DE69706206T2 - Von Neurokininen abgeleitete Pseudopeptide, Verfahren für ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Von Neurokininen abgeleitete Pseudopeptide, Verfahren für ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue von Neurokininen abgeleitete Pseudopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Neurokinine bilden eine Familie von Neuropeptiden, welche im Cterminalen Rest eine Analogie zu der Struktur: Phe-X-Gly-Leu-Met-NH&sub2; aufweisen. Diese Neuropeptide, nämlich die Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB) induzieren eine schnelle Kontraktion der glatten Muskelfasern im Gegensatz zu den langsamen Kontraktionen, die durch Bradykinin ausgelöst werden. Da sie überall im menschlichen Körper vorliegen, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems und des peripheren Nervensystems, erfolgen ihre endogenen agonistischen Wirkungen über spezifische Rezeptoren mit einer bevorzugten Affinität von SP, NKA und NKB für die Rezeptoren NK&sub1;, NK&sub2; und NK&sub3;. Sie sind an einer Vielzahl von physiologischen oder physiopathologischen Prozessen, wie Nozizeption, Gefäßdurchlässigkeit, Kontraktion der glatten Muskelfasern, Hypersekretionen und immunomodulierenden Effekten (M. OTSUKA et coll., Physiol. Rev. 73 (1993), 229-308) beteiligt. Es wurde eine Vielzahl von antagonistischen Peptiden der Neurokinine in der Literatur beschrieben. Dies trifft beispielsweise auf die in den Patenten EP 333174, EP 394989, WO 92 22569 oder EP 684 257 beschriebenen zu.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft synthetische Pseudopeptide, die neben der Tatsache, daß sie neu sind, sich als besonders interessant erwiesen haben aufgrund der Intensität ihrer pharmakologischen Wirkungen. Sie besitzen selektive und starke antagonistische Wirkungen gegenüber den Rezeptoren der Neurokinine und insbesondere den Rezeptoren NK&sub1;. Diese Wirkungen machen sie insbesondere nützlich bei der Behandlung von Schmerzen, Entzündungszuständen unterschiedlichen Ursprungs, Magen-Darm-Störungen, Asthma, chronischen Bronchopathien, Allergien, urologischen Störungen, der Migräne und Erkrankungen des Zentralnervensystems sowie als Antiemetika.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
  • in der:
  • R&sub1; eine Indolyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert sind) oder eine (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe darstellt,
  • n eine ganze Zahl gemäß der folgenden Beziehung 1 ≤ n ≤ 8 darstellt,
  • m eine ganze Zahl gemäß der folgenden Beziehung 1 ≤ m ≤ 4 darstellt,
  • R&sub2; eine Benzylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist), eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist) oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe bedeutet,
  • deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure. Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure. Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure. Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen R&sub1; eine Indolylgruppe darstellt.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Eines dieser Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein geschütztes Hydroxyprolin der Formel (II), welches man gegebenenfalls in seine Isomeren aufgetrennt hat:
  • in der:
  • Fmoc die 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe und
  • tBu die tert.-Butylgruppe bedeuten,
  • mit Benzylalkohol in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
  • in der Fmoc und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • von der man die Schutzgruppe der Aminogruppe in Piperidinmedium abspaltet,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
  • in der tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welche man mit Indol-3-carbonsäure umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
  • in der tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • von der man die Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion durch katalytische Hydrierung abspaltet,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
  • in der tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welche man mit einer geschützten Aminosäure der Formel (VII), die man gegebenenfalls in ihre Isomeren aufgespalten hat:
  • in der R&sub1;, R&sub2; und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
  • in der tBu, R&sub1;, R&sub2; und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat mit einem geschützten Tetrazol der Formel (IX):
  • in der Trt die Triphenylmethylgruppe bedeutet, umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
  • in der tBu, R&sub1;, R&sub2;, m, n und Trt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man in trifluoressigsaurem Medium von der Schutzgruppe befreit,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
  • - welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
  • - welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann
  • und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base umwandeln kann.
