JP4735861B2 - 新規環状ペプチド化合物 - Google Patents
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Description
R1は水素または水酸基であり、
R2は水素または水酸基であり、および
R3は水素または水酸基である。)
R1が水素である場合、R2およびR3の少なくとも一方が水酸基、またはその塩である。
目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を、Lentzea属に属する微生物の酵素産生株の発酵によって得られる酵素と接触させることによって調製することができる。
酵素は、Lentzea sp.No.7887などのLentzea属に属する微生物の酵素産生株の培養液より得ることができる。
基底菌糸は良好に発達し、不規則に枝分かれし、寒天内にも伸長し、寒天表面に密なコロニーを形成した。気中菌糸は1/5イースト・スターチ寒天、グリセリン・アスパラギン寒天、チロシン寒天、ツァペック寒天、イースト・スターチ寒天およびグルコース・アスパラギン寒天上で中等度に発育し、桿状に断片化した。硬質顆粒、胞子嚢および運動性胞子または断片は認められなかった。
培養および生理学的特性の結果をそれぞれ表1〜表2および表3〜表4に示す。生育の裏面の色調は赤褐色、橙赤色、褐色を帯びた赤色、褐色を帯びた橙色、明橙色、橙色および淡橙色であった。メラノイド色素は、トリプトン・イーストブロスおよびペプトン・イースト・鉄寒天において生成しなかった。可溶性色素は、イースト・麦芽寒天、オートミール寒天、およびスターチ・無機塩寒天、グリセリン・アスパラギン寒天、チロシン寒天、ベネット寒天、ツァペック寒天、イースト・スターチ寒天、グルコース・アスパラギン寒天、シュークロース・硝酸塩寒天において生成した。菌糸体の色調および可溶性色素は、pH感受性でなかった。L−アラビノース、D−キシロース、D−グルコース、D−フルクトース、蔗糖、イノシトール、D−マンニトール、セロビオース、デキストリン、D−ガラクトース、グリセロール、D−マンノース、マルトース、D−メリビオース、可溶性デンプン、およびトレハロースは炭素源として利用されたが、L−ラムノース、ラフィノース、アドニトール、デキストラン、ダルシトール、イヌリン、乳糖、D−メレジトース、ソルビトール、L−ソルボース、およびキシリトールは利用されなかった。
細胞壁はメソ−ジアミノピメリン酸を含有し、特徴的な糖は含有しなかった(細胞壁化学型III)。
表5にNo.7887株の部分配列を示す。No.7887株とLetzea属株の16S rDNAの相同値は97.2〜99.1%であり、またこれらは系統樹上で単独のクラスターを形成する。
上述の形態学的および化学的特性および系統解析に基づき、No.7887株はLentzea属に属すると考えられる9,10,11)。従って、この株はLentzea sp.No.7887と命名された。
No.7887株の16S rDNA配列の一部
CGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGGTAAGGCCCTTCGGGGTACACGAGCGGCGAACGGGTGAGTAACACGTGGGTAACCTGCCCTGTACTCTGGGATAAGCCTTGGAAACGAGGTCTAATACCGGATACGACCATTGATCGCATGATCGGTGGTGGAAAGTTCCGGCGGTATGGGATGGACCCGCGGCCTATCAGCTTGTTGGTGGGGTAATGGCCTACCAAGGCGACGACGGGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGACCGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGGGATGACGGCCTTCGGGTTGTAAACCTCTTTCAGCAGGGACGAAGCGCAAGTGACGGTACCTGCAGAAGAAGCACCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGTGCGAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGCTCGTAGGCGGTTTGTCGCGTCGGCCGTGAAAACTTGGGGCTTAACTCCAAGCTTGCGGTCGATACGGGCAGACTTGAGTTCGGCAGGGGAGACTGGAATTCCTGGTGTAGCGGTGAAATGCGCAGATATCAGGAGGAACACCGGTGGCGAAGGCGGGTCTCTGGGCCGATACTGACGCTGAGGAGCGAAAGCGTGGGGAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGGTGGGTGCTAGGTGTGGGGGGCTTCCACGCCCTCTGTGCCGCAGCTAACGCATTAAGCACCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGCTAAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGCGGAGCATGTGGATTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGGACTAGAAAGCTCTAGAGATAGAGCCTCCCTTGTGGCTGGTTCACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTCGTTCCATGTTGCCAGCACGTAATGGTGGGGACTCATGGGAGACTGCCGGGGTCAACTCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGTCCAGGGCTTCACACATGCTACAATGGCCGGTACAAAGGGCTGCTAAGCCGTGAGGTGGAGCGAATCCCATAAAGCCGGTCTCAGTTCGGATCGGGGTCTGCAACTCGACCCCGTGAAGTCGGAGTCGCTAGTAATCGCAGATCAGCAACGCTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACGTCACGAAAGTCGGTAACACCCGAAGCCCGTGGCTCAACCCGCAAGGGGGAGAGCGGTCGAAGGTGGGACTGGCGATTGGGACGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAA
(参照文献)
1) 浜田 雅(2001):放線菌の分類と同定 pp. 37 − 47. 日本放線菌学会(日本、東京)編、日本学会事務センター(日本語)
2) Pridoham,T.G. and D. Gottlieb(1948):The utilization of carbon compounds by some Actinomycetales as an acid for species determination:J. Bacteriol. 56:107 − 114.
3) Kornerup, A. and J. H. Wanscher(1978):Methuen Handbook of Colour, Methuen, London
4) 鈴木 健一朗, 工藤 卓二(2001):放線菌の分類と同定 pp. 49 − 82.日本放線菌学会(日本、東京)編、日本学会事務センター(日本語)
5) 中川恭好, 田村朋彦, 川≡浩子(2001):放線菌の分類と同定 pp. 83 − 117.日本放線菌学会(日本、東京)編、日本学士会事務センター(日本語)
6) 日本DNAデータバンク:http://www.ddbj.nig.ac.jp/
7) Saitou, N. & M. Nei:The neighbor−joining method:a new method of constructing phylogenetic tree. Mol. Biol. Evol. 6:514−525, 1987
8) Thompson, J. D.; T. J. Gibson, F. Plewniak, F. Jeanmougin & D. G. Higgins(1997):The Clustal X windows interface:flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools. Nucleic Acids Research 24:4876−4882
9) Yassin, A.F., F. A. Rainey, H. Brzezinka, K. D. Jahnke, H. Weissbrodt, H. Budzikiewicz, E. Stackebrandt, and K. P. Schaal(1995):Lentzea gen. nov., a new genus of the order Actinomycetales. :Int J Syst Bacteriol 45, 357−363.
10) Labeda, D. P., K. Hatano, R. M. Kroppenstedt, and T. Tamura(2001):Revival of the genus Lentzea and proposal for Lechevalieria gen. nov. Int J Syst Evol Microbiol. 51, 1045−1050.
