CN101100483B - 胞壁酰二肽的类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示胞壁酰二肽(胞壁酰丙胺酰异谷胺酰胺)的类似物、其合成方法及其生物学活性。通式(I)中，各基团定义见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及作为胞壁酰二肽(胞壁酰丙胺酰异谷胺酰胺)类似物的如通式(I)所示化合物及该类化合物的合成方法。该类化合物有可能在免疫低下或者免疫缺陷性疾病，如乙型肝炎、艾滋病、肿瘤、自身免疫疾病的治疗或辅助治疗等方面得到应用。
背景技术
N-乙酰基胞壁酰二肽(MDP，N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine)(其结构如(II)所示)，是1974年被E.Lederer和S.Kotani等人发现的，并被确认为是细菌细胞壁肽聚糖中具有免疫佐剂活性的最小有效结构单位。
MDP及其衍生物是一种很好的免疫调节剂，在二十世纪八十年代早期就被作为候选药物而得到广泛的研究。MDP具有很广泛的生物学活性，如免疫佐剂活性、非特异性抗感染(肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、白色念球菌等)活性，非特异性抗肿瘤(纤维肉瘤、干细胞瘤等)活性、免疫调节活性、与体内的5-HT作用调节中枢神经系统活性等。胞壁酰二肽化合物是通过非特异性地激活或抑制人体免疫系统各细胞，如巨噬细胞、骨髓单核细胞、中性粒细胞、T & B淋巴细胞等生成生物活性。尽管MDP有着很广泛的生物学活性，但是MDP的一些副作用如由于MDP的免疫原性引起的过敏反应、致热、致炎、促眠以及代谢迅速等限制了其在临床上的应用。为了提高其活性，降低副作用，人们对其结构改造投入了极大热情，合成了数百个MDP衍生物，找到了一些活性较高、副作用较低的化合物，并对其构效关系进行了深入的讨论(Fermandjian，S.；Perly，B.；Level，M.et.al.Carhydrate Res.，1987，162，23；Sizun，P.；Perly，B.；M.et.al.Tetrahedron，1988，44(3)，991；Boulanger，Y.；Tu，Y.X.；Ratovelomanana，V.et al.Tetrahedron，1992，48(41)，8855)。
在肽链碳端接入脂溶性基团的N-胞壁酰三肽-O-磷脂酰乙醇胺(MTP-PE)，具有很强的抗肿瘤作用，已于1991年在美国完成二期临床研究(Liebes，L.；Walsh，C.M.；Chachoua，A.et al.J NatlCancer Inst.，1992，84，694)，其主要副作用是发热及寒战。Nα-MDP-Nε-十八烷酰赖氨酸[MDP-Lys(L18)]具有很强的抗感染、抗肿瘤作用，保留了MDP的免疫活性，而致热原性降低，已于1991年6月在日本获得认可，作为放、化疗后增白细胞剂上市(Robinson，C.P.Drugs Future.，1989，14(5)，432-438)。近年来，我们课题组发现了免疫佐剂MDP-C(其结构如(III)所示)。MDP-C是一种无致热源性、无过敏性、低毒性的免疫增强剂(Yang，H.Z.；Xu，S.；Liu，G.，et al.，J.Med.Chem.，2005，48，5112-5122)。
本发明人等对MDP也已进行了多年的研究经验，取得了一定研究成果(Zhang，S.D.，Liu，G.，Xia，S.Q.，et al.，Chin.Chem.Lett.，2001，12，887-888；Zhang，S.D.，Liu，G.，Xia，S.Q.，et al.，J.Comb.Chem.，2002，4，131-137；Zhang，S.D.，Liu，G.，Xia，S.Q.，et al.，Chin.Chem.Lett.，2002，13，17-18；Liu，G.，Zhang，S.D.，Xia，S.Q.，et al.，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2000，10，1361-1363；Yang，H.Z.；Xu，S.；Liu，G.，etal.，J.Med.Chem.，2005，48，5112-5122；刘刚、程桂芳、徐嵩等，CN1609118A)。
发明内容
由于MDP-C结构含有糖片段，合成路线较为复杂，周期长，成本高。本发明的目的在于克服现有技术的不足，寻找活性比MDP-C更好的化合物。
在此前研究的基础上，本发明人等发现，在二肽的N-端，将N-乙酰氨基葡萄糖替换为邻硝基苯甲酸或其衍生物，可以简化合成工艺，同时获得的化合物活性与MDP-C相当或者更高，从而完成了本发明。
本发明的特征在于，在二肽的N-端以邻硝基苯甲酸或其衍生物为关键构建单元，同时，在相当于MDP的Ala处将Ala变为其它氨基酸，在此基础上合成了一系列新的胞壁酰二肽类似物。
具体来说，本发明内容如下：
通式(I)所示化合物，其光学活性体、药学可接受盐、酯、酰胺、或溶剂合物：
其中，R1是可形成氨基酸残基的基团，R2～5是氢、卤素原子、C1～6脂肪烃基、C1～6脂肪氧基、C1～6酰胺基，R6是氢、任选被任选取代的芳基取代的C1～6烷基、C1～6烯基、C1～6酰基；
药物组合物，其特征在于含有药学有效量的通式(I)化合物，其光学活性体、药学可接受盐、酯、酰胺、或溶剂合物，以及药学上可接受的载体；
通式(I)化合物，其光学活性体、药学可接受盐、酯、酰胺、或溶剂合物，在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
通式(I)化合物，其光学活性体、药学可接受盐、酯、酰胺、或溶剂合物，在制备治疗或辅助治疗艾滋病、肿瘤、或自身免疫疾病的佐剂药物中的应用。
通式(I)化合物，其光学活性体、药学可接受盐、酯、酰胺、或溶剂合物，用于治疗或者辅助治疗乙型肝炎、艾滋病、肿瘤、或自身免疫疾病。
本发明的具体内容、本发明化合物的合成方法以及本发明化合物的生物学活性等见以下详述。
附图说明
图1：七种佐剂以及MDP-C分别与抗原肽混合免疫BALB/c鼠后对脾淋巴细胞分泌IFN-γ的结果。
具体实施方式
本发明涉及通式(I)所示化合物，其光学活性体、药学可接受盐、酯、酰胺、或溶剂合物，
其中，R1是可形成氨基酸残基的基团，R2～5相同或不同，是氢、卤素原子、C1～6脂肪烃基、C1～6脂肪氧基、C1～6酰胺基，R6是氢、任选被任选取代的芳基取代的C1～6烷基、C1～6烯基或C1～6酰基。
上述基团和术语具体定义如下：
所谓“光学活性体”，是指分子中具有非对称碳原子时，可能存在的各种对映体、非对映体、各种比例的对映体或者非对映体的混合物、外消旋体等异构体的总称。
药学可接受盐，是指分子中存在的羧基与钠、钾、锂等碱金属、钙、镁等碱土金属、以及铝等金属或者氨或有机胺形成的碱加成盐、或者分子中的氨基与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。在此，无机酸包括硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、磺酸等。本发明中对于药学可接受盐不加限制。
酯是指通式化合物中的羧基与醇发生缩合反应，脱去1分子水形成的化合物，或是通式化合物中的羟基与酸发生缩合反应，脱去1分子水形成的化合物。
酰胺是指通式化合物中的氨基与羧酸发生缩合反应形成的化合物，或是通式化合物中的羧基与氨或者有机胺发生缩合反应，脱去1分子水形成的化合物。
溶剂合物是指通式化合物与反应有机溶剂或者水等形成的包结溶剂或者在晶格中含有水，或者通过仪器分析手段获取的在分子式中包含的水或者溶剂的分子的形式。
所谓“可形成氨基酸残基的基团”，是指上述通式(I)中，可以使在虚框内的部分形成α-氨基酸的基团，这里α-氨基酸指的是L-氨基酸或者D-氨基酸，其具有如下结构：
在此，L-氨基酸是自然界中存在的天然氨基酸，包括：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸和组氨酸，以及羟脯氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸等。本发明中优选使用天然氨基酸(L-氨基酸)。
上述氨基酸根据其极性和酸碱性等，可以分为中性氨基酸，包括中性非极性氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和脯氨酸，中性极性氨基酸：丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺；酸性氨基酸，天冬氨酸和谷氨酸；碱性氨基酸：赖氨酸、精氨酸和组氨酸。本发明中优选中性氨基酸，更优选中性非极性氨基酸，最优选不带有杂原子的丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸。
卤素原子是指氟、氯、溴、碘。
“C1～6脂肪烃基”是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、烯基或者炔基，其中，当基团具有不饱和键的时候，可以具有1个或多个不饱和键。R2～5中的C1～6脂肪烃基优选烷基，最优选甲基。
“C1～6脂肪氧基”是指上述C1～6脂肪烃基与氧结合形成的基团。R2-5中的C1～6脂肪氧基优选烷氧基，最优选甲氧基。
“C1～6酰胺基”是指C0～5脂肪烃基-CONH-基团，其中C0～5脂肪烃基是指具有0～5个碳原子的直链或支链烷基、烯基或者炔基，当基团具有不饱和键的时候，可以具有1个或多个不饱和键。当C0的时侯，所述酰胺基为甲酰胺基。R2～5中，C1～6酰胺基优选烷酰胺基，最优选乙酰胺基。
“C1～6烷基”是具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。例如甲基、乙基、正丁基、正己基等。
“C1～6烯基”是具有1～6个碳原子的直链或支链烯基，可以具有1个或2个或3个烯键，当具有2个烯键时，可以共轭或不共轭。C1～6烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基等。
“C1～6酰基”是指C0～5脂肪烃基-CO-基团，其中C0～5脂肪烃基与上述定义相同。
“任选取代的芳基”指的是苯基或萘基，该苯基或萘基上的氢原子可以被其它基团取代，也可以不被取代。当其具有取代基的时候，取代基选自C1～6烷基、卤素原子、硝基、羟基和氨基，取代基的位置没有限定。芳基优选苯基。
“任选被......芳基取代”是指可以被芳基取代，也可以不具有芳基取代基。例如R6的定义中，是指C1～6烷基、C1～6烯基或C1～6酰基可以带有芳基取代基，也可以不带有芳基取代基。
本发明中，当结构式中带有
或
符号时，指的是该共价键处于纸面上方或者下方的位置，但是需要注意的是，若非特别说明，这种构型仅具有相对的含义。
优选的，本发明的化合物，R1是可形成中性氨基酸残基的基团；
和/或者，R2～5是氢、卤素原子、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷酰胺基；
和/或者，R6是氢、C1～6烷基、C1～6烯基、任选取代的苯基C1～6烷基或任选取代的苯基C1～6烯基。
和/或者，R1选自异丙基、异丁基、仲丁基或苄基，R2～5是氢、卤素原子或C1～6烷氧基，R6是氢、C1～6烷基、C1～6烯基、可以被卤素或C1～ 6烷基取代的苯基C1～6烷基或可以被硝基取代的苯基C1～6烯基。
以下介绍本发明化合物的制备方法。
与以往的MDP衍生物合成路线另一个不同之处在于本发明不再通过Lys作为连接桥在二肽的C-末端引入多样性，从而避免了使用Fmoc-Lys(Dde)-OH这一昂贵的试剂。
本发明主要采用液相-固相组合合成策略，通过多样性反应引入构建单元，组建起多样性胞壁酰二肽类似物，各化合物的结构可以通过质谱、核磁共振谱学方法加以证明。
特别需要指出的是本发明中，MDP中的D-构型异谷胺酰胺(D-isoGln)的结构已经转变为D-构型谷胺酰胺(D-Gln)。
本发明提供了多种合成通式(I)所示化合物的方法。
为了完成本发明的目的，本发明采取如下技术方案：
1.烯丙基保护的Fmoc-D-Glu-Oallyl(D-α-芴甲氧羰酰胺基-烯丙氧基-谷氨酸)的合成
路线1
将化合物(1)中胺基端的羧酸保护起来，然后脱除叔丁基保护基。
保护化合物(1)中胺基端的羧酸时，优选的保护基是烯丙基。(1)和(2)的反应，优选是在碱存在的条件下进行。优选的碱是无水碳酸钾。反应时间优选为2～10小时。反应温度优选为10～45℃。
脱除叔丁基保护基时，优选结果是在酸性条件下。优选的酸性条件是10～100％TFA/DCM，更优选的条件是40～100％TFA/DCM，最优选的条件是60～90％TFA/DCM。
2.通式所示(I)的化合物可以采用如下合成路线a的示例性合成路线制备：
路线a
其中，R1～R6的定义同上。
A.树脂：优选Crown树脂，Rink Amide树脂，Rink HMBA Amide树脂，以及其他裂解后产生酰胺基的树脂。
B.树脂脱除Fmoc保护基。脱保护：优选使用20～50％哌啶/DMF的溶液，反应时间20分钟～3小时。
C.将Fmoc-D-Glu-Oallyl氨基酸连接到树脂上。缩合剂：优选HBTU，TBTU，HATU，BOP，PyBOP，DCC，DIC，以及其他多肽合成缩合剂。添加剂：优选HOBt，HOAt，HOSu，以及其他合成多肽用于形成活化酯的添加剂。连接氨基酸优选使用DIC和HOBt。反应温度：10～60℃。反应时间是2～15小时，优选是3～10小时。反应完后脱除Fmoc保护基，优选用20～50％哌啶/DMF溶液脱除保护。
D.使用同样的方法依次接上Fmoc保护的天然氨基酸和邻硝基苯甲酸及其衍生物。
E.再用催化量的三苯膦钯脱除烯丙基保护基，优选溶剂为THF，DMF，DCM，MeOH，最优选溶剂为THF。
F.再用氯化亚锡还原硝基：优选反应体系是SnCl2/DMF/NMM，优选反应浓度0.5～4mol/L，最优选是1～3mol/L。
G.再进行还原胺化反应：还原试剂可以采用催化氢化(如在Pd、Pt存在下等)或者氢化试剂如氢化铝锂、硼氢化钠等，最优选氰基硼氢化钠。反应温度优选20～80℃，最优选30～60℃。反应时间优选1～10天，最优选3～6天。
H.最后用一定体积比的TFA/H2O溶液将合成的化合物从树脂上切除下来。经过柱层析纯化得到本发明化合物。
3.通式所示(I)的化合物也可以采用如下合成路线b的示例性合成路线制备：
路线b
A.树脂：优选经裂解后产生羧基的树脂，最优选Wang树脂。
B.树脂脱除保护基。脱保护：优选使用20～50％哌啶/DMF的溶液，反应时间20分钟～3小时。
C.将Fmoc-D-Gln-OH氨基酸连接到树脂上。缩合剂：优选HBTU，TBTU，HATU，BOP，PyBOP，DCC，DIC，以及其他多肽合成缩合剂。连接氨基酸优选使用DIC。反应温度：10～60℃。反应时间是2～15小时，优选是3～10小时。反应完后脱除Fmoc保护基，优选用20～50％哌啶/DMF溶液脱除保护。
D.同合成路线a中的D步骤。
E.用氯化亚锡还原硝基：优选反应体系是SnCl2/DMF/NMM，优选反应浓度0.5～4mol/L，最优选是1～3mol/L。
F.再进行还原胺化反应：还原试剂最优选氰基硼氢化钠。反应温度优选20～80℃，最优选30～60℃。反应时间优选1～10天，最优选3～6天。
G.最后用一定体积比的TFA/H2O溶液将合成的化合物从树脂上切除下来。经过柱层析纯化得到本发明化合物。
4.通式所示(I)的化合物还可以采用如下合成路线c的示例性合成路线制备：
路线c
A.树脂：优选Lantern树脂，Rink Amide树脂，Rink HMBA Amide树脂，以及其他裂解后产生酰胺基的树脂。
B.树脂脱除保护基。脱保护：优选使用20～50％哌啶/DMF的溶液，反应时间20分钟～3小时。
C.将Fmoc-D-Glu-OtBu氨基酸连接到树脂上。缩合剂：优选HBTU，TBTU，HATU，BOP，PyBOP，DCC，DIC，以及其他多肽合成缩合剂。添加剂：优选HOBt，HOAt，HOSu，以及其他合成多肽用于形成活化酯的添加剂。连接氨基酸优选使用DIC和HOBt。反应温度：10～60℃。反应时间是2～15小时，优选是3～10小时。反应完后脱除Fmoc保护基，优选用20％哌啶/DMF溶液脱除保护。
D.使用同样的方法依次接上Fmoc保护的天然氨基酸和邻硝基苯甲酸及其衍生物。
E.再用氯化亚锡还原硝基：优选反映体系是SnCl2/DMF/NMM，优选反应浓度0.5～4mol/L，最优选是1～3mol/L。
F.再进行还原胺化反应：还原试剂最优选氰基硼氢化钠。反应温度优选20～80℃，最优选30～60℃。反应时间优选1～10天，最优选3～6天。
G.最后用一定体积比的TFA/H2O溶液将合成的化合物从树脂上切除下来。经过柱层析纯化得到本发明化合物。
可以证明，本发明中的化合物或者采用本发明技术方法所制造的MDP类似物等可以有助于与免疫低下或者缺陷相关疾病的细胞免疫治疗或者治疗性疫苗研制。后文实验例中详细研究了人乙型肝炎细胞免疫应答表位、或者T-细胞抗原决定簇、或者重组乙型肝炎疫苗抗原与本发明合成化合物在动物体内的协同作用、或者动物体内HBV特异性细胞毒T-淋巴细胞的活化、或者HBV特异性细胞毒T-淋巴细胞的动物体内免疫应答作用等。因此，本发明权利内容也含盖了发明内化合物对乙型肝炎的细胞免疫性治疗、或者由此而衍生的乙型肝炎治疗性疫苗等。其他如可采用类似免疫治疗的慢性感染性疾病、或者肿瘤的免疫性治疗或者疫苗，如艾滋病、恶性肿瘤等可依此类推，也涵盖在本发明的权利之内。
本发明提供了一种药物组合物，其包括药物有效剂量，作为活性成分的通式(I)的化合物及制药领域中常用的载体。
本发明提供了一种新的化合物及其组合物在治疗乙型肝炎，或作为佐剂对晚期肿瘤、艾滋病、肿瘤、自身免疫性疾病的有治疗或辅助治疗的用途的药物中的作用。
本发明的药物组合物包括含有效剂量的如通式(I)所述的化合物和药学上可以接受的载体。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95％重量的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和、或辅剂组合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药制剂可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型、其它剂型如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜜蜂、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、碳酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混和，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可以装入硬胶囊中或制成注射剂使用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂脂肪酸等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围本发明的化合物的用量为0.001～100mg/kg体重，优选为0.1～60mg/kg，更优选为1～30mg/kg体重，最优选为2～15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
从下文生物活性测定可见，本发明的部分化合物具有明确的非特异性免疫增强作用，与乙型肝炎抗原肽或重组疫苗抗原联合使用，对BalB/c小鼠进行皮下注射免疫，该类化合物可以显著地协同免疫抗原产生细胞免疫应答作用，即显著促进小鼠脾细胞IFN-γ的分泌。
以下举出实施例和实验例进一步说明本发明，但本发明不受此实施例和实验例的限制。
英文缩略语表：
Ala L-构型丙氨酸
BOP 苯并三氮唑-1-氧基-三(二甲胺基)膦六氟磷酸盐
DCC 二环己基碳二亚胺
DIC 二异丙基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
D-iso-Gln D-构型异谷胺酰胺
D-Glu D-构型谷氨酸
DMAP 二甲基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ELISOPT 酶联免疫斑点实验
ESI 电喷雾电离
Fmoc 9-芴甲氧羰基
HATU 2-(1H-9-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
六氟磷酸盐