  • Man erhält die Verbindung der Formel (IX) durch Umsetzen eines Nitrils der Formel (XI):
  • Cl-(CH&sub2;)n-CN (XI)
  • in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • mit Natriumazid in Gegenwart von Aluminiumchlorid unter einer inerten Atmosphäre zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
  • in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welche man mit Triphenylmethylchlorid in Gegenwart von Triethylamin umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
  • in der n und Trt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche anschließend mit Natriumiodid behandelt wird zur Bildung des entsprechenden Iodderivats der Formel (IX).
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Benzylester der Indol-3-carbonsäure in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Bromnitril der Formel (XIV):
  • Br-(CH&sub2;)n-CN (XIV)
  • in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
  • in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Bzl für eine Benzylgruppe steht, von der man die Schutzgruppe der Säurefunktion durch katalytische Hydrierung abspaltet,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (XVI):
  • in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Gegenwart von Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat und Diisopropylethylamin mit einem geschützten Hydroxyprolin der Formel (XVII):
  • in der tBu für die tert.-Butylgruppe und Bzl für die Benzylgruppe stehen, umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIII):
  • in der n, tBu und Bzl die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man die Schutzgruppe der Säurefunktion in basischem Medium in Gegenwart eines Katalysators abspaltet,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (XIX):
  • in der n und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart eines Peptid-Kupplungsreagens mit einer Verbindung der Formel (XX) umsetzt:
  • in der R&sub1;, R&sub2; und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (XXI):
  • in der R&sub1;, R&sub2;, n, m und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend mit Trimethylazidosilan und Dibutylzinnoxid behandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (XXII):
  • in der R&sub1;, R&sub2;, n, m und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man in trifluoressigsaurem Medium die Schutzgruppe abspaltet, zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
  • - welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
  • - welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann,
  • - und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base umwandeln kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind spezifische Liganden für die Rezeptoren der Neurokinine, welche insbesondere antagonistische Wirkungen entfalten, die besonders intensiv sind gegenüber den Rezeptoren NK&sub1;. Die Rezeptoren NKR&sub1; sind insbesondere beteiligt bei der Steuerung der Transmission des Schmerzes, bei durch Erhöhung der Gefäßdurchlässigkeit verursachten Ödemen, Sekretionsphänomenen im tracheo-bronchialen und gastro-intestinalen Bereich, der Speichelbildung, der Atmungssteuerung und des Gefäßtonus sowie der Aktivierung von Zellen, die an Entzündungsprozessen teilnehmen. Weiterhin und im Gegensatz zu bestimmten Pseudopeptidderivaten, die Antagonisten der Substanz P darstellen, sind diese Verbindungen frei von einer degranulierenden Wirkung auf die Mastzellen.
  • Andererseits haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der Tatsache, daß sie neu sind, als besonders wirksam erwiesen im Vergleich insbesondere zu den nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik, die in dem Patent EP 684 257 beschrieben sind. Die strukturellen Modifizierungen haben jedoch in keinem Fall diese Wirkungszunahme erwarten lassen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate etc...
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,2 und 100 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder solche, die mit Hilfe bekannter Verfahrensweise hergestellt werden können.
  • In den nachfolgenden Beispielen besitzen die Aminosäuren, deren Abkürzungen mit einem Großbuchstaben beginnen, die Konfiguration L. Die Aminosäuren, deren Abkürzungen mit einem Kleinbuchstaben beginnen, liegen in der Konfiguration D vor.
  • Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektroskopischen Methoden (kernmagnetisches Resonanzspektrum, Infrarotspektrum, Massenspektrum, ...) bestätigt.
