DE3325677A1 - Guajakol-n-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat, verfahren zu seiner herstellung und die verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Guajakol-n-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat, verfahren zu seiner herstellung und die verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
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- Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die eine
- bemerkenswerte Bronchialsekret-anregende, Luftröhren- und Bronchialschleim verflüssigende und hustenstillende Wirksamkeit aufweist und gleichzeitig günstige pharmakokinetische Charakteristika im Hinblick auf die Absorption, Bioverfügbarkeit und den Gewebespiegel besitzt.
- Die Erfindung betrifft das Guajakol-N-acetyl-4-thiazolidincarboxylat der Formel I Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I.
- Gegenstand der Erfindungen sind weiterhin pharmazeutische Zubereitunyen mit Bronchialsekret azlregendtor, Luftröhren- und Bronchialschleim verflüssigender und hustenstillender Wirksamkeit, die als wirksamen Bestandteil das Guajakol-N-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat enthalten.
- Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die genannte Verbindung I, die nachstehend mit der Bezeichnung SA 734 abgekürzt werden soll, wie folgt hergestellt: Man geht von der 4-Thiazolidincarbonsäure aus. Diese wird mit Acetylchlorid und in Gegenwart von Basen einer Acetylierungsreaktion unterworfen. Die auf diese Weise hergestellte N-Acetyl-4-thiazolidin-carbonsäure wird anschließend mit Guajakol (2-Methoxyphenol) in einem wasserfreiem aprotischen Lösungsmittel verestert. Vorzugsweise wird die Veresterung mittels Aktivierung der Säure mit Carbonyl-diimidazol durchgeführt.
- überraschenderweise stellte sich heraus, daß die auf diese Weise hergestellte Vebindung I eine niedrige Toxizität und eine höhere Bronchia1sekretaflIcGenJe, hustenstillende und schleimverflüssigende Wirksanikeit aufweist, als andere Mittel, die bereits therapeutisch verwertet werden, beispielsweise Carboxymethylcystein, a-Mercaptopropionylglycin, Guajakol oder Codein.
- Darüber hinaus wird die erfindungsgemäße Verbindung SA 734 nach oraler Verabfolgung als solche gut absorbiert. Dabei erzielt man einen Plasmaspiegel und einen Pulmonalspiegel bezüglich der Thiazolidincarbonsäure, der eindeutig höher ist und über einen längeren Zeitraum hinweg nachgewiesen werden kann, verglichen mit Werten, die man nach Verabfolgung von äquimolaren Dosen an Thiazolidincarbonsäure erhält.
- Die erfindungsgemäße Verbindung SA 734 erweist sich somit als eine Verbindung mit einer hohen Bioverfügbarkeit und einem ausgeprägten Tropismus gegenüber dem Atmungsapparat.
- Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.
- Beispiel a) 13,3 g (0,1 Mol) 4-Thiazolidin-carbonsäure, gelöst in 100 ml Aceton werden mit 11 g (0,11 Mol) Kaliumbicarbonat und unter Rühren tropfenweise mit 8,5 ml (0,10 Mol) Acetylchlorid in 20 ml Aceton während 10 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
- Das Gemisch wird sodann filtriert und der Rückstand wird gründlich mit Aceton gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 12,7 g eines Rohprodukts von N-Acetyl-4-thiazolidin-carbonsäure, das aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert wird. Man erhält 6 y N-Acetyl-4-thiazolidin-carbonsäure vom F. 136 bis 1380C.
- 6) 5,5 g (0,0314 Mol) N-Acetyl-4-thiazolidin-carbonsäure werden mit 6,5 g Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach beendeter Bildung von Rohlersäure wird das Reaktionsyemisch mit 5 g Guajakol, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran und 0,1 g Natriummethylat, versetzt. Die Temperatur wird während 30 Minuten auf 500C erhöht und anschließend wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
- Man erhält 8 g des Rohprodukts der Verbindung 1. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von SiO2 chromatographisch gereinigt. Elutionsmittel: Petroläther/Athyläther 5 : 1.
- Man erhält 6 g des gewünschten Reinproduktes von I in Form eines dickflüssigen, blaßgelben öls.
- Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch die nachstehenden physikalischen Werte charakterisiert: Elementaranalyse: C13 15 4 (Molgewicht = 281,13) C H N ber.: 55,49 5,33 4,98 gef.: 55,32 5,44 5,02 I.R.-Spektrum (Flüssigfilm): 3100 cm-1 (C-H Aromaten); 2970-2955 cm 1 (CH Aliphaten); 1785 cm (C=O); 1670 cm 1 (C=O Amide); 1160 cm 1 (C-O); 860 cm 1 (C-H Aromaten).
- EI -NMR-Spektrum (in CDCl3, internes TMS): 2,2 # (s, 3H, COCH3); 3,3-3,7 # (m, 2H, Ab Teil des ABX Systems); 3,85 5 (s, 3H, O-CI13); 5,4 5(Doppcl d, 111, X Teil des ABX Systems); 6,85-7,3 6(m, 411 Aromaten).
- Akute Toxizität Die akute Toxizität an Schweizer Mäusen und Wistar-Ratten wurde mittels unterschiedlicher Verabfolgungswege gemäß den Verfahren nach Litchfield J.T. und Wilcoxon (J. Harn. Exp.
- Ther. 96, 99-113 (1949)) bestimmt. Die Ergebnisse gehen aus nachstehender Tabelle I hervor. Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung SA 734 eine in hohem Maße verminderte Toxizität aufweist.
- Tabelle I Akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung SA 734 Tierart Verabfolgungsweg LD50 (mg/kg) Maus os 1.200 i.p. 650 Ratte os 1.350 i.p. 860 Bronchialsekret-anregende Wirksamkeit Die Bronchialsekret-anregende Wirksamkeit wurde an männlichen Wistar-Ratten durch Verabfolgung per os gemäß der "Mawatari-Methode" (Mawatari H. "Kagoshima Daigaku Igaku-Zasshi" -27, 561 (1976) gesetzt. Dabei wurde die erfindungsgemäße Verbindung SA 734 bei den angegebenen Dosen mit Carboxymethylcystein und mit a-Mercaptopropionylglycin verglichen.
- Die Ergebnisse gehen aus Tabelle II hervor.
- Tabelle II Bronchiaksekret-anregende Wirksamkeit (Eliminierung von Natrium-fluorescein aus Bronchien von Ratten) Verbindung Verabfolgte Anzahl -°Ó Anstieg des FlNa Dosis, der gegenüber Kontrollmg/kg/os Tiere werten SA 734 (Erfindung) 250 10 49,6 Carboxymethylcystein 500 10 38,4 a-Mercaptopropionylglycin 500 10 21,9 Aus den vorstehenden-Werten der Tabelle II ergibt sich eine überraschend hohe Bronchialsekret-anregende Wirksamkeit für die erfindungsgemäße Verbindung SA 734. Die Wirksamkeit ist erheblich höher als sie mit den Vergleichsmitteln erzielt wird, selbst wenn man diese in Dosen von doppelter Gewichtsmenge verabfolgt.
- "n vivo" verflüssigende Wirksamkeit Die Schleim verflüssigende Wirksamkeit wurde mittels eines Mikroviskosimeters an der Luftröhren- und Bronchialschleimhau-t eines Kaninchens bestimmt, nachdem man dem Versuchstier oral bestimmte Dosen an Verbindungen verabreicht hatte.
- Es wurde die erfindungsgemäße Verbindung SA 734 mit Guajakol in den in der Tabelle angegebenen Dosen verglichen. Die Ergebnisse gehen ebenfalls als Tabelle III hervor.
- Aus Tabelle III geht hervor, daß die Schleim verflüssigende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung SA 734 merklich höher ist als die von Guajakol, sofern die Vergleichsverbindungen in gleichwertigen Dosen und hunter gleichen Testbedìngungen verabfolgt werden.
- Tabelle III "In vivo" Schleim-verflüssigende Wirksamkeit Verbindung Dosis Anzahl % Verringerung der mg/kg/os der Tiere Schleimviskosität SA 734 500 5 24,8 (Erfindung) Guajakol 500 5 4,1 Hustenstillende Wirksamkeit Die hustenstillende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung SA 734 wurde nach einer Methode von Bourer et al.
