TWI549949B - 吡唑化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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Description

吡唑化合物及其醫藥用途
本發明係有關具有SGLT1抑制作用之吡唑化合物或其醫藥上容許之鹽、含有該化合物之醫藥組成物及其醫藥用途。
已知SGLT1(Na+-葡萄糖協同運輸載體1，Sodium-Glucose Cotransporter 1)擔任在小腸中大部分葡萄糖及半乳糖的吸收，有在人類SGLT1缺損之病患葡萄糖及半乳糖吸收不良之報告。另，確認到在糖尿病病患，小腸SGLT1之表現增加，而認為在糖尿病病患糖吸收亢進是因為該小腸SGLT1之高表現。
從該等見解來看，期待SGLT1抑制劑抑制糖從小腸吸收，使血糖值正常化，而認為對於糖尿病及高血糖伴隨引起之糖尿病性併發症，具體而言，係對於作為微血管症已知之視網膜症、腎病及神經障礙，以及作為大血管症已知之腦血管障礙、虛血性心疾病及下肢閉塞性動脈硬化症顯示效果。又，認為藉由抑制糖流入體內，而對於肥胖症顯示效果(非專利文獻1及2)。
又，確認SGLT1在心肌細胞之表現。已知在心肌細胞葡萄糖之攝取通常由GLUT1及GLUT4(葡萄糖運輸型4(Glucose Transporter Type 4))擔任，SGLT1之參予少。惟，在導入為家族性肥大型心肌症(糖原蓄積性心肌症)原因基因之PRKAG2(AMPK(腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMP-Activated Protein Kinase)之γ(gamma)2亞單位)之小鼠或經進行心肌虛血處置之小鼠之心肌，SGLT1之表現受到誘導，而有在該等病態中，SGLT1有助於心肌細胞攝取葡萄糖之報告。認為經由SGLT1攝取之葡萄糖，在心肌細胞內過剩蓄積或對經代謝之細胞造成障礙。實際上，係有在前者之模型中，用為非選擇性SGLT抑制藥之根皮苷(phloridzin)處置，以抑制心肌中糖原蓄積之報告。
從該等見解來看，係認為SGLT1抑制劑藉由抑制心肌細胞內過剩葡萄糖之攝取，而對肥大型心肌症及虛血性心疾病顯示效果(非專利文獻3及4)。
在癌細胞，SGLT1係藉由表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，可見於多數癌細胞之表面蛋白質)安定化。已知葡萄糖、乳酸、胺基酸等之運輸載體係參予對癌細胞營養之供給，尤其是關於葡萄糖之輸送，係SGLT1及GLUT1不斷的供給癌細胞葡萄糖。經過長時間，在不供給葡萄糖之情況下，通過自噬作用破壞細胞。
從該等見解來看，認為SGLT1抑制藥係藉由抑制對癌細胞供給葡萄糖而顯示抗癌作用(非專利文獻5及6)。
由於飲食中之糖質係在消化道內分解為單糖，而在消 化道上部吸收，故多數之糖不能到達下部消化道。惟，在服用延遲/抑制糖吸收之藥劑、和大量攝取難消化性的多糖類之情況下，未消化之糖會滯留在下部消化道，而滯留於下部消化道之未消化的糖會引起滲透壓性下痢。
SGLT1抑制藥係藉由抑制糖吸收，增加下部消化道內之單糖量。因此，認為SGLT1抑制藥對便秘顯示效果。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2): G241-8
[非專利文獻2]Nature. 1991; 350(6316): 354-6
[非專利文獻3]J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4): 683-92
[非專利文獻4]Cardiovasc Res. 2009; 84(1): 111-8
[非專利文獻5]Cancer Cell. 2008, 13: 385-93
[非專利文獻6]Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40
本發明以提供具有SGLT1抑制作用，而作為醫藥為有用之吡唑化合物或其醫藥上容許之鹽及含有該化合物之醫藥組成物為目的。
本發明如下所述。
第1項：下述通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽 [式中，環Cy為(1)C6-10芳基、(2)C3-8環烷基、或(3)C3-8環烯基，n1為0、1、2、3或4，R1為(1)鹵素原子、(2)羥基、(3)羧基、(4)C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基、(6)C3-6環烷基、(7)鹵化C1-6烷基、(8)羥基C1-6烷基、(9)C1-6烷氧基C1-6烷基、(10)鹵化C1-6烷氧基、或(11)羧基C1-6烷氧基，惟，n1為2、3或4時，各R1可相同亦可不同， R2為(1)C1-8烷基、(2)C3-8環烷基C1-6烷基、(3)C6-10芳基C1-6烷基、(4)飽和雜環C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之5員至6員飽和雜環)、(5)C3-8環烷基、(6)鹵化C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基C1-6烷基、(8)鹵化C3-8環烷基、(9)C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述者之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基及(d)羧基C1-6烷氧基)，或(10)飽和雜環基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之5員至6員飽和雜環，可經1至4個C1-6烷基取代)，n2為0、1、2、3或4，m為0、1、2、3或4，R3為(1)C1-6烷基、或(2)羥基C1-6烷基， 惟，n2為2、3或4時，各R3可相同亦可不同，Xa為(1)鍵或(2)N-R4(該R4為(a)氫原子或(b)C1-6烷基)，Xb為(1)NH、或(2)氧原子惟，Xa為N-R4時，Xb不為氧原子]。
第2項：如上述第1項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該Xb為NH。
第3項：如上述第1項或第2項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cy為C6-10芳基。
第4項：如上述第3項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cy為苯基。
第5項：如上述第1項至第4項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R1為：(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)鹵化C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基C1-6烷基、或(6)鹵化C1-6烷氧基， 惟，n1為2、3或4時，各R1可相同亦可不同。
第6項：如上述第1項至第5項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R2為C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基、及(d)羧基C1-6烷氧基)。
第7項：如上述第6項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R2為苯基(該苯基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基、及(d)羧基C1-6烷氧基)。
第8項：一種醫藥組成物，其含有第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽、以及醫藥上容許之載體。
第9項：一種SGLT1抑制劑，其含有第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第10項：一種糖尿病之治療劑或預防劑，其含有第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第11項：如第10項記載之治療劑或預防劑，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
第12項：一種SGLT1抑制方法，其係包含對哺乳動 物投予醫藥上有效量之如第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第13項：一種糖尿病之治療方法或預防方法，其係包含對哺乳動物投予醫藥上有效量之如第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第14項：如第13項記載之方法，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
第15項：一種如第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽的用途，其係用於製造SGLT1抑制劑。
第16項：一種如第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽的用途，其係用於製造糖尿病治療劑或預防劑。
第17項：如第16項記載之用途，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
第18項：一種商業用組件(kit)，其係包含：(a)含有第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物、及(b)記載有該醫藥組成物可用於或需用於治療或預防II型糖尿病之關於該醫藥組成物之附件。
第19項：一種商業用包裝，其係包含：(a)含有第1項至第7項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物、及(b)記載有該醫藥組成物可用於或需用於治療或預防II型糖尿病之關於該醫藥組成物之 附件。
第20項：下述通式[Ib]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽： [式中，環Cy為(1)C6-10芳基、(2)C3-8環烷基、或(3)C3-8環烯基，n1為0、1、2、3或4，R1a為(1)鹵素原子、(2)羥基、(3)羧基、(4)C1-6烷基、(5)C2-8烯基、(6)C2-8炔基、(7)C1-6烷氧基、 (8)C3-6環烷基、(9)鹵化C1-6烷基、(10)羥基C1-6烷基、(11)C1-6烷氧基C1-6烷基、(12)鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基、(13)C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、(14)鹵化C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、(15)鹵化C1-6烷基胺基C1-6烷基、(16)C3-6環烷基C2-6炔基、(17)鹵化C1-6烷氧基、(18)羧基C1-6烷氧基、(19)C1-6烷基硫基(C1-6alkylsulfanyl)、(20)C1-6烷基磺醯基、(21)鹵化C1-6烷基磺醯基、(22)C1-8烷基羰基、(23)C1-6烷基氧基羰基、(24)下式表示之基： (式中，R5為(a)氫原子、或(b)C1-6烷基， R6為(a)C1-6烷基、或(b)鹵化C1-6烷基)、(25)飽和雜環C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)、或是(26)飽和雜環氧基C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)，惟，n1為2、3或4時，各R1a可相同亦可不同；R2a為(1)C1-8烷基、(2)C3-8環烷基C1-6烷基、(3)C6-10芳基C1-6烷基、(4)飽和雜環C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)、(5)C3-8環烷基、(6)鹵化C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基C1-6烷基、(8)鹵化C3-8環烷基、(9)C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)羥基、 (c)C1-6烷基、(d)C2-8烯基、(e)C2-6炔基、(f)C1-6烷氧基、(g)鹵化C1-6烷基、(h)C1-6烷氧基C1-6烷基、(i)鹵化C1-6烷氧基、(j)羥基C1-6烷氧基、(k)C1-6烷氧基C1-6烷氧基、(l)羧基C1-6烷氧基、(m)C6-10芳基C1-6烷氧基、(n)C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、(o)C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、(p)C6-10芳基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、(q)飽和雜環C1-6烷氧基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環，可經1至2個C1-6烷基取代)，(r)飽和雜環氧基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)、(s)C3-8環烷基氧基、(t)C1-6烷氧基羰基氧基、及(u)C1-6烷基磺醯基)，或(10)飽和雜環基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環，可經1 至4個C1-6烷基取代)、環Cya為{(1)下式表示之基： (式中，m2為1、2或3，m3為1、2或3，n3為1或2)、(2)下式表示之基： (式中，m4為0、1、2或3，m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(3)下式表示之基： (式中，m4為0、1、2或3，m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(4)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(5)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(6)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)、或(7)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)，n2為0、1、2、3或4；R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基，惟，n2為2、3或4時，各R3a可相同亦可不同。R3b為(1)羥基、 (2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)、或(3)羥基C1-6烷基、或是(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基。惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同。R4b為(1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}。
第21項：如第20項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cya為：{(1)下式表示之基：
(式中，m4為0、1、2或3，m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(2)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(3)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(4)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)、或(5)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)；n2為0、1、2、3或4，R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基，惟，n2為2、3或4時，各R3a可相同亦可不同。R3b為(1)羥基、(2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)、或(3)羥基C1-6烷基，或是(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基。 惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同。R4b為(1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}。
第22項：如第20項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cya為：{(1)下式表示之基：
(式中，m4為0、1、2或3，m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(2)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)；n2為0、1、2、3或4，R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基，惟，n2為2、3或4時，各R3a可相同亦可不同。R3b為(1)羥基、(2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)、或(3)羥基C1-6烷基、或是(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基。惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同。R4b為(1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}。
第23項：如第20項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cya為：{(1)下式表示之基：
(式中，n2為0、1、2、3或4)、或(2)下式表示之基：
(式中，n2為0或1)；R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基，R3b為(1)羥基、(2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)或 (3)羥基C1-6烷基、或(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基。惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同。R4b為(1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}。
第24項：如第20項至第23項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cy為C6-10芳基。
第25項：如第24項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cy為苯基。
第26項：如第20項至第25項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R1a為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)鹵化C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基C1-6烷基、(6)鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基、或(7)鹵化C1-6烷氧基，惟，n1為2、3或4時，各R1a可相同亦可不同。
第27項：如第20項至第26項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R2a為C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基、及(d)羧基C1-6烷氧基)。
第28項：如第27項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R2a為苯基(該苯基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基、及(d)羧基C1-6烷氧基)。
第29項：如第20項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為選自下述化學構造式： 及
第30項：一種醫藥組成物，其係含有如第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽、及醫藥上容許之載體。
第31項：一種SGLT1抑制劑，其係含有如第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第32項：一種糖尿病治療劑或預防劑，其係含有如第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第33項：如第32項記載之治療劑或預防劑，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
第34項：一種SGLT1抑制方法，其係包含對哺乳動物投予醫藥上有效量之如第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第35項：一種糖尿病治療方法或預防方法，其係包含對哺乳動物投予醫藥上有效量之如第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
第36項：如第35項記載之方法，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
第37項：一種如第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽的用途，其係用於製造SGLT1抑制劑。
第38項：一種如第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽的用途，其係用於製造糖尿病治療劑或預防劑。
第39項：如申請專利範圍第38項記載的用途，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
第40項：一種商業用組件，其係包含(a)含有第20項 至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物、及(b)記載有該醫藥組成物可用於或需用於治療或預防II型糖尿病之關於該醫藥組成物之附件。
第41項：一種商業用包裝，其係包含(a)含有以第20項至第29項中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物及(b)記載該醫藥組成物可用於或需用於治療或預防II型糖尿病之關於該醫藥組成物之附件。
由於本發明之吡唑化合物或其醫藥上容許之鹽具有SGLT1抑制作用，故有用於治療及/或預防糖尿病、肥胖症、糖尿病性併發症(例如，已知為微血管症之視網膜症、腎病及神經障礙，及已知為大血管症之腦血管障礙、虛血性心疾病及下肢閉塞性動脈硬化症)、肥大型心肌症、虛血性心疾病、癌及便秘。
本說明書中用語之定義如下所述。
「可經取代」包含在對象基可取代之位置經取代之情況及未經取代之情況(無取代)兩者。此處，「無取代」為在對象基可取代之位置全都為氫原子之情況。
例如，「可經1至4個C1-6烷基取代」，係包含在對象 基可取代位置經1至4個C1-6烷基取代之情況及未經取代之情況(無取代)兩者，各取代基可相同亦可不同。
除了特別指示之情況，各個基之說明係相當於該基為其他基之一部分或者取代基之情況。
「鹵素原子」可列舉例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
較好為氟原子或氯原子。
「C1-8烷基」意指具有碳數1至8個之直鏈或分枝鏈狀飽和烴基，「C1-6烷基」意指具有碳數1至6個之直鏈或分枝鏈狀飽和烴基。
該基可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
較好為C1-6烷基。更好為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、3,3-二甲基丁基。特好為甲基、乙基、丙基、正丁基、異戊基。
「C2-8烯基」意指碳數2至8個之具有至少1個直鏈或分枝鏈狀的雙鍵之烴基。
該基可列舉例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1- 乙基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-異丙基乙烯基、2,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基、1-甲基-1-戊烯基、3,3-二甲基丁烯基(亦即，3,3-二甲基丁烯-1-基(3,3-dimethylbut-1-enyl))等。
較好為C2-6烯基。更好為1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3,3-二甲基丁烯-1-基。
「C2-6炔基」意指碳數2至6個之具有至少1個直鏈或分枝鏈狀參鍵之烴基，「C2-8炔基」意指碳數2至8個之具有至少1個直鏈或分枝鏈狀參鍵之烴基。具體而言，可列舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、1-乙基乙炔基、3,3-二甲基丁炔基(亦即，3,3-二甲基丁炔-1-基)等。
較好為C2-6炔基。更好為3,3-二甲基丁炔-1-基。
「C1-6烷氧基」意指碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷氧基。
該基可列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、新戊基氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、己基氧基等。