HBTU 2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷
酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑
HOBt 1H-苯并三氮唑
Lys L-赖氨酸
MDP N-乙酰基胞壁酰二肽
MDP-C N2-[a-O-苄基-N-(乙酰胞壁酰)-L-丙胺酰-D-异谷胺
酰胺酰-N6-反式-(间-硝基肉桂酰基)-L-赖胺酸酰胺
MHC 主要组织相容符合体
PBS 磷酸盐缓冲液
PyBOP 苯并三氮唑-1-氧基-三(1-吡咯烷基)膦六氟磷酸盐
Th1 辅助性T细胞
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
INF-γ γ-干扰素
其它缩写词都具有本领域熟知的含义。
实施例
实验所用仪器：
高效液相色谱仪：岛津公司产品，装有SPD-10AVP检测器，LC-10ATVP泵、DGU-12A脱气机。检测波长254nm。
质谱仪：自动进样Thermo Finnigan LCQ-Advantage HPLC-MS质谱仪。
核磁共振仪：400MHz Varian Mercury核磁共振仪。
实验所用试剂(包括溶剂、催化剂等)均为市售产品。
实施例一
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
1.中间体Fmoc-D-Glu-Oallyl(D-α-芴甲氧羰酰胺基-烯丙氧基-谷氨酸)的合成
在100ml的圆底烧瓶中加入Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH(D-α-芴甲氧羰酰胺基-叔丁基-谷氨酸)1～10g，新烘过的无水碳酸钾1～5g，加入DMF，搅拌至Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH完全溶解，然后加入1～3ml烯丙溴，反应液在室温下搅拌进行，高效液相-质谱联机(LC-MS)检测反应进程，六个小时后结束反应。向此反应瓶中加入60ml的蒸馏水，然后将其倒入250ml的分液漏斗中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，剧烈振荡静置分层，分出下层水层，合并上层乙酸乙酯层，然后再分别用饱和NaCl溶液(80ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(80ml×2)洗涤乙酸乙酯层两次，最后分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤至圆底瓶中，减压浓缩至干，得到的黄色油状物不经纯化直接用于下一步反应。
向上述装有黄色油状物的圆底瓶中加入磁子，加入10～100ml预先配好的60～90％三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)溶液，于室温下反应，中间用高效液相-质谱联机(LC-MS)检测反应进程，1～10小时后反应结束。停止反应后，减压浓缩至干，得到黄色油状物。加入120ml二氯甲烷溶解此黄色油状物，然后将其倒入分液漏斗中，用100ml 1M的盐酸溶液洗涤，分出二氯甲烷层，再用120ml二氯甲烷萃取1M的盐酸溶液层，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷至干，得到黄色油状物。用乙酸乙酯/石油醚重结晶黄色油状物，得到白色固体3.9g，产率：88.2％。ESI-MS m/z 410.42[M+H]+。
2.(1).称取1g Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护的Rink Amide树脂(树脂的载量为0.79mmol/g)于15ml的固相反应管中，加入重蒸的二氯甲烷12ml将树脂溶胀20～50分钟，抽滤树脂至干。向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-D-Glu-Oallyl(D-α-芴甲氧羰酰胺基-烯丙氧基-谷氨酸)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(2).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-L-Ala-OH(L-芴甲氧羰酰胺基丙氨酸)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(3).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入邻硝基苯甲酸，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，三个小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡蓝色。
(4).向固相反应管中加入50～200mg(0.2eq)三苯膦钯(Pd(PPh3)4)，10ml重蒸的THF，0.5～2ml(20eq)吗啡啉，放置摇床上于室温下反应6个小时，反应液由红色变为黄色，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为黄色。
(5).于50ml的锥形瓶中加入1～10g SnCl2.2H2O、10ml N，N-二甲基甲酰胺，1～5ml N-甲基吗啉，用力摇晃直至溶液澄清。将此溶液加入上述的固相反应管中，反应液为红色，放置摇床上于室温下反应24个小时后停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为红色。
称取100mg树脂于10ml的固相反应管中(其余的树脂备用于衍生反应)，用一定体积比的三氟乙酸/水溶液裂解2小时，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体13.6mg，产率：51.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.104(2H，br t，9-H，6-Hoverlapped)，7.547(1H，d，J＝7.2Hz，12-H)，7.253(1H，br s，1-H)，7.125(1H，t，J＝8.4Hz，14-H)，6.734(1H，br s，1-H)，6.670(1H，d，J＝7.6Hz，15-H)，6.501(1H，t，J＝7.2Hz，13-H)，6.326(2H，br s，17-H)，4.475(1H，qu，J＝6.8Hz，8-H)，4.161(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.080(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.945(1H，m，4-H)，1.751(1H，m，4-H)，1.313(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 337.00[M+H]+R.t.：2.57min
实施例二：
4-氨基甲酰基-2-(2-{2-[3-(2-硝基-苯基)-丙烯胺基]-苯甲酰胺基}-丙酰胺基)-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝o-nitro-cinnamyl)的合成：
称取实施例一中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～1000mg邻硝基肉桂醛，振荡充分溶解后加入100～500mgNaH3BCN(氰基硼氢化钠)，待反应液冷却后将其至于恒温摇床中，温度保持在30～60℃左右，反应2～6天后，反应结束。停止反应，抽滤，以适量的甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。用一定体积比的三氟乙酸/水溶液裂解树脂2小时，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，40％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末17.8mg，产率：30.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.289(1H，d，J＝7.6Hz，9-H)，8.026(1H，d，J＝7.2Hz，6-H)，7.905(1H，d，J＝8.0Hz，g-H)，7.886(1H，d，J＝7.2Hz，12-H)，7.769(1H，d，J＝8.0Hz，d-H)，7.656(2H，t，J＝8.0Hz，e-H，14-H overlapped)，7.480(1H，t，J＝8.0Hz，f-H)，7.278～7.240(2H，m，17-H，1-H overlapped)，6.868(1H，d，J＝15.6Hz，c-H)，6.720(1H，s，1-H)，6.719(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，6.582(1H，t，J＝7.2Hz，13-H)，6.427(1H，dt，J1＝15.6Hz，J2＝5.2Hz，b-H)4.493(1H，qu，J＝7.6Hz，8-H)，4.139(1H，sex，J＝8.0Hz，5-H)，4.007(2H，t，J＝5.2Hz，a-H)，2.093(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.962(1H，m，4-H)，1.765(1H，m，4-H)，1.331(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 498.07[M+H]+R.t.：4.39min
实施例三：
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-苯乙基胺基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例一中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，振荡充分溶解后加入100～500mg NaH3BCN(氰基硼氢化钠)，其它操作程序均同于实施例二。30％～80％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色固体17.2mg，产率：33.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.600(1H，br s，-COOH)，8.241(1H，d，J＝7.6Hz，9-H)，7.906(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)7.594(1H，d，J＝7.2Hz，12-H)，7.572(1H，s，17-H)，7.298～7.257(6H，m，14-H，c，d，g，f-H，1-H overlapped)，7.203(1H，m，e-H)，6.742(1H，s，1-H)，6.717(1H，d，J＝8.4Hz，15-H)，6.567(1H，t，J＝7.6Hz，13-H)，4.337(1H，qu，J＝8.0Hz，8-H)，4.165(1H，sex，J＝8.2Hz，5-H)，3.321(2H，q，J＝7.2Hz，a-H)，2.844(2H，t，J＝7.2Hz，b-H)，2.108(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.946(1H，m，4-H)，1.771(1H，m，4-H)，1.225(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 441.09[M+H]+R.t.：4.13min
实施例四：
4-氨基甲酰基-2-{2-[2-(4-硝基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-丙酰胺基}-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝p-nitro-benzyl)的合成：
称取实施例一中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～900mg对硝基苯甲醛，振荡充分溶解后加入446.8mg NaH3BCN(氰基硼氢化钠)，其它操作程序均同于实施例二。30％～75％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色固体19.5mg，产率：35.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.600(1H，br s，-COOH)，8.334(1H，d，J＝7.6Hz，9-H)，8.261(1H，t，J＝6.0Hz，17-H)，8.180(2H，d，J＝8.4Hz，c-H)，8.099(1H，d，J＝7.2Hz，6-H)，7.661(1H，d，J＝7.6Hz，12-H)，7.580(2H，d，J＝8.4Hz，b-H)，7.269(1H，s，1-H)，7.171(1H，t，J＝7.6Hz，14-H)，6.727(1H，s，1-H)，6.573(1H，t，J＝7.6Hz，13-H)，6.486(1H，d，J＝7.6Hz，15-H)，4.555(2H，d，J＝6.0Hz，a-H)，4.499(1H，qu，J＝7.6Hz，8-H)，4.160(1H，q，J＝8.0Hz，5-H)，2.087(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.948(1H，m，4-H)，1.773(1H，m，4-H)，1.344(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 472.05[M+H]+R.t.：4.10min
实施例五：
4-氨基甲酰基-2-{2-[2-(4-硝基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-丙酰胺基}-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝Cl，R5＝H，R6＝H)的合成：
(1).称取100mg Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护的Rink Amide树脂(树脂的载量为0.79mmol/g)于15ml的固相反应管中，加入重蒸的二氯甲烷12ml将树脂溶胀20～50分钟，抽滤树脂至干。向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-D-Glu-Oallyl，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(2).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-L-Ala-OH(L-芴甲氧羰酰胺基丙氨酸)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(3).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入4-氯-2-硝基苯甲酸，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡蓝色。
(4).向固相反应管中加入5～50mg三苯膦钯(Pd(PPh3)4)，5ml重蒸的THF，20～300μl吗啡啉，放置摇床上于室温下反应6个小时，反应液由红色变为黄色，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为黄色。
(5).于50ml的锥形瓶中加入1～5g SnCl2.2H2O、5ml N，N-二甲基甲酰胺，1～5ml N-甲基吗啉，用力摇晃直至溶液澄清。将此溶液加入上述的固相反应管中，反应液为红色，放置摇床上于室温下反应24个小时后停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。用一定体积比的三氟乙酸/水溶液裂解2小时，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱分离纯化，5％～50％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体15.8mg，产率：54.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.600(1H，br s，-COOH)，8.188(1H，d，J＝7.6Hz，9-H)，8.122(1H，d，J＝7.6Hz，6-H)，7.581(1H，d，J＝8.4Hz，12-H)，7.223(1H，br s，1-H)，6.740(1H，d，J＝1.6Hz，15-H)，6.700(1H，br s，1-H)，6.514(1H，dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4，13-H)，4.674(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.182(1H，q，J＝8.4Hz，5-H)，2.087(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.905(1H，m，4-H)，1.760(1H，m，4-H)，1.313(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 370.97[M+H]+R.t.：3.31min
实施例六：
2-[2-(2-氨基-6-甲基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝CH3，R2＝CH3，R3＝H，R4＝Cl，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步反应中所用原料为2-甲基-6-硝基苯甲酸外，实验所用树脂、原料用量及操作程序等均同于实施例五。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，5％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体11.6mg，产率：42.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.455(1H，d，J＝7.2Hz，9-H)，8.271(1H，d，J＝8.0Hz，6-H)，7.284(1H，br s，1-H)，7.033(1H，t，J＝7.8Hz，14-H)，6.759(1H，br s，1-H)，6.661(1H，d，J＝8.0Hz，13-H)，6.591(1H，d，J＝7.2Hz，15-H)，4.483(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.228(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.181(3H，s，-CH3)，2.104(2H，t，J＝8.4Hz，3-H)，1.954(1H，m，4-H)，1.778(1H，m，4-H)，1.303(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 351.01[M+H]+R.t.：2.59min
实施例七：
