BR112014004651B1 - Compostos de pirazol, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, inibidor de sglt1 e agente para tratar ou prevenir diabetes - Google Patents

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Toshihiko IWAYAMA
Koichi Suzawa
Hironobu Nagamori
Hiroshi Ueno
Akihiko Takahashi
Kazuyuki Sugimoto
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Abstract

composto de pirazol, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, inibidor de sglt1 e agente para tratar ou prevenir diabetes. a presente invenção refere-se a um composto da seguinte fórmula geral [ib]: [lb], em que cada símbolo é igual ao definido na descrição; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto de pirazol tendo atividade inibitória de SGLT1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, e seu uso farmacêutico.
TÉCNICA ANTECEDENTE
É conhecido que SGLT1 (isto é, Cotransportador 1 de Sódio- Glicose) contribui para uma maior parcela de absorção de glicose e galactose no intestino delgado. É reportado que a deficiência de SGLT1 humano em pacientes causa malabsorção de glicose-galactose. Além disso, é confirmado que a expressão de SGLT1 no intestino delgado aumenta em pacientes diabéticos e acredita-se que absorção aumentada de açúcar em pacientes diabéticos é causada pela alta expressão de SGLT1 no intestino delgado.
A partir desta conhecimento, acredita-se que um inibidor de SGLT1 normalize o nível de glicose sanguínea, visto que ele bloqueia a absorção de glicose no intestino delgado. Portanto, um inibidor de SGLT1 é considerado ser eficaz contra complicações diabéticas associadas com hipergli- cemia, especificamente retinopatia, nefropatia e neuropatia que são conhecidos como microangiopatia, e doença cerebrovascular, doença cardíaca is- quêmica e arteriosclerose obliterante de membro inferior que são conhecidos como macroangiopatia. Além disso, acredita-se ser eficaz contra a obesidade inibindo o afluxo de glucose no corpo (literaturas de não patente 1 e 2).
Além disso, SGLT1 é expresso em células de músculo cardíaco. É sabido que GLUT1 e GLUT4 (Transportador de Glicose Tipo 4) geralmente têm um papel em captação de glicose para as células de músculo cardíaco e a contribuição de SGLT1 é pequena. Entretanto, a expressão de SGLT1 é induzida nos músculos cardíacos de camundongos nos quais foram introduzidos genes mutados de PRKAG2 (subunidade gama 2 de AMPK (Proteína Cinase Ativada por AMP)) que é um gene responsável de cardio- miopatia hipertrófica familiar (miocardose tipo acúmulo de glicogênio), ou camundongos que sofreram tratamento de isquemia miocardial, e SGLT1 é reportado ter contribuído para a captação de glicose para células de múscu-locardíaco nestas patologias. Glicose incorporada por SGLT1 é acreditada ser excessivamente acumulada ou metabolizada dentro de células de mús-culocardíaco e prejudicam as células. É reportado no primeiro modelo de camundongo que o acúmulo de glicogênio no músculo cardíaco é realmente inibido pelo tratamento de florizina que é um inibidor de SGLT não seletivo.
A partir destes conhecimentos, um inibidor de SGLT1 é acreditado ser eficaz contra cardiomiopatia hipertrófica e doença cardíaca isquê- mica pela inibição da captação de excesso de glicose em células de músculocardíaco (literaturas de não patente 3 e 4). SGLT1 é estabilizado por receptores de fator de crescimento epidérmico (isto é, proteínas de superfície em muitos tipos de células de câncer) em células de câncer. É conhecido que transportadores de glicose, ácido lático, e aminoácido, etc. estão envolvidos em suprimento de nutrição para células de câncer, e especialmente, com respeito ao transporte de glicose, SGLT1 e GLUT1 suprem glicose para células de câncer, continuamente. Quando glicose não é suprida por um longo período de tempo, célulassão destruídas por autofagia.
A partir destes conhecimentos, um inibidor de SGLT1 é acreditado inibir o suprimento de glicose para células de câncer e apresentar ati-vidadeanticâncer(literaturas de não patente 5 e 6).
Visto que o carboidrato em dieta é degradado em monossacarí- deo nos tratos gastrointestinais e é absorvido nos tratos gastrointestinais superiores, não tanto açúcar alcançaria os tratos gastrointestinais inferiores. Entretanto, quando fármacos que retardam e/ou inibem a absorção de glicosesão administrados, ou uma grande quantidade de polissacarídeo resistenteé ingerida, o açúcar não digerido seria retido nos tratos gastrointestinais inferiores e o açúcar não digerido retido nos tratos gastrointestinais inferiores causaria diarreia osmótica.
A quantidade de monossacarídeo nos tratos gastrointestinais in-ferioresé aumentada pela inibição de absorção de glicose por um inibidor de SGLT1. Portanto, acredita-se que um inibidor de SGLT1 é eficaz contra constipação.
Documento de não patente
Literatura de não patente 1 Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8
Literatura de não patente 2 Nature. 1991; 350(6316): 354-6
Literatura de não patente 3 J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4):683- 92
Literatura de não patente 4 Cardiovasc Res. 2009; 84(1):111-8
Literatura de não patente 5 Cancer Cell. 2008, 13: 385-93
Literatura de não patente 6 Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto de pirazol útil como um medicamento que tem atividade inibitória de SGLT1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
MÉTODOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
A presente invenção é como segue.
Parágrafo 1: Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo representado pela seguinte fórmula geral [I]:
Figure img0001
em que O anel Cy é (1) C6-10 arila, (2) C3-8 cicloalquila ou (3) C3-8 cicloalquenila, n1 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R1é (1) um átomo de halogênio, (2) hidróxi, (3) carbóxi, (4) um grupo C1-6 alquila, (5) um grupo C1-6 alcóxi, (6) um grupo C3-6 cicloalquila, (7) um grupo halo C1-6 alquila, (8) um grupo hidróxi C1-6 alquila, (9) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (10) um grupo halo C1-6 alcóxi ou (11) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi, contanto que, quando n1 for 2, 3 ou 4, cada R1 seja igual ou diferente, (12) é (13) um grupo C1-8 alquila, (14) um grupo C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, (15) um grupo C6-10 aril C1-6 alquila, (16) um grupo heterociclo C1-6 alquila saturado (o heterociclo satu-radoé de heterociclo saturado de 5 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), (17) um grupo C3-8 cicloalquila, (18) um grupo halo C1-6 alquila, (19) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (20) um grupo halo C3-8 cicloalquila, (21) um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi), ou (22) um grupo heterociclo saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 5 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos C1-6 alquila), n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, m é 0, 1, 2, 3 ou 4, R3é (1) um grupo C1-6 alquila ou (2) um grupo hidróxi C1-6 alquila, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, R 3 cada um seja igual ou diferente, Xaé (1) uma ligação ou (2) N-R4 (o R4é (a) um átomo de hidrogênio ou (b) um grupo C1-6 alquila), e Xb is (1) NH ou (2) um átomo de oxigênio, contanto que, quando Xa for N-R4, Xbnão seja um átomo de oxigênio.
Parágrafo 2: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o parágrafo 1, em que Xbé NH.
Parágrafo 3: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o parágrafo 1 ou 2, em que o anel Cy é C6-10 arila.
Parágrafo 4: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o parágrafo 3, em que o anel Cy é fenila.
Parágrafo 5: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 4, em que R1é (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo C1-6 alcóxi, (4) um grupo halo C1-6 alquila, (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila ou (6) um grupo halo C1-6 alcóxi, contanto que, quando n1 for 2, 3 ou 4, cada R1 seja igual ou diferente.
Parágrafo 6: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 5, em que R2é um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcio-nalmentesubstituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi).
Parágrafo 7: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o parágrafo 6, em que R2é um grupo fenila (o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi ).
Parágrafo 8: Uma composição farmacêutica que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Parágrafo 9: Um inibidor de SGLT1 que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7.
Parágrafo 10: Um agente para tratar ou prevenir diabetes que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7.
Parágrafo 11: O agente para tratar ou prevenir diabetes de acordo com o parágrafo 10, em que o diabetes é diabetes melito tipo II.
Parágrafo 12: Um método para inibição de SGLT1 que compreende administrar a mamíferos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7.
Parágrafo 13: Um método para tratar ou prevenir diabetes que compreende administrar a mamíferos uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7.
Parágrafo 14: O método de acordo com o parágrafo 13, em que o diabetes é diabetes melito tipo II.
Parágrafo 15: Uso de um composto ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7 para a fabricação de um inibidor de SGLT1.
Parágrafo 16: O uso de um composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7, para a fabricação de um agente para tratar ou prevenir o diabetes.
Parágrafo 17: O uso de acordo com o parágrafo 16, em que o diabetes é diabetes melito tipo II.
Parágrafo 18: Um kit para comércio que compreende (a) uma composição farmacêutica que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7 como um ingrediente ativo, e (b) um suplemento de pacote sobre a composição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usa-da para tratamento ou prevenção de diabetes melito tipo II.
Parágrafo 19: Um pacote para comércio que compreende (a) uma composição farmacêutica que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7 como um ingrediente ativo, e (b) um suplemento de pacote sobre a composição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usa-da para tratamento ou prevenção de diabetes melito tipo II.
Parágrafo 20: Um composto ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo representado pela fórmula geral[Ib]:
Figure img0002
[lb] em que o anel Cy é (1) C6-10 arila, (2) C3-8 cicloalquila ou (3) C3-8 cicloalquenila, n1 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R1aé (1) um átomo de halogênio, (2) hidróxi, (3) carbóxi, (4) um grupo C1-6 alquila, (5) um grupo C2-8 alquenila, (6) um grupo C2-8 alquinila, (7) um grupo C1-6 alcóxi, (8) um grupo C3-6 cicloalquila, (9) um grupo halo C1-6 alquila, (10) um grupo hidróxi C1-6 alquila, (11) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (12) um grupo halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila, (13) um grupo C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, (14) um grupo halo C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, (15) um grupo halo C1-6 alquilamino C1-6 alquila, (16) um grupo C3-6 cicloalquila C2-6 alquinila (17) um grupo halo C1-6 alcóxi, (18) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi, (19) um grupo C1-6 alquilsulfanila, (20) um grupo C1-6 alquilsulfonila, (21) um grupo halo C1-6 alquilsulfonila, (22) um grupo C1-8 alquilcarbonila, (23) um grupo C1-6 alquiloxicarbonila, (24) grupo representado pela fórmula:
Figure img0003
em que R5 é (a) um átomo de hidrogênio ou (b) um grupo C1-6 alquila, e (c) é (a) um grupo C1-6 alquila ou (b) um grupo halo C1-6 alquila, (25) um grupo heterociclo C1-6 alquila saturado (o heterociclo sa-turadoé de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) ou (26) um grupo heterociclo oxi C1-6 alquila saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), contanto que, quando n1 for 2, 3 ou 4, R1a cada um seja igual ou diferente, R2aé (1) um grupo C1-8 alquila, (2) um grupo C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, (3) um grupo C6-10 aril C1-6 alquila, (4) um grupo heterociclo C1-6 alquila saturado (o heterociclo satu-radoé de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), (5) um grupo C3-8 cicloalquila, (6) um grupo halo C1-6 alquila, (7) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (8) um grupo halo C3-8 cicloalquila, (9) um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) hidróxi, (c) um grupo C1-6 alquila, (d) um grupo C2-8 alquenila, (e) um grupo C2-6 alquinila, (f) um grupo C1-6 alcóxi, (g) um grupo halo C1-6 alquila, (h) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (i) um grupo halo C1-6 alcóxi, (j) um grupo hidróxi C1-6 alcóxi, (k) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, (l) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi, (m) um grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi, (n) um grupo C1-6 alquilsulfanila C1-6 alcóxi, (o) um grupo C1-6 alquilsulfonil C1-6 alcóxi, (p) um grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, (q) um grupo heterociclo C1-6 alcóxi saturado(o heterociclo satu-radoé de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e é opcional-mentesubstituído por 1 a 2 grupos C1-6 alquila), (r) um grupo heterociclo oxi saturado (o heterociclo saturado é um heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroá- tomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), (s) um grupo C3-8 cicloalquilóxi, (t) um grupo C1-6 alcoxicarbonilóxi e (u) um grupo C1-6 alquilsulfonila), ou (10) um grupo heterociclo saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos C1-6 alquila), e
O anel Cyaé um grupo selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0004
em que m2 é 1, 2 ou 3, m3 é 1, 2 ou 3, n3 é 1 ou 2, (2) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0005
em que m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, (3) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0006
em que m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, (4) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0007
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (5) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0008
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (6) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0009
em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, e (7) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0010
em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, contanto que quando n2 for 2, 3 ou 4, R3a cada um seja igual ou diferente, R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C36 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcio-nalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3b seja igual ou di-ferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
Parágrafo 21: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com o parágrafo 20, em que O anel Cyaé selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0011
em que m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, (2) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0012
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (3) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0013
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (4) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0014
em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, e (5) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0015
em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, contanto que quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3aé igual ou dife-rente, R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C36 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcio-nalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3b seja igual ou di-ferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
Parágrafo 22: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com o parágrafo 20, em que O anel Cyaé selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0016
em que , m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, e (2) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0017
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3aé igual ou dife-rente, R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C36 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcio-nalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3b seja igual ou di-ferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
Parágrafo 23: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo de acordo com o parágrafo 20, em que O anel Cyaé selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0018
em que n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, e (2) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0019
em que n2 é 0 ou 1, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, e R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C36 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) Quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcio-nalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3b seja igual ou di-ferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
Parágrafo 24: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 23, em que o anel Cy é C6-10 arila.
Parágrafo 25: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com o parágrafo 24, em que o anel Cy é fenila.
Parágrafo 26: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 25 em que R1aé (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo C1-6 alcóxi, (4) um grupo halo C1-6 alquila, (5) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (6) a halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila grupo ou (7) um grupo halo C1-6 alcóxi, contanto que quando n1 for 2, 3, ou 4, R1a cada um seja igual ou diferente.
Parágrafo 27: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 26, em que R2aé um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcio-nalmentesubstituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi).
Parágrafo 28: O composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com o parágrafo 27, (e) que R2aé um grupo fenila (o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi).
Parágrafo 29: O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de parágrafo 20, em que o composto é selecionado das seguintes fórmulas:
Figure img0020
Figure img0021
Parágrafo 30: uma composição farmacêutica que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29 e um veículo farmaceuticamente acei-tável.
Parágrafo 31: um inibidor de SGLT1 que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29.
Parágrafo 32: Um agente para tratar ou prevenir diabetes que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29.
Parágrafo 33: O agente para tratar ou prevenir diabetes de acordo com o parágrafo 32, em que o diabetes é diabetes melito tipo II.
Parágrafo 34: Um método para inibir SGLT1 que compreende administrar a mamíferos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29.
Parágrafo 35: Um método para tratar ou prevenir diabetes que compreende administrar a mamíferos uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29.
Parágrafo 36: O método de acordo com o parágrafo 35, em que o diabetes é diabetes melito tipo II.
Parágrafo 37: Uso de um composto ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29 para a fabricação de um inibidor de SGLT1.
Parágrafo 38: Uso de um composto ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29 para a fabricação de um agente para tratar ou prevenir diabetes.
Parágrafo 39: O uso de acordo com o parágrafo 38, em que o diabetes é diabetes melito tipo II.
Parágrafo 40: Um kit para comércio que compreende (a) uma composição farmacêutica que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29 como um ingrediente ativo, e (b) um suplemento de pacote sobre a composição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usa-da para tratamento ou prevenção de diabetes melito tipo II.
Parágrafo 41: Um pacote para comércio que compreende (a) uma composição farmacêutica que compreende a composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos parágrafos 20 a 29 como um ingrediente ativo, e (b) um suplemento de pacote sobre a composição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usa-da para tratamento ou prevenção de diabetes melito tipo II.
EFEITO DA INVENÇÃO
Visto que o composto de pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção tem atividade inibitória de SGLT1, ele é útil para o tratamento e/ou prevenção de diabetes, obesidade, compli-cações diabéticas (por exemplo, retinopatia, nefropatia e neuropatia que são conhecidos como microangiopatia, bem como doença cerebrovascular, do-ença cardíaca isquêmica e arteriosclerose obliterante de membro inferior que são conhecidos como macroangiopatia), cardiomiopatia hipertrófica, doença cardíaca isquêmica, câncer e constipação.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
As definições dos termos nesta descrição são como segue.
O termo "opcionalmente substituído" inclui ambos os casos onde as posições substituíveis de um grupo pretendido são substituídas e não substituídas (não substituídos). Aqui, o termo "não substituídos" significa o caso onde todas as posições substituíveis de um grupo pretendido são ocu-padas com átomos de hidrogênio.
Por exemplo, o termo "opcionalmente substituído por 1 a 4 gru-pos C1-6 alquila" inclui ambos os casos em que as posições substituíveis de um grupo pretendido são substituídas por 1 a 4 grupos C1-6 alquila e não substituídas (não substituídos), e cada substituinte pode ser igual ou diferen-te .
A menos que de outro modo especificado, uma explicação de cada grupo é aplicada ao caso em que o grupo é uma porção de outros gru-pos ou um substituinte.
Um "átomo de halogênio" inclui, por exemplo, átomo de flúor, á-tomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
O preferível é átomo de flúor ou átomo de cloro.
Um grupo "C1-8 alquila" significa um grupo hidrocarboneto satu-rado de uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada que tem 1 a 8 átomos de carbono, e o termo grupo "C1-6 alquila" significa o grupo hidrocarboneto saturado de uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada que tem 1 a 6 áto-mos de carbono.
Entre este grupo, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 2- metilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutil são incluídos.
O preferível é grupo C1-6 alquila. Os mais preferíveis são metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isopentila, 2-metilpropila, 1,1- dimetilpropila, hexila, e 3,3-dimetilbutila.
Especialmente são preferíveis metila, etila, propila, n-butila, e isopentila.
Um grupo "C2-8 alquenila" significa um grupo hidrocarboneto que tem pelo menos uma ligação dupla de uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada que tem 2 a 8 átomos de carbono.
Como este grupo, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 1-metil-2- propenila, 2-metil-1-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-etilvinila, 1-pentenila, 2- pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1,2-dimetil- 1-propenila, 1,2-dimetil- 2- propenila, 1-etil-1-propenila, 1-etil-2-propenila, 1-metil-1-butenila, 1-metil-2- butenila, 2-metil-1-butenila, 1-isopropilvinila, 2,4-pentadienila, 1-hexenila, 2- hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2,4-hexadienila, 1-metil-1- pentenila, 3,3-dimetilbutenila (a saber, 3,3-dimetila but-1-eneil), são men-cionados.
O preferível é grupo C2-6 alquenila. Os mais preferíveis são 1- propenila, 2-metil-1-propenila, e 3,3-dimetila but-1-eneíla.
Um grupo "C2-6 alquinila" significa um grupo hidrocarboneto que tem pelo menos uma ligação tripla de uma cadeia linear ou uma cadeia ra-mificada que tem 2 a 6 átomos de carbono, e "grupo C2-8 alquinila" significa um grupo hidrocarboneto que tem pelo menos uma ligação tripla de uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada que tem 2 a 8 átomos de carbono. Especificamente, etinila, 1-propinila, 2-propinila, isopropinila, 1-butinila, 2- butinila, 3-butinila, 1-metil-1-propinila, 1-metil-2-propinila, 2-metil-2-propinila, 1-etiletinila, 3,3-dimetilbutinila (a saber, 3,3-dimetila but-1-ineil), são men-cionados.
O preferível é grupo C2-6 alquinila. O mais preferível é 3,3- dimetila but- 1-ineíla.
Um grupo "C1-6 alcóxi"significa um grupo alcóxi com uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre este grupo, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, 2-metilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, neopentil óxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1-etilpropóxi e hexilóxi são incluídos.
O preferível é grupo C1-4 alcóxi. Os mais preferíveis são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, isopentilóxi (a saber, 3-metilbutóxi), neopentil óxi (a saber, 2,2-dimetilpropóxi), 1,1-dimetilpropóxi, e 3,3-dimetilbutóxi.
Um grupo "C6-10 arila" significa um grupo hidrocarboneto aromá-tico que tem 6 a 10 átomos de carbono.
Entre este grupo, por exemplo, fenila, 1-naftila e 2-naftila são incluídos.
O preferível é fenila.
Um grupo "C3-8 cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado monociclo que tem 3 a 8 átomos de carbono, e o grupo "C3-6 ciclo- alquila" significa o grupo hidrocarboneto saturado monociclo que tem 3 a 6 átomos de carbono.
Entre este grupo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooctila são incluídos.
O preferível é grupo C3-7 cicloalquila. O mais preferível é ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila.
Um grupo "C3-8 cicloalquenila" significa um monociclo grupo hi- drocarboneto insaturado que tem 3 a 8 átomos de carbono incluindo uma ou mais ligações duplas.
Entre este grupo, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ci- clopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclooctenila são incluídos. O preferível é grupo C3-6 cicloalquenila. O mais preferível é ciclo-hexenila. Es-pecialmentepreferível é 1-ciclo-hexenila.
Um grupo "heterociclo saturado" significa um grupo que tem um anel de 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitro-gênio, oxigênio, e enxofre além de um átomo de carbono, e cujos números atômicos que constituem o anel são 4 a 6, preferivelmente 5 a 6.
Entre este grupo, por exemplo, pirrolidinila, pirrolidino (1- pirrolidinila etc.), piperidinila, piperidino (1-piperidinila etc.), morfolinila, mor- folino (4-morfolinila etc.), tiomorfolinila, tiomorfolino (4-tiomorfolinila etc.), piperazinila, piperazino (1-piperazinila etc.), tetra-hidropiranila ((R)-tetra- hidropiran-3-ila, (S)-tetra-hidropiran-3-ila etc.), , tetra-hidrofuranila((R)-tetra- hidrofuran-3-ila, (S)-tetra-hidrofuran-3-ila, etc.), oxetanila, etc. são incluídos.
O preferível é um grupo heterociclo saturado com 5 a 6 membros tendo nele anel contendo um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio além de um átomo de carbono. Os mais preferíveis são tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila e pirro- lidinila. Especialmente preferíveis são (R)-tetra-hidropiran-3-ila, (S)-tetra- hidropiran-3-ila, 4-tetra-hidropiranila, (R)-tetra-hidrofuran-3-ila, (S)-tetra- hidrofuran-3-ila, oxetano-3-ila, e 1-pirrolidinila.
Um grupo "halo C1-6 alquila" significa grupo "C1-6 alquila" da defi-nição acima mencionada substituído por 1 a 13 "átomos de halogênio"da definição acima mencionada. Quando múltiplos átomos de halogênio substi-tuem, cada átomo de halogênio é igual ou diferente. O preferível é um grupo que é substituído por 1 a 6 "átomos de halogênio". O mais preferível é o gru-po que é substituído por 1 a 6 átomos de flúor.
Entre este grupo, por exemplo, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2- bromoetila, 3-fluoropropila, 3-cloropropila, 4-fluorobutila, 4-clorobutila, 1,1- difluoroetila, 1,1-difluoropropila, 1,1-difluoro-2-metilpropila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4-trifluorobutila, pentafluoroetila e 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletila são incluídos.
O preferível é grupo halo C1-4 alquila. O mais preferível é 1,1- difluoroetila, 1,1-difluoropropila, 1,1-difluoro-2-metilpropila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, e 3,3,3-trifluoropropila.
A "hidróxi C1-6 alquila" grupo significa um grupo em que o(s) gru-poshidróxi é mono- ou dissubstituído no grupo “C1-6 alquila" da definição acima mencionada. O preferível é um grupo que é monossubstituído por grupo hidroxila.
Entre este grupo, por exemplo, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1- hidróxi-1-metiletila, 1,2-di-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 1-hidróxi-2,2-dime- tilpropila, 4-hidroxibutila, 1-hidróxi-2,2-dimetilbutila, 5-hidroxipentil e 6-hi- droxihexila são incluídos.
O preferível é grupo hidróxi C1-4 alquila. Os mais preferíveis são hidroximetila, 2-hidroxietila, e 1-hidróxi-1-metiletila, 1-hidróxi-2,2-dimetil- propila e 1-hidróxi-2,2-dimetilbutila.
Um grupo "C1-6 alcóxi C1-6 alquila" significa um grupo em que o(s) grupo(s) "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada é mono- ou dissubstitu- ído no grupo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada. Quando os grupos C1-6 alcóxi são dissubstituídos, cada grupo C1-6 alcóxi é igual ou diferente.
Entre este grupo, por exemplo, metoximetila, etoximetila, n- propoximetila, isopropoximetila, isobutoximetila, terc-butoximetila, (R)-sec- butoximetila, (S)-sec-butoximetila, 2-metoxietila, (R)-1-propoxietila, (S)-1- propoxietila, 1-etilpropoximetila, 1-metóxi-1-metiletila, 1,2-dimetoxietila, 2,2- dimetilpropoximetila, 2-metóxi-1,1-dimetiletila, 1-metil-1-propóxi-etila, 2-iso- propoxietila, 3-metoxipropila, 3-etoxipropila, 2,3-dietoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 5-etoxipentila, 6-metoxihexila, 6-etoxihexila, pentiloximetila e hexiloximetila são incluídos.
O preferível é o grupo C1-4 alcóxi C1-3 alquila. Os mais preferí-veissão metoximetila, etoximetila, n-propoximetila, isopropoximetila, isobu- toximetila, 1-metóxi-1-metiletila, 2-isopropoxietila, terc-butoximetila, (R)-sec- butoximetila, (S)-sec-butoximetila, 1-etilpropoximetila, (R)-1-propoxietila, (S)-1-propoxietila, 1-etóxi-1-metiletila, 1-metóxi-1-metiletila, 2,2-dimetil- propoximetila, 2-metóxi-1,1-dimetiletila, e 1-metil-1-propóxi-etila.
Um grupo "C3-8 cicloalquila C1-6 alquila" significa um grupo em que o(s) grupo(s) "C3-8 cicloalquila" da definição acima mencionada é mono-ou dissubstituído no grupo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada.
Quando os grupos C3-8 cicloalquila são dissubstituídos, cada grupo C3-8 cicloalquila é igual ou diferente.
Entre este grupo, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, ciclo-heptilmetila, ciclooctilmetila, 2-ciclo- pentiletila, 2-ciclo-hexiletila, 2-ciclo-heptiletila, 2-ciclooctiletila, 3-ciclo- propilpropila, 3,3-diciclopropilpropila, 3-ciclobutilpropila, 3-ciclopentilpropila, 2-ciclo-hexilpropila, 3-ciclo-hexilpropila, 3-ciclo-heptilpropila, 3-ciclo- octilpropila, 4-ciclopropilbutila, 4-ciclobutilmetila, 4-ciclopentilbutila, 4-ciclo- hexilbutila, 4-ciclo-heptilbutila, 4-ciclooctilbutila, 5-ciclopropilpentila, 5-ciclo- butilpentila, 3-ciclopentilpentila, 5-ciclopentilpentila, 5-ciclo-hexilpentila, 5- ciclo-heptilpentila, 5-ciclo-octilpentila, 6-ciclopropilhexila, 6-ciclobutilhexila, 6-ciclopentilhexila, 6-ciclo-hexilhexila, 6-ciclo-heptilhexila e 6-ciclo-octilhexila são incluídos.
O preferível é o grupo C3-6 cicloalquilum grupo C1-3 alquila. Os mais preferíveis são ciclo-hexilmetila, 2-ciclopentiletila e 2-ciclo-hexiletila.
Um grupo "C3-6 cicloalquila C2-6 alquinila" significa um grupo ao qual o(s) grupo(s) "C3-6 cicloalquila" da definição acima mencionada é/são mono- ou dissubstituído(s) no grupo "C2-6 alquinila" grupo da definição aci-ma mencionada. Quando os grupos C3-6 cicloalquila são dissubstituídos, cada grupo C3-6 cicloalquila é igual ou diferente. Um grupo preferível é um grupo C2-6 alquinila monossubstituído pelo grupo C3-6 cicloalquila.
Como este grupo, por exemplo, ciclopropiletinila, ciclobutiletinila, ciclopentiletinila, ciclo-hexiletinila, ciclopropil-1-propinila, são mencionados.
O preferível é C3-6 cicloalquila C2-4 alquinila. O mais preferível é ciclopropiletinila.
Um grupo "C6-10 aril C1-6 alquila" significa um grupo em que o(s) grupo(s) "C6-10 arila" da definição acima mencionada é mono- ou dissubstitu- ído no grupo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada.
Quando os grupos C6-10 arila são dissubstituídos, cada grupo C6-10 arila é igual ou diferente.
Entre este grupo, por exemplo, benzil, naftilmetila, 1-feniletila, 2- feniletila, 2-naftiletila e 3,3-difenilpropila são incluídos.
O preferível é o grupo C6-10 aril C1-3 alquila. Os mais preferíveis são benzila e 2-feniletila.
Um grupo "heterociclo C1-6 alquila" saturado significa um grupo em que grupo(s) "heterociclo saturado(s)" da definição acima mencionada é/são mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada. Quando os grupos heterociclo saturados são dissubstituídos, cada grupo heterociclo saturado é igual ou diferente.
Entre este grupo, por exemplo, (1-pirrolidinil)metila (namely pirro- lidina-1-ilmetila), (1-piperidinil)metila, (4-morfolinil)metila, (4-tiomorfolinil) me- tila, (1-piperazinil)metila, (4-tetra-hidropiranil)metila, 2-(1-pirrolidinil)etila, 2- (1-piperidinil)etila, 2-(4-morfolinil)etila, 2-(4-tiomorfolinil)etila, 2-(1-piperazinil) etila, 2-(4-tetra-hidropiranil)etila e 2-(4-tetra-hidropiranil)propila são incluídos.
O preferível é um grupo heterociclo C1-3 alquila saturado. Os mais preferíveis são (4-tetra-hidropiranil)metila, pirrolidina-1-ilmetila, 2-(1- pirrolidinil)etila e 2-(4-tetra-hidropiranil)etila.
Um grupo “halo C1-6 alcóxi"grupo significa um grupo que tem 1 a 13 "átomos de halogênio"da definição acima mencionada substituída no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. Quando múltiplos átomos de halogênio são substituídos, cada átomo de halogênio é igual ou diferente. O preferível é um grupo que é substituído por 1 a 6 "átomos de halogênio". O mais preferível é um grupo que é substituído por 1 a 6 átomos de flúor. Entre este grupo, por exemplo, fluorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, 2- fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2-bromoetóxi, 3-fluoropropóxi, 3-cloropropóxi, 4- fluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 1,1-difluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 1,1-difluoro- propóxi, 2,2-difluoropropóxi, 3,3-difluoropropóxi, 1,1-difluoro-2-metilpropóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, pentafluoroetóxi e 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletóxi são incluídos.
