TW536540B

TW536540B - Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe

Info

Publication number: TW536540B
Application number: TW087101072A
Authority: TW
Inventors: Natesan Murugesan; Joel Charles Barrish; Zhengxiang Gu; Richard A Morrison
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 2003-06-11
Also published as: HUP0001310A3; ATE254115T1; CZ236299A3; JP2002513397A; CN1244862A; AR015358A1; NO313142B1; NO993691L; NO993691D0; NZ336380A; HUP0001310A2; DE69819729T2; ES2205451T3; CN1117738C; EP0996618B1; IL130622A; WO1998033780A1; US6043265A; KR20000070584A; PL334773A1

Description

536540 Α7 Β7 五、發明説明彳) 本發明係關於化合物N -〔〔 2，一〔〔（ 4，5 —二甲基一 3 -異噁唑基）胺基〕磺醯基〕一 4 一（2 —噁唑基）〔1， 1’一聯苯基〕—2 —基〕甲基〕—N，3，3 —三甲基丁醯胺與N —（4，5 —二甲基一 3 —異卩惡唑基 )一2，一〔（3，3 —二甲基一2 —酮—1 一吡咯烷基）曱基〕—4’—（2 —噁唑基）〔1, 1，一聯苯基〕—2 — 磺醯胺及彼等之鹽類，此等化合物可用作爲內皮素拮抗劑〇內皮素拮抗劑乃係指尤其能夠抑制內皮素肽結合至內皮素受體上的化合物，此等化合物可用於治療與內皮素有關的病症，諸如高血壓及鬱血性心衰竭。在此技藝領域中，不但追求拮抗劑在抑制內皮素之能力上的強化，更不斷尋求改良與此等化合物之整體活體內功能活性相關的參數〇本發明提供化合物N -〔〔2，—〔〔（4，5 —二甲基一 3 -異噁唑基）胺基〕磺醯基〕一 4 一（2 —噁唑基 )〔1， 1’一聯苯基〕一2 —基〕甲基〕一N，3，3 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 三甲基丁醯胺與N —（4，5 —二甲基一 3 —異噁唑基） —2’一〔（3，3 —二甲基一2 -酮—1—吡咯烷基）甲基〕一 4 ’ 一（ 2 -噁唑基）〔1，1 ’ —聯苯基〕一 2 -磺醯胺及彼等之鹽類，此等化合物可達到所尋求的改良。本發明之化合物除了具有高效力之外，還具有極佳的口服生物利用率、極佳的作用持續期間，且在胃腸道中還有極佳的前-全身性代謝安定性，因此特別適用於與內皮素相關本纸ϋ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210"^297公釐) — 536540 A7 B7 五、發明説明$ ) 之病症的治療。本發明之化合物化合物N -〔〔 2 ’ 一〔〔 (4，5 -二甲基—3 —異噁唑基）胺基〕磺醯基〕一4 一（2 —噁唑基）〔1，1，一聯苯基〕一 2 -基〕甲基〕一 N，3，3 —三甲基丁醯胺具有下列結構：〇〇