2-[2-(5-乙酰胺基-2-氨基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3CONH，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步反应中所用原料为5-乙酰胺基-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂、原料用量及操作程序等均同于实施例五。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，5％～35％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体14.8mg，产率：48.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.800(1H，s，B-H)，8.221(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.206(1H，d，J＝6.0Hz，6-H)，7.638(1H，d，J＝2.0Hz，12-H)，7.490(1H，dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，14-H)，7.280(1H，br s，1-H)，6.843(1H，d，J＝8.4Hz，15-H)，6.761(1H，br s，1-H)，4.495(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.197(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.106(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.986-1.937(4H，m，A-H，4-H overlapped)，1.770(1H，m，4-H)，1.323(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 393.95[M+H]+R.t.：2.28min
实施例八：
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步反应中所用原料为4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂、原料用量及操作程序等均同于实施例五。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体16.4mg，产率：52.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.043(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，7.948(1H，d，J＝7.6Hz，6-H)，7.210(1H，br s，1-H)，7.160(1H，s，12-H)，6.696(1H，br s，1-H)，6.298(1H，s，15-H)，4.483(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.182(1H，sex，J＝7.2Hz，5-H)，3.721(3H，s，A-H)，3.685(3H，s，B-H)，2.075(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.961(1H，m，4-H)，1.763(1H，m，4-H)，1.320(3H，d，J＝6.8Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 396.90[M+H]+R.t.：2.52min
实施例九：
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例八中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，振荡充分溶解后加入100～500mg NaH3BCN(氰基硼氢化钠)，其它操作程序均同于实施例二。20％～60％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末10.1mg，产率：28.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.620(1H，br s，-COOH，exchangeable)，8.135(1H，d，J＝7.2Hz，9-H，exchangeable)，7.893(1H，br d，6-H，exchangeable)，7.821(1H，s，17-H，exchangeable)，7.293(1H，s，12-H)，7.263(1H，s，1-H，exchangeable)，6.705(1H，s，1-H，exchangeable)，6.208(1H，s，15-H)，4.467(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.074(1H，q，J＝4.2Hz，5-H)，3.802(3H，s，A-H)，3.706(3H，s，B-H)，3.093(2H，q，J＝7.2Hz，a-H)，2.081(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.940(1H，m，4-H)，1.766(1H，m，4-H)，1.552(2H，qu，J＝7.2Hz，b-H)，1.385(2H，sex，J＝7.2Hz，c-H)，1.325(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)，0.920(3H，t，J＝7.2Hz，d-H)，
ESI-MS m/z 453.10[M+H]+R.t.：3.46min
实施例十：
4-氨基甲酰基-2-(2-{4，5-二甲氧基-2-[3-(2-硝基-苯基)-丙酰胺基]-苯甲酰胺基}-丙酰胺基)-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝o-nitro-cinnamyl)的合成：
称取实施例八中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200mg～1g邻硝基肉桂醛，振荡充分溶解后加入100～500mgNaH3BCN(氰基硼氢化钠)，其它操作程序均同于实施例二。20％～60％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得棕黄色粉末13.3mg，产率：30.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.148(1H，d，J＝6.8Hz，9-H)，7.957(1H，br s，6-H)，7.906(1H，d，J＝7.6Hz，g-H)，7.774(1H，d，J＝7.6Hz，d-H)，7.658(1H，t，J＝7.6Hz，e-H)，7.483(1H，t，J＝7.6Hz，f-H)，7.286(1H，s，12-H)，7.274(1H，s，1-H)，6.885(1H，d，J＝15.6Hz，c-H)，6.704(1H，s，1-H)，6.420(1H，d t，J1＝5.6Hz，J2＝15.6Hz，b-H)，6.293(1H，s，15-H)，4.480(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.074(1H，q，J＝4.2Hz，5-H)，4.027(2H，br t，a-H)，3.761(3H，s，A-H)，3.704(3H，s，B-H)，2.063(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.930(1H，m，4-H)，1.750(1H，m，4-H)，1.327(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 558.00[M+H]+R.t.：4.17min
实施例十一：
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例八中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，振荡充分溶解后加入100～500mg NaH3BCN(氰基硼氢化钠)，其它操作程序均同于实施例二。25％～60％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末12.9mg，产率：32.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.097(1H，d，J＝7.2Hz，9-H)，8.019～7.988(2H，m，17-H，6-H overlapped)，7.322～7.257(6H，m，12-H，c，d，g，f-H，1-H overlapped)，7.207(1H，m，e-H)，6.739(1H，s，1-H)，6.246(1H，s，15-H)，4.483(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.153(1H，q，J＝7.6Hz，5-H)，3.791(3H，s，A-H)，3.720(3H，s，B-H)，3.346(2H，br q，a-H)，2.862(2H，t，J＝7.2Hz，b-H)，2.106(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.970(1H，m，4-H)，1.784(1H，m，4-H)，1.330(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 501.10[M+H]+R.t.：4.03min
实施例十二：
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为5-氯-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂、原料的用量及操作程序均同实施例五。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，5％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末12.3mg，产率：42.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.600(1H，br s，-COOH)，8.344(1H，d，J＝7.2Hz，9-H)，8.111(1H，d，J＝7.6Hz，6-H)，7.655(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.238(1H，br s，1-H)，7.151(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，6.726(1H，br s，1-H)，6.697(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，6.469(2H，br s，17-H)，4.449(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.163(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.075(2H，J＝7.2Hz，t，3-H)，1.944(1H，m，4-H)，1.750(1H，m，4-H)，1.312(3H，d，J＝6.8Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 370.90[M+H+]R.t.：3.30min
实施例十三：
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例十二中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例二。30％～60％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末9.0mg，产率：26.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.448(2H，d，J＝7.6Hz，9-H，6-H overlapped)，8.159(1H，d，J＝7.6Hz，17-H)，7.746(1H，d，J＝7.2Hz，12-H)，7.283(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，7.255(1H，br s，1-H)，6.747(1H，br s，1-H)，6.677(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.459(1H，qu，J＝7.6Hz，8-H)，4.188(1H，q，J＝9.6Hz，5-H)，3.072(2H，t，J＝6.8Hz，a-H)，2.088(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.975(1H，m，4-H)，1.776(1H，m，4-H)，1.535(2H，qu，J＝7.2Hz，b-H)，1.364(2H，sex，J＝7.2Hz，c-H)，1.328(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)，0.905(3H，t，J＝7.2Hz，d-H)，
ESI-MS m/z 427.00[M+H]+R.t.：4.42min
实施例十四：
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例十二中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例二。40％～70％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末15.6mg，产率：27.9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.582(1H，br s，-COOH)，8.433(1H，d，J＝7.2Hz，9-H)，8.132(1H，d，J＝8.0Hz，6-H)，7.752(1H，br t，J＝5.4Hz，17-H)，7.726(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.304～7.252(6H，m，14-H，c，d，g，f-H，1-H，overlapped)，7.192(1H，m，e-H)，6.735(1H，br s，1-H)，6.735(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.445(1H，qu，J＝7.4Hz，8-H)，4.177(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.324(2H，q，J＝7.6Hz，a-H)，2.844(2H，t，J＝6.8Hz，b-H)，2.082(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.967(1H，m，4-H)，1.759(1H，m，4-H)，1.312(3H，d，J＝7.6Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 475.10[M+H]+R.t.：4.55min
实施例十五：
4-氨基甲酰基-2-(2-{5-氯-2-[3-(2-硝基-苯基)-丙烯胺基]-苯甲酰胺基}-丙酰胺基)-丁酸(R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝o-nitro-cinnamyl)的合成：
称取实施例十二中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200mg～1g邻硝基肉桂醛，其它操作程序均同于实施例二。35％～75％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末12.4mg，产率：19.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.534(1H，d，J＝7.2Hz，9-H)，8.508(1H，br d，J＝7.6Hz，6-H)，7.925(1H，d，J＝8.0Hz，g-H)，7.922(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.766(1H，d，J＝7.2Hz，d-H)，7.757(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，14-H)，7.657(1H，t，J＝8.0Hz，e-H)，7.482(1H，t，J＝7.2Hz，f-H)，7.287～7.259(2H，m，17-H，1-Hoverlapped)，6.849(1H，d，J＝15.6Hz，c-H)，6.728(1H，d，J＝7.2Hz，15-H)，6.688(1H，br s，1-H)，6.404(1H，dt，J1＝5.6Hz，J2＝15.6Hz，b-H)，4.457(1H，qu，J＝7.2Hz，8-H)，4.070(1H，br q，5-H)，4.012(2H，t，J＝5.2Hz，a-H)，2.056(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.911(1H，m，4-H)，1.752(1H，m，4-H)，1.324(3H，d，J＝7.2Hz，1’-H)
ESI-MS m/z 532.00[M+H]+R.t.：4.56min
实施例十六：
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第二步所用原料为Fmoc-L-Val-OH(L-芴甲氧羰酰胺基-缬氨酸)外，实验所用树脂、原料的用量及操作程序均同实施例五。在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体13.5mg，产率：47.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.283(1H，d，J＝7.2Hz，9-H)，7.913(1H，d，J＝9.2Hz，6-H)，7.574(1H，d，J＝8.0Hz，12-H)，7.255(1H，br s，1-H)，7.183(1H，t，J＝8.0Hz，14-H)，6.758(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，6.748(1H，br s，1-H)，6.615(1H，t，J＝8.0Hz，13-H)，4.353(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.172(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.130-2.072(3H，m，3-H，1’-H overlapped)，1.838(1H，m，4-H)，1.780(1H，m，4-H)，0.906(3H，d，J＝6.8Hz，2’-H)，0.897(3H，d，J＝6.8Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 364.90[M+H]+R.t.：3.10min
实施例十七：
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例十六中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例二。40％～80％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末13.4mg，产率：26.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.212(1H，br d，J＝7.6Hz，9-H)，7.929(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，7.600(1H，d，J＝7.6Hz，12-H)，7.521(1H，br s，17-H)，7.269(1H，t，J＝8.4Hz，14-H)，7.244(1H，br s，1-H)，6.735(1H，br s，1-H)，6.648(1H，d，J＝8.4Hz，15-H)，6.545(1H，t，J＝7.6Hz，13-H)，4.334(1H，t，J＝7.6Hz，8-H)，4.150(1H，br q，5-H)，3.061(2H，q，J＝4.4Hz，a-H)，2.117～2.080(3H，m，3-H，1’-H overlapped)，1.931(1H，m，4-H)，1.772(1H，m，4-H)，1.535(2H，qu，J＝6.8Hz，b-H)，1.366(2H，sex，J＝6.8Hz，c-H)，0.917～0.884(9H，m，2’-H，3’-H，d-H overlapped)