O preferível é o grupo halo C1-4 alcóxi. Outro grupo preferível é halo C1-6 grupo alcóxi cujos halogênios são 1 a 3 átomos de flúor. Os mais preferíveis são trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi e 3,3,3-trifluoropropóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, e 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletóxi.
A "hidróxi C1-6 alcóxi"grupo significa um grupo em que o(s) gru-poshidróxi é/são mono- ou di-substituído no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. O preferível é um grupo que é mono- substituído por grupo hidróxi.
Como este grupo, por exemplo, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1- hidróxi-1-metiletóxi, 1,2-di-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 1-hidróxi-2,2-dime- tilpropóxi, 4-hidroxibutóxi, 1-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6- hidroxihexilóxi, são mencionados.
O preferível é o grupo hidróxi C1-4 alcóxi. O mais preferível é 2- hidroxietóxi.
Um grupo "carbóxi C1-6 alcóxi"significa um grupo em que carbo xi(s) é mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. O preferível é um grupo que é monossubstituído por um carbó- xi.
Entre este grupo, por exemplo, carboximetóxi, 2-carboxietóxi, 3- carboxipropóxi, 2-carbóxi-1-metiletóxi, 4-carboxibutóxi, 5-carboxipentilóxi e 6-carboxihexilóxi são incluídos.
O preferível é grupo carbóxi C1-4 alcóxi. O mais preferível é car- boximetóxi.
Um grupo "C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi"significa um grupo em que o "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada é mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. Quando os grupos C1-6 alcóxi são dissubstituídos, cada grupo C1-6 grupo é igual ou diferente.
Como este grupo, por exemplo, metoximetóxi, etoximetóxi, n- propoximetóxi, isobutoximetóxi, terc-butoximetóxi, (R)-sec-butoximetóxi, (S)- sec-butoximetóxi, 2-metoxietóxi, (R)-1-propoxietóxi, (S)-1-propoxietóxi, 1- etilpropoxietóxi, 1-metóxi-1-metiletóxi, 1,2-dimetoxietóxi, 2,2-dimetilpropoxi- metóxi, 2-metóxi-1,1-dimetiletóxi, 1-metil-1-propóxi-etóxi, 2-isopropoxietóxi, 3-metoxipropóxi, 3-etoxipropóxi, 2,3-dietoxipropóxi, 4-metoxibutóxi, 5-me- toxipentilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-metoxihexilóxi, 6-etoxihexilóxi, pentiloximetóxi, hexiloximetóxi, são mencionados.
O preferível é grupo C1-3 alcóxi C2-4 alcóxi. O mais preferível é 2- metoxietóxi. Um grupo "C6-10 aril C1-6 alcóxi"significa um grupo em que grupo "C6-10 arila" da definição acima mencionada é mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. Quando os grupos C6-10 arila são dissubstituídos, cada C6-10 aril grupo é igual ou diferente.
Como este grupo, benzilóxi, naftilmetilóxi, 1-feniletilóxi, 2- feniletilóxi, 2-naftiletilóxi, 3,3-difenilpropóxi, são mencionados, por exemplo.
O preferível é grupo C6-10 aril C1-3 alquila. Mais preferivelmente é benzilóxi.
Um grupo "halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila" significa um grupo em que o grupo "halo C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada é mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada. Quan- do os grupos halo C1-6 alcóxi são dissubstituídos, cada halo grupo C1-6 alcóxi é igual ou diferente.
Como este grupo, por exemplo, fluorometoximetila, clorometoxi- metila, bromometoximetila, 2-fluoroetoximetila, 2-cloroetoximetila, 2-bromo- etoximetila, 3-fluoropropoximetila, 3-cloropropoximetila, 4-fluorobutoximetila, 4-clorobutoximetila, 1,1-difluoroetoximetila, 2,2-difluoroetoximetila, 1,1-difluo- ropropoximetila, 2,2-difluoropropoximetila, 3,3-difluoropropoximetila, 1,1- difluoro-2-metilpropoximetila, trifluorometoximetila, 2,3-bis trifluorometoxipro- pila, 2,2,2-trifluoroetoximetila, 3,3,3-trifluoropropoximetila, 4,4,4-trifluorobu- toximetila, pentafluoroetoximetila, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetila, 1- (trifluorometóxi)etila, 1-metil-2,3-bis-trifluorometoxipropila, 1-(2,2,2-trifluoro- etóxi)etila, 1-(3,3,3-trifluoropropóxi)etila, 1-(4,4,4-trifluorobutóxi)etila, 1-(2,2,2- trifluoro-1-trifluorometiletóxi)etila, 2-(trifluorometóxi)etila, 2-(2,2,2-trifluoro- etóxi)etila, 2-(3,3,3-trifluoropropóxi)etila, 2-(4,4,4-trifluorobutóxi)etila, 2-(2,2,2- trifluoro-1-trifluorometil-etóxi)etila, 1-metil-1-(trifluorometóxi)etila, 1-metil-1- (2,2,2-trifluoroetóxi)etila, 1-metil-1-(3,3,3-trifluoropropóxi)etila, 1-metil-1- (4,4,4-trifluorobutóxi)etila, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etóxi)etila, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetila, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetila, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoximetila, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetila, 2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etoximetila, 3,3,3-trifluoro-2-(trifluoro- metil) propoximetila, 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoximetila, 1,1-dimetil- 3,3,3-trifluoropropoximetila, 2,2-dimetil-3,3,3-trifluoropropoximetila, 4,4,4- trifluoro-3-(trifluorometil)butoximetila, 1,1-dimetil-4,4,4-trifluorobutoximetila, 2,2-dimetil-4,4,4-trifluorobutoximetila, 3-metil-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)- butoximetila, 2-metil-3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil-propoximetila, são men-cionados.
O preferível é grupo halo C1-4 alcóxi C1-3 alquila. Os mais prefe-ríveis são trifluorometoximetila, 2,2,2-trifluoroetoximetila, 3,3,3-trifluoro- propoximetila, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetila, (S)-2,2,2-trifluoro-1-me- tiletoximetila, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoximetila, 2,2,2-trifluoro-1-trifluo- rometil-etoximetila e 2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etoximetila.
A grupo "halo C3-8 cicloalquila" significa um grupo em que 1 a 15 "átomos de halogênio"da definição acima mencionada é substituída no gru-po"C3-8 cicloalquila" da definição acima mencionada. Um grupo preferível é um grupo que é substituído por 1 a 2 "átomos de halogênio".
Quando múltiplos átomos de halogênio são substituídos, cada átomo de halogênio pode ser igual ou diferente.
Entre este grupo, por exemplo, 2-fluorociclopropila, 2-cloro- ciclopropila, 3-fluorociclobutila, 3-clorociclobutila, 3-fluorociclopentila, 3-cloro- ciclopentila, 4-fluorociclo-hexila, 4-fluorociclo-heptila, 5-fluorociclooctila, 2,2- difluorociclopropila, 2,2-diclorociclopropila, 3,3-difluorociclobutila, 3,3-dicloro- ciclobutila, 3,3-difluorociclopentila, 3,3-diclorociclopentila, 4,4-difluorociclo- hexila e 4,4-diclorociclo-hexila são incluídos.
O preferível é grupo halo C3-6 cicloalquila. Outro grupo preferível é o grupo halo C3-8 cicloalquila, cujos átomos de halogênio são 1 a 3 átomos de flúor. O mais preferível é 4,4-difluorociclo-hexila.
Um grupo "C1-6 alquil sulfanila" significa o grupo sulfanila substi-tuído pelo grupo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada.
Como este grupo, por exemplo, metilsulfanila, etilsulfanila, pro- pilsulfanila, isopropilsulfanila, n-butilsulfanila, isobutilsulfanila, sec-butilsul- fanila, terc-butilsulfanila, pentilsulfanila, 1,1-dimetilpropilsulfanila, 2,2-dime- tilpropilsulfanila, hexilsulfanila, são mencionados.
O preferível é isobutilsulfanila.
Um grupo "C1-6 alquil sulfonila" grupo significa um grupo sulfoni-la substituído pelo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada.
Como este grupo, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, pro- pilsulfonila, isopropilsulfonila (a saber, propano-2-sulfonila), n-butilsulfonila, isobutilsulfonila (a saber, 2-metilpropano-1-sulfonila), sec-butilsulfonila, terc- butilsulfonila (a saber, 2-metil-propano-2-sulfonila), pentilsulfonila, 1,1-dime- tilpropilsulfonila, hexilsulfonila, 2,2-dimetilpropilsulfonila (a saber, 2,2-dime- tilpropano-1-sulfonila), são mencionados.
São preferíveis propano-2-sulfonila, 2-metilpropano-1-sulfonila, 2-metil-propano-2-sulfonila, e 2,2-dimetilpropano-1-sulfonila.
Um Grupo "Halo C1-6 Alquil Sulfonila" Significa Um Grupo Sulfonila
Substituído Pelo Grupo "Halo C1-6 Alquila" Da Definição Acima Mencionada.
Como este grupo, por exemplo, 2-fluoroetanossulfonila, 2- cloroetanossulfonila, 2-bromoetanossulfonila, 3-fluoropropanossulfonila, 3- cloropropanossulfonila, 4-fluorobutanossulfonila, 4-clorobutanossulfonila, 1,1-difluoroetanossulfonila, 1,1-difluoropropanossulfonila, 1,1-difluoro-2-me- tilpropanossulfonila, trifluorometanossulfonila, 2,2,2-trifluoroetanossulfonila, 3,3,3-trifluoropropanossulfonila, 4,4,4-trifluorobutanossulfonila, pentafluoroe- tanossulfonila, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometila etanossulfonila, são mencionados. São preferíveis 2,2,2-trifluoro etanossulfonila e 3,3,3-trifluoro- propanossulfonila.
Um grupo "C1-8 alquil carbonila" significa um grupo carbonila substituído pelo grupo "C1-8 alquila" da definição acima mencionada.
Como este grupo, acetila, propionila, 2,2-dimetilpropionila, butiri- la, 3-metilbutirila, 2,2-dimetilbutirila, pentanoíla, 4-metilpentanoíla, 3,4-di- metilpentanoíla, heptanoíla, nonanoíla, são mencionados, por exemplo.
São preferíveis 2,2-dimetilbutirila e 2,2-dimetilpropionila.
Um grupo “C1-6 alquilóxi carbonila" significa um grupo carbonila substituído pelo "C1-6 alcóxi"grupo da definição acima mencionada.
Como este grupo, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, isopentiloxicar- bonila, 2-metilbutoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, neopentiloxicar- bonila, 3,3-dimetilbutoxicarbonila, 1-etilpropoxicarbonila, hexiloxicarbonila, são mencionados.
Um grupo "C1-6 alcóxi carbonilóxi"significa um grupo carbonilóxi substituído pelo grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada.
Como este grupo, por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarboni- lóxi, propoxicarbonilóxi, isopropoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi, isobutoxi- carbonilóxi, sec-butoxicarbonilóxi, terc-butoxicarbonilóxi, pentiloxicarbonilóxi, isopentiloxicarbonilóxi, 2-metila butoxicarbonilóxi, 1,1-dimetilpropoxicarbo- nilóxi, neopentiloxicarbonilóxi, 3,3-dimetila butoxicarbonilóxi, 1-etilpropo- xicarbonilóxi, hexiloxicarbonilóxi, são mencionados.
O preferível é o grupo C1-4 alcóxi carbonilóxi. O mais preferível é o terc-butoxicarbonilóxi. O preferível é o terc-butoxicarbonila.
Um grupo “C1-6 alquila sulfonil C1-6 alquila" significa um grupo em que o grupo "C1-6 alquil sulfonila" da definição acima mencionada é mo-no- ou dissubstituído no grupo “C1-6 alquila" da definição acima mencionada. Quando os grupos C1-6 alquil sulfonila são dissubstituídos, cada grupo C1-6 alquil sulfonila é igual ou diferente. Um grupo preferível é um grupo que é monossubstituído por grupo C1-6 alquil sulfonila.
Como este grupo, por exemplo, metilsulfonilmetila e etilsulfonil- metila (a saber, etanossulfonilmetila), propilsulfonilmetila, isopropilsulfonil- metila (a saber, propano-2-sulfonilmetila), n-butilsulfonilmetila, isobutilsulfo- nilmetila (a saber, 2-metilpropano-1-sulfonilmetila), sec-butilsulfonilmetila, terc-butilsulfonilmetila (a saber, 2-metil-propano-2-sulfonilmetila), pentilsul- fonilmetila, 1,1-dimetilpropilsulfonilmetila, hexilsulfonilmetila, 2,2-dimetil- propilsulfonilmetila (a saber, 2,2-dimetilpropano-1-sulfonilmetila), 1-etilsul- foniletila (a saber, 1-etanossulfoniletila), 1-isopropilsulfoniletila (a saber, 1- (propano-2-sulfonil)-etila), 2-etilsulfoniletila (a saber, 2-etanossulfoniletila), 2-isopropilsulfoniletila (a saber, 2-(propano-2-sulfonil)-etila), 2,3-bis-meta- nossulfonilpropila, 2,3-bis-metanossulfonil-1-metilpropila etc. são menciona-dos.
O preferível é o grupo C1-4 alquila sulfonil C1-3 alquila. Os mais preferíveis são etanossulfonil-metila e propano-2-sulfonilmetila.
Um grupo “halo C1-6 alquil sulfonil C1-6 alquila" significa um grupo em que grupo “halo C1-6 alquil sulfonila" da definição acima mencio-nadaé mono- ou dissubstituído no grupo “C1-6 alquila" da definição acima mencionada. Quando os grupos halo C1-6 alquil sulfonila são dissubstituí- dos, cada grupo halo C1-6 alquil sulfonila é igual ou diferente. Um grupo pre-ferível é um grupo que é monossubstituído por grupo halo C1-6 alquil sulfo-nila.
Como este grupo, por exemplo, 2-fluoroetanossulfonilmetila, 2- cloroetanossulfonilmetila, 2-bromoetanossulfonilmetila, 3-fluoropropanossul- fonilmetila, 3-cloropropanossulfonilmetila, 4-fluorobutanossulfonilmetila, 4- clorobutanossulfonilmetila, 1,1-difluoroetanossulfonilmetila, 1,1-difluoropro- panossulfonilmetila, 1,1-difluoro-isobutanossulfonilmetila, trifluorometanos- sulfonilmetila, 2,2,2-trifluoroetanossulfonilmetila, 3,3,3-trifluoropropanos- sulfonilmetila, 4,4,4-trifluorobutanossulfonilmetila, pentafluoroetanossulfo- nilmetila, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etanossulfonilmetila, 1-trifluorometa- nossulfoniletila, 1-(2,2,2-trifluoroetanossulfonil)-etila, 1-(3,3,3-trifluoroprop- anossulfonil)-etila, 1-(4,4,4-trifluorobutanossulfonil)-etila, 1-(2,2,2-trifluoro-1- trifluorometil-etanossulfonil)-etila, 2-trifluorometanossulfoniletila, 2-(2,2,2- trifluoroetano-sulfonil)-etila, 2-(3,3,3-trifluoropropanossulfonil)-etila, 2-(4,4,4- trifluorobutanossulfonil)-etila, 2-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletanossulfonil)- etila, 1-metil-1-trifluorometanossulfoniletila, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoro etanos- sulfonil)-etila, 1-metil-1-(3,3,3-trifluoropropanossulfonil)-etila, 1-metil-1-(4,4, 4-trifluorobutanossulfonil)-etila, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometila eta- nossulfonil)-etila, 2,3-bis(2,2,2-trifluoroetanossulfonil)propila, 1-metil-2,3-bis (2,2,2-trifluoroetanossulfonil)propila, são mencionados.
O preferível é grupo halo C1-4 alquil sulfonil C1-3 alquila. O pre-ferível é 2,2,2-trifluoro etanossulfonilmetila.
Um grupo "C1-6 alquil sulfanil C1-6 alcóxi"significa um grupo em que grupo "C1-6 alquila sulfanil" da definição acima mencionada é mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. Quan-do os grupos C1-6 alquila sulfanila são dissubstituídos, cada grupo C1-6 alquil sulfanila é igual ou diferente. Um grupo preferível é um grupo que é monos- substituído por um grupo C1-6 alquila sulfanila.
Como este grupo, por exemplo, 2-metilsulfaniletóxi, 2-etilsulfa- niletóxi, 2-propilsulfaniletóxi, 2-isopropilsulfaniletóxi , 2-n-butilsulfaniletóxi, 2- isobutilsulfaniletóxi, 2-sec-butil sulfaniletóxi, 2-terc-butil sulfaniletóxi, 2- pentilsulfaniletóxi, 2-(1,1-dimetilpropilsulfanil)etóxi, 2-(2,2-dimetilpropilsul- fanil) etóxi, 2-hexilsulfaniletóxi, 3-metilsulfanilpropóxi, 3-etilsulfanilpropóxi, 3- propilsulfanilpropóxi, 3-isopropilsulfanilpropóxi, 3-n-butilsulfanilpropóxi, 3- isobutilsulfanilpropóxi, 3-sec-butilsulfanilpropóxi, 3-terc-butil sulfanilpropóxi, 3-pentilsulfanilpropóxi, 3-(1,1-dimetilpropilsulfanil)propóxi, 3-(2,2-dimetilpro- pilsulfanil)propóxi, 3-hexilsulfanilpropóxi, 2-metil-3-metilsulfanilpropóxi, 2- metil-3-isopropilsulfanilpropóxi, 2-metil-3-(2,2-dimetilpropilsulfanil)-propóxi, 2,3-bis-metilsulfanilpropóxi, 1-metil-2,3-bis-metilsulfanilpropóxi são mencio-nados.
O preferível é C1-3 alquila sulfanila C2-4 alcóxi. O mais preferível é 3-metilsulfanilpropóxi.
Um grupo “C1-6 alquila sulfonil C1-6 alcóxi"significa um grupo em que o grupo "C1-6 alquilsulfonila" da definição acima mencionada é mono- ou dissubstituído no grupo “C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. Quando os grupos C1-6 alquil sulfonila são dissubstituídos, cada grupo C1-6 alquil sulfonila pode ser igual ou diferente.
Um grupo preferível é um grupo que é monossubstituído por a grupo C1-6 alquil sulfonila.
Como este grupo, por exemplo, 2-metilsulfoniletóxi, 2-etilsul- foniletóxi, 2-propilsulfoniletóxi, 2-isopropilsulfoniletóxi, 2-n-butilsulfoniletóxi, 2-isobutilsulfoniletóxi, 2-sec-butilsulfoniletóxi, 2-terc-butilsulfoniletóxi, 2- pentilsulfoniletóxi, 2-(1,1-dimetilpropilsulfonil)etóxi, 2-(2,2-dimetilpropil- sulfonil) etóxi, 2-hexilsulfoniletóxi, 3-metilsulfonilpropóxi, 3-etilsulfonilpropóxi, 3-propilsulfonilpropóxi, 3-isopropilsulfonilpropóxi, 3-n-butilsulfonilpropóxi, 3- isobutilsulfonilpropóxi, 3-sec-butilsulfonilpropóxi, 3-terc-butilsulfonilpropóxi, 3-pentilsulfonilpropóxi, 3-(1,1-dimetilpropilsulfonil)propóxi, 3-(2,2-dimetil- propilsulfonil)propóxi, 3-hexilsulfonilpropóxi, 2-metil-3-metilsulfonilpropóxi, 2- metil-3-isopropilsulfonilpropóxi, 2-metil-3-(2,2-dimetilpropilsulfonil)-propóxi, 2,3-bis-metilsulfonilpropóxi, 1-metil-2,3-bis-metilsulfonilpropóxi são mencionados.
O preferível é C1-3 alquil sulfonil C2-4 alcóxi. O mais preferível é 3-metanossulfonilpropóxi.
Um grupo "halo C1-6 alquilamino C1-6 alquila" significa um grupo em que um grupo amino, no qual o grupo "halo C1-6 alquila" da definição acima mencionada é mono- ou dissubstituído, é mono- ou dissubstituído no grupo “C1-6 alquila" da definição acima mencionada. Um grupo preferível é um grupo que é monossubstituído por an amino grupo no qual o grupo halo C1-6 alquila é monossubstituído.
Como este grupo, por exemplo, 2-fluoroetilaminometila, 2- cloroetilaminometila, 2-bromoetilaminometila, 3-fluoropropilaminometila, 3- cloropropilaminometila, 4-fluorobutilaminometila, 4-clorobutilaminometila, 1,1-difluoroetilaminometila, 1,1-difluoropropilaminometila, 1,1-difluoro-2-me- tilpropilaminometila, 2,2,2-trifluoroetilaminometila, 3,3,3-trifluoropropilami- nometila, 4,4,4-trifluorobutilaminometila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino- metila, 1-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etila, 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etila, 1- metil-1-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etila, bis-(2,2,2-trifluoroetil) aminometila, são mencionados.
O preferível é o grupo halo C1-3 alquilamino C1-3 alquila. O mais preferível é 2,2,2-trifluoroetila aminometila.
Como "grupo C3-8 cicloalquilóxi", ciclopropilóxi, ciclobutóxi, ci- clopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo-heptilóxi, ciclooctilóxi, são mencionados, por exemplo.
O preferível é o grupo C3-6 cicloalquilóxi. O mais preferível é ci- clopentilóxi e ciclobutóxi.
Um grupo "heterociclo óxi saturated" significa um grupo em que um átomo de carbono quimicamente aceitável no grupo "heterociclo satura-do" da definição acima mencionada, e um átomo de oxigênio são combina-dos.
Como este grupo, por exemplo, oxetan-3-ilóxi, tetra-hidrofuran- 3-ilóxi, (R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi, (S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra- hidropiran-3-ilóxi, (R)-tetra-hidropiran-3-ilóxi, (S)-tetra-hidropiran-3-ilóxi, te- tra-hidropiran-4-ilóxi, pirrolidin-3-ilóxi, piperidin-3-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, tetra- hidrotiopiran-4-ilóxi, são mencionados.
O preferível é oxetan-3-ilóxi.
Um grupo "heterociclo óxi C1-6 alquila saturado" significa um grupo em que o grupo "heterociclo oxi saturado" da definição acima men-cionadaé mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alquila" da definição acima mencionada. Quando os grupos heterociclo óxi saturados são dissubstituí- dos, cada grupo heterociclo óxi saturado é igual ou diferente.
Como este grupo, por exemplo, oxetan-3-iloximetila, tetra- hidrofuran-3-iloximetila, (R)-tetra-hidrofuran-3-iloximetila, (S)-tetra-hidrofu- ran-3-iloximetila, tetra-hidropiran-3-iloximetila, (R)-tetra-hidropiran-3-iloxime- tila, (S)-tetra-hidropiran-3-iloximetila, tetra-hidropiran-4-iloximetila, pirrolidin- 3-iloximetila, piperidine-3-iloximetila, piperidin-4-iloximetila, tetra-hidrotio- piran-4-iloximetila, 1-(oxetan-3-ilóxi)-etila, 1-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-etila, 2 - (oxetan-3-ilóxi)-etila, 2-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-etila, etc. são mencionados.
O preferível é o grupo heterociclo óxi C1-3 alquila saturado. Os mais preferíveis são oxetan-3-iloximetila, (R)-tetra-hidrofuran-3-iloximetila, (S)-tetra-hidrofuran-3-iloximetila, (R)-tetra-hidropiran-3-iloximetila, (S)-tetra- hidropiran-3-iloximetila, e tetra-hidropiran-4-iloximetila.
Um grupo "heterociclo C1-6 alcóxi"saturado significa um grupo em que o grupo “heterociclo saturado" da definição acima mencionada é mono- ou dissubstituído no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. Quando os grupos heterociclo saturados são dissubstituídos, cada grupo heterociclo saturado é igual ou diferente.
Como este grupo, por exemplo, (3-pirrolidinil)metóxi (a saber, pirrolidin-3-ilmetóxi), (4-piperidinil)metóxi, oxetan-3-ilmetóxi, (4-tetra-hidro- piranil)metóxi, 2-(1-pirrolidinil)etóxi, 2-(1-piperidinil)etóxi, 2-(4-morfolinil)etóxi, 2-(4-tio morfolinil)etóxi, 2-(1-piperazinil)etóxi, 2-oxetan-3-iletóxi, 2-(4-tetra- hidropiranil) etóxi, 2-(4-tetra-hidropiranil)propóxi são mencionados.
O preferível é o grupo heterociclo C1-3 alcóxi saturado. O mais preferível é oxetan-3-ilmetóxi.
Um grupo "C6-10 aril C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi"significa um grupo em que o grupo "C6-10 aril C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada é monoou dissubstituído no grupo "C1-6 alcóxi"da definição acima mencionada. Quando o grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi é dissubstituído, cada grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi é igual ou diferente.
Como este grupo, por exemplo, 2-benziloxietóxi, 2-naftilmetilo- xietóxi, 2-(1-feniletilóxi)-etóxi, 2-(2-feniletilóxi)-etóxi, 2-(2-naftiletilóxi)-etóxi, 2-(3,3-difenilpropóxi)-etóxi, 3-benziloxipropóxi, 3-naftilmetiloxipropóxi, 3-(1- feniletilóxi)-propóxi, 3-(2-feniletilóxi)-propóxi, 3-(2-naftiletilóxi)-propóxi, 3- (3,3-difenilpropóxi)-propóxi, 3-benzilóxi-2-metilpropóxi, 2,3-bis-benziloxipro- póxi são mencionados.
O preferível é o grupo C6-10 aril C1-3 alquila C1-3 alcóxi. O mais preferível é 2-benziloxietóxi.
O caso como usado em "-(CH2) m-Xa-(C=O)-" onde Xaé uma "li-gação"significa "-(CH2)m-(C=O)-".
Na fórmula geral [I], R3é opcionalmente substituído nos átomos de carbono em heterociclo dentro da faixa quimicamente aceitável, e é não substituído nos heteroátomos.
Na fórmula geral [Ib], R3a e R3b nos heterociclos denotados por sete tipos de fórmulas para o anel Cyasão opcionalmente substituídos nos átomos de carbono no heterociclo dentro da faixa quimicamente aceitável, e são não substituídos nos heteroátomos.
No caso em que o anel Cyaé da fórmula:
Figure img0022
a seguinte fórmula:
Figure img0023
é exemplificada para o composto representado por “quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcionalmente formam grupo C3-6 cicloal- quila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados".
No caso em que o anel Cyaé da fórmula:
Figure img0024
e R3bé C1-6 alquila, a seguinte fórmula:
Figure img0025
é exemplificada para o composto representado por "R3b opcionalmente forma grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele".
As modalidades preferíveis com respeito a cada grupo do com-posto (ele é também daqui por diante chamado um "composto da presente invenção".) representado pela fórmula geral[I] são explicadas abaixo.
A modalidade preferível do anel Cy é C6-10 arila. Os exemplos preferíveis do anel Cy são fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, 1- ciclo-hexenila. Mais preferível o anel Cy é fenila.
O exemplo preferível de n1 é 1, 2, 3 ou 4. Mais preferível n1 é 1. A modalidade preferível de R1é (1) um átomo de halogênio, (2) hidróxi, (3) carbóxi, (4) um grupo C1-5 alquila, (5) um grupo C1-4 alcóxi, (6) um grupo C3-6 cicloalquila, (7) um grupo halo C1-4 alquila, (8) um grupo hidróxi C1-4 alquila, (9) um grupo C1-4 alcóxi C1-3 alquila, (10) um grupo halo C1-4 alcóxi ou (11) um grupo carbóxi C1-4 alcóxi, contanto que, quando n1 é 2, 3 ou 4, cada R1 seja igual ou dife-rente. Outra modalidade preferível de R1é (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo C1-6 alcóxi, (4) um grupo halo C1-6 alquila, (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila ou (6) um grupo halo C1-6 alcóxi, contanto que, quando n1 é 2, 3 ou 4, cada R1 seja igual ou dife- rente.
O exemplo preferível de R1é fluoro, cloro, hidróxi, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, 2-metilpropila, 1,1-dimetilpropila, etóxi, ciclopropila, trifluorometila, 1,1-difluoroetila, 1,1-difluoropropila, 1,1- difluoro-2-metilpropila, hidroximetila, 1-hidróxi-1-metiletila, 1-metóxi-1- metiletila, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi ou carbo- ximetóxi.
A modalidade preferível de R2é (1) um grupo C1-6 alquila, (2) um grupo C3-6 cicloalquila C1-3 alquila, (3) um grupo C6-10 aril C1-3 alquila, (4) um grupo heterociclo C1-3 alquila saturado (o heterociclo saturadoé de heterociclo saturado de 5 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), (5) um grupo C3-7 cicloalquila, (6) um grupo halo C1-4 alquila (os halos são 1 a 3 átomos de flú-or), (7) um grupo C1-4 alcóxi C1-3 alquila, (8) um grupo halo C3-8 cicloalquila (os halos são 1 a 3 átomos de flúor), (9) um grupo fenila (o grupo fenila é opcionalmente substituído pelos 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-3 alquila, (c) um grupo C1-3 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-3 alcóxi), ou (10) um grupo heterociclo saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 5 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos C1-3 alquila).
Outra modalidade preferível de R2é um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcionalmente substituído pelos 1 a 4 substituintes selecio- nados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi, e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi).
Os exemplos preferíveis de R2são etila, propila, isopropila, 2- metilpropila, terc-butila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, hexila, ciclo- hexilmetila, ciclo-hexiletila, benzil, 2-feniletila, 4-tetra-hidropiranilmetila, 2-(4- tetra-hidropiranil)etila, 2-(1-pirrolidinil)etila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4- difluorociclo-hexila, 2-isopropoxietila, 2-ciclopentiletila, fenila, 2-clorofenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 3-fluoro-4-clorofenila, 2-metilfenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila, 2-metil-4-fluorofenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-carbóxi metoxifenila, 4-tetra-hidropiranila e 2,6-dimetil-4- tetra-hidropiranil.
Mais preferível R2é grupo fenila.
O exemplo preferível de n2 é 0, 1 ou 2.
O mais preferível n2 é 0 ou 1.
O exemplo preferível de m é 0, 1 ou 2.
O exemplo preferível de R3é metila, etila ou 2-hidroxietila.
O exemplo preferível de Xaé uma ligação, NH ou N-metila.
Mais preferível Xaé uma ligação.
O exemplo preferível de Xbé NH.
O exemplo preferível de R4é um átomo de hidrogênio ou metila.
As modalidades preferíveis de cada grupo do composto (ele é também daqui por diante chamado um "composto da presente invenção".) representado pela fórmula geral[Ib] são explicadas abaixo.
A modalidade preferível do anel Cy é C6-10 arila. Os exemplos preferíveis do anel Cy são fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, 1- ciclo-hexenila. Mais preferível o anel Cy é fenila.