較好為C1-4烷氧基。更好為甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異戊基氧基(亦即，3-甲基丁氧基)、新戊基氧基(亦即2,2-二甲基丙氧基)、1-1，二甲基丙氧基、3,3-二甲基丁氧基。
「C6-10芳基」意指具有6至10個碳數之芳族烴基。
該基可列舉例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
較好為苯基。
「C3-8環烷基」意指具有3至8個碳數之單環狀飽和烴基，「C3-6環烷基」意指具有3至6個碳數之單環狀飽和烴基。
該基可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
較好為C3-7環烷基。更好為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。
「C3-8環烯基」意指具有3至8個碳數，並含有1個以上雙鍵之單環狀不飽和烴基。
該基可列舉例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。
較好為C3-6環烯基。更好為環己烯基。特好為1-環己烯基。
「飽和雜環基」意指在碳原子以外具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子，而構成環之原子數為4至6個，較好為5至6個之基。
該基可列舉例如吡咯啶基、吡咯啶并(pyrrolidino)(1-吡咯啶基等)、哌啶基、哌啶并(1-哌啶基等)、嗎啉基、嗎 啉并(4-嗎啉基等)、硫代嗎啉基、硫代嗎啉并(4-硫代嗎啉基等)、六氫吡基(piperazinyl)、六氫吡并(1-六氫吡基等)、四氫吡喃基((R)-四氫吡喃-3-基、(S)-四氫吡喃-3-基等)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)((R)-四氫呋喃-3-基、(S)-四氫呋喃-3-基等)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)等。
較好為在碳原子以外具有1個選自氮原子或氧原子之雜原子，而構成環之原子數為5至6個之飽和雜環基。更好為四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基。特好為(R)-四氫吡喃-3-基、(S)-四氫吡喃-3-基、4-四氫吡喃基、(R)-四氫呋喃-3-基、(S)-四氫呋喃-3-基、氧雜環丁烷-3-基、1-吡咯啶基。
「鹵化C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經1至13個上述定義之「鹵素原子」取代之基。複數個鹵素原子取代時，各個鹵素原子可相同亦可不同。較好為經1至6個「鹵素原子」取代之基。更好為經1至6個氟原子取代之基。
該基可列舉例如2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟-2-甲基丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、五氟乙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙基等。
較好為鹵化C1-4烷基。更好為1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟-2-甲基丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基。
「羥基C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經個羥基單取代或雙取代之基。較好為經羥基單取代之基。
該基可列舉例如羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、1-羥基-2,2-二甲基丙基、4-羥基丁基、1-羥基-2,2-二甲基丁基、5-羥基戊基、6-羥基己基等。
較好為羥基C1-4烷基。更好為羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1-羥基-2,2-二甲基丙基、1-羥基-2,2-二甲基丁基。
「C1-6烷氧基C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「C1-6烷氧基」單取代或雙取代之基。在經C1-6烷氧基雙取代時，各個C1-6烷氧基可相同亦可不同。
該基可列舉例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、異丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、(R)-第二丁氧基甲基、(S)-第二丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、(R)-1-丙氧基乙基、(S)-1-丙氧基乙基、1-乙基丙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1,2-二甲氧基乙基、2,2-二甲基丙氧基甲基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-甲基-1-丙氧基-乙基、2-異丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2,3-二乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、5-乙氧基戊基、6-甲氧基己基、6-乙氧基己基、戊基氧基甲基、己基氧基甲基等。
較好為C1-4烷氧基C1-3烷基。更好為甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、異丁氧基甲基、 1-甲氧基-1-甲基乙基、2-異丙氧基乙基、第三丁氧基甲基、(R)-第二丁氧基甲基、(S)-第二丁氧基甲基、1-乙基丙氧基甲基、(R)-1-丙氧基乙基、(S)-1-丙氧基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、2,2-二甲基丙氧基甲基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-甲基-1-丙氧基-乙基。
「C3-8環烷基C1-6烷基」為在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「C3-8環烷基」單取代或雙取代之基。經C3-8環烷基雙取代時，各個C3-8環烷基可相同亦可不同。
該基可列舉例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基、2-環辛基乙基、3-環丙基丙基、3,3-二環丙基丙基、3-環丁基丙基、3-環戊基丙基、2-環己基丙基、3-環己基丙基、3-環庚基丙基、3-環辛基丙基、4-環丙基丁基、4-環丁基甲基、4-環戊基丁基、4-環己基丁基、4-環庚基丁基、4-環辛基丁基、5-環丙基戊基、5-環丁基戊基、3-環戊基戊基、5-環戊基戊基、5-環己基戊基、5-環庚基戊基、5-環辛基戊基、6-環丙基己基、6-環丁基己基、6-環戊基己基、6-環己基己基、6-環庚基己基、6-環辛基己基等。
較好為C3-6環烷基C1-3烷基。更好為環己基甲基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基。
「C3-6環烷基C2-6炔基」意指在上述定義之「C2-6炔基」經上述定義之「C3-6環烷基」單取代或雙取代之基。經C3-6環烷基雙取代時，各個C3-6環烷基可相同亦可不同。較好 為經C3-6環烷基單取代之C2-6炔基。
該基可列舉例如環丙基乙炔基、環丁基乙炔基、環戊基乙炔基、環己基乙炔基、環丙基-1-丙炔基等。
較好為C3-6環烷基C2-4炔基。更好為環丙基乙炔基。
「C6-10芳基C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「C6-10芳基」單取代或雙取代之基。經C6-10芳基雙取代時，各個C6-10芳基可相同亦可不同。
該基可列舉例如苯甲基、萘基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、2-萘基乙基、3,3-二苯基丙基等。
較好為C6-10芳基C1-3烷基。更好為苯甲基、2-苯基乙基。
「飽和雜環C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「飽和雜環基」單取代或雙取代之基。經飽和雜環基雙取代時，各個雜環基可相同亦可不同。
該基可列舉例如(1-吡咯啶基)甲基(亦即，吡咯啶-1-基甲基)、(1-哌啶基)甲基、(4-嗎啉基)甲基、(4-硫代嗎啉基)甲基、(1-六氫吡基)甲基、(4-四氫吡喃基)甲基、2-(1-吡咯啶基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-硫代嗎啉基)乙基、2-(1-六氫吡基)乙基、2-(4-四氫吡喃基)乙基、2-(4-四氫吡喃基)丙基等。
較好為飽和雜環C1-3烷基。更好為(4-四氫吡喃基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(1-吡咯啶基)乙基、2-(4-四氫吡喃基)乙基。
「鹵化C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」 經1至13個上述定義之「鹵素原子」取代之基。複數個鹵素原子取代時，各個鹵素原子可相同亦可不同。較好為經1至6個「鹵素原子」取代之基。更好為經1至6個氟原子取代之基。
該基可列舉例如氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、1,1-二氟-2-甲基丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、五氟乙氧基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基等。
較好為鹵化C1-4烷氧基。另外較好之基為鹵素原子為1至3個氟原子之鹵化C1-6烷氧基。更好為三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基。
「羥基C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經羥基單取代或雙取代之基。較好為經羥基單取代之基。
該基可列舉例如羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基-1-甲基乙氧基、1,2-二羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、1-羥基-2,2-二甲基丙氧基、4-羥基丁氧基、1-羥基-2,2-二甲基丁氧基、5-羥基戊基氧基、6-羥基己基氧基等。
較好為羥基C1-4烷氧基。更好為2-羥基乙氧基。
「羧基C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經羧基單取代或雙取代之基。較好為經羧基單取代之基。
該基可列舉例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、2-羧基-1-甲基乙氧基、4-羧基丁氧基、5-羧基戊基氧基、6-羧基己基氧基等。
較好為羧基C1-4烷氧基。更好為羧基甲氧基。
「C1-6烷氧基C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經上述定義之「C1-6烷氧基」單取代或雙取代之基。經C1-6烷氧基雙取代時，各個C1-6烷氧基可相同亦可不同。
該基可列舉例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、異丁氧基甲氧基、第三丁氧基甲氧基、(R)-第二丁氧基甲氧基、(S)-第二丁氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(R)-1-丙氧基乙氧基、(S)-1-丙氧基乙氧基、1-乙基丙氧基乙氧基、1-甲氧基-1-甲基乙氧基、1,2-二甲氧基乙氧基、2,2-二甲基丙氧基甲氧基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基、1-甲基-1-丙氧基-乙氧基、2-異丙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2,3-二乙氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、6-乙氧基己基氧基、戊基氧基甲氧基、己基氧基甲氧基等。
較好為C1-3烷氧基C2-4烷氧基。更好為2-甲氧基乙氧基。
「C6-10芳基C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經上述定義之「C6-10芳基」單取代或雙取代之基。經C6-10芳基雙取代時，各個C6-10芳基可相同亦可不同。
該基可列舉例如苯甲基氧基、萘基甲基氧基、1-苯基 乙基氧基、2-苯基乙基氧基、2-萘基乙基氧基、3,3-二苯基丙氧基等。
較好為C6-10芳基C1-3烷基。更好為苯甲基氧基。
「鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「鹵化C1-6烷氧基」單取代或雙取代之基。經鹵化C1-6烷氧基雙取代時，各個鹵化C1-6烷氧基可相同亦可不同。
該基可列舉例如氟甲氧基甲基、氯甲氧基甲基、溴甲氧基甲基、2-氟乙氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、2-溴乙氧基甲基、3-氟丙氧基甲基、3-氯丙氧基甲基、4-氟丁氧基甲基、4-氯丁氧基甲基、1,1-二氟乙氧基甲基、2,2-二氟乙氧基甲基、1,1-二氟丙氧基甲基、2,2-二氟丙氧基甲基、3,3-二氟丙氧基甲基、1,1-二氟-2-甲基丙氧基甲基、三氟甲氧基甲基、2,3-雙三氟甲氧基丙基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4,4,4-三氟丁氧基甲基、五氟乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基甲基、1-(三氟甲氧基)乙基、1-甲基-2,3-雙三氟甲氧基丙基、1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、1-(3,3,3-三氟丙氧基)乙基、1-(4,4,4-三氟丁氧基)乙基、1-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙基、2-(4,4,4-三氟丁氧基)乙基、2-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)乙基、1-甲基-1-(三氟甲氧基)乙基、1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、1-甲基-1-(3,3,3-三氟丙氧基)乙基、1-甲基-1-(4,4,4-三氟丁氧基)乙基、1-甲基-1-(2,2,2- 三氟-1-三氟甲基-乙氧基)乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基-乙氧基甲基、3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙氧基甲基、4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基甲基、1,1-二甲基-3,3,3-三氟丙氧基甲基、2,2-二甲基-3,3,3-三氟丙氧基甲基、4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基甲基、1,1-二甲基-4,4,4-三氟丁氧基甲基、2,2-二甲基-4,4,4-三氟丁氧基甲基、3-甲基-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基甲基、2-甲基-3,3,3-三氟-2-三氟甲基-丙氧基甲基等。
較好為鹵化C1-4烷氧基C1-3烷基。更好為三氟甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基-乙氧基甲基。
「鹵化C3-8環烷基」意指在上述定義之「C3-8環烷基」經1至15個上述定義之「鹵素原子」取代之基。較好為經1至2個「鹵素原子」取代之基。經複數個鹵素原子取代時，各個鹵素原子可相同亦可不同。
該基可列舉例如2-氟環丙基、2-氯環丙基、3-氟環丁基、3-氯環丁基、3-氟環戊基、3-氯環戊基、4-氟環己基、4-氟環庚基、5-氟環辛基、2,2-二氟環丙基、2,2-二氯環丙基、3,3-二氟環丁基、3,3-二氯環丁基、3,3-二氟環戊基、 3,3-二氯環戊基、4,4-二氟環己基、4,4-二氯環己基等。
較好為鹵化C3-6環烷基。另外較好之基為鹵素原子為1至3個氟原子之鹵化C3-8環烷基。更好為4,4-二氟環己基。
「C1-6烷基硫基」為在上述定義之「C1-6烷基」經硫基取代之基。
該基可列舉例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基、1,1-二甲基丙基硫基、2,2-二甲基丙基硫基、己基硫基等。
較好為異丁基硫基。
「C1-6烷基磺醯基」意指上述定義之「C1-6烷基」經磺醯基取代之基。
該基可列舉例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基(亦即，丙烷-2-磺醯基)、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基(亦即，2-甲基丙烷-1-磺醯基)、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基(亦即，2-甲基-丙烷-2-磺醯基)、戊基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、己基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基(亦即，2,2-二甲基丙烷-1-磺醯基)等。
較好為丙烷-2-磺醯基、2-甲基丙烷-1-磺醯基、2-甲基-丙烷-2-磺醯基、2,2-二甲基丙烷-1-磺醯基。
「鹵化C1-6烷基磺醯基」意指上述定義之「鹵化C1-6烷基」經磺醯基取代之基。
該基可列舉例如2-氟乙烷磺醯基、2-氯乙烷磺醯基、2-溴乙烷磺醯基、3-氟丙烷磺醯基、3-氯丙烷磺醯基、4- 氟丁烷磺醯基、4-氯丁烷磺醯基、1,1-二氟乙烷磺醯基、1,1-二氟丙烷磺醯基、1,1-二氟-2-甲基丙烷磺醯基、三氟甲烷磺醯基、2,2,2-三氟乙烷磺醯基、3,3,3-三氟丙烷磺醯基、4,4,4-三氟丁烷磺醯基、五氟乙烷磺醯基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙烷磺醯基等。
較好為2,2,2-三氟乙烷磺醯基、3,3,3-三氟丙烷磺醯基。
「C1-8烷基羰基」為上述定義之「C1-8烷基」經羰基取代之基。
該基可列舉例如乙醯基、丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、丁醯基、3-甲基丁醯基、2,2-二甲基丁醯基、戊醯基、4-甲基戊醯基、3,4-二甲基戊醯基、庚醯基、壬醯基等。
較好為2,2-二甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基。
「C1-6烷基氧基羰基」為上述定義之「C1-6烷氧基」經羰基取代之基。
該基可列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、新戊基氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己基氧基羰基等。
「C1-6烷氧基羰基氧基」意指上述定義之「C1-6烷氧基」經羰基氧基取代之基。
該基可列舉例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、 異丁氧基羰基氧基、第二丁氧基羰基氧基、第三丁氧基羰基氧基、戊基氧基羰基氧基、異戊基氧基羰基氧基、2-甲基丁氧基羰基氧基、1,1-二甲基丙氧基羰基氧基、新戊基氧基羰基氧基、3,3-二甲基丁氧基羰基氧基、1-乙基丙氧基羰基氧基、己基氧基羰基氧基等。
較好為C1-4烷氧基羰基氧基，更好為第三丁氧基羰基氧基。
較好為第三丁氧基羰基。
「C1-6烷基磺醯基C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「C1-6烷基磺醯基」單取代或雙取代之基。經C1-6烷基磺醯基雙取代時，各個C1-6烷基磺醯基可相同亦可不同。較好為經C1-6烷基磺醯基單取代之基。
該基可列舉例如甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基(亦即，乙烷磺醯基甲基)、丙基磺醯基甲基、異丙基磺醯基甲基(亦即，丙烷-2-磺醯基甲基)、正丁基磺醯基甲基、異丁基磺醯基甲基(亦即，2-甲基丙烷-1-磺醯基甲基)、第二丁基磺醯基甲基、第三丁基磺醯基甲基(亦即，2-甲基-丙烷-2-磺醯基甲基)、戊基磺醯基甲基、1,1-二甲基丙基磺醯基甲基、己基磺醯基甲基、2,2-二甲基丙基磺醯基甲基(亦即，2,2-二甲基丙烷-1-磺醯基甲基)、1-乙基磺醯基-乙基(亦即，1-乙烷磺醯基-乙基)、1-異丙基磺醯基-乙基(亦即，1-(丙烷-2-磺醯基)-乙基)、2-乙基磺醯基-乙基(亦即，2-乙烷磺醯基-乙基)、2-異丙基磺醯基-乙基(亦即，2-(丙烷-2-磺醯基)-乙基)、2,3-雙甲烷磺醯基丙基、2,3-雙甲烷磺醯基-1- 甲基丙基等。
較好為C1-4烷基磺醯基C1-3烷基。更好為乙烷磺醯基甲基、丙烷-2-磺醯基甲基。
「鹵化C1-6烷基磺醯基C1-6烷基」為在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「鹵化C1-6烷基磺醯基」單取代或雙取代之基。經鹵化C1-6烷基磺醯基雙取代時，各個鹵化C1-6烷基磺醯基可相同亦可不同。較好為經鹵化C1-6烷基磺醯基單取代之基。
該基可列舉例如2-氟乙烷磺醯基甲基、2-氯乙烷磺醯基甲基、2-溴乙烷磺醯基甲基、3-氟丙烷磺醯基甲基、3-氯丙烷磺醯基甲基、4-氟丁烷磺醯基甲基、4-氯丁烷磺醯基甲基、1,1-二氟乙烷磺醯基甲基、1,1-二氟丙烷磺醯基甲基、1,1-二氟-2-甲基丙烷磺醯基甲基、三氟甲烷磺醯基甲基、2,2,2-三氟乙烷磺醯基甲基、3,3,3-三氟丙烷磺醯基甲基、4,4,4-三氟丁烷磺醯基甲基、五氟乙烷磺醯基甲基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙烷磺醯基甲基、1-三氟甲烷磺醯基-乙基、1-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基)-乙基、1-(3,3,3-三氟丙烷磺醯基)-乙基、1-(4,4,4-三氟丁烷磺醯基)-乙基、1-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙烷磺醯基)-乙基、2-三氟甲烷磺醯基-乙基、2-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基)-乙基、2-(3,3,3-三氟丙烷磺醯基)-乙基、2-(4,4,4-三氟丁烷磺醯基)-乙基、2-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙烷磺醯基)-乙基、1-甲基-1-三氟甲烷磺醯基-乙基、1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基)-乙基、1-甲基-1-(3,3,3-三氟丙烷磺醯基)-乙基、1-甲基-1-(4,4,4-三氟丁 烷磺醯基)-乙基、1-甲基-1-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙烷磺醯基)-乙基、2,3-雙(2,2,2-三氟乙烷磺醯基)丙基、1-甲基-2,3-雙(2,2,2-三氟乙烷磺醯基)丙基等。
較好為鹵化C1-4烷基磺醯基C1-3烷基。以2,2,2-三氟乙烷磺醯基甲基為佳。
「C1-6烷基硫基C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經上述定義之「C1-6烷基硫基」單取代或雙取代之基。經C1-6烷基硫基雙取代時，各個C1-6烷基硫基可相同亦可不同。較好為經C1-6烷基硫基單取代之基。
該基可列舉例如2-甲基硫基乙氧基、2-乙基硫基乙氧基、2-丙基硫基乙氧基、2-異丙基硫基乙氧基、2-正丁基硫基乙氧基、2-異丁基硫基乙氧基、2-第二丁基硫基乙氧基、2-第三丁基硫基乙氧基、2-戊基硫基乙氧基、2-(1,1-二甲基丙基硫基)乙氧基、2-(2,2-二甲基丙基硫基)乙氧基、2-己基硫基乙氧基、3-甲基硫基丙氧基、3-乙基硫基丙氧基、3-丙基硫基丙氧基、3-異丙基硫基丙氧基、3-正丁基硫基丙氧基、3-異丁基硫基丙氧基、3-第二丁基硫基丙氧基、3-第三丁基硫基丙氧基、3-戊基硫基丙氧基、3-(1,1-二甲基丙基硫基)丙氧基、3-(2,2-二甲基丙基硫基)丙氧基、3-己基硫基丙氧基、2-甲基-3-甲基硫基-丙氧基、2-甲基-3-異丙基硫基-丙氧基、2-甲基-3-(2,2-二甲基丙基硫基)-丙氧基、2,3-雙甲基硫基丙氧基、1-甲基-2,3-雙甲基硫基丙氧基等。
較好為C1-3烷基硫基C2-4烷氧基。更好為3-甲基硫基丙氧基。
「C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經上述定義之「C1-6烷基磺醯基」單取代或雙取代之基。經C1-6烷基磺醯基雙取代時，各個C1-6烷基磺醯基可相同亦可不同。較好為經C1-6烷基磺醯基單取代之基。
該基可列舉例如2-甲基磺醯基乙氧基、2-乙基磺醯基乙氧基、2-丙基磺醯基乙氧基、2-異丙基磺醯基乙氧基、2-正丁基磺醯基乙氧基、2-異丁基磺醯基乙氧基、2-第二丁基磺醯基乙氧基、2-第三丁基磺醯基乙氧基、2-戊基磺醯基乙氧基、2-(1,1-二甲基丙基磺醯基)乙氧基、2-(2,2-二甲基丙基磺醯基)乙氧基、2-己基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基、3-乙基磺醯基丙氧基、3-丙基磺醯基丙氧基、3-異丙基磺醯基丙氧基、3-正丁基磺醯基丙氧基、3-異丁基磺醯基丙氧基、3-第二丁基磺醯基丙氧基、3-第三丁基磺醯基丙氧基、3-戊基磺醯基丙氧基、3-(1,1-二甲基丙基磺醯基)丙氧基、3-(2,2-二甲基丙基磺醯基)丙氧基、3-己基磺醯基丙氧基、2-甲基-3-甲基磺醯基丙氧基、2-甲基-3-異丙基磺醯基丙氧基、2-甲基-3-(2,2-二甲基丙基磺醯基)-丙氧基、2,3-雙甲基磺醯基丙氧基、1-甲基-2,3-雙甲基磺醯基丙氧基等。
較好為C1-3烷基磺醯基C2-4烷氧基。更好為3-甲烷磺醯基丙氧基。