11) Xie, Q., Y. Wang, Y. Huang, Y. Wu, F Ba and Z Liu(2002):Description of Lentzea flaviverrucosa sp. nov. and transfer of the type strain of Saccharothrix aerocolonigenes subsp. staurosporea to Lentzea albida. :Int J Syst Bacteriol 50, 1315−1323
目的化合物(I)またはその塩は、水性溶媒内で化合物(II)またはその塩を、粗または精製酵素溶液と接触させることによって得ることができる。
(HCVレプリコン定量)
Taq−Man chemistryに基づくリアルタイムRT−PCRを用いて、細胞溶解産物より従来のカラム法で精製したレプリコンRNAの量を測定することにより、HCVレプリコンの複製に対する阻害活性を評価した。Lohmannら、Science 285:100(1999)およびTakeuchiら、Gastroenterology 116:636−642(1999)に報告された変法によって分析を実施した。その詳細を以下に記載する。
HCVレプリコン細胞(Kishineら、B.B.R.C. 293:993−999(2002))をウシ胎児血清を5%およびG418を300μg/mL含有するD−MEM培地0.1mL中に7.5×103個になるよう調製し、96ウェルマイクロタイタープレート(Corning Inc.)の各ウェルに播種した。プレートを5%CO2中、37℃で16時間インキュベートした後、培地を、被験化合物を溶解した上述の培地と置換した。
さらに2日間培養した後、RNA抽出カラムRNeasy96(Qiagen Inc.)のプロトコルに従って、細胞より全RNAを抽出した。
適切なプライマーセットを添加してHCV遺伝子配列の一部および相補プローブ(これらはいずれも宝酒造株式会社によって製造された)を増幅することにより、リアルタイムRT−PCRを実施した。
各分析ウェルにおけるRNA回収量についてのさらなる対照として、上述のように(3.の項)、特異的プライマーセットおよびプローブ(これらはいずれも宝酒造株式会社により製造された)を用いたリアルタイムRT−PCRにより、細胞グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)mRNAのコピー数を定量した。
alamarBlue代謝分析(Biosource International Inc.)を用いてHCVレプリコン細胞における細胞毒性を測定した。レプリコン阻害活性の評価系と同じ条件でHCVレプリコン細胞を培養した後、alamarBlue 5μLを各ウェルに加え、細胞を5%CO2中、37℃でさらに2時間インキュベートした。蛍光分光計(励起波長544nm、発光波長595nm)により各ウェルの蛍光を測定した。
各時点における内因性対照GAPDH値で補正し、各濃度の化合物で処理したレプリコン細胞におけるレプリコンRNAのコピー数を用いて、対照(非薬物群、DMSOのみを含有する)に対して50%のRNAレベルを示す化合物濃度を表す化合物のEC50値を算出した。同様に、各濃度の化合物で処理した細胞の蛍光値を用いて、対照(非薬物群、DMSOのみを含有する)の50%レベルを示す化合物濃度を表すCC50値を算出した。
Lentzea sp. No.7887の保存培養を調製し、斜面寒天培地上で維持する。ループ1杯の斜面培養を、225mL三角フラスコ内のコーンフラワー1.0%、変性デンプン6.0%、ファーマメディア1.2%、乾燥酵母0.8%、KH2PO4 0.3%およびMgSO4・7H2O 0.3%およびFeSO4・7H2O 0.02%(6N NaOHでpH6.5に調節)から構成される種培地60mLに播種し、ロータリーシェーカー(220rpm、振幅5.1cm)上で、30℃で約72時間振盪した。また、種培養3.2mLを、500mL三角フラスコ内の蔗糖0.5%、グルコース0.5%、オートミール0.5%、酵母抽出物0.2%、ペプトン0.5%、ピーナツパウダー0.5%、フミン酸として0.01%の「HUMAS」(Aiaisi株式会社、大阪、日本)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン0.1%およびCaCO3 0.2%(6N NaOHでpH7.0に調節)より構成される無菌種培地160mLに移した。フラスコをロータリーシェーカー(220rpm、振幅5.1cm)上で30℃、約72時間振盪し、二次培養7.2L(フラスコ45本)を、コーンフラワー1.0%、変性デンプン6.0%、ファーマメディア1.2%、乾燥酵母0.8%、KH2PO4 0.3%、およびMgSO4・7H2O 0.3%、FeSO4・7H2O 0.02%、アデカノールLG−109 0.05%およびシリコンKM−70 0.05%(6N NaOHでpH6.5に調節)より構成される無菌製造培地(160Lおよび200L)に播種した。播種した製造培地は、200Lおよび300Lジャーファーメンター中で、200rpmで撹拌され、毎分160L(200Lジャーファーメンター)または200L(300Lジャーファーメンター)で通気され、温度30℃、約72時間発酵された。培養ブロスを酵素として用い、化合物(II)から化合物(I)を製造した。