O exemplo preferível de n1 é 1, 2, 3 ou 4. Mais preferível n1 é 1 ou 2.
A modalidade preferível de R1aé (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo C1-6 alcóxi, (4) um grupo C3-6 cicloalquila, (5) um grupo halo C1-6 alquila, (6) um grupo hidróxi C1-6 alquila, (7) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (8) um grupo halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila, (9) um grupo C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, (10) um grupo halo C1-6 alquilamino C1-6 alquila, (11) um grupo halo C1-6 alcóxi, (12) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi, (13) um grupo heterociclo C1-6 alquila saturado (o heterociclo saturadoé de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) ou (14) um grupo heterociclo oxi C1-6 alquila saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), contanto que quando n1 for 2, 3 ou 4, R1a cada um seja igual ou diferente. Outra modalidade preferível de R1aé (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo C1-6 alcóxi, (4) um grupo halo C1-6 alquila, (5) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (6) um grupo halo C1-6 alcóxi ou (7) um grupo halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila, contanto que, quando n1 é 2, 3 ou 4, R 1a cada um seja igual ou diferente.
Outra modalidade preferível de R1aé (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo halo C1-6 alcóxi ou (4) um grupo halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila, contanto que, quando n1 é 2, 3 ou 4, R1a cada um seja igual ou diferente.
Exemplos preferíveis de R1asão cloro, fluoro, hidróxi, carbóxi, metila, etila, n-butila, terc-butila, propila, isopropila, 1,1-difluoropropila, 1,1- dimetilpropila, 2-metilpropila, 3,3-dimetilbut-1-enila, 3,3-dimetila but-1-inila etóxi, propóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 2,2-dimetilpropóxi, isopropóxi, butóxi, iso- butóxi, 3,3-dimetilbutóxi, terc-butóxi, 3-metilbutóxi, ciclopropila, trifluorometila, 1,1-difluoroetila, 1,1-difluoro-2-metilpropila, 1,1-difluoropropila, hidroximetila, 1-hidróxi-1-metiletila, 1-hidróxi-2,2-dimetilpropila, 1-hidróxi-2,2-dimetilbutila, metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoximetila, isobutoximetila, terc-butoximetila, (R)-sec-butoximetila, (S)-sec-butoximetila, 1- etilpropoximetila, (R)-1-propoxietila, (S)-1-propoxietila, 1-etóxi-1-metiletila, 1- metóxi-1-metiletila, 2,2-dimetilpropoximetila, 2-metóxi-1,1-dimetiletila, 1- metil-1-propóxi-etila, trifluorometoximetila, 2,2,2-trifluoroetoximetila, 3,3,3- trifluoro propoximetila, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetila, (S)-2,2,2- trifluoro-1-metiletoximetila, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoximetila, 2,2,2- trifluoro-1-trifluorometiletoximetila, 2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil- etoximetila, etanossulfonilmetila, propano-2-sulfonilmetila, 2,2,2-trifluoro eta- nossulfonilmetila, 2,2,2-trifluoroetila aminometila, ciclopropiletinila, trifluoro- metóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, carbo- ximetóxi, isobutilsulfanila, propano-2-sulfonila, 2-metilpropano-1-sulfonila, 2- metil-propano-2-sulfonila, 2,2-dimetilpropano-1-sulfonila, 2,2,2- trifluoroetanossulfonila, 3,3,3-trifluoropropanossulfonila, 2,2-dimetilbutirila, 2,2-dimetilpropionila, terc-butoxicarbonila, propilcarbamoíla, isopropilcarba- moíla, metilpropilcarbamoíla, 2,2,2-trifluoroetilcarbamoíla, isopropilmetilcar- bamoíla, pirrolidina-1-ilmetila, (R)-tetra-hidrofuran-3-iloximetila, (S)-tetra- hidrofuran-3-iloximetila, (R)-tetra-hidropiran-3-iloximetila, (S)-tetra-hidropiran- 3-iloximetila, oxetano-3-iloximetila e tetra-hidropiran-4-iloximetila.
Os exemplos mais preferíveis de R1asão n-butila, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetoximetila, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetila, (R)-2,2,2- trifluoro-1-metiletoximetila, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetila e 2,2,2- trifluoro-1,1-dimetiletoximetila.
Uma modalidade preferível de R2aé (1) um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) hidróxi, (c) um grupo C1-6 alquila, (d) um grupo C2-8 alquenila, (e) um grupo C2-6 alquinila, (f) um grupo C1-6 alcóxi, (g) um grupo halo C1-6 alquila, (h) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (i) um grupo halo C1-6 alcóxi, (j) um grupo hidróxi C1-6 alcóxi, (k) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, (l) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi, (m) um grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi, (n) um grupo C1-6 alquilsulfanila C1-6 alcóxi, (o) um grupo C1-6 alquil sulfonil C1-6 alcóxi, (p) um grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, (q) um grupo heterociclo C1-6 alcóxi saturado (o heterociclo satu-radoé heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 hete- roátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre e é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos C1-6 alquila), (r) um grupo heterociclo oxi saturado (o heterociclo saturado é heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (s) um grupo C3-8 cicloalquilóxi, (t) um grupo C1-6 alcoxicarbonilóxi e (u) um grupo C1-6 alquilsulfonila), ou (2) um grupo heterociclo saturado (o heterociclo saturado é hete- rociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e é opcionalmente substituí-do por 1 a 4 grupos C1-6 alquila).
Exemplos preferíveis de R2asão etila, propila, isopropila, 2- metilpropila, terc-butila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, hexila, ciclo- hexilmetila, ciclo-hexiletila, benzila, 2-ciclopentiletila, 2-feniletila, 4-tetra- hidropiranilmetila, 2-(4-tetra-hidropiranil)etila, 2-(1-pirrolidinil)etila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 3,3,3- trifluoropropila, 2-isopropoxietila, 4,4-difluorociclo-hexila, fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 3-fluoro-4-clorofenila, 5-cloro-2- fluorofenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4- metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2,3-dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6- dimetilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-etilfenila, 3-propilfenila, 2- isopropilfenila, 3-isopropilfenila,4-isopropilfenila, 3-isobutilfenila, 3-(3,3- dimetil-butil)fenila, 3-terc-buthylfenila, 3-(2-metilpropenil)-fenila, ((E)-3- propenil)-fenila, 3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-fenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 3-propoxifenila, 4- propoxifenila, 2-isopropoxifenila, 3-isopropoxifenila, 4-isopropoxifenila, 3- isobutoxifenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 3-metoximetilfenila, 3-isopropoximetil-fenila, 3-trifluorometóxi-fenila, 4-trifluorometóxi-fenila, 4- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenila, 4-(3,3,3-trifluoro-propóxi)-fenila, 3-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-fenila, 3-(2-hidroxietóxi)-fenila, 3-(2-metoxietóxi)-fenila, 3- carboximetoxifenila, 3-benziloxifenila, 4-benziloxifenila, 3-(3- metilsulfanilpropóxi)-fenila, 3-(3-metanossulfonilpropóxi)-fenila, 3-(2- benziloxietóxi)-fenila, 3-(3-metiloxetan-3-ilmetóxi)-fenila, 3-(oxetan-3-ilóxi)- fenila, 3-ciclopentiloxifenila, 3-ciclobutoxifenila, 3-terc-butoxicarboniloxifenila, 3-metanossulfonilfenila, 4-tetra-hidropiranila, 2,6-dimetil-4-tetra-hidropiranila, 4-fluoro-2-metil-fenila, 4-fluoro-3-(2-hidroxietóxi)-fenila, 4-fluoro-3-(2- metoxietóxi)-fenila, 2-fluoro-3-(2-metoxietóxi)-fenila, 2-fluoro-5-(2- metoxietóxi)-fenila, 2-fluoro-3-(2-metoxietóxi)-fenila, 2-fluoro-3-metóxi-fenila, 4-fluoro-3-metóxi-fenila, 2-fluoro-5-metóxi-fenila, 3-fluoro-5-metóxi-fenila, 3- etóxi-4-fluoro-fenila, 3-etóxi-2-fluoro-fenila, 5-etóxi-2-fluoro-fenila, 3-etóxi-5- fluoro-fenila, 4-fluoro-3-isopropoxifenila, 2-fluoro-5-isopropoxifenila, 3-fluoro- 5-isopropoxifenila, 2-fluoro-3-isopropoxifenila, e 4-fluoro-3-propóxi-fenila.
Os exemplos mais preferíveis de R2asão fenila, 4-clorofenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila e 4-fluorofenila.
Um exemplo preferível de n2 é 0, 1 ou 2.
O mais preferível n2 é 0 ou 1.
Um exemplo preferível de m2 é 1 ou 2, e um exemplo preferível de m3 é 1 ou 2, contanto que a soma de m2 e m3 seja 3 ou 4. Um exemplo preferível de m4 é 1 ou 2, e um exemplo preferível de m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 2, 3 ou 4. Um exemplo preferível de m6 é 0 ou 1, e a preferível m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou 2. Um exemplo preferível de m8 é 1.
Um exemplo preferível de m9 é 1. Exemplos preferíveis do anel Cyasão
Figure img0026
Figure img0027
Outros exemplos preferíveis do anel Cyasão
Figure img0028
Os exemplos mais preferíveis do anel Cya são
Figure img0029
Um exemplo preferível de R3aé hidróxi, metila, etila ou 2-hi- droxietila.
Um exemplo mais preferível de R3aé metila.
Um exemplo preferível de R3bé hidróxi, metila, etila, 2-hidro- 5 xietila, ciclopropila grupo que é formado combinando-se dois grupos metila ligados ao mesmo carbono com o carbono ao qual eles são ligados, ou grupo ciclopropila que é formado unindo dois grupos metila juntamente com os carbonos adjacentes aos quais eles são ligados.
Um exemplo mais preferível de R3bé metila.
Um exemplo preferível de R4bé átomo de hidrogênio, metila, eti- la, propila, isopropila, carboximetila, 2,2,2-trifluoroetila ou 2-metoxietila.
Um exemplo mais preferível de R4bé átomo de hidrogênio.
Uma certa modalidade preferível do composto da presente in-venção é um composto em fórmula geral [I] em que o anel Cy é fenila, n1 é 1, 2, 3 ou 4 e Xbé NH, e o composto é representado pela fórmula geral[II]:
Figure img0030
em que n1'é 0, 1, 2 ou 3, e cada um dos outros símbolos é igual àqueles definidos acima.
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto em fórmula geral [I] em que o anel Cy é fenila, n1 é 1, 2, 3 ou 4, o pela n2 é 0, m é 1, Xaé uma ligação e Xbé NH, e o composto é representa-do pela fórmula geral[III]:
Figure img0031
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto em fórmula geral [I] em que o anel Cy é fenila, n1 é 1, 2, 3 ou 4, n2 é 1, m é 1, Xa é uma ligação e Xb é NH, e o composto é representado pela fórmula geral[IV]:
Figure img0032
em que n1'é 0, 1, 2 ou 3, e cada um dos outros símbolos é igual àqueles definidos acima.
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto em fórmula geral [I] em que o anel Cy é fenila, n1 é 1, 2, 3 ou 4, n2 é 0, m é 2, Xaé uma ligação e Xbé NH, e o composto é representa- do pela fórmula geral[V]:
Figure img0033
em que n1'é 0, 1, 2 ou 3, e cada um dos outros símbolos é igual àqueles definidos acima.
Uma certa modalidade preferível do composto da presente in-venção é um composto representado pela fórmula geral[VI]:
Figure img0034
em que , n1'é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são iguais ao definido acima, e o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cyaé representado pela fórmula:
Figure img0035
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[VII]:
Figure img0036
em que , n1'é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são iguais ao definido acima, e o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cyaé representado pela fórmula:
Figure img0037
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[VIII]:
Figure img0038
em que , n1' é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são iguais ao definido acima, e 10 o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cya é representado pela fórmula:
Figure img0039
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[IX]:
Figure img0040
em que , n1' é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são iguais ao definido acima, eo composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cyaé representado pela fórmula:
Figure img0041
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[X]:
Figure img0042
em que definido acima, e o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cyaé representado pela fórmula:
Figure img0043
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[XI]:
Figure img0044
em que , n1'é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são iguais ao definido acima, e o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cyaé representado pela fórmula:
Figure img0045
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[XII]:
Figure img0046
em qu definido acima, e o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cya é representado pela fórmula:
Figure img0047
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[XIII]:
Figure img0048
em que , n1'é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são iguais ao definido acima, e o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é fenila e o anel Cyaé representado pela fórmula:
Figure img0049
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[XIV]:
Figure img0050
em que , n1'é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são iguais ao definido acima, e o composto é aquele na fórmula geral [Ib], em que o anel Cy é 10 fenila e o anel Cyaé representado pela fórmula:
Figure img0051
Uma certa modalidade preferível do composto da presente in- venção é um composto representado pela fórmula geral[XV]:
Figure img0052
em que , n1'é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são como definidos acima.
Uma certa modalidade preferível do composto da presente in- venção é um composto representado pela fórmula geral[XVI]:
Figure img0053
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção 10 é um composto representado pela fórmula geral[XVII]:
Figure img0054
em que , n1' é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são como definidos acima.
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção em que , n1' é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são como defi- nidos acima.
Uma certa modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[XVIII]:
Figure img0055
em que , n1' é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são como definidos acima.
Outra modalidade preferível do composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral[XIX]:
Figure img0056
em que , n1' é 0, 1, 2 ou 3, e os outros símbolos são como definidos acima.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto da pre sente invenção pode ser qualquer sal não venenoso de um composto da presente invenção e inclui quaisquer tipos de sais, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com uma base inorgânica, um sal com uma base orgânica e um sal com aminoácido.
Como o sal com um ácido inorgânico, sal como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrômico são incluídos, por exemplo.
Como o sal com um ácido orgânico, por exemplo, sal com ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido máli- co, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossul- fônico e ácido p-toluenossulfônico são incluídos.
Como o sal com uma base inorgânica, por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio e sal de amônio são incluídos.
Como o sal com uma base orgânica, por exemplo, sais com me- tilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris (hidroximetil) metilamina, diciclo- hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinconina e meglumina são incluídos.
Como o sal com aminoácido, por exemplo, sais com lisina, argi- nina, ácido aspártico e ácido glutâmico são incluídos.
De acordo com métodos conhecidos, cada sal pode ser obtido reagindo um composto da presente invenção com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico ou aminoácido.
Vários "isômeros"existem no composto da presente invenção. Por exemplo, isômero E e isômero Z existem como isômeros geométricos. Quando átomos de carbono assimétricos existem, o enantiômero e o diaste- reoisômero como estereoisômeros com base nestes em compostos da presente invenção existem. Quando existem assimetrias axiais, existe os este- reoisômeros com base nestas. Por um caso, um composto da presente invenção pode existir em tautômero. Portanto, todos estes isômeros e misturas dos mesmos são incluídos no escopo da presente invenção.
Os compostos representados pelas fórmulas gerais [I] e [Ib] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser em uma forma de "solvato" dos mesmos. O "solvato" significa os compostos representados pelas fórmulas gerais [I] e [Ib] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aos quais é coordenado por moléculas solventes. O solvato que é farmaceuticamente aceitável é preferido. O solvato inclui, por exemplo, hidrato, etanolato, solvato de dimetil sulfóxido dos compostos representados pelas fórmulas gerais [I] e [Ib] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Especificamente, hemihidrato, mono-hidrato, dihidrato ou mono etanolato do composto representados pelas fórmulas gerais [I] e [Ib], ou mo- no-hidrato de sal de sódio do composto representados pelas fórmulas gerais [I] e [Ib], ou 2/3-etanolato de dicloridrato deles é mencionado. O solvato pode ser obtido de acordo com métodos conhecidos.
Um composto da presente invenção pode ser rotulado com isotopes (por exemplo, 2H, 3H, 14C, 35S).
Como um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção, um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção purificado substancialmente é preferido. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção acima de 80% ou mais de purezas é mais preferível.
Na presente invenção, profármacos dos compostos representados pelas fórmulas gerais [I] e [Ib] podem também servir como um medicamentoútil. O termo "profármacos"significa um derivado do composto da presente invenção que tem um composto que pode ser quimicamente ou metabolicamente decomposto, e ao ser administrado ao corpo vivo, o derivado restaura-se no composto original e exerce a ação de fármaco original após decomposição, por exemplo, por hidrólise, solvólise ou decomposição sob condição fisiológica. Nos derivados, um complexo e um sal que não são formados por uma ligação covalente são também incluídos. O profármaco é usado para a melhora da absorção em administração oral, ou para alveja- mento para uma posição alvejada, por exemplo. Como um sítio de modifica-ção para formar um profármaco, grupos funcionais com alta reatividade, tal como grupo hidróxi, grupo carbóxi, e grupo amino no composto da presente invenção são incluídos.
Um grupo de modificação para o grupo hidróxi inclui, especificamente, grupo acetila, grupo propionila, grupo isobutirila, grupo pivaloíla, grupo palmitoíla, grupo benzoíla, grupo 4-metilbenzoíla, grupo dimetilcarba- moíla, grupo dimetilaminometilcarbonila, grupo sulfo, grupo alanila, grupo fumarila, etc. grupo 3-carboxibenzoíla e grupo 2-carboxietilcarbonila que são na forma de sal de sódio são também incluídos.
Um grupo de modificação para grupo carbóxi inclui, especificamente, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo pivaloiloximetila, grupo carboximetila, grupo dimetilaminometila, grupo 1-(acetilóxi)etila, grupo 1-(etoxicarbonilóxi) etila, grupo 1-(isopropiloxicarbonilóxi)etila, grupo 1-(ciclo-hexiloxicarbonilóxi) etila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, grupo benzila, grupo fenila, grupo o-tolila, grupo morfolinoetila, grupo N,N-dietilcarbamoilmetila, grupo ftalidila, etc.
Um grupo de modificação para grupo amino grupo inclui, especi-ficamente, grupo terc-butila, grupo docosanoíla, grupo pivaloilmetilóxi, grupo alanila, grupo hexilcarbamoíla, grupo pentilcarbamoíla, grupo 3-metiltio-1- (acetilamino)propilcarbonila, grupo 1-sulfo-1-(3-etóxi-4-hidroxifenil)metila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metoxicarbonila, grupo tetra-hidrofuranila e grupo pirrolidilmetila, etc.
Visto que um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção tem atividade inibitória de SGLT1, ele é útil para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças ou condições das quais pode-se esperar sejam melhoradas por regulação da atividade de SGLT1, por exemplo, diabetes, obesidade, complicação diabética (por exemplo, reti- nopatia, nefropatia e neuropatia que são conhecidos como microangiopatia, bem como doença cerebrovascular, doença cardíaca isquêmica e arteriosclerose obliterante de membro inferior que são conhecidos como macroangi- opatia), cardiomiopatia hipertrófica, doença cardíaca isquêmica, câncer e constipação. Diabetes é diabetes melito tipo II preferivelmente.
"Inibição de SGLT1" significa inibir a função de SGLT1, e cessar ou diminuir a atividade, e, por exemplo, significa inibir a função de SGLT1 com base nas condições dos exemplos de exames mencionadas abaixo. Preferível "inibição de SGLT1"é "inibição de SGLT1 humano". Um preferível "inibidor de SGLT1"é "inibidor de SGLT1 humano".
"Tratamento" significa aliviar ou curar os sintomas ou doença, e/ou seus sintomas acompanhantes.
"Prevenção"significa um método de retarder ou prevenir o início de sintomas ou doença, e/ou seus sintomas de acompanhamento, um método de impedir um paciente de adquiriir sintomas ou doença, ou um método de reduzir um risco de um paciente adquirir sintomas ou doença.
A composição farmacêutica da presente invenção é fabricada adequadamente misturando um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção com pelo menos uma ou mais espécies de veículos farmaceuticamente aceitáveis etc. em quantidades adequadas de acordo com métodos conhecidos no campo técnico de prepara- ção medicinal. Quantidades de conteúdo de um composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção em uma composição farmacêutica variam dependendo das formas de dosagem, dose, etc., porém são 0,1 a 100% do peso para toda a composição farmacêutica, por exemplo.
"Composições farmacêuticas"incluem preparações orais, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, trociscos, xaropes, emulsão, e suspensão, e preparações parenterais, tais como preparações externas, supositórios, injeções, soluções oftálmicas, agentes intranasais, e agentes pulmonares.
"Veículos farmaceuticamente aceitáveis"inclui várias substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas convencionais, por exemplo, substâncias em preparações sólidas, tais como excipientes, disintegrantes, aglutinantes, deslizantes e lubrificantes, e substâncias em preparações líquidas tal como solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agenes de isotonização, tampões e agentes agentes calmantes. Aditivos tais como preservativos, antioxidantees, colorantes, e edulcorantes, são usados se necessário.
Os "excipientes" incluem, por exemplo, lactose, açúcar açúcar branco suave, D-manitol, D-sorbitol, amido de milho, dextrina, celulose mi- crocristalina, celulose cristalina, carmelose, carmelose cálcica, carbóxi-metil- amido sódico, hidroxipropilcelulose pouco substituída e acácia.
Os "desintegrantes" incluem, por exemplo, carmelose, carmelo- se cálcica, carmelose sódica, carbóxi-metil-amido sódico, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropil- metil celulose e celulose cristalina.
Os "aglutinantes" incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, povidona, celulose cristalina, açúcar branco suave, dextrina, amido, gelatina, carmelose sódica e acácia.
Os "deslizantes" incluem, por exemplo, ácido silícico anidroso leve e estearato de magnésio.
Os "lubrificantes" incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco. The "solvents" incluem, por exemplo, purificado água, etanol, propileno glicol, macrogol, sesame oil, corn oil e olive oil.
Os "agentes solubilizantes" incluem, por exemplo, propileno gli- col, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Os "agentes de suspensão"incluem, por exemplo, cloreto de benzalcônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, povidona, metilcelulose e monoestearato de glicerila.
Os "agentes isotonizantes" incluem, por exemplo, glicose, D- sorbitol, cloreto de sódio e D-manitol.
Os "tampões"incluem, por exemplo, fosfato de hidrogênio de dissódio, acetato de sódio, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Os "agentes calmantes" incluem, por exemplo, álcool benzílico.
Os "preservativos" incluem, por exemplo, etila paraidroxibenzoa- to, clorobutanol, álcool benzílico, desidroacetato de sódio, e ácido sórbico.
Os "antioxidantes" incluem, por exemplo, sulfito de sódio e ácido ascórbico.
Os "colorantes" incluem, por exemplo, cores alimentícias (por exemplo, Vermelho alimentício No.2 ou No. 3, Amarelo alimentício No.4, ou No. 5) e beta-caroteno.
Os "edulcorantes" incluem, por exemplo, sacarina sódica, dipo- tássio de glicirrizinato e aspartame.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser ad-ministrada a mamíferos exceto seres humanos (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, cobaias, coelhos, gatos, cães, porco, vacas, cavalos, ovelhas, macacos) e a ser humano, em administração oral ou parenteral (por exemplo, tópica, reto, intravenosa) em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Embora a "quantidade terapeuticamente eficaz" mude dependendo dos pacientes, doença, sintomas, formas de dosagem, rotinas de administração, por exemplo, a dose no caso de administrar oralmente ao paciente adulto (peso: cerca de 60 kg) sofrendo de diabetes (diabetes melito do tipo II etc.) varia geralmente de cerca de 1 mg a 1 g por dia usando, como um in- grediente ativo, um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção. Tal quantidade pode ser administrada ao paciente uma vez ou em diversas vezes ao dia.
A composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção como um ingrediente ativo ou um ativador, e os kits (kit de administração, tratamento e/ou prevenção), pacotes (mercadorias de empacotamento etc.), e conjunto de medicina (e/ou, recipiente) contendo o suplemento de pacote sobre uma composição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usada para tratamento e/ou prevenção são também úteis. Tal kit, o pacote, e o conjunto de medicina podem ser fornecidos com um ou mais recipientes carregados com um ou mais ingredientes ativos e outros medicamentos, ou o medicamento (ou o componente) para as composições farmacêuticas acima mencionadas. Como exemplos de tal kit, um pacote, e um conjunto de medicamento, o kit para comércio apropriadamente direcionado para o tratamento e/ou prevenção de uma doença objeto e o pacote para comércio são incluídos. Como um suplemento de pacote compreendido em tal kit, um pacote, e um conjunto de medicamento, notas da organização governamental que regula a fabricação, uso ou venda de um produto farmacêutico ou biológico, e notas que mostram a aprovação da organização governamental sobre a fabricação, uso ou venda do produto pertinente à medicação para um humano são incluídos. No kit acima mencionado, pacote e conjunto de medicamento, o produto empacotado pode também ser incluído, e a estrutura constituída adotando uma etapa de medicação adequada (etapa) pode ser incluída, e a estrutura constituída de modo que possa conseguir o tratamento e/ou prevenção em medicamento mais preferível incluindo tratamento, prevenção de uma doença objeto pode ser incluído.
Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção pode ser usado pelo método geral atualmente realizado realizado no campo medicinal em combinação (daqui por diante "terapia de combinação") com um ou múltiplos outros fármacos (daqui por diante, um "fármaco concomitante").
Um calendário para a administração de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção e um fármaco concomitante não é limitado. Eles podem ser administrados ao paciente como um fármaco de combinação, ou eles podem ser administrados ao paciente simultaneamente ou em um intervalo constante. Um kitfarmacêutico que é caracterizado pelo fato de consistir em uma composição farmacêutica da presente invenção e um fármaco concomitante pode ser usado. A dose de um fármaco concomitante deve aquiescer com a dose em uso clínico, e ela pode ser selecionado adequadamente Dependendo de pacientes, doença, sintomas, formas de dosagem, rotinas de administração, tempo de administração, combinação. O método de administração de um fármaco concomitantenão é limitado em particular, e um composto ou um sal do mesmo na presente invenção e um fármaco concomitante devem justamente ser colocados juntos.
O fármaco concomitante inclui, por exemplo, (1) um agente terapêutico e/ou profilático de dislipidemia, (2) um agente terapêutico e/ou profilático de obesidade, (3) um agente terapêutico e/ou profilático de diabetes, (4) um agente terapêutico e/ou profilático de complicação diabética, e (5) um agente terapêutico e/ou profilático de hipertensão, e qualquer um ou múltiplos destes agentes e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção pode ser usado em combinação.
Como um exemplo, um método para a preparação de compostos para trabalhar a presente invenção é explicado como segue, e o método para preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção não deve ser limitado a ela.
A menos que de outro modo especificado, métodos de preparação eficazes podem ser realizados por planejamento tal como: introduzindo quaisquer grupos de proteção em quaisquer grupos funcionais, se necessá- rio, e em seguida protegendo em uma etapa posterior; em cada etapa, tratando quaisquer grupos funcionais nas formas de seus precursores, e convertendo os mesmos nos correspondentes grupos funcionais desejáveis em uma etapa apropriada; alternando a ordem de cada método de preparação e etapa; opcionalmente usando reagentes exceto aqueles ilustrados abaixo a fim de acelerar o progresso de reação, etc.
Em cada etapa, após tratamento a reação pode ser realizada de uma maneira convencional, e isolação e purificação podem ser opcionalmen- te realizadas por seleção de, ou combinação dos procedimentos convencionais, tal como cristalização, recristalização, destilação, separação de líquido, cromatografia de coluna de sílica-gel e HPLC preparativa, se necessário. Uma reação pode ser prosseguida para a etapa sequancial sem isolação e purificação, dependendo da situação.
Método de Preparação 1
Um método para a preparação de um composto da fórmula geral [I] é ilustrado como "Método de Preparação 1-1" e "Método de Preparação 1- em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima. método de preparação 1-1
Figure img0057
em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima.
(Etapa 1)
O composto [I] pode ser obtido reagindo o composto [1] ou um sal do mesmo com o composto [2] em um solvente na presença de um agente de condensação e um aditivo.
Um agente de condensação preferível é diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCl), di-isopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), hexafluorofos- fato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforil azida, etc.
Um aditivo preferível é 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu). Opcionalmente, 4- dimetilaminopiridina, etc. pode ser adicionado como um aditivo, etc.
Um solvente preferível é um solvente de hidrocarboneto halo- genado tal como clorofórmio; um solvente de éter tal como tetra-hidro- furano; um solvente polar tal como piridina, acetonitrila e N,N-dimetilforma- mida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 100°C, preferivelmente em torno de 0°C a 40°C.
Quando um sal do composto [1] é usado, a reação pode ser feita na presença de uma base tal como uma base orgânica tal como trietila- mina; ou um sal de metal de álcali, tal como carbonato de sódio.
Alternativamente. O composto [I] pode ser obtido preliminarmente convertendo-se o composto [2] em um cloreto de ácido do mesmo, etc., e em seguida reagindo o composto resultante com o composto [1] na presença de uma base.
O composto [2] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido usando o método de preparação 3 abaixo ou um método convencional. Método de Preparação 1 -2
Figure img0058
em que , PN1é um grupo de proteção de um grupo amino; um preferível PN1 é o grupo terc-butoxicarbonila; e cada um dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [4] pode ser obtido reagindo o composto [1] ou um sal do mesmo com o composto [3] em um solvente na presença de um agente de condensação e um aditivo.
Um agente de condensação preferível é diciclo-hexilcar- bodiimida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCl), di-isopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), hexaflu- orofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP), di- fenilfosforil azida, etc.
Um aditivo preferível é 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (HOAt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), etc. Opcionalmente, 4-dimetilaminopiridina, etc. pode ser adicionado como um aditivo, etc.
Um solvente preferível é um solvente de hidrocarboneto halo- genado tal como clorofórmio; um solvente de éter tal como tetra-hidro- furano; um solvente polar tal como piridina, acetonitrila e N,N-dimetilfor- mamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 100°C, preferivelmente em torno de 0°C a 40°C.
Quando um sal do composto [1] é usado, a reação pode ser feita na presença de uma base tal como uma base orgânica tal como trietila- mina; ou um sal de metal de álcali, tal como carbonato de sódio.
Alternativamente. O composto [4] pode ser obtido preliminarmente convertendo-se o composto [3] em um cloreto de ácido do mesmo, etc., e em seguida reagindo o composto resultante com o composto [1] na presença de uma base.
O composto [3] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [5] ou um sal do mesmo pode ser obtido removendo PN1 do composto [4] em uma reação de desproteção convencional. A reação de desproteção pode ser feita usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN1. Por exemplo, quando PN1é o grupo terc- butoxicarbonila. O composto [5] ou um sal do mesmo pode ser obtido tratando-se o composto [4] em um solvente sob uma condição acídica em temperatura ambiente. O composto [5] pode ser isolado como um sal, ou como uma forma livre após neutralização.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como etanol; um solvente de éter tal como 1,4-dioxano; um solvente de éster, tal como acetato de etila; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio; ou um solvente misto dos mesmos.
