CN1076453A - 新型环孢多肽 - Google Patents
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Abstract
其1位基团为化学式I的环孢多肽；
式中-x-y-是-CH＝CH-(反式)或-CH2-CH2-，X
是O或S，且R是氢、也可以是由卤素或羟基取代的
C1-3烷基、烷氧基或烷硫基，或氨基或一或二(C1-2
烷基)，可用作药剂，尤其用于气喘治疗。
Description
本发明涉及新型环孢多肽，其作为药剂和含有该种化合物的药剂组合物的用途，也涉及其生产方法。
环孢多肽包括一类结构独特的、环状的、多个N-甲基化的十一肽，通常具有药理学的、尤其抑制免疫、抗炎或抗寄生物的活性，或者在扭转或改善诸如肿瘤对其它药物治疗的抗性，尤其多药物抗性方面的活性。要分离的环孢多肽中的第一种，是天然存在的真菌代谢物Ciclosporin或Cyclosporine，也称之为环孢多肽A，可从市场上买到，其注册商标为SANDIMMUNR或SANDIMMUNER。Ciclosporin是化学式A的环孢多肽。
（A）
式中：Me：甲基
Abu：β-丙氨酸
Sar：肌氨酸
Leu：亮氨酸
Val：缬氨酸
Ala：丙氨酸
式中-MeBmt-代表化学式B的N-甲基-（4R）-4-丁-2E-烯-1-基-4-甲基-（L）-苏氨酸基
（B）
式中-x-y是-CH＝CH-（反式）。
由于环孢多肽A的独创性发现，已分离和鉴定出许多天然存在的环孢多肽，而且利用全合成法或半合成法或者应用改进的培养技术，又制备出很多非天然存在的环孢多肽。因此，由环孢多肽组成的这一类目前是丰富多彩的，而且包括（例如）天然存在的环孢多肽A至Z[参阅Traber等人;1，Helv.Chim.Acta，60，1247-1255（1977）;Traber等人;2，Helv.Chim.Acta，65，1655-1667（1982）;Kobel等人，Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology，14，273-240（1982）;和Von Wartburg等人，Progress in Allergy，38，28-45（1986）]，以及各种非天然环孢多肽衍生物与人工或合成的环孢多肽，包括二氢化环孢多肽[其中-MeBmt-基（上面的化学式B）中的-x-y-链段被饱和，使-x-y＝-CH2-CH2-];衍生的环孢多肽（例如，其中-MeBmt-基中的3′-O-原子被酰化，或在3位肌氨酰基的α-碳原子上再引进一个取代基）;和诸如应用R.Wenger开发的环孢多肽生产全合成法，在肽序列中一些特定位置引进了不同氨基酸的环孢多肽，参阅（例如）Traber等人1，Traber等人2，和Kobel等人，引文同上;美国专利号4，108，985，4，220，641，4，288，431，4，554，351，4，396，542和4，798，823，欧洲专利公开号34，567A，56，782A，300，784A，和300，785A;国际专利公开号WO 86/02080和英国公开号2，206，119和2，207，678;Wenger1.，Transpl.Proc.，15 Suppl.1：2230（1983）;Wenger 2;Angew.Chem.Int.End.24 77（1985）和Wenger3.，Progress in the Chemistry of organic Natural Products，50，123（1986）。
因此，由环孢多肽组成的这一类目前非常庞大，而且包括（例如）[Thr]2-，[Val]2-，[Nva]2-和[Nva]2-[Nva]5-Ciclosporin（也分别称为环孢多肽C，D，G和M），[3-O-乙酰-MeBmt]1-Ciclosporin（也称为环孢多肽A乙酸盐），[二氢化MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin（也称为二氢化环孢多肽D），[（D）Ser]8-Ciclosporin，[MeIle]11-Ciclosporin，[（D）MeVal]11-Ciclosporin（也称为环孢多肽H），[MeAla]6-Ciclosporin，[（D）Pro]3-Ciclosporin等。