下記に開示された化合物(IIb)(180g)のメタノール(7.2L)溶液を、上述の発酵によって得られた360Lの培養ブロスに加えた。30℃で13時間撹拌して混合を実施し、反応混合物(A)を得た。以下に示す分析HPLCにより、化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、化合物(5)、化合物(6)および化合物(7)の増加を観察した。
カラム Mightysil RP−8 GP 150−4.6
(長さ150mm×内径4.6mm、関東化学株式会社)
溶離液 TFAを0.1%含有する60%アセトニトリル水溶液
流速 1mL/分
検出 波長210nmの紫外線
保持時間 化合物(1) 7.6分
化合物(2) 4.9分
化合物(3) 6.4分
化合物(4) 5.6分
カラム Mightysil RP−18 GP 250−4.6
(長さ250mm×内径4.6mm、関東化学株式会社)
溶離液 TFAを0.1%含有する50%アセトニトリル水溶液
流速 1mL/分
検出 波長210nmの紫外線
保持時間 化合物(5) 9.4分
化合物(6) 7.6分
化合物(7) 8.3分
外観:白色粉末
性状:中性物質
融点:157〜160℃(分解)
比旋光度:[α]23 D−214°(c1.0,CH2Cl2)
分子式:C62H111N11O14
分子量:ESI−MS(+)m/Z 1235(M+H)
溶解度:やや溶けやすい:CHCl3、MeOH、酢酸エチル、アセトン、DMSO、ピリジン
溶けにくい:H2O
溶けない:n−ヘキサン
呈色反応:陽性:ヨウ素蒸気反応
陰性:
薄層クロマトグラフィ(TLC):シリカゲル60 F254(メルク)CHCl3:MeOH=10:1、Rf 0.34
赤外線吸収スペクトル:KBr 3420、3330、2960、1630、1520、1410、1100cm-1
δ:175.1(s),174.4(s),174.4(s),173.4(s),173.0(s),172.9(s),171.0(s),171.0(s),170.4(s),169.5(s),169.0(s),133.9(d),128.7(d),74.9(d),69.6(d),63.1(t),61.4(d),59.3(d),57.3(d),55.7(d),55.6(d),54.6(d),49.0(t),48.6(d),48.1(d),47.4(d),46.6(d),41.2(t),41.1(t),39.1(q),38.5(t),38.2(t),37.3(d),36.8(t),36.7(t),34.1(q),31.0(q),30.8(q),29.9(q),28.8(q),27.6(d),25.9(d),25.6(d),25.3(d),24.9(d),24.8(d),24.1(q),23.6(q),23.3(q),23.2(q),23.2(q),23.2(q),22.8(q),21.5(q),21.2(q),20.9(q),19.7(q),19.3(q),18.3(q),17.4(q),16.2(q),15.4(q)
外観:白色粉末
性状:中性物質
融点:170〜173℃(分解)
比旋光度:[α]23 D−222°(c1.0,CH2Cl2)
分子式:C62H111N11O14
分子量:ESI−MS(+)m/Z 1235(M+H)
溶解度:やや溶けやすい:CHCl3、MeOH、酢酸エチル、アセトン、DMSO、ピリジン
溶けにくい:H2O
溶けない:n−ヘキサン
呈色反応:陽性:ヨウ素蒸気反応
陰性:
薄層クロマトグラフィ(TLC):シリカゲル60 F254(メルク)CHCl3:MeOH=9:1、Rf 0.55
赤外線吸収スペクトル:KBr 3420,3330,2960,1640,1530,1410,1100cm-1
δ:175.3(s),174.5(s),174.4(s),173.4(s),173.0(s),172.9(s),171.0(s),170.9(s),170.5(s),169.5(s),169.0(s),129.8(d),127.1(d),75.2(d),69.6(d),67.9(t),61.5(d),59.3(d),57.3(d),55.7(d),55.3(d),54.6(d),49.0(t),48.6(d),48.1(d),47.4(d),46.6(d),41.2(t),41.0(t),39.1(q),38.5(t),38.2(t),37.6(d),37.3(t),34.1(q),33.5(d),31.5(t),31.0(q),30.8(q),29.9(q),28.8(q),27.7(d),25.9(d),25.6(d),24.9(d),24.8(d),24.1(q),23.3(q),23.2(q),23.2(q),23.2(q),22.8(q),21.2(q),20.9(q),19.6(q),19.3(q),18.3(q),18.1(q),17.4(q),16.2(q),16.1(q),15.4(q)