而本發明之化合物N —（4，5 -二甲基一 3 —異噁唑基 )一 2’—〔（3，3 -二甲基—2 —酮—1—吡咯烷基）甲基〕—4’一（2 — D惡哗基）〔1, 1’一聯苯基〕一 2 — 石黃醯胺則具有下列結構： N〇〇 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N —〔〔2，—〔〔（4，5 —二甲基—3 —異噁唑基 )胺基〕磺醯基〕一 4 一（ 2 -噁唑基）〔1，1 ’ 一聯苯基〕—2 —基〕甲基〕一 N，3, 3 -三甲基丁醯胺與N —(4，5 — 二甲基一 3 —異噁唑基）一2，—〔（3，3 一二甲基一 2 —酮—1—吡咯烷基）甲基〕—4,一（2 — 噁唑基）〔1，1，—聯苯基〕一 2 -磺醯胺的任何鹽類及本紙張尺度適用中目11家縣（CNS ) A4規格（2lGx 297々楚） -5- 536540 A7 B7 五、發明説明4 ) 所有鹽類皆包括在本發明中，特別是與無機鹼或有機鹼所形成的鹽類。其中以藥學上可接受的鹽類（即無毒性、生理上可接受者）較佳，雖然其他的鹽類亦有其用處，例如可用於本發明化合物的單離或純化。較佳者爲鹼金屬鹽類，如鈉、鉀及鋰鹽；鹼土金屬，如鈣鹽及鎂鹽；還有與有機鹼類（例如有機胺類，如二環己胺、正丁基胺、苄星（benzathine ) 、N —甲基一D —葡糖醯胺及海德拉巴明（hydrabamine )所形成的鹽類及與胺基酸（如精氨酸、賴胺酸等）所形成的鹽類。本發明之鹽類可藉由，例如，下列方法製得：在介質中（例如鹽類會在其中沉澱析出的介質）或含水介質中，令N -〔〔 2’一〔〔（4，5 —二甲基一 3 —異噁唑基）胺基〕磺醯基〕 —4 一（2 —噁唑基）〔1, 1’ —聯苯基〕一 2 —基〕甲基〕—N, 3， 3 —三甲基丁醯胺或N — (4，5 —二甲基一 3 —異噁唑基）—2’一〔（3，3 -二甲基一2 —酮 —1 —吡咯烷基）甲基〕—4 ’ 一（ 2 —噁唑基）〔1， 1 ’ -聯苯基〕- 2 -磺醯胺與所企求的離子反應，例如使用等量的鹼，接著再進行冷凍乾燥。經濟部中央標準局員工消費合作社印製前述之在胃腸道中具有極佳前-全身性代謝安定性的本發明化合物含有3 -異噁唑基。由於此等基團可賦予化合物在胃腸道中的前-全身性代謝安定性’本發明亦提供具有下列通式的化合物，彼等可用作爲內皮素拮抗劑且可具有極佳的代謝安定性： -6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明4 ) Z* — S〇2 — NH — (3 —異D惡卩坐基）式中，Z *示有機圑，諸如未經取代或經取代的萘基、苯基、聯苯基或雜環基（諸如噻吩基），且其中該，，3 一嚼口坐基”爲未經取代或經取代之經由其3 -位置連接至一 Ν η 一基團的噁唑基。較佳的，，3 -噁唑基，，爲未經取代者或是經下列基團取代的3 — π惡哩基：院基（尤指具有1至1 2個碳的飽和碳鏈，如曱基）及/或鹵基（即氟基、氯基、碘基及溴基）。在下面的文獻中已記載爲數不少的內皮素拮抗劑’這些文獻資料的整個內容全部皆倂入本案爲參考資料’而並不僅是將所述的特定化合物倂入本案爲參考：美國專利第5，3 7 8，7 1 5號；美國專利第 5，514，696 號；美國專利第 5，420，123 號，美國專利申請案第114，251號（1996年8 月30日申請）；美國專利申請案第〇8/ 7 2 8，2 3 8號（1 9 9 6年1 0月8日申請）；歐洲專利申請案7 〇 2，0 1 2號；美國專利申請案第〇 8 / 754 ’715號（1996年11月21日申請）；美國專利申請案第〇 8 / 6 9 2，8 6 9號（1 9 6年7 月25日申請）；美國專利申請案第60/ 011 ’9?4號（1996年2月20日申請）；美國專利申請案第60/013，491號（1996年3月 12日申請）；美國專利申請案第60/015，〇72 號（1996年4月9日申請）；世界專利申請案第94 /27979號；美國專利第5，464，853號；美 ) Α4規格（210X 297公釐) ； ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 536540 A7 B7 五、發明説明_ ) 國專利第 5 ， 5 1 4 6 9 1 號 ; E P 6 0 1 3 8 6 j E P 6 3 3 2 5 9 9 U S 5 2 9 2 j 7 4 0 f E P 5 1 0 5 2 6 f E P 5 2 6 7 0 8 > E P 6 5 8 5 4 8 9 U S 5 5 5 4 1 ， 1 8 6 > W 〇 9 6 / 1 9 4 5 9 E P 5 2 6 7 0 8 ; W 〇 9 6 / 2 〇 1 7 7 9 E P 7 3 3 6 2 6 ， J P 8 〇 5 9 6 3 5 ， E P 6 8 2 0 1 6 9 G B 2 2 9 5 6 1 6 ; W 〇 9 5 / 2 6 9 5 7 f 美國專利第 5 5 7 1 j 8 2 1 號 j E P 7 4 3 3 0 7 9 及 W 〇 9 6 / 3 1 4 9 2 〇諸如下列所述的化合物亦如刖文所述 —* 般地倂入本案爲參考資 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 料：伯森談（bosentan)[Ro 47-023，Clozel，M·，et·，“Pharma cological Characterization of Bosentan, A new Potent Orall y Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270( 1 )，pp· 228-235( 1 994)];以及 T B C — 1 1 2 5 1 ，亦即：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IBC International Conference on Endothelin Inhibitors, Co ronado, CA (Feb. 1 996) and 211th American Chemical Socie -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 A7 B7 五、發明説明$ ) ty National Meeting，New Orleans，LA (March 1 996))。這些化合物含有磺醯胺基一 S〇2 — NH -，其中有一基團藉由該磺醯基連接至分子的其他部分。本發明之前述通式 Z* — S〇2 — NH —（3 —噁唑基）中的Z*基團，宜爲經由前述文獻所述化合物的磺醯基與分子之其他部分連接的有機基團。本發明除了提供如是之具代謝安定性的化合物之外，還提供使用如是化合物的方法，在該方法中，彼等化合物係被用以治療與內皮素有關的病症。本發明的化合物爲拮抗劑ET - 1、ET - 2及/或 E T - 3且本發明的化合物可用於治療與E T量升高有關的症狀（例如，透析、外傷及外科手術）以及所有與內皮素有關之病症的症狀。因此，本發明的化合物可作爲抗高血壓劑。藉由服用含有本發明化合物之一（或彼等的組合 )的組成物，可使具有高血壓的哺乳動物（例如人類）的血壓降低。本發明的化合物亦可用於懷孕引起的高血壓及昏迷（初期子癇及子癇）、急性門靜脈高血壓及用紅血球生成素治療所繼發的高血壓。經濟部中央標準局員工消費合作社印t 本發明的化合物亦可用於治療與腎、血管球及腎小球環間膜細胞功能有關的病症，包括急性及慢性腎衰竭、血管球損傷、因年紀大所產生或與透析有關的腎損傷、腎硬化（尤指高血壓性腎硬化）、腎毒（包括與顯影劑及對比劑有關及與環孢靈素有關的腎毒）、腎絕血、初期的膀胱與尿道回流、血管球硬化等等。本發明的化合物亦可用於治療與副分泌及內分泌功能有關的病症。 -9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 A7 B7 五、發明説明f ) 本發明的化合物還可用於治療內毒素血症或內毒素休克，還有血原性休克。本發明的化合物亦可用於氧不足及絕血疾病且可作爲抗絕血劑’以供治療，例如，心臟、腎及大腦的絕血及再灌流（諸如在心肺分流手術後所發生者）、冠狀及大腦血管痙攣等等。經濟部中央標準局員工消費合作社印製此外，本發明的化合物亦可作爲抗節律不整劑；抗絞痛劑；抗原纖維顚動劑；抗氣喘劑；抗動脈粥瘤硬化及抗動脈硬化劑；作爲心肺分流術所用之心臟痲痺溶液的添加物；作爲栓塞治療的附加物；以及作爲抗腹瀉劑。本發明的化合物可用於心肌梗塞的治療；周邊血管疾病的治療（例如雷氏症（Raynaud’s disease )及高安氏症（Takayasu’s d isease));用於治療心臟肥大（例如，肥大性心肌病）；成人及初生兒之初期肺高血壓（例如，肺神經叢、插塞者）及因心臟衰竭所繼發的肺高血壓、輻射及化學治療損傷或其他創傷的治療；中樞神經系統血管疾病的治療，如中風、偏頭痛及蜘蛛膜下出血；中樞神經系統行爲疾病的治療 ;胃腸疾病的治療，諸如潰瘍性結腸炎、局部性迴腸炎、胃黏膜損傷、潰瘍及絕血性腸病症；膽囊或膽管病症的治療，諸如膽管炎，胰炎的治療；細胞生長的調節；良性前列腺肥大的治療；血管造形術之後或任何手術（包括移植 )之後所產生之再狹窄的治療；鬱血性心衰竭的治療，包括纖維變性的抑制、左心室擴張、再造（remodeling )及功能不全的抑制；以及肝毒與猝死的治療。本發明的化合 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 A7 B7 _____ 五、發明説明4 ) 物可用於鐮刀狀細胞疾病（包括該疾病之疼痛危象的肇始及/或進化）的治療；E T所產生之腫瘤的惡化影響（諸如由血管肉瘤所造成的高血壓）之治療；早期及惡化的肝病與損傷（包括伴隨的倂發症，例如，肝毒、纖維變性及肝硬變）的治療；尿道及/或膀胱之痙攣性病症的治療；肝與腎之症候群的治療；免疫疾病（包括脈管炎，諸如狼瘡、全身性硬化、混合性冷凝球蛋白血）的治療，以及與腎功能不全及肝毒有關之纖維變性的治療。本發明的化合物還可用於治療代謝及神經病症；癌症；胰島素依存性及非胰島素依存性糖尿病；神經變性病；視網膜病；母親所遺傳的呼吸困難症候簇；痛經；癲癇；出血性及絕血性中風；骨頭再造；乾癖；以及慢性發炎性疾病，諸如風濕性關節炎、骨關節炎、肉狀瘤病及濕疹性皮膚炎（所有種類的皮膚炎）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物亦可與下列藥物調合成劑：內皮素轉化酶（E C E )抑制劑，諸如磷密頓（phosphor ami don);前列凝素受體拮抗劑；鉀道開啓劑；凝血酶抑制劑（例如，水蛭素等等）；生長因子抑制劑，諸如P D G F活性的調節劑；血小板活化因子（P A F )拮抗劑；血管收縮素 II ( A I I )受體拮抗劑；腎酵素抑制劑；血管收縮素轉化酶（A C E )抑制劑，諸如卡普多利（captopnl )、任非諾利（zofenopril )、發西諾利（fosinopril )、舍拉那利（ceranapril )、阿拉舍利（alacepril)、衣那拉利（enala pril)、德拉利（delapril)、便多利（pentopril)、奎那利（qUinapr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -^ 536540 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明$ ) Π)、拉米利（ramipril)、里西諾利（Hsinopril)及彼等化合物的鹽類；中性肽鏈內切酶（N E P )抑制劑；二元N E P -A C E抑制劑；Η M G C ο Α還原酶抑制劑’諸如普拉亞思它亭（prayastatin)及梅瓦可（mevacor);角鯊烯合成酶抑制劑；膽酸隔斷劑，諸如降膽敏（Questran ) •，鈣道阻斷劑；鉀道活化劑；/5 -腎上腺素能劑；抗節律不整劑；利尿劑，諸如氯噻嗪、雙氫氯噻嗉、氫氟噻嗪、氫氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或苯並噻嗪，還有利尿酸、三克那分（tricrynafen )、氯噻酮、利尿擴胺、莫索里敏（musolimine) ，丁苯氧酸、氨苯蝶卩定、氨氯吼咪（amiloride)及安體舒通（spirolactone)以及如是化合物的鹽類；強心苷，諸如柔毛洋地黃素；以及血栓溶解劑，諸如組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（t P A )、重組t P A、鏈球菌激酶、尿激酶、前尿激酶及茴香醯化血纖維蛋白溶酶原-鏈球菌激酶活化劑複合體（ A P S A C )。若調配爲固定的劑量，則前述之調合產物宜使用在下文所述劑量範圍內的本發明化合物以及在經認可之劑量範圍內的其他藥劑。本發明之化合物亦可與下列藥劑調合在一起或可與下列藥劑倂用：抗菌劑及免疫抑制劑，諸如安服特利辛B ( amphotericin )、環孢靈素等，以供對抗血管球收縮及因如是化合物所繼發的腎毒。本發明的化合物亦可與血液滲析一倂使用。本發明的化合物可藉由任何適當的形式，諸如口服或非經腸的方式，以有效量，諸如在約〇 · 1至約1 〇〇 mg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536540 A7 ---~____________ B7_____ —_____ 五、發明説明彳0 ) /k g範圍內的劑量（較佳爲約0 . 2至約5 0mg/k g ’且更佳爲約Ο . 5至約2 5 mg / k g )或約i至約 2 5 〇〇m g (較佳爲約5至約2 Ο 〇〇 m g )的量，一 ;人ί又服或分爲一日2至4次投服的方式，投藥至各種已知患有前述病症的哺乳動物，諸如人類。本發明的活性物質可以組合物的形式來使用，該組合物諸如有片劑、囊劑、溶液或懸浮液，彼等含有，例如，約5至約5 0 0 m g /單位劑量之本發明的化合物或彼等之混合物；或是可呈供傷口癒合用的局部使用劑型（諸如含有約0 · 0 1至5重量％的本發明化合物，每天塗用1 至5次）。本發明化合物可藉由習用的方式，與生理上可接受的載體、賦形劑、黏合劑、防腐劑、安定劑、增味劑等§周合在一起；或是與局部載體調合，諸如藥學實務上所接受使用的成形基質（Plastibase，經聚乙烯予以凝膠化的礦油）。本發明的化合物亦可以局部投藥的方式，用以治療周邊血管疾病，因此可調合爲乳膏或軟膏的形式。本發明的化合物亦可調合於諸如無菌溶液或懸浮液的組合物中，以供非經腸投藥所用。例如，約0 · 1至約5 m g的本發明化合物可與生理上可接受的賦形劑、載體、黏合劑、防腐劑、安定劑等調合爲藥學實務上所要求的單位劑量。在此等組合物或製劑中的活性化合物量宜爲前述劑量範圍中的適當劑量。本發明因此係提供本發明之新穎化合物的使用方法以 ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、-口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -13- 536540 A7 B7 五、發明説明彳1 ) 及含有此等化合物的藥學組成物。本發明尤其包括可供治療哺乳動物之與內皮素有關疾病的方法，該方法包含將治療與內皮素有關疾病有效量的本發明化合物投予哺乳動物。本發明亦特別包括有可供治療與內皮素有關疾病的藥學組成物，其包含治療有效量的本發明化合物及生理上可接受的賦形劑或載體。本發明的化合物可，例如，單獨，與一或多個本發明的其他化合物組合，及/或與至少一個其他活性劑〔諸如血管收縮素I I ( A I I )受體拮抗劑、腎酵素抑制劑、血管收縮素轉化酶（A C E )抑制劑、二元中性肽鏈內切酶（N E P ) - A C E抑制劑、利尿劑或強心苷，或前文所列出的其他活性劑〕組合，用於前述方法及藥學組成物中。在本發明的方法中，前述其他活性劑可在本發明化合物之前、同時或之後投用。在本發明的藥學組成物中，前述活性劑可與本發明的化合物調合在一起，或是如前述之用在本發明方法中的方式，分開使用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製前述方法及組成物中，特別較佳者爲用於治療高血壓者，尤指低腎酵素高血壓（諸如美國專利申請案第6 0 / 0 3 5，8 2 5號，由J.E· Bird於1997年1月30日所申請，標題爲” Method for Preventing or Treating Low Renin Hyp ertension by Administering an Edothelin Antagonist”（Attorn ey Docket No. HA700*)，其整體倂入本發明爲參考）；或治療肺高血壓者，尤指初期肺高血壓；治療良性前列腺肥大，偏頭痛，腎、血管球或腎小球環間膜細胞疾病，內毒 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 536540 A7 B7 五、發明説明彳2 ) 素血症，絕血症，動脈粥瘤硬化，再狹窄，蜘蛛膜下出血及鬱血性心衰竭者。 N —〔〔2’一〔〔（4，5 —二甲基一 3 —異噁唑基 )胺基〕磺醯基〕一 4 — ( 2 -噁唑基）〔1，，一聯苯基〕一 2 —基〕甲基〕一 N，3，3 —二甲基丁醣胺與N —(4，5 — 二甲基一3 —異噁唑基）一2’一〔（3，3 —一甲基一2 —酮一1—吼咯院基）甲基〕一4’一（2 — D惡哩基）〔1，1 ’ 一聯苯基〕一 2 -磺醯胺及彼等之鹽類，可依諸如歐洲專利申請案第7 0 2，0 1 2或美國專利申請號第0 8/ 754 ，715號（1996年11月 2 1日申請，Attorney Docket No. HA662e )所述的方法製得，此二者以整體及/或以實施例部分所述方法得形式，倂入本發明。現在以下文的實施例來進一步說明本發明，下文之實施例乃爲本發明的較佳體系。此等實施例僅爲例示之用，毫無限定之意。實施例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N -〔〔2’一〔〔（4，5 —二甲基—3 —異噁唑基）胺基〕磺醯基〕一 4 — ( 2 -噁唑基）〔1，1 ’ —聯苯某Ί —2 —基〕甲基〕一N, 3，3—三甲基丁醯胺的製備 A · 4，5 —二甲基一 3 -異噁唑胺氫氯化物將（4，5 —二甲基—3 —異噁唑基）氨基甲酸1, 1 一二甲基乙酯（25.0g，117.79mmol，由 Konoike，T. et al. 15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 A7 B7 五、發明説明彳3 )