Um ácido preferível usado na reação é ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético.
(Etapa 3)
O composto [Ia] pode ser obtido transformando o grupo diamino de composto [5] ou um sal do mesmo em grupo ureia.
Os Reagentes usados na reação incluem, por exemplo, carbonato de dietila, pirocarbonato de dietila, 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), clorofor- miato, etc., preferivelmente 1,1’-carbonildiimidazol (CDI).
Um solvente preferível é um solvente de hidrocarboneto haloge- nado tal como clorofórmio; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um solvente polar tal como piridina, acetonitrila e N,N-dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 100°C, preferivelmente em torno de 0°C a 40°C.
Quando um sal do composto [5] é usado, a reação pode ser feita na presença de uma base tal como uma base orgânica tal como trietila- mina; ou um sal de metal de álcali, tal como carbonato de sódio.
Quando composto [I] ou composto [Ia] tem um enantiômero ou um isômero geométrico dos mesmos, a reação pode ser feita usando um composto oticamente ativo comercialmente disponível ou um composto di- astereômero simples ou tal composto obtido por um método convencional. Alternativamente, o composto oticamente ativo ou o diastereômero simples de composto [I] ou composto [Ia] pode ser obtido por separação e purificação apropriadamente durante o processo de preparação. O composto que sofre separação e purificação inclui composto [I] ou composto [Ia], etc. Um método para separação e purificação inclui, por exemplo, cromatografia de coluna ou HPLC preparativa.
Um método para a preparação do composto representado pela fórmula geral[Ib] é ilustrado no seguinte método de preparação 1-3. Método de Preparação 1-3
Figure img0059
em que, cada símbolo tem o mesmo significado definido acima. (Etapa 1)
Similarmente ao método de preparação 1-1 Etapa 1. O composto [Ib] ou um sal do mesmo pode ser obtido.
O composto [2d] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou ele pode ser obtido pelo seguinte método de preparação 3 ou um método convencional.
Quando composto [Ib] tem um enantiômero ou um isômero geométrico do mesmo, a reação pode ser feita usando um composto oticamente ativo comercialmente disponível ou um composto diastereômero simples ou tal composto obtido por um método convencional. Alternativamente, o composto oticamente ativo ou diastereômero simples de composto [Ib] pode ser obtido por separação e purificação durante o processo de preparação. O composto que sofre separação e purificação inclui o composto [Ib], etc. Um método para separação e purificação inclui, por exemplo, cro- matografia de coluna, HPLC preparativa.
Método de Preparação 2
Um método para a preparação do composto [1] é ilustrado como método de preparação 2-1 a 2-3" abaixo.
Método de Preparação 2-1
Figure img0060
em que , cada símbolo tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
Composto [9] pode ser obtido submetendo-se o composto [8] à reação Wittig ou reação Horner-Wadsworth-Emmons em um solvente na presença de uma base.
Um reagente preferível usado na reação Wittig é cloreto de (ci- anometil)trifenilfosfônio, e um reagente preferível usado na reação Horner- Wadsworth-Emmons é cianometilfosfonato de dietila.
A base inclui, por exemplo, uma base orgânica tal como trieti- lamina; ou uma base de metal de álcali, tal como hidreto de sódio, terc- butóxido de potássio, carbonato de sódio e hexametildisilazida de lítio (LiHMDS), preferivelmente terc-butóxido de potássio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de -78°C a 100°C, preferivelmente em torno de 0°C a 40°C.
O composto [8] pode ser comercialmente disponível, ou obtido por um método convencional. (Etapa 2)
Ocomposto [11] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o composto [9] com o composto [10] ou um sal do mesmo em um solvente na presença de uma base.
A base usada na reação inclui, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina; e uma base de metal de álcali, tal como hidreto de sódio,etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio ou he- xametildisilazida de lítio (LiHMDS), preferivelmente etóxido de sódio.
Um solvente preferível é um solvente alcoólico, tal como etanol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarbo- neto, tal como tolueno; um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 150°C, preferivelmente em torno de 20°C a 100°C.
Composto [10] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional. (Etapa 3)
O composto [1] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o composto [11] ou um sal do mesmo com um agente oxidante em um solvente.
Um agente oxidante preferível é 2,3-dicloro-5,6-diciano-p- benzoquinona (DDQ), p-cloranila, Oxone (Marca comercial registrada), dióxido de manganês, carbono ativado, gás de oxigênio, etc.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter, tal como dioxano; um solvente polar, tal como N,N-dimetilformamida; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 150°C, preferivelmente em torno de 20°C a 150°C. Método de Preparação 2-2
Figure img0061
Legenda desta figura: Step = etapa em que , PN2é átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de grupo amino; preferivelmente, dois PN2s são combinados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar 2,5-dimetilpirrol; L1é um grupo de saída, preferivelmente átomo de bromo ou átomo de iodo; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [13] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 3 de método de preparação 2-1.
O composto [12] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [14] pode ser obtido introduzindo PN2 em grupo amino de composto [13] ou um sal do mesmo por uma reação de proteção convencional. A reação de proteção pode ser feita usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN2. Por exemplo, quando dois PN2s juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2,5- dimetilpirrol. O composto [14] pode ser obtido por reação com 2,5- hexanodiona em um solvente sob uma condição acídica.
O ácido usado na reação inclui, por exemplo, ácido clorídrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado, ácido amidossulfúrico, ácido p- toluenossulfônico ou ácido acético, preferivelmente ácido acético.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal
como etanol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um solvente polar tal como N,N- dimetilformamida; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como diclo- roetano; ou um solvente misto dos mesmos. Alternativamente, um ácido orgânico tal como ácido acético pode ser usado como o solvente.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 150°C, preferivelmente em torno de 20°C a 120°C.
(Etapa 3)
O composto [15] pode ser obtido introduzindo-se L1 em composto [14] em um solvente na presença de uma base. Por exemplo, quando L1é átomo de iodo. O composto [15] pode ser obtido por iodinação em um solvente na presença de uma base.
A base usada na reação inclui, por exemplo, n-butil lítio, hexa- metildisilazida de lítio, ou tetrametilpiperidida de lítio, preferivelmente n-butil lítio.
O agente de iodação inclui, por exemplo, iodo, monocloreto de iodo, N-iodossuccinimida ou 1-cloro-2-iodoetano, preferivelmente iodo.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de -100°C a 40°C, preferivelmente em torno de -78°C a 20°C.
(Etapa 4)
O composto [16] ou um sal do mesmo pode ser obtido removendo PN2 de composto [15] por uma reação de desproteção convencional. A reação de desproteção pode ser feita usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN2. Por exemplo, quando dois PN2s estão junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2,5-dimetilpirrol. O composto [16] ou um sal do mesmo pode ser obtido tratando-se o composto [15] em um solvente na presença de hidroxilamina. O composto [16] pode ser isolado como um sal, ou como uma forma livre após neutralização.
Um solvente preferível é um solvente alcoólico, tal como etanol; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 40°C a 150°C, preferivelmente em torno de 80°C a 130°C.
(Etapa 5)
Composto [1] ou um sal do mesmo pode ser obtido tratando-se o composto [16] ou um sal do mesmo e composto [17] em reação de acoplamento Suzuki. Por exemplo, o composto [1] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o composto [16] ou um sal do mesmo com o composto [17] em um solvente sob aquecimento na presença de uma base e um catalisador de paládio.
O catalisador de paládio usado na reação inclui, por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)paládio ou complexo de cloreto de metileno - dicloreto de (bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio.
A base usada na reação inclui fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio de sodio, carbonato de potássio e trietilami- na, etc.
Um solvente preferível é um solvente de éter tal como 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter e 1,2-dimetoxietano; um solvente alcoólico, tal como metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno, n-hexano e xileno; um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrila; ou um solvente misto dos mesmos com água.
O composto [17] pode ser comercialmente disponível, ou obtido por um método convencional. Alternativamente, as reações nesta etapa podem ser feitas usando éster de ácido borônico.
Usando o composto [12a] e o composto [17a] respectivamente, em vez do composto [12] e composto [17]. O composto [1a] pode ser obtido similarmente ao método de preparação 2-2.
Figure img0062
Legenda desta figura: Step = Etapa em que, o composto [17a] é éster de ácido borônico, e cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima.
Composto [12a] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
Composto [17a] pode ser comercialmente dispoível, ou pode ser obtido por um método convencional. As reações nesta etapa podem ser realizadas usando ácido borônico.
Um reagente usado para obtenção do composto [17a] inclui os seguintes reagentes.
Por exemplo, quando o anel Cy é grupo C6-10 arila substituído por um grupo de saída (preferivelmente átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo p-toluenossulfonilóxi, grupo metanossulfonilóxi ou grupo trifluorometanossulfonilóxi) em adição a R1a, catalisadores de paládio tais como acetato de paládio, cloreto de paládio, e tris(dibenzilideno- acetona) dipaládio; compostos de fósforo orgânico, tais como trifenilfosfina, triciclo-hexilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila e 2- diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila; compostos de boro como bis(pinacolato)diboro; bases tais como acetato de potássio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio, são incluídos.
Por exemplo, quando o anel Cy é grupo C6-10 arila que não tem qualquer substituinte, exceto R1a, reagentes de irídio, tal como di-μ- metoxobis(1,5-ciclo)(octadieno)diirídio; compostos de bipiridina, tais como 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina e 4,4'-dimetóxi-2,2'-bipiridina; compostos de boro, tal como bis(pinacolate)diboron são incluídos. Método de Preparação 2-3
Figure img0063
Legenda desta figura: Step = etapa em que PN2 é átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de grupo amino, preferivelmente, dois PN2s combinando-se juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2,5-dimetilpirrol; L1 é um grupo de saída, preferivelmente átomo de bromo ou átomo de iodo; L2 é um grupo de saída, preferivelmente átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo di-hidroxiborila, grupo p-toluenossulfonilóxi ou grupo metanossulfoni- lóxi; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima. (Etapa 1)
O composto [19] pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 2 de método de preparação 2-2.
(Etapa 2)
O composto [14] pode ser obtido reagindo o composto [19] com o composto [20] em um solvente.
Por exemplo, quando R2 é grupo C1-8 alquila ou grupo C3-8 ciclo- alquila e L2 é átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo p- toluenossulfonilóxi ou grupo metanossulfonilóxi. O composto [14] pode ser obtido reagindo-se o composto [19] com o composto [20] em um solvente na presença de uma base.
A base usada na reação inclui, por exemplo, hidróxido de potás- sio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hi- dreto de sódio, preferivelmente hidreto de sódio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter, tal como tetra-hidrofurano; um solvente polar, tal como N,N-dimetilformamida; um solvente alcoólico, tal como etanol; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 100°C, preferivelmente em torno de 0°C a 80°C.
Por exemplo, quando R2é grupo C6-10 arila e L2é átomo de bromo ou átomo de iodo. O composto [14] pode ser obtido reagindo o composto [19] com o composto [20] em um solvente na presença de um reagente de metal, um ligante e uma base.
O reagente de metal usado na reação inclui, por exemplo, iodeto de cobre(I), óxido de cobre(I), cloreto de cobalto(II), cloreto de manganês(II) ou cloreto de ferro (III), preferivelmente óxido de cobre (I).
O ligante usado na reação inclui, por exemplo, salicilaldoxima, trans-1,2-ciclo-hexanodiamina, 8-quinolinol, 1,10-fenantrolina, L-prolina, e preferivelmente 8-quinolinol.
A base usada na reação inclui, por exemplo, hidróxido de potássio, fosfato de tripotássio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou terc- butóxido de sódio, preferivelmente carbonato de césio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidrocar- boneto, tal como tolueno e xileno; um solvente polar tal como acetonitrila e N,N-dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 20°C a 150°C, preferivelmente em torno de 80°C a 130°C.
Por exemplo, quando R2é grupo C6-10 arila e L2é grupo di- hidroxiborila. O composto [14] pode ser obtido reagindo o composto [19] com o composto [20] em um solvente na presença de um reagente de cobre e uma base em ar em temperatura ambiente.
Um reagente de cobre preferível usado na reação é acetato de cobre(II) e óxido de cobre(I).
Uma base preferível usada na reação é uma base orgânica tal como piridina e trietilamina.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol e etanol; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano e cloroform; ou um solvente misto dos mesmos.
O composto [20] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 3)
O composto [15] pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 3 de método de preparação 2-2.
(Etapa 4)
O composto [16] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 4 de método de preparação 2-2.
(Etapa 5)
O composto [1] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mes- mo procedimento da etapa 5 de método de preparação 2-2.
Usando o composto [20a] e o composto [17a] respectivamente em vez do composto [20] e do composto [17]. O composto [1a] pode ser obtido similarmente ao método de preparação 2-3.
Figure img0064
em que , cada símbolo tem o mesmo significado definido acima.
O composto [20a] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou ele pode ser obtido por um método convencional.
A reação nesta etapa pode ser realizada usando ácido borônico em vez do composto [17a].
Método de Preparação 3
Um método para a preparação do composto [2] é ilustrado como
Métodos de Preparação 3-1 a 3-3 abaixo.
Método de Preparação 3-1
Figure img0065
em que , PC1 é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferi-velmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; PN3 é um grupo de proteção de grupo amino, preferivelmente grupo 2,4- dimetoxibenzila; átomos de carbono com * podem ser opcionalmente substi-tuídos por R3 dentro da faixa quimicamente aceitável; cada um dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [23] pode ser obtido reagindo o composto [21] com o composto [22] em um solvente.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente alcoólico, tal como metanol e eta- nol; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 20°C a 150°C, preferivelmente em torno de 80°C a 130°C.
O composto [21] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido pela etapa auxiliar 1 abaixo ou um método convencional. O composto [22] pode ser comercialmente disponível, ou obtido por um método convencional. Etapa auxiliar 1
Figure img0066
*
Legenda desta figura: Etapa Auxiliar em que , PC1é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferi-velmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; m1 é 0, 1, 2 ou 3; L3é um grupo de saída, preferivelmente, átomo de bromo; á-tomos de carbono com * podem ser opcionalmente substituídos por R3dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa auxiliar 1-1)
O composto [26] pode ser obtido por introdução de L3 em com-posto [25]. Por exemplo, quando L3é átomo de bromo. O composto [26] pode ser obtido por bromação em um solvente na presença de um iniciador de reação radical.
Um iniciador de reação de radical preferível é azobisisobutironi- trila (AIBN).
Um agente de bromação preferível é N-bromossuccinimida (NBS).
Um solvente preferível é um solvente de hidrocarboneto halo- genado tal como diclorometano e tetracloreto de carbono.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 20°C a 130°C, preferivelmente em torno de 40°C a 100°C.
O composto [25] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa auxiliar 1-2)
O composto [21a] pode ser obtido por introdução de R3 em composto [26]. Por exemplo, o composto [21a] pode ser obtido reagindo o composto [26] com um reagente Grignard em um solvente na presença de um aditivo.
Um aditivo preferível é triamida hexametilfosfórico (HMPA).
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter tal como dietil éter e tetra-hidrofurano; um solvente polar tal como N,N- dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de -78°C a 40°C, preferivelmente em torno de -20°C a 25°C.
O reagente grinard pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [24] ou um sal do mesmo pode ser obtido removen-do PC1 de composto [23] por uma reação de desproteção convencional. A reação de desproteção pode ser feita usando condições adequadas para cada um dos tipos de PC1. Por exemplo, quando PC1é grupo metila. O com-posto [24] ou um sal do mesmo pode ser obtido por hidrólise do composto [23] em um solvente na presença de uma base.
A base inclui, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, preferivelmente hidróxido de sódio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 100°C, preferivelmente em torno de 0°C a 40°C.
(Etapa 3)
O composto [2a] ou um sal do mesmo pode ser obtido por remo-ção de PN3 de composto [24] ou um sal do mesmo por uma reação de des-proteçãoconvencional. A reação de desproteção pode ser feita usando con-dições adequadas para cada um dos tipos de PN3. Por exemplo, quando PN3 é grupo 2,4-dimetoxibenzila. O composto [2a] ou um sal do mesmo pode ser obtido por tratamento com um ácido em um solvente na presença de um adi-tivo.
O ácido inclui, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, preferivelmente ácido trifluoroacéti- co.
O aditivo inclui, por exemplo, anisol e trietilsilano; preferivelmente anisol.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidrocar- boneto halogenado tal como diclorometano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; água; ou um solvente misto dos mesmos. Alternativamente, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético pode ser usado como o solvente.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 130°C, preferivelmente em torno de 25°C a 80°C.
Quando o composto [2a] tem isômeros geométricos, um diaste- reômero simples pode ser obtido por separação e purificação apropriada-mente durante o processo de preparação. O composto que sofre separação e purificação inclui o composto [23], etc. Um método para separação e puri-ficação inclui, por exemplo, cromatografia de coluna, ou HPLC preparativa. Alternativamente, separação e purificação podem ser feitas após crescente relação de excesso de diastereômero de uma preferível configuração, sub-metendo-se o composto [23] a uma condição básica.
Enantiômeros resultados de um átomo de carbono assimétrico na posição α de grupo carbóxi de composto [2a] podem ser separados e purificados como um diastereômero simples por introdução de um auxiliar quiral para fornecer um composto oticamente ativo dos mesmos. Por exem-plo, os compostos [2a_quiral_1] e [2a_quiral_2] podem ser obtidos usando (R)-4-benzil-2-oxazolidinona como o auxiliar quiral para o composto [24] ou um sal do mesmo como mostrado na etapa auxiliar 2 abaixo.
Legenda desta figura: Etapa auxiliar 2-1, 27_quiral_1; Etapa auxiliar 2-2.
Figure img0067
em que , átomos de carbono com * podem ser opcionalmente substituídos por R3 dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa auxiliar 2-1)
O composto [27_quiral_1] e composto [27_quiral_2] podem ser obtidos reagindo-se o composto [24] ou um sal do mesmo com (R)-4-benzil- 2-oxazolidinona em um solvente na presença de um agente de condensa-ção e um aditivo. Neste estágio. O composto [27_quiral_1] e composto [27_quiral_2] podem ser separados e purificados por cromatografia de colu-na de sílica-gel.
Um agente de condensação preferível é diciclo- hexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCl), etc.
Um aditivo preferível é 4-dimetilaminopiridina, etc.
Um solvente preferível é um solvente de hidrocarboneto halo- genado tal como clorofórmio, etc.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 100°C, preferivelmente em torno de 0°C a 40°C.
Alternativamente, o composto [27_quiral_1] e o composto [27_quiral_2] podem ser obtidos preliminarmente convertendo-se o compos-to [24] em um cloreto de ácido do mesmo, etc., e em seguida reagindo-se o composto resultante com (R)-4-benzil-2-oxazolidinona na presença de uma base.
(Etapa auxiliar 2-2)
O composto [24_quiral_1] ou um sal do mesmo (ou composto [24_quiral_2] ou um sal dos mesmos) pode ser obtido reagindo-se o com- posto [27_quiral_1] (ou composto [27_quiral_2]) em um solvente na presen-ça de uma base e um peróxido de hidrogênio aquoso.
A base usada na reação inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, preferivelmente hidróxido de lítio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 50°C, preferivelmente em torno de 0°C a 25°C.
(Etapa auxiliar 2-3)
O composto [2a_quiral_1] ou um sal do mesmo (ou composto [2a_quiral_2] ou um sal dos mesmos) pode ser obtido pelo mesmo procedi- mento da etapa 3 de método de preparação 3-1. Preparação 3-2
Figure img0068
em que, átomos de carbono com * podem ser opcionalmente os por R3 dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [29] ou um sal do mesmo pode ser obtido tratando- se o composto [28] ou um sal do mesmo com bromo, seguido por uma base em um solvente.
A base inclui, por exemplo, hidróxido de potássio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, trietilamina, preferivelmente car-bonato de hidrogênio de sódio ou carbonato de sódio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto halogenado tal como diclorometano, tetracloreto de carbono; á-gua.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 100°C, preferivelmente em torno de 25°C a 80°C.
O composto [28] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
Composto [2b] ou um sal do mesmo pode ser obtido reduzindo- se o composto [29] ou um sal do mesmo por uma hidrogenação catalítica em um solvente na presença de um catalisador de metal sob atmosfera de hidrogênio.
O catalisador de metal inclui, por exemplo, paládio sobre carbo-no, ródio suportado por alumina, níquel Raney, catalisador de Adams, prefe-rivelmentepaládio sobre carbono.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol e etanol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de éster, tal como acetato de etila; água, ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 25°C a 80°C, preferivelmente em torno de 25°C a 50°C. Método de Preparação 3-3
Figure img0069
Legenda desta figura: Step = etapa em que, PN4 é um grupo de proteção de grupo amino, preferi-velmente grupo benziloxicarbonila; PC3 é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferivelmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; R4a é grupo C1-6 alquila; L4 é um grupo de saída, preferivelmente átomo de halogênio; átomos de carbono com * podem ser opcionalmente substituídos por R3 dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [31] ou um sal do mesmo pode ser obtido subme-tendo-se o composto [30] ou um sal do mesmo à reação de redisposição Reação de rearranjo de Hofmann na presença de uma base e bromo, se-guido por reação de ciclização intramolecular em um solvente.
A base inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio, metóxido de sódio, preferivelmente hidróxido de sódio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol e etanol; um solvente de éter tal como 1,4-dioxano; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de -78°C a 100°C, preferivelmente em torno de -40°C a 80°C.
O composto [30] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [32] pode ser obtido por introdução de PC3 em gru-pocarbóxi de composto [31] ou um sal do mesmo por uma reação de prote-ção convencional. A reação de proteção pode ser feita usando condições adequadas para cada um dos tipos de PC3. Por exemplo, PC3é grupo terc- butila. O composto [32] pode ser obtido preliminarmente convertendo-se o composto [31] em um cloreto de ácido do mesmo em um solvente, etc., e em seguida reagindo o composto resultante com álcool terc-butílico na presença de uma base
O reagente usado na reação é, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, preferivelmente oxicloreto de fósforo.
A base inclui, por exemplo, uma amina orgânica, tal como trieti- lamina e piridina; um carbonato de metal de álcali, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de hidrogênio de sódio, preferi-velmente piridina.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 130°C, preferivelmente em torno de 25°C a 80°C.
(Etapa 3)
O composto [34] pode ser obtido por rearranjo de PN4 de com-posto [32], seguido por introdução de R4a no composto rearranjado em um solvente na presença de uma base.
Uma base preferível é hidreto de sódio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 80°C, preferivelmente em torno de 0°C a 25°C.
O composto [33] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 4)
O composto [35] pode ser obtido por remoção de PN4 de com-posto [34] por uma reação de desproteção convencional. A reação de des-proteçãopode ser feita usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN4. Por exemplo, quando PN4é grupo benziloxicarbonila. O com-posto [35] pode ser obtido reduzindo-se o composto [34] por uma hidroge- nação catalítica em um solvente na presença de um catalisador de paládio sob atmosfera de hidrogênio.
O catalisador de paládio inclui, por exemplo, paládio sobre car-bono, paládio (II) hidroxide, preferivelmente paládio sobre carbono.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de éster, tal como acetato de etila; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 25°C a 80°C, preferivelmente em torno de 25°C a 50°C.
(Etapa 5)
O composto [2c] ou um sal do mesmo pode ser obtido por re-moção de PC3 de composto [35] por uma reação de desproteção conven-cional. A reação de desproteção pode ser feita usando condições adequa-das para cada um dos tipos de PC3. Por exemplo, quando PC3é grupo terc- butila. O composto [2c] pode ser obtido tratando-se o composto [35] em um solvente sob uma condição acídica.
O ácido inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, á-cidotrifluoroacético, preferivelmente ácido trifluoroacético.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de éter tal como 1,4-dioxano; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clo-rofórmio; um solvente de éster, tal como acetato de etila; um solvente alcoó-lico, tal como metanol; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0°C a 80°C, preferivelmente em torno de 0°C a 40°C.
Quando o composto [2c] tem um enantiômero dos mesmos, a reação pode ser feita usando um composto oticamente ativo comercialmen-tedisponível ou usando um produto obtido dele por um método convencio-nal. Método de Preparação 3-4
Figure img0070
Legenda desta figura: Step = Etapa em que , átomos de carbono indicados por * na fórmula, podem ser opcionalmente substituídos por R3a dentro da faixa quimicamente acei-tável,cada um dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [37] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 1 de método de preparação 3-3.
O composto [36] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [2d] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 4 de método de preparação 3-3.
Quando o composto [2d] tem um enantiômero dos mesmos, a reação pode ser realizada usando um composto oticamente ativo comerci-almentedisponível ou usando um produto obtido dele por um método con-vencional. Método de Preparação 3-5
Figure img0071
em que, PN5 é um grupo de proteção de grupo amino, preferi- velmente grupo benziloxicarbonila; átomos de carbono indicados por * po-dem ser opcionalmente substituídos por R3a dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [2e] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o composto [38] ou um sal do mesmo na presença de uma base em um sol-vente.
A base inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio, metóxido de sódio, preferivelmente hidróxido de sódio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol e etanol; um solvente de éter tal como 1,4-dioxano; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 100°C, preferivelmente em torno de 25 a 50°C.
O composto [38] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
Quando o composto [2e] tem um enantiômero dos mesmos, a reação pode ser realizada usando um composto oticamente ativo comerci-almentedisponível ou usando um produto obtido dele por um método con-vencional. Método de Preparação 3-6
Figure img0072
em que , PC4é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferi- velmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila, ou grupo benzila; áto-mos de carbono indicados por * podem ser opcionalmente substituídos por R3a dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [40] pode ser obtido submetendo-se o composto [39] ou um sal do mesmo à reação de rearranjo de Curtius, seguido por uma reação de ciclização intramolecular em um solvente.
O reagente usado para a reação inclui, por exemplo, difenilfos- foril azida.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente alcoólico, tal como etanol e terc- butanol; um solvente de éter tal como 1,4-dioxano; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 40 a 140°C, preferivelmente em torno de 80 a 120°C.
O composto [39] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [2e] ou um sal do mesmo pode ser obtido por re-moçãode PC4 de composto [40] por uma reação de desproteção conven-cional. A reação de desproteção pode ser realizada usando condições ade-quadas para cada um dos tipos de PC4, por exemplo, quando PC4é grupo benzila. O composto [2e] ou um sal do mesmo pode ser obtido reduzindo-se
o composto [40] por uma hidrogenação catalítica na presença de um catali-sador de paládio em um solvente sob atmosfera de hidrogênio.
O catalisador de paládio inclui, por exemplo, paládio sobre car-bono, hidróxido de paládio (II), preferivelmente paládio sobre carbono.
Um solvente preferível é um solvente alcoólico, tal como meta-nol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de éster, tal como acetato de etila; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 25 a 80°C, preferivelmente em torno de 25 a 50°C.
Quando o composto [2e] tem um enantiômero dos mesmos, a reação pode ser realizada usando um composto oticamente ativo comerci-almentedisponível ou usando um produto obtido dele por um método con-vencional. Método de Preparação 3-7
Figure img0073
Legenda desta figura: Step = Etapa em que, PC5 é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferi-velmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; áto-mos de carbono indicados por * podem ser opcionalmente substituídos por R3a dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [42] pode ser obtido reagindo o composto [41] com o composto [22] em um solvente. O próprio composto [22] pode ser usado como um solvente.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente alcoólico, tal como metanol e eta- nol; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 20 a 150°C, preferivelmente em torno de 80 a 130°C.
O composto [41] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
O composto [22] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [43] pode ser obtido por conversão do grupo amino e grupo hidróxi de composto [42] em grupo carbamato em um solvente.
O reagente usado para a reação inclui, por exemplo, dietilcar- bonato, dietilpirocarbonato, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloroformiato, pre-ferivelmente 1,1'-carbonildiimidazol (CDI).
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto halogenado tal como clorofórmio; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um sol-vente polar tal como piridina, acetonitrila e N,N-dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 100°C, preferivelmente em torno de 0 a 40°C.
(Etapa 3)
O composto [2f] ou um sal do mesmo pode ser obtido por remo-ção dos PN3 e PC5 de composto [43] por uma reação de desproteção con-vencional. A reação de desproteção pode ser realizada usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN3 e PC5, e por exemplo, quando PN3é grupo 2,4-dimetoxibenzila e PC5é grupo terc-butila. O composto [2f] ou um sal do mesmo pode ser obtido por tratamento com um ácido na presença de um aditivo em um solvente.
O ácido inclui, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, preferivelmente ácido trifluoroacéti- co.
O aditivo inclui, por exemplo, anisol, trietilsilano, preferivelmente anisol.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto halogenado tal como diclorometano; um solvente de hidrocarbo- neto, tal como tolueno; água; ou um solvente misto dos mesmos. O próprio ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético pode ser usado como um sol-vente.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 130°C, preferivelmente em torno de 25 a 80°C. Método de Preparação 3-8
Figure img0074
Legenda desta figura: Step = Etapa em que , PC6é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferi-velmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; L6é um grupo de saída, preferivelmente átomo de cloro ou átomo de bromo; átomos de carbono indicados por * podem ser opcionalmente substituídos por R3a dentro da faixa quimicamente aceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado definido acima.
(Etapa 1)
O composto [45] pode ser obtido reagindo o composto [44] com o composto [22] em um solvente. O próprio composto [22] pode ser usado como um solvente.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente alcoólico, tal como etanol e terc- butanol; um solvente polar tal como acetonitrila e N,N-dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 20 a 150°C, preferivelmente em torno de 80 a 130°C.
O composto [44] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [47] pode ser obtido reagindo o composto [45] com o composto [46] na presença de uma base em um solvente.
A base inclui, por exemplo, an organic amina tal como trietilami- na e piridina; um carbonato de metal de álcali, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de hidrogênio de sódio, preferivelmente trietilamina.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio; um sol-vente polar tal como acetonitrila; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de -20 a 130°C, preferivelmente em torno de 0 a 80°C.
O composto [48] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 3)
O composto [48] pode ser obtido reagindo o composto [47] na presença de uma base em um solvente.
A base inclui, por exemplo, um carbonato de metal de álcali, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; terc- butóxido de potássio, hidreto de sódio, preferivelmente terc-butóxido de po-tássio.
O solvente inclui, por exemplo, um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solven-tealcoólico, tal como terc-butanol; um solvente polar tal como N,N- dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 130°C, preferivelmente em torno de 25 a 80°C.
(Etapa 4)
O composto [59] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 2 de método de preparação 3-1.
(Etapa 5)
O composto [2g] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 3 de método de preparação 3-1.