外観:淡黄色粉末
性状:中性物質
融点:162〜165℃(分解)
比旋光度:[α]23 D−200°(c1.0,CH2Cl2)
分子式:C62H111N11O14
分子量:ESI−MS(+)m/Z 1235(M+H)
溶解度:やや溶けやすい:CHCl3、MeOH、酢酸エチル、アセトン、DMSO、ピリジン
溶けにくい:H2O
溶けない:n−ヘキサン
呈色反応:陽性:ヨウ素蒸気反応
陰性:
薄層クロマトグラフィ(TLC):シリカゲル60 F254(メルク)CDCl3:MeOH=9:1、Rf 0.50
赤外線吸収スペクトル:KBr 3420,3330,2960,1640,1530,1410,1280,1100cm-1
δ:174.7(s),174.5(s),174.3(s),173.4(s),173.0(s),172.9(s),171.1(s),171.0(s),170.9(s),169.5(s),169.0(s),129.8(d),127.1(d),75.2(d),69.6(d),69.1(s),61.5(d),59.3(d),57.3(d),55.7(d),55.0(d),54.6(d),49.0(t),48.9(d),48.1(d),47.4(d),46.6(d),41.3(t),41.3(t),41.0(t),39.1(q),38.6(t),38.2(t),37.6(d),37.3(t),34.1(q),31.8(q),31.0(q),30.4(q),29.9(q),29.8(q),28.8(q),27.6(d),25.9(d),25.6(d),24.9(d),24.8(d),24.1(q),23.3(q),23.3(q),23.2(q),23.2(q),22.8(q),21.2(q),20.9(q),19.6(q),19.3(q),18.3(q),18.1(q),17.4(q),16.1(q),15.0(q)
外観:淡黄色粉末
性状:中性物質
融点:162〜165℃(分解)
比旋光度:[α]23 D−215°(c1.0,CH2Cl2)
分子式:C62H111N11O14
分子量:ESI−MS(+)m/Z 1235(M+H)
溶解度:やや溶けやすい:CHCl3、MeOH、酢酸エチル、アセトン、DMSO、ピリジン
溶けにくい:H2O
溶けない:n−ヘキサン
呈色反応:陽性:ヨウ素蒸気反応
陰性:
薄層クロマトグラフィ(TLC):シリカゲル60 F254(メルク)CDCl3:MeOH=9:1、Rf 0.5
赤外線吸収スペクトル:KBr 3420,3330,2960,1880,1640,1520,1410,1280,1100cm-1
δ:175.1(s),174.4(s),174.4(s),173.4(s),173.0(s),172.9(s),171.0(s),170.9(s),170.4(s),169.5(s),169.0(s),129.8(d),127.1(d),75.2(d),69.6(d),66.1(t),61.5(d),59.3(d),57.3(d),55.7(d),55.7(d),54.6(d),49.0(t),48.6(d),48.1(d),47.4(d),46.6(d),41.2(t),41.2(t),39.1(q),38.5(t),38.2(t),37.6(d),37.3(t),34.1(q),34.0(d),31.6(t),31.1(q),31.0(q),29.9(q),28.8(q),27.7(d),25.9(d),25.6(d),24.9(d),24.8(d),24.1(q),23.2(q),23.2(q),23.2(q),23.2(q),22.8(q),21.3(q),20.9(q),19.7(q),19.3(q),18.4(q),18.1(q),18.1(q),17.4(q),16.1(q),15.3(q)
外観:白色粉末
性状:中性物質
融点:163〜167℃(分解)
比旋光度:[α]23 D−199°(c1.0,CH2Cl2)
分子式:C62H111N11O15
分子量:ESI−MS(+)m/Z 1251(M+H)
溶解度:やや溶けやすい:CHCl3、MeOH、酢酸エチル、アセトン、DMSO、ピリジン
溶けにくい:H2O
溶けない:n−ヘキサン
呈色反応:陽性:ヨウ素蒸気反応
陰性:
薄層クロマトグラフィ(TLC):シリカゲル60 F254(メルク)CHCl3:MeOH=10:1、Rf 0.42
赤外線吸収スペクトル:KBr 3420,3330,2960,1630,1530,1410,1100cm-1