ESI-MS m/z 421.10[M+H]+R.t.：4.47min
实施例十八：
4-氨基甲酰基-2-(3-甲基-2-{2-[3-(2-硝基-苯基)-丙酰胺基]-苯甲酰氨基}-丁酰胺基)-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝o-nitro-cinnamyl)的合成：
称取实施例十六中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～1000mg邻硝基肉桂醛，其它操作程序均同于实施例二。40％～80％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末15.5mg，产率：25.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.163(1H 9-H，br d，J＝7.6Hz，)，8.011(6-H，d，J＝9.2Hz，1H)，7.918(g-H，d，J＝8.0Hz，1H)，7.778(d-H，d，J＝6.8Hz，1H)，7.669(e-H，t，J＝6.8Hz，1H)，7.634(12-H，d，J＝7.6Hz，1H)，7.493(f-H，t，J＝8.0Hz，1H)，7.279(14-H，t，J＝7.6Hz，1H)，7.263(1-H，br s，1H)，6.882(c-H，d，J＝16.0Hz，1H)，6.737(15-H，d，J＝7.6Hz，1H)，6.727(1-H，brs，1H)，6.609(13-H，t，J＝7.6Hz，1H)，6.448(b-H，dt，J1＝5.6Hz，J2＝16.0Hz，1H)，4.364(8-H，t，J＝7.2Hz，1H)，4.147(5-H，sex，J＝8.0Hz，1H)，4.019(a-H，t，J＝5.6Hz，2H)，2.149～2.089(3-H，1’-H overlap，m，3H)，1.942(4-H，m，1H)，1.785(4-H.m，1H)，0.933(2’-H，d，J＝6.0Hz，3H)，0.907(3’-H，d，J＝6.0Hz，3H)
ESI-MS m/z 526.10[M+H]+R.t.：4.53min
实施例十九：
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-己烯胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝2-hexenyl)的合成：
称取实施例十六中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～800ul(40eq)反式-2-己烯醛，其它操作程序均同于实施例二。40％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末7.2mg，产率：13.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.580(1H，br s，-COOH)，8.260(1H，br d，J＝7.6Hz，9-H)，7.924(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.602(1H，d，J＝8.0Hz，12-H)，7.263(1H，t，J＝8.0Hz，14-H)，7.252(1H，br s，1-H)，6.744(1H，br s，1-H)，6.647(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，6.565(1H，t，J＝8.0Hz，13-H)，5.637(1H，dt，J1＝6.8Hz，J2＝15.6Hz，b-H)，5.454(1H，dt，J1＝5.2Hz，J2＝15.6Hz，c-H)，4.344(1H，t，J＝7.6Hz，8-H)，4.170(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.697(2H，d，J＝6.8Hz，a-H)，2.124～2.050(3H，m，3-H，1’-Hoverlapped)，1.999～1.891(3H，m，4-H，d-H overlapped)，1.763(1H，m，4-H)，1.332(2H，sex，J＝7.2Hz，e-H)，0.900(3H，d，J＝6.8Hz，2’-H)，0.893(3H，d，J＝6.8Hz，3’-H)，0.838(3H，t，J＝7.2Hz，f-H)，
ESI-MS m/z 447.10[M+H]+R.t.：4.76min
实施例二十：
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例十六。在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干得淡黄色粉末15.6mg，产率：46.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.296(1H，d，J＝7.6Hz，9-H，exchangeable)，8.012(1H，brd，J＝8.4Hz，6-H，exchangeable)，7.246(2H，br s，1-H，12-H overlapped，1-H exchangeable)，6.749(1H，s，1-H，exchangeable)，6.493(1H，s，15-H)，4.354(1H，t，J＝7.6Hz，8-H)，4.151(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.736(3H，s，A-H)，3,734(3H，s，B-H)，2.146～2.072(3H，m，3-H，1’-Hoverlapped)，1.937(1H，m，4-H)，1.778(1H，m，4-H)，0.912(3H，d，J＝6.8Hz，2’-H)，0.905(3H，d，J＝6.8Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 424.90[M+H]+R.t.：2.96min
实施例二十一：
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例二十中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例二。25％～55％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末16.6mg，产率：29.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.279(1H，br d，J＝8.0Hz，9-H)，7.970(1H，br s，6-H)，7.290(1H，s，12-H)，7.237(1H，brs，1-H)，6.743(1H，br s，1-H)，6.329(1H，s，15-H)，4.330(1H，qu，J＝8.0Hz，8-H)，4.176(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.791(3H，s，A-H)，3.719(3H，s，B-H)，3.104(2H，t，J＝7.2Hz，a-H)，2.128～2.064(3H，m，3-H，1’-H overlapped)，1.924(1H，m，4-H)，1.774(1H，m，4-H)，1.541(2H，qu，J＝7.2Hz，b-H)，1.369(2H，sex，J＝7.2Hz，c-H)，0.910(3H，d，J＝7.2Hz，2’-H)，0.901(3H，d，J＝7.2Hz，3’-H)，0.892(3H，t，J＝7.2Hz，d-H)
ESI-MS m/z 481.10[M+H]+R.t.：3.81min
实施例二十二：
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例二十中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例二。30％～80％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末19.7mg，产率：31.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.256(1H，br d，J＝7.6Hz，9-H)，7.848(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，7.317～7.272(5H，m，c，d，g，f-H，1-H，overlapped)，7.252(1H，s，12-H)，7.194(1H，m，e-H)，6.759(1H，s，1-H)，6.255(1H，s，15-H)，4.325(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.185(1H，q，J＝8.8Hz，5-H)，3.791(3H，s，A-H)，3.708(3H，s，B-H)，3.339(2H，q，J＝7.2Hz，a-H)，2.858(2H，t，J＝7.2Hz，b-H)，2.105(3H，m，3-H，1’-H overlapped)，1.950(1H，m，4-H)，1.791(1H，m，4-H)，0.909(3H，d，J＝6.8Hz，2’-H)，0.901(3H，d，J＝6.8Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 529.10[M+H]+R.t.：4.23min
实施例二十三：
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-己烯胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝2-hexenyl)的合成：
称取实施例二十中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～800ul 2-己烯醛，其它操作程序均同于实施例二。30％～80％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末10.0mg，产率：16.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.253(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，7.917(1H，br d，J＝8.4Hz，6-H)，7.263(1H，s，12-H)，7.238(1H，br s，1-H)，6.743(1H，br s，1-H)，6.290(1H，s，15-H)，5.662(1H，dt，J1＝6.8Hz，J2＝15.6Hz，b-H)，5.497(1H，dt，J1＝5.6Hz，J2＝15.6Hz，c-H)，4.323(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.176(1H，q，J＝7.8Hz，5-H)，3.762(3H，s，A-H)，3.729(2H，t，J＝6.8Hz，a-H)，3.708(3H，s，B-H)，2.127～2.064(3H，m，3-H，1’-H overlapped)，2.001～1.910(3H，m，4-H，d-H overlapped)，1.779(1H，m，4-H)，1.329(2H，sex，J＝7.6Hz，e-H)，0.901(3H，d，J＝6.8Hz，2’-H)，0.895(3H，d，J＝6.8Hz，3’-H)，0.834(3H，t，J＝7.6Hz，f-H)，
ESI-MS m/z 507.10[M+H]+R.t.：4.28min
实施例二十四：
4-氨基甲酰基-2-{2-[2-(4-异丙基-苄胺基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基]-3-甲基-丁酰胺基}-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝p-isopropyl-benzyl)的合成：
称取实施例二十中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～900ul对异丙基苯甲醛，其它操作程序均同于实施例二。45％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末19.6mg，产率：29.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.161(1H，br t，J＝5.4Hz，17-H)，8.048(1H，br d，J＝8.4Hz，9-H)，7.809(1H，br d，J＝6.8Hz，6-H)，7.335(1-H，br s，1-H)，7.280(1H，s，12-H)，7.265(2H，d，J＝8.0Hz，b，b’-H)，7.185(2H，d，J＝8.0Hz，c，c’-H)，6.643(1H，br s，1-H)，6.240(1H，s，15-H)，4.294(2H，d，J＝5.4Hz，a-H)，4.226(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，3.963(1H，q，J＝6.4Hz，5-H)，3.687(3H，s，A-H)，3.677(3H，s，B-H)，2.842(1H，m，d-H)，2.108(1H，m，1’-H)，2.052(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.873(1H，m，4-H)，1.760(1H，m，4-H)，1.171(6H，d，J＝6.8Hz，e，e’-H)，0.890(6H，d，J＝6.8Hz，2’，3’-H)
ESI-MS m/z 557.10[M+H]+R.t.：4.75min
实施例二十五：
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为5-氯-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例十六。在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干得淡黄色粉末14.8mg，产率：47.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.270(1H，d，J＝7.6Hz，9-H)，8.140(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.623(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.264(1H，br s，1-H)，7.161(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，6.739(1H，br s，1-H)，6.712(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.322(1H，t，J＝7.8Hz，8-H)，4.170(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.125～2.064(3H，m，3-H，1’-H overlapped)，1.935(1H，m，4-H)，1.766(1H，m，4-H)，0.899(3H，d，J＝6.4Hz，2’-H)，0.895(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 398.90[M+H]+R.t.：3.59min
实施例二十六：
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例二十五中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例二。45％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末11.5mg，产率：21.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.253(1H，br d，J＝8.2Hz，9-H)，8.205(1H，br s，6-H)，7.685(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.558(1H，br t，17-H)，7.272(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.2Hz，14-H)，7.257(1H，br s，1-H)，6.726(1H，br s，1-H)，6.664(1H，d，J＝9.2Hz，15-H)，4.309(1H，t，J＝8.2Hz，8-H)，4.138(1H，br q，5-H)，3.063(2H，q，J＝6.8Hz，a-H)，2.113～2.075(3H，m，3-H，1’-Hoverlapped)，1.913(1H，m，4-H)，1.771(1H，m，4-H)，1.522(2H，qu，J＝6.8Hz，b-H)，1.352(2H，sex，J＝6.8Hz，c-H)，0.903～0.890(9H，m，2’-H，3’-H，d-H overlapped)
ESI-MS m/z 455.46[M+H]+R.t.：4.76min
实施例二十七：
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例二十五中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例二。45％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末19.8mg，产率：33.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.244(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.194(1H，br s，6-H)，7.673(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.605(1H，t，J＝4.2Hz，17-H)，7.295～7.262(6H，1-H，14-H overlap，m，c，d，g，f-H)，7.196(1H，m，e-H)，6.732(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，6.721(1H，s，1-H)，4.306(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.140(1H，br q，5-H)，3.325(2H，q，J＝7.2Hz，a-H)，2.833(2H，t，J＝7.2Hz，b-H)，2.118～2.063(3H，m，3-H，1’-H overlapped)，1.917(1H，m，4-H)，1.777(1H，m，4-H)，0.893(3H，d，J＝6.4Hz，2’-H)，0.884(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 503.10[M+H]+R.t.：4.88min
实施例二十八：
4-氨基甲酰基-2-{2-[5-氯-2-(4-异丙基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-3-甲基-丁酰胺基}-丁酸(R1＝(CH3)2CH，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝p-isopropyl-benzyl)的合成：