[按照环孢多肽的习惯命名法，在本说明书全文和权利要求书中，这些化合物都是参照Ciclosporin（即环孢多肽A）的结构定义的。其做法是，首先指出该分子中Ciclosporin中所存在的基不同的那些基，然后加上“Ciclosporin”这一术语，以表征与Ciclosporin中所存在的基相同的其余基。因此，[二氢化MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin是具有化学式A中所示序列的环孢多肽，但其中1位上的-MeBmt-基被-二氢化MeBmt-（上述化学式B的基，其中-x-y-是-CH2-CH2-）代替，且2位上的-αAbu-被-Val-代替。
此外，用缩略语表示的氨基酸基，例如-Ala-，-MeVal-，-αAbu-等，按照惯例要理解成具有（L）构型，除非另有指出，例如在“-（D）Ala-”的情况下就是如此。冠以“Me”的基团缩略语，例如“-MeLeu-”，代表α-N-甲基化的基。环孢多肽分子的各个基是按技术惯例按顺时针方向编号，并始于基-MeBmt-，-二氢化-MeBmt-或在1位上与之对应的基。在本说明书全文和权利要求中，都采用相同的号码顺序。]
本发明涉及新型环孢多肽，尤其可用于局部用途，例如用于治疗肺部疾病或症状。
更具体地说，本发明提供一种环孢多肽，其中1位上的基是化学式Ⅰ的基
式中R是氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷硫基;卤素取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基;羟基取代的C1-3烷基、C2-3烷氧基或C2-3烷硫基;或者氨基或一或二（C1-2烷基）胺基，
X是氧或硫，和
-x-y-是-CH＝CH-（反式0或-CH2-CH2-。
本发明的较好环孢多肽是化学式Ⅱ的那些化合物
式中
A是如以上所定义的化学式Ⅰ的基，
B是-αAbu-，-Val-，-Thr-或-Nva-，和
Q是-（D）Ala-，-（D）Ser-或-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-;或-[O-酰基（D）Ser]-或-[O-（2-酰氧基乙基）（D）Ser]-，其中酰基部分是生理上可水解和可接受的。
作为R的较好的烷基基团是甲基和乙基。作为R的较好的烷氧基和烷硫基基团是甲氧基，乙氧基，甲硫基和乙硫基。卤素取代系指氯、溴、氟或碘取代。作为R的卤素取代基团可以是一卤、二卤或多卤取代。作为R的适用卤代C1-3烷基基团是三氟甲基。作为R的适用羟基取代C1-3烷基是羟甲基和1-羟基乙基。作为R的适用一和二烷基胺基是甲胺基、二甲胺基和甲基乙胺基，较好是二甲胺基。
在按照本发明的一个实施方案中，R是氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、三氟甲基、羟基取代的C1-2烷基、氨基或一或二（C1-2烷基）胺基，尤其是氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、羟基取代的C1-2烷基或二甲胺基。较好的R是氢，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2烷硫基，尤其是C1-2烷基或C1-2烷氧基，更好的是甲基或甲氧基。最好的R是C1-2烷氧基，尤其是甲氧基。
X较好是氧。
-x-y-较好是反式-CH＝CH-。
B较好是-αAbu-。
Q的定义中所采用的“生理上可水解和可接受”这一术语系指酰基，它在生理条件下可裂解而生成一种本身在所要给药的剂量下是生理上可耐受的酸。适用的酰基包括苯甲酰和水杨酰，以及化学式R′-CX′-的基，其中R′具有以上对R给出的意义，但不包括氨基和一与二（C1-2烷基）胺基，X′是氧或硫。
因此，按照本发明的一组环孢多肽包括以上所定义的化学式Ⅱ的那些化合物，其中Q是-（D）Ala-，-（D）-Ser-，-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-，或化学式Ⅲ的基
式中n是零或1，R′和X′的意义同上。当Q是化学式Ⅲ的一个基团时，化学式Ⅲ中的R′和X′将方便地具有与化学式Ⅰ中的R和X相同的意义。
Q较好是-（D）Ala-或如以上所定义的化学式Ⅲ的基团，尤其是-（D）Ala-或如以上所定义的化学式Ⅲ的基团，其中n是零。Q更好地是-（D）Ala-。