Um enantiômero derivado de um átomo de carbono assimétrico da posição alfa de grupo carbóxi de composto [2g] pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa auxiliar 2 de método de preparação 3-1. Método de Preparação 3-9
Figure img0075
Legenda desta figura: Step = Etapa em que , PC7é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferi velmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; PC8é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferivelmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; PC9é um grupo de proteção de grupo carbóxi, preferivelmente grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila ou grupo benzila; PN6é um grupo de proteção de grupo amino, preferivelmente grupo terc-butoxicarbonila; PN7é um grupo de proteção de grupo amino, preferivelmente grupo benziloxicarbonila: L7é um grupo de saída, preferi-velmenteátomo de cloro ou átomo de bromo: átomos de carbono indicados por * podem ser opcionalmente substituídos por R3a dentro da faixa quimi-camenteaceitável; cada dos outros símbolos tem o mesmo significado defi-nido acima.
(Etapa 1)
O composto [52] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o composto [50] ou um sal do mesmo com o composto [51] na presença de uma base em um solvente.
A base inclui, por exemplo, uma amina orgânica, tal como trieti- lamina e piridina; um carbonato de metal de álcali, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de hidrogênio de sódio, preferi-velmente carbonato de potássio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio; um sol-vente polar tal como acetonitrila; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 130°C, preferivelmente em torno de 25 a 80°C.
O composto [50] ou um sal do mesmo pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional. O composto [51] pode ser comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método convencional.
(Etapa 2)
O composto [53] ou um sal do mesmo pode ser obtido por re-moção do PC8 de composto [52] ou um sal do mesmo por uma reação de desproteção convencional. A reação de desproteção pode ser realizada u-sandocondições adequadas para cada um dos tipos de PC8, por exemplo, quando PC3é grupo terc-butila. O composto [53] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 5 de método de preparação 3-3.
(Etapa 3)
O composto [54] ou um sal do mesmo pode ser obtido por intro-dução de PN6 em grupo amino de composto [53] ou um sal do mesmo por uma reação de proteção convencional. A reação de proteção pode ser reali-zada usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN6, por e-xemplo, quando PN6é o grupo terc-butoxicarbonila. O composto [54] ou um sal do mesmo pode ser obtido por reação com dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base em um solvente.
A base inclui, por exemplo, uma amina orgânica, tal como trieti- lamina e piridina; um carbonato de metal de álcali tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de hidrogênio de sódio, preferi-velmente trietilamina.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio; um sol-vente polar tal como acetonitrila; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 130°C, preferivelmente em torno de 25 a 50°C.
(Etapa 4)
O composto [55] pode ser obtido submetendo-se o composto [54] ou um sal do mesmo à reação de rearranjo de Curtius na presença de um álcool em um solvente.
O reagente usado para a reação inclui, por exemplo, difenilfos- foril azida.
O álcool usado para a reação inclui, por exemplo, álcool benzíli- co, terc-butanol, preferivelmente álcool benzílico.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente de hidro- carboneto, tal como tolueno; um solvente de éter tal como 1,4-dioxano; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 25 a 140°C, preferivelmente em torno de 80 a 120°C.
(Etapa 5)
O composto [56] ou um sal do mesmo pode ser obtido por re-moção do PN7 e PC9 de composto [55] por uma reação de desproteção con-vencional. A reação de desproteção pode ser realizada usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN7 e PC9, por exemplo, quando PN7 é grupo benziloxicarbonila e PC9é grupo benzila. O composto [58] ou um sal do mesmo pode ser obtido reduzindo-se o composto [57] por hidrogenações catalíticas na presença de um catalisador de metal em um solvente sob at-mosfera de hidrogênio.
O catalisador de metal inclui, por exemplo, paládio sobre carbo-no, preto paládio, hidróxido de paládio (II), preferivelmente paládio sobre carbono.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol e etanol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano um solvente de éster, tal como acetatp de etila, água ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 25 a 80°C, preferivelmente em torno de 25 a 50°C.
(Etapa 6)
O composto [57] pode ser obtido reagindo o composto [56] ou um sal do mesmo na presença de a agente de condensação e um aditivo em um solvente.
Um agente de condensação preferível é diciclo- hexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC • HCl), di-isopropilcarbodiimida, 1,1'- carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP) ou difenilfosforil azida, etc.
Um aditivo preferível é 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol(HOAt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), etc. 4- Dimetilaminopiridina etc. podem ser opcionalmente adicionados como um aditivo.
Um solvente preferível é um solvente de hidrocarboneto halo- genado tal como clorofórmio; um solvente de éter tal como tetra- hidrofurano; um solvente polar tal como piridina, acetonitrila e N,N- dimetilformamida; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 100°C, e preferivelmente é about 0 a 40°C.
Quando um sal acídico de composto [56] é usado, a reação po-de ser realizada na presença de uma base incluindo uma base orgânica tal como trietilamina; um sal de metal de álcali, tal como carbonato de sódio; etc.
(Etapa 7)
O composto [2h] ou um sal do mesmo pode ser obtido por re-moção do PC7 de composto [57] por uma reação de desproteção conven-cional. A reação de desproteção pode ser realizada usando condições ade-quadas para cada um dos tipos de PC7. Por exemplo, quando PC7é grupo metila. O composto [2h] ou um sal do mesmo pode ser obtido por hidrólise do composto [57] na presença de uma base em um solvente.
A base inclui, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, preferivelmente hidróxido de sódio.
Um solvente preferível é, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como metanol; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; água; ou um solvente misto dos mesmos.
A temperatura de reação é geralmente em torno de 0 a 100°C, preferivelmente em torno de 0 a 40°C.
Quando compostos [2h] tem um enantiômero dos mesmos, a reação pode ser realizada usando um composto oticamente ativo comerci-almentedisponível ou usando um produto obtido dele por um método con-vencional.
Quando o composto [2h] ou um sal do mesmo é usado. O com-posto [Ib] ou um sal do mesmo pode ser obtido por tratamento pelo mesmo procedimento como o método de preparação 1-3, seguido por remoção do PN6 por uma reação de desproteção convencional. A reação de desproteção pode ser realizada usando condições adequadas para cada um dos tipos de PN6. Por exemplo, quando PN6é o grupo terc-butoxicarbonila. O composto [Ib] ou um sal do mesmo pode ser obtido pelo mesmo procedimento da etapa 2 de método de preparação 1-2.
EXEMPLOS
Preparações de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção são especificamente ilustrados por exemplos. Entretanto, não se pretende que a presente invenção seja limitada a eles.
Estereoquímica em fórmulas estruturais químicas de compostos é parcialmente abreviada nos exemplos.
Aparatos e condições de medição usados nos exemplos são como segue.
Análise de HPLC condição 1
Preparação para o solvente A: Di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio (2,34 g) foi dissolvido em água (3000 ml) para ser ajustado para pH 2,6 usando o ácido fosfórico (1,02 ml). Instrumento de medição: HPLC system SHIMADZU CORPO-RATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence Coluna: DAICEL QUIRALPAK AD-3R 4,6 mmΦ * 150 mm Temperatura da coluna: 40°C Fase móvel: (solvente A) tampão de fosfato a 10 mM (sódio)(pH 2,6), (solvente B) acetonitrila solvente A: solvente B = 60:40 constante ( fluxo de 12 minutos) Taxa de fluxo: 0.5 ml/min Detecção: UV (220 nm) Análise de HPLC condição 2
Preparação para o solvente A: Dihidrato de dihidrogeniofosfato de sódio (2,34 g) foi dissolvido em água (3000 ml), e a ser ajustado para pH 2,6 usando o ácido fosfórico (1,02 ml). Instrumento de medição: HPLC system SHIMADZU CORPO-RATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence Coluna: DAICEL QUIRALPAK AD-3R 4,6 mmΦ * 150 mm Temperatura da coluna: 40°C Fase móvel: (solvente A) tampão de fosfato a 10 mM (sódio)(pH 2.6), (solvente B) acetonitrila Solvente A : Solvente B = 50:50 constante ( fluxo de 12 minutos) Taxa de fluxo: 0,5 ml/min Detecção: UV (220 nm) Análise de HPLC condição 3 Instrumento de medição: HPLC system SHIMADZU CORPO-RATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence Coluna: DAICEL QUIRALCEL OD 4,6 mmΦ * 250 mm Temperatura da coluna: 40°C Fase móvel: (solvente A) n-hexano, (solvente B) 2-propanol Solvente A:Solvente B = 10:90 constante (fluxo de 30 minutos) Taxa de fluxo: 0,3 ml/min Detecção: UV (254 nm) RMN foi usado com 400 MHz.
Preparação 1: Síntese de ácido 4-metil-5-oxopirrolidina-3- Carboxílico
Figure img0076
(1) dimetil éster de ácido (Z)-2-bromometil-2-butenodioico
Figure img0077
A uma solução de dimetil éster de ácido (Z)-2-metil-2- butenodioico (15,3 g) en tetracloreto de carbono (300 ml) foram adicionados N-bromosuccinimida (25,8 g) e 2,2’-azobis(isobutironitrila) (319 mg), e a mistura foi agitada durante 36 horas ao refluxo. Após resfriar a mistura para a temperatura ambiente, a substância insolúvel foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 18/1) para fornecer o composto do título (19,6 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,84 (s, 1H). (2)dimetil éster de ácido 2-metil-3-metilenosuccínico
Figure img0078
A uma solução de dimetil éster de ácido (Z)-2-bromometil-2- butenodioico(19,3 g) e triamida de ácido hexametilfosfórico (70 ml) em dietil éter (200 ml) foi adicionado gota a gota brometo de magnésio de metila (so-lução a 1,12 M em tetra-hidrofurano, 100 ml) durante 1 hora a -20 °C e agi-tado durante mais 1 hora. A esta mistura reacional foram adicionados uma solução aquosa a 6 M de ácido clorídrico (18 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml), e em seguida a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e extraída com dietil éter (200 ml). A ca-madaorgânica resultante foi lavada com água duas vezes, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio uma vez, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/clorofórmio = 1/1 a 0/1) para fornecer o composto do título (9,92 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,38 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,62 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,72 (s, 1H), 6,34 (s, 1H). (3)Mistura de metil éster de ácido (cis)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4- metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico e metil éster de ácido (trans)-1-(2,4- dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0079
A uma solução de dimetil éster de ácido 2-metil-3-metileno- succínico (9,81 g) em tolueno (100 ml) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzila- mina (9,72 g) e a mistura foi agitada durante 3 dias ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/clorofórmio = 1/1 a 0/1) para fornecer o composto do título (14,2 g). 1H-RMN (CDCl3) cis δ: 1,13 (d, 3H, J = 7,5 Hz), 2,75-2,86 (m, 1H), 3,22-3,34 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,80 (bs, 6H), 4,41 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,47 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 6,42-6,48 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H). trans δ: 1,30 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,41 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 6,41-6,47 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H). (4)Ácido (trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3- carboxílico
Figure img0080
A uma solução de uma mistura de metil éster de ácido (cis)-1- (2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico e metil éster de ácido (trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (14,2 g) em metanol (150 ml) foi adicionado metóxido de sódio (cerca de solução a 5 M em metanol, 28 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida aquecida para 55 °C e agitada durante 3 horas. A esta solução reacional foi adicionado metóxido de sódio (cerca de solução a 5 M em metanol, 10 ml), e a mistura foi agitada a 55 °C durante mais 2 horas. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatu-ra ambiente, e em seguida água (50 ml) foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada durante a noite. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. Ao resíduo resultante foi adicionada uma solução aquosa a 2 M de ácido clorídrico (105 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do composto do título (14,0 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,69-2,84 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 6,41-6,47 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H). (5)Composto oticamente ativo de (R)-4-benzil-3-[(trans)-1-(2,4-
Figure img0081
A uma solução do produto cru de ácido (trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4- metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (14,0 g) em clorofórmio (60 ml) foram sequencialmente adicionados (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (8,15 g), WSC- HCl (9,70 g), 4-dimetilaminopiridina (2,81 g), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Esta solução reacional foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1 a 1/3) para fornecer o composto do título (11,4 g de componente de baixa polaridade, 10,1 g de componente de alta polaridade). 1H-RMN (CDCl3) componente de baixa polaridade δ: 1,31 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 2H), 3,51 3,58 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,96-4,03 (m, 1H), 4,19-4,23 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,63-4,70 (m, 1H), 6,42 6,46 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H). Componente de alta polaridade δ: 1,26 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,63-3,93 (m, 8H), 4,17-4,28 (m, 3H), 4,36-4,56 (m, 2H), 4,63-4,73 (m, 1H), 6,39-6,56 (m, 2H), 7,11-7,21 (m, 3H), 7,27-7,39 (m, 3H). (6)Composto oticamente ativo de ácido (trans)-1-(2,4- dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0082
A uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,26 g) em água (30 ml) foi adicionada gota a gota solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30 % em peso (7,0 ml) sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A esta solução reacional foram adicionados 30 ml de tetra-hidrofurano, e em seguida a solução do componente de baixa polari- de (R)-4-benzil-3-[(trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5- oxopirrolidina-3-carbonil]-2-oxazolidinona (11,4 g) em tetra-hidrofurano (90 ml) foi adicionada gota a gota a isto, e em seguida a mistura foi agitada durante mais 1 hora. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio (7,18 g) em água (50 ml), e em seguida a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada durante 1 hora. Esta mistura foi extraída com acetato de etila, e o camada or- gânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/1 a 1/2, clorofórmio/metanol = 5/1) para fornecer um produto cru do composto do título (8,11 g). Uma análise do sólido por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempo de retenção mais curto foi um produto principal.
Um isômero com tempo de retenção mais curto (tempo de retenção 5,7 minutos)
Um isômero com tempo de retenção mais longo (tempo de retenção 6,5 minutos)
Alternativamente, o composto do título pode ser preparado de acordo com o seguinte método. (6)-(1)Sal diastereomérico de um composto oticamente ativo de ácido (trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico e (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol
Figure img0083
Ácido (trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (1,0 g), (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol (434 mg), acetonitrila (10 ml) e água (0,9 ml) foram misturados, e agitados ao refluxo para dissolver. Esta solução misturada foi agitada a 50°C durante 6 horas, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. Um sólido precipitado desta solução misturada foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila (6 ml), e secado sob pressão reduzida para fornecer um sólido 1 do composto do título (572 mg). Uma análise do sólido 1 por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempo de retenção mais curto foi um produto principal.
Um isômero com tempo de retenção mais curto (tempo de retenção 5,7 minutos)
Um isômero com tempo de retenção mais longo (tempo de retenção 6,5 minutos) 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,11 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H, J = 9,3, 9,3 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 11,3, 4,8 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,19 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz).
Uma análise estrutural de cristal de raio X do cristal obtido por recristalização do sólido 1 de metil isobutil cetona mostrou que este cristal foi um sal diastereomérico de ácido (3R,4R)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil- 5-oxopirrolidina-3-carboxílico e propanodiol.
Figure img0084
(6)-(2)Ácido (3R,4R)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0085
Um sal diastereomérico de ácido (3R,4R)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5- oxopirrolidina-3-carboxílico e (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3- propanodiol (10,0 g) foi misturado com acetato de etila (38 ml), sulfato de hidrogênio de potássio (2,4 g) e água (38 ml), e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma camada orgânica foi separada, e a camada aquosa separada foi novamente extraída duas vezes com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 2-propanol (2,2 ml) e di-isopropil éter (45 ml), e a mistura foi agitada. A substância insolúvel foi coletada por filtração, lavada com uma pequena quantidade de di-isopropil éter, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,3 g). Uma análise deste sólido por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempo de retenção mais curto foi um produto principal.
Um isômero com tempo de retenção mais curto (tempo de re-tenção 5,7 minutos)
Um isômero com tempo de retenção mais longo (tempo de re-tenção 6,5 minutos) (7)Ácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0086
A um produto cru de ácido (3R,4R)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4- metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (8,11 g) foram adicionados anisol (3,76 ml) e ácido trifluoroacético (40 ml), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 horas. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado di- isopropil éter, e a mistura foi agitada. A substância insolúvel foi coletada por filtração, e secada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do composto do título (2,23 g). Ao sólido resultante foi adicionado etanol (8 ml), e a mistura foi aquecida ao refluxo para dissolver-se, e em seguida a solu- ção foi agitada em temperatura ambiente. Um sólido precipitado da solução misturada foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de etanol resfriado, e secado sob pressão reduzida para fornecer o compos- to do título (1,36 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,10 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,40 (dq, 1H, J = 9,0, 7,3 Hz), 2,83 (ddd, 1H, J = 9,0, 8,6, 7,6 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 10,0, 7,6 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 10,0, 8,6 Hz), 7,66 (s, 1H), 12,58 (s, 1H). Também, o componente de alta polaridade de (R)-4-benzil-3- [(trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carbonil]-2- oxazolidinona (10,1 g) foi submetido às reações similares e pós tratamento como descrito acima para fornecer ácido (3S,4S)-4-metil-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (1,53 g) como o isômero ótico do composto do título. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,10 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,40 (dq, 1H, J = 9,0, 7,3 Hz), 2,83 (ddd, 1H, J = 9,0, 8,6, 7,6 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 10,0, 7,6 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 10,0, 8,6 Hz), 7,66 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
Figure img0087
[Preparação 2]: Exemplo 1: Síntese de [1-fenil-5-(3- trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-il]amida) de ácido ((3R,4R)-4-metil-5- oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0088
(1 )1-Fenil-1 H-pirazol-3-ilamina
Figure img0089
A uma solução de 1-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-3-ilamina (50,0 g) em N,N-dimetilformamida (150 ml) e 1,4-dioxano (500 ml) foi adicionado 3,4,5,6-tetracloro-1,4-benzoquinona (84,0 g) sob resfriamento durante 20 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio (400 ml) sob resfriamento durante 25 minutos, e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de celite para remover a substância insolúvel, e eluída com acetato de etila (250 ml x 3), e em seguida o filtrado foi extraído com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com água (300 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml). A camada aquosa separada foi extraída duas vezes com acetato de etila (300 ml). À camada orgânica combinada foram adicionados sulfato de sódio ani- droso (50 g) e sílica-gel (50 g), e a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. Esta mistura foi filtrada com sílica-gel (100 g) sobre celite, e submetida à eluição com acetato de etila (250 ml x 3). O filtrado foi concentrado, e di-isopropil éter (500 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A substância insolúvel foi coletada por filtração, lavada duas vezes com di-isopropil éter (100 ml), e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (12,2 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,81 (br s, 2H), 5,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz). (2)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1-fenil-1H-pirazol
Figure img0090
A uma solução de 1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (32,7 g) em ácido acético (330 ml) foi adicionado 2,5-hexanodiona (25 ml), e a mistura foi agi-tada durante 3 horas ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida ácido acético foi concentrado sob pressão reduzida, e em seguida tolueno (100 ml) foi adicionado a isto, e a mistura foi também concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila 100/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (41,8 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 6,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,72-7,73 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz). (3)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-5-iodo-1-fenil-1H-pirazol
Figure img0091
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1-fenil-1H-pirazol (14,6 g) em tetra-hidrofurano (80 ml) resfriada para -78 °C foi adicionado n- butil lítio (solução a 1,6 M em n-hexano, 24 ml) durante 5 minutos, e em seguida a mistura foi agitada durante 1 hora. A esta mistura foi adicionada uma solução de iodo (15,7 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) durante 10 minutos, e a mistura foi agitada durante mais 1,5 hora. A esta mistura foram se-quencialmente adicionadas água (5 ml) e uma solução aquosa saturada de sulfito de hidrogênio de sódio (30 ml), e em seguida a mistura foi aquecida para 0 °C, e mais água (150 ml) foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Um sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e uma pequena quantidade de metanol, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (13,0 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,57-7,60 (m, 2H). (4)5-Iodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0092
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-5-iodo-1-fenil-1H- pirazol (12,2 g) em etanol/água (2/1,180 ml) foram sequencialmente adicio-nados cloreto de hidroxilamônio (46,6 g) e trietilamina (9,3 ml), e a mistura foi agitada a 95 °C durante 72 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resí-duo resultante foi adicionada uma solução aquosa a 8 M de hidróxido de sódio (80 ml), e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml). Esta camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para fornecer o composto do título (9,1 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,77 (br s, 2H), 6,01 (s, 1H), 7,35-7,51 (m, 5H). (5)1-Fenil-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0093
A uma solução de 5-iodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (605 mg) em dimetil éter de etileno glicol (12 ml) foram sequencialmente adicionados ácido 3-(trifluorometóxi)fenil borônico (481 mg), uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (6 ml), triciclo-hexilfosfina (119 mg), acetato de palá-dio (48 mg), e a mistura foi agitada durante 2 horas ao refluxo. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada a isto, e em seguida a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (298 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,79 (br s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,13-7,34 (m, 8H). (6)[1-Fenil-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0094
A uma solução de 1-fenil-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol- 3-ilamina (79 mg) em N,N-dimetilformamida (0,8 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (46 mg) preparado na preparação 1, HOBt-H2O (57 mg) e WSC-HCl (71 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta solu-ção reacional foram adicionados água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa sa- turada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofór- mio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (63 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,08 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,55 (ddd, 1H, J = 9,3, 8,8, 8,8 Hz), 3,04 (dq, 1H, J = 9,3, 7,3 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,26 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,35-7,45 (m, 5H), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,68 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). (7)Cristais de [1-fenil-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3- il]amida de ácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico O composto do título foi dissolvido em acetato de etila a 90 °C, e recristalizado por uma adição de heptano a isto na mesma temperatura para fornecer um cristal do composto do título. Além disso, o cristal corres-pondente como acima foi suspenso em água a 100 °C p ara fornecer um outro cristal do composto do título.
[Preparação 3]: Exemplo 2: Síntese de [1-(4-fluorofenil)-5-(3- de ácido ((3R,4R)-4-metil-5- oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0095
(1)Mistura de (E)-3-(3-(trifluorometóxi)fenil)acrilonitrila (3-(trifluorometóxi)fenil)acrilonitrila
Figure img0096
A uma suspensão de cloreto de (cianometil) trifenilfosfônio (2,89 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (942 mg) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solução reacional foi adicionado 3-trifluorometoxiben- zaldeído (1,33 g) sob resfriamento, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta solução reacional foi adicio- nado n-hexano (20 ml), e a substância insolúvel foi filtrada, e em seguida o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 10/1) para fornecer o composto do título (1,28 g). 1H-RMN (CDCl3) (E)-isômero δ: 5,92 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,27-7,49 (5H, m). (Z)-isômero δ: 5,55 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,35-7,52 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz). (2)1-(4-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0097
A uma solução de uma mistura de (E)-3-(3-(trifluorometóxi) fe- nil)acrilonitrila e (Z)-3-(3-(trifluorometóxi)fenil)acrilonitrila (1,28 g) em etanol (13 ml) foram sequencialmente adicionados cloridrato de 4-fluorofenilhi- drazina (979 mg) e etóxido de sódio (20 % em peso em etanol, 5,0 ml), e a mistura foi agitada durante a noite ao refluxo. Esta solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida água foi adicionada a isto, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 2/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (1,29 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,79 (dd, 1H, J = 16,3, 8,8 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 16,3, 11,0 Hz), 3,98 (s, 2H), 4,83 (dd, 1H, J = 11,0, 8,8 Hz), 6,72-6,87 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,9, 7,7 Hz). (3)1-(4-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3- ilamina
Figure img0098
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)- 4,5-diidro-1H-pirazol-3-ilamina (1,29 g) em tolueno (10 ml) foi adicionado carbono ativado (pH 5 a 8, 0,64 g), e a mistura foi agitada durante 2 horas sob atmosfera de oxigênio sob resfriamento ao refluxo. Após resfriar para a temperatura ambiente, o carbono ativado foi filtrado através de celite eluin- do com acetato de etila. Este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, um solvente misto de di-isopropil éter /n-hexano foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A substância insolúvel foi coletada por filtração, e em seguida secada sob pressão redu-zida para fornecer o composto do título (652 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,78 (bs, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,97-7,05 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 4H), 7,334 (t, 1H, J = 8,0 Hz). (4)[1-(4-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3- il]amida de ácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0099
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H- pirazol-3-ilamina (90 mg) em N,N-dimetilformamida (0,9 ml) foram adicionadosácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (50 mg) preparado na Preparação 1, HOBt-H2O (61 mg) e WSC-HCl (77 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mistura foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (80 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,08 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,54 (dq, 1H, J = 9,3, 7,1 Hz), 3,04 (ddd, 1H, J = 9,3, 9,2, 8,4 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 9,2, 8,6 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 8,6, 8,4 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,25-7,38 (m, 6H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,2, 7,9 Hz), 7,68 (s, 1H), 10,98 (s, 1H).
[Preparação 4]: Exemplo 3: Síntese de [1-(3-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi) fenil)-1H-pirazol-3-il]amida) de ácido((3R, 4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3- Carboxílico
Figure img0100
(1) 3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1H-pirazol
Figure img0101
A uma solução de 3-aminopirazol (100 g) em ácido acético (1000 ml) foi adicionado 2,5-hexanodiona (148 ml), e a mistura foi agitada durante 2,4 horas ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, água (1000 ml) foi adicionada a isto, e o sólido pre-cipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com água (1000 ml), e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (183 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,00 (s, 6H), 5,74 (s, 2H), 6,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 12,90 (s, 1H). (2)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol
Figure img0102
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1H-pirazol (6,8 g) em N-metil-2-pirrolidona (68 ml) foram sequencialmente adicionados carbonato de césio (27,4 g), 8-quinolinol (1,2 g), óxido de cobre (I) (0,6 g) e 1-fluoro-3- iodobenzeno (7,4 ml), e a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e tolueno (80 ml) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura foi filtrada através de celite. Após adicionar uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio (80 ml) ao filtrado, a mistura foi extraída com tolueno. A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de clo- reto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1) para fornecer o composto do título (10,4 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 6,41 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 2,6 Hz). (3)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol
Figure img0103
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-1H- pirazol (10,4 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) resfriada para -78 °C foi adi-cionado n-butil lítio (solução a 1,6 M em n-hexano, 31 ml) durante 10 minu-tos, e em seguida a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura foi adicionada gota a gota uma solução de iodo (12,4 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) durante 10 minutos, e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. À mistura foram sequencialmente adicionadas uma solução aquosa a 20 % em peso de tiossulfato de sódio e uma amônia aquosa saturada, e em se-guida a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adiciona-do um solvente misto de n-hexano/acetato de etila (2/1), e a mistura foi agi-tada. A substância insolúvel foi coletada por filtração, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,5 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H). (4)1-(3-Fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0104
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-5- iodo-1H-pirazol (4,5 g) em etanol/água (2/1, 81 ml) foram sequencialmente adicionados cloreto de hidroxilamônio (16,3 g) e trietilamina (3,3 ml), e a mistura foi agitada a 95 °C durante 17 horas. Esta mistura reacional foi res- friada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionada uma solução aquosa a 8 M de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (3,2 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,78 (br s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H). (5)1-(3-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3- Ilamina
Figure img0105
A uma solução de 1-(3-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (263 mg) em dimetil éter de etileno glicol (5 ml) foram sequencialmente adi-cionadosácido 3-(trifluorometóxi)fenilborônico (197 mg), uma solução a-quosa a 2 M de carbonato de sódio (2,5 ml), triciclo-hexilfosfina (49 mg), acetato de paládio (20 mg), e a mistura foi agitada durante 2 horas ao reflu- xo. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adiciona-da a isto, e em seguida a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (234 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,82 (br s, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,92-7,02 (m, 3H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,17-7,38 (m, 4H). (6)[1-(3-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3- il]amida de ácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0106
solução de 1-(3-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H- pirazol-3-ilamina (68 mg) em N,N-dimetilformamida (0,7 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (3R,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (38 mg) preparado na Preparação 1, HOBt-H2O (46 mg) e WSC-HCl (58 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta solução reacional foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofór- mio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (33 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,08 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,54 (dq, 1H, J = 9,3, 7,3 Hz), 3,04 (ddd, 1H, J = 9,3, 8,9, 8,5 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 8,9, 8,7 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 8,7, 8,5 Hz), 7,04 (s, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,147,18 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,68 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).
[Preparação 5]: Síntese de ácido (R) e (S)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico
Figure img0107
(1)Ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0108
A uma solução de ácido itacônico (65,3 g) em tolueno (400 ml) foi adicionada uma solução de 2,4-dimetoxibenzilamina (84,0 g) em tolueno (100 ml), e a mistura foi agitada durante 15 horas ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado dietil éter (600 ml), e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e uma pequena quantidade de acetato de etila, e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (127 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,66-2,82 (m, 2H), 3,20 (dt, 1H, J = 17,3, 7,6 Hz), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,40 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 6,42-6,47 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 4,5 Hz). (2)Composto oticamente ativo de (R)-4-benzil-3-[1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3-carbonil]-2-oxazolidinona
Figure img0109
A uma solução de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina- 3-carboxílico (31,7 g) em clorofórmio (300 ml) foram sequencialmente adi-cionados (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (20,0 g), WSC • HCl (23,8 g) e 4- dimetilaminopiridina (6,90 g) sob resfriamento, a mistura foi agitada durante 15 minutos, aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 18 ho-ras. Esta mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 a 1/9) para fornecer o composto do título (componente de baixa polaridade 26,4 g, componente de alta polaridade 13,3 g). 1H-RMN (CDCl3) componente de baixa polaridade δ: 2,72-2,83 (m, 3H), 3,27 (dd, 1H, J = 13,4, 3,5 Hz), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,15-4,29 (m, 3H), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,61-4,69 (m, 1H), 6,426,47 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H). componente de alta po- laridade δ: 2,62-2,72 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 16,9, 5,8 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 13,4, 3,2 Hz), 3,40 (dd, 1H, J = 10,4, 5,1 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 10,4, 8,8 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,16-4,26 (m, 3H), 4,40 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,61-4,69 (m, 1H), 6,40-6,45 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 3H). (3)Composto oticamente ativo de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0110
A uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (3,29 g) em água (50 ml) foi adicionada gota a gota solução aquosa a 30 % em peso de peróxido de hidrogênio (17,5 ml) sob resfriamento com um banho de cloreto de sódio gelado, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta solução reacional foi adicionado tetra-hidrofurano (30 ml), e em seguida uma solu-ção do componente de baixa polaridade de (R)-4-benzil-3-[1-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3-carbonil]-2-oxazolidinona (26,4 g) em te- tra-hidrofurano (150 ml) foi adicionada gota a gota a isto, e a mistura foi agi-tada durante mais 1 hora. A esta solução reacional foi lentamente adiciona-da uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio (18,7 g) em água (60 ml), e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente por remoção do ba-nho, e em seguida extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgâni-ca resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/1 a 1/2, clo- rofórmio/metanol = 5/1) para fornecer o composto do título (14,3 g). Uma análise deste sólido por condição de análise de HPLC 2 mostrou que um isômero com tempo de retenção mais curto foi um produto principal.