「鹵化C1-6烷胺基C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6 烷基」被上述定義之「鹵化C1-6烷基」經胺基單取代或雙取代之基單取代或雙取代之基。較好為被經胺基單取代之鹵化C1-6烷基單取代之基。
該基可列舉例如2-氟乙胺基甲基、2-氯乙胺基甲基、2-溴乙胺基甲基、3-氟丙胺基甲基、3-氯丙胺基甲基、4-氟丁胺基甲基、4-氯丁胺基甲基、1,1-二氟乙胺基甲基、1,1-二氟丙胺基甲基、1,1-二氟-2-甲基丙胺基甲基、2,2,2-三氟乙胺基甲基、3,3,3-三氟丙胺基甲基、4,4,4-三氟丁胺基甲基、2,2,3,3,3-五氟丙胺基甲基、1-(2,2,2-三氟乙胺基)-乙基、2-(2,2,2-三氟乙胺基)-乙基、1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙胺基)-乙基、雙-(2,2,2-三氟乙基)胺基甲基等。
較好為鹵化C1-3烷基胺基C1-3烷基。更好為2,2,2-三氟乙胺基甲基。
「C3-8環烷基氧基」可列舉例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。
較好為C3-6環烷基氧基。更好為環戊氧基、環丁氧基。
「飽和雜環氧基」為在上述定義之「飽和雜環基」中化學上容許之碳原子與氧原子鍵結之基。
該基可列舉例如氧雜環丁烷-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基、(S)-四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、(R)-四氫吡喃-3-基氧基、(S)-四氫吡喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、吡咯啶-3-基氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氫硫代吡喃-4-基氧基等。
較好為氧雜環丁烷-3-基氧基。
「飽和雜環氧基C1-6烷基」意指在上述定義之「C1-6烷基」經上述定義之「飽和雜環氧基」單取代或雙取代之基。經飽和雜環氧基雙取代時，各個飽和雜環氧基可相同亦可不同。
該基可列舉例如氧雜環丁烷-3-基氧基甲基、四氫呋喃-3-基氧基甲基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基甲基、(S)-四氫呋喃-3-基氧基甲基、四氫吡喃-3-基氧基甲基、(R)-四氫吡喃-3-基氧基甲基、(S)-四氫吡喃-3-基氧基甲基、四氫吡喃-4-基氧基甲基、吡咯啶-3-基氧基甲基、哌啶-3-基氧基甲基、哌啶-4-基氧基甲基、四氫硫代吡喃-4-基氧基甲基、1-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-乙基、1-(四氫吡喃-4-基氧基)-乙基、2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-乙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)-乙基等。
較好為飽和雜環氧基C1-3烷基。更好為氧雜環丁烷-3-基氧基甲基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基甲基、(S)-四氫呋喃-3-基氧基甲基、(R)-四氫吡喃-3-基氧基甲基、(S)-四氫吡喃-3-基氧基甲基、四氫吡喃-4-基氧基甲基。
「飽和雜環C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經上述定義之「飽和雜環基」單取代或雙取代之基。經飽和雜環基雙取代時，各個飽和雜環基可相同亦可不同。
該基可列舉例如(3-吡咯啶基)甲氧基(亦即，吡咯啶-3-基甲氧基)、(4-哌啶基)甲氧基、氧雜環丁烷-3-基甲氧基、(4-四氫吡喃基)甲氧基、2-(1-吡咯啶基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、2-(4-硫代嗎啉基)乙氧 基、2-(1-六氫吡基)乙氧基、2-氧雜環丁烷-3-基乙氧基、2-(4-四氫吡喃基)乙氧基、2-(4-四氫吡喃基)丙氧基等。
較好為飽和雜環C1-3烷氧基。更好為氧雜環丁烷-3-基甲氧基。
「C6-10芳基C1-6烷氧基C1-6烷氧基」意指在上述定義之「C1-6烷氧基」經上述定義之「C6-10芳基C1-6烷氧基」單取代或雙取代之基。經C6-10芳基C1-6烷氧基雙取代時，各個C6-10芳基C1-6烷氧基可相同亦可不同。
該基可列舉例如2-苯甲基氧基乙氧基、2-萘基甲基氧基乙氧基、2-(1-苯基乙基氧基)-乙氧基、2-(2-苯基乙基氧基)-乙氧基、2-(2-萘基乙基氧基)-乙氧基、2-(3,3-二苯基丙氧基)-乙氧基、3-苯甲基氧基丙氧基、3-萘基甲基氧基丙氧基、3-(1-苯基乙基氧基)-丙氧基、3-(2-苯基乙基氧基)-丙氧基、3-(2-萘基乙基氧基)-丙氧基、3-(3,3-二苯基丙氧基)-丙氧基、3-苯甲基氧基-2-甲基丙氧基、2,3-雙苯甲基氧基丙氧基等。
較好為C6-10芳基C1-3烷基C1-3烷氧基。更好為2-苯甲基氧基乙氧基。
「-(CH2)m-Xa-(C=O)-」中Xa為「鍵」時，意指「-(CH2)m-(C=O)-」。
通式[I]中，R3在化學上容許之範圍內可在雜環中之碳原子上取代而不在雜原子上取代。
通式[Ib]中，環Cya中7種式所表示之雜環上的R3a及R3b，在化學上容許之範圍內可在雜環中之碳原子上取代而 不在雜原子上取代。環Cya為式： ，且 「2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基」，可列舉例如 當環Cya為式： ，且R3b為C1-6烷基時， 「R3b鍵結之碳原子可與鄰接之碳原子一同形成C3-6環烷基」，可列舉例如
以下，對於通式[I]表示之化合物(以後亦稱為「本發明化合物」)的各基較好之形式加以說明。
環Cy較好之形式為C6-10芳基。
環Cy較好之具體例為苯基、環戊基、環己基、環庚基、1-環己烯基等。
更好之環Cy為苯基。
n1較好之具體例為1、2、3或4。
更好之n1為1。
R1較好之形式為：(1)鹵素原子、(2)羥基、(3)羧基、(4)C1-5烷基、(5)C1-4烷氧基、(6)C3-6環烷基、(7)鹵化C1-4烷基、(8)羥基C1-4烷基、(9)C1-4烷氧基C1-3烷基、(10)鹵化C1-4烷氧基、或(11)羧基C1-4烷氧基， 惟，n1為2、3或4時，各R1可相同亦可不同。
R1另外較好之形式為：(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)鹵化C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基C1-6烷基、或(6)鹵化C1-6烷氧基，惟，n1為2、3或4時，各R1可相同亦可不同，R1較好之具體例為氟原子、氯原子、羥基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、乙氧基、環丙基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟-2-甲基丙基、羥基甲基、1-羥基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、羧基甲氧基等。
R2較好之形式為：(1)C1-6烷基、(2)C3-6環烷基C1-3烷基、(3)C6-10芳基C1-3烷基、(4)飽和雜環C1-3烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之5員至6員飽和雜環)、(5)C3-7環烷基、(6)鹵化C1-4烷基(該鹵素為1至3個之氟原子)、(7)C1-4烷氧基C1-3烷基、 (8)鹵化C3-8環烷基(該鹵素為1至3個之氟原子)、(9)苯基(該苯基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-3烷基、(c)C1-3烷氧基、及(d)羧基C1-3烷氧基)，或(10)飽和雜環基(該飽和雜環係具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之5員至6員飽和雜環，可經1至4個C1-3烷基取代)。
R2另外較好之形式為C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基、及(d)羧基C1-6烷氧基)。
較好之R2之具體例為乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、第三丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、己基、環己基甲基、環己基乙基、苯甲基、2-苯基乙基、4-四氫吡喃基甲基、2-(4-四氫吡喃基)乙基、2-(1-吡咯啶基)乙基、環戊基、環己基、環庚基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4-二氟環己基、2-異丙氧基乙基、2-環戊基乙基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-4- 氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基甲氧基苯基、4-四氫吡喃基、2,6-二甲基-4-四氫吡喃基等。
更好之R2為苯基。
n2較好之具體例為0、1或2。
更好之n2為0或1。
m較好之具體例為0、1或2。
R3較好之具體例為甲基、乙基、或2-羥基乙基。
Xa較好之具體例為鍵、NH或N-甲基。
更好之Xa為鍵。
Xb較好之具體例為NH。
R4較好之具體例為氫原子或甲基。
以下，對於通式[Ib]表示之化合物(以後亦稱為「本發明化合物」)各基較好之形式加以說明。
環Cy較好之形式為C6-10芳基。
環Cy較好之具體例為苯基、環戊基、環己基、環庚基、1-環己烯基等。
更好之環Cy為苯基。
n1較好之具體例為1、2、3或4。
更好之n1為1或2。
R1a較好之形式為：(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、 (4)C3-6環烷基、(5)鹵化C1-6烷基、(6)羥基C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基C1-6烷基、(8)鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基、(9)C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、(10)鹵化C1-6烷胺基C1-6烷基、(11)鹵化C1-6烷氧基、(12)羧基C1-6烷氧基、(13)飽和雜環C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)或(14)飽和雜環氧基C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員之飽和雜環)，惟，n1為2、3或4時，各R1a可相同或不同，R1a另外之較好形式為：(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)鹵化C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基C1-6烷基、(6)鹵化C1-6烷氧基、或(7)鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基， 惟，n1為2、3或4時，各R1a可相同亦可不同。
R1a另外之較好形式為：(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基、(3)鹵化C1-6烷基、或(4)鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基，惟，n1為2、3或4時，各R1a可相同亦可不同。
R1a較好之具體例為氯原子、氟原子、羥基、羧基、甲基、乙基、正丁基、第三丁基、丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁-1-烯基、3,3-二甲基丁-1-炔基、乙氧基、丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、第三丁氧基、3-甲基丁氧基、環丙基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟-2-甲基丙基、1,1-二氟丙基、羥基甲基、1-羥基-1-甲基乙基、1-羥基-2,2-二甲基丙基、1-羥基-2,2-二甲基丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、異丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、(R)-第二丁氧基甲基、(S)-第二丁氧基甲基、1-乙基丙氧基甲基、(R)-1-丙氧基乙基、(S)-1-丙氧基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、2,2-二甲基丙氧基甲基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-甲基-1-丙氧基-乙基、三氟甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基甲基、2,2,2-三氟 -1-三氟甲基-乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基-乙氧基甲基、乙烷磺醯基甲基、丙烷-2-磺醯基甲基、2,2,2-三氟乙烷磺醯基甲基、2,2,2-三氟乙胺基甲基、環丙基乙炔基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、羧基甲氧基、異丁基硫基、丙烷-2-磺醯基、2-甲基丙烷-1-磺醯基、2-甲基-丙烷-2-磺醯基、2,2-二甲基丙烷-1-磺醯基、2,2,2-三氟乙烷磺醯基、3,3,3-三氟丙烷磺醯基、2,2-二甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、第三丁氧基羰基、丙基胺甲醯基(propylcarbamoyl)、異丙基胺甲醯基、甲基丙基胺甲醯基、2,2,2-三氟乙基胺甲醯基、異丙基甲基胺甲醯基、吡咯啶-1-基甲基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基甲基、(S)-四氫呋喃-3-基氧基甲基、(R)-四氫吡喃-3-基氧基甲基、(S)-四氫吡喃-3-基氧基甲基、氧雜環丁烷-3-基氧基甲基、四氫吡喃-4-基氧基甲基等。
R1a更好之具體例為正丁基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基甲基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基甲基等。
R2a較好之形式為：(1)C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-6烷基、 (d)C2-8烯基、(e)C2-6炔基、(f)C1-6烷氧基、(g)鹵化C1-6烷基、(h)C1-6烷氧基C1-6烷基、(i)鹵化C1-6烷氧基、(j)羥基C1-6烷氧基、(k)C1-6烷氧基C1-6烷氧基、(l)羧基C1-6烷氧基、(m)C6-10芳基C1-6烷氧基、(n)C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、(o)C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、(p)C6-10芳基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、(q)飽和雜環C1-6烷氧基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環，可經1至2個C1-6烷基取代)、(r)飽和雜環氧基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)、(s)C3-8環烷基氧基、(t)C1-6烷氧基羰基氧基、及(u)C1-6烷基磺醯基)，或(2)飽和雜環基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環，可經1至4個C1-6烷基取代)。
R2a較好之具體例為乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、第三丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、己基、環己基甲基、環己基乙基、苯甲基、2-環戊基乙基、2-苯基乙基、4-四氫吡喃基甲基、2-(4-四氫吡喃基)乙基、2-(1-吡咯啶基)乙基、環戊基、環己基、環庚基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-異丙氧基乙基、4,4-二氟環己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、3-丙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、3-異丁基苯基、3-(3,3-二甲基-丁基)苯基、3-第三丁基苯基、3-(2-甲基丙烯基)-苯基(3-(2-methylpropenyl)phenyl)、((E)-3-丙烯基)-苯基、3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-丙氧基苯基、4-丙氧基苯基、2-異丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、3-異丁氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基甲基-苯基、3-異丙氧基甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基、4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基、3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基、3-(2-羥基乙氧基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-羧基甲氧基苯基、3-苯甲氧基苯 基、4-苯甲氧基苯基、3-(3-甲基硫基丙氧基)-苯基、3-(3-甲烷磺醯基丙氧基)-苯基、3-(2-苯甲氧基乙氧基)-苯基、3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯基、3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-苯基、3-環戊氧基苯基、3-環丁氧基苯基、3-第三丁氧基羰基氧基-苯基、3-甲烷磺醯基-苯基、4-四氫吡喃基、2,6-二甲基-4-四氫吡喃基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-(2-羥基乙氧基)-苯基、4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-氟-5-甲氧基-苯基、3-乙氧基-4-氟-苯基、3-乙氧基-2-氟-苯基、5-乙氧基-2-氟-苯基、3-乙氧基-5-氟-苯基、4-氟-3-異丙氧基-苯基、2-氟-5-異丙氧基-苯基、3-氟-5-異丙氧基-苯基、2-氟-3-異丙氧基-苯基、4-氟-3-丙氧基-苯基等。
R2a更好之具體例為苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基。
n2較好之具體例為0、1或2。
更好之n2為0或1。
m2較好之具體例為1或2，m3較好之具體例為1或2，惟，m2及m3之和為3或4。
m4較好之具體例為1或2，m5較好之具體例為0、1或2，惟，m4與m5之和為2、3或4。
m6較好之具體例為0或1，m7較好之具體例為0、1或2，惟，m6與m7之和為1或2。
m8較好之具體例為1。
m9較好之具體例為1。
環Cya較好之具體例為：
環Cya另外之較好具體例為：
環Cya更好之具體例為：
R3a較好之具體例為羥基、甲基、乙基、或2-羥基乙基。
R3a更好之具體例為甲基。
R3b較好之具體例羥基、甲基、乙基、2-羥基乙基、鍵結於同一碳原子之2個甲基與該等所鍵結之碳原子形成之環丙基、或與鍵結於相鄰碳原子上之2個甲基一同形成之 環丙基。
R3b更好之具體例為甲基。
R4b較好之具體例為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、羧基甲基、2,2,2-三氟乙基、或2-甲氧基乙基。
R4b更好之具體例為氫原子。
本發明化合物較好之形式為通式[II]表示之化合物，其中，通式[I]中環Cy為苯基，n1為1、2、3或4，Xb為NH之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[III]表示之化合物，其中，通式[I]中環Cy為苯基，n1為1、2、3或4，n2為0，m為1，Xa為鍵，Xb為NH之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[IV]表示之化合物，其中，通式[I]中環Cy為苯基，n1為1、2、3或4，n2為1，m為1，Xa為鍵，Xb為NH之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[V]表示之化合物，其中，通式[I]中環Cy為苯基，n1為1、2、3或4，n2為0，m為2，Xa為鍵，Xb為NH之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物較好之形式為通式[VI]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為之通式[VII]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[VIII]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[IX]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[X]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物較好之形式為通式[XI]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物較好之形式為通式[XII]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[XIII]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[XIV]表示之化合物，其中，通式[Ib]中，環Cy為苯基，環Cya為式： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物之較好形式之一為通式[XV]表示之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物之較好形式之一為通式[XVI]表示之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[XVII]表示之化 合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物之較好形式之一為通式[XVIII]表示之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物另外之較好形式為通式[XIX]表示之化合物： [式中，n1’為0、1、2或3，其他之各符號與前述者同意義]。
本發明化合物之「醫藥上容許之鹽」，可為與本發明化合物形成無毒的鹽之任何鹽，可列舉例如與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與胺基酸之鹽等。
與無機酸之鹽可列舉例如與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等之鹽。
與有機酸之鹽可列舉例如與草酸、馬來酸、檸檬酸、延胡索酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等之鹽。
與無機鹼之鹽可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。
與有機鹼之鹽可列舉例如與甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、伸乙二胺、參(羥基甲基)甲胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基伸乙二胺、胍 (guanidine)、吡啶、甲吡啶(picoline)、膽鹼(choline)、辛可寧(cinchonine)、葡甲胺(meglumine)等之鹽。
與胺基酸之鹽可列舉例如與離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
根據公知之方法，藉由將本發明之化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸進行反應，可得到各種鹽。
本發明化合物存在有多種「異構體」。例如有幾何異構體之E體及Z體存在。當有不對稱碳原子存在時，本發明化合物係以該等為基礎而有立體異構體之鏡像異構體及非對映異構體(diastereomer)存在。有軸向手性(axial chirality)存在時，有以該等為基礎之立體異構體存在。視情況，本發明化合物可存在於互變異構體(tautomer)。因此，本發明之範圍包含該等之所有異構體及該等之混合物。
又，通式[I]及[Ib]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽亦可為其「溶劑合物(solvate)」之形態。「溶劑合物」意指在通式[I]及[Ib]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽配位有溶劑之分子者。溶劑合物較好為醫藥上容許之溶劑合物。該等溶劑合物可列舉例如通式[I]及[Ib]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽之水合物、乙醇合物、二甲亞碸合物等。具體而言，可列舉通式[I]及[Ib]表示之化合物之半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物，或是通式[I]及[Ib]表示之化合物的鈉鹽之1水合物或2鹽酸鹽之2/3乙醇合物等。根據公知之方法，可得到其溶劑合物。
此外，本發明化合物可用同位素(例如2H、3H、14C、35S等)標識。