本发明的环孢多肽，其中R和/或R′是不对称的，例如其中R是α-羟基乙基，显示出光学异构现象。在这样的情况下，可以用习用方法，例如通过从光学活性起始原料合成（如在以下实例10和11的情况下）或通过诸如用手性色谱分离技术分离最初得到的异构体混合物，得到各个异构体。在这种异构现象存在的情况下，本发明要理解成既包括各个异构体形式，如S对映体和R对映体，也包括它们的混合物，如外消旋混合物和非对映体混合物，除非另有说明。然而，总的来说，对于按照本发明的药剂用途，较好是使用纯粹或基本上纯粹形式的单个对映体，例如含有多达95%或更纯的单一对映体。
本发明也提供一种如以上所定义的环孢多肽的生产方法，该方法包括
a）对于一种其1位基为以上所定义的化学式Ⅰ的基的环孢多肽的生产，所述环孢多肽有一个自由羟基，例如以上所定义的化学式Ⅱ的环孢多肽，其中A是以上所定义的化学式Ⅰ的基，其中R是羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基，和/或其中Q是-（D）Ser-、-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-或以上所定义的化学式Ⅲ的基，其R′是羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基，可使其羟基保护形式脱保护;
b）对于一种其1位残基为以上所定义的化学式Ⅰ的基的环孢多肽，例如以上所定义化学式Ⅱ的环孢多肽的生产，可使一种其1位基为化学式Ⅳ的基的环孢多肽
（Ⅳ）
式中-x-y-具有对化学式Ⅰ所给出的含义，例如以上所说明的化学式Ⅱ，其中A是以上所定义的化学式Ⅳ的基、B和Q具有对化学式Ⅱ所给出的含义的环孢多肽，与化学式Ⅴ的化合物反应
式中Z是一个离去原子或基团，R和X具有对化学式Ⅰ所给出的含义，因而作为R的任何一个羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基基团均呈羟基保护形式，且必要时进行工艺步骤（a）;
c）对于一种如以上所定义的化学式Ⅱ的环孢多肽的生产，其中Q为-[O-酰基（D）Ser]-或-[O-（2-酰氧基乙基）（D）Ser]-，其酰基部分是生理上可水解和可接受的，可用一种适当酰化剂，例如通过与化学式（Ⅴ′）的化合物反应，使以上所定义的化学式Ⅱ，其中Q为-（D）Ser-或-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-的环孢多肽酰化，
式中R′和X′具有以上对化学式Ⅲ所给出的含义，因而作为R′的任何一个羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基基团均呈羟基保护形式，Z是一个离去原子或基团，且必要时进行工艺步骤（a）;
和回收由此得到的环孢多肽。
与工艺步骤（a）有关的适用保护基团包括叔丁基甲硅烷基。按照步骤（a）的脱保护可用习用步骤，例如按照Corey等人（J.Am.Chem.Soc.，94，6190（1972））所述步骤，用氟化四丁铵进行。
适合于与工艺步骤（b）和（c）有关的使用的化合物Ⅴ和Ⅴ′，包括酰卤和硫代酰卤（例如其中Z＝氯或溴）以及酰酐和硫代酰酐（即其中Z＝R-CX-O-或R′-CX′-O-）。反应适合于在一种酸结合剂例如4-二甲胺基吡啶存在下，在大约-20℃至+60℃的温度进行。
在用于上述步骤的环孢多肽起始原料中，1位基（化学式Ⅳ）上的8′-羟基基团比8位基上可能存在（例如当Q为-（D）Ser-时）的羟基基团活泼。因此，利用工艺步骤（b），有可能诸如用1当量化学式Ⅴ的化合物优先在1位基上引进一个R-CX-基团。此后可以通过反应步骤（C）在8位基上引进一个不同的基团R′-CX′-。当希望在8位上引进一个与1位上R-CX-基团相同的R′-CX′-基团时，步骤（a）和（b）可以在一个单一反应中用两当量（相同）化学式Ⅴ/Ⅴ′化合物进行。
化学式Ⅴ和Ⅴ′的起始原料是已知的，或可以类似地制备成已知原料。呈O-叔丁基甲硅烷基保护形式的羟基取代酰卤可参阅Chemical Abstracts 109-149284和Bischofsberger等人，J.Org.Chem.，53，3457（1988）。
工艺步骤（b）所需要的环孢多肽起始原料可按照以下反应序列制备。（在这个反应序列中，只有该环孢多肽分子的1位基才详细表达。该分子的其余部分表示为“（rs2-11）”，就诸如以上化学式Ⅱ而论，这代表如化学式Ⅱ所示和为其所定义的基（r）序列（s）2至11。-x-y-具有对化学式Ⅰ所给出的含义。）