Um isômero com tempo de retenção mais curto (tempo de re-tenção 4,1 minutos)
Um isômero com tempo de retenção mais longo (tempo de re-tenção 4,6 minutos) 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,66-2,82 (m, 2H), 3,20 (dt, 1H, J = 17,3, 7,6 Hz), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,40 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 6,42-6,47 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 4,5 Hz). [0264] (4)Composto oticamente ativo de ácido 5-oxopirrolidina-3- carboxílico
Figure img0111
A um composto oticamente ativo de ácido 1-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (14,3 g) foram adicionados anisol (8,4 ml) e ácido trifluoroacético (100 ml), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 horas. Esta solução reacional foi r esfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado di-isopropil éter (100 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A substância insolúvel foi coletada por filtração, lavada com di-isopropil éter, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,96 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,26-2,40 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 12,58 (s, 1H); [α]D25 +37 (c 0,10, CH3OH).
Foi mostrado que o composto resultante foi ácido (R)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico por comparação de uma rotação específica do composto com aquelas descritas na literatura (Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 3241-3249).
Figure img0112
Também, o componente de alta polaridade de (R)-4-benzil-3-[1- (2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3-carbonil]-2-oxazolidinona foi submetidoàs mesmas reações e pós tratamento como descrito acima para fornecer ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (2,83 g) como o isômero ótico . 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,26-2,40 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 12,58 (s, 1H); [α]D25 -40 (c 0,10, CH3OH).
Figure img0113
[Preparação 6]: Exemplo 4: Síntese de [1-fenil-5-(3-trifluorometoxifenil)-1H- pirazol-3-il]amida) de ácido ((R)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0114
(1)[1-Fenil-5-(3-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-il]amida de áci-do (R)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0115
A uma solução de 1-fenil-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol- 3-ilamina (40 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como Preparação 2 em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (R)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (24 mg) preparado na Preparação 5, HOBMH2O (29 mg) e WSC-HCl (36 mg), e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. A esta solução reacional foram adicionadas uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogê-nio de sódio e água, e a mistura foi agitada. A substância insolúvel foi cole-tada por filtração, lavada com água, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (45 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,35-2,42 (m, 2H), 3,31-3,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,32-7,46 (m, 5H), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
[Preparação 7]: Síntese de composto oticamente ativo de ácido 6- oxopiperidina-3-carboxílico
Figure img0116
(1)Dimetil éster de ácido 2-metilenopentanodioico
Figure img0117
A uma solução de 2,8,9-triisopropil-2,5,8,9-tetraaza-1- fosfabiciclo(3,3,3) indecano (4,62 g) em tetra-hidrofurano (180 ml) foi adi-cionada gota a gota uma solução de acrilato de metila (40,5 ml) em tetra- hidrofurano (20 ml) em temperatura ambiente, e em seguida a mistura foi agitada durante a noite. Esta solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida di-isopropil éter, n-hexano e clorofórmio foram adi-cionados ao resíduo resultante, e a mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida. Ao sólido precipitado foi adicionado di-isopropil éter, a mistura foi agitada, e em seguida a substância insolúvel foi filtrada. O filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purifica-do por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1 a 4/1) para fornecer o composto do título (19,2 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,53 (td, 2H, J = 7,6, 1,3 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,61 (q, 1H, J = 1,3 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 1,3 Hz). (2)Metil éster de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-oxopiperidina-3- Carboxílico
Figure img0118
A uma solução de dimetil éster de ácido 2-metilenopentanodi- oico (19,2 g) em tolueno (195 ml) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (16,6 ml), e a mistura foi agitada durante 3 dias ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida lavada com um solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico, água e uma solução a- quosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do com-posto do título (26,8 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,93-2,05 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,40- 2,50 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 1H), 3,45 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,54 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 6,44-6,48 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H). (3)Ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-oxopiperidina-3-carboxílico
Figure img0119
A uma solução do produto cru de metil éster de ácido 1-(2,4- dimetoxibenzil)-6-oxopiperidina-3-carboxílico (26,8 g) em metanol/tetra- hidrofurano (1/1, 174 ml) foi adicionada uma solução aquosa a 1 M de hi-dróxido de sódio (174 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. A esta solução reacional foi adicionada uma solução aquo-sa a 1 M de ácido clorídrico (174 ml), a mistura foi agitada. O sólido precipi-tado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob pressão re-duzida para fornecer o composto do título (15,1 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,77-1,90 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,25-2,41 (m, 2H), 2,75-2,86 (m, 1H), 3,31 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,34 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 gg bb (d, 1H, J = 8,4 Hz), 12,56 (br s, 1H). (4)Composto oticamente ativo de 5-((R)-4-benzil-2- oxooxazolidina-3-carbonil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)piperidin-2-ona
Figure img0120
A uma solução de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-oxopiperidina-3- carboxílico (3,39 g) em clorofórmio (15 ml) foram sequencialmente adicio- nados (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (2,04 g), WSC • HCl (2,44 g) e 4- dimetilaminopiridina (706 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agi-tada durante a noite. Esta mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 4/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (componente de baixa polaridade 3,37 g, componente de alta polaridade 2,72 g). 1H-RMN (CDCl3) componente de baixa polaridade δ: 1,91-2,02 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,50-2,66 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,84-3,93 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 2H), 4,53-4,65 (m, 3H), 6,42-6,47 (m, 2H), 7,14-7,38 (m, 6H). componente de alta polaridade 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,922,14 (m, 2H), 2,47-2,67 (m, 3H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,44-3,59 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,14-4,26 (m, 2H), 4,54-4,68 (m, 3H), 6,42-6,49 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 3H). (5)Composto oticamente ativo de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-6- oxopiperidina-3-carboxílico
Figure img0121
À solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (316 mg) em água (10 ml) foi adicionada gota a gota uma solução aquosa a 30 % em peso de peróxido de hidrogênio (1,8 ml) sob resfriamento e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A esta solução reacional foi adicionado tetra- hidrofurano (10 ml), e em seguida uma solução do componente de baixa polaridade de 5-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)-1-(2,4-dimetoxi- benzil) piperidin-2-ona (3,37 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionada gota a gota a isto, e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. A esta solução reacional foi adicionada uma solução aquosa de sulfito de hidrogênio de sódio (1,81 g) gota a gota, e em seguida a mistura foi aquecida para a tem-peratura ambiente, e agitada durante 30 minutos. Esta solução misturada foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida seca-da sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A substância insolúvel foi coletada por filtração, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,36 g). Uma análise deste sólido por condição de análise de HPLC 2 mostrou que um isômero com tempo de retenção mais curto foi um produto principal.
Um isômero com tempo de retenção mais curto (tempo de re- tenção 4,5 minutos)
Um isômero com tempo de retenção mais longo (tempo de re- tenção 6,6 minutos) (6)Composto oticamente ativo de ácido 6-oxopiperidina-3- Carboxílico
Figure img0122
A um composto oticamente ativo de ácido 1-(2,4- dimetoxibenzil)-6-oxopiperidina-3-carboxílico (1,36 g) foram adicionados anisol (758 μl) e ácido trifluoroacético (10 ml), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 6 horas. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado di-isopropil éter, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A substância insolúvel foi coletada por filtração, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (628 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,75-1,88 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,11-2,24 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 1H), 3,21-3,32 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 12,51 (br s, 1H). Também, o componente de alta polaridade de 5-((R)-4-benzil-2- oxoxazolidinona-3-carbonil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)piperidin-2-ona foi submetidoàs mesmas reações e pós tratamento como descrito acima para fornecer um isômero ótico do composto do título (485 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,75-1,88 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,11-2,24 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 1H), 3,21-3,32 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 12,51 (br s, 1H).
[Preparação 8]: Exemplo 5: Síntese de composto oticamente a-tivo de [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-oxopipe- ridina-3-carboxílico
Figure img0123
(1)1-Bromo-3-propilbenzeno
Figure img0124
*
A uma solução de 3-bromopropiofenona (25 g) em ácido trifluo- roacético (250 ml) foi adicionado gota a gota trietilsilano (94 ml) sob resfria-mento durante 20 minutos, e a mistura foi agitada durante mais 20 minutos. Esta solução reacional foi aquecida para 80 °C, e a gitada durante a noite. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, concen-trada sob pressão reduzida, e novamente concentrada sob pressão reduzida após adicionar tolueno a isto. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano) para fornecer o com-posto do título (16,6 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,64 (tq, 2H, J = 7,7, 7,4 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,307,35 (m, 2H). (2)3-Propilbenzaldeído
Figure img0125
A uma solução de 1-bromo-3-propilbenzeno (16,6 g) em tetra- hidrofurano (83 ml) resfriada para -78 °C foi adici onado gota a gota n-butil lítio (solução a 2,66 M em n-hexano, 34 ml) durante 9 minutos, e em seguida a mistura foi agitada durante 1 hora. A esta solução reacional foi adicionado gota a gota N,N-dimetilformamida (7,7 ml) durante 6 minutos, e a mistura foi agitada durante mais 20 minutos. A esta solução reacional foi adi- cionada gota a gota uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4- dioxano (23 ml) durante 5 minutos, e em seguida a mistura foi agitada após aquecer para a temperatura ambiente. A esta solução misturada foi adicio-nadaágua (83 ml), seguida por uma solução aquosa a 6 M de ácido clorí-drico (12 ml), e em seguida a mistura foi extraída com n-hexano (80 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concen-trada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do composto do título (14,0 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,95 (t,3H, J = 7,3 Hz), 1,68 (tq, 2H, J = 7,7, 7,3 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 2H), 9,98-10,01 (m, 1H). (3)Mistura de (E)-3-(3-propilfenil)acrilonitrila e (Z)-3-(3- propilfenil)acrilonitrila
Figure img0126
A uma suspensão de cloreto de (cianometil)trifenilfosfônio (34 g) em tetra-hidrofurano (110 ml) foi adicionado porção a porção terc-butóxido de potássio (13 g) sob resfriamento, e em seguida a mistura foi agitada du-rante 1 hora. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solu-ção de um produto cru de 3-propil benzaldeído (14,0 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) durante 7 minutos sob resfriamento, e em seguida a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. A esta mistura foi adicionado n-hexano (280 ml), e a mistura foi agitada durante 1 hora sob resfriamento, e em seguida a substância insolúvel foi filtrada através de celite, e eluída com n-hexano (840 ml). Ao resíduo resultante por concentração do filtrado foi adicionado um solvente misto de n-hexano/acetato de etila (5/1, 120 ml), e a mistura foi agitada. A substância insolúvel foi filtrada através de celite, e eluída com um solvente misto de n-hexano/acetato de etila (10/1). O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 25/1) para fornecer o composto do título (11,4 g). 1H-RMN (CDCl3) (E)-isômero δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,65 (tq, 2H, J = 7,7, 7,5 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,227,41 (m, 5H).(Z)-isômero δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,67 (tq, 2H, J = 7,7, 7,5 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,23-7,42 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H). (4)1-Fenil-5-(3-propilfenil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-ilamina
Figure img0127
A uma solução de etóxido de sódio (20 % em peso em etanol, 31 ml) em etanol (66 ml) foi agitado e adicionado gota a gota fenilhidrazina (6,4 ml) em temperatura ambiente, e em seguida a mistura foi agitada durante 40 minutos. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução de uma mistura de (E)-3-(3-propilfenil)acrilonitrila e (Z)-3-(3- propilfenil)acrilonitrila (11,1 g) em etanol (33 ml), e em seguida a mistura foi agitada durante a noite ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e água (30 ml) foi adicionada a isto. Em seguida, o pH da solução reacional foi ajustado para 7 adicionando uma solução aquo-sa a 6 M de ácido clorídrico sob resfriamento. Esta solução misturada foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, e a mistura foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, e novamente concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do composto do título (18,6 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,61 (tq, 2H, J = 7,7, 7,5 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 16,3, 8,5 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 16,3, 11,3 Hz), 3,96 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H, J = 11,3, 8,5 Hz), 6,67-6,72 (m, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,02-7,37 (m, 6H). (5)1-Fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0128
A uma solução do produto cru de 1-fenil-5-(3-propilfenil)-4,5- diidro-1"-pirazol-3-ilamina (18,6 g) em tolueno (185 ml) foi adicionado car-bono ativado (p" 5 a 8, 9,29 g), e a mistura foi agitada durante a noite sob atmosfera de oxigênio ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida o carbono ativado foi filtrado através de celite, e eluído com acetato de etila. Este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (185 ml), e à solução foi adicionado carbono ativado fresco (p" 5 a 8, 9,29 g), e a mis-tura foi agitada durante a noite sob atmosfera de oxigênio ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida o carbono ativado foi filtrado através de celite, e eluído com acetato de etila.
Este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 4/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (8,68 g). 1"-RMN (CDCl3) δ: 0,82 (t, 3", J = 7,3 "z), 1,49 (tq, 2", J = 7,6, 7,3 "z), 2,47 (t, 2", J = 7,6 "z), 3,75 (s, 2"), 5,90 (s, 1"), 6,96-7,00 (m, 1"), 7,02-7,12 (m, 2"), 7,15-7,30 (m, 6"). (6)Composto oticamente ativo de [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1"- pirazol-3-il]amida de ácido 6-oxopiperidina-3-carboxílico
Figure img0129
A uma solução de 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1"-pirazol-3-ilamina (56 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foram sequencialmente adicionados um composto oticamente ativo de ácido 6-oxopiperidina-3-carboxílico (43 mg) sintetizado na preparação 7 (derivada do componente de baixa polari-dade de 5-((R)-4-benzil-2-oxoxazolidina-3-carbonil)-1-(2,4-dimetoxibenzil) piperidin-2-ona, "OBt-"2O (46 mg) e WSC-HCl (58 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta solução reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica se-parada foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofór- mio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (50 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,77 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,44 (tq, 2H, J = 7,5, 7,3 Hz), 1,83-2,03 (m, 2H), 2,12-2,30 (m, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,84 (tt, 1H, J = 10,7, 3,6 Hz), 3,24-3,31 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,19-7,43 (m, 6H), 7,51 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
[Preparação 9]: Síntese de ácido (R)-3-metil-2-oxoimidazolidina- 4-carboxílico e ácido (S)-3-metil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico
Figure img0130
ácido (R)-2-oxoimidazolidina-1,5- dicarboxílico
Figure img0131
A uma solução de hidróxido de sódio (743 mg) em água (15 ml) foi adicionado gota a gota bromo (318 μl) sob resfriamento durante 30 minu-tos. A esta solução reacional foi adicionado Z-D-asparagina (1,5 g), e em seguida a mistura foi aquecida para 55 °C, e agitad a durante 3 horas. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e lavada duas vezes com dietil éter (15 ml). À camada aquosa resultante foi adicionada gota a gota uma solução aquosa a 6 M de ácido clorídrico até o pH antingir 1. Esta solução misturada foi deixada descansar a 4 °C durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,1 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,22 (dd, 1H, J = 10,0, 3,3 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 10,0, 10,2 Hz), 4,68 (dd, 1H, J = 10,2, 3,3 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 7,29-7,39 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 13,25 (br s, 1H). ácido (2)5-terc-Butil éster de oxoimidazolidina-1,5-dicarboxílico
Figure img0132
A uma solução de oxoimidazolidina-1,5-dicarboxílico (534 mg) em sequencialmente adicionados piridina (1,0 ml) e terc-butilálcool (1,5 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada. Esta solução reacional foi gelada, e oxicloreto de fósforo (0,23 ml) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Esta solu-ção reacional foi gelada, e uma solução aquosa a 20 % em peso de acetato de sódio (20 ml) foi adicionada a isto, e em seguida clorofórmio (5 ml) foi também adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada du-rante 30 minutos. Esta solução misturada foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa a 0,1 M de ácido clorídrico, água, uma solução aquosa saturada de carbonato de hi-drogênio de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do composto do título (467 mg). clorofórmio (2,6 ml) (R)-2- foram 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,39 (s, 9H), 3,38 (dd, 1H, J = 9,8, 3,3 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 9,8, 9,8 Hz), 4,62 (dd, 1H, J = 9,8, 3,3 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,29 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 6,00 (br s, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H). (3)4-terc-Butil éster de 1-benzil éster de ácido (R)-3-metil-2- oxoimidazolidina-1,4-dicarboxílico
Figure img0133
A uma solução do produto cru de 5-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido (R)-2-oxoimidazolidina-1,5-dicarboxílico (318 mg) em N,N- dimetilformamida (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (42 mg) sob resfria- mento, e a mistura foi agitada durante 40 minutos. A esta solução reacional foi adicionado iodeto de metila (309 μl), e em seguida a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada durante 4 horas. Esta solução rea- cional foi gelada, e água e acetato de etila foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada. Esta solução misturada foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa satura-da de cloreto de sódio, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro- so, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (167 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,48 (s, 9H), 2,91 (s, 3H), 3,81-3,85 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 5,30 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 7,29- 7,45 (m, 5H). (4)terc-Butil éster de ácido (R)-3-metil-2-oxoimidazolidina-4- Carboxílico
Figure img0134
A uma solução de 4-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido (R)-3-metil-2-oxoimidazolidina-1,4-dicarboxílico (167 mg) em metanol (1,7 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10 % em peso em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Sob atmosfera de nitrogênio, esta solução reacional foi filtrada através de celite, e eluída com metanol. O filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida para fornecer o composto do título (94 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (s, 9H), 2,86 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H, J = 9,8, 6,1 Hz), 4,38 (br s, 1H). (5)Ácido (R)-3-metil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico
Figure img0135
A uma solução de terc-butil éster de ácido (R)-3-metil-2- oxoimidazolidina-4-carboxílico (94 mg) em clorofórmio (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agita-da durante 3 horas. Esta solução reacional foi concentrada sob pressão re-duzida, mais tolueno (3 ml) foi adicionado a isto, e a mistura foi novamente concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado dietil éter (0,5 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada. Em seguida, n-hexano (2 ml) foi adicionado a isto, e a mistura foi também agitada. A substância insolúvel foi coletada por filtração, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (52 mg). H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,66 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J = 9,2, 5,7 Hz), 3,51 (dd, 1H, J = 9,2, 9,9 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 9,9, 5,7 Hz), 6,42 (br s, 1H), 12,99 (br s, 1H). Também, Z-L-asparagina foi submetido às mesmas reações e pós tratamento como descrito acima para fornecer ácido (S)-3-metil-2- oxoimidazolidina-4-carboxílico (686 mg) como o isômero ótico do composto do título. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,66 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J = 9,2, 5,7 Hz), 3,51 (dd, 1H, J = 9,2, 9,9 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 9,9, 5,7 Hz), 6,42 (br s, 1H), 12,99 (br s, 1H).
Figure img0136
[Preparação 10]: Exemplo 6: Síntese de [1-fenil-5-(3-propilfenil)- 1 H-pirazol-3-il]amida) de ácido ((R)-3-metil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico
Figure img0137
(1)[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido (R)-3- metil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico
Figure img0138
A uma solução de 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (56 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como prepa-ração 8 em N,N-dimetilformamida (0,6 ml) foram sequencialmente adiciona- dos ácido (R)-3-metil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (38 mg) preparado na preparação 9, HOBbH2O (46 mg) e WSC-HCl (58 mg), e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta solução reacional foram adicionadas uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogê-nio de sódio e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1) para forne-cer o composto do título (40 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,77 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,44 (tq, 2H, J = 7,5, 7,3 Hz), 2,46 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,64 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H, J = 8,8, 6,3 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 9,4, 8,8 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 9,4, 6,3 Hz), 6,44 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,20-7,44 (m, 6H), 11,02 (s, 1H).
[Preparação 11]: Síntese de ácido 5-oxotetra-hidrofurano-3- carboxílico
Figure img0139
(1)5-Oxo-2,5-diidrofuran-3-carboxilato de sódio
Figure img0140
A uma solução de ácido itacônico (26,0 g) em água (35 ml) foi adicionado gota a gota bromo (10,3 ml) em temperatura ambiente ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura da solução reacional abaixo de 45 °C, e em seguida a mistura foi agitada a 30 °C d urante 15 minutos. A esta solução reacional foi adicionado porção a porção carbonato de hidrogênio de sódio (33,6 g), e em seguida a mistura foi aquecida para 55 °C. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução de carbonato de sódio (10,6 g) em água (15 ml), e em seguida a mistura foi agitada durante 20 minutos. Esta solução reacional foi gelada, e agitada durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria e e- tanol, e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (16,8 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 4,83 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 5,93-5,95 (m, 1H). (2)Ácido 5-oxotetra-hidrofurano-3-carboxílico
Figure img0141
A uma solução de 5-oxo-2,5-diidrofuran-3-carboxilato de sódio (150 mg) em água (3 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10 % em peso (30 mg), e a mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura am-biente sob uma atmosfera de hidrogênio. Sob atmosfera de nitrogênio, uma quantidade apropriada de amberlite IR-120 foi adicionada à solução reacio- nal, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado ao resíduo resultante, a mistura foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida novamente concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (83 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,64 (dd, 1H, J = 17,6, 6,2 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 17,6, 9,4 Hz), 3,39-3,49 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 8,8, 5,4 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 8,8, 8,2 Hz), 12,82 (br s, 1H).
[Preparação 12]: Exemplo 7: Síntese de ([1-fenil-5-(3-propilfe- nil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido 5-oxotetra-hidrofurano-3-carboxílico)
Figure img0142
(1) [1-Fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pira zol-3-il]amida de ácido 5-oxotetra-hidrofurano-3-carboxílico
Figure img0143
A uma solução de 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (109 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como Pre- paração 8 em N,N-dimetilformamida/tetra-hidrofurano (1/1, 2 ml) foram se-quencialmente adicionados ácido 5-oxotetra-hidrofurano-3-carboxílico (82 mg) preparado na preparação 9, HOBt-H2O (96 mg) e WSC-HCl (121 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta solução reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (96 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,77 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,38-1,50 (m, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 17,4, 5,9 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 17,4, 9,0 Hz), 3,56-3,65 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 8,8, 5,0 Hz), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,31-7,43 (3H, m), 11,00 (s, 1H).
[Preparação 13]: Exemplo 8: Síntese de [1-fenil-5-(3-propilfenil)- 1H-pirazol-3-il]amida) de ácido ((R)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico
Figure img0144
(1)Ácido (R)-2,3-bis-terc-butoxicarbonilaminopropiônico
Figure img0145
A uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (513 mg) em 1,4-dioxano (4 ml) foi adicionado ácido N-Boc-(R)-2,3-diaminopropiônico (400 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 20 minutos, e em seguida aquecida para 50 °C, e agitada durante 20 minutos. A mistura foi novamente resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida trietilamina (546 μl) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A esta solução reacional foram adicionadas água e uma solução a-quosa a 10 % em peso de ácido cítrico, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/etanol = 1/0 a 10/1) para fornecer o composto do título (557 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,37 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 3,23 (dd, 2H, J = 6,2, 6,0 Hz), 3,99 (dt, 1H, J = 8,2, 6,2 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 12,52 (br s, 1H). (2)terc-Butil éster de ácido {(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-[1- fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilcarbamoil]-etil}carbâmico
Figure img0146
A uma solução de 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (177 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a pre-paração 8 em DMF (1,8 ml) foram adicionados ácido (R)-2,3-bis-terc- butoxicarbonilaminopropiônico (292 mg), HOBbH2O (147 mg) e WSC-HCl (184 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta solução reacional foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (329 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,83 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (tq, 2H, J = 7,3, 7,5 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,61-3,64 (br m, 2H), 4,38-4,41 (br m, 1H), 5,06 (br s, 1H), 5,94 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05- 7,35 (m, 9H), 8,94 (br s, 1H). (3)Dicloridrato de (R)-2,3-diamino-N-[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-(3)Dicloridrato de (R)-2,3-diamino-N-[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1Hpirazol-3-il]-propionamida
Figure img0147
A uma solução de terc-butil éster de ácido [(R)-2-terc- butoxicarbonilamino-2-[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilcarbamoil]- etil]carbâmico (328 mg) em 1,4-dioxano (3 ml) foi adicionada uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (3 ml) em temperatura ambien-te, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Esta solução reacional foi con-centrada, e em seguida n-hexano (4 ml) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada. A substância insolúvel foi coletada por filtração, lavada com n- hexano, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (181 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,77 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,44 (tq, 2H, J = 7,5, 7,3 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,384,41 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11-7,31 (m, 9H), 8,56 (br s, 4H). (4)[1-Fenil-5-(3-propil-fenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido (R)-2- oxoimidazolidina-4-carboxílico
Figure img0148
A uma solução de dicloridrato de (R)-2,3-diamino-N-[1-fenil-5- (3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida (181 mg) em N,N-dimetilfor- mamida (3 ml) foram adicionados 1,1’-carbonildiimidazol (67 mg), e trietila- mina (116 μl) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A esta solução reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila . A camada orgânica resultante foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (elu- ente: clorofórmio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (76 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,77 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,44 (tq, 2H, J = 7,5, 7,4 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 9,4, 5,6 Hz), 3,59 (dd, 1H, J = 9,4, 9,4 Hz), 4,32 (dd, 1H, J = 9,4, 5,6 Hz), 6,34 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,06-7,41 (m, 8H), 10,71 (s, 1H).
[Preparação 14]: Síntese de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carbo- xílico
Figure img0149
(1)(S)-4-Benzil-3-[(S)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3- carbonil]-2-oxazolidinona
Figure img0150
A uma solução de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina- 3-carboxílico (20 g) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 5 em clorofórmio (200 ml) foram sequencialmente adi-cionados (S)-4-benzil-2-oxazolidinona (15,2 g) e WSC • HCl(16,4 g), 4- (dimetilamino)piridina (4,4 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agi-tada durante 3 horas. Esta solução reacional foi lavada com uma solução aquosa a 5 % em peso de carbonato de hidrogênio de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 1/1 a 1/3), submetido à secagem azeotrópica com tolueno, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (17,2 g). H-RMN (CDCl3) δ: 2,72-2,83 (m, 3H), 3,27 (dd, 1H, J = 13,4, 3,5 Hz), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,15-4,29 (m, 3H), 4,40- 4,48 (m, 2H), 4,61-4,69 (m, 1H), 6,42-6,47 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H). (2) Ácido (S)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico
Figure img0151
A uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,0 g) em água (45 ml) foi adicionada gota a gota solução aquosa a 30 % em peso de solução de peróxido de hidrogênio (11 ml) ) em um banho de resfriamento de cloreto de sódio gelado, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta solução reacional foi adicionado tetra-hidrofurano (36 ml), e em segui-da uma solução de (S)-4-benzil-3-[(S)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirro- lidina-3-carbonil]-2-oxazolidinona (17,2 g) em tetra-hidrofurano (144 ml) foi adicionada gota a gota a isto, e a mistura foi agitada durante mais 20 minu-tos. A esta solução reacional foi lentamente adicionada uma solução aquo-sa a 10 % em peso de sulfito de hidrogênio de sódio (131 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora após remover o banho, e em seguida extraída com acetato de etila (180 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila a clorofórmio/metanol = 9/1). Ao produto resultante (6,7 g) foi adicionado di-isopropil éter (13,4 ml), a mis-tura foi agitada a 70 °C, e em seguida resfriada pa ra 0 °C com agitação. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, secado sob pressão redu-zida para fornecer o composto do título (5,5 g). Uma análise deste sólido por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempo de retenção mais longo foi um produto principal.