就本發明化合物或其醫藥上容許之鹽而言，較好為經實質精製之本發明化合物或其醫藥上容許之鹽。更好為精製為純度在80%以上之本發明化合物或其醫藥上容許之鹽。
於本發明中，通式[I]及[Ib]表示之化合物之前驅藥物(prodrug)亦可成為有用之藥劑。「前驅藥物」意指具有可化學性或代謝性分解之基，在投予至生物體後，藉由例如水解、加溶劑分解、或在生理條件下分解，而回復為原本的化合物並表現原本藥效之本發明化合物之衍生物，亦包含不依靠共價鍵之複合物及鹽。前驅藥物可利用於例如用以改善經口投予時之吸收，或用以在標的部位作為標靶。作為用於形成前驅藥物之修飾部位，可列舉本發明化合物中之羥基、羧基、胺基等反應性高之官能基。
羥基之修飾基，具體可列舉乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、棕櫚醯基、苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、二甲基胺甲醯基、二甲胺基甲基羰基、磺基、丙胺醯基(alanyl)、延胡索醯基等。又，可列舉經鈉鹽化之3-羧基苯甲醯基、2-羧基乙基羰基等。
羧基之修飾基，具體可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、三甲基乙醯基氧基甲基、羧基甲基、二甲胺基甲基、1-(乙醯基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙基氧基羰基氧基)乙基、1-(環己 基氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基、苯甲基、苯基、鄰-甲苯基(o-tolyl)、嗎啉乙基(morpholinoethyl)、N,N-二乙基胺甲醯基甲基、酞基(phthalidyl)等。
胺基之修飾基，具體可列舉第三丁基、二十二碳醯基(Docosanoyl)、三甲基乙醯基甲基氧基、丙胺醯基、己基胺甲醯基、戊基胺甲醯基、3-甲硫基-1-(乙醯胺基)丙基羰基、1-磺基-1-(3-乙氧基-4-羥基苯基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯啶基甲基等。
由於本發明化合物或其醫藥上容許之鹽具有SGLT1抑制作用，故藉由調節SGLT1之活性，可期待改善各種疾病或狀態，例如有用於治療及/或預防糖尿病、肥胖症、糖尿病性併發症(例如作為微血管症已知之視網膜症、腎病及神經障礙，以及作為大血管症已知之腦血管障礙、虛血性心疾病及下肢閉塞性動脈硬化症)、肥大型心肌症、虛血性心疾病、癌及便秘。糖尿病較好為II型糖尿病。
「SGLT1之抑制」為抑制SGLT1之功能，使其活性消失或減弱，例如，以後述試驗例之條件為基礎，抑制SGLT1之功能。「SGLT1之抑制」較好為「人類SGLT1之抑制」。
「SGLT1抑制劑」較好為「人類SGLT1抑制劑」。
「治療」意指緩和或治癒症狀或疾病及/或其伴隨之症候。
「預防」為延遲或防止症狀或疾病及/或其伴隨之症 候之發症之方法，使病患不會得到症狀或疾病之方法，或減低病患得到症狀或疾病之危險因子(risk)之方法。
本發明之醫藥組成物為根據在醫藥製劑之技術領域公知之方法，藉由將本發明化合物或其醫藥上容許之鹽與至少1種以上醫藥上容許之載體等適當、適量地進行混合等而製造。該醫藥組成物中之本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之含量，係因劑型、投予量等而異，例如，相對於醫藥組成物全體為0.1至100重量%。
「醫藥組成物」可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含劑(troche)、糖漿劑(syrup)、乳劑、懸浮劑等經口劑，或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。
「醫藥上容許之載體」可列舉製劑原材料慣用之各種有機或無機載體物質，例如可列舉在固體製劑之賦形劑、崩解劑、黏合劑、流化劑、潤滑劑等，或是可舉液狀製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。視所需可進一步使用保藏劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
「賦形劑」可列舉例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)、低取代度羥丙基纖維素、阿拉伯膠(Arabic gum)等。
「崩解劑」可列舉例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈣、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
「黏合劑」可列舉例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。
「流化劑」可列舉例如輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。
「潤滑劑」可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。
「溶劑」可列舉例如精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
「助溶劑」可列舉例如丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
「懸浮劑」可列舉例如氯化烷基二甲基苯甲基銨(benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、甘油單硬脂酸酯等。
「等張劑」可列舉例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、D-甘露糖醇等。
「緩衝劑」可列舉例如磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
「舒緩劑」可列舉例如苯甲醇等。
「保藏劑」可列舉例如對氧基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、去水乙酸鈉(sodium dehydroacetate)、山梨酸等。
「抗氧化劑」可列舉例如亞硫酸鈉、抗壞血酸等。
「著色劑」可列舉例如食用色素(例如食用紅色2號或 3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。
「甜味劑」可列舉例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。
本發明之醫藥組成物係可對人類以外之哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、土撥鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)及對人類以經口或非經口(例如局部、直腸、靜脈投予等)之方式投予醫藥上有效量。「醫藥上有效量」係因投予對象、疾病、症狀、劑型、投予途徑等而異，例如，就對罹患糖尿病(II型糖尿病等)之成人病患(體重：約60公斤)經口投予時之投予量而言，將本發明化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分，每日通常在約1mg至1g之範圍。該等的量可以1次至分為數次投予。
包含含有本發明化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分或活性劑之醫藥組成物、及記載有該醫藥組成物可用於或需用於治療及/或預防之關於該醫藥組成物的附件之組件(投予、治療及/或預防組件等)、包裝(包裝物等)及藥劑組(及/或容器)亦屬有用。此種組件、包裝及藥劑組可具備1個以上填充1種以上上述醫藥組成物所用之有效成分及其他藥劑或藥物(或成分)之容器。此種組件、包裝及藥劑組之例，可列舉可適當用於治療及/或預防對象疾病之商業用組件及商業用包裝。此種組件、包裝及藥劑組中所包含之附件，係可列舉：依政府機關指定之形式規範醫藥或生物性製品之製造、使用或販售形態之注意事項，而前述注意事項係標示有該政府機關承認關於投予於人類之 相關製品之製造、使用或販賣者。上述組件、包裝及藥劑組亦包含經包裝之製品，又，亦可包含採用適當之投予步驟(步驟)構成之構造物，而亦可包含對象疾病之治療及/或預防，更好為包含以可達成醫學上之治療及/或預防的方式構成之構造物。
本發明化合物或其醫藥上容許之鹽，係可以用於醫藥領域之一般方法，使用單1劑或與複數種其他藥劑(以下亦稱為「併用藥劑」)組合使用(以下亦稱為「併用」)。
本發明化合物或其醫藥上容許之鹽及併用藥劑之投予時期並無特別限制，對於投予對象，可將該等作為組合劑(combination drug)投予，亦可將兩製劑同時或間隔一定的時間投予。此外，亦可以包含本發明之醫藥組成物及併用藥劑之組件為特徵而作為醫藥使用。併用藥劑之投予量只要以可用於臨床上之投予量為基準即可，可依投予對象、疾病、症狀、劑型、投予途徑、投予時間、組合等進行適當選擇。併用藥劑之投予形態並無特別限制，可將本發明化合物或其鹽與併用藥劑組合。
併用藥劑可列舉例如：(1)異常血脂症(dyslipidemia)之治療劑及/或預防劑、(2)肥胖症之治療劑及/或預防劑、(3)糖尿病之治療劑及/或預防劑、(4)糖尿病性併發症之治療劑及/或預防劑、(5)高血壓症之治療劑及/或預防劑，可將該等中1種至複數種藥劑與本發明化合物或其醫藥上 容許之鹽組合使用。
接著，說明本發明之實施所使用之化合物製造方法之一例，惟，本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之製造方法不限於該等。
在下述製造方法中雖未記載，但亦可藉由下述手段而以更良好之效率實施製造：視所需在官能基導入保護基，並在後續步驟進行脫保護；在各步驟將官能基作為前驅物，並在適當之階段變換為所期望之官能基；替換各製法及步驟之順序；為了促進反應進行而適宜地使用所例示之試劑以外的試劑等。
又，在各步驟中，反應後之處理只要以通常所用之方法進行即可，而分離精製只要視所需而適當選擇結晶化、再結晶、蒸餾、分液、矽膠管柱層析法、HPLC分化(high-performance liquid chromatography fractionation)(高效液相層析分化)等慣用方法，或組合該等慣用方法進行即可。視情況，係可不經分離精製而進入下一個步驟。
[製造方法1]
以下之製造方法1-1至1-2係例示通式[I]化合物之製造方法。
製造方法1-1
[式中，各符號與前述者同意義] (第1步驟)
藉由將化合物[1]或其鹽與化合物[2]在溶劑中，於縮合劑及添加劑存在下進行反應，可得到化合物[I]。
縮合劑較好為二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)、二異丙基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU；O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyl uronium hexafluorophosphate)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP；(benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)或疊氮磷酸二苯酯(Diphenylphosphoryl azide)等。
添加劑較好為1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等。又，視情況可加入4-二甲基胺基吡啶等作為添加劑。
溶劑較好為氯仿等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等 之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
使用化合物[1]之鹽時，只要在三乙胺等有機鹼；碳酸鈉等鹼金屬鹽等鹼存在下進行反應即可。
藉由將化合物[2]預先轉化為氧氯化物等後，在鹼存在下與化合物[1]進行反應，可得到化合物[I]。
化合物[2]可為市售品，或是藉由下述之製造方法3或慣常方法而得到。
製造方法1-2
[式中，PN1為胺基之保護基，PN1較好為第三丁氧基羰基。其他各符號與前述者同意義。] (第1步驟)
藉由將化合物[1]或其鹽與化合物[3]在溶劑中，於縮合劑及添加劑存在下進行反應，可得到化合物[4]。
縮合劑較好為二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3- 二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)、二異丙基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP)或疊氮磷酸二苯酯等。
添加劑較好為1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等。又，視情況，可加入4-二甲基胺基吡啶等作為添加劑。
溶劑較好為氯仿等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
使用化合物[1]之鹽時，只要在三乙胺等有機鹼、碳酸鈉等鹼金屬鹽等鹼存在下進行反應即可。
藉由將化合物[3]預先轉化為氧氯化物等後，在鹼存在下與化合物[1]進行反應，可得到化合物[4]。
化合物[3]可為市售品，或可藉由慣常方法而得到。
(第2步驟)
藉由通常之去保護反應除去化合物[4]之PN1，可得到化合物[5]或其鹽。去保護反應只要對應PN1之種類，而使用適於各者之條件進行即可，例如PN1為第三丁氧基羰基時，藉由在溶劑中，在酸性條件下，於室溫將化合物[4]進行處理，可得到化合物[5]或其鹽。化合物[5]可作為鹽進行分離或中和後以自由型態(free type)進行分離。
溶劑較好為乙醇等醇系溶劑；1,4-二烷等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應中使用之酸較好為鹽酸或三氟乙酸。
(第3步驟)
藉由將化合物[5]或其鹽之二胺基在溶劑中，在脲基進行官能基轉換，可得到化合物[Ia]。
反應中使用之試劑可列舉例如碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸酯等，較好為1,1’-羰基二咪唑(CDI)。
溶劑較好為氯仿等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑；吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
使用化合物[5]之鹽時，只要在三乙胺等有機鹼；碳酸鈉等鹼金屬鹽等鹼存在下進行反應即可。
化合物[I]或化合物[Ia]具有鏡像異構體或幾何異構體時，只要使用市售之光學活性化合物或單一非對映異構體化合物，或是藉由慣常方法得到之該等的化合物進行反應即可。又，藉由適當地在製造過程進行分離精製，亦可得到化合物[I]或化合物[Ia]之光學活性體或單一非對映異構體。進行分離精製之化合物可列舉化合物[I]或化合物[Ia]等。分離精製之方法可列舉例如管柱層析法、HPLC分化等。
於以下之製造方法1-3係例示通式[Ib]表示之化合物之製造方法。
製造方法1-3
[式中，各符號與前述者同意義] (第1步驟)
進行與製造方法1-1之第1步驟相同之操作，可得到化合物[Ib]或其鹽。
化合物[2d]或其鹽可為市售品，或可藉由下述之製造方法3或是慣常方法得到。
化合物[Ib]具有鏡像異構體或幾何異構體時，可使用市售之光學活性化合物、單一非對映異構體化合物，或是藉由慣常方法得到的該等之化合物進行反應。又，藉由適當地在製造過程進行分離精製，亦可得到化合物[Ib]之光學活性體或單一非對映異構體。進行分離精製之化合物可列舉化合物[Ib]等。分離精製之方法可列舉例如管柱層析法、HPLC分化等。
[製造方法2]
以下之製造方法2-1至2-3係例示化合物[I]之製造方法。
製造方法2-1
[式中，各符號與前述者同意義] (第1步驟)
藉由使化合物[8]在溶劑中，於鹼存在下進行威悌(Wittig)反應或霍納-沃茲沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反應，可得到化合物[9]。
威悌反應中使用之試劑較好為氯化氰甲基三苯基鏻，霍納-沃茲沃思-埃蒙斯反應中使用之試劑較好為氰甲基磷酸二乙酯。
鹼可列舉例如三乙胺等有機鹼；氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈉、六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)等鹼金屬鹽等。較好為第三丁醇鉀。
溶劑較好為例如四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約-78至100℃，較好為約0至40℃。
化合物[8]可為市售品或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由將化合物[9]與化合物[10]或其鹽在溶劑中，於鹼 存在下進行反應，可得到化合[11]或其鹽。
反應中使用之鹼可列舉例如三乙胺等有機鹼；氫化鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈉、六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)等鹼金屬鹽等，較好為乙醇鈉。
溶劑較好為乙醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至150℃，較好為約20至100℃。
化合物[10]或其鹽可為市售品或可藉由慣常方法得到。
(第3步驟)
藉由將化合物[11]或其鹽在溶劑中，於氧化劑存在下進行反應，可得到化合物[1]或其鹽。
氧化劑較好為2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)、對-氯醌、Oxone(註冊商標)、二氧化錳、活性碳、氧氣等。
溶劑較好為例如二烷等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性系溶劑；甲苯等烴系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至150℃，較好為約20至150℃。
製造方法2-2
[式中，PN2為氫原子或胺基之保護基，較好為2個PN2與該等所鍵結之氮原子一同形成2,5-二甲基吡咯。L1為脫離基，較好為溴原子或碘原子。其他之各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
進行與製造方法2-1之第3步驟相同之操作，可得到化合物[13]或其鹽。
化合物[12]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由在化合物[13]或其鹽之胺基中以通常之保護反應導入PN2，可得到化合物[14]。保護反應只要對應PN2之種類使用適於各者之條件進行即可，例如2個PN2與該等所鍵結之氮原子一同形成2,5-二甲基吡咯時，藉由在溶劑中，於酸性條件下與2,5-己二酮進行反應，可得到化合物[14]。
反應使用之酸可列舉例如濃鹽酸、濃硫酸、胺磺酸(Amidosulfuric acid)、對甲苯磺酸、乙酸等，較好為乙酸。
溶劑較好為例如乙醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性系溶劑；二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；或該等之混合溶劑等。又，亦可將乙酸等有機酸本身作為溶劑使用。
反應溫度通常為約0至150℃，較好為約20至120℃。
(第3步驟)
化合物[15]可藉由在溶劑中，於鹼存在下在化合物[14]中導入L1而得到。例如，L1為碘原子時，可藉由在溶劑中，於在鹼存在下進行碘化而得到化合物[15]。
反應使用之鹼可列舉例如正丁基鋰、六甲基二矽胺基鋰、四甲基哌啶鋰等，較好為正丁基鋰。
碘化劑可列舉例如碘、一氯化碘、N-碘琥珀醯亞胺、1-氯-2-碘乙烷等，較好為碘。
溶劑較好為例如四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約-100至40℃，較好為約-78至20℃。
(第4步驟)
化合物[16]或其鹽可藉由以通常之去保護反應除去化合物[15]之PN2而得到。去保護反應只要對應PN2之種類使用適於各者之條件進行即可，例如2個PN2與該等所鍵結之氮原子一同形成2,5-二甲基吡咯時，藉由在溶劑中，於在羥胺(hydroxylamine)存在下將化合物[15]進行處理，可得 到化合物[16]或其鹽。化合物[16]可作為鹽分離，亦可在中和後以自由型態分離。
溶劑較好為乙醇等醇系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常約40至150℃，較好為約80至130℃。
(第5步驟)
藉由將化合物[16]或其鹽與化合物[17]進行鈴木偶合反應，可得到化合物[1]或其鹽。例如，可藉由在溶劑中，在加熱下，於鹼及鈀觸媒存在下將化合物[16]或其鹽與化合物[17]進行反應而得到化合物[1]或其鹽。
反應使用之鈀觸媒可列舉例如肆(三苯基膦)鈀、(雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀-二氯甲烷錯合物等。
反應使用之鹼可列舉例如磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺等。
溶劑較好為1,4-二烷、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶劑；甲苯、正己烷、二甲苯等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等極性溶劑；或該等與水之混合溶劑等。
化合物[17]可為市售品或可藉由慣常方法得到。又，亦可使用硼酸酯進行本步驟之反應。
藉由使用化合物[12a]替代化合物[12]及使用化合物[17a]替代化合物[17]，並進行與製造方法2-2相同之操作，可得到化合物[1a]。
[式中，化合物[17a]為硼酸酯。其他各符號與前述者同意義]
化合物[12a]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
化合物[17a]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。此外，亦可使用硼酸進行本步驟之反應。
為了得到化合物[17a]而使用之試劑可列舉下述之試劑。
例如，在環Cy為除R1a以外經脫離基(較好為氯原子、溴原子、碘原子、對甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基)取代之C6-10芳基時，可列舉乙酸鈀、氯化鈀、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀等鈀觸媒；三苯基膦、三環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯基、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯基等 有機磷化合物；雙(聯頻哪醇)二硼烷(Bis(pinacolato)diboron)等硼化合物；乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼等。
例如，在環Cy為R1a以外無取代基之C6-10芳基時，可列舉二-μ-甲氧基雙(1,5-環)(辛二烯)二銥等銥試劑；4,4’-二-第三丁基-2,2’-聯二吡啶、4,4’-二甲氧基-2,2’-聯二吡啶等聯二吡啶化合物；雙(聯頻哪醇)二硼烷等硼化合物等。
製造方法2-3
[式中，PN2為氫原子或胺基之保護基，較好為2個PN2與該等所鍵結之氮原子一同形成2,5-二甲基吡咯。L1為脫離基，較好為溴原子、碘原子。L2為脫離基，較好為氯原子、溴原子、碘原子、二羥基氧硼基(Dihydroxyboryl)、對-甲苯磺醯基氧基、甲磺醯基氧基。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
進行與製造方法2-2之第2步驟相同之操作，可得到化合物[19]。
(第2步驟)
化合物[14]係可藉由在溶劑中將化合物[19]與化合物 [20]進行反應而得到。
例如，R2為C1-8烷基、或C3-8環烷基，L2為氯原子、溴原子、碘原子、對-甲苯磺醯基氧基、或甲烷磺醯基氧基時，可藉由在溶劑中，於鹼存在下將化合物[19]與化合物[20]進行反應而得到化合物[14]。
反應使用之鹼可列舉例如氫氧化鉀、碳酸鉀、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉等，較好為氫化鈉。
溶劑較好為例如四氫呋喃等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；乙醇等醇系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至80℃。
例如R2為C6-10芳基，L2為溴原子或碘原子時，可藉由在溶劑中，於金屬試劑、配位基及鹼存在下，將化合物[19]與化合物[20]進行反應而得到化合物[14]。
反應使用之金屬試劑可列舉例如碘化銅(I)、氧化銅(I)、氯化鈷(II)、氯化錳(II)、氯化鐵(III)等，較好為氧化銅(I)。
反應使用之配位基可列舉例如水楊醛肟(salicylaldoxime)、反式-1,2-環己二胺、8-喹啉酚(8-quinolinol)、1,10-啡啉、L-脯胺酸等，較好為8-喹啉酚。
反應使用之鹼可列舉例如氫氧化鉀、磷酸三鉀、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鈉等，較好為碳酸銫。
溶劑較好為例如甲苯、二甲苯等烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約20至150℃，較好為約80至130 ℃。
例如，R2為C6-10芳基，L2為二羥基氧硼基時，可藉由在溶劑中，於銅試劑及鹼存在下，在空氣下，於室溫將化合物[19]與化合物[20]進行反應而得到化合物[14]。
反應使用之銅試劑較好為乙酸銅(II)、氧化銅(I)。
反應使用之鹼較好為吡啶、三乙胺等有機鹼。
溶劑較好為例如甲醇、乙醇等醇系溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵化烴系溶劑；或該等之混合溶劑等。
化合物[20]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第3步驟)
進行與製造方法2-2之第3步驟相同之操作，可得到化合物[15]。
(第4步驟)
進行與製造方法2-2之第4步驟相同之操作，可得到化合物[16]或其鹽。
(第5步驟)
進行與製造方法2-2之第5步驟相同之操作，可得到化合物[1]或其鹽。