步骤（c）至（f）适合于按照以下实例1中所述的一般步骤进行或仿照其进行。当（rs2-11）的8位基（即就化学式Ⅱ而言，基Q）是-（O）Ser-或-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-时，其自由羟基基团也将在步骤（c）发生甲酰化，并在步骤（f）发生随后的脱甲酰化。
化学式Ⅴ的环孢多肽起始原料是已知的，也可以类似地生产成该已知的环孢多肽。因此，当（rs2-11）代表化学式Ⅱ的序列2至11，其中B具有对化学式Ⅱ所给出的含义且Q是-（D）Ala-时，所定义的环孢多肽是环孢多肽和二氢化环孢多肽A，C，D和G。Q为-（D）Ser-或-[O-酰基（D）Ser]-的对应环孢多肽可参阅诸如欧洲专利公开56782A和英国专利说明书2，155，936A。Q为-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-或-[O-（2-酰氧基乙基）（D）Ser]-的对应环孢多肽可参阅诸如欧洲专利公开414632（＝申请号P0810567.9）。
如上所述化学式Ⅱ的环孢多肽，其中A为如上所述化学式Ⅳ的基，-x-y为-CH＝CH-（反式），B为-αAbu-，且Q为-（D）Ala-，也已知是环孢多肽A的一种代谢物。它是本技术中定名为M17的代谢物。
以下实例是对本发明环孢多肽生产工艺的说明。
实例1
[（8′-甲氧甲酰氧基）MeBmt]1-环孢多肽A的生产。
[化学式Ⅱ：A＝化学式Ⅰ的基，其中R＝CH3O-，X＝O，-x-y-＝-CH＝CH（反式）;B＝-αAbu-;Q＝-（D）Ala-]
工艺步骤（a）
在无水条件下，将0.33毫升甲酸氯甲酯添加到4.9克[（8′-羟基）MeBmt]1-环孢多肽A和1.9克4-二甲胺基吡啶的50毫升二甲基甲酰胺溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时，减压脱除溶剂。残留物用乙酸乙酯收集，用酒石酸水溶液和Na2CO3水溶液洗涤，减压脱除溶剂，残留物在硅胶上用水饱和的乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题产品：[α]20 D＝-151.8°（C＝2，在CHCl3中），rF＝0.57（H2O饱和的乙酸乙酯：SiO2）。
起始原料可按如下生产：
工艺步骤（c）
[（3′-O-甲酰）MeBmt]1-环孢多肽A[≡化学式Ⅵ]的生产
在室温下用30分钟时间，将15毫升乙酰甲酸酯添加到9.6克Ciclosporin（环孢多肽A）和3.9克4-二甲胺基吡啶的100毫升丙酮溶液中。反应混合物在室温搅拌20小时，减压脱除溶剂。残留物用乙酸乙酯收集，用Na2SO4水溶液洗涤，减压脱除有机溶剂。残留物用沸腾己烷结晶，得到标题产品。
熔点＝195-197℃。
工艺步骤（d）
[（8′-溴-3′-O-甲酰）MeBmt]1-环孢多肽A[≡化学式Ⅶ]的生产
75克步骤（c）产品、11.7克N-溴琥珀酰亚胺和1克偶氮异丁腈于750毫升CCl4中的悬浮液加热回流2小时。残留物过滤，用NaHCO3水溶液、酒石酸水溶液和盐水洗涤，有机物层用Na2SO4干燥。减压脱除溶剂，得到标题化合物，它无需再纯化就能进一步反应。
工艺步骤（e）
[（3′-O-甲酰-8′-甲酰氧基）MeBmt]1-环孢多肽A[化学式Ⅷ]的生产
86克步骤（d）的产品、1克NaI和27克甲酸四乙铵的750毫升甲基·乙基酮溶液加热回流4小时。减压脱除溶剂，残留物用乙酸乙酯收集，用Na2CO3水溶液，酒石酸水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，减压脱除溶剂，得到标题产品，它无需再纯化就能进一步反应。
工艺步骤（f）
[（8′-羟基）MeBmt]1-环孢多肽A[＝M17]的生产
71克步骤（e）的产品在0.8M乙醇甲胺中于室温下搅拌18小时。减压脱除溶剂，残留物在硅胶上用H2O饱和的乙酸乙酯进行色谱分离。减压脱除溶剂得到标题产品，呈白色泡沫rF＝0.31（用H2O饱和的乙酸乙酯：二氧化硅）。
可类似地制备如以上所说明化学式Ⅱ的下列环孢多肽，其中A是化学式Ⅰa的基
式中R和-x-y-的含义在以下给出，B是-αAbu-，Q是-（D）Ala-：
＊生产工艺需要先与（CH3）3C-Si-O-CH2COCl/（CH3C-Si-O-CH（CH3）COCl反应，然后按照Corey等人（J.Am.Chem，Soc，94，6190（1972））的步骤用氟化四丁铵脱保护。