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind die folgenden:
  • Hyp steht für den (R)-4-Hydroxy-L-prolyl-Rest der Formel:
  • Trp-OBzl(3,5-Ditrifluormethyl) steht für den Rest der Formel:
  • tBu steht für die tert.-Butyl-Gruppe,
  • Bzl steht für die Benzylgruppe,
  • H-Hyp(tBu)-OBzl steht für den Rest der Formel:
  • Nal-OBzl(3,5-Ditrifluormethyl) steht für den Rest der Formel:
  • Tna-OBzl steht für den Rest der Formel:
  • Thn-OEt steht für den Rest der Formel:
  • Thi-OBzl(4-Cl) steht für den Rest der Formel:
  • Phe-OBzl(3,5-Ditrifluormethyl) steht für den Rest der Formel:
  • Bza-OBzl steht für den Rest der Formel:
  • Cha-OBzl steht für den Rest der Formel:
  • Trp-OBzl(4-MeO) sthet für den Rest der Formel:
  • Beispiel 1: {1-[4-(1-H-Tetrazol-5-yl)-butyl)-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp- OBzl-(3,5-ditrifluormethyl), Kaliumsalz Stufe A: Benzylester der 1-(4-Cyanobutyl)-indol-3-carbonsäure
  • Man gibt zu 40 mMol Indol-3-carbonsäurebenzylester in Lösung in Tetrahydrofuran 1,1 Äquivalente 5-Bromvaleronitril. Nach dem Abkühlen auf 0ºC gibt man 1,8 g Natriumhydrid portionsweise zu. Nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei 0ºC und 14 Stunden bei Raumtemperatur gibt man Ethylacetat und Wasser zu. Man trennt die organische Phase ab und wäscht sie mehrfach nacheinander mit Chlorwasserstoff-haltigen und dann basischen wäßrigen Phasen. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Ethylacetat/Pentan-Mischung (2/3) als Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 1-(4-Cyanobutyl)-indol-3-carbonsäure
  • Man hydriert 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 120 ml Methanol mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck während dreieinhalb Stunden in Gegenwart von 0,4 g Pd/C als Katalysator. Nach der Filtration über Celit und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt, welches aus einer Chloroform/Pentan-Mischung umkristallisiert wird.
  • Stufe C: [1-(4-Cyanobutyl)-indol-3-yl]-carbonyl-Hyp(tBu)-OBzl
  • Man gibt zu einer Lösung, die 10 mMol H-Hyp(tBu)-OBzl (erhalten nach dem in dem Patent EP 0684257 beschriebenen Verfahren) in 20 ml Dichlormethan enthält, 10 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 15 mMol Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat und 20 mMol Diisopropylethylamin. Nach 30 Minuten bei 0ºC bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 17 Stunden. Nach dem Eindampfen nimmt man das zurückbleibende Öl mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase mit wäßrigen Lösungen von Natriumcarbonat, Citronensäure und Natriumchlorid und isoliert dann das erwartete Produkt chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (9/1) als Elutionsmittel.
  • Stufe D: [1-(4-Cyanobutyl)-indol-3-yl]-carbonyl-Hyp(tBu)-OH
  • Man behandelt 8 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran mit 4 Äquivalenten pulverisiertem Natriumhydroxid und 20 mg tert.-Butylammonium-hydrogensulfat-Katalysator während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren. Dann säuert man die Lösung mit 350 ml 5%-iger Citronensäure an, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht und erhält das erwartete Produkt durch Ausfällen des Rückstands aus Pentan.
  • Stufe E: [1-(4-Cyanobutyl)-indol-3-yl]-carbonyl-Hyp(tBu)-Trp-OBzl-(3,5-ditrifluormethyl)
  • Man löst 7 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan und kuppelt mit 7 mMol H-Trp-OBzl(3,5-ditrifluormethyl)-Hydrochlorid in Gegenwart von 7 mMol 1-Hydroxbenzotriazol, 7,7 mMol 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat. Man gibt zu der in einem Eisbad abgekühlten Mischung 15 mMol Diisopropylethylamin und hält das Ganze während 30 Minuten bei 0ºC und während 14 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt durch Ausfällen in Ether.
  • Stufe F: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl)-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp(tBu)-Trp- OBzl-(3,5-ditrifluormethyl)
  • Man behandelt 4 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Suspension in 80 ml Toluol nacheinander mit 12 mMol Trimethylazidosilan (TMSiN3) und 0,8 mMol Dibutylzinn. Man rührt die Suspension während 20 Stunden bei 80ºC. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf. Nach dem Waschen der wäßrigen Phase trocknet man durch Eindampfen, reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe G: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl- (3,5-ditrifluormethyl)
  • Man rührt 3 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 100 ml einer Trifluoressigsäure/Dichlormethan-Mischung (50/50) während 90 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Ausfällen in Ether reinigt man das erwartete Produkt durch präparative Flüssigkeitschromatographie über der inversen C&sub1;&sub8;-Phase unter Verwendung eines Gradienten 40 bis 60 % Acetonitril - 0,1% Trifluoressigsäure als Elutionsmittel.