藉由使用化合物[20a]替代化合物[20]及使用化合物[17a]替代化合物[17a]，並進行與製造方法2-3相同之操作，可得到化合物[1a]。
[式中，各符號與前述者同意義]
化合物[20a]或其鹽可為市售品，或是藉由慣常方法得到。
亦可使用硼酸替代化合物[17a]，進行本步驟之反應。
[製造方法3]
以下之製造方法3-1至3-3係例示化合物[2]之製造方法。
製造方法3-1
[式中，PC1為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。PN3為胺基之保護基，較好為2,4-二甲氧基苯甲基。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
藉由將化合物[21]與化合物[22]在溶劑中進行反應，可得到化合物[23]。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約20至150℃，較好為約80至130℃。
化合物[21]可為市售品，或是藉由下述之輔助步驟1或慣常方法得到。又，化合物[22]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
輔助步驟1
[式中，PC1為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。m1為0、1、2或3。L3為脫離基，較好為溴原子。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3取代。其他各符號與前述者同意義。]
(輔助步驟1-1)
藉由在化合物[25]導入L3，可得到化合物[26]。例如L3為溴原子時，藉由在溶劑中，於自由基反應引發劑存在 下進行溴化，可得到化合物[26]。
自由基反應引發劑較好為偶氮雙異丁腈(AIBN)。
溴化劑較好為N-溴琥珀醯亞胺(NBS)。
溶劑較好為二氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴系溶劑。
反應溫度通常為約20至130℃，較好為約40至100℃。
化合物[25]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(輔助步驟1-2)
藉由在化合物[26]導入R3，可得到化合物[21a]。例如在溶劑中，於添加劑存在下與格任亞試劑(grignard reagent)進行反應，可得到化合物[21a]。
添加劑較好為六甲基磷酸三醯胺(HMPA)(hexamethylphosphoric triamide)。
溶劑較好為例如二乙醚、四氫呋喃等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約-78至40℃，較好為約-20至25℃。
反應使用之格任亞試劑可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
化合物[24]或其鹽係可藉由通常之去保護反應除去化合物[23]之PC1而得到。去保護反應只要對應PC1之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PC1為甲基時，藉由在溶劑中，於鹼存在下將化合物[23]水解，可得到化合物[24]或其鹽。
鹼可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉等，較好為氫氧化鈉。
溶劑較好為例如甲醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
(第3步驟)
藉由通常之去保護反應除去化合物[24]或其鹽之PN3可得到化合物[2a]或其鹽。去保護反應只要對應PN3之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PN3為2,4-二甲氧基苯甲基時，藉由在溶劑中，於添加劑存在下以酸處理，可得到化合物[2a]或其鹽。
酸可列舉例如甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸等，較好為三氟乙酸。
添加劑可列舉例如大茴香醚(anisole)、三乙基矽烷等，較好為大茴香醚。
溶劑較好為例如二氯甲烷等鹵化烴系溶劑；甲苯等烴系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。亦可將三氟乙酸等有機酸本身作為溶劑使用。
反應溫度通常為約0至130℃，較好為約25至80℃。
化合物[2a]具有幾何異構體時，藉由適當地在製造過程進行分離精製，可得到單一非對映異構體。進行分離精製之化合物可列舉化合物[23]等。分離精製之方法可列舉例如管柱層析法、HPLC分化等。又，亦可將化合物[23]在鹼性條件下而提昇較好立體配置之非對映異構體過剰率 後分離精製。
又，源自化合物[2a]之羧基α位不對稱碳原子之鏡像異構體，係藉由導入不對稱輔助劑，而作為單一非對映異構體分離精製，而可得到其光學活性體。例如，如下圖輔助步驟2所示，藉由在化合物[24]或其鹽使用(R)-4-苯甲基-2-唑烷酮((R)-4-benzyl-2-oxazolidinone)作為不對稱輔助劑，可得到化合物[2a_手性_1](2a_chiral_1)及[2a_手性_2](2a_chiral_2)。
輔助步驟2
[式中，以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3取代。其他各符號與前述者同意義。]
(輔助步驟2-1)
藉由將化合物[24]或其鹽與(R)-4-苯甲基-2-唑烷酮在溶劑中，於縮合劑及添加劑存在下進行反應，可得到化合物[27_手性_1](27_chiral_1)及化合物[27_手性_2](27_chiral_2)。在該階段，可將化合物[27_chiral_1]及化合物[27_chiral_2]以矽膠管柱層析法分離精製。
縮合劑較好為二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)等。
添加劑較好為4-二甲基胺基吡啶等。
溶劑較好為氯仿等鹵化烴系溶劑。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
又，藉由將化合物[24]預先轉化為氧氯化物等後，於鹼存在下與(R)-4-苯甲基-2-唑烷酮進行反應，亦可得到化合物[27_chiral_1]及化合物[27_chiral_2]。
(輔助步驟2-2)
藉由將化合物[27_chiral_1](或化合物[27_chiral_2])在溶劑中，於鹼及過氧化氫水存在下進行反應，可得到化合物[24_手性_1](24_chiral_1)或其鹽(或是化合物[24_手性_2](24_chiral_2)或其鹽)。
反應使用之鹼可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鋰等，較好為氫氧化鋰。
溶劑較好為例如四氫呋喃等醚系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至50℃，較好為約0至25℃。
(輔助步驟2-3)
進行與製造方法3-1之第3步驟相同之操作，可得到化合物[2a_手性_1](2a_chiral_1)或其鹽(或化合物[2a_手性_2](2a_chiral_2)或其鹽)。
製造方法3-2
[式中，以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
藉由將化合物[28]或其鹽在溶劑中以溴處理後用鹼處理，可得到化合物[29]或其鹽。
鹼可列舉例如氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺等，較好為碳酸氫鈉或碳酸鈉。
溶劑較好為例如二氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴系溶劑；水等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約25至80℃。
化合物[28]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由在溶劑中，於金屬觸媒存在下，將化合物[29]或其鹽在氫環境下進行接觸還原處理，可得到化合物[2b]或其鹽。
金屬觸媒可列舉例如鈀碳(palladium carbon)、氧化鋁擔載銠(alumina-supported rhodium)、雷氏鎳(Raney nickel)、亞當斯觸媒(Adams’catalyst)等，較好為鈀碳。
溶劑較好為例如甲醇、乙醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；水、或該等之混合溶劑 等。
反應溫度通常為約25至80℃，較好為約25至50℃。
製造方法3-3
[式中，PN4為胺基之保護基，較好為苯甲基氧基羰基。PC3為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。R4a為C1-6烷基。L4為脫離基，較好為鹵素原子。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
藉由將化合物[30]或其鹽在溶劑中，於鹼及溴存在下進行何夫曼重排(Hofmann Rearrangement)反應後藉由分子內環化反應，可得到化合物[31]或其鹽。
鹼可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉等，較好為氫氧化鈉。
溶劑較好為例如甲醇、乙醇等醇系溶劑；1,4-二烷等醚系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約-78至100℃，較好為約-40至80℃。
化合物[30]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由在化合物[31]或其鹽之羧基中，以通常之保護反應導入PC3，可得到化合物[32]。保護反應只要對應PC3之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PC3為第三丁基時，藉由在溶劑中將化合物[31]預先轉換為氧氯化物等後，於鹼存在下與第三丁醇進行反應，可得到化合物[32]。
反應使用之試劑可列舉例如氯化亞硫醯、氯化草醯、氯化磷醯等，較好為氯化磷醯。
鹼可列舉例如三乙胺、吡啶等有機胺；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等碳酸鹼金屬等，較好為吡啶。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至130℃，較好為約25至80℃。
(第3步驟)
藉由在溶劑中，於鹼存在下將化合物[32]之PN4重排後導入R4a，可得到化合物[34]。
鹼較好為氫化鈉。
溶劑較好為例如四氫呋喃等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至80℃，較好為約0至25℃。
化合物[33]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第4步驟)
藉由通常之去保護反應除去化合物[34]之PN4，可得到化合物[35]。脫保護反應只要對應PN4之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PN4為苯甲基氧基羰基時，藉由在溶劑中，於鈀觸媒存在下將化合物[34]在氫環境下進行接觸還原處理，可得到化合物[35]。
鈀觸媒可列舉例如鈀碳、氫氧化鈀(II)等，較好為鈀碳。
溶劑較好為甲醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約25至80℃，較好為約25至50℃。
(第5步驟)
藉由通常之保護反應除去化合物[35]之PC3，可得到化合物[2c]或其鹽。脫保護反應只要對應PC3之種類，使用適於各者之條件進行而得，例如PC3為第三丁基時，藉由在溶劑中，在酸性條件下將化合物[35]進行處理，可得到化合物[2c]。
酸可列舉例如鹽酸、硫酸、三氟乙酸等，較好為三氟乙酸。
溶劑較好為例如1,4-二烷等醚系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲醇等醇系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至80℃，較好為約0至40℃。
化合物[2c]具有鏡像異構體時，只要使用市售之光學活性化合物或其藉由慣常方法得到之化合物進行反應即 可。
製造方法3-4
[式中，以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3a取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
進行與製造方法3-3之第1步驟相同之操作，可得到化合物[37]或其鹽。
化合物[36]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
進行與製造方法3-3之第4步驟相同之操作，可得到化合物[2d]或其鹽。
化合物[2d]具有鏡像異構體時，只要使用市售之光學活性化合物或將其藉由慣常方法得到之化合物進行反應即可。
製造方法3-5
[式中，PN5為胺基之保護基，較好為苯甲基氧基羰基。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3a取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
藉由將化合物[38]或其鹽在溶劑中，於鹼存在下進行反應，可得到化合物[2e]或其鹽。
鹼可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉等，較好為氫氧化鈉。
溶劑較好為例如甲醇、乙醇等醇系溶劑；1,4-二烷等醚系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約25至50℃。
化合物[38]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
化合物[2c]具有鏡像異構體時，只要使用市售之光學活性化合物或將其藉由慣常方法得到之化合物進行反應即可。
製造方法3-6
[式中，PC4為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3a取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
將化合物[39]或其鹽在溶劑中進行庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)反應後，藉由分子內環化反應，可得到化合物[40]。
反應使用之試劑可列舉例如疊氮磷酸二苯酯等。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；乙醇、第三丁醇等醇系溶劑；1,4-二烷等醚系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約40至140℃，較好為約80至120℃。
化合物[39]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由通常之脫保護反應除去化合物[40]之PC4，可得到化合物[2e]或其鹽。脫保護反應只要對應PC4之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PC4為苯甲基時，藉由在溶劑中，於鈀觸媒存在下將化合物[40]在氫環境下進行接觸還原處理，可得到化合物[2e]或其鹽。
鈀觸媒可列舉例如鈀碳、氫氧化鈀(II)等，較好為鈀碳。
溶劑較好為甲醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約25至80℃，較好為約25至50℃。
化合物[2e]具有鏡像異構體時，只要使用市售之光學活性化合物或將其藉由慣常方法得到之化合物進行反應即可。
製造方法3-7
[式中，PC5為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3a取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
藉由將化合物[41]及化合物[22]在溶劑中進行反應，可得到化合物[42]。化合物[22]本身亦可作為溶劑使用。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約20至150℃，較好為約80至130℃。
化合物[41]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
化合物[22]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由將化合物[42]之胺基及羥基在溶劑中進行官能基轉換而成為胺基甲酸酯基，可得到化合物[43]。
反應使用之試劑可列舉例如碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸酯等，較好為1,1’-羰基二咪唑(CDI)。
溶劑較好為例如氯仿等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑；吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
(第3步驟)
藉由通常之脫保護反應除去化合物[43]之PN3及PC5，可得到化合物[2f]或其鹽。脫保護反應只要對應PN3及PC5之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PN3為2,4-二甲氧基苯甲基，PC5為第三丁基時，藉由在溶劑中，於添加劑存在下用酸處理，可得到化合物[2f]或其鹽。
酸可列舉例如甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸等，較好為三氟乙酸。
添加劑可列舉例如大茴香醚、三乙基矽烷等，較好為大茴香醚。
溶劑較好為例如二氯甲烷等鹵化烴系溶劑；甲苯等烴系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。亦可將三氟乙酸等有機酸本身作為溶劑使用。
反應溫度通常為約0至130℃，較好為約25至80℃。
製造方法3-8
[式中，PC6為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。L6為脫離基，較好為氯原子或溴原子。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3a取代。其他各符號與前述者同意義。]
(第1步驟)
藉由將化合物[44]及化合物[22]在溶劑中進行反應，可得到化合物[45]。化合物[22]本身亦可作為溶劑使用。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；乙醇、第三丁醇等醇系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約20至150℃，較好為約80至130℃。
化合物[44]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由將化合物[45]及化合物[46]在溶劑中，在鹼存在下 進行反應，可得到化合物[47]。
鹼可列舉例如三乙胺、吡啶等有機胺；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等碳酸鹼金屬等，較好為三乙胺。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；乙腈等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約-20至130℃，較好為約0至80℃。
化合物[48]可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第3步驟)
藉由將化合物[47]在溶劑中，於鹼存在下進行反應，可得到化合物[48]。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬；第三丁醇鉀、氫化鈉等，較好為第三丁醇鉀。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；第三丁醇等醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至130℃，較好為約25至80℃。
(第4步驟)
進行與製造方法3-1之第2步驟相同之操作，可得到化合物[59]或其鹽。
(第5步驟)
進行與製造方法3-1之第3步驟相同之操作，可得到化合物[2g]或其鹽。
又，進行與製造方法3-1之輔助步驟2相同之操作， 可得到源自化合物[2g]之羧基α位之不對稱碳原子的鏡像異構體。
製造方法3-9
[式中，PC7為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。PC8為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。PC9為羧基之保護基，較好為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基。PN6為胺基之保護基，較好為第三丁氧基羰基。PN7為胺基之保護基，較好為苯甲基氧基羰基。L7為脫離基，較好為氯原子或溴原子。以＊表示之碳原子在化學容許範圍內亦可以R3a取代。其他各符號與前 述者同意義。]
(第1步驟)
藉由將化合物[50]或其鹽及化合物[51]在溶劑中，於鹼存在下進行反應，可得到化合物[52]或其鹽。
鹼可列舉例如三乙胺、吡啶等有機胺；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等碳酸鹼金屬等，較好為碳酸鉀。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；乙腈等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至130℃，較好為約25至80℃。
化合物[50]或其鹽可為市售品，或可藉由慣常方法得到。
(第2步驟)
藉由通常之脫保護反應除去化合物[52]或其鹽之PC8，可得到化合物[53]或其鹽。脫保護反應只要對應PC8之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PC3為第三丁基時，進行與製造方法3-3之第5步驟相同之操作，可得到化合物[53]或其鹽。
(第3步驟)
藉由在化合物[53]或其鹽之胺基中，以通常之保護反應導入PN6，可得到化合物[54]或其鹽。保護反應只要對應PN6之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PN6為第三丁氧基羰基時，藉由在溶劑中，於鹼存在下與二碳酸二-第三丁酯進行反應，可得到化合物[54]或其鹽。
鹼可列舉例如三乙胺、吡啶等有機胺；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等碳酸鹼金屬等，較好為三乙胺。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；乙腈等極性溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至130℃，較好為約25至50℃。
(第4步驟)
將化合物[54]或其鹽在溶劑中，於醇存在下進行庫爾提斯重排反應，可得到化合物[55]。
反應使用之試劑可列舉例如疊氮磷酸二苯酯等。
反應使用之醇可列舉例如苯甲醇、第三丁醇等，較好為苯甲醇。
溶劑較好為例如甲苯等烴系溶劑；1,4-二-烷等醚系溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約25至140℃，較好為約80至120℃。
(第5步驟)
藉由通常之脫保護反應除去化合物[55]之PN7及PC9，可得到化合物[56]或其鹽。脫保護反應只要對應PN7及PC9之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PN7為苯甲基氧基羰基、PC9為苯甲基時，藉由在溶劑中，於金屬觸媒存在下，將化合物[57]在氫環境下進行接觸還原處理，可得到化合物[58]或其鹽。
金屬觸媒可列舉例如鈀碳、鈀黑(palladium black)、氫 氧化鈀(II)等，較好為鈀碳。
溶劑較好為例如甲醇、乙醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約25至80℃，較好為約25至50℃。
(第6步驟)
藉由將化合物[56]或其鹽在溶劑中，於縮合劑及添加劑存在下進行反應，可得到化合物[57]。
縮合劑較好為二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)、二異丙基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP)或疊氮磷酸二苯酯等。
添加劑較好為1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等。又，視情況，可加入4-二甲基胺基吡啶等作為添加劑。
溶劑較好為氯仿等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
使用化合物[56]之酸性鹽時，只要在三乙胺等有機鹼；碳酸鈉等鹼金屬鹽等鹼存在下進行反應即可。
(第7步驟)
藉由通常之脫保護反應除去化合物[57]之PC7，可得到化合物[2h]或其鹽。脫保護反應只要對應PC7之種類，使用適於各者之條件進行即可，例如PC7為甲基時，藉由在溶劑中，在鹼存在下將化合物[57]水解，可得到化合物[2h]或其鹽。
鹼可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，較好為氫氧化鈉。
溶劑較好為例如甲醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至100℃，較好為約0至40℃。
化合物[2h]具有鏡像異構體時，只要使用市售之光學活性化合物或將其藉由慣常方法得到之化合物進行反應即可。
使用化合物[2h]或其鹽時，藉由在進行與製造方法1-3相同之反應後，以通常之脫保護反應除去PN6，可得到化合物[Ib]或其鹽。去保護反應只要對應PN6之種類，使用適於各者之條件進行即可。例如PN6為第三丁氧基羰基時，進行與製造方法1-2之第2步驟相同之操作，可得到化合物[Ib]或其鹽。
[實施例]
根據實施例具體說明本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之製造。惟，本發明不只限於該等實施例。
於本實施例中，係省略一部分的化合物化學構造式中之立體標示。
以下，表示本實施例所使用之測定裝置及條件。
HPLC分析條件1