称取实施例二十五中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～900ul对异丙基苯甲醛，其它操作程序均同于实施例二。45％～90％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末13.1mg，产率：20.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.600(1H，br s，-COOH)，8.301(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.202(1H，br d，J＝6.8Hz，6-H)，7.985(1H，br t，J＝5.6Hz，17-H)，7.704(1H，d，J＝2.8Hz，12-H)，7.241(1H，dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，7.230(1H，br s，1-H)，7.219(2H，d，J＝7.2Hz，b，b’-H)，7.182(2H，d，J＝8.4Hz，c，c’-H)，6.730(1H，br s，1-H)，6.627(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.322(1H，t，J＝8.0Hz，8-H)，4.304(2H，d，J＝5.6Hz，a-H)，4.100(1H，q，J＝8.0Hz，5-H)，2.823(1H，m，d-H)，2.099(1H，m，1’-H)，2.080(2H，t，J＝7.4Hz，3-H)，1.930(1H，m，4-H)，1.774(1H，m，4-H)，1.174(6H，d，J＝6.8Hz，e，e’-H)，0.902(6H，d，J＝6.8Hz，2’，3’-H)
ESI-MS m/z 531.10[M+H]+R.t.：5.36min
实施例二十九：
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
(1).称取1g Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护的Wang树脂(树脂的载量为0.80mmol/g)于15ml的固相反应管中，加入重蒸的二氯甲烷12ml将树脂溶胀30分钟，抽滤树脂至干。向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-D-iso-Gln(D-α-芴甲氧羰酰胺基-异谷氨酰胺)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(2).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-L-Leu-OH(L-芴甲氧羰酰胺基-亮氨酸)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(3).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入邻硝基苯甲酸，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡蓝色。
(4).于50ml的锥形瓶中加入1～10g SnCl2.2H2O、10ml N，N-二甲基甲酰胺，1～5ml N-甲基吗啉，用力摇晃直至溶液澄清。将此溶液加入上述的固相反应管中，反应液为红色，放置摇床上于室温下反应24个小时后停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为红色。
(5).称取100mg树脂于10ml的固相反应管中(其余的树脂备用于衍生反应)，用一定体积比的三氟乙酸/水溶液裂解2小时，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体14.4mg，产率：48.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.600(1H，br s，-COOH)，8.174(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.081(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.566(1H，d，J＝7.6Hz，12-H)，7.248(1H，br s，)1-H，7.138(1H，t，J＝7.6Hz，14-H)，6.736(1H，br s，1-H)，6.690(1H，d，J＝7.6Hz，15-H)，6.527(1H，t，J＝7.6Hz，13-H)，4.537(1H，m，8-H)，4.166(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.073(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.949(1H，m，4-H)，1.782(1H，m，4-H)，1.699～1.611(3H，m，1’-H，2’-Hoverlapped)，1.486(1H，m，1’-H)，0.894(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)，0.871(3H，d，J＝6.4Hz，4’-H)
ESI-MS m/z 379.00[M+H]+R.t.：3.46min
实施例三十：
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例二十九中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，振荡充分溶解后加入100～500mgNaH3BCN(氰基硼氢化钠)，待反应液冷却后将其至于恒温摇床中，温度保持在30～60℃左右，反应2～6天后，反应结束。停止反应，抽滤，以适量的甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。用一定体积比的三氟乙酸/水溶液裂解树脂2小时，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末16.0mg，产率：31.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.190(1H，br d，J＝8.4Hz，9-H)，8.085(1H，br d，J＝7.6Hz，6-H)，7.620(2H，br d，12-H，17-Hoverlapped)，7.255(2H，m，14-H，1-H overlapped)，6.723(1H，brs，1-H)，6.641(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，6.534(1H，t，J＝7.4Hz，13-H)，4.529(1H，m，8-H)，4.125(1H，br q，5-H)，3.066(2H，q，J＝6.4Hz，a-H)，2.069(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.917(1H，m，4-H)，1.731(1H，m，4-H)，1.634(2H，m，1’-H)，1.551～1.477(3H，m，2’-H，b-H overlapped)，1.365(2H，sex，J＝7.6Hz，c-H)，0.907(3H，d，J＝7.2Hz，3’-H)，0.864(3H，d，J＝7.2Hz，4’-H)，0.829(3H，t，J＝7.6Hz，d-H)
ESI-MS m/z 435.10[M+H]+R.t.：4.78min
实施例三十一：
4-氨基甲酰基-2-[4-甲基-2-(2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-戊酰胺基]-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例二十九中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末11.8mg，产率：20.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.180(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.088(1H，br d，J＝7.6Hz，6-H)，7.710(1H，br t，J＝5.2Hz，17-H)，7.630(1H，d，J＝7.6Hz，12-H)，7.279～7.223(6H，m，14-H，c，d，g，f-H，1-H overlapped)，7.202(1H，m，e-H)，6.719(1H，s，1-H)，6.709(1H，d，J＝8.4Hz，15-H)，4.512(1H，m，8-H)，4.116(1H，q，J＝7.6Hz，5-H)，3.317(2H，q，J＝5.2Hz，a-H)，2.846(2H，t，J＝6.8Hz，b-H)，2.072(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.907(4-H，m，1H)，1.730(1H，m，4-H)，1.630(2H，m，1’-H)，1.502(1H，m，2’-H)，0.891(3H，d，J＝6.8Hz，3’-H)，0.863(3H，d，J＝6.8Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 483.10[M+H]+R.t.：4.83min
实施例三十二：
4-氨基甲酰基-2-{2-[4-氟-苄胺基)-苯甲酰胺基]-4-甲基-戊酰胺基}-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝p-fluoro-benzyl)的合成：
称取实施例二十九中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～600ul对氟苯甲醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末14.0mg，产率：21.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.560(1H，br s，-COOH)，8.229(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.182(1H，d，J＝7.6Hz，6-H)，8.093(1H，br t，J＝5.6Hz，17-H)，7.661(1H，d，J＝8.0Hz，12-H)，7.356(b，b’-H dd，J1＝5.4Hz，J2＝8.8Hz，2H)，7.261(1H，br s，1-H)，7.202(1H，t，J＝8.0Hz，14-H)，7.133(2H，t，J＝8.8Hz，c，c’-H)，6.749(1H，br s，1-H)，6.589(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，6.563(1H，t，J＝8.0Hz，13-H)，4.538(1H，m，8-H)，4.350(2H，d，J＝4.2Hz，a-H)，4.186(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.091(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.948(1H，m，4-H)，1.757(1H，m，4-H)，1.667(2H，m，1’-H)，1.555(1H，m，2’-H)，0.902(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)，0.873(3H，d，J＝6.4Hz，4’-H)
ESI-MS m/z 487.10[M+H]+R.t.：4.67min
实施例三十三：
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例二十九。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，5％～40％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末14.8mg，产率：47.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.014(1H，br d，J＝6.4Hz，9-H)，7.964(1H，d，J＝8.0Hz，6-H)，7.247(2H，br s，1-H)，7.181(1H，s，12-H)，6.718(1H，br s，1-H)，6.294(1H，s，15-H)，4.520(1H，m，8-H)，4.108(1H，b rq，5-H)，3.700(3H，s，A-H)，3,681(3H，s，B-H)，2.068(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.926(1H，m，4-H)，1.758(1H，m，4-H)，1.646(2H，m，1’-H)，1.530(1H，m，2’-H)，0.899(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)，0.864(3H，d，J＝6.4Hz，4’-H)
ESI-MS m/z 439.00[M+H]+R.t.：3.27min
实施例三十四：
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例三十三中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末17.4mg，产率：27.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.077(1H，br d，J＝8.0Hz，9-H)，7.960(1H，br t，17-H)，7.920(1H，br s，6-H)，7.294～7.253(6H，m，c，d，g，f-H，1-H，12-H overlapped)，7.189(1H，m，e-H)，6.708(1H，br s，1-H)，6.227(1H，s，15-H)，4.504(1H，m，8-H)，4.060(1H，br q，5-H)，3.776(3H，s，A-H)，3.685(3H，s，B-H)，3.321(2H，q，J＝6.8Hz，a-H)，2.846(2H，t，J＝6.8Hz，b-H)，2.057(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.914(1H，m，4-H)，1.767(1H，m，4-H)，1.658～1.603(2H，m，1’-H，2’-H overlapped)，1.532(1H，m，1’-H)，0.895(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)，0.858(3H，d，J＝6.4Hz，4’-H)
ESI-MS m/z 543.10[M+H]+R.t.：4.51min
实施例三十五：
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-反-己烯胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝2-hexenyl)的合成：
称取实施例三十三中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～800ul反式-2-己烯醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末9.7mg，产率：15.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.620(1H，br s，-COOH)，8.113(1H，br d，J＝7.6Hz，9-H)，8.036(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，7.948(1H，br t，17-H)，7.295(1H，s，12-H)，7.192(1H，br s，1-H)，6.736(1H，br s，1-H)，6.307(1H，s，15-H)，5.678(1H，dt，J1＝7.2Hz，J2＝15.6Hz，b-H)，5.511(1H，dt，J1＝7.2Hz，J2＝15.6Hz，c-H)，4.537(1H，m，8-H)，4.148(1H，brq，5-H)，3.767(3H，s，A-H)，3.707(3H，s，B-H)，3.705(2H，t，J＝8.0Hz，a-H)，2.086(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.995(2H，q，J＝7.2Hz，d-H)，1.937(1H，m，4-H)，1.772(1H，m，4-H)，1.704～1.612(2H，m，1’-H，2’-H overlapped)，1.542(1H，m，1’-H)，1.349(2H，sex，J＝7.2Hz，e-H)，0.913(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)，0.853(3H，t，J＝7.2Hz，f-H)，0.828(3H，d，J＝6.4Hz，4’-H)
ESI-MS m/z 520.90[M+H]+R.t.：4.60min
实施例三十六：
4-氨基甲酰基-2-{2-[4-氟-苄胺基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基]-4-甲基-戊酰胺基}-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝p-fluoro-benzyl)的合成：
称取实施例三十三中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～600ul对氟苯甲醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末18.0mg，产率：27.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.314(1H，br t，J＝5.4Hz，17-H)，8.119(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.002(1H，br d，J＝6.8Hz，6-H)，7.378(2H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝8.6Hz，b，b’-H)，7.299(1H，s，12-H)，7.267(1H，br s，1-H)，7.136(2H，t，J＝8.6Hz，c，c’-H)，6.716(1H，br s，1-H)，6.208(1H，s，15-H)，4.521(1H，m，8-H)，4.352(2H，d，J＝5.4Hz，a-H)，4.098(1H，q，J＝7.6Hz，5-H)，3.685(3H，s，A-H)，3.664(3H，s，B-H)，2.065(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.919(1H，m，4-H)，1.767(1H，m，4-H)，1.647(2H，m，1’-H)，1.692～1.601(2H，m，1’-H，2’-H overlapped)，1.541(1H，m，1’-H)，0.899(3H，d，J＝6.4Hz，3’-H)，0.862(3H，d，J＝6.4Hz，4’-H)
ESI-MS m/z 547.10[M+H]+R.t.：4.42min
实施例三十七：
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝isobutyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为5-氯-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例二十九。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，5％～40％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末15.8mg，产率：48.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.571(1H，br s，-COOH)，8.273(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.205(1H，d，J＝7.6Hz，6-H)，7.657(1H，d，J＝1.6Hz，12-H)，7.241(1H，br s，1-H)，7.152(1H，dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，6.730(1H，br s，1-H)，6.699(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，6.506(1H，br s，17-H)，4.501(1H，m，8-H)，4.159(1H，q，J＝8.4Hz，5-H)，2.073(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.948(1H，m，4-H)，1.765(1H，m，4-H)，1.706～1.614(2H，m，1’-H，2’-H overlapped)，1.480(1H，m，1’-H)，0.865(3H，d，J＝6.0Hz，3’-H)，0.756(3H，d，J＝6.0Hz，4’-H)