也可类似地，但采用2当量所需要的酰化剂，制备如以上所说明化学式Ⅱ的下列环孢多肽，其中A是如以上所说明化学式Ⅰa的基，式中R的含义在下表中给出，-x-y-是-CH＝CH-（反式），B是-αAbu-，Q是化学式Ⅲa的基
式中R′的含义在以下表中给出。
本发明的环孢多肽具有强免疫抑制活性和抗炎活性。尤其是它们抑制抗原诱发的炎性细胞（例如）向气道渗入。在活体试验中，在局部给药之后，例如经肺对气道局部给药之后，这种活性是很明显的。本发明的环孢多肽在活体试验中，在全身性给药时，例如在经口给药之后，成鲜时对照地发现具有大大减少的活性或基本上没有活性，例如抗炎活性或免疫活性。
本发明环孢多肽的免疫抑制和抗炎性质可按如下用离体试验和活体试验中的标准试验模式证实：
1.免疫抑制活性（离体试验）
1.1鼠混合淋巴细胞反应
取自雌性（8-10周）Balb/c小鼠脾脏的约0.5×106个淋巴细胞，与取自雌性（8-10周）CBA小鼠脾脏的约0.5×106个淋巴细胞一起，在0.2毫升细胞生长培养基中培养5天。试验物质以各种不同浓度加到培养基中。根据用掺入放射标记胸苷确定的对与增殖有关的DNA合成的抑制能力来评价活性。
按照本发明的环孢多肽在量级为0.005至0.025微克/毫升的浓度会抑制胸苷掺入。
1.2Mishell-Dutton试验
取自OFI雌性小鼠脾脏的约107个淋巴细胞与约3×107个羊红细胞一起培养3天。试验物质以不同的浓度加入培养基中。收取淋巴细胞，涂到有作为抗原的新鲜羊细细胞的琼脂上。敏化的淋巴细胞分泌出抗体包住红细胞，在补体存在下使之溶解形成斑块。根据形成斑块即产生抗体的细胞数目的减少来评价活性。按照本发明的环孢多肽在量级为0.03至0.05微克/毫升的浓度会使形成斑块的细胞数目减少。
2.对过敏原诱发肺嗜曙红细胞增多的影响（活体试验）
雄性喜拉雅斑豚鼠（300克，BRL）经腹膜内注射1毫升由卵白蛋白（OA）（10微克）与Al（OH）3（100毫克）和B-百日咳疫苗（0.25毫升）用盐水（0.9%，重量/体积）配制的悬浮液，使之对卵白蛋白致敏。对于经口给药研究，2周后重复一次这一步骤，并在一周后使用这些动物。对吸入给药研究，间隔3周重复2次这一步骤，并在最后一次注射后一周使用这些动物。
采用卵白蛋白盐水溶液，用喷雾法排入暴露室中，进行激发（免疫应答）。试验动物通过只用鼻吸入，对卵白蛋白暴露60分钟。对于经口给药研究，卵白蛋白溶液以0.05%的浓度使用。对于吸入给药研究，卵白蛋白溶液以0.01%的浓度使用。
试验物质是（a）经口和（b）用吸入法给药的。对于经口给药研究，试验物质是用橄榄油经口给药，日服一次，共3天，或在甲基纤维素中以粉末形式经口给药，在用卵白蛋白激发之前进行一次。在第3天，试验动物在卵白蛋白激发之前1.5小时和之后6小时接受试验物质。对于吸入给药研究，把试验物质微粒化，以输送给禁闭在一个流通式只用鼻的吸入室内的试验动物。吸入法给药在卵白蛋白激发之前15分钟进行。
给药的试验物质的药效是用支气管肺泡洗出法（BAL）细胞计数法测定的。为此目的，用戊巴比通钠（100毫克/千克，腹膜内）把动物杀死，将气管暴露出来并插入套管。然后相继把5份各10毫升含有牛血清白蛋白（BSA，0.3%）、EDTA（乙二胺四乙酸，10毫摩尔）和HEPES（10毫摩尔）的、无Ca2+和Mg2+的Hank平衡盐溶液（HBSS）引进肺中，并通过缓缓压缩肺组织立即抽吸出来。用自动细胞计数器测定汇集的洗出液中的总细胞数。洗出流体用200g离心分离10分钟，将细胞屑重新悬浮于1毫升补充的HBSS中。将10微升细胞悬浮液添加到190微升Turk溶液中（稀释比为1∶20）。对Diff-Quick染色的涂片进行差示细胞计数。细胞在油浸法（1000倍）显微镜下识别和计数。每个涂片至少数500个细胞，计算每种细胞类型的总个数。
在未处理的动物中，卵白蛋白激发引起激发后24小时BAL流体中所有细胞类型增加。按照本发明的环孢多肽用吸入法以量级为1.0-15.0毫克/千克的剂量事先给药，使BAL中的嗜曙红细胞数同未处理对照组相比，以一种剂量依赖方式减少。其它白细胞（巨噬细胞，中性白细胞）的细胞计数也减少了。成鲜明对照的是，按照本发明的环孢多肽重复经口给药，同未处理对照组相比，基本上不对细胞计数产生影响。
因此，本发明的环孢多肽可用于治疗对局部抗炎、免疫抑制或有关治疗有反应或需要这类治疗的疾病或病症，例如，可用于局部给药以治疗眼睛、鼻腔、颊腔、皮肤、结肠或尤其气道或肺的这类疾病或病症。具体地说，本发明的环孢多肽允许进行局部的抗炎、免疫抑制或有关治疗，同时避免或减少所不希望的全身性副作用，例如总体上的全身免疫抑制。