Um isômero com tempo de retenção mais curto (tempo de re-tenção 4,7 minutos)
Um isômero com tempo de retenção mais longo (tempo de re tenção 5,4 minutos) 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,66-2,82 (m, 2H), 3,20 (dt, 1H, J = 17,3, 7,6 Hz), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,40 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 6,42-6,47 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 4,5 Hz). 5 (3)Ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0152
Ao ácido (S)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (5,3 g) foram adicionados anisol (3,1 ml) e ácido trifluoroacético (26,5 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas ao refluxo. Esta solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, azeotropicamente secada com tolueno. Ao resíduo resultante foi adicionado di-isopropil éter (53 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, lavado com di-isopropil éter, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,4 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,26-2,40 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 12,58 (s, 1H)
[Preparação 15]: Exemplo 235: Síntese de ({5-[3-fluoro-5-((R)- 2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0153
(1)1-Fluoro-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)benzene
Figure img0154
Sob atmosfera de argônio, uma suspensão de hidreto de sódio (76 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi resfriada para 0 °C, uma solução de N,N-dim etilformamida (2,0 ml) em (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (219 mg) foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada durante 25 minutos. Em seguida, uma solução de 1-bromometil- 3-fluorobenzeno (297 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adicionada a isto, e em seguida a mistura foi agitada durante 2 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato etila = 9/1) para fornecer o composto do título (242 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (d, 3H, J = 6,47 Hz), 3,84 (qq, 1H, 6,47, 9,40 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 12,00Hz), 4,76 (d, 1H, J = 12,00 Hz), 6,987,03 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H). (2)2-[3-Fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Figure img0155
a uma solução de 1-fluoro-3-((R)- 2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)benzeno (159 mg) em tetra-hidrofurano (3,0 ml) foram sequencialmente adicionados bispinacolato de diboro(202 mg), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridila (10 mg) e di-μ-metoxobis(1,5- ciclooctadieno)diirídio (I) (12 mg) em temperatura ambiente, e em seguida a mistura foi agitada durante 16 horas ao refluxo. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e acetato de etila foram adicionados a isto, a mistura foi filtrada através de celite, e extraída com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 85/15) para fornecer o composto do título (49 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (m, 15H), 3,83 (qq, 1H, J = 6,47, 9,40 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 12,00Hz), 4,75 (d, 1H, J = 12,00 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,60 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9,60 Hz), 7,49 (s, 1H). (3)5-[3-Fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1- fenil-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0156
A 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (49 mg) foram sequencialmente adicionados uma solução de 5-iodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (36 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 2 em 1,2- dimetoxietano (1,0 ml), uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (0,5 ml), triciclo-hexilfosfina (7,3 mg) e acetato de paládio (II)(3,0 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e acetato de etila foram adicionados a isto, a mistura foi filtrada através de celite, e extraída com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (37 mg). (4){5-[3-Fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1- fenil-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0157
A uma solução de 5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (37 mg) em N,N- dimetilacetamida (1,0 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (16 mg) preparado na preparação 14 e WSC- HCl (23 mg) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 5,2 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi purificado por cromato- grafia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (20 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,18 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,36-2,38 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 4,10 (qq, 1H, J = 6,5, 9,4 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 6,96-3,98 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
[Preparação 16]: Exemplo 236: Síntese de ({1-(4-clorofenil)-5- [3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0158
(1)1-(4-Clorofenil)-3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1H-pirazol
Figure img0159
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 3-(2,5-dimetil- pirrol-1-il)-1H-pirazol (3,06 g) preparada de acordo com os mesmos proce-dimentos como a preparação 4 em N-metilpirrolidona (31 ml) foram sequen-cialmente adicionados carbonato de césio (12,37 g), 8-quinolinol (0,55 g), óxido de cobre (I)(0,27 g) e 1-cloro-4-iodobenzeno (6,79 g) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 horas. Esta mistura rea- cional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida tolueno (30 ml) foi adicionado a isto, a mistura foi filtrada através de celite, e também submetida à eluição com tolueno. O filtrado foi sequencialmente lavado com uma solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio, água, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 9/1) para fornecer o composto do título (4,98 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 6,40 (d, 1H, J = 2,65 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 2,65 Hz). (2)1-(4-Clorofenil)-3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-5-iodo-1H-pirazol :
Figure img0160
Sob atmosfera de argônio, uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol- 1-il)-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol (4,98 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi res-friada para -78 °C, n-butil lítio (13,7ml, solução a 1,6 M em n-hexano) foi adicionado gota a gota a isto, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução de iodo (5,58 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta solução reacional foram adicionadas uma solução aquosa a 20 % em peso de sulfito de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de amô- nio , a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava-da com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo sólido resultante foi adicionado um solvente misto de acetato de etila /n-hexano=1/2, a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta sus-pensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,19 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,04 Hz). (3)1-(4-Clorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0161
A uma suspensão de 1-(4-clorofenil)-3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-5- iodo-1H-pirazol (4,19 g) em etanol/água (2/1,72 ml) foram sequencialmente adicionados cloreto de hidroxilamônio (14,64 g) e trietilamina (2,9 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 95 °C durante 86 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionada uma solução aquosa a 8 M de hidróxido de sódio, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (1,87 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,77 (br s, 2H), 6,01 (s, 1H), 7,39-7,50 (m, 4H). (4)1-(4-Clorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi- metil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0162
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1-(4-clorofenil)-5- iodo-1H-pirazol-3-ilamina (35 mg) em 1,2-dimetoxietano (0,7ml) foram se- quencialmente adicionados 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi- metil) fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (46 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 15, uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (0,35ml), triciclo-hexilfosfina (6,1 mg) e acetato de paládio (II) (2,5 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, foi submetida à elui- ção com acetato de etila. O filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título. (5) {1-(4-Clorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metileto- ximetil) fenil]-1H-pirazol-3-il}amida boxílico de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-car-
Figure img0163
A uma solução de 1-(4-clorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2- trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (cerca de 0,110 mol) preparada na etapa anterior em N,N-dimetilacetamida (0,5 ml) foram se-quencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (17 mg) preparado na preparação 14 e WSC-HCl (32 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A esta mistura reacional foi adicio-nada água, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica- gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (18 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,20 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,38-2,40 (m, 2H), 3,33-3,35 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,48-3,51 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,27 (dd, 2H, J = 6,6, 2,0 Hz), 7,48 (dd, 2H, J = 6,6, 2,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
[Preparação 17]: Exemplo 237: Síntese de ({1-(2-fluorofenil)-5- [3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0164
(1)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol
Figure img0165
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1H-pirazol (1,00 g) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 4 em N-metilpirrolidona (10 ml) foram sequencialmente adicionados 1-fluoro- 2-iodobenzeno (1,08 ml), óxido de cobre (I)(89 mg), 8-quinolinol (180 mg) e carbonato de césio (4,04 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 110 °C durante 3 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida tolueno foi adicionado a isto, e a mis-tura foi filtrada através de celite. O filtrado foi sequencialmente lavado com uma solução aquosa a 2 N de hidróxido de sódio, água e uma solução a-quosa saturada de cloreto de sódio, secado sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 1/0 a 10/1) para fornecer o composto do título (1,19 g). (2)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol
Figure img0166
Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 3-(2,5- dimetilpirrol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol (1,19 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriada para -78 °C, n-butil lítio (3,5 m l, 1,6M solução em n-hexano) foi adicionado gota a gota a isto, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução de iodo (1,42 g) em tetra-hidrofurano (5 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minu-tos. A esta mistura reacional foram adicionadas uma solução aquosa satu-rada de sulfito de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de amô- nio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado um solvente misto de n- hexano/acetato de etila (=6/1), a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para for- necer o composto do título (1,23 g). (3)1-(2-Fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0167
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-5- iodo-1H-pirazol (1,23 g) em etanol/água (2/1, 18 ml) foram sequencialmente adicionados cloreto de hidroxilamônio (4,47 g) e trietilamina (0,9 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90 °C durante 24 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado uma solução aquosa a 8 M de hidróxido de sódio, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 4/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (0,61 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,76 (br s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H). (4)1-(2-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0168
A uma solução de 1-(2-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (38 mg) em 1,4-dioxano (0,4 ml) foram sequencialmente adicionados 2-[3- fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (52 mg) preparado de acordo com os mesmos proce-dimentos como a preparação 15, acetato de paládio (II)(3 mg), triciclo- hexilfosfina (7 mg), solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,2ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 105 °C durante 4 horas.
Após remover a camada aquosa desta mistura reacional, a camada orgânica foi filtrada através de sílica-gel (5 g), e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila 1/1) para fornecer o composto do título. (5){1-(2-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-
Figure img0169
A uma solução de 1-(2-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2- trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (cerca de 0,125 mmol) preparada na etapa anterior em dimetilformamida (0,5 ml) foram sequenci-almente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (18 mg) prepa-radona preparação 14 e WSC-HCl (29 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quan-tidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta sus-pensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (32 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,29 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 17,2, 9,6 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 17,2, 8,8 Hz), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H, J = 9,2 Hz ), 3,67-3,80 (m, 2H), 4,52 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,08 (s, 1H), 6,85 (dt, 1H, J = 9,6, 2,0 Hz), 6,98-7,04 (m, 2H ), 7,09-7,17 (m, 2H ), 7,22 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34-7,22 (m, 2H), 8,69 (s, 1H).
[Preparação 18]: Exemplo 238: Síntese de ({1-(4-fluorofenil)-5- [3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0170
(1)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol
Figure img0171
A uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1H-pirazol (500 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 4, ácido 4-fluorofenil borônico (651 mg) e acetato de cobre (II)(563 mg) em clorofórmio (5 ml) foi adicionado piridina (0,50 ml) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 40 horas. Esta solução reacional foi filtrada através de sílica-gel, e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1) para fornecer o composto do título (599 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 6,39 (d, 1H, J = 2,56 Hz), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 2,56 Hz). (2)3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol
Figure img0172
Sob atmosfera de argônio, uma solução de 3-(2,5-dimetilpirrol- 1-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol (599 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi res-friada para -78 °C, n-butil lítio (1,8 ml, solução a 1,6 M em n-hexano) foi adi-cionado gota a gota a isto, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução de iodo (715 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml), a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. A esta mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentra-da sob pressão reduzida. Ao resíduo sólido resultante foi adicionado um solvente misto de acetato de etila /n-hexano (=1/5), e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (625 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H). (3)1-(4-Fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0173
A uma suspensão de 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1-(4-fluorofenil)-5- iodo-1H-pirazol (625 mg) em etanol/água (2/1, 12,5 ml) foram sequencial-mente adicionados cloreto de hidroxilamônio (2,28 g) e trietilamina (0,46 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 95 °C durante 15 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, concen-trada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionada uma solu-ção aquosa a 8 M de hidróxido de sódio, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de síli-ca-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (318 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,75 (br s, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 2H). (4)Ácido (R)-3-[1,1,1-trifluoropropan-2-ilóxi]fenil borônico
Figure img0174
Uma solução de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (212 mg) em N,N- dimetilformamida (1,5 ml) foi resfriada para 0 °C, hidreto de sódio (74 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) e ácido 3-(bromometil)fenil borônico (100 mg) foram sequencialmente adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mistura reacional foram adicionadas água e uma solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico, e a mis-tura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (147 mg). (5)1-(4-Fluorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0175
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (70 mg) em 1,2-dimetoxietano (0,7ml) foram sequencialmente adicionados ácido (R)-3-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilóxi)fenil borônico (104 mg), uma solu-ção aquosa a 2 M de carbonato de sódio (0,35 ml), triciclo-hexilfosfina (13,0 mg) e acetato de paládio (II)(5,2 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 15 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e submetida à elui- ção com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a ca- mada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (52 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,28 (d, 3H, J = 6,51 Hz), 3,74-3,80 (m, 2H), 3,76-3,78 (m, 1H), 4,56 (d, 1H, J = 11,86 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 11,86 Hz), 5,92 (s, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,29-7,29 (m, 2H). (6){1-(4-Fluorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico
Figure img0176
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (52 mg) em N,N-dimetilacetamida (0,5 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (20 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 5 e WSC-HCl (40 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A esta mistura reacional foi adicionada água, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sóli-do foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado por filtração desta suspensão, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (37 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,20 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,38-2,39 (m, 2H), 3,33-3,34 (m, 1H), 3,39-3,43 (m, 1H), 3,49-3,51 (m, 1H), 4,09-4,11 (m, 1H), 4,59 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,92 (s, 1H), 7,187,39 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
[Preparação 19]: Exemplo 239: Síntese de ({1-(4-fluorofenil)-5- [3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0177
(1)1-(4-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0178
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (38 mg) preparada na preparação 18 em 1,4-dioxano (0,4 ml) foram se-quencialmente adicionados 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxime- til)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (52 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 15, acetato de paládio (II)(3 mg), triciclo-hexilfosfina (7 mg) e uma solução aquosa a 2 M de carbo-nato de potássio (0,2 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 105 °C durante 4 horas. Após remover uma camada a quosa da mistura reacional, uma camada orgânica foi filtrada através de sílica-gel (5 g), e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título. (2){1-(4-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-
Figure img0179
metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluo- ro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina preparada na etapa anterior (cerca de 0,125 mmol) em dimetilformamida (0,5 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (18 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 14 e WSC-HCl (29 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzi-da, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (31 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,31 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 16,8, 9,6 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 16,8, 8,4 Hz), 3,31-3,42 (m, 1H), 3,61 (t, 1H, J = 8,8 Hz ), 3,67-3,83 (m, 2H), 4,55 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,04 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,98-7,10 (m, 5H ), 7,197,25 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
[Preparação 20]: Síntese de ácido (R)-2-oxoimidazolidina-4- carboxílico
Figure img0180
(1)1-Benzil éster de ácido (R)-2-oxoimidazolidina-1,5-dicar- Boxílico
Figure img0181
Sob resfriamento, a uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio (124 ml) foi adicionado gota a gota bromo (6,60 ml), e em seguida após adicionar ácido (R)-2-benziloxicarbonilaminossuccinâmico (10,0 g), a mistura foi agitada a 55 °C durante 3 horas. Esta s olução reacional foi res-friada para a temperatura ambiente, lavada duas vezes com dietil éter, e em seguida uma solução aquosa a 6 M de ácido clorídrico (21 ml) foi adiciona- da a isto. Esta mistura reacional foi deixada descansar a 4 °C durante 3 dias, e um sólido precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (6,16 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,19-3,22 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H, J = 10,2, 5,0 Hz), 4,67 (dd, 1H, J = 10,2, 3,3 Hz), 5,14-5,18 (m, 2H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 13,24 (br s, 1H). (2)Ácido (R)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico
Figure img0182
Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1-benzil éster de ácido (R)-2-oxoimidazolidina-1,5-dicarboxílico (1,61 g) em metanol/tetra- hidrofurano (4/1, 20 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10 % em peso (161 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Sob atmosfera de nitrogênio, palá-dio sobre carbono nesta solução reacional foi filtrado através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados di-isopropil éter e n-hexano, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (565 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,27 (ddd, 1H, J = 9,8, 4,8, 0,8 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 9,8, 9,8 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 9,8, 4,8 Hz), 6,24 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
[Preparação 21]: Exemplo 240: Síntese de ({1-(4-fluorofenil)-5- [3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (R)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico)
Figure img0183
(1)1-(4-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0184
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (84 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a pre-paração 18 em 1,4-dioxano (1,0 ml) foram sequencialmente adicionados 2- [3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (106 mg) preparado de acordo com os mesmos proce-dimentos como a preparação 15, acetato de paládio (II) (7 mg), triciclo- hexilfosfina (17 mg) e uma solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,5 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 105 °C durante 2 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e após remover uma camada aquosa, uma camada orgânica foi filtrada atra-vés de sílica-gel (5 g), e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila = 3/2) para fornecer o composto do título. (2){1-(4-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (R)-2-oxoimidazolidina- 4-carboxílico
Figure img0185
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2- trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (cerca de 0,277 mmol) preparada na etapa anterior em clorofórmio (1 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (R)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (40 mg) e WSC-HCl (64 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Esta mistura reacional foi purificada por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (56 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,20 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 8,6, 6,2 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 9,3, 8,6 Hz), 4,12 (tq, 1H, J = 9,7, 6,0 Hz), 4,31 (dd, 1H, J = 9,3, 6,2 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,33 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,23-7,35 (m, 4H), , 10,72 (s, 1H).
[Preparação 22]: Exemplo 241: Síntese de ({5-[3-cloro-5-((R)- 2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0186
(1)1-Cloro-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)benzene
Figure img0187
Sob atmosfera de argônio, uma suspensão de hidreto de sódio (77 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi resfriada para 0 °C, uma solução de(R)-1,1, 1-trifluoropropan-2-ol (213 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, uma solução de 1-bromometil- 3-clorobenzeno (311 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adicionada a isto, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi ex-traída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel(eluente: n-hexano/ acetato de etila =1/0 a 19/1) para fornecer o composto do título (307 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (d, 3H, J = 6,47 Hz), 3,84 (qq, 1H, J = 6,47, 9,40 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 12,00Hz), 4,73 (d, 1H, J = 12,00 Hz), 7,21- 7,24 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,34 (s 1H) (2)2-[3-Cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolano
Figure img0188
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1-cloro-3-((R)- 2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)benzeno (307 mg) em tetra-hidrofurano (6,0 ml) foram sequencialmente adicionados bispinacolato de diboro (362 mg), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridila (18 mg) e di-μ-metoxobis(1,5- ciclooctadieno)diirídio (I) (22 mg) em temperatura ambiente, e em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo durante 13 horas. Após resfriar esta mistura reacional para a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e acetato de etila foram adicionados a isto, a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi pu-rificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 9/1) para fornecer o composto do título (374 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (m, 15H), 3,83 (qq, 1H, J = 6,47, 9,40 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 12,00Hz), 4,73 (d, 1H, J = 12,00 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 9,60 Hz), 7,72 (s, 1H). (3)5-[3-Cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1-fenil- 1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0189
Sob atmosfera de argônio, a 2-[3-cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (269 mg) foram sequencialmente adicionados uma solução de 5-iodo-1-fenil-1H-pirazol-3- ilamina (181 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 2 em 1,2-dimetoxietano (2,0 ml), uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (1,0 ml), triciclo-hexilfosfina (36 mg) e acetato de paládio (II) (15 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e acetato de etila foram adicionados a isto, a mistura foi filtrada atra- vés de celite, e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi extra- ído com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de mag- nésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (elu- ente: n-hexano/acetato de etila = 3/7) para fornecer o composto do título (196 mg). (4){5-[3-Cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1-fenil- 1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0190
A uma solução de 5-[3-cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metileto- ximetil) fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (79 mg) em N,N-dimetilacetamida (1,0 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (31 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 14 e WSC-HCl (47 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. A esta mistura reacional foi adicionada água, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sóli-do foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (60 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,18 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,36-2,38 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 4,10 (qq, 1H, J = 6,5, 9,4 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,19-7,20 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
[Preparação 23]: Exemplo 242: Síntese de ({5-[3-cloro-5-((R)- 2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0191
(1)5-[3-Cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0192
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (50 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a pre-paração 18 em 1,2-dimetoxietano (0,5 ml) foram sequencialmente adiciona-dos 2-[3-cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (72 mg) preparado de acordo com os mesmos proce-dimentos como a preparação 22, uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (0,25 ml), triciclo-hexilfosfina (9,3 mg) e acetato de paládio (II) (3,7 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e submetida à eluição com acetato de etila. O fil-trado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica resultante foi la-vada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de síli-ca-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (79 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,29 (d, 3H, J = 6,47 Hz), 3,75 (qq, 1H, J = 6,47, 9,40 Hz), 3,78 (br s, 2H), 4,50 (d, 1H, J = 12,02 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 12,02 Hz), 5,93 (s, 1H), 6,99-7,02 (m, 3H), 7,18-7,20 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H). (2) {5-[3-Cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0193
A uma solução de 5-[3-cloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metileto- ximetil)fenil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilamina (79 mg) em clorofórmio (0,4 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (26 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 14 e WSC-HCl (47 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Esta mistura reacional foi purificada por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantida-de de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspen-são por filtração e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (43 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,18 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,36-2,38 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 4,10 (qq, 1H, J = 6,5, 9,4 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
[Preparação 24]: Exemplo 243 Síntese de [5-[3-cloro-5-(2,2,2- trifluoro-1,1-dimetiletoximetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il]amida) de ácido (S)- 5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0194
1-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-1,1- dimetiletoximetil)benzeno
Figure img0195
A uma suspensão resfriada para 0 °C de hidreto de s ódio (126 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado gota a gota, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol (320 μL) sob at-mosfera de argônio, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta mis-tura reacional foi adicionado gota a gota 1-bromometil-3-clorobenzeno (320 μL), e a mistura foi agitada durante 3 horas. A esta mistura reacional foi adi-cionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 40/1) para fornecer o composto do título (389 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,34 (s, 1H). (2)2-[3-Cloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoximetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Figure img0196
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1-cloro-3-(2,2,2- trifluoro-1,1-dimetiletoximetil)benzeno (389 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram sequencialmente adicionados bispinacolato de diboro (430 mg), 4,4’- di-terc-butil-2,2’ -dipiridila (21 mg), di-μ-metoxobis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (29 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 13 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada a isto, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 100/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (481 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,34 (s, 12H), 1,44 (s, 6H), 4,57 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,69 (s, 1H). (3)5-[3-Cloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoximetil)fenil]-1-fenil- 1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0197
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 5-iodo-1-fenil-1H- pirazol-3-ilamina (40 mg) preparada de acordo com os mesmos procedi-mentos como a preparação 2 em 1,2-dimetoxietano (1,0ml) foram sequen-cialmente adicionados 2-[3-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoximetil)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (64 mg), acetato de paládio (II) (3 mg), triciclo-hexilfosfina (8 mg) e uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (0,5ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 13 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila 3/2 a 1/1) para fornecer o composto do título (62 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (s, 6H), 3,77 (br s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,93(s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 4H), 7,28-7,33 (m, 2H). (4){5-[3-Cloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoximetil)fenil]-1-fenil- 1H-pirazol-3-il}amida) de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0198
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 5-[3-cloro-5-(2,2,2- trifluoro-1,1-dimetiletoximeti)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (62 mg) em N,N-dimetilacetamida (1 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)- 5-oxopirrolidina-3-carboxílico (26 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 14, WSC-HCl (40 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). Ao sólido re-sultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (35 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,32 (s, 6H), 2,37-2,42 (m, 2H), 3,333,53 (m, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,33-7,45 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
[Preparação 25]: Exemplo 244: Síntese de ({1-(4-clorofenil)-5- [3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0199
(1)2-(3-Bromometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Figure img0200
A uma solução de ácido 3-(bromometil)fenil borônico (3,13 g) em acetato de etila (45 ml) foram sequencialmente adicionados pinacol (1,72 g) e sulfato de magnésio anidroso (15 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 8 horas. A substância insolúvel foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,43 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,33 (s, 12H), 4,49 (s, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H). (2)4,4,5,5-Tetrametil-2-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil)-[1,3,2]dioxaorolano
Figure img0201
Sob corrente de argônio, a uma solução de (R)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (3,32 g) em N,N-dimetilformamida (43 ml) foi adicionado porção a porção hidreto de sódio (1,16 g, dispersão em óleo a 60 % em pe-so) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 20 minu tos. Em seguida, 2-(3- bromometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (4,32 g) foi adicio-nado a isto, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta mistura reacional foram sequencialmente adiciona-daságua e uma solução aquosa a 2 M de ácido clorídrico, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 19/1) para fornecer o composto do título (3,43 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,31 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,35 (s, 12H), 3,77-3,89 (m, 1H), 4,62 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,76 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H). (3)1-(4-Clorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoximetil)fenil]- 1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0202
A uma solução de 11-(4-clorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (40 mg) preparada na preparação 16 em 1,4-dioxano (0,4 ml) foram se-quencialmente adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (50 mg), acetato de paládio (II) (3 mg), triciclo-hexilfosfina (7 mg) e uma solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,2 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 105 °C durante 4 horas. Após remover uma camada aqu osa da mistura rea- cional, uma camada orgânica foi filtrada através de sílica-gel (5 g), e subme-tidaà eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título. (4) {1-(4-Clorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico
Figure img0203
A uma solução de 1-(4-clorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (cerca de 0,125 mmol) preparada na etapa anterior em N,N-dimetilformamida (1 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 14 (18 mg) e WSC-HCl (29 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (33 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,29 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 17,2, 9,6 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 17,2, 8,8 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,61 (t, 1H, J = 8,8 Hz ), 3,68-3,82 (m, 2H), 4,57 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 3H ), 7,24 (br s, 1H), 7,287,35 (m, 4H), 8,38 (s, 1H).
[Preparação 26]: Exemplo 245: Síntese de ([5-(3-butilfenil)-1- fenil-1H-pirazol-3-il]amida de ácido (R)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico)
Figure img0204
(1)1-Bromo-3-butilbenzeno
Figure img0205
Sob corrente de nitrogênio, a uma solução de 1-bromo-3- bromometilbenzeno (25 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) foram sequencial-mente adicionados gota a gota brometo de n-propilmagnésio (60 ml, solu-ção a 2 M em tetra-hidrofurano) e tetraclorocuprato de lítio (5 ml, solução a 0,1 M em tetra-hidrofurano) a -78 °C. Em seguida, e sta mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Sob resfriamento, a esta mistura reacional foi sequencialmente adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml) e água (100 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 ml). A camada aquosa resultante foi novamente extraída com ace-tato de etila (100 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), e secada sobre sul-fato de sódio anidroso. Esta camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica- gel(eluente: n-hexano/ acetato de etila =1/0 a 100/1) para fornecer o com-posto do título (8,5 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,31-1,35 (m, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H). (2)2-(3-Butilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Figure img0206
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1-bromo-3- butilbenzeno (1,44 g) em 1,4-dioxano (15 ml) foram adicionados bispinaco- lato de diboro (1,97 g), aduto de diclorometano de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (287 mg) e acetato de potássio (2,07 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 15 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a substân-ciainsolúvel foi filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 30/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (1,37 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,31-1,41 (m, 14H), 1,59-1,61 (m, 2H), 2,61 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 2H). (3)5-(3-Butilfenil)-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina H3C
Figure img0207
A uma solução de 5-iodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (1,00 g) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 2 em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foram sequencialmente adicionados 2-(3- butilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1,37 g), uma solução a-quosa a 2 M de carbonato de sódio (10 ml), triciclo-hexilfosfina (197 mg) e acetato de paládio (79 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada ao refluxo durante 3 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de carbonato de hi-drogênio de sódio foi adicionada a isto, e em seguida a substância insolúvel foi filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1 a 2/3) para fornecer o composto do título (880 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,40-1,47 (m, 2H), 2,49 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,75 (br s, 2H), 5,90 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,13-7,29 (m, 6H). (4) [5-(3-Butilfenil)-1-fenil-1H-pirazol-3-il]amida de ácido (R)-2- oxoimiadazolidina-4-carboxílico
Figure img0208
-pirazol-3-ilamina (40 mg) em N,N-dimetilformamida (0,4 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (R)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (21 mg) preparado pelos mesmos procedimentos como a preparação 20, HATU (63 mg), di- isopropiletilamina (29 μL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente : n-hexano/acetona = 1/5). Ao sólido resultante foi adicionado di-isopropil éter, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado des- ta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (12 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,15 (tq, 2H, J = 7,4 Hz, 7,4Hz), 1,39 (tt, 2H, J = 7,4 Hz, 7,4Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,36 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 5,6Hz), 3,59 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 9,2Hz), 4,32 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 5,6Hz), 6,33 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,32-7,43 (m, 3H), 10,70 (s, 1H).