ESI-MS m/z 412.90[M+H]+R.t.：3.89min
实施例三十八：
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第二步所用原料为Fmoc-L-Ile-OH(L-芴甲氧羰酰胺基-异亮氨酸)外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例二十九。在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体14.3mg，产率：47.9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.145(1H，br d，J＝6.0Hz，9-H)，7.900(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.515(1H，d，J＝8.0Hz，12-H)，7.250(1H，br s，1-H)，7.129(1H，t，J＝7.6Hz，14-H)，6.720(1H，br s，1-H)，6.675(1H，d，J＝7.6Hz，15-H)，6.511(1H，t，J＝8.0Hz，13-H)，4.348(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.123(1H，br q，5-H)，2.092(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.940～1.867(2H，m，1’-H，4-Hoverlapped)，1.770(1H，m，4-H)，1.480(1H，m，2’-H)，1.139(1H，m，2’-H)，0.870(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.828(3H，t，J＝7.2Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 379.00[M+H]+R.t.：3.54min
实施例三十九：
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例三十八中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末13.6mg，产率：26.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.044(1H，d，J＝8.8Hz，9-H，exchangeable)，7.999(1H，br s，6-H，exchangeable)，7.600(1H，d，J＝7.2Hz，12-H)，7.546(1H，br t，J＝4.8Hz，17-H，exchangeable)，7.268(1H，t，J＝8.0Hz，14-H)，6.710(1H，br s，1-H)，6.655(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，6.549(1H，t，J＝7.2Hz，13-H)，4.338(1H，t，J＝8.8Hz，8-H)，4.070(1H，br q，5-H)，3.076(2H，q，J＝6.4Hz，a-H)，2.086(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.930～1.883(2H，m，4-H，1’-Hoverlapped)，1.776(1H，m，4-H)，1.562～1.465(3H，m，2’-H，b-Hoverlapped)，1.376(2H，sex，J＝7.2Hz，c-H)，1.158(1H，m，2’-H)，0.919(3H，d，J＝7.2Hz，4’-H)，0.886(3H，t，J＝6.8Hz，3’-H)，0.835(3H，t，J＝7.2Hz，d-H)
ESI-MS m/z 435.80[M+H]+R.t.：4.55min
实施例四十：
4-氨基甲酰基-2-[3-甲基-2-(2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-戊酰胺基]-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例三十八中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末12.3mg，产率：21.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.030(1H，br d，J＝8.4Hz，9-H)，7.907(1H，br s，6-H)，7.618(1H，br d，J＝4.2Hz，17-H)，7.584(1H，dd，J1＝6.8Hz，J2＝6.8Hz，12-H)，7.289～7.250(6H，m，c，d，g，f-H，1-H，14-H overlapped)，7.195(1H，m，e-H)，6.722(1H，br s，1-H)，6.712(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，4.318(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.059(1H，br q，5-H)，3.316(2H，q，J＝7.6Hz，a-H)，2.845(2H，t，J＝7.6Hz，b-H)，2.082(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.927～1.876(1H，m，1’-H，4-H overlapped)，1.767(1H，m，4-H)，1.462(1H，m，2’-H)，1.147(1H，m，2’-H)，0.867(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.822(3H，t，J＝7.6Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 483.10[M+H]+R.t.：4.73min
实施例四十一：
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例三十八。25％～65％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末13.5mg，产率：38.9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.069(1H，br s，9-H)，7.823(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，7.252(1H，s，1-H)，7.135(1H，s，12-H)，6.712(1H，s，1-H)，6.302(1H，s，15-H)，4.328(1H，t，J＝8.6Hz，8-H)，4.105(1H，q，J＝7.6Hz，5-H)，3.715(3H，s，A-H)，3.678(3H，s，B-H)，2.088(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.932～1.864(1H，m，4-H，1’-H overlapped)，1.766(1H，m，4-H)，1.478(1H，m，2’-H)，1.105(1H，m，2’-H)，0.866(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.825(3H，d，J＝7.4Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 439.00[M+H]+R.t.：3.33min
实施例四十二：
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例四十一中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末16.0mg，产率：27.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.562(1H，br s，-COOH)，8.160(1H，br s，9-H)，7.888(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.772(1H，br t，17-H)，7.246(2H，s，12-H，1-H overlapped)，6.719(1H，br s，1-H)，6.204(1H，s，15-H)，4.341(1H，t，J＝8.8Hz，8-H)，4.124(1H，brq，J＝7.6Hz，5-H)，3.779(3H，s，A-H)，3.690(3H，s，B-H)，3.079(2H，br q，J＝2.4Hz，a-H)，2.092(2H，t，J＝7.8Hz，3-H)，1.935～1.886(2H，m，4-H，1’-H overlapped)，1.768(1H，m，4-H)，1.539(2H，qu，J＝7.6Hz，b-H)，1.468(1H，m，2’-H)，1.374(2H，sex，J＝7.6Hz，c-H)，1.149(1H，m，2’-H)，0.915(3H，d，J＝7.2Hz，4’-H)，0.871(3H，t，J＝6.6Hz，3’-H)，0.821(3H，t，J＝7.6Hz，d-H)
ESI-MS m/z 494.80[M+H]+R.t.：4.10min
实施例四十三：
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例四十一中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末14.8mg，产率：23.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.128(1H，br d，J＝7.2Hz，9-H)，7.900(1H，br d，J＝8.8Hz，6-H)，7.868(1H，br s，17-H)，7.282～7.258(5H，m，c，d，g，f-H，1-H，overlapped)，7.245(1H，s，12-H)，7.178(1H，m，e-H)，6.727(1H，s，1-H)，6.235(1H，s，15-H)，4.339(1H，t，J＝8.8Hz，8-H)，4.139(1H，brq，J＝7.6Hz，5-H)，3.776(3H，s，A-H)，3.692(3H，s，B-H)，3.332(2H，q，J＝6.8Hz，a-H)，2.846(2H，t，J＝6.8Hz，b-H)，2.102(2H，t，J＝7.8Hz，3-H)，1.968～1.882(2H，m，4-H，1’-H overlapped)，1.790(1H，m，4-H)，1.471(1H，m，2’-H)，1.138(1H，m，2’-H)，0.868(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.859(3H，t，J＝6.8Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 543.20[M+H]+R.t.：4.42min
实施例四十四：
4-氨基甲酰基-2-{2-[4-氟-苄胺基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基]-3-甲基-戊酰胺基}-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝p-fluoro-benzyl)的合成：
称取实施例四十一中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～600ul对氟苯甲醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末20.2mg，产率：31.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.223(1H，br t，J＝5.6Hz，17-H)，8.026(1H，br s，9-H)，8.006(1H，br s，6-H)，7.327(2H，dd，J1＝5.8Hz，J2＝8.4Hz，b，b’-H)，7.264(2H，s，12-H，1-Hoverlapped)，7.138(2H，t，J＝8.0Hz，c，c’-H)，6.717(1H，s，1-H)，6.212(1H，s，15-H)，4.332(3H，m，8-H，a-H overlapped)，4.102(1H，brq，J＝7.0Hz，5-H)，3.684(3H，s，A-H)，3.664(3H，s，B-H)，2.093(2H，t，J＝7.8Hz，3-H)，1.935～1.889(2H，m，1’-H，4-Hoverlapped)，1.776(1H，m，4-H)，1.468(1H，m，2’-H)，1.157(1H，m，2’-H)，0.866(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.821(3H，t，J＝7.2Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 547.10[M+H]+R.t.：4.37min
实施例四十五：
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为5-氯-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例三十八。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，15％～55％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末13.6mg，产率：41.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.270(1H，d，J＝7.6Hz，9-H)，8.163(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，7.618(1H，d，J＝2.8Hz，12-H)，7.227(1H，br s，1-H)，7.156(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，6.734(1H，br s，1-H)，6.705(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.350(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.166(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.103(2H，t，J＝7.6Hz，3-H)，1.968～1.859(2H，m，4-H，1’-H overlapped)，1.775(1H，m，4-H)，1.470(1H，m，2’-H)，1.155(1H，m，2’-H)，0.868(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.826(3H，t，J＝7.4Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 413.00[M+H]+R.t.：3.88min
实施例四十六：
4-氨基甲酰基-2-{2-[5-氯-2-(4-异丙基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-3-甲基-戊酰胺基}-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝p-isopropyl-benzyl)的合成：
称取实施例四十五中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～900ul对异丙基苯甲醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末24.5mg，产率：35.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.562(1H，br s，-COOH)，8.325(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.249(1H，br d，J＝7.6Hz，6-H)，8.011(1H，br t，J＝5.6Hz，17-H)，7.699(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.251～7.162(6H，m，b，b’-H，c，c’-H，14-H，1-H overlapped)，6.738(1H，br s，1-H)，6.632(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.358(1H，t，J＝8.8Hz，8-H)，4.302(2H，d，J＝5.6Hz，a-H)，4.170(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，2.841(1H，m，d-H)，2.104(2H，t，J＝7.8Hz，3-H)，1.971～1.802(2H，m，4-H，1’-H overlapped)，1.780(1H，m，4-H)，1.477(1H，m，2’-H)，1.169(6H，d，J＝6.8Hz，e，e’-H)，1.223(1H，m，2’-H)，0.872(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.828(3H，t，J＝7.4Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 545.20[M+H]+R.t.：5.55min
实施例四十七：
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例四十五中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得白色粉末15.0mg，产率：27.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.560(1H，br s，-COOH)，8.289(1H，d，J＝8.8Hz，9-H)，8.168(1H，br s，6-H)，7.675(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.585(1H，t，J＝5.2Hz，17-H)，7.270(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，7.259(1H，br s，1-H)，6.715(1H，brs，1-H)，6.662(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.334(1H，t，J＝8.6Hz，8-H)，4.119(1H，br q，5-H)，3.062(2H，q，J＝6.6Hz，a-H)，2.087(2H，t，J＝8.2Hz，3-H)，1.978～1.867(2H，m，4-H，1’-H overlapped)，1.767(1H，m，4-H)，1.522(2H，qu，J＝7.2Hz，b-H)，1.441(1H，m，2’-H)，1.352(2H，sex，J＝7.2Hz，c-H)，1.252(1H，m，2’-H)，0.920(3H，d，J＝7.6Hz，4’-H)，0.892(3H，t，J＝7.4Hz，3’-H)，0.873(3H，t，J＝7.2Hz，d-H)