A液調製方法：將磷酸二氫鈉二水合物2.34g溶解於水3000mL中，用磷酸1.02mL使pH值為2.6。
測定機器：HPLC系統 島津製作所製造 高速液體層析儀Prominence
管柱：大賽璐CHIRALPAK AD-3R 4.6mm×150mm
管柱溫度：40℃
移動相：(A液)10mM磷酸(鈉)緩衝液(pH 2.6)，(B液)乙腈
固定以A液：B液=60：40送液12分鐘。
送液速度：0.5mL/分鐘
檢測：UV(220nm)
HPLC分析條件2
A液調製方法：將磷酸二氫鈉二水合物2.34g溶解於水3000mL中，用磷酸1.02mL使pH值為2.6。
測定機器：HPLC系統 島津製作所製造 高速液體層析儀Prominence
管柱：大賽璐CHIRALPAK AD-3R 4.6mm×150mm
管柱溫度：40℃
移動相：(A液)10mM磷酸(鈉)緩衝液(pH 2.6)，(B液)乙腈
固定以A液：B液=50：50送液12分鐘。
送液速度：0.5mL/分鐘
檢測：UV(220nm)
HPLC分析條件3
測定機器：HPLC系統 島津製作所製造 高速液體層析
儀Prominence
管柱：大賽璐CHIRALPAK OD 4.6mm×250mm
管柱溫度：40℃
移動相：(A液)正己烷，(B液)2-丙醇
固定以A液：B液=10：90送液30分鐘。
送液速度：0.3mL/分鐘
檢測：UV(254nm)
NMR係在400MHz使用。
[製造例1]：4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之合成
(1)(Z)-2-溴甲基-2-丁烯二羧酸二甲酯
在(Z)-2-甲基-2-丁烯二羧酸二甲酯(15.3g)之四氯化碳(300mL)溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺(25.8g)、2,2’-偶氮雙(異丁腈)(319mg)，在加熱回流下攪拌36小時。於室溫冷卻後過濾除去不溶物，將濾液濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至18/1)精製，得到標題化合物(19.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(s,3H),3.88(s,3H),4.72(s,2H), 6.84(s,1H)。
(2)2-甲基-3-亞甲基琥珀酸二甲酯
在(Z)-2-溴甲基-2-丁烯二羧酸二甲酯(19.3g)與六甲基磷酸三醯胺(70mL)之二乙醚(200mL)溶液中，於-20℃，以1小時滴下溴化甲鎂(1.12M四氫呋喃溶液、100mL)，再攪拌1小時。在此反應混合物中加入6M鹽酸水溶液(18mL)及飽和氯化銨水溶液(100mL)，昇溫至室溫後，用二乙醚(200mL)萃取。將所得之有機層依序以水洗淨2次、以飽和氯化鈉水溶液洗淨1次，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/氯仿=1/1至0/1)精製，得到標題化合物(9.92g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(d,3H,J=7.2 Hz),3.62(q,1H,J=7.2 Hz),3.69(s,3H),3.77(s,3H),5.72(s,1H),6.34(s,1H)。
(3)(順式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸甲酯及(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸甲酯之混合物
在2-甲基-3-亞甲基琥珀酸二甲酯(9.81g)之甲苯 (100mL)溶液中，加入2,4-二甲氧基苯甲胺(9.72g)，在加熱回流下攪拌3日。將此反應液冷卻至室溫後以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/氯仿=1/1至0/1)精製，得到標題化合物(14.2g)。
1H-NMR(CDCl3)順式體δ：1.13(d,3H,J=7.5 Hz),2.75-2.86(m,1H),3.22-3.34(m,2H),3.48-3.56(m,1H),3.69(s,3H),3.80(bs,6H),4.41(d,1H,J=14.4 Hz),4.47(d,1H,J=14.4 Hz),6.42-6.48(m,2H),7.13-7.17(m,1H).反式體δ：1.30(d,3H,J=6.6 Hz),2.66-2.80(m,2H),3.31-3.43(m,2H),3.71(s,3H),3.80(s,6H),4.41(d,1H,J=14.4 Hz),4.45(d,1H,J=14.4 Hz),6.41-6.47(m,2H),7.10-7.15(m,1H)。
(4)(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸
在(順式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸甲酯及(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸甲酯之混合物(14.2g)之甲醇(150mL)溶液中，加入甲醇鈉(約5M甲醇溶液，28mL)，於室溫攪拌16小時，接著，昇溫至55℃，攪拌3小時。在此反應溶液中追加甲醇鈉(約5M甲醇溶液，10mL)，再於55℃攪拌2小時。將此反應液於室溫冷卻後加入水 (50mL)，攪拌整晚。將此反應液減壓濃縮，除去甲醇。在得到之殘渣中加入2M鹽酸水溶液(105mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取。將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物之粗精製物(14.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(d,3H,J=6.6 Hz),2.69-2.84(m,2H),3.35-3.46(m,2H),3.80(s,6H),4.43(s,2H),6.41-6.47(m,2H),7.10-7.15(m,1H).
(5)(R)-4-苯甲基-3-[(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羰基]-2-唑烷酮之光學活性體
在(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之粗精製物(14.0g)之氯仿(60mL)溶液中，依序加入(R)-4-苯甲基-2-唑烷酮(8.15g)、WSC‧HCl(9.70g)、4-二甲基胺基吡啶(2.81g)，於室溫攪拌整晚。將此反應液以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1至1/3)精製，得到標題化合物(低極性成分11.4g，高極性成分10.1g)。
1H-NMR(CDCl3)低極性成分δ：1.31(d,3H,J=7.3 Hz),2.77-2.85(m,1H),2.94-3.03(m,1H),3.19-3.30(m,2H),3.51-3.58(m,1H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),3.96-4.03(m,1H),4.19-4.23(m,2H),4.41(d,1H,J=15.8 Hz),4.49(d,1H, J=15.8 Hz),4.63-4.70(m,1H),6.42-6.46(m,2H),7.10-7.21(m,3H),7.27-7.37(m,3H).高極性成分δ：1.26(d,3H,J=7.3 Hz),2.67-2.75(m,1H),2.97-3.08(m,1H),3.15-3.24(m,1H),3.63-3.93(m,8H),4.17-4.28(m,3H),4.36-4.56(m,2H),4.63-4.73(m,1H),6.39-6.56(m,2H),7.11-7.21(m,3H),7.27-7.39(m,3H)。
(6)(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之光學活性體
在氫氧化鋰一水合物(1.26g)之水(30mL)溶液中，於冰冷下滴下30重量%過氧化氫水(7.0mL)，攪拌10分鐘。於此反應溶液中加入四氫呋喃30mL後，滴下(R)-4-苯甲基-3-[(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羰基]-2-唑烷酮之低極性成分(11.4g)之四氫呋喃(90mL)溶液，再攪拌1小時。在此反應液中滴下亞硫酸氫鈉(7.18g)之水(50mL)溶液後，昇溫至室溫，攪拌1小時。將此混合液用乙酸乙酯萃取，將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/乙酸乙酯=1/1至1/2、氯仿/甲醇=5/1)精製，得到標題化合物之粗精製物(8.11g)。將此固體以HPLC分析條件1分析後， 主成分為保持時間短之異構體。
保持時間短之異構體(保持時間5.7分鐘)
保持時間長之異構體(保持時間6.5分鐘)
又，標題化合物亦可藉由以下之方式得到。
(6)-(1)(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之光學活性體及(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇之非對映異構體鹽
將(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(1.0g)、(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇)(434mg)、乙腈(10mL)及水(0.9mL)混合，在加熱回流下攪拌使之溶解。將此混合溶液於50℃攪拌6小時後，於室溫攪拌整晚。藉由濾取從此混合液析出之固體，用乙腈(6mL)洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物之固體1(572mg)。將固體1以HPLC分析條件1分析後，主成分為保持時間短之異構體。
保持時間短之異構體(保持時間5.7分鐘)
保持時間長之異構體(保持時間6.5分鐘)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.11(d,3H,J=7.3 Hz),2.43-2.53(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.85-2.92(m,1H),3.14-3.22(m,2H),3.27(dd,1H,J=9.3,9.3 Hz),3.38(dd,1H,J=11.3,4.8 Hz),3.73(s,3H),3.76(s,3H),4.19(d,1H,J=14.5 Hz),4.29(d, 1H,J=14.5 Hz),4.73(d,1H,J=6.0 Hz),6.46(dd,1H,J=8.1,2.4 Hz),6.54(d,1H,J=2.4 Hz),6.97(d,1H,J=8.1 Hz),7.61(d,2H,J=8.5 Hz),8.19(d,2H,J=8.5 Hz)。
又，將固體1從甲基異丁酮再結晶，進行所得之結晶之X射線結晶解析後，明瞭到此結晶為(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸與(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇之非對映異構體鹽。
(6)-(2)(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸
在(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸與(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇之非對映異構體鹽(10.0g)中混合乙酸乙酯(38mL)、硫酸氫鉀(2.4g)及水(38mL)，於室溫攪拌30分鐘。將有機層分離，分離之水層再用乙酸乙酯(15mL)萃取2次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入2-丙醇(2.2mL)及二異丙醚(45mL)並進行攪拌。藉由濾取不溶物，以少量之二異丙醚 洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(4.3g)。將此固體以HPLC分析條件1分析後，主成分為保持時間短之異構體。
保持時間短之異構體(保持時間5.7分鐘)
保持時間長之異構體(保持時間6.5分鐘)
(7)(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸
在(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之粗精製物(8.11g)中，加入大茴香醚(3.76mL)及三氟乙酸(40mL)，於80℃攪拌5小時。將此反應液於室溫冷卻，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入二異丙醚並攪拌。藉由濾取不溶物，並進行減壓乾燥，得到標題化合物之粗精製物(2.23g)。在得到之固體中加入乙醇(8mL)，在加熱回流下使之溶解後，於室溫攪拌。濾取從此混合液析出之固體，用經冷卻之少量乙醇洗淨，減壓乾燥，得到標題化合物(1.36g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.10(d,3H,J=7.3 Hz),2.40(dq,1H,J=9.0,7.3 Hz),2.83(ddd,1H,J=9.0,8.6,7.6 Hz),3.22(dd,1H,J=10.0,7.6 Hz),3.37(dd,1H,J=10.0,8.6 Hz),7.66(s,1H),12.58(s,1H)。
又，對於(R)-4-苯甲基-3-[(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲 基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羰基]-2-唑烷酮之高極性成分(10.1g)亦進行相同之反應、後處理，得到為標題化合物的光學異構體之(3S，4S)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(1.53g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.10(d,3H,J=7.3 Hz),2.40(dq,1H,J=9.0,7.3 Hz),2.83(ddd,1H,J=9.0,8.6,7.6 Hz),3.22(dd,1H,J=10.0,7.6 Hz),3.37(dd,1H,J=10.0,8.6 Hz),7.66(s,1H),12.58(s,1H)。
[製造例2]：實施例1((3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-苯基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)1-苯基-1H-吡唑-3-基胺
在1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基胺(50.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)、1,4-二烷(500mL)溶液中，於冰冷下以20分鐘加入3,4,5,6-四氯-1,4-苯醌(84.0g)，於室溫攪拌4.5 小時。在此反應混合物中，於冰冷下以25分鐘加入2M氫氧化鈉水溶液(400mL)，於室溫攪拌1小時。以矽藻土(celite)過濾除去不溶物，並用乙酸乙酯(250mL×3)溶出後，將濾液用乙酸乙酯(300mL)萃取。將得到之有機層依序用水(300mL)、飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗淨。將經分離之水層用乙酸乙酯(300mL)萃取2次。在合併之有機層中加入無水硫酸鈉(50g)、矽膠(50g)，於室溫攪拌1小時。將此混合物以在舖上矽膠(100g)之矽藻土過濾，並用乙酸乙酯(250mL×3)溶出。將濾液濃縮，在得到之殘渣中加入二異丙醚(500mL)，於室溫攪拌。藉由濾取不溶物，用二異丙醚(100mL)洗淨2次，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(12.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(br s,2H),5.85(d,1H,J=2.4 Hz),7.16-7.19(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.55-7.57(m,2H),7.69(d,1H,J=2.4 Hz)。
(2)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-苯基-1H-吡唑
在1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(32.7g)之乙酸(330mL)溶液中，加入2,5-己二酮(25mL)，在加熱回流下攪拌3小時。將此反應液於室溫冷卻後，將乙酸減壓濃縮，再加入甲苯(100mL)濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯100/1至20/1)精製，得到標題 化合物(41.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(s,6H),5.90(s,2H),6.39(d,1H,J=2.4 Hz),7.29-7.31(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.72-7.73(m,2H),7.98(d,1H,J=2.4 Hz)。
(3)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-5-碘-1-苯基-1H-吡唑
在於-78℃冷卻之3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-苯基-1H-吡唑(14.6g)之四氫呋喃(80mL)溶液中，以5分鐘滴下正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，24mL)後攪拌1小時。在此混合物中以10分鐘滴下碘(15.7g)之四氫呋喃(30mL)溶液，再攪拌1.5小時。在此混合物中依序加入水(5mL)、飽和亞硫酸氫鈉水溶液(30mL)，昇溫至0℃後再加入水(150mL)，於室溫攪拌1小時。藉由濾取析出之固體，用水及少量之甲醇洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(13.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(s,6H),5.88(s,2H),6.55(s,1H),7.44-7.53(m,3H),7.57-7.60(m,2H)。
(4)5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺
在3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-5-碘-1-苯基-1H-吡唑(12.2g)之乙醇/水(2/1，180mL)溶液中，依序加入羥基氯 化銨(46.6g)、三乙胺(9.3mL)，於95℃攪拌72小時。將此反應混合物於室溫冷卻，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入8M氫氧化鈉水溶液(80mL)後，用乙酸乙酯(50mL)萃取。將此有機層依序用水、飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得到標題化合物(9.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(br s,2H),6.01(s,1H),7.35-7.51(m,5H)。
(5)1-苯基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺
在5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(605mg)之乙二醇二甲醚(12mL)溶液中依序加入3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(481mg)、2M碳酸鈉水溶液(6ml)、三環己基膦(119mg)、乙酸鈀(48mg)，在加熱回流下攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用矽藻土過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，將得到之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並進行減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到標題化合物(298mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.79(br s,2H),5.95(s,1H),7.04(s, 1H),7.13-7.34(m,8H)。
(6)(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-苯基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在1-苯基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺(79mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)溶液中，依序加入於製造例1合成之(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(46mg)、HOBt．H2O(57mg)、WSC‧HCl(71mg)，於室溫攪拌2小時。在此反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將分離之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(63mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.08(d,3H,J=7.3 Hz),2.55(ddd,1H,J=9.3,8.8,8.8 Hz),3.04(dq,1H,J=9.3,7.3 Hz),3.23(dd,1H,J=8.8,8.8 Hz),3.45(dd,1H,J=8.8,8.8 Hz),7.03(s,1H),7.09(s,1H),7.26(t,2H,J=6.7 Hz),7.35-7.45(m,5H),7.52(t,1H,J=8.0 Hz),7.68(s,1H),10.99(s,1H)。
(7)(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-苯基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺之結晶
藉由將標題化合物在乙酸乙酯中，於90℃加熱溶解後於同溫度添加庚烷，進行再結晶，得到標題化合物之結晶。 又，將此結晶於100℃，在水中懸浮，得到標題化合物之另一結晶。
[製造例3]：實施例2((3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)(E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯腈及(Z)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯腈之混合物
在氯化(氰基甲基)三苯基鏻(2.89g)之四氫呋喃(10mL)懸浮液中，於冰冷下加入第三丁醇鉀(942mg)，於室溫攪拌1小時。在此反應液中，於冰冷下加入3-三氟甲氧基苯甲醛(1.33g)後於室溫攪拌整晚。在此反應液中加入正己烷(20mL)，用矽藻土過濾除去不溶物後將濾液濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至10/1)精製，得到標題化合物(1.28g)。
1H-NMR(CDCl3)(E)-體δ：5.92(1H,d,J=16.8 Hz),7.27-7.49(5H,m)。
(Z)-體δ：5.55(1H,d,J=12.0 Hz),7.12(1H,d,J=12.0 Hz),7.35-7.52(2H,m),7.60(1H,s),7.79(1H,d,J=8.0 Hz)。
(2)1-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基胺
在(E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯腈及(Z)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯腈之混合物(1.28g)之乙醇(13mL)溶液中，依序加入4-氟苯基肼鹽酸鹽(979mg)、乙醇鈉(20重量%乙醇溶液、5.0mL)，在加熱回流下攪拌整晚。將此反應液減壓濃縮後加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層依序用水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1至1/1)精製，得到標題化合物(1.29g)。
H-NMR(CDCl3)δ：2.79(dd,1H,J=16.3,8.8 Hz),3.41(dd,1H,J=16.3,11.0 Hz),3.98(s,2H),4.83(dd,1H,J=11.0,8.8 Hz),6.72-6.87(m,4H),7.14(d,1H,J=7.9 Hz),7.25(s,1H),7.32(d,1H,J=7.7 Hz),7.38(dd,1H,J=7.9,7.7 Hz)。
(3)1-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺
在1-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-1H- 吡唑-3-基胺(1.29g)之甲苯(10mL)溶液中，加入活性碳(pH 5至8，0.64g)，在氧環境下邊加熱回流邊攪拌2小時。於室溫冷卻後，用矽藻土過濾除去活性碳，用乙酸乙酯溶出。將此濾液減壓濃縮，並在得到之殘渣中加入二異丙醚/正己烷混合溶劑，於室溫攪拌。濾取不溶物，減壓乾燥，得到標題化合物(652mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(bs,1H),5.95(s,1H),6.97-7.05(m,3H),7.13-7.21(m,4H),7.334(t,1H,J=8.0 Hz)。