Tet· Lett.，37，3339-3342( 1 996 )所述的方法製得）置於燒瓶中，加入100ml的4N HC1 (於二氧六環中）。於室溫下，將該混合物攪拌5小時，然後予以濃縮，即可得此步驟的標題化合物，其係呈固體，無需進一步純化即可用於下一步驟。 B · 2 —溴基一 N — (4，5 —二甲基—3 —異噁哗基）苯磋酿胺經濟部中央標準局員工消費合作社印f 將2-溴基苯磺醯氯（28 · 59g，111 · 90 m m ο 1 )逐份地加至步驟所得的固體及4 一二甲基胺基吼 D定（1 · 4 4 g，1 1 · 7 8 m m ο 1 )於 7 9 m 1 口比啶中的0 °C混合物中，歷時1 0分鐘。於4 0 °C下，將所得的混合物攪拌6 · 5小時，且予以濃縮。將殘餘物溶於 300ml甲醇（Me〇H)，然後添加1000ml之 3 % N a H C〇3水溶液，並於真空下，將混合物濃縮，以去除大部分的M e〇Η。濾除固體並於〇 °C下，用6 Ν H C 1將含水的濾液酸化至ρ Η 1，接著用乙酸乙酯（ EtOAc ，2x400ml)予以萃取。分別用100 ml之IN HC1、l〇〇ml水及l〇〇ml鹽水淸洗萃出物，然後予以乾燥及濃縮，即得此步驟的標題化合物（34 · 32g，〜95%純度，二步驟的產率爲84 % ) °Rf=0 · 57，矽膠，1 : 1 己烷/EtOAc -16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 A7 B7 五 '發明説明彳4 ) C· 2-溴基