本发明的环孢多肽尤其可用于治疗气道或肺部的疾病和病症，尤其是炎性或障碍性气道疾病。它们尤其可用于治疗涉及或其特征为炎性细胞浸润或伴随炎性细胞如嗜曙红细胞和/中性白细胞积累的其它炎症的气道或肺部疾病或病症。它们尤其最适用于治疗气喘。
本发明的环孢多肽可用于治疗无论何种类型或起源的气喘，包括固有的、尤其外源的气喘。它们可用于治疗特应性或非特应性气喘，包括过敏性气喘、支气管炎气喘、运动诱发的气喘、职业气喘、细菌性感染诱发的气喘及其它非过敏性气喘。气喘治疗也要理解成包括治疗“喘息性婴儿综合征”，即治疗对象为（例如）不到4或5岁年龄，表现出喘息症状（尤其在夜间），并诊断或可诊断为“喘息婴儿”，这是医学界十分关注的一个已经确定的患者类别，现在更正确地称之为初发或早期气喘患者。本发明的环孢多肽尤其可用于治疗那些其气喘状况或者依赖于类固醇或者抗类固醇的患者中的气喘。
本发明的环孢多肽也可用于治疗支气管炎或用于治疗与其有关的慢性或急性气道障碍。本发明的环孢多肽可用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，包括诸如急性支气管炎，花生仁吸入性支气管炎，卡他性支气管炎，慢性支气管炎，哮吼性支气管炎，痨病样支气管炎等。
此外，本发明的环孢多肽还可用于治疗无论何种类型或起源的肺尘埃沉着病（尘肺）（一种炎性的、通常为职业性的肺部疾病，往往伴随气道障碍，既可以是慢性的也可以是急性的，而且是由于重复吸入粉尘而引起的），包括诸如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、铍尘肺、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、烟末沉着病，尤其棉屑沉着病。
本发明的环孢多肽也可用于治疗与嗜曙红细胞有关的气道失调（例如，包括肺组织病态嗜曙红细胞浸润），包括当它作用于气道和/或肺部时的嗜曙红细胞过多，以及诸如Loffler综合征后发或并发的与嗜曙红细胞有关的气道失调，嗜曙红细胞性肺炎，寄生虫（尤其后生动物门）侵染（包括热带性嗜曙红细胞增多），支气管肺曲霉病，多动脉炎结节（包括Churg-Strauss综合征），嗜曙红细胞性肉芽肿，和由药物反应引起的、影响气道的、与嗜曙红细胞有关的失调。
以上关于气道和肺部疾病，尤其气喘的治疗所使用的“治疗”（treatment）一词，要理解成包括症状和预防两种方式，即诸如急性发炎的即时治疗（症状治疗）以及提前治疗以预防、改善或限制长期症状（预防治疗）。因此，本说明书和权利要求中关于此类疾病所用的“治疗”这一术语要解释成包括诸如在气喘情况下的症状治疗和预防治疗，为改善急性炎性事件而进行的症状治疗，和为限制正在形成的炎性状态和为改善与其有关的未来支气管恶化而进行的预防治疗。
本发明的环孢多肽也可用来治疗任何一种需要免疫抑制治疗的气道或肺部疾病或病症，例如，用于治疗肺部的自动免疫疾病或当它们对肺部造成影响时的治疗（例如，用于治疗肉样瘤病、肺泡炎或慢性过敏性肺炎），或用于诸如在肺或心肺移植之后同种（异体）肺移植物的维护。
如前面所指出的，为了上述目的，本发明的环孢多肽将诸如通过肺途经或通过吸入，在气道内局部给药。也如以前所说明的，虽然当局部给药时有强烈的药效，但本发明的环孢多肽在诸如经口给药之后没有全身活性或表现出全身活性相对降低。因此，本发明的环孢多肽提供一种治疗以上所提到的气道或肺部疾病和病症的方法，并能避免诸如在吸入治疗期间非故意吞服药物之后发生的不良全身性副作用。（据估计，在进行吸入给药所需的操作过程期间，所给药物总量的多达90%或以上通常要被吞噬而不是被吸入。）
通过提供有局部活性如吸入时有效但无全身活性的环孢多肽，本发明使环孢多肽治疗可用于那些本来（例如）由于全身性副作用、尤其免疫抑制副作用的风险而可能排斥这种治疗的患者。
本发明的环孢多肽也可用于治疗其它疾病或病症，尤其具有自动免疫或炎性成分且可以实施局部治疗的疾病或病症，例如，治疗眼睛疾病或病症，如结膜炎，干性角膜结膜炎和春天结膜炎，和维护角膜移植物，治疗对鼻子有影响的疾病，包括过敏性鼻炎，治疗皮肤疾病和病症，包括牛皮癣，特应性皮炎，天疱疮和接触性皮炎，以及结肠疾病，如节段性回肠炎和溃疡性精阜炎。
为了上述目的，本发明的环孢多肽可以任何适合于对所希望部位局部给药的剂量形式使用。因此，对于气道或肺部疾病的治疗来说，本发明的环孢多肽可以从一个适当的配药装置通过肺途径/用吸入法给药。