(4)(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在1-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺(90mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.9mL)溶液中，加入於製造例1合成之(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(50mg)、HOBt‧H2O(61mg)及WSC‧HCl(77mg)，於室溫攪拌2小時。在此混合物中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將分離之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(80mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.08(d,3H,J=7.1 Hz),2.54(dq, 1H,J=9.3,7.1 Hz),3.04(ddd,1H,J=9.3,9.2,8.4 Hz),3.23(dd,1H,J=9.2,8.6 Hz),3.44(dd,1H,J=8.6,8.4 Hz),7.03(s,1H),7.11(s,1H),7.25-7.38(m,6H),7.53(dd,1H,J=8.2,7.9 Hz),7.68(s,1H),10.98(s,1H)。
[製造例4]：實施例3((3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-(3-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1H-吡唑
在3-胺基吡唑(100g)之乙酸(1000mL)溶液中，加入2,5-己二酮(148mL)，在加熱回流下攪拌2.4小時。將此反應液於室溫冷卻，加入水(1000mL)，濾取析出之固體。藉由將得到之固體用水(1000mL)洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(183g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.00(s,6H),5.74(s,2H),6.27(d,1H,J=2.1 Hz),7.84(d,1H,J=2.1 Hz),12.90(s,1H)。
(2)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑
在3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1H-吡唑(6.8g)之N-甲基-2-吡咯啶酮(68mL)溶液中，依序加入碳酸銫(27.4g)、8-喹啉酚(1.2g)、氧化銅(I)(0.6g)、1-氟-3-碘苯(1-fluoro-3-iodobenzene)(7.4mL)，於110℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，加入甲苯(80mL)，進行矽藻土過濾。在濾液中加入1M氫氧化鈉水溶液(80mL)後，用甲苯萃取。得到之有機層依序用水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1)精製，得到標題化合物(10.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(s,6H),5.90(s,2H),6.41(d,1H,J=2.6 Hz),6.97-7.02(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.48-7.49(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.97(d,1H,J=2.6 Hz)。
(3)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(3-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑
在於-78℃冷卻之3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑(10.4g)之四氫呋喃(100mL)溶液中，以10分鐘滴下正丁基鋰(1.6M，正己烷溶液，31mL)後攪拌30分鐘。 在此混合物中，以10分鐘滴下碘(12.4g)之四氫呋喃(20mL)溶液，再攪拌30分鐘。在此混合物中依序加入20重量%硫代硫酸鈉水溶液、飽和銨水溶液後，昇溫至室溫，用乙酸乙酯萃取。將所分離之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入正己烷/乙酸乙酯(2/1)混合溶劑並攪拌。藉由濾取不溶物，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(4.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(s,6H),5.88(s,2H),6.56(s,1H),7.15-7.19(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.41-7.50(m,2H)。
(4)1-(3-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺
3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(3-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑(4.5g)之乙醇/水(2/1，81mL)溶液中，依序加入氯化羥銨(16.3g)、三乙胺(3.3mL)，於95℃攪拌17小時。將此反應混合物於室溫冷卻，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入8M氫氧化鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將此有機層依序用水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到標題化合物(3.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(br s,2H),6.03(s,1H),7.05-7.09(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.32-7.43(m,2H)。
(5)1-(3-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3- 基胺
在1-(3-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(263mg)之乙二醇二甲醚(5mL)溶液中，依序加入3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(197mg)、2M碳酸鈉水溶液(2.5mL)、三環己基膦(49mg)、乙酸鈀(20mg)，在加熱回流下攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用矽藻土過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，得到之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到標題化合物(234mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(br s,2H),5.96(s,1H),6.92-7.02(m,3H),7.05-7.07(m,1H),7.17-7.38(m,4H)。
(6)(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-(3-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在1-(3-氟苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺(68mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)溶液中，依序加入於 製造例1合成之(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(38mg)、HOBt‧H2O(46mg)、WSC‧HCl(58mg)，於室溫攪拌2小時。在此反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將分離之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(33mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.08(d,3H,J=7.3 Hz),2.54(dq,1H,J=9.3,7.3 Hz),3.04(ddd,1H,J=9.3,8.9,8.5 Hz),3.23(dd,1H,J=8.9,8.7 Hz),3.45(dd,1H,J=8.7,8.5 Hz),7.04(s,1H),7.05-7.07(m,1H),7.14-7.18(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.39-7.48(m,3H),7.56(t,1H,J=8.0 Hz),7.68(s,1H),11.03(s,1H)。
[製造例5]：(R)及(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之合成
(1)1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸
在伊康酸(65.3g)之甲苯(400mL)溶液中，加入2,4-二甲氧基苯甲胺(84.0g)之甲苯(100mL)溶液，在加熱回流下攪拌15小時。將此反應液於室溫冷卻，減壓濃縮。在得到之殘 渣中加入二乙醚(600mL)並攪拌。藉由濾取析出之固體，並用二乙醚及少量之乙酸乙酯洗淨後減壓乾燥，得到標題化合物(127g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66-2.82(m,2H),3.20(dt,1H,J=17.3,7.6 Hz),3.49-3.53(m,2H),3.80(s,6H),4.40(d,1H,J=14.6 Hz),4.46(d,1H,J=14.6 Hz),6.42-6.47(m,2H),7.14(t,1H,J=4.5 Hz)。
(2)(R)-4-苯甲基-3-[1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧基]-2-唑烷酮之光學活性體
在1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(31.7g)之氯仿(300mL)溶液中，於冰冷下依序加入(R)-4-苯甲基-2-唑烷酮(20.0g)、WSC‧HCl(23.8g)、4-二甲基胺基吡啶(6.90g)，攪拌15分鐘，並昇溫至室溫攪拌18小時。藉由將此反應混合物以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1至1/9)精製，得到標題化合物(低極性成分26.4g，高極性成分13.3g)。
1H-NMR(CDCl3)低極性成分δ：2.72-2.83(m,3H),3.27(dd,1H,J=13.4,3.5 Hz),3.46-3.57(m,2H),3.80(s,3H),3.80(s,3H),4.15-4.29(m,3H),4.40-4.48(m,2H),4.61-4.69(m,1H),6.42-6.47(m,2H),7.12-7.21(m,3H),7.27-7.37(m,3H).高極性成分δ：2.62-2.72(m,2H),2.86(dd,1H,J=16.9,5.8 Hz), 3.17(dd,1H,J=13.4,3.2 Hz),3.40(dd,1H,J=10.4,5.1 Hz),3.66(dd,1H,J=10.4,8.8 Hz),3.72(s,3H),3.81(s,3H),4.16-4.26(m,3H),4.40(d,1H,J=14.6 Hz),4.50(d,1H,J=14.6 Hz),4.61-4.69(m,1H),6.40-6.45(m,2H),7.11-7.17(m,3H),7.27-7.34(m,3H)。
(3)1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之光學活性體
在氫氧化鋰一水合物(3.29g)之水(50mL)溶液中，邊以冰-氯化鈉之浴冷卻，邊滴下30重量%過氧化氫水(17.5mL)，攪拌15分鐘。在此反應溶液中加入四氫呋喃(30mL)後，滴下(R)-4-苯甲基-3-[1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧基]-2-唑烷酮之低極性成分(26.4g)之四氫呋喃(150mL)溶液，再攪拌1小時。在此反應液中徐緩加入亞硫酸氫鈉(18.7g)之水(60mL)溶液，除去浴而成為室溫後，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將得到之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/乙酸乙酯=1/1至1/2、氯仿/甲醇=5/1)精製，得到標題化合物(14.3g)。此固體以HPLC分析條件2進行分析後，主成分為保持時間短之異構體。
保持時間短之異構體(保持時間4.1分鐘)
保持時間長之異構體(保持時間4.6分鐘)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66-2.82(m,2H),3.20(dt,1H,J=17.3,7.6 Hz),3.49-3.53(m,2H),3.80(s,6H),4.40(d,1H,J=14.6 Hz),4.46(d,1H,J=14.6 Hz),6.42-6.47(m,2H),7.14(t,1H,J=4.5 Hz)。
(4)5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之光學活性體
在1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之光學活性體(14.3g)中加入大茴香醚(8.4mL)及三氟乙酸(100mL)，於80℃攪拌5小時。將此反應液於室溫冷卻，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入二異丙醚(100mL)，於室溫攪拌。藉由濾取不溶物，用二異丙醚洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(4.96g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.26-2.40(m,2H),3.18-3.28(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.40-3.47(m,1H),7.64(s,1H),12.58(s,1H)；[α]D 25+37(c 0.10,CH3OH)。
藉由將比旋光率(specific optical rotation)與文獻(Tetrahedron：Asymmetry 12(2001)3241-3249)進行比較，明瞭所得之化合物為(R)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸。
又，藉由對於(R)-4-苯甲基-3-[1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羰基]-2-唑烷酮之高極性成分亦進行相同之反應、後處理，得到光學異構體之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(2.83g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.26-2.40(m,2H),3.18-3.28(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.40-3.47(m,1H),7.64(s,1H),12.58(s,1H)；[α]D 25-40(c 0.10,CH3OH)。
[製造例6]：實施例4((R)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-苯基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)(R)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸[1-苯基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在以與製造例2相同操作而合成之1-苯基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺(40mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)溶液中，依序加入於製造例5合成之(R)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(24mg)、HOBt‧H2O(29mg)、WSC‧HCl(36mg)，於室溫攪拌整晚。在此反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水並攪拌。藉由濾取不溶物，用水洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(45mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.35-2.42(m,2H),3.31-3.54(m,3H),7.01(s,1H),7.08(s,1H),7.22-7.28(m,2H),7.32-7.46(m,5H),7.52(t,1H,J=8.0 Hz),7.64(s,1H),10.90(s,1H)。
[製造例7]：6-側氧基哌啶-3-羧酸光學活性體之合成
(1)2-亞甲基戊二酸二甲酯
在丙烯酸甲酯(40.5mL)之四氫呋喃(180mL)溶液中，於室溫滴下2,8,9-三異丙基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷酸二環(3,3,3)十一碳烷(4.62g)之四氫呋喃(20mL)溶液後，攪拌整晚。將此反應液減壓濃縮後，在得到之殘渣中加入二異丙醚、正己烷及氯仿，再次減壓濃縮。在析出之固體中加入二異丙醚，攪拌後過濾除去不溶物。藉由將濾液減壓濃縮，並將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙 酯=9/1至4/1)精製，得到標題化合物(19.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.53(td,2H,J=7.6,1.3 Hz),2.65(t,2H,J=7.6 Hz),3.67(s,3H),3.76(s,3H),5.61(q,1H,J=1.3 Hz),6.20(d,1H,J=1.3 Hz)。
(2)1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-側氧基哌啶-3-羧酸甲酯
在2-亞甲基戊二酸二甲酯(19.2g)之甲苯(195mL)溶液中，加入2,4-二甲氧基苯甲胺(16.6mL)，在加熱回流下攪拌3日。藉由將此反應液冷卻至室溫後，用1M鹽酸水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗精製物(26.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.93-2.05(m,1H),2.08-2.17(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.74-2.83(m,1H),3.45(d,2H,J=7.4 Hz),3.68(s,3H),3.81(s,3H),3.81(s,3H),4.54(d,1H,J=14.6 Hz),4.62(d,1H,J=14.6 Hz),6.44-6.48(m,2H),7.15-7.19(m,1H)。
(3)1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-側氧基哌啶-3-羧酸
在1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-側氧基哌啶-3-羧酸甲酯之粗精製物(26.8g)之甲醇/四氫呋喃(1/1、174mL)溶液中，於室溫加入1M氫氧化鈉水溶液(174mL)，攪拌整晚。在此反應液中加入1M鹽酸水溶液(174mL)並攪拌。濾取析出之固體，用水洗淨，減壓乾燥，得到標題化合物(15.1g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.77-1.90(m,1H),1.95-2.06(m,1H),2.25-2.41(m,2H),2.75-2.86(m,1H),3.31(d,2H,J=7.1 Hz),3.74(s,3H),3.78(s,3H),4.34(d,1H,J=15.2 Hz),4.43(d,1H,J=15.2 Hz),6.47(dd,1H,J=8.4,2.4 Hz),6.56(d,1H,J=2.4 Hz),7.00(d,1H,J=8.4 Hz),12.56(br s,1H)。
(4)5-((R)-4-苯甲基-2-側氧基唑烷-3-羰基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌啶-2-酮之光學活性體
在1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-側氧基哌啶-3-羧酸(3.39g)之氯仿(15mL)溶液中，於室溫依序加入(R)-4-苯甲基-2-唑烷酮(2.04g)、WSC‧HCl(2.44g)、4-二甲基胺基吡啶(706mg)，攪拌整晚。藉由將此反應混合物以矽膠管柱層析 法(展開溶劑：氯仿/乙酸乙酯=4/1至1/1)精製，得到標題化合物(低極性成分3.37g、高極性成分2.72g)。
1H-NMR(CDCl3)低極性成分δ：1.91-2.02(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.50-2.66(m,2H),2.73-2.81(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.51-3.60(m,1H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),3.84-3.93(m,1H),4.05-4.20(m,2H),4.53-4.65(m,3H),6.42-6.47(m,2H),7.14-7.38(m,6H).高極性成分1H-NMR(CDCl3)δ：1.92-2.14(m,2H),2.47-2.67(m,3H),3.14-3.23(m,1H),3.44-3.59(m,2H),3.77(s,3H),3.81(s,3H),3.91-4.01(m,1H),4.14-4.26(m,2H),4.54-4.68(m,3H),6.42-6.49(m,2H),7.15-7.21(m,3H),7.25-7.35(m,3H)。
(5)1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-側氧基哌啶-3-羧酸之光學活性體
在氫氧化鋰一水合物(316mg)之水(10mL)溶液中，於冰冷下滴下30重量%過氧化氫水(1.8mL)，攪拌10分鐘。在此反應液中加入四氫呋喃(10mL)後，滴下5-((R)-4-苯甲基-2-側氧基唑烷-3-羰基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌啶-2-酮之低極性成分(3.37g)之四氫呋喃(20mL)溶液，再攪拌1小時。在此反應液中滴下亞硫酸氫鈉(1.81g)之水溶液後， 昇溫至室溫，攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取此混合液，將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入乙酸乙酯，於室溫攪拌。藉由濾取不溶物並進行減壓乾燥，得到標題化合物(1.36g)。將此固體以HPLC分析條件2進行分析後，主成分為保持時間短之異構體。
保持時間短之異構體(保持時間4.5分)
保持時間長之異構體(保持時間6.6分)。
(6)6-側氧基哌啶-3-羧酸之光學活性體
在1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-側氧基哌啶-3-羧酸之光學活性體(1.36g)中，加入大茴香醚(758μL)及三氟乙酸(10mL)，於80℃攪拌6小時。將此反應液於室溫冷卻後減壓濃縮。在得到之殘渣中加入二異丙醚，於室溫攪拌。藉由濾取不溶物，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(628mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.75-1.88(m,1H),1.91-2.01(m,1H),2.11-2.24(m,2H),2.66-2.73(m,1H),3.21-3.32(m,2H),7.45(s,1H),12.51(br s,1H)。
藉由對於5-((R)-4-苯甲基-2-側氧基唑烷-3-羰基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌啶-2-酮之高極性成分(2.72g)亦進 行相同之反應、後處理，得到標題化合物之光學異構體(485mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.75-1.88(m,1H),1.91-2.01(m,1H),2.11-2.24(m,2H),2.66-2.73(m,1H),3.21-3.32(m,2H),7.45(s,1H),12.51(br s,1H)。
[製造例8]：實施例5(6-側氧基哌啶-3-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)光學活性體之合成