N (4， 5 I基—3 —異噁唑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536540 經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明彳5 ) 標題化合物（22 · 16g，52 · 85mmo 1)於一 9 5 °C之2 6 4 m 1四氫呋喃（“ T H F ”）中的溶液。於一 9 5 °C下，將該混合物攬拌1 0分鐘並添加硼酸三甲酯 (6.59g，63.42mmol)，然後於—7 8 °C 下攪拌1 5分鐘。移除冷卻浴並將混合物緩慢地溫熱至室溫’然後在室溫下攪拌0 . 5小時。接著將混合物冷卻至〇°c且將1 〇〇 m 1之3 N H C 1逐滴地添加於其中。在攪拌30分鐘後，用CH2C 12 (300ml ，100 m 1 )萃取該混合物。用3 0 m 1鹽水淸洗合倂的有機萃出物’然後予以乾燥及濃縮，即得呈膠狀物的2 -二羥硼基—N —（4，5_二甲基一3 —異n惡哩基）一N —〔（ 2 —甲氧基乙氧基）甲基〕苯磺酿胺。將1 0 6 m 1之2 Μ碳酸鈉水溶液及四（三苯基膦）鈀（〇）（6.11g，5.29mmol)，加至由該 2 —二羥硼基一 N — (4，5 —二甲基一 3 -異噁唑基）一 N —〔（2 —甲氧基乙氧基）甲基〕苯磺醯胺及2 —溴基—5 —（2 —噁唑基）苯甲醛（13 · 32g， 5 8 · 1 4 m m ο 1 ，如歐洲專利申請案第7 0 2，0 1 2號之實施例2 1所述者製得）於2 6 4 m 1之甲苯及 1 3 2 m 1之9 5 %乙醇（“ E t〇Η ”）中的混合物，並於氬氣中，8 5 °C下，將所得之混合物加熱4小時，然後予以冷卻且用250ml EtOAc予以稀釋。分離出本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -5 536540 A7 B7 五、發明説明彳6 ) 有機層並用1 0 0 m 1水及5 0 m 1鹽水予以淸洗，然後乾燥及濃縮。對殘餘物進行矽膠層析，採用1 : 1己烷/ E t〇A c ，即得此步驟的標題化合物（1 6 · 9 5 g， 6 2 · 7% (二步驟）），呈無色膠狀物。 1 H NMR(CDC13)51.89(s，3H)， 2.28(s，3H) ，3.28(s，3H)，