为此目的，本发明的环孢多肽可以任何一种能对气道或肺部给药的适用精细分散或可精细分散的形式，例如以微细干颗粒形式或以在任何适用（即可经肺给药）固体或液体载体介质中的分散液或溶液形式使用。对于以干颗粒物形式给药，本发明的环孢多肽（例如）可原样使用，即以无任何添加剂材料的微粒化形式使用，用其它适用微细惰性固体载体或稀释剂（如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、核糖、甘露糖或木糖）稀释，以涂布颗粒物形式，或以技术上已知的任何其它适当形式进行微细固体经肺给药。
经肺给药可以用技术上已知的任何合于通过吸入输送干形式或液体形式药物物质的系统，如雾化器、喷雾器、干粉吸入器或类似装置进行。较好是使用一种计量输送装置，即每启动一次能输送预定量环孢多肽的装置。这样的装置在技术上是已知的。
对于经鼻给药，本发明的环孢多肽适合于以液体形式从鼻涂药器给药，适合用于治疗皮肤疾病或病症的局部给药形式将包括（例如）乳油、凝胶、油膏、软膏、泥敷剂、硬膏剂、透皮贴剂等。皮肤用药配方将适当地含有技术上已知的皮肤渗透增强剂，例如吡咯（azone）。适合于眼使用的形式包括洗剂、酊剂、凝胶、油膏和眼插入物，这些也是技术上已知的。对于经直肠给药，即结肠局部治疗，本发明的环孢多肽可以栓剂或灌肠剂形式给药，尤其是溶液，如植物油等用作潴留灌肠剂的含油系统。
因此，本发明进一步提供：
A.一种治疗需要抗炎、免疫抑制或有关治疗的疾病或病症的方法给需要这种方法的患者，该方法包括将有效量的本发明环孢多肽局部给药;以及
B.一种用作药剂的本发明环孢多肽，例如用于治疗需要抗炎、免疫抑制或有关治疗的疾病或病症，如用于以上A所定义的方法。
以上A所定义的方法尤其适用于治疗眼、鼻、喉、颊腔、皮肤、结肠或者特别是气道或肺部的疾病和病症。它可应用于以上所提到的任何一种疾病或病症，尤其可用于任何一种需要抗炎或有关治疗的气道或肺部疾病或病症，特别是任何一种以炎性细胞浸润为特征的气道或肺部疾病或病症，且最适合于治疗气喘。
本发明进一步提供：
C.一种用于局部给药、即呈可局部给药形式的药剂组合物，包括本发明的一种环孢多肽连同药学上可接受的稀释剂或载体，或呈能或便于局部给药的形式或器具或装置的本发明环孢多肽。
以上C项中药学上可接受的稀释剂或载体是对于在预定治疗部位局部用药可接受的稀释剂或载体，例如对于经肺、经皮、经鼻、经眼或经直肠局部给药可接受的稀释剂或载体。呈可局部给药形式，如能或便于局部给药的形式，包括（例如）呈基本上纯粹形式的活性组分（即本发明环孢多肽）的干粉制剂，例如象在从干粉吸入装置输送的技术中所采用的。能或便于局部给药的器具或装置尤其包括吸入装置以及容器等，从中可以能局部用药的形式输送活性组分。C项所定义的较好实施方案是允许诸如通过吸入在气道或肺部内局部给药。
用于实施本发明方法的本发明环孢多肽剂量，当然是因治疗部位、要治疗的具体病症、病症的严重性、要治疗的患者情况（如体重、年龄等）以及所希望的效果而异。一般来说，对于治疗气道或肺部的疾病或病症，例如用于治疗炎性或障碍性气道疾病如气喘，本发明的环孢多肽将适合于诸如通过吸入，以大约20至400毫克/天，如50或100至300，如200至300毫克/天的剂量，对气道或肺部局部给药。剂量适合于从一种计量输送系统给出，每次给药为一系列1至5次喷气（puffs），每天给药1至4次。因此，每次给药的剂量将方便地具有约5至100毫克、更好的是12.5或25至100毫克的量级，从每次启动能输送1至25毫克环孢多肽的计量输送装置给药。
对于眼和鼻疾病的治疗，本发明的环孢多肽一般将以适当化合物形式给药，例如滴眼剂、凝胶、洗眼剂等，或滴鼻剂、鼻喷雾剂等，其中含有约0.05至约10%，尤其约0.05至约5%，更好的是约0.1至约2.5%（重量）环孢多肽，配于眼用或鼻用稀释剂或载体中，以约0.05至约0.2毫升组合物，如约0.05至约0.1毫升组合物的数量，每天1或2至3次施用于眼睛表面或鼻腔中。
对结肠疾病或病症的治疗，一般来说，本发明环孢多肽适用的日剂量将具有约0.5至约15.0，较好约2.5至约10.0毫克/千克的量级，适合于以保留灌肠形式给药，日给药一次或分两次进行。因此，每次给药剂量将适当地含有约17.5至约1000、较好约35至约700，更好的是约87.5至约550毫克本发明环孢多肽，连同其一种合适的直肠用稀释剂或载体。适合用于这样的保留灌肠系统的环孢多肽浓度，其量级为约0.5至约12.0，较好约1.0至约10.0，更好的是2.0至约7.0毫克/毫升。