  • Stufe H: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl- (3,5-ditrifluormethyl), Kaliumsalz
  • Man erhält das Kaliumsalz des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts durch Zugabe von 2,2 mMol einer 0,1 N Kaliumhydroxidlösung in einer Wasser/Acetonitril-Mischung (1/1) zu einer abgekühlten Lösung, die 2 mMol der Verbindung der vorhergehenden Stufe enthält. Das Salz wird anschließend gefriergetrocknet.
  • Massenspektrum: FAB: [M + H]&spplus; - m/z = 849
  • Man erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte:
  • Beispiel 2: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyt-Hyp-Nal-OBzl- (3,5-ditrifluormethyl), Kaliumsalz Beispiel 3: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Tna-OBzi Beispiel 4: {1-[4-(1H Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Thn-OEt Beispiel 5: {1-[[(1H-Tetrazol-5-yl)-methyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl- (3,5-ditrifluormethyl) Beispiel 6: {1-[2-(1H-Tetrazol-5-yl)-ethyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl Beispiel 7: {1 -[3-(1H-Tetrazol-5-yl) propyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl Beispiel 8: {1 -[5-(1H-Tetrazol-5-yl)-pentyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl- (3,5-ditrifluormethyl) Beispiel 9: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Bza-OBzl Beispiel 10: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Thi-OBzl- (4-Cl) Beispiel 11: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Phe-OBzl- (3,5-ditrifluormethyl) Beispiel 12 : {1-[(4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Cha-OBzl Beispiel 13: {1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl- (4-MeO) Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate Beispiel 14: Affinität für die menschlichen Rezeptoren NK&sub1; und NK&sub2;
  • Die Affinität für die menschlichen Rezeptoren NK&sub1; und NK&sub2; wurde an menschlichen Lymphoblasten IM-9 untersucht, die spezifisch den Rezeptor NK&sub1; exprimieren, wie es von D. G. PAYAN et coll. (J. Biol. Chem., 261 (1986), 14321- 14329) beschrieben worden ist, und an CHO-K1-Zellen, die mit dem Rezeptor NK&sub2; gemäß dem Kit "CellPhect transfection" (Pharmacia) transfektiert worden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete spezifische Affinität für die Rezeptoren NK&sub1;. Insbesondere zeigt die Verbindung des Beispiels 1 einen KI-Wert für den Rezeptor NK&sub1; von 2,4 nM, während jener für den Rezeptor NK&sub2; 4200 nM beträgt.
  • Beispiel 15: Untersuchungen am isolierten glatten Muskel
  • Zur Bewertung der funktionellen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten der Neurokinine wurden zwei aus dem glatten Muskel isolierte Präparate verwendet, nämlich von der Vena cava des Kaninchens (VCL) und der Lungenarterie des Kaninchens ohne Endothelium (APL), deren Kontraktionsantworten durch die Rezeptoren NK&sub1; bzw. NK&sub2; vermittelt werden, wie es von D. JUKIC et coll. (Life Sci. 49 (1991), 1463-1469) angegeben worden ist. Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Form der pA&sub2;-Werte angegeben, wie es von A. ARUNLAKSHANA und H. O. SCHILD (Brit. J. Pharmacol., 14 (1959), 48-58) definiert worden ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine starke antagonstische Wirkung gegenüber den Rezeptoren NK&sub1; mit einer geringen Wirkung für die Rezeptoren NK&sub2;. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 1 einen pA&sub2;- Wert gegenüber den Rezeptoren NK&sub1; von 8,9, während sein pA&sub2;-Wert gegenüber den Rezeptoren NK&sub2; 5,2 beträgt.