3.43(m，2H) ，3.60 — 3.76 (m，2H )，4.4〇 — 4.59(m，2H) ，7·28 — 8.68(m，9H) ，9.76(s，lH) · E · N — (4，5 —二甲基一3 —異噁唑基）一 2’ — 甲醯基一 4’一（2 —噁唑基）〔1， 1’ —聯苯基〕—2 — 磺醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製先後將乙酸（“ A c〇Η ”，4 · 5 8 g ，7 6 · 2〇 m m ο 1 )及甲胺（8 · 0 3 Μ，於E t〇Η中， 13.29ml ，l〇6.68mmol)，加至在 3〇5 m 1之二氯甲烷中的步驟E標題化合物（ 12 · 91g，30 · 48mmo 1)及 3A 分子篩。將所得混合物攪拌1 5分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化物 -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺.度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 A7 B7 五、發明説明彳7 ) (19 · 38g，91 · 44mmo 1)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，然後用7 0 0 m 1二氯甲烷及 1〇Om 1甲醇予以稀釋並用矽藻土予以過濾。用1 5 0 m 1水淸洗濾出物，然後予以乾燥及濃縮。用乙醚（5 0 m 1 ，3 0 m 1 ，3 0 m 1 )硏碾殘餘物。用二氯甲烷一庚烷予以共沸蒸餾多次，即得此步驟的標題化合物，其係呈灰色固體，無需進一步純化，即可用於下一個步驟。 1 H NMR (CDC ls/CDaOD 3:1)5 1.83(s，3H) ，2.13(s，3H)，

2.71(s，3H) ，3·87 — 4.27(m，2H )，7.11-8.09(m，9H)。 G . N —〔〔2’一〔〔（4， 5 —二甲基一 3 —異噁唑基）胺基]磺醯基〕—4 一（2 -噁唑基）〔1，1’一聯苯基〕一 2 —某1甲基〕—N，3，3 —三甲基丁醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將三乙胺（6 · 17g，60 · 96mmo 1)逐滴地加至步驟F標題化合物於0 °C之3 0 0 m 1二氯甲烷所形成的混合物中，歷時1 0分鐘。在0 °C下，將該反應混合物攪拌1 0分鐘，並於室溫下攪拌1小時。添加1 0 0 ml之10%NaS〇4水溶液。用100ml之 CH2C 12萃取水層。分別用l〇〇ml水及50ml鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 2〇 _ 536540 A7 B7 五、發明説明纟8 ) 水淸洗合倂的有機層，予以乾燥及濃縮。對殘餘物進行矽膠層析，使用60 : 40 : 1之己烷/E t〇Ac/ A c〇Η，可得此步驟的標題化合物（1 3 . 1 〇 g， 80% (二步驟）），呈白色固體，bp = 120 — 1 2 8 t (非晶形）。本發明亦提供前述步驟D、E及F的標題化合物，彼等乃新穎的中間產物。步驟E及F之標題化合物本身亦可作爲內皮素拮抗劑，可用於治療與內皮素有關的病症。實施例2 1 —〔〔2’一〔〔（4，5 —二甲基—3 —異噁唑基）胺基〕石貝酿基〕—4 一（2 — π惡口坐基）[1，1’ —聯苯基〕一2 -基〕甲基〕一N，3， 3 —三甲基丁醯胺之活體內功能活性經濟部中央標準局員工消費合作社印製標題化合物的極佳活體內功能活性（包括生物利用率、效力及作用持續期間，以及代謝安定性）茲例示如下。 (A ) 生物利用率經靜脈（1 0 // m ο 1 / k g，1 〇分鐘的灌流）或 -21 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536540 A7 B7 __ —____________________.一—— 五、發明説明彳9 ) 經口灌食（2 0 # m ο 1 / k g )，將單一劑量的標題化合物投予禁食的雄鼠（η = 3 )。經靜脈投服之劑型的賦形劑爲聚乙二醇，而口服劑型者則爲P E G - 4 0 0。在投藥後，測取標題化合物相對於時間的平均血漿濃度，並計算得經靜脈投藥及經口投藥的情況在曲線A U C m (# Μ x hr)下的面積，分別爲31·3土2·9及 7 2 . 8 ± 1 7 . 3。由於經靜脈投藥及經口投藥之劑量 -標準化A U C〜値並無統計上的差異，因此本發明化合物的口服生物利用率係爲大約1 〇〇 %。 (B ) 加壓試驗 (i ) 將大 E T — 1 ( b i g E 丁一 1 )經靜脈投予淸醒且血壓正常的鼠，可使平均動脈壓力產生過渡性上升，此一血壓上升可被E TA受體拮抗劑所鈍化。在經靜脈注射，將一定量（0 . 〇 1 # m ο 1 / k g (η = 1 Ο ) ，0.03//mol/kg(n 二 10)及〇 · l/zmo 1/kg (n = 3))之本發明化合物投予 S p r a g u e - D a w 1 e y之前及其後5分鐘後’以快速濃注的方式，將人類大E T - 1 ( 1 n m ο 1 / k g ’經靜脈’賦形劑 * 1 % T w e e η 80 (於 5%NaHC〇3 中）投予