- (Prog. Brit. Pharmac. Soc. April 1970) bestimmt. Dabei wird Husten durch Anwendung eines Aerosols mit Citronensäure induziert. Die Versuchstiere erhalten die Testverbindungen intraperitoneal. Es werden Versuchstiere von beiden Geschlechtern verwendet, die 200 bis 350 g wiegen.
- Als Vergleichsstandard dient eine Gruppe von Tieren, die mit Codein in Dosen von 12,5 mg/kg behandelt worden sind.
- Tabelle IV Hustenstillende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung SA 734, bestimmt nach dem Citronensäure-Aerosol-Test an Kaninchen verabfolgung Dosis, Anzahl mittleres % respirato- Statistische mg/kg der Gewicht rischer Signifikanz Versuchs- Schutz vs. (Basiswerte tiere Basiswerte minus Endwerte) Kontrolle -- 12 356+1,5 13,7 N.S.
- Codein 12,5 12 314+1,6 83,7 P ( 0,1 SA 734 (Erfindung) 250 12 2941,9 62,7 P<0,01 Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung SA 734 eine ausgeprägte hustenstillende Wirksamkeit aufweist.
- Die prozentuellen Werte sind sehr hoch und sind statistisch signifikant, verglichen mit den Kontrollwerten. Die erzielten Ergebnisse mit der erfindungsgemäßen Verbindung sind andererseits auch nicht geringer, als sie mit einer wirksamen Standardverbindung erzielt werden, beispielsweise Codein.
- Pharmakokinetik In Tieren durchgeführte pharmakokinetische Tests, die nach Verabfolgung per os der erfindungsgemäßen Verbindung SA 734 und äquimolaren Dosen von Thiazolidincarbonsäure durchgeführt wurden, zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung als solche absorbiert wird. Aus den Plasmaspiegeln an Thiazolidincarbonsäure, nach Verabfolgung der beiden Substanzen, ergibt sich ein wesentlich besseres Muster, sofern die erfindungsgemäße Verbindung SA 734 verabfolgt wird, weil man hierbei eine verlängerte Anwesenheit höherer Konzentrationen und eine höhere Bioverfügbarkeit erzielt.
- Darüber hinaus erhält man mit der erfindungsgemäßen Verbindung SA 737 in der Pulmonarstufe höhere Konzentrationen an Thiazolidincarbonsäure, vermutlich infol eines aus !rägten Tropismus gegenüber diesem Oryan.
- Die vorliegende Erfindung erfüllt somit sämtliche technischen Aspekte, die zur industriellen Verwertung der Verbindung SA 734 bei der Humantherapie erforderlich sind.
- Ein wesentlicher Aspekt der Erfindung sind somit pharmazeutische Zubereitungen, die eine vorbestimmte Menge der erfindungsgemäßen Verbindung SA 734 enthalten, insbesondere Einzeldosen zwischen 100 und 250 mg.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, rektal oder auf dem Inhalationswege verabfolgt werden. Beispeislweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, als Sirup, in Monodosis-Sachets, in Injektionslösungen, Aerosolzubereitungen oder als Suppositorien verabfolgt werden.
- Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen dreibis viermal täglich verabfolgt.
Claims (1)
- " Guajakol-N-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat, Verfahren zu seiner Herstellung und die Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen P a t e n t a n s p r ü c h e 1- Guajakol-N-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat der Formel I 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure mit Guajakol verestert: 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch cjekennzeichnet, daß inan die Umsetzuncj in aprotischen wasserfreien Lösungsmitteln durchführt.4. Verf ahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Carbonyl-dilmidazol oder von anderen Reagenzien durchführt, die die Bilduncj von gemischten Anhydriden begünstigen.5. Pharmazeutischc Zubereitung mit Bronchialsekret-anregender, Luftröhren- und Bronchialschleim verflüssigender und hustenstillender Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch wirksamen Gehalt an Guajakol-N-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat nach Anspruch 1.
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