对于治疗皮肤疾病或病症的经皮给药，本发明环孢多肽一般是以合适的即皮肤适用的形式给药，其中含有约1至10%（重量）环孢多肽，连同其一种皮肤可接受的稀释剂或载体。这样的组合物适合于涂敷在治疗部位，其数量为约0.005至约0.05克/厘米2，每天1、2或3次。
本发明的较好环孢多肽是实例1产品，即[（8′-甲氧基碳酰氧基）MeMut]1-环孢多肽A。这种环孢多肽在按照以上1.1至1.3和2所述方法进行的一系列试验中的具体结果如下：
注：IC50为半数感染浓度;ID50为半数感染剂量。
Claims (10)
1、一种环孢多肽，其中1位上的残基是化学式Ⅰ的残基
式中
R是氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷硫基；卤素取代的C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷硫基；羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基；或者氨基或一或二(C1-2烷基)胺基，
X是氧或硫，和
-x-y-是-CH=CH-(反式)或-CH2-CH2-。
2、化学式Ⅱ的一种按照权利要求1的环孢多肽
式中A是如权利要求1中所说明的化学式的残基，其中R、X和-x-y-具有权利要求1中所给出的含义，
B是-αAbu-，-Val-，-Thr-（＝苏氨酸）或-Nva-，和
Q是-（D）Ala-，-（D）Ser-（＝丝氨酸）或-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-;或-[O-酰基（D）Ser]-或-[O-（2-酰氧基乙基）（D）Ser]-，其中酰基部分是生理上可水解和可接受的。
3、按照权利要求2的一种环孢多肽，其中R是甲氧基，X是氧，-x-y-是-CH＝CH-（反式），B是-αAbu-，且Q是-（D）Ala-。
4、按照权利要求2的一种环孢多肽，其中X是氧，-x-y-是-CH＝CH-（反式），B是-αAbu-，且Q是-（D）Ala-，R是氢、甲基、乙基、乙氧基、三氟甲基、二甲胺基、羟甲基、[S]α-羟乙基或[R]α-羟乙基;
或者其中X是氧，-x-y-是-CH2-CH2-，B是-α Abu-，Q是-（D）Ala-和R是甲基;
或者其中X是氧，-x-y-是-CH＝CH-（反式），B是-αAbu-，Q是化学式Ⅲa的基
且化学式Ⅰ中的R和化学式Ⅲa中的R′都是甲基或都是甲氧基。
5、权利要求1中所定义的环孢多肽的生产方法，该方法包括
a）对于权利要求1中所定义的、有一个自由羟基的环孢多肽的生产，可使其羟基保护形式脱保护;
b）对于权利要求1中所定义的环孢多肽的生产，使一种其1位基为化学式Ⅳ的基的环孢多肽
（式中-x-y-具有权利要求1中所给出的含义），与化学式Ⅴ的化合物反应
式中Z是一个离去原子或基团，R和X具有权利要求1中所给出的含义，因而，作为R的任何一个羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基均呈羟基保护形式，且必要时进行工艺步骤（a）;
c）对于权利要求1中所定义的环孢多肽，即权利要求2中所定义的化学式Ⅱ，其中Q是-[O-酰基（D）Ser]-或-[O-（2-酰氧基乙基）（D）Ser]-，其中酰基部分是生理上可水解和可接受的环孢多肽的生产，可用一种适当酰化剂使权利要求2中所定义的化学式Ⅱ，其中Q是-[（D）Ser]-或-[O-（2-羟基乙基）（D）Ser]-的环孢多肽酰化;
并回收由此得到的环孢多肽。
6、按照权利要求1至4中任何一项提出权利要求的、和作药剂的环孢多肽。
7、按照权利要求6提出权利要求的、用作免疫抑制剂或抗炎剂的环孢多肽。
8、按照权利要求6提出权利要求的环孢多肽，用于在气道或肺部内局部给药，以治疗需要免疫抑制或抗炎治疗的肺部疾病或病症。
9、按照权利要求6提出权利要求的环孢多肽，用于在气道或肺部内局部给药治疗气喘。
10、用于局部给药的药剂组合物，包括按照权利要求1至9任何一项中提出权利要求的环孢多肽，连同其药学上可接受的稀释剂或载体，或按照权利要求1至9任何一项中提出权利要求的、呈能或便于局部给药的形式、器具或装置的环孢多肽。
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| CN105076117A (zh) * | 2014-10-31 | 2015-11-25 | 北京林业大学 | 一种种子抗老化剂及其制备方法 |
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