Sprague-Dawley鼠。比較最高峰的加壓反應，以測定由標題丨|丨丨♦ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) •裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22 - 536540 A7 B7 五、發明説明扣）化合物所造成之抑制程度。造成大E T - 1加壓反應之 5 0 %遭抑制的本發明化合物劑量（E D 5 〇 )爲0 · 〇 3 # m 〇 1 / k g 〇 (i i )進行與前述類似的試驗，但以口服的方式來投用本發明化合物，如此可同時證實本發明化合物的作用持續期間及其效力。在將3 # m ο 1 / k g之本發明化合物投予Sprague-Dawley鼠之前及投藥後的1 5，1 0 5及 1 9 5分鐘後，用快速灌注的方式，將人類大E T - 1 ( 1 n m ο 1 / k g，經靜脈，賦形劑：1 % T w e e η 8〇（於 5%NaHC〇3)投予 Sprague-Dawley 鼠（η = 3 )。比較加壓反應的最高峰，以測定在彼等時間間隔，由標題化合物所造成的抑制量。所得之結果示於下文的表 1中，其證實標題化合物的效力及作用持續期間。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製投藥後時間（分鐘） %抑制率 15 5 7 ± 7 10 5 6 5 ± 1 3 19 5 7 4 土 8 性定安謝代性身全 - 前的中道腸冒在 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536540 A7 —__ B7__ 五、發明説明幻) 活體外將鼠盲腸的內容物快速置於冰冷的且經脫氣的磷酸鉀緩衝劑中（5 0 m Μ，p Η 7 · 4，經氮氣以吹泡方式漂洗至少3 0分鐘）。各培養物含有約0 · 1 g盲腸內容物 /m 1。將標題化合物以在重碳酸酯緩衝劑內的溶液形式 ’加至培養物中。使用2 0 0 // Μ之標題化合物來進行培養，且在分析前，將培養物與乙腈以1 : 1的比例混合且進行離心。以在YMC — ODS AQ層柱上（4 · 6χ 150mm，3//)所進行的 HPLC — UV 及 LC— Μ S來分析試樣，用乙酸銨/乙腈梯度洗提且在2 7 0 n m 偵測。在以鼠盲腸均漿培養1小時後，標題化合物維持完整不變（亦即未發現有代謝物）的百分比爲1 0 0 %。實施例3 經中央準工消 f 合社印製 N- (4，5 —二甲基一3 —異噁唑基）一2’一 ί (2· 3 —二甲某一 2 —氧基一1 一吡咯烷基）甲基〕一 4，—（ 2 —噁唑基）〔1，1 ’ —聯苯基〕—2 —磺醯胺的製備 A . N — (4， 5 —二甲基一3 —異螺口坐基） 2’一（羥甲某）一N —〔（2 —甲氧基乙氧基）甲某Ί - 4 ’ 一（ 2 -噁唑基）〔1，1 ’ —聯苯基〕一 2 —磺醯胺 -24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536540 A7 〜__ B7___ 五、發明説明纟2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將硼氫化鈉（〇· 3 7 g，〇 · 7 6 m m ο 1 )加至實施例1之步驟D標題化合物（〇 · 3 7 g，0 · 7 6 m m ο 1 )於1 〇 m 1 M e〇H所形成的溶液中且將所得的混合物攬拌2小時。然後將所得的澄淸溶液濃縮至5 见1且用100ml水予以稀釋，用3x100ml之 E t 0 A c萃取所得的水溶液。接著用水淸洗合倂的有機萃出物一次，予以乾燥及蒸發，可得〇·36g(95% )之此步驟的標題化合物，其係呈無色膠狀物。 R f ( 矽膠）=〇 · 32%〔5%甲醇（在二氯甲烷中）〕。 B · 2’一（溴甲基）一 N — (4， 5 — 二甲基一 3 -異噁唑基）一N —〔（2 —甲氧基乙氧基）甲某Ί 一 i’ —（ 2 -噁唑基）〔1，1 ’ —聯苯基]一 2 —磺醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製

將二苯基膦（〇 · 283g，1 ·〇8mmo 1)及四溴化碳（0 · 358g，1 · 08mmo 1)，加至步驟A之標題化合物（0 · 3 7 g，0 · 7 2 m m ο 1 )於 5 °C之5 m 1 D M F所形成的溶液中，並將所得的溶液攪拌5小時。然後用1 0 0 m 1水稀釋該溶液並用3 X 1 0 0 m 1之E t〇A c來萃取所得的含水溶液。然後用水淸洗合倂的有機萃出物一次，予以乾燥及蒸發。在2 0 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536540 A7 ____ B7 五、發明説明幻） g的矽膠上，對所得之殘餘物進行層析，以2 : 1己烷： EtOAc洗提，可得〇 · 285g (69%)之此步驟的標題化合物。 R f (矽膠）=0 · 3 4 〔 5 %甲醇（於二氯甲烷中）〕〇 C · 3，3 —二甲基一 2 —吡咯烷酮將3，3 —二甲基—2 —酮—1 一吡咯烷羧酸1， 1 —二甲基乙酯，氫氯化物〔0 · 5g，2 · 34mmo 1 ，依如 J. Chem. Res. (Synopsis).，4 1 4 — 4 1 5 ( 1 9 9 3 )所述者製得〕置於燒瓶中，加入1 N之在乙醚中的H C 1 ( 1 5 m 1 )並將所得之混合物攪拌一整晚。然後將該溶液蒸發，並於真空下乾燥殘餘物，可得 0 · 2 6 g ( 9 8 % )之此步驟的標題化合物，其係呈淡 m I 1— n ΙΊ n m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 士^ 11 I..... I! ϋ I \~^ ..... 固凝即後置靜物狀膠色黃經濟部中央標準局員工消費合作社印製

D 5 4 Γν I Ν 基唑噁異 - 3 I 基甲 2

N ΊΧ 1 酮 1 2 I 基甲二 I 3 3 基甲基烷咯 Dth 基甲基氧乙基氧甲 I 2 噁 I 2 Γν I 4 基唑基苯聯 2 胺醯磺

_ m m I I ί I I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 536540 Μ ___ Β7 五、發明説明& ) 將N a Η (在礦油中的6 〇 %懸浮液，〇 · 〇 1 9 g ’〇· 49nimo 1 )加至由步驟◦之標題化合物（〇 ·〇55g ，0 · 49mmo 1)於 3ml 之 DMF 所形成的溶液中，且於氬氣氛中，室溫下，將所得的混合物攪拌5分鐘。然後添加步驟Β的標題化合物（〇 · 1 4 g ’〇· 2 4 m m ◦ 1 )，且於室溫下，將該混合物攪拌一整夜。於另一燒瓶中，加入另外的步驟C標題化合物（ 0.0275g，0.25mm〇l)及 0.〇lg( 〇.25mmol)氫化鈉（於lml之DMF中），予以攪拌1 0分鐘，然後將此混合物加至前述溶液中，將所得之反應混合物再攪拌3小時。然後將該混合物加至 100ml水中，並用3x50ml之EtOAc萃取該溶液。用水淸洗所得的有機萃出物，並予乾燥及蒸發，可得呈無色膠狀物之此步驟的標題化合物（0 . 1 6 g， 1 0 〇％ )。

Rf (矽膠）=0 · 24〔（5%甲醇（於二氯甲烷中） Ί I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T. 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