  • Beispiel 16: Untersuchung der Inhibierung der durch Capsaicin am Meerschweinchen induzierten Plasma-Extravasation
  • Es wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch die intravenöse Injektion von Capsaicin (200 ug/kg) an das Meerschweinchen verursachte Plasma-Extravasation im Bereich der Bronchien nach der von Robineau et coll. (Eur. J. Pharmacol., 294 (1995), 677-684) beschriebenen Methode untersucht. Dabei wird die Ansammlung des 1 Minute vor Verabreichung von Capsaicin intravenös injizierten Evans-Blau im Bereich der Bronchien quantitativ durch Spektrophotometrie bestimmt nach der Extraktion des Farbstoffs mit Aceton. Die inhibierende Wirkung der Verbindungen bei intravenöser Verabreichung 5 Minuten vor der Verabreichung von Capsaicin wurde als inhibierende Dosis 50% im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (8 Tiere pro Gruppe) ermittelt. Die Verbindung des Beispiels 1 besitzt einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 26 ug/kg i.v., während die Verbindung des Beispiels 1 des Patents EP 684 257 einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 140 ug/kg zeigt und damit etwa 6-mal weniger wirksam ist.
  • Beispiel 17: Untersuchung der Inhibierung der durch die Substanz P am Meerschweinchen induzierten Bronchokonstriktion
  • Die Untersuchung erfolgt an männlichen Hartley-Meerschweinchen (Charles River) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 300 bis 400 g. Sie wird an betäubten Tieren durchgeführt (Ethylcarbamat: 1,5 g/kg) und mit Flaxedil curarisiert (0,2 mg/kg i.v.) und mit einer Frequenz von 60 min&supmin;¹ und einem Durchsatzvolumen von 10 ml/kg beatmet. Die Tiere werden mit Pyrilamin (1 mg/kg i.v.) und Propranolol (1 mg/kg i.v.) vorbehandelt.
  • Als Bewertungskriterium der Bronchokonstruktion ist die Erhöhung des durch die intravenöse Injektion der Substanz P in einer Dosis von 2 nM/kg, i.v., induzierten Drucks der Trachealuftbefüllung (PIT), wobei jedes Tiere eine eigene Kontrolle darstellt. Die Injektion des zu untersuchenden Produkts erfolgt bezogen auf den Zeitpunkt T0, der Injektion des Produkts.
  • Die Ergebnisse sind angegeben als die Dosis, die die durch die Substanz P induzierte Bronchokonstriktion um 50% inhibiert, welcher Prozentsatz mit Hilfe der folgenden Formel berechnet wird:
  • (Δ PIT vor dem Produkt - Δ PIT nach dem Produkt)/Δ PIT vor dem Produkt (ausgedrückt als Prozentsatz).
  • Die Verbindung des Beispiels 1 besitzt einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 0,06 mg/kg, die damit zweieinhalb-mal wirksamer ist als die Verbindung des Beispiels 1 des Patents EP 684 257.
  • Beispiel 18: Untersuchung der in vitro-Mastzellendegranulation
  • Die Untersuchungen erfolgen an peritonealen Mastzellen von männlichen Ratten (Sprague-Dawley) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 350 bis 400 g. Die Tiere werden durch Inhalation von CO&sub2; getötet. Man führt eine Bauchfellwaschung mit 20 ml des Puffers durch (150 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,9 mM CaCl&sub2;, 3 mM Na&sub2;HPO&sub4;, 3,5 mM KH&sub2;PO&sub4;, 5,6 mM Glucose und 1 mg/ml Rinderserumalbumin, pH 6,8).
  • Man zentrifugiert die Waschflüssigkeit während 10 Minuten bei 4ºC und 400 g, nimmt den Zentrifugenrückstand bis zu einer Dichte von 2.10&sup4; Mastzellen/ml auf, inkubiert die Verbindungen bei einer wachsenden Konzentration während 20 Minuten. Man unterbricht die Reaktion durch Einbringen der Röhrchen in Eis und Zentrifugieren während 10 Minuten bei 4ºC und 700 g. Man untersucht die überstehende Flüssigkeit und den Zentrifugenrückstand fluorimetrisch nach der Kondensation mit O-Phthalaldehyd. Das in dieser Weise bestimmte Histamin, das ausgehend von den Zellen in der überstehenden Flüssigkeit freigesetzt worden ist, wird als Prozentsatz des gesamten Histamingehalts der Zellen angegeben. Bei diesem Test führen die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu einer Konzentration von 1 · 10&supmin;&sup4; M nicht zu einer Mastzellen-Degranulation.