ESI-MS m/z 469.10[M+H]+R.t.：5.12min
实施例四十八：
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-丁酸(R1＝2-butyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例四十五中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例三十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得黄色粉末10.9mg，产率：19.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.285(1H，d，J＝8.8Hz，9-H)，8.176(1H，br d，J＝7.6Hz，6-H)，7.668(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.642(1H，t，J＝5.4Hz，17-H)，7.305～7.262(6H，m，1-H，14-H，c，d，g，f-H overlapped)，7.196(1H，m，e-H)，6.727(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，6.716(1H，br s，1-H)，4.334(1H，t，J＝8.4Hz，8-H)，4.138(1H，q，J＝7.8Hz，5-H)，3.316(2H，q，J＝7.0Hz，a-H)，2.834(2H，t，J＝6.8Hz，b-H)，2.096(2H，t，J＝7.8Hz，3-H)，1.945～1.863(2H，m，4-H，1’-H overlapped)，1.781(1H，m，4-H)，1.452(1H，m，2’-H)，1.135(1H，m，2’-H)，0.864(3H，d，J＝6.8Hz，4’-H)，0.819(3H，t，J＝7.4Hz，3’-H)
ESI-MS m/z 503.10[M+H]+R.t.：4.88min
实施例四十九：
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
(1).称取1g Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护的Rink Amide树脂(树脂的载量为0.79mmol/g)于15ml的固相反应管中，加入重蒸的N，N-二甲基甲酰胺12ml将树脂溶胀20～50分钟，抽滤树脂至干。向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-D-Glu-OtBu(D-α-芴甲氧羰酰胺基-叔丁基-谷氨酸)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(2).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入Fmoc-L-Phe-OH(L-芴甲氧羰酰胺基-苯丙氨酸)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡黄色。
(3).向固相反应管中加入10ml含哌啶20～50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc(α-芴甲氧羰酰胺基)保护基20分钟～3小时，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。向固相反应管中加入邻硝基苯甲酸，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-氢-苯并三氮唑(HOBt)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，其物质的量均比树脂负载量过量3倍，放置摇床上于室温下反应，3～10小时后以茚三酮溶液检测至无游离氨基为止，停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为淡蓝色。
(4).于50ml的锥形瓶中加入1～10g SnCl2.2H2O、10ml N，N-二甲基甲酰胺，1～5ml N-甲基吗啉，用力摇晃直至溶液澄清。将此溶液加入上述的固相反应管中，反应液为红色，放置摇床上于室温下反应24个小时后停止反应，抽滤，以适量的N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。树脂为红色。
(5).称取100mg树脂于10ml的固相反应管中(其余的树脂备用于衍生反应)，用一定体积比的三氟乙酸/水溶液裂解2小时，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱分离纯化，10％～45％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末状固体12.1mg，产率：37.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.392(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.248(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，7.493(1H，d，J＝7.2Hz，12-H)，7.350(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.262(1H，br s，1-H)，7.244(2H，t，J＝7.2Hz，3’，5’-H)，7.145(2H，t，J＝7.2Hz，14-H，4’-Hoverlapped)，6.755(1H，br s，1-H)，6.703(1H，d，J＝8.0Hz，15-H)，6.575(1H，t，J＝7.2Hz，13-H)，4.744(1H，m，8-H)，4.216(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.082(1H，dd，J1＝4.4Hz，J2＝13.6Hz，1’-H)，2.976(1H，t，J＝13.6Hz，1’-H)，2.096(2H，t，J＝7.0Hz，3-H)，1.971(1H，m，4-H)，1.782(1H，m，4-H)
ESI-MS m/z 412.90[M+H]+R.t.：3.55min
实施例五十：
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例四十九中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，振荡充分溶解后加入100～500mgNaH3BCN(氰基硼氢化钠)，待反应液冷却后将其至于恒温摇床中，温度保持在30～60℃左右，反应2～6天后，反应结束。停止反应，抽滤，以适量的甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，二氯甲烷分别洗涤三次，抽干。用一定体积比的三氟乙酸/水溶液裂解树脂2小时，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩滤液至干，用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得白色粉末12.4mg，产率：22.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.276(2H，br d，J＝8.4Hz，9-H，6-H overlapped)，7.524(1H，d，J＝8.0Hz，12-H)，7.501(1H，br s，17-H)，7.340(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.256(1H，brs，1-H)，7.237(3H，t，J＝7.6Hz，3’，4’5’-H)，7.141(1H，t，J＝7.2Hz，14-H)，6.742(1H，br s，1-H)，6.594(1H，d，J＝8.4Hz，15-H)，6.501(1H，t，J＝7.6Hz，13-H)，4.738(1H，m，8-H)，4.183(1H，q，J＝8.4Hz，5-H)，3.090(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝13.6Hz，1’-H)，3.035～2.939(3H，m，1’-H，a-H overlapped)，2.096(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.956(1H，m，4-H)，1.773(1H，m，4-H)，1.487(2H，qu，J＝7.6Hz，b-H)，1.322(2H，sex，J＝7.6Hz，c-H)，0.877(3H，t，J＝7.6Hz，d-H)
ESI-MS m/z 469.10[M+H]+R.t.：4.81min
实施例五十一：
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例四十九中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末11.8mg，产率：19.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.288(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.245(1H，br s，6-H)，7.598(1H，br s，17-H)，7.525(1H，d，J＝7.2Hz，12-H)，7.340(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.286～7.196(9H，m，3’，4’，5，-H，c，d，e，g，f-H，1-H，overlapped)，7.145(1H，t，J＝7.2Hz，14-H)，6.728(1H，br s，1-H)，6.666(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，6.523(1H，t，J＝7.2Hz，13-H)，4.714(1H，m，8-H)，4.147(1H，br q，5-H)，3.270(2H，q，J＝7.2Hz，a-H)，3.091(1H，dd，J＝9.2Hz，1’-H)，2.966(1H，dd，J＝12.8Hz，1’-H)，2.795(2H，t，J＝7.0Hz，b-H)，2.075(2H，t，J＝6.8Hz，3-H)，1.946(1H，m，4-H)，1.779(1H，m，4-H)
ESI-MS m/z 517.20[M+H]+R.t.：4.88min
实施例五十二：
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂、原料的用量及操作程序均同实施例四十九。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，5％～40％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末17.7mg，产率：47.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.408(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.260(1H，br d，J＝8.4Hz，6-H)，7.375(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.269(1H，br s，1-H)，7.238(2H，t，J＝7.6Hz，3’，5’-H)，7.141(1H，t，J＝7.2Hz，4’-H)，7.117(1H，s，12-H)，6.757(1H，brs，1-H)，6.410(1H，s，15-H)，4.731(1H，m，8-H)，4.223(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.723(3H，s，A-H)，3.699(3H，s，B-H)，3.096(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝13.2Hz，1’-H)，2.975(1H，t，J＝13.6Hz，1’-H)，2.097(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.962(1H，m，4-H)，1.778(1H，m，4-H)
ESI-MS m/z 473.00[M+H]+R.t.：3.42min
实施例五十三：
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例五十二中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得白色粉末14.0mg，产率：22.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.580(1H，br s，-COOH)，8.354(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.159(1H，br d，J＝8.4Hz，6-H)，7.362(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6，-H)，7.253(1H，br s，1-H)，7.234(2H，t，J＝7.6Hz，3’，5’-H)，7.153(1H，s，12-H)，7.121(1H，t，J＝7.2Hz，4’-H)，6.749(1H，br s，1-H)，6.194(1H，s，15-H)，4.710(1H，m，8-H)，4.221(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.757(3H，s，A-H)，3.700(3H，s，B-H)，3.104～2.967(3H，m，1’-H，a-H overlapped)，2.086(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.975(1H，m，4-H)，1.780(1H，m，4-H)，1.489(2H，qu，J＝6.8Hz，b-H)，1.327(2H，sex，J＝7.4Hz，c-H)，0.880(3H，t，J＝7.4Hz，d-H)，
ESI-MS m/z 529.10[M+H]+R.t.：4.16min
实施例五十四：
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例五十二中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末16.0mg，产率：23.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.368(1H，d，J＝8.0Hz，9-H)，8.142(1H，br d，J＝8.4Hz，6-H)，7.369(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.286～7.201(8H，m，3’，5’-H，c，d，e，f，g-H，1-Hoverlapped)，7.195～7.123(2H，m，12-H，4’-H overlapped)，6.757(1H，br s，1-H)，6.210(1H，s，15-H)，4.705(1H，m，8-H)，4.239(1H，sex，J＝8.4Hz，5-H)，3.753(3H，s，A-H)，3.700(3H，s，B-H)，3.281(2H，q，J＝7.6Hz，a-H)，3.080(1H，dd，J1＝4.2Hz，J2＝13.2Hz，1’-H)，2.968(1H，t，J＝13.2Hz，1’-H)，2.795(2H，t，J＝7.2Hz，b-H)，2.097(2H，t，J＝8.2Hz，3-H)，1.998(1H，m，4-H)，1.788(1H，m，4-H)
ESI-MS m/z 577.10[M+H]+R.t.：4.51min
实施例五十五：
4-胺基甲酰基-2-[2-(2-己烯胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝CH3O，R4＝CH3O，R5＝H，R6＝2-hexenyl)的合成：
称取实施例五十二中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～800ul反式-2-己烯醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得白色粉末9.5mg，产率：14.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.650(1H，br s，-COOH)，8.326(1H，br d，J＝7.2Hz，9-H)，8.137(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，7.379(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.264(1H，br s，1-H)，7.246(2H，t，J＝7.4Hz，3’，5’-H)，7.150(1H，t，J＝7.0Hz，4’-H)，7.139(1H，s，12-H)，6.753(1H，br s，1-H)，6.179(1H，s，15-H)，5.624(1H，dt，J1＝7.2Hz，J2＝15.6Hz，b-H)，5.465(1H，dt，J1＝4.6Hz，J2＝15.6Hz，c-H)，4.700(1H，m，8-H)，4.211(1H，brq，J＝8.2Hz，5-H)，3.738(3H，s，A-H)，3.689(3H，s，B-H)，3.664(2H，q，J＝7.6Hz，a-H)，3.094(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝13.2Hz，1’-H)，2.974(1H，t，J＝13.6Hz，1’-H)，2.093(3H，t，J＝7.0Hz，3-H)，1.996～1.943(3H，m，4-H，d-Hoverlapped)，1.789(1H，m，4-H)，1.309(2H，sex，J＝7.6Hz，e-H)，0.854(3H，t，J＝7.6Hz，f-H)
ESI-MS m/z 555.65[M+H]+R.t.：4.51min
实施例五十六：
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H)的合成：
除第三步所用原料为5-氯-2-硝基苯甲酸外，实验所用树脂以及原料的用量及操作程序均同实施例四十九。裂解浓缩至干后的粗品用ODS-C18反相硅胶柱层析分离纯化，20％～55％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末15.4mg，产率：43.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.430(1H，d，J＝8.8Hz，9-H)，8.240(1H，br s，6-H)，7.539(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.343(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.263(1H，br s，1-H)，7.244(2H，t，J＝7.6Hz，3’，5’-H)，7.150(1H，t，J＝7.6Hz，4’-H)，7.122(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，6.725(1H，br s，1-H)，6.651(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，6.369(2H，br s，17-H)，4.722(1H，m，8-H)，4.138(1H，m，5-H)，3.090(1H，dd，J1＝4.2Hz，J2＝13.6Hz，1’-H)，2.955(1H，t，J＝13.6Hz，1’-H)，2.070(2H，t，J＝6.8Hz，3-H)，1.947(1H，m，4-H)，1.763(1H，m，4-H)