E

N 4 5 基唑噁異 I 3 I 基甲 2 4

3 3 /IV 2 I 基甲

基唑噁 I 2 /IV 基甲 x)y 基烷咯 It I IX I 酮基苯聯醯磺 - 2 胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 536540 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明紅）將氯三甲基矽烷（ο · 157g，1 · 45mm〇 1 )及碘化鈉（〇· 15g，1 · 45mmo 1)加至由步驟D之標題化合物（〇 · 1 5 7 g，0 · 2 5 m m ο 1 ) 於2 m 1乙腈所形成的溶液中，並於室溫下，將此混合物攪拌1小時。再另外加入氯三甲基矽烷（〇 · 〇 7 8 g，〇 · 726mmo 1)及碘化鈉（〇 · 〇75g ，〇· 7 2 6 m m ◦ 1 )，並將該混合物再攪拌1小時。用 2 〇 m 1之1 %硫代硫酸鈉水溶液稀釋該混合物，並用3 X 1 2 m 1之E t〇A c予以萃取。然後用水淸洗所得的合倂有機層，予以乾燥及蒸發。用3 Ο X 5 0 0 mm之〇 D S S 1 〇層柱，進行逆相製備層析，以純化所得的殘餘物，用70%溶劑B (90%Me〇H， 1〇%Η2〇，Ο · 1 %三氟乙酸（“ T F A ”））及3 Ο %溶劑A ( 1 0%Me〇H，90%H2〇，Ο · 1%TFA)洗提。收集適當的級分並用碳酸氫鈉水溶液予以中和至ρ Η 7，並予以濃縮至1 0 m 1。然後用硫酸氫鈉水溶液，將該溶液酸化至ρ Η 4，濾出白色固體且予以乾燥，即得呈白色固體之此實施例標題化合物（0 · 0 3 6 g，2 8 % )， m . p . 1 1 〇 — 1 1 7 °C (非晶形）。本發明亦提供步驟A、B及C之標題化合物，彼等乃新穎的中間化合物。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· -1¾ 536540 A7 ____ B7 "" --------------------- 五、發明説明纟6 ) 實施例4 N-(4， 5 —二甲基一 3 —異噁唑基）—2 — ‘二〜 i^3， 3 —二甲基一 2 —酮一1—吡咯烷基）甲基〕二二（2 —噁唑基）〔1，1 ’ —聯苯基〕—2 —磺醯胺白！種製備方法 A . 4 — 〔〔〔2’一 ί〔（4, 5 —二甲基一3 — 二Al惡唑基）胺基〕磺醯基]一 4 一（ 2 -噁唑基）〔1_ U二一聯苯基〕一 2 —基]甲基〕胺基〕一2，2 —二甲將 Ac〇H (0 · 85g ， 14 · 17mmo 1)力口至氯化3 —羧基一 3 —甲基丁基銨〔1 · 58g， 9 · 4 5 m m ο 1，依 J. Chem. Research(S)，414-415(1993 )所述者製得〕及3A的分子篩（於47m 1之二氯甲烷中）中，接著加入乙酸鈉（0 · 775g，9 · 45 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m m ο 1 )。將所得混合物攪拌1 〇分鐘且添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3 · 00g，14 · 17mmo 1)。於室溫下，將該反應混合物攪拌1小時及4 0分鐘，用1 0 0 m 1二氯甲烷予以稀釋且令其過濾通過矽藻土。分別用 2 X 3 0 m 1之Η 2〇及3 0 m 1鹽水淸洗濾液，予以乾燥及濃縮，即得含有標題化合物的殘餘物。

Rf (矽膠）=0 · 06 (CH2Cl2:甲醇 10 : 1) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536540 A7 B7 五、發明説明釭） B · N —（4，5 —二甲基一 3 —異噁唑基）二（3， 3 —二甲基一2 —酮一1 一毗咯烷基）甲基· 丄-^ ’ —（ 2 —噁唑基）〔1，1 ’ —聯苯某]—2 —磺醒將步驟A所得之殘餘物整個溶於5 0 m 1二氯甲烷中 ’並添加1，3 —二異丙基碳化二亞胺（775mg， 6 . 1 4 m m ο 1 )。在室溫下，將該反應混合物攪拌1 小時，然後用5 0 m 1二氯甲烷予以稀釋，分別用3 0 m 1水及3 0 m 1鹽水予以淸洗，予以乾燥及蒸發。對殘餘物進行矽膠層析，用5 0 : 5 0 : 1己烷/ E t〇A c / A c Ο Η洗提，可得呈白色固體之此實施例標題化合物 (1.47g，60%(二步驟）），ιη·ρ·206 — 208t(Et〇H/H2〇）。本發明亦提供前述實施例之步驟A的標題化合物，其乃新穎的中間化合物。此中間化合物本身可用作爲內皮素括ί几劑’供治療與內皮素有關的病症。實施例5 本紙張尺度適用中^國家標準（〇鳩）六4規格（210父^97公釐） ~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 536540 A7 _____ B7 ___ 五、發明説明如） N — (4， 5 —二甲基一3 —異噁唑基）一2’一〔丄3 —二甲基一2 —酮—1—吡咯烷基）甲基〕—4」二（2 —噁唑基）〔1， 1 ’ —聯苯基〕—2 —磺醯胺的活體內功能活件標題化合物之極佳活體內功能活性（包括生物利用率、效力及作用持續期間以及代謝安定性）茲例示於下文。 (A ) 生物利用率使用實施例2 ( A )的方法，標題化合物之口服生物利用率測得爲大約7 8 %。 (B ) 加壓試驗

使用實施例2 ( B ) ( i )的方法，測得致使大E T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一 1加壓反應之5 0 %遭抑制的標題化合物劑量（E D 5 〇 )爲約 0.01//mol/kg。標題化合物的效力及作用持續期間則由下列表2所示之結果，可獲得證實，彼等結果係藉由使用實施例2 ( B )(i i )的方法測得。 -31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 五 A7 發明説明纟9 ) 後時間（分鐘） %抑制率 ^_ 1 5 6 2 土 5 一 1〇5 5 0 ± 7 ^ 19 5 3 8 ± 7 nr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (C ) 胃腸道內的前-全身性代謝安定性使用實施例2 ( c )的方法，可得下文所列之標題化合物的安定性數據。活體外在用鼠盲腸均漿培養1小時後’標題化合物維持完整不_的百分比爲1 〇〇 %。活體內在經口投與劑量後9小時，標題化合物在鼠之胃腸道內維持完整不變的百分比爲1 0 0 %。裝--- 訂---- ϋ張;國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32 -