  • Pharmazeutische Zubereitung BEISPIEL 19: Tabletten: Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 2 mg
  • Verbindung von Beispiel 1 2 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3 g
  • Talkum 3 g

Claims (11)

1. Verbindung der Formel (I):
in der:
R&sub1; eine Indolyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert sind) oder eine (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe darstellt,
n eine ganze Zahl gemäß der folgenden Beziehung 1 ≤ n ≤ 8 darstellt,
m eine ganze Zahl gemäß der folgenden Beziehung 1 ≤ m ≤ 4 darstellt,
R&sub2; eine Benzylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist), eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist) oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe bedeutet,
deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Indolylgruppe darstellt.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt.
4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R&sub2; eine 3,5-Di-(trifluormethyl)-benzylgruppe darstellt.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin n den Wert 4 besitzt.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin m den Wert 1 besitzt.
7. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, nämlich {1-[4(1H-Tetrazol-5-yl)-butyl]-indol-3-yl}-carbonyl-Hyp-Trp-OBzl-(3,5-ditrifluormethyl), dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geschütztes Hydroxyprolin der Formel (II), welches man gegebenenfalls in seine Isomeren aufgetrennt hat:
in der:
Fmoc die 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe und
tBu die tert.-Butylgruppe bedeuten,
mit Benzylalkohol in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der Fmoc und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
von der man die Schutzgruppe der Aminogruppe in Piperidinmedium abspaltet,
zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man mit Indol-3-carbonsäure umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
von der man die Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion durch katalytische Hydrierung abspaltet,
zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man mit einer geschützten Aminosäure der Formel (VII), die man gegebenenfalls in ihre Isomeren aufgespalten hat:
in der R&sub1;, R&sub2; und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
in der tBu, R&sub1;, R&sub2; und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat mit einem geschützten Tetrazol der Formel (IX):
in der Trt die Triphenylmethylgruppe bedeutet, umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
in der tBu, R&sub1;, R&sub2;, m, n und Trt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in trifluoressigsaurem Medium von der Schutzgruppe befreit,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann
- und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base umwandeln kann.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Benzylester der Indol-3-carbonsäure in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Bromnitril der Formel (XIV):
Br-(CH&sub2;)n-CN (XIV)
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Bzl für eine Benzylgruppe steht, von der man die Schutzgruppe der Säurefunktion durch katalytische Hydrierung abspaltet,
zur Bildung der Verbindung der Formel (XVI):
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Gegenwart von Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat und Diisopropylethylamin mit einem geschützten Hydroxyprolin der Formel (XVII):
in der tBu für die tert.-Butylgruppe und Bzl für die Benzylgruppe stehen, umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIII):
in der n, tBu und Bzl die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man die Schutzgruppe der Säurefunktion in basischem Medium in Gegenwart eines Katalysators abspaltet,
zur Bildung der Verbindung der Formel (XIX):
in der n und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart eines Peptid-Kupplungsreagens mit einer Verbindung der Formel (XX) umsetzt:
in der R&sub1;, R&sub2; und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
zur Bildung der Verbindung der Formel (XXI):
in der R&sub1;, R&sub2;, n, m und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend mit Trimethylazidosilan und Dibutylzinnoxid behandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (XXII):
in der R&sub1;, R&sub2;, n, m und tBu die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man in trifluoressigsaurem Medium die Schutzgruppe abspaltet, zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann,
- und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base umwandeln kann.
10. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
11. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Antagonisten der Substanz P bei der Behandlung von Schmerzen, Magen-Darm- oder Harnstörungen, Asthma, chronischen Bronchopathien, Allergien, der Migräne, von Erkrankungen des Zentralnervensystems sowie als Antiemetika.
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