ESI-MS m/z 447.0[M+H]+R.t.：3.96min
实施例五十七：
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝n-C4H9)的合成：
称取实施例五十六中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～500ul正丁醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得白色粉末12.9mg，产率：21.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.525(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.256(1H，br s，6-H)，7.609(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.500(1H，br t，J＝4.2Hz，17-H)，7.342(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.269(1H，br s，1-H)，7.238(2H，t，J＝7.4Hz，3’，5’-H)，7.231(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，14-H)，7.146(2H，t，J＝7.4Hz，4’-H)，6.724(1H，br s，1-H)，6.614(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.742(1H，m，8-H)，4.147(1H，br q，5-H)，3.098(1H，dd，J1＝3.8Hz，J2＝13.6Hz，1’-H)，3.031～2.918(3H，m，1’-H，a-H overlapped)，2.068(2H，t，J＝7.2Hz，3-H)，1.953(1H，m，4-H)，1.764(1H，m，4-H)，1.470(2H，qu，J＝7.4Hz，b-H)，1.303(2H，sex，J＝7.4Hz，c-H)，0.868(3H，t，J＝7.4Hz，d-H)
ESI-MS m/z 504.0.00[M+H]+R.t.：5.04min
实施例五十八：
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝PhCH2CH2)的合成：
称取实施例五十六中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，100～800ul苯乙醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得淡黄色粉末19.5mg，产率：30.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.532(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.224(1H，br s，6-H)，7.606(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，7.583(1H，br s，17-H)，7.339(2H，d，J＝6.8Hz，2’，6’-H)，7.290～7.133(10H，m，3’，4’，5’-H，c，d，e，f，g-H，1-H，14-H overlapped)，6.720(1H，s，1-H)，6.686(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.716(1H，m，8-H)，4.132(1H，br q，5-H)，3.260(2H，q，J＝7.2Hz，a-H)，3.110(1H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝13.6Hz，1’-H)，2.950(1H，t，J＝13.6Hz，1’-H)，2.781(2H，t，J＝7.2Hz，b-H)，2.068(2H，t，J＝7.0Hz，3-H)，1.951(1H，m，4-H)，1.766(1H，m，4-H)
ESI-MS m/z 551.10[M+H]+R.t.：5.21min
实施例五十九：
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-己烯胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝2-hexenyl)的合成：
称取实施例五十六中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～800ul反式-2-己烯醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得白色粉末7.7mg，产率：15.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.600(1H，br s，-COOH)，8.511(9-H，d，J＝8.4Hz，1H)，8.376(6-H，br d，J＝6.8Hz，1H)，7.605(12-H，d，J＝2.4Hz，1H)，7.558(17-H，t，J＝5.2Hz，1H)，7.348(2’，6’-H，d，J＝7.2Hz，2H)，7.242(1-H，3’，4’，5’-H overlap，m，4H)，7.149(14-H，t，J＝7.6Hz，1H)，6.742(1-H，brs，1H)，6.596(15-H，d，J＝8.8Hz，1H)，5.571(1H，dt，J1＝6.4Hz，J2＝15.6Hz，b-H)，5.429(1H，dt，J1＝5.2Hz，J2＝15.6Hz，c-H)，4.743(8-H，m，1H)，4.205(5-H，q，J＝8.0Hz，1H)，3.639(2H，t，J＝5.2Hz，a-H)，3.094(1’-H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝13.6Hz，1H)，2.956(1H，t，J＝13.6Hz，1’-H)，2.086(3-H，t，J＝7.2Hz，2H)，2.000～1.923(3H，m，4-H，d-H overlapped)，1.778(4-H，m，1H)，1.274(2H，m，e-H)，0.822(3H，t，J＝7.4Hz，f-H)
ESI-MS m/z 529.10[M+H]+R.t.：5.36min
实施例六十：
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-己胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸(R1＝benzyl，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝n-hexyl)的合成：
称取实施例五十六中的树脂150mg于15ml固相反应管中，加入10ml含有5％冰醋酸的重蒸N，N-二甲基甲酰胺溶液，1～10ml原甲酸三乙酯，200～800ul反式-2-己烯醛，其它操作程序均同于实施例五十。35％～85％甲醇/水梯度洗脱，浓缩，冷冻，冻干，得白色粉末7.7mg，产率：12.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.527(1H，d，J＝8.4Hz，9-H)，8.288(1H，br s，6-H)，7.619(1H，d，J＝2.0Hz，12-H)，7.506(1H，br t，17-H)，7.345(2H，d，J＝7.2Hz，2’，6’-H)，7.280～7.233(4H，m，3’，4’5’-H，1-H overlapped)，7.154(1H，t，J＝7.4Hz，14-H)，6.731(1H，br s，1-H)，6.619(1H，d，J＝8.8Hz，15-H)，4.752(1H，m，8-H)，4.167(1H，br q，5-H)，3.107(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.2Hz，1’-H)，3.033～2.926(3H，m，1’-H，a-H overlapped)，2.079(2H，t，J＝8.0Hz，3-H)，1.962(1H，m，4-H)，1.774(1H，m，4-H)，1.480(2H，qu，J＝7.2Hz，b-H)，1.261～1.238(6H，m，c，d，e-H overlapped)，0.853(3H，t，J＝6.8Hz，f-H)
ESI-MS m/z 531.09[M+H]+R.t.：5.56min
药理实验例
胞壁酰二肽衍生物生物学活性实验及其结果
动物：无特定病原体BALB/c小鼠，雌性，6～8周，购自中国药品生物制品检定所试验动物中心。
实验材料：
淋巴细胞分离液：NycoPrepTM 1.077A，购自深圳达科为公司。
小鼠IFN-γ ELISPOT试剂盒，BD公司产品，购自基因有限公司。
完全培养基：含10％热灭活的胎牛血清的RPMI-1640培养液(均为Hyclone公司产品)。
乙肝表面抗原多肽S28-39(MHC I类分子)：由微波多肽合成仪合成，Agilent制备高效液相分离纯化。
样品及其试验样品的制备：通式(I)所示化合物、MDP-C、S28-39(IPQSLDSWWTSL)均用DMSO溶解，再用无菌磷酸盐缓冲液PBS稀释浓度至1ug/ul。
实验方法：
用ELI SPOT方法检测不同化合物协同抗原多肽S28-39(IPQSLDSWWTSL)刺激BALB/c小鼠脾细胞IFN-γ分泌的结果
初筛通式(I)化合物实验共分五批次进行。将BALB/c小鼠按体重随机分组，给BALB/c小鼠皮下注射佐剂与乙肝表面抗原多肽S28-39200微升(含0.1～200微克佐剂和抗原多肽)，一周后加免一次，同样剂量及部位。
加免后一周摘眼球放血处死小鼠，无菌取小鼠脾。按常规制备脾悬液，并经淋巴细胞分离液分离出单核细胞，用完全培养基(含10％胎牛血清的RPMI-1640培养液)调整细胞浓度至4×106cells/ml。ELISPOT 96孔板中加入细胞及刺激物抗原肽S28-39(20ug/ml)，在5％CO2、37℃培养20小时。
洗涤96孔板至显色的程序：
1.20小时后弃掉细胞悬液，分别用去离子水(2×3min)、200μl/well含有0.05％吐温-20的PBS缓冲液(3×3min)洗，弃掉洗液。加入100ul/well含有10％胎牛血清的PBS稀释好的检测抗体。室温下孵育2小时。
2.2小时后，弃掉检测抗体溶液，用200μl/well含有0.05％吐温-20的PBS缓冲液(3×2min)洗。弃掉洗液，加入100ul/well含有10％胎牛血清的PBS稀释好的结合酵素的StreptAvidin，室温下孵育1小时。
3.1小时后弃掉洗液，分别用200ul/well含有0.05％吐温-20的PBS缓冲液(4×2min)，200ul/well PBS缓冲液(2×2min)洗。弃掉洗液，加入100ul/well AEC底物显色液，显色5～25min，用蒸馏水冲洗，终止反应。待96孔板晾干后，CTL ELISPOT自动分析仪读数，进行结果分析。
在进行测试的部分化合物中，有八个化合物显示出与MDP-C同等活性，其化学结构见表一。
表一小鼠体内协同S28-39多肽表位产生细胞免疫应答与MDP-C作用相当的化合物
此外，发现七个化合物活性强于MDP-C，其化学结构见表二，与MDP-C的活性比较结果见图1。其中以17号化合物为最强。
表二小鼠体内协同S28-39多肽表位产生细胞免疫应答强于MDP-C作用的化合物
活化的T细胞可以分泌多种细胞因子，这些细胞因子在免疫反应中起着很关键的作用。Th1细胞产生的最重要的细胞因子是IFN-γ，主要功能是增强吞噬细胞介导的抗感染作用。从上述图表可以看出本发明中的化合物与抗原肽混合免疫与MDP-C用抗原肽免疫相比能够明显地促进小鼠脾淋巴细胞IFN-γ的分泌。
该类化合物作为新型免疫佐剂对乙型肝炎、艾滋病、肿瘤、自身免疫疾病的治疗或辅助治疗作用与MDP-C(N2-[a-O-苄基-N-(乙酰胞壁酰)-L-丙胺酰-D-异谷胺酰胺酰-N6-反式-(间-硝基肉桂酰基)-L-赖胺酸酰胺)相比更强或相当。
Claims (6)
1.通式(I)所示化合物，其光学活性体或药学可接受盐：
其中R1选自甲基、异丙基、异丁基、仲丁基或苄基，R2～5是氢、卤素原子或C1～6烷氧基，R6是氢、C1-6烷基、C1-6烯基、可以被卤素或C1-6烷基取代的苯基C1-6烷基或可以被硝基取代的苯基C1-6烯基。
2.以下化合物，其光学活性体或药学可接受盐：
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-(2-{2-[3-(2-硝基-苯基)-丙烯胺基]-苯甲酰胺基}-丙酰胺基)-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-苯乙基胺基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[2-(4-硝基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-丙酰胺基}-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[2-(4-硝基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-丙酰胺基}-丁酸；
2-[2-(2-氨基-6-甲基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(5-乙酰胺基-2-氨基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-(2-{4，5-二甲氧基-2-[3-(2-硝基-苯基)-丙烯胺基]-苯甲酰胺基}-丙酰胺基)-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-丁酸；
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-丙酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-(2-{5-氯-2-[3-(2-硝基-苯基)-丙烯胺基]-苯甲酰胺基}-丙酰胺基)-丁酸；
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-(3-甲基-2-{2-[3-(2-硝基-苯基)-丙烯胺基]-苯甲酰氨基}-丁酰胺基)-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-己烯胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸；
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-己烯胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[2-(4-异丙基-苄胺基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基]-3-甲基-丁酰胺基}-丁酸；
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[5-氯-2-(4-异丙基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-3-甲基-丁酰胺基}-丁酸；
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[4-甲基-2-(2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-戊酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[4-氟-苄胺基)-苯甲酰胺基]-4-甲基-戊酰胺基}-丁酸；
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-反-己烯胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[4-氟-苄胺基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基]-4-甲基-戊酰胺基}-丁酸；
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-4-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[3-甲基-2-(2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-戊酰胺基]-丁酸；
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[4-氟-苄胺基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基]-3-甲基-戊酰胺基}-丁酸；
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-{2-[5-氯-2-(4-异丙基-苄胺基)-苯甲酰胺基]-3-甲基-戊酰胺基}-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-甲基-戊酰胺基]-丁酸；
2-[2-(2-氨基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸；
2-[2-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸；
4-胺基甲酰基-2-[2-(2-己烯胺基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸；
2-[2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
2-[2-(2-丁胺基-5-氯-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-4-氨基甲酰基-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-苯乙胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸；
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-己烯胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸；或
4-氨基甲酰基-2-[2-(5-氯-2-己胺基-苯甲酰胺基)-3-苯基-丙酰胺基]-丁酸。
3.药物组合物，其特征在于含有药学有效量的权利要求1或2的化合物、其光学活性体或药学可接受盐，以及药学上可接受的载体。
4.权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂、及各种微粒给药系统。
5.权利要求1或2的化合物，其光学活性体或药学可接受盐在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
6.权利要求1或2的化合物，其光学活性体或药学可接受盐在制备治疗或辅助治疗艾滋病、肿瘤、自身免疫疾病的药物中的应用。
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Non-Patent Citations (2)
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| Hong-Zhen Yang,et al.A Novel Immunostimulator, N2-[r-O-Benzyl-N-(acetylmuramyl)-L-alanyl-Disoglutaminyl]-.《J. Med. Chem.》.2005,第48卷5112-5122. * |
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