Claims

536540 A8 B8 C8 D8 sun:::: 六、申請專利範圍附件一（A ): 第87101072號專利申請案中文申請專利範圍修正本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國91年10月25 日修正 1 · 一種化合物，N -〔〔2，—〔〔（4，5 —二甲基一 3 -異噁唑基）胺基〕磺醯基〕—4 一（ 2 —噁唑基）〔1，1’ —聯苯基〕—2 —基〕甲基〕—N，3，3 -三甲基丁醯胺或其鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係N -〔〔2 ’ 一〔〔（ 4，5 —二甲基一 3 -異噁唑基）胺基〕磺醯基〕一 4 一（ 2 —噁唑基）〔1，1 5 -聯苯基〕一 2 一基〕甲基〕一 N，3，3 -三甲基丁醯胺或其藥學上可接受的鹽類。 3 .如申請專利範圍第1項的化合物，其係N — 〔〔2 ^〔〔（ 4，5 -二甲基一 3 -異噁唑基）胺基〕磺醯基〕—4 一（ 2 -噁唑基）〔1，I一聯苯基〕一 2 一基〕甲基〕一N， 3， 3—三甲基丁醯胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係該化合物之藥學上可接受的鹽類，其中該鹽類係鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽或與有機胺鹼所形成的鹽類。 5 · —種可供治療與內皮素有關之病症的藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第2項的化合物及生理上可接受的賦形劑或載體。 6 .如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療高血壓。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 536540 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 .如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療肺高血壓。 8 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其.係用於治療初期肺局血壓。 9 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療良性前列腺肥大。 1 ◦·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療偏頭痛。 1 1 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療腎、血管球或腎小球環間膜細胞病症。 1 2 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療內毒素血症。 1 3 _如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療絕血。 1 4 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治動脈粥瘤硬化。 1 5 .如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療再狹窄。 1 6 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療蜘蛛膜下出血。 1 7 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，·其係用於治療鬱血性心衰竭。 1 8 .如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其係用於治療氣喘。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------—— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 536540 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19· 一種化合物，其係Ν— (4，5 —二甲基—3 一異噁唑基）一 2^甲醯基一 Ν —〔（2 —甲氧基乙氧基）甲基〕—4 ’ —（ 2 —噁唑基）〔1， I 一聯苯基〕一 2 -磺醯胺。 20. —種化合物，其係Ν— (4，5 —二甲基—3 一異噁唑基）一 2 ’ —甲醯基—4 ( 2 —噁唑基）〔1， p-聯苯甲酸〕一 2 -磺醯胺。 21 · —種化合物，其係N— (4，5 —二甲基—3 —異噁唑基）一 2 ^〔（甲胺基）甲基〕—4 ^ ( 2 —噁唑基）〔1， P -聯苯基〕一 2 —磺醯胺。 22· —種化合物，其係N— (4，5 —二甲基—3 一異 υ惡坐基）一 2’—〔（3，3 —二甲基一 2 — 酮—1 一吡咯烷基）甲基〕—4 ^ ( 2 -噁唑基）〔1，一聯苯基〕一 2 -磺醯胺或其鹽類。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項的化合物，其係N -(4， 5 —二甲基-3—異噁唑基）—2’—〔（3，3 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二甲基一2 —酮—1 一吡咯烷基）甲基〕一4’一（2 —噁唑基）〔1， 1 ’ 一聯苯基〕一 2 -磺醯胺或其藥學上可接受的鹽類。 2 4 .如申請專利範圍第2 2項的化合物，其係N -(4， 5 —二甲基—3 —異噁唑基）—2;—〔（3.，3 — 二甲基一2 —酮—1 —吡咯烷基）甲基〕一 4, 一（ 2 -噁唑基）〔1， 1 ’ 一聯苯基〕一 2 -磺醯胺。 2 5 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，其係該化本張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐) -3- 536540 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍合物之藥學上可接受的鹽類，其中該鹽類係鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽或與有機胺鹼所形成的鹽類。 ---------V裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6 · —種可供治療哺乳動物之與內皮素有關病症的樂學組成物’其包含治療與內皮素有關病症有效量之如申 §靑專利範圍第2 5項的化合物及藥學上可接受的賦形劑或載體。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療筒血壓。 2 8 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療肺高血壓。 2 9 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療初期肺高血壓。 3 ◦·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療良性前列腺肥大。 3 1 .如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療偏頭痛。經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 3 2 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療腎、血管球或腎小球環間膜細胞病症。 3 3 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療內毒素血症。 3 4 .如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物.，其係用於治療絕血。 3 5 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治動脈粥瘤硬化。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 536540 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 6 ·如申請專利範阖第2 6項的樂學組成物’其係用於治療再狹窄。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 7 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療蜘蛛膜下出血。 3 8 .如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療鬱血性心衰竭。 3 9 ·如申請專利範圍第2 6項的藥學組成物，其係用於治療氣喘。 40· —種化合物，其係n -（4，5 —二甲基一 3 一異噁唑基）一2’一（羥甲基）一 N -〔（2 —甲氧基乙氧基）甲基〕一 4’一（2 -11惡哩基）〔1，1’一聯苯基〕一 2 —磺醯胺。 4 1 · 一種化合物，其係2 ^ (溴甲基）一 N - (4， 5 —二甲基一3〜異卩惡π坐基）一 N —〔（2 —甲氧基乙氧基）甲基〕一 4，—（2 —噁唑基）〔1，1，一聯苯基〕—2 -磺醯胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42· —種化合物，其係N— (4，5 —二甲基一 3 —異n惡卩坐基）—2’一〔（3，3 -二甲基一 2 —酮—1 — 吡咯烷基）甲基〕一 N —〔（2 -甲氧基乙氧基）甲基〕 —4 ’ —（ 2 —嚼11坐基）〔1，1 ’ 一聯苯基〕—2 —磺隨胺。 4 3 · —種化合物，其係4 一〔〔〔 2 ’ 一〔〔（ 4， 5 —二甲基一 3 -異噁唑基）胺基〕磺醯基〕—4 一（ 2 一噁唑基）〔1，1 ’ 一聯苯基〕—2 -基〕甲基〕胺基〕一 2， 2 —二甲基丁酸。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5-

附件一认：第87 1 0 107 2號專利申請案中文補充藥理實驗民國9 0年5月呈補充表1

化合物 1E31WH· 性係數 fnni/s) ΐΐι撫'‘ ΕΡ 702012 Ex, 21

CH, CM, EP 702012 Ex. 25 Ύ、

CH1 CH, 13 8% EP 702012 Ex. 28 CH>

CH, CH, 26 EP 702012 Ex. 30 CH, cn.

CH, CH, 25 EP 702012 Ex. 40

CHj CH, EP 702012 Ex. 97

CH, 75 27% chj ch3 打

536540 補充表2

(jr'Ri 化合物 Rl R3 細胞*透性係“ ,大鼠之生物可1 利用性 d EP 702012 Ex. 74 7ch3 丨认 cm3 41 21%