δ:174.7(s),174.5(s),174.3(s),173.4(s),173.0(s),172.9(s),171.1(s),171.0(s),170.9(s),169.5(s),169.0(s),133.9(d),128.7(d),74.9(d),69.6(d),69.0(s),63.1(t),61.4(d),59.3(d),57.3(d),55.7(d),55.0(d),54.6(d),49.0(t),48.9(d),48.1(d),47.4(d),46.6(d),41.3(t),41.3(t),41.1(t),39.1(q),38.6(t),38.2(t),37.3(d),36.8(t),34.1(q),31.7(q),31.0(q),30.4(q),29.9(q),29.8(q),28.8(q),27.6(d),25.9(d),25.6(d),24.9(d),24.8(d),24.1(q),23.3(q),23.3(q),23.2(q),23.2(q),22.8(q),21.2(q),20.9(q),19.7(q),19.3(q),18.3(q),17.5(q),16.2(q),15.0(q)
外観:淡黄色粉末
性状:中性物質
融点:163〜167℃(分解)
比旋光度:[α]23 D−207°(c1.0,CH2Cl2)
分子式:C62H111N11O15
分子量:ESI−MS(+)m/Z 1251(M+H)
溶解度:やや溶けやすい:CHCl3、MeOH、酢酸エチル、アセトン、DMSO、ピリジン
溶けにくい:H2O
溶けない:n−ヘキサン
呈色反応:陽性:ヨウ素蒸気反応
陰性:
薄層クロマトグラフィ(TLC):シリカゲル60 F254(メルク)CHCl3:MeOH=9:1、Rf 0.29
赤外線吸収スペクトル:KBr 3420,3330,2960,1630,1530,1410,1100cm-1
δ:175.2(s),174.5(s),174.4(s),173.4(s),173.0(s),172.9(s),171.0(s),170.9(s),170.5(s),169.5(s),169.0(s),133.9(d),128.7(d),75.0(d),69.6(d),67.9(t),63.1(t),61.4(d),59.3(d),57.3(d),55.7(d),55.3(d),54.6(d),49.0(t),48.6(d),48.1(d),47.4(d),46.6(d),41.2(t),41.1(t),39.1(q),38.5(t),38.2(t),37.3(d),36.8(t),34.1(q),33.5(d),31.5(t),31.0(q),30.8(q),29.9(q),28.8(q),27.6(d),25.9(d),25.6(d),24.9(d),24.8(d),24.1(q),23.3(q),23.2(q),23.2(q),23.2(q),22.8(q),21.2(q),20.9(q),19.7(q),19.3(q),18.3(q),17.4(q),16.2(q),16.2(q),15.4(q)
外観:白色粉末
性状:中性物質
融点:163〜167℃(分解)
比旋光度:[α]23 D−199°(c1.0,CH2Cl2)
分子式:C62H111N11O15
分子量:ESI−MS(+)m/Z 1251(M+H)
溶解度:やや溶けやすい:CHCl3、MeOH、酢酸エチル、アセトン、DMSO、ピリジン
溶けにくい:H2O
溶けない:n−ヘキサン
呈色反応:陽性:ヨウ素蒸気反応
陰性:
薄層クロマトグラフィ(TLC):シリカゲル60 F254(メルク)CHCl3:MeOH=10:1、Rf 0.41
赤外線吸収スペクトル:KBr 3420,3330,2960,1630,1520,1410,1100cm-1
δ:175.1(s),174.4(s),174.4(s),173.4(s),172.9(s),172.9(s),171.0(s),170.9(s),170.4(s),169.5(s),169.0(s),133.9(d),128.7(d),75.0(d),69.6(d),66.1(t),63.1(t),61.4(d),59.3(d),57.3(d),55.7(d),55.7(d),54.6(d),49.0(t),48.6(d),48.1(d),47.4(d),46.6(d),41.3(t),41.2(t),39.1(q),38.5(t),38.2(t),37.3(d),36.8(t),34.1(q),34.0(d),31.6(t),31.1(q),31.0(q),29.9(q),28.8(q),27.7(d),25.9(d),25.6(d),24.9(d),24.8(d),24.1(q),23.2(q),23.2(q),23.2(q),23.2(q),22.8(q),21.2(q),20.9(q),19.7(q),19.3(q),18.4(q),18.1(q),17.4(q),16.2(q),15.3(q)
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