[Preparação 27]: Exemplo 246: Síntese de ({1-fenil-5-[3-(2,2,2- trifluoro-1-trifluorometiletoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0209
(1)Ácido 3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilóxi)fenil borônico
Figure img0210
Uma suspensão de hidreto de sódio (149 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) em N,N-dimetilformamida (3,0 ml) foi resfriada para 0 °C, (R)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (392 mg ) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, ácido 3- (bromometil)fenil borônico (200 mg) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mistura reacional foram sequencialmente adicionadas água e uma solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do composto do título (1,0 g). (2)1-Fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoximetil)fenil]-1H- pirazol-3-ilamina
Figure img0211
Ao ácido 3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilóxi)fenil borônico (1,0 g) foram sequencialmente adicionados uma solução de 5-iodo-1-fenil- 1H-pirazol-3-ilamina (180 mg) preparada de acordo com os mesmos proce- dimentos como a preparação 2 em 1,2-dimetoxietano (2,0 ml), uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (1,0 ml), triciclo-hexilfosfina (35 mg) e acetato de paládio (II) (18 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgâ- nica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/7) para fornecer o composto do título (151 mg). (3){1-Fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoximetil)fenil]-1H- pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0212
A uma solução de 1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil- etoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (78 mg) em N,N-dimetilacetamida (1,0 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (29 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 5 e WSC-HCl (44 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. A esta mistura reacional foi adicionada água, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (elu- ente: clorofórmio/metanol = 9/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (54 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,36-2,38 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 5,53-5,59 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,34- 7,41 (m, 6H), 7,63 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
[Preparação 28]: Exemplo 247: Síntese de ({1-(4-fluorofenil)-5- [3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0213
(1)1-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)benzene
Figure img0214
Sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão de hidreto de só-dio (352 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriada para 0 °C, 2,2,2-trifluoroetanol (0,63 ml) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Em seguida, brometo de 3- bromobenzila (2,00 g) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura foi agi-tada ao refluxo durante 1 hora. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada a isto, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta ca-mada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 10/1) para fornecer o composto do título (2,05 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,84 (q, 2H, J = 8,68 Hz), 4,65 (s, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H). (2)4,4,5,5-Tetrametil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]- [1,3,2]dioxaborolano
Figure img0215
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1-bromo-3-(2,2,2- trifluoroetoximetil)benzeno (2,05 g) em 1,4-dioxano (21 ml) foram sequenci-almente adicionados bispinacolato de diboro (2,12 g), acetato de potássio (2,24 g) e aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno] diclo- ropaládio (II) (310 mg) em temperatura ambiente , e a mistura foi agitada a 80 °C durante 19 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e em seguida submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (elu- ente: n-hexano/acetato de etila = 30/1) para fornecer o composto do título (1,69 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (s, 12H), 3,81 (q, 2H, J = 8,67 Hz), 4,68 (s, 2H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,47-7,48 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 2H). (3)1-(4-Fluorofenil)-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-1H- pirazol-3-ilamina
Figure img0216
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5- iodo-1H-pirazol-3-ilamina (70 mg) preparada na preparação 18 em 1,2- dimetoxietano (0,7 ml) foram sequencialmente adicionados 4,4,5,5- tetrametil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-[1,3,2]dioxaborolano (80 mg), uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (0,35 ml), triciclo- hexilfosfina (13,0 mg) e acetato de paládio (II) (5,2 mg) em temperatura am-biente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Esta mistura rea- cional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (43 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,74 (q, 2H, J = 8,61 Hz), 3,77 (br s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 4H), 7,29-7,31 (m, 2H). (4){1-(4-Fluorofenil)-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-1H- pirazol-3-il}amida de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Figure img0217
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil) fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (43 mg) em N,N-dimetilacetamida (0,4 ml) foram sequencialmente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (17 mg) preparado de acordo com os mesmos procedimentos como a prepara-ção 5 e WSC-HCl (34 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A esta mistura reacional foi adicionada água, e em segui-da o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quanti-dade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta sus-pensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (26 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,38-2,40 (m, 2H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,40-3,45 (m, 1H), 3,48-3,52 (m, 1H), 3,98 (q, 2H, J = 9,3 Hz), 4,61 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,18-7,40 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
[Preparação 29]: Exemplo 248: Síntese de ({1-(4-fluorofenil)-5- [3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido (S)- 5-oxopirrolidina-3-carboxílico)
Figure img0218
(1)1-Cloro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)benzene
Figure img0219
Sob corrente de argônio, a uma suspensão de hidreto de sódio (601 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) em dimetilformamida (13 ml) foi adicionado gota a gota trifluoroetanol (1,08 ml) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução de 1-cloro-3-fluoro-5-clorometilbenzeno (2,23 g) em dime- tilformamida (9 ml), e em seguida a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com um solvente misto de n-hexano/ acetato de etila =1/1. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 9/1) para fornecer o composto do título (2,85 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,87 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,64 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,05 (dt, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,13 (br s, 1H). (2)2-[3-Fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano
Figure img0220
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1-cloro-3-fluoro-5- (2,2,2-trifluoroetoximetil)benzeno (2,65 g) em 1,4-dioxano (60 ml) foram se- quencialmente adicionados bispinacolato de diboro (3,41 g), acetato de po-tássio (3,33 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila (521 mg) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (253 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada ao refluxo durante 6 horas. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida filtrada através de ce- lite, e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 19/1). O produto cru resultante foi suspenso em n-hexano, e a substância insolúvel foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,71 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (s, 12H), 3,83 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,67 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,50 (br s, 1H). (3) 1-(4-Clorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]- 1H-pirazol-3-ilamina
Figure img0221
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-3-ilamina (38 mg) preparada na preparação 18 em 1,4-dioxano (0,4 ml) foram se-quencialmente adicionados 2-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (50 mg), acetato de paládio (II) (3 mg), triciclo-hexilfosfina (7 mg) e uma solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,2 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 105 °C durante 4 horas. Após remover uma camada aqu osa da mistura rea- cional, uma camada orgânica foi filtrada através de sílica-gel (5 g), e submetidaà eluição com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila 1/1) para fornecer o composto do título. (4) Síntese de {1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluo- roetoximetil) fenil]-1H-pirazol-3-il}amida carboxílico
Figure img0222
de ácido (S)-5-oxopirrolidina-3- ::
A uma solução de 1-(4-clorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2,2,2- trifluoroetoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (cerca de 0,125 mmol) prepara-da na etapa anterior em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foram sequencial-mente adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (18 mg) prepara-do de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 14 e WSC-HCl (29 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1). Ao sólido resultante foram adicionadas água e uma pequena quantidade de metanol, e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (33 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,61 (dd, 1H, J = 17,2, 9,6 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 17,2, 8,8 Hz), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,61 (t, 1H, J = 8,8 Hz ), 3,71 (dd, 1H, J = 9,6, 7,2 Hz), 3,79 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 9,2 Hz ), 6,99-7,10 (m, 5H), 7,19-7,24 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
[Preparação 30]: Exemplo 249: Síntese de ([1-fenil-5-(3- propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido 4-oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1- carboxílico)
Figure img0223
(1)2-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)-2-propen-1-ol
Figure img0224
Sob atmosfera de argônio, a uma suspensão de hidreto de só-dio (490 mg, dispersão em óleo a 60 % em peso) em tetra-hidrofurano (10 ml) foram sequencialmente adicionados 2-metileno-1,3-propanodiol (1 ml) e terc-butildimetilclorosilano (2,22 g) a 0 °C, e em seguida a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 3/1) para fornecer o composto do título (1,62 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,09 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,96 (t, 1H, J = 3,09 Hz), 4,18 (d, 2H, J = 3,09 Hz), 4,25 (s, 2H), 5,08 (d, 1H, J = 1,32 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 1,32 Hz). (2)[2-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)allil]-(2,4-dimetoxibenzil) Amina
Figure img0225
A uma solução de 2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-propen-1- ol (1,58 g) em clorofórmio (16 ml) foram sequencialmente adicionados trieti- lamina (2,2 ml) e cloreto de metanossulfonila (0,73 ml) a 0 °C, e em seguida a mistura foi agitada durante 2 horas. A esta solução reacional foram se-quencialmente adicionados trietilamina (1,2 ml) e 2,4-dimetoxibenzilamina (1,3 ml), e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e uma camada orgânica foi separada da mistura, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (1,14 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,07 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 3,21 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,18 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,41-6,45 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 7,91 Hz). (3)Ácido (E)-2-(2-tosilhidrazono)acético
Figure img0226
Ao mono-hidrato de ácido glioxílico (644 mg) foi adicionada á-gua (7 ml). A suspensão resultante foi dissolvida em água por aquecimento para 65 °C, uma solução de p-toluenoidrazida (1,30 g) em uma solução a-quosa a 2,5 M de ácido clorídrico (4,2 ml) foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Esta mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lava-do com água. O sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para for-necer o composto do título (1,42 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,46 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 8,14 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,14 Hz), 8,46 (s, 1H). (4)2,5-Dioxopirrolidin-1-il éster de ácido diazoacético
Figure img0227
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de ácido (E)-2-(2- tosilhidrazono)acético (1,42 g) em 1,4-dioxano (14 ml) foram sequencial-mente adicionados N-hidroxisuccineimida (677 mg) e diciclo- hexilcarbodiimida (1,21 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 17 horas. Esta mistura reacional foi filtrada através de celite, e eluí- da com 1,4-dioxano. Este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/dietil éter = 1/3) para fornecer o composto do título (579 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (s, 4H), 5,11 (s, 1H). (5)N-[2-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)alil]-2-diazo-N-(2,4- dimetoxibenzil) acetamida
Figure img0228
A uma solução de [2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)alil]-(2,4- dimetoxibenzil)amina (384 mg) em clorofórmio (3,8 ml) foram sequencial-mente adicionados trietilamina (0,23 ml) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster de ácido diazoacético (200 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agi-tada durante 16 horas. Esta mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1) para fornecer o composto do título (223 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,88-3,91 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,43-6,47 (m, 3H). (6)5-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)-3-(2,4-dimetoxibenzil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-ona
Figure img0229
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de N-[2-(terc- butildimetilsilaniloximetil)allil]-2-diazo-N-(2,4-dimetoxibenzil)acetamida (43 mg) em benzotrifluoreto (0,4 ml) foi adicionado diidrato de dímero de acetato de ródio (II) (2,4 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 24 horas. Esta mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (14,2 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,01 (s, 6H), 0,72 (dd, 1H, J = 4,42, 3,61 Hz), 0,85 (s, 9H), 1,11 (dd, 1H, J = 8,84, 4,42 Hz), 1,81 (dd, 1H, J = 8,84, 3,61 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 10,47 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 10,47 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 10,70 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 10,70 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,25 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 6,40-6,44 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H). (7) 3-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-hidroximetil-3-azabiciclo [3,1,0] he- xan-2-ona
Figure img0230
A uma solução de 5-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-3-(2,4- dimetoxibenzil)-3-azabociclo[3,1,0]hexan-2-ona (14,2 mg) em tetra- hidrofurano (0,3 ml) foi adicionado fluoreto de n-butilamônio (54 μl, solução a 1,0 M em tetra-hidrofurano) em temperatura ambiente, e a mistura foi agi-tada durante 1 hora. Esta mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila, para clorofórmio/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (9,2 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,77 (dd, 1H, J = 4,84, 3,43 Hz), 1,12 (dd, 1H, J = 8,87, 4,84 Hz), 1,85 (dd, 1H, J = 8,87, 3,43 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 10,07 Hz), 3,45 (d, 1H, J = 10,07 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 11,69 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 11,69 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,21 (d, 1H, J = 14,51 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 14,51 Hz), 6,41-6,44 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 1H). (8)3-(2,4-Dimetoxibenzil)-4-oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1- carbaldeído
Figure img0231
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 3-(2,4-dime- toxibenzil)-5-hidroximetil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-ona (9,2 mg) em dime- tilsulfóxido/clorofórmio (2/1, 135 μl) foram sequencialmente adicionados trie- tilamina (23 μl) e complexo de piridina de trióxido de enxofre (10,6 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A esta mistu-ra reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em se-guida concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru do composto do título (10,8 mg). (9)Ácido 3-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano- 1-carboxílico o
Figure img0232
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 3-(2,4- dimetoxibenzil)-4-oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carbaldeído (10,8 mg) em terc-butanol/tetra-hidrofurano/água (4/3/1,0,5 ml) foi adicionado diidrato de diidrogenfosfato de sódio (20,2 mg) em temperatura ambiente. Esta mistura reacional foi resfriada para 0 °C, 2-metil-2-buteno (18 μl) e clorito de sódio (9,0 mg) foram sequencialmente adicionados a isto, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Esta mistura reacio- nal foi resfriada para 0 °C, e em seguida água foi adicionada a isto, e a mis-tura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (elu- ente: clorofórmio/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (3,7 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,69-0,71 (m, 1H), 1,68-1,71 (m, 1H), 2,252,28 (m, 1H), 3,11 (d, 1H, J = 11,28 Hz), 3,49 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (d, 1H, J = 11,28 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,30 Hz), 4,42 (d, 1H, J = 13,30 Hz), 6,33-6,38 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 1H). (10)[1-Fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido 3- (2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico
Figure img0233
A uma solução de 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (3,5 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a pre-paração 2-2 em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foram sequencialmente adi-cionadosácido 3-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1- carboxílico (3,7 mg) e WSC-HCl (3,6 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 14 horas. A esta mistura reacional foram adicio-nados di-isopropiletilamina (3,3 μl) e HATU (7,3 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 72 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta ca-mada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida con-centrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (6,3 mg). (11)[1-Fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido 4- oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico
Figure img0234
Ao [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido 3-(2,4- dimetoxibenzil)-4-oxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico (6,3 mg) foram sequencialmente adicionados anisol (2 μl) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Esta mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (elu- ente: clorofórmio/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (0,3 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,83-0,88 (m, 4H), 1,22-1,28 (m, 3H), 1,95 (dd, 1H, J = 9,3, 4,8 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 5,14 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04-7,34 (m, 9H), 7,83 (s, 1H).
[Preparação 31]: Exemplo 250: Síntese de ({1-fenil-5-[3-(2,2,2- trifluoroetoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido 4-oxo-5-azabiespiro [2,4]heptano-7-carboxílico)
Figure img0235
(1)Metil éster de ácido 1-acetilciclopropanocarboxílico
Figure img0236
A uma solução de acetoacetato de metila (3 ml) em acetona (30 ml) foram sequencialmente adicionados carbonato de potássio (11,54 g) e 1,2-dibromoetano (2,4 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 65 °C durante 17 horas. Esta mistura reacional fo i filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1) para fornecer o composto do título (2,17 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,48 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). (2)Metil éster de ácido 1-(1-trifluorometanossulfoniloxivinil) ci- clopropano carboxílico
Figure img0237
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de di-isopropilamina (2,37 ml) em tetra-hidrofurano (11 ml) foi adicionado n-butil lítio (10,4 ml, solução a 1,6 M em n-hexano) a 0 °C, e a mistura fo i agitada durante 0,5 hora. A -78 °C, uma solução de metil éster de ácido 1-acetilciclopropano carboxílico (2,17 g) em tetra-hidrofurano (11 ml) foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Em seguida, N-fenilbis(trifluo- rometanossulfonimida) (6,00 g) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora, e em seguida agitada a 0 °C duran te mais 1 hora. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa satura- da de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em segui-da concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,36 g). (3)Metil éster de ácido 1-(1-metoxicarbonilvinil) ciclopropano- carboxílico
Figure img0238
A uma solução de metil éster de ácido 1-(1-trifluorometanos- sulfoniloxivinil)ciclopropano carboxílico (4,36 g) preparada na etapa anterior em N,N-dimetilformamida/metanol (1/2, 66 ml) foram sequencialmente adi-cionados trietilamina (6,4 ml) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (1,07 g) em temperatura ambiente, e o ar no vaso reacional foi substituído com monoóxido de carbono em pressão normal. Esta solução reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas, e em seguida resf riada para a temperatu-ra ambiente, e monoóxido de carbono no vaso reacional foi substituído com nitrogênio. A esta mistura reacional foram adicionados água e acetato de etila, a mistura foi filtrada através de celite, e submetida à eluição com ace-tato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/1) para fornecer o composto do título (720 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,03 (dd, 2H, J = 7,33, 4,07 Hz), 1,51 (dd, 2H, J = 7,33, 4,07 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,64 (d, 1H, J = 0,93 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 0,93 Hz). (4)Metil éster de ácido 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-5- azaespiro[2,4]heptano-7-carboxílico
Figure img0239
A uma solução de metil éster de ácido 1-(1-metoxicar- bonilvinil)ciclopropanocarboxílico (720 mg) em tolueno (3,6 ml) foi adiciona-do 2,4-dimetoxibenzilamina (587 μl) em temperatura ambiente, e em seguida a mistura foi agitada ao refluxo durante 20 horas. Esta mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (567 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,81-0,84 (m, 2H), 1,09-1,12 (m, 1H), 1,221,28 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H, J = 8,84, 5,23 Hz), 3,48 (dd, 1H, J = 10,00, 8,84 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 10,00, 5,23 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (d, 1H, J = 14,77 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 14,77 Hz), 6,45-6,47 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 1H). [0364] (5)Ácido 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-5-azaespiro[2,4]heptano- 7-carboxílico
Figure img0240
A uma solução de metil éster de ácido 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4- oxo-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxílico (2,02 g) em tetra-hidrofurano / metanol (1/1, 12 ml) foi adicionada uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio (12 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A esta solução reacional foi adicionada uma solução aquosa a 2 M de ácido clorídrico (6 ml), e a mistura foi agitada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, a solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao sólido resultante foi adicionado di-isopropil éter (8 ml), e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,59 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,83-0,88 (m, 1H), 0,95-1,00 (m, 1H), 1,121,18 (m, 1H), 1,21-1,28 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H, J = 8,61, 5,12 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 10,23, 8,61 Hz), 3,64 (dd, 1H, J = 10,23, 5,12 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,43 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 6,42-6,45 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H). (6)Composto oticamente ativo de 7-((R)-4-benzil-2-oxooxa- zolidina-3-carbonil)-5-(2,4-dimetoxibenzil)-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona
Figure img0241
A uma solução de ácido 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-5- azaespiro[2,4]heptano-7-carboxílico (1,59 g) em clorofórmio (16 ml) foram sequencialmente adicionados (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (1,11 g), WSC- HCl (1,20 g) e N,N-dimetil-4-aminopiridina (318 mg) em temperatura ambi-ente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. A esta mistura reacional foi adicionada água, e a camada orgânica foi separada da solução, e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para separar um componente de baixa polaridade como o composto do título (1,39 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,77-0,82 (m, 1H), 1,11-1,17 (m, 2H), 1,261,30 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H, J = 13,23, 10,37 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 13,23, 3,42 Hz), 3,49-3,55 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J = 10,37, 3,42 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,17-4,19 (m, 2H), 4,34-4,36 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 15,00 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 15,00 Hz), 4,64-4,68 (m, 1H), 6,45-6,50 (m, 2H), 7,217,24 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 3H). (7)Composto oticamente ativo de ácido 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4- oxo-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxílico
Figure img0242
A uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (142 mg) em água (5 ml) foi adicionada solução aquosa a 30 % em peso de peróxido de hidrogênio (0,8 ml) a -5 °C, e a mistura foi agi tada durante 15 minutos. A esta mistura reacional foram sequencialmente adicionados tetra-hidrofurano (5 ml) e uma solução de um composto oticamente ativo de 7-((R)-4-benzil-2- oxooxazolidina-3-carbonil)-5-(2,4-dimetoxibenzil)-5-azaespiro[2,4]heptan-4- ona (1,39 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. A esta mistura reacional foi adicionada uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio (815 mg) em água (5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila somente). Ao sólido resultante foi adicionado di-isopropil éter/ acetato de etila / n- hexano (10/1/5, 10 ml), e a mistura foi agitada. Um sólido foi coletado desta suspensão por filtração, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (372 mg). H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,83-0,89 (m, 3H), 0,94-0,97 (m, 1H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,28 (d, 1H, J = 14,89 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 14,89 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,37, 2,33 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 2,33 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 12,56 (br s, 1H). (8)Composto oticamente ativo de ácido 4-oxo-5-azaespiro [2,4]heptano-7-carboxílico
Figure img0243
A um composto oticamente ativo de ácido 5-(2,4-dimeto- xibenzil)-4-oxo-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxílico (372 mg) foram se-quencialmenteadicionados anisol (159 μl) e ácido trifluoroacético (5,6 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 horas. Esta mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e di-isopropil éter (10 ml) foi adicionado a isto. O sólido precipitado foi coletado por filtra-çãopara fornecer o composto do título (144 mg) . H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,77-0,82 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 1H), 3,12 (t, 1H, J = 6,75 Hz), 3,48 (d, 2H, J = 6,75 Hz), 7,70 (br s, 1H), 12,51 (br s, 1H). (9)1-Fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-1H-pirazol-3- ilamina
Figure img0244
A uma solução de 5-iodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (221 mg) preparada de acordo com os mesmos procedimentos como a preparação 2 em 1,2-dimetoxietano (2,2 ml) foram sequencialmente adicionados 4,4,5,5- tetrametil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-[1,3,2]dioxaborolano (269 mg) preparado na preparação 28, uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio (1,1 ml), triciclo-hexilfosfina (43,4 mg) e acetato de paládio (II) (17,4 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A esta mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio em temperatura ambiente, e em seguida a mistura foi filtrada através de celite, e submetida à eluição com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (258 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,66 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 3,77 (br s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 7,12-7,33 (m, 9H). (10)Composto oticamente ativo de {1-fenil-5-[3-(2,2,2- trifluoroetoximetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida de ácido 4-oxo-5-azabiespiro [2,4]heptano-7-carboxílico
Figure img0245
A uma solução de 1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)fenil]-1H- pirazol-3-ilamina (19,5 mg) em N,N-dimetilacetamida (0,2 ml) foram se-quencialmente adicionados um composto oticamente ativo de ácido 4-oxo- 5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxílico (10,5 mg) e WSC-HCl (16,1 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A esta mistura reacional foi adicionada água, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (15,4 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,66-0,71 (m, 1H), 0,78-0,82 (m, 1H), 0,88-0,99 (m, 2H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,50-3,54 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,97 (q, 2H, J = 9,30 Hz), 4,61 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,227,26 (m, 3H), 7,31-7,41 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).
Compostos de exemplos 9 a 234 e 251 a 605 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos como as preparações descritas acima. Os compostos de exemplos 9 a 234 são mostrados na seguinte tabela 1 juntamente com os compostos de exemplos 1 a 8. Os compostos de exemplos 251 a 605 são mostrados na seguinte tabela 2 juntamente com os compostos de exemplos 235 a 250.
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Na tabela 2, Informação de Estrutura A, B, C, D e E (Exemplos 205 255, 256, 275, 277, 307, 309, 397, 398, 404 e 405) são a informação sobre o enantiômero derivado de um átomo de carbono assimétrico da alfaposi- ção de grupo carbonila. O referido enantiômero foi isolado e purificado de acordo com o método similar como a etapa auxiliar 2 do método de preparação 3-1 acima. 210 Informação de Estrutura A (Exemplos 255 e 256)
O exemplo 255 foi sintetizado usando um componente de alta polaridade obtido por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: acetato de etila) entre o seguinte composto [60] ou composto [61]. O exemplo 256 foi sintetizado usando um componente de baixa polaridade.
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Informação de Estrutura B (Exemplos 275 e 277)
O exemplo 275 foi sintetizado usando um componente de baixa polaridade obtido por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 1/3) entre o seguinte composto [62] ou composto [63]. O exemplo 277 foi sintetizado usando um componente de alta polari- dade.
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Informação de Estrutura C (Exemplos 307 e 309)
O exemplo 307 foi sintetizado usando um componente de baixa polaridade obtido por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 1/1) entre o seguinte composto [64] ou composto [65]. O exemplo 309 foi sintetizado usando um componente de alta polari- dade.
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Informação de Estrutura D (Exemplos 397 e 398)
O exemplo 397 foi sintetizado usando um componente de baixa polaridade obtido por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 3/7) entre o seguinte composto [66] ou composto [67]. O exemplo 398 foi sintetizado usando um componente de alta polari-dade.
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Informação de Estrutura E (Exemplos 404 e 405)
Exemplo 404 foi sintetizado usando um componente de baixa polaridade obtido por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: cloroform/acetato de etila = 1/1) entre o seguinte composto [68] ou composto [69]. Exemplo 405 foi sintetizado usando um componente de alta polari-dade.
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Exemplo Teste
A atividade inibitória de SGLT1 de um composto teste (valor IC50) foi calculada com base em uma quantidade de ingestão em uma célula de labeled a-metil-D-glucopiranosídeo rotulada (14C-AMG) que é transportada por SGLT1. 1)Construção de plasmídeo de expressão SGLT1 humano
Um fragmento de DNA contendo SGLT1 humano, em que a se-quência de reconhecimento e clivagem de NheI foi adicionada a montante de uma sequência de consenso de Kozac do vetor; e um códon de interrup-ção (TAG) e uma sequência de reconhecimento e clivagem de SalI foram adicionados exatamente a jusante de uma região de codificação do SGLT1 humano, foi amplificado por PCR usando pCMV6-hSGLT1 (OriGene) como um padrão. O fragmento de DNA purificado foi clivado pelas enzimas de restrição NheI e SalI, e o fragmento obtido foi ligado em pcDNA3.1 (+) que foi clivado por NheI e XhoI para construir plasmídeo de expressão SGLT1 humano. A sequência de ácido nucleico de SGLT1 humano inserida no ve- tor foi completamente idêntica à região de codificação de sequência de S- GLT1 humano (Número de acessão NM_000343) registrada em GenBank. Além disso, a sequência que conecta a sequência de ácido nucleico inseri-da ao vetor foi aquela a ser esperada. 2)Estabelecimento de linhagens de célula estável expressando o SGLT1 humano Um plasmídeo de expressão SGLT1 humano pcDNA-hSGLT1 foi transfectado em células CHO-K1 por Lipofectamina2000 (Invitrogen). As células foram cultivadas na presença de G418 (Nakalai tesque) e células resistentes a fármaco foram selecionadas. Uma linhagem celular que tem a maior relação S/B de uma quantidade de captação de 14C-AMG por célula tratado por solvente para uma quantidade de captação de 14C-AMG por cé-lula tratada por florizina (inibidor de SGLT) foi selecionada das células resis-tentes a fármaco como uma linhagem de célula estável expressando SGLT1 humano. 3)Avaliação de atividade inibitória de SGLT1
A linhagem de célula estável expressando SGLT1 humano foi semeada a 5x104 células/cavidade em placa de 96 cavidades de Poli-D- Lisina BioCoatTMcom Tampa (Becton Dickinson e Company) e cultivadas a 37°C sob CO 2 a 5% durante a noite. O meio foi substituído por 100 μ- L/cavidade de um tampão de Na (-)(cloreto de colina a 140 mM, KCl a 2 mM, MgCl2 a 1 mM, CaCl2 a 1 mM, HEPES a 10 mM, Tris a 5 mM, pH 7,4) seguido por incubação durante 20 minutos a 37°C sob C O2 a 5%. Após remoçãodo tampão de Na(-), uma solução de composto teste que foi preparada de tampão de Na(+) (NaCl a 140 mM, KCl a 2mM, MgCl2 a 1mM, CaCl2 a 1mM, HEPES a 10 mM, Tris a 5 mM, pH 7,4) contendo BSA foi adicionada a ele a 40 μL/cavidade. Além disso, o tampão de Na(+) contendo 8kBq de 14C-AMG e AMG a 2 mM foram adicionados a ele a 40 μL/cavidade, e foi bem misturado. Tampão de Na(-) contendo BSA foi adicionado a uma cavidade vazia a 40 μL/cavidade e adicionalmente adicionando-se um tampão de Na(+) contendo 8kBq de 14C-AMG e AMG a 2 mM, e foi bem misturado. As células foram incubadas durante 1 hora a 37°C so b CO2 a 5%. Após a reação, as células foram lavadas duas vezes com 100 μL/cavidade de tam-pão de lavagem gelado (AMG a 100 mM, cloreto de colina a 140 mM, KCl a 2 mM, MgCl2 a 1 mM, CaCl2 a 1 mM, HEPES a 10 mM, Tris a 5mM, pH 7,4), em seguida lisadas em 50 μL/cavidade de uma solução aquosa a 0,2N de 5 NaOH. O lisado celular foi transferido para OptiPlate96 (Perkin-Elmer) e 100 μL/cavidade de MicroScint-40 (Perkin-Elmer) foram distribuídos. A radioati-vidade foi contada por TOPCOUNT NXT (Perkin-Elmer).
Os dados foram obtidos por dedução do valor médio (CPM) de cavidades vazias do valor médio (CPM) de cada cavidade tratada. A relação 10 de inibição (%) foi calculada por pela seguinte fórmula: taxa de inibição (%) = [(A-B)/A] x 100, onde A é um dado do controle de solvente, e B é um dado de um composto teste. Valores IC50 (50% de Concentração de Inibição) de um composto teste foram calculados com base em duas concentrações que tem a taxa de inibição antes, bem como após 50% e suas taxas de inibição.
Cada resultado dos exemplos 1 a 234 e exemplos 249 a 605 é mostrado nas seguintes tabelas 3 e 4. Tabela 3
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Tabela 4
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Formulações
Os exemplos de formulação da presente invenção incluem as seguintes formulações. Entretanto, não se pretende que a presente invenção seja limitada a eles.
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Toda a quantidade de 1), 2) e 3) e 30 g de 4) são combinados com água, secados em vácuo, e em seguida granulados. Os grânulos resul-tantes são misturados com 14 g de 4) e 1 g de 5), e prensados em compri-midos por uma máquina de fabricação de comprimido. Em seguida, 1000 comprimidos, em que o composto 1 (10 mg) é compreendido em cada com-primido, são obtidos.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção é útil para o tratamento e/ou prevenção de várias do-enças ou condições que se espera sejam melhoradas pelo controle da ativi-dade de SGLT1, por que ele tem atividade inibitória de SGLT1. Tais doen- ças ou condições incluem, por exemplo, diabetes, tal como diabetes tipo II, obesidade, complicações diabéticas (por exemplo, retinopatia, nefropatia e neuropatia que são conhecidas como microangiopatia, e doença cerebro-vascular, doença cardíaca isquêmica e arteriosclerose obliterante, que são conhecidas como macroangiopatia), cardiomiopatia hipertrófica, doença cardíaca isquêmica, câncer e constipação.

Claims (27)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral [Ib]:
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em que o anel Cy é (1) C6-10 arila, (2) C3-8 cicloalquila ou (3) C3-8 cicloalquenila, n1 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R1a é (1) um átomo de halogênio, (2) hidróxi, (3) carbóxi, (4) um grupo C1-6 alquila, (5) um grupo C2-8 alquenila, (6) um grupo C2-8 alquinila, (7) um grupo C1-6 alcóxi, (8) um grupo C3-6 cicloalquila, (9) um grupo halo C1-6 alquila, (10) um grupo hidróxi C1-6 alquila, (11) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (12) um grupo halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila, (13) um grupo C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, (14) um grupo halo C1-6 alquilsulfonil C1-6 alquila, (15) um grupo halo C1-6 alquilamino C1-6 alquila, (16) um grupo C3-6 cicloalquila C2-6 alquinila, (17) um grupo halo C1-6 alcóxi, (18) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi, (19) um grupo C1-6 alquilsulfanila, (20) um grupo C1-6 alquilsulfonila, (21) um grupo halo C1-6 alquilsulfonila, (22) um grupo C1-8 alquilcarbonila, (23) um grupo C1-6 alquiloxicarbonila, (24) um grupo representado pela fórmula:
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em que R5 é (a) um átomo de hidrogênio ou (b) um grupo C1-6 alquila, e R6 é (c) um grupo C1-6 alquila ou (d) um grupo halo C1-6 alquila, (25) um grupo heterociclo C1-6 alquila saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) ou (26) um grupo heterociclo oxi C1-6 alquila saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), contanto que quando n1 for 2, 3 ou 4, R1acada um seja igual ou diferente, R2aé (1) um grupo C1-8 alquila, (2) um grupo C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, (3) um grupo C6-10 aril C1-6 alquila, (4) um grupo heterociclo C1-6 alquila saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), (5) um grupo C3-8 cicloalquila, (6) um grupo halo C1-6 alquila, (7) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (8) um grupo halo C3-8 cicloalquila, (9) um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) hidróxi, (c) um grupo C1-6 alquila, (d) um grupo C2-8 alquenila, (e) um grupo C2-6 alquinila, (f) um grupo C1-6 alcóxi, (g) um grupo halo C1-6 alquila, (h) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (i) um grupo halo C1-6 alcóxi, (j) um grupo hidróxi C1-6 alcóxi, (k) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, (l) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi, (m) um grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi, (h) um grupo C1-6 alquilsulfanila C1-6 alcóxi, (o) um grupo C1-6 alquilsulfonil C1-6 alcóxi, (p) um grupo C6-10 aril C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, (q) um grupo heterociclo C1-6 alcóxi saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos C1-6 alquila), (r) um grupo heterociclo oxi saturado (o heterociclo saturado é um heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre), (s) um grupo C3-8 cicloalquilóxi, (t) um grupo C1-6 alcoxicarbonilóxi e (u) um grupo C1-6 alquilsulfonila), ou (10) um grupo heterociclo saturado (o heterociclo saturado é de heterociclo saturado de 4 membros a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos C1-6 alquila), e O anel Cyaé um grupo selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0379
em que m2 é 1, 2 ou 3, m3 é 1, 2 ou 3, n3 é 1 ou 2, (2) u m grupo representado pela fórmula:
Figure img0380
em que m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, (3) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0381
em que m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, (4) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0382
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (5) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0383
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (6) um grupo representado pela fórmula:
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em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, e (7) um grupo representado pela fórmula:
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em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, contanto que quando n2 for 2, 3 ou 4, R3acada um seja igual ou diferente, R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcionalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3bseja igual ou diferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que O anel Cyaé selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0386
em que m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, (2) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0387
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (3) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0388
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, (4) um grupo representado pela fórmula:
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em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, e (5) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0390
em que m8 é 1 ou 2, m9 é 1 ou 2, n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, contanto que quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3aé igual ou diferente, R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) Quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcionalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3bseja igual ou diferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que O anel Cyaé selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0391
em que , m4 é 0, 1, 2 ou 3, m5 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m4 e m5 seja 1 ou mais, e (2) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0392
em que m6 é 0, 1 ou 2, m7 é 0, 1 ou 2, contanto que a soma de m6 e m7 seja 1 ou mais, n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3aé igual ou diferente, R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcionalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3bseja igual ou diferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que O anel Cyaé selecionado de (1) um grupo representado pela fórmula:
Figure img0393
em que n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4, e (2) um grupo representado pela fórmula:
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em que n2 é 0 ou 1, R3aé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, e R3bé (1) hidróxi, (2) um grupo C1-6 alquila (que opcionalmente forma um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual ele está ligado e o carbono adjacente a ele) ou (3) um grupo hidróxi C1-6 alquila, ou (4) Quando dois R3bsão ligados ao mesmo carbono, eles opcionalmente formam um grupo C3-6 cicloalquila juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, contanto que, quando n2 for 2, 3 ou 4, cada R3bseja igual ou diferente, e R4bé (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo carbóxi C1-6 alquila, (4) um grupo halo C1-6 alquila ou (5) um grupo C1-6 alcóxi C1-6 alquila.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anel Cy é C6-10 arila.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o anel Cy é fenila.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1aé (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila, (3) um grupo C1-6 alcóxi, (4) um grupo halo C1-6 alquila, (5) um grupo alcóxi C1-6 alquila, (6) a halo C1-6 alcóxi C1-6 alquila grupo ou (7) um grupo halo C1-6 alcóxi, contanto que quando n1 for 2, 3, ou 4, R1acada um seja igual ou diferente.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2aé um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi).
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2aé um grupo fenila (o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo C1-6 alquila, (c) um grupo C1-6 alcóxi e (d) um grupo carbóxi C1-6 alcóxi).
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado das seguintes fórmulas:
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Figure img0396
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure img0397
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure img0398
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure img0399
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula::
Figure img0400
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure img0401
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 15 representado pela seguinte fórmula:
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17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure img0403
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Inibidor de SGLT1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
20. Agente para tratar ou prevenir diabetes, caracterizado pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
21. Agente para tratar ou prevenir diabetes de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o diabetes é diabetes melito tipo II.
22. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição para inibir SGLT1.
23. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição para 5 tratar ou prevenir diabetes.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o diabetes é diabetes melito tipo II.
25. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, 10 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um inibidor de SGLT1.
26. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um agente para tratar ou prevenir diabetes.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o diabetes é diabetes melito tipo II.
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