(1)1-溴-3-丙基苯
在3-溴苯丙酮(25g)之三氟乙酸(250mL)溶液中，於冰冷下以20分鐘滴下三乙基矽烷(94mL)，再攪拌20分鐘。將此反應液昇溫至80℃，攪拌整晚。將此反應液於室溫冷卻，減壓濃縮，加入甲苯後再次減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷)精製，得到標題化合物(16.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(t,3H,J=7.4 Hz),1.64(tq,2H,J=7.7,7.4 Hz),2.57(t,2H,J=7.7 Hz),7.08-7.13(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.30-7.35(m,2H)。
(2)3-丙基苯甲醛
在於-78℃冷卻之1-溴-3-丙基苯(16.6g)之四氫呋喃(83mL)溶液中，以9分鐘滴下正丁基鋰(2.66M正己烷溶液，34mL)後攪拌1小時。在此反應液中以6分鐘滴下N,N-二甲基甲醯胺(7.7mL)，再攪拌20分鐘。在此反應液中以5分鐘滴下4M鹽酸/1,4-二烷溶液(23mL)後昇溫至室溫並攪拌。在此混合液中加入水(83mL)，接著，加入6M鹽酸水溶液(12mL)後用正己烷(80mL)萃取。藉由將得到之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物之粗精製物(14.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(t,3H,J=7.3 Hz),1.68(tq,2H,J=7.7,7.3 Hz),2.67(t,2H,J=7.7 Hz),7.42-7.47(m,2H),7.67-7.72(m,2H),9.98-10.01(m,1H)。
(3)(E)-3-(3-丙基苯基)丙烯腈及(Z)-3-(3-丙基苯基)丙烯腈之混合物
在氯化(氰基甲基)三苯基鏻(34g)之四氫呋喃(110mL)懸浮液中，於冰冷下分次投入第三丁醇鉀(13g)後，於室溫攪拌1小時。在此反應液中，於冰冷下以7分鐘滴下3-丙基苯甲醛之粗精製物(14.0g)之四氫呋喃(30mL)溶液後，於 室溫攪拌整晚。加入正己烷(280mL)，於冰冷下攪拌1小時後，用矽藻土過濾除去不溶物，用正己烷(840mL)溶出。在將濾液濃縮所得之殘渣中加入正己烷/乙酸乙酯(5/1，120mL)之混合溶劑並攪拌。用矽藻土過濾除去不溶物，用正己烷/乙酸乙酯(10/1)之混合溶劑溶出。藉由將濾液濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至25/1)精製，得到標題化合物(11.4g)。
1H-NMR(CDCl3)(E)-體δ：0.95(t,3H,J=7.5 Hz),1.65(tq,2H,J=7.7,7.5 Hz),2.60(t,2H,J=7.7 Hz),5.87(d,1H,J=16.5 Hz),7.22-7.41(m,5H).(Z)-體δ：0.95(t,3H,J=7.5 Hz),1.67(tq,2H,J=7.7,7.5 Hz),2.64(t,2H,J=7.7 Hz),5.42(d,1H,J=12.1 Hz),7.11(d,1H,J=12.1 Hz),7.23-7.42(m,2H),7.58-7.66(m,2H)。
(4)1-苯基-5-(3-丙基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基胺
在乙醇鈉(20重量%乙醇溶液，31mL)之乙醇(66mL)溶液中，於室溫滴下苯基肼(6.4mL)後攪拌40分鐘。在此反應液中滴下(E)-3-(3-丙基苯基)丙烯腈及(Z)-3-(3-丙基苯基)丙烯腈之混合物(11.1g)之乙醇(33mL)溶液後，在加熱回流下攪拌整晚。將此反應液於室溫冷卻，加入水(30mL)。接著，於冰冷下加入6M鹽酸水溶液，以將反應液之pH值調整為7。將此混合液用乙酸乙酯萃取，並將所得之有機層 用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入甲苯，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。在得到之殘渣中加入甲苯，再次減壓濃縮，得到標題化合物之粗精製物(18.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.61(tq,2H,J=7.7,7.5 Hz),2.56(t,2H,J=7.7 Hz),2.78(dd,1H,J=16.3,8.5 Hz),3.41(dd,1H,J=16.3,11.3 Hz),3.96(s,2H),4.90(dd,1H,J=11.3,8.5 Hz),6.67-6.72(m,1H),6.80-6.87(m,2H),7.02-7.37(m,6H)。
(5)1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺
在1-苯基-5-(3-丙基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基胺之粗精製物(18.6g)之甲苯(185mL)溶液中，加入活性碳(pH 5至8，9.29g)，並在氧環境下邊加熱回流邊攪拌整晚。將此反應液於室溫冷卻後用矽藻土過濾除去活性碳，用乙酸乙酯溶出。將此濾液減壓濃縮，將所得之殘渣溶解於甲苯(185mL)，並重新加入活性碳(pH 5至8，9.29g)，在氧環境下邊加熱回流邊攪拌整晚。將此反應液於室溫冷卻後用矽藻土過濾除去活性碳，用乙酸乙酯溶出。藉由將此濾液減壓濃縮，並將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1至1/1)精製，得到標題化合物 (8.68g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82(t,3H,J=7.3 Hz),1.49(tq,2H,J=7.6,7.3 Hz),2.47(t,2H,J=7.6 Hz),3.75(s,2H),5.90(s,1H),6.96-7.00(m,1H),7.02-7.12(m,2H),7.15-7.30(m,6H)。
(6)6-側氧基哌啶-3-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺之光學活性體
在1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺(56mg)之四氫呋喃(1.5mL)溶液中，依序加入於製造例7合成之6-側氧基哌啶-3-羧酸之光學活性體(源自5-((R)-4-苯甲基-2-側氧基唑烷-3-羰基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌啶-2-酮之低極性成分)(43mg)、HOBt‧H2O(46mg)、WSC‧HCl(58mg)，於室溫攪拌整晚。在此反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。藉由將分離之有機層減壓濃縮，並將得到之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(50mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.77(t,3H,J=7.3 Hz),1.44(tq,2H,J=7.5,7.3 Hz),1.83-2.03(m,2H),2.12-2.30(m,2H),2.46(t,2H,J=7.5 Hz),2.84(tt,1H,J=10.7,3.6 Hz),3.24-3.31(m,2H),6.89(s,1H),7.00(s,1H),7.06(d,1H,J=7.7 Hz),7.17(d,1H,J=7.7 Hz),7.19-7.43(m,6H),7.51(s,1H),10.83(s,1H)。
[製造例9]：(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸之合成
(1)(R)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二羧酸1-苯甲酯
在氫氧化鈉(743mg)之水(15mL)溶液中，於冰冷下以30分鐘滴下溴(318μL)。在此反應液中加入Z-D-天冬醯胺(1.5g)後昇溫至55℃，攪拌3小時。將此反應液冷卻至室溫，用二乙醚(15mL)洗淨2次。在所得之水層中滴下6M鹽酸水溶液至pH=1。將此混合液於4℃靜置整晚。藉由濾取析出之固體，用水洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(1.1g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.22(dd,1H,J=10.0,3.3 Hz),3.65(dd,1H,J=10.0,10.2 Hz),4.68(dd,1H,J=10.2,3.3 Hz),5.16(d,1H,J=14.8 Hz),5.19(d,1H,J=14.8 Hz),7.29-7.39(m,5H),7.57(s,1H),13.25(br s,1H)。
(2)(R)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二羧酸 1-苯甲酯 5-第三丁酯
在(R)-2-側氧基-咪唑啶-1,5-二羧酸1-苯甲酯(534mg)之氯仿(2.6mL)溶液中，於室溫依序加入吡啶(1.0mL)、第三丁醇(1.5mL)並攪拌。將此反應液冰冷，並加入氧氯化磷(0.23mL)後，於室溫攪拌5小時。將此反應液冰冷，並加入20重量%乙酸鈉水溶液(20mL)後，於室溫追加氯仿(5mL)，攪拌30分鐘。藉由將此混合液用氯仿萃取，並將所得之有機層用0.1M鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物之粗精製物(467mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(s,9H),3.38(dd,1H,J=9.8,3.3 Hz),3.71(dd,1H,J=9.8,9.8 Hz),4.62(dd,1H,J=9.8,3.3 Hz),5.24(d,1H,J=12.6 Hz),5.29(d,1H,J=12.6 Hz),6.00(br s,1H),7.28-7.41(m,5H)。
(3)(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1,4-二羧酸 1-苯甲酯 4-第三丁酯
在(R)-2-側氧基-咪唑啶-1,5-二羧酸 1-苯甲酯 5-第三丁酯之粗精製物(318mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液 中，於冰冷下加入氫化鈉(42mg)，攪拌40分鐘。在此反應液中加入碘甲烷(methyl iodide)(309μL)後昇溫至室溫，攪拌4小時。將此反應液冰冷，加入水及乙酸乙酯並攪拌。將此混合液用乙酸乙酯萃取，並將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物(167mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s,9H),2.91(s,3H),3.81-3.85(m,1H),3.96-4.02(m,2H),5.27(d,1H,J=13.1 Hz),5.30(d,1H,J=13.1 Hz),7.29-7.45(m,5H)。
(4)(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸第三丁酯
在(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1,4-二羧酸 1-苯甲酯 4-第三丁酯(167mg)之甲醇(1.7mL)溶液中，於室溫加入10重量%鈀碳，在1氣壓氫氣下攪拌15小時。在氮環境下用矽藻土過濾此反應液，用甲醇溶出。藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(94mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(s,9H),2.86(s,3H),3.41-3.46(m,1H),3.62-3.67(m,1H),4.05(dd,1H,J=9.8,6.1 Hz),4.38(br s,1H)。
(5)(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸
在(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸第三丁酯(94mg)之氯仿(2mL)溶液中，於室溫加入三氟乙酸(1mL)，攪拌3小時。將此反應液減壓濃縮，另加入甲苯(3mL)，再次濃縮。在得到之殘渣中，於室溫加入二乙醚(0.5mL)並攪拌。接著加入正己烷(2mL)，再攪拌。藉由濾取不溶物，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(52mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.66(s,3H),3.18(dd,1H,J=9.2,5.7 Hz),3.51(dd,1H,J=9.2,9.9 Hz),4.12(dd,1H,J=9.9,5.7 Hz),6.42(br s,1H),12.99(br s,1H)。
又，藉由對於Z-L-天冬醯胺亦進行相同之反應、後處理，得到為標題化合物的光學異構體之(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸(686mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.66(s,3H),3.18(dd,1H,J=9.2,5.7 Hz),3.51(dd,1H,J=9.2,9.9 Hz),4.12(dd,1H,J=9.9,5.7 Hz),6.42(br s,1H),12.99(br s,1H)。
[製造例10]：實施例6((R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在以與製造例8相同之方法合成之1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺(56mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)溶液中，依序加入於製造例9合成之(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸(38mg)、HOBt‧H2O(46mg)、ESC‧HCl(58mg)，於室溫攪拌2小時。在此反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。將所分離之有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(40mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.77(t,3H,J=7.3 Hz),1.44(tq,2H,J=7.5,7.3 Hz),2.46(t,3H,J=7.5 Hz),2.64(s,3H),3.21(dd,1H,J=8.8,6.3 Hz),3.54(dd,1H,J=9.4,8.8 Hz),4.28(dd,1H,J=9.4,6.3 Hz),6.44(s,1H),6.92(s,1H),7.01(s,1H),7.08(d,1H,J=7.0 Hz),7.17(d,1H,J=7.0 Hz),7.20-7.44(m,6H),11.02(s,1H)。
[製造例11]：5-側氧基四氫呋喃-3-羧酸之合成
(1)5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸鈉
在伊康酸(26.0g)之水(35mL)溶液中，於室溫邊將反應液之溫度調整為45℃以下邊滴下溴(10.3mL)後，於30℃攪拌15分鐘。在此反應液中分次投入碳酸氫鈉(33.6g)後，昇溫至55℃。在此反應液中滴下碳酸鈉(10.6g)之水(15mL)溶液後，攪拌20分鐘。將此反應液冰冷，攪拌1小時。藉由濾取析出之固體，並用冷水及乙醇洗淨後進行減壓乾燥，得到標題化合物(16.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.83(d,2H,J=2.0 Hz),5.93-5.95(m,1H)。
(2)5-側氧基四氫呋喃-3-羧酸
在5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸鈉(150mg)之水(3mL)溶液中添加10重量%鈀碳(30mg)，在1氣壓氫氣下，於室溫攪拌18小時。在氮環境下在此反應液中加入適量之 Amberlite IR-120，於室溫攪拌10分鐘後用矽藻土過濾。藉由將濾液減壓濃縮，並在所得之殘渣中加入乙酸乙酯，用硫酸鈉乾燥後再次進行減壓濃縮，得到標題化合物(83mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.64(dd,1H,J=17.6,6.2 Hz),2.75(dd,1H,J=17.6,9.4 Hz),3.39-3.49(m,1H),4.34(dd,1H,J=8.8,5.4 Hz),4.44(dd,1H,J=8.8,8.2 Hz),12.82(br s,1H)。
[製造例12]：實施例7(5-側氧基四氫呋喃-3-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)5-側氧基四氫呋喃-3-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在以與製造例8相同之方法合成之1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺(109mg)之N,N-二甲基甲醯胺/四氫呋喃(1/1，2mL)溶液中，依序加入於製造例11合成之(5-側氧基四氫呋喃-3-羧酸(82mg)、HOBt‧H2O(96mg)、WSC‧HCl(121mg)，於室溫攪拌整晚。在此反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。藉由將分離之有 機層減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(96mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.77(t,3H,J=7.3 Hz),1.38-1.50(m,2H),2.46(t,2H,J=7.5 Hz),2.69(dd,1H,J=17.4,5.9 Hz),2.81(dd,1H,J=17.4,9.0 Hz),3.56-3.65(m,1H),4.34(dd,1H,J=8.8,5.0 Hz),4.47-4.55(m,1H),6.89(s,1H),7.00(s,1H),7.07(d,1H,J=7.5 Hz),7.17(d,1H,J=7.1 Hz),7.20-7.30(3H,m),7.31-7.43(3H,m),11.00(s,1H)。
[製造例13]：實施例8((R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)(R)-2,3-雙-第三丁氧基羰基胺基丙酸
在二-第三丁基二羧酸酯(513mg)之1,4-二烷(4mL)溶液中，於室溫加入N-Boc-(R)-2,3-二胺基丙酸(400mg)，攪拌20分鐘，接著昇溫至50℃，攪拌20分鐘。再次於室溫 冷卻後，加入三乙胺(546μL)，攪拌2小時。在此反應液中加入水及10重量%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。將得到之有機層用水洗淨2次，用無水硫酸鎂乾燥，並進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/乙醇=1/0至10/1)精製，得到標題化合物(557mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.37(s,9H),1.38(s,9H),3.23(dd,2H,J=6.2,6.0 Hz),3.99(dt,1H,J=8.2,6.2 Hz),6.78(t,1H,J=6.0 Hz),6.86(d,1H,J=8.2 Hz),12.52(br s,1H)。
(2){(R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
在以與製造例8相同之方法合成之1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺(177mg)之DMF(1.8mL)溶液中，加入(R)-2,3-雙-第三丁氧基羰基胺基丙酸(292mg)、HOBt‧H2O(147mg)及WSC‧HCl(184mg)，於室溫攪拌2小時。在此反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到標題化合物(329mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(t,3H,J=7.3 Hz),1.45(s,9H),1.48(s,9H),1.50(tq,2H,J=7.3,7.5 Hz),2.49(t,2H,J=7.5 Hz),3.61-3.64(br m,2H),4.38-4.41(br m,1H),5.06(br s,1H),5.94(br s,1H),7.01(s,1H),7.05-7.35(m,9H),8.94(br s,1H)。
(3)(R)-2,3-二胺基-N-[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺二鹽酸鹽
在{(R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯(328mg)之1,4-二烷(3mL)溶液中，於室溫加入4M鹽酸/1,4-二烷溶液(3mL)，攪拌2小時。將此反應液濃縮後加入正己烷(4mL)並攪拌。藉由濾取不溶物，用正己烷洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(181mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.77(t,3H,J=7.3 Hz),1.44(tq,2H,J=7.5,7.3 Hz),2.46(t,2H,J=7.5 Hz),3.41-3.46(m,2H),3.57(s,1H),4.38-4.41(m,1H),6.91(s,1H),7.11-7.31(m,9H),8.56(br s,4H)。
(4)(R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸 [1-苯基-5-(3-丙基-苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在(R)-2,3-二胺基-N-[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺二鹽酸鹽(181mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，於室溫加入1,1’-羰基二咪唑(67mg)及三乙胺(116μL)，攪拌16小時。在此反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將得到之有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(76mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.77(t,3H,J=7.4 Hz),1.44(tq,2H,J=7.5,7.4 Hz),2.46(t,2H,J=7.5 Hz),3.35(dd,1H,J=9.4,5.6 Hz),3.59(dd,1H,J=9.4,9.4 Hz),4.32(dd,1H,J=9.4,5.6 Hz),6.34(s,1H),6.61(s,1H),6.90(s,1H),7.00(s,1H),7.06-7.41(m,8H),10.71(s,1H)。
[製造例14]：(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之合成
(1)(S)-4-苯甲基-3-[(S)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羰基]-2-唑烷酮
在以與製造例5相同之操作得到之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(20g)之氯仿(200mL)溶液中，於室溫依序加入(S)-4-苯甲基-2-唑烷酮(15.2g)、WSC‧HCl(16.4g)、4-(二甲胺基)吡啶(4.4g)，攪拌3小時。將此反應溶液用5重量%碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1至1/3)精製，用甲苯共沸乾燥，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(17.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.72-2.83(m,3H),3.27(dd,1H,J=13.4,3.5 Hz),3.46-3.57(m,2H),3.80(s,3H),3.80(s,3H),4.15-4.29(m,3H),4.40-4.48(m,2H),4.61-4.69(m,1H),6.42-6.47(m,2H),7.12-7.21(m,3H),7.27-7.37(m,3H)。
(2)(S)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸
在氫氧化鋰一水合物(2.0g)之水(45mL)溶液中，邊用冰-氯化鈉之浴冷卻，邊滴下30重量%過氧化氫水(11mL)，攪拌15分鐘。在此反應溶液中加入四氫呋喃(36mL)後，滴下(S)-4-苯甲基-3-[(S)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羰基]-2-唑烷酮(17.2g)之四氫呋喃(144mL)溶液，再攪拌20分鐘。在此反應液中徐緩加入10重量%亞 硫酸氫鈉水溶液(131mL)，除去浴而於室溫攪拌1小時後，用乙酸乙酯(180mL)萃取。得到之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯至氯仿/甲醇=9/1)精製。在得到之精製物(6.7g)中加入二異丙醚(13.4mL)，於70℃攪拌後於0℃冷卻並攪拌。從此懸浮液濾取固體，減壓乾燥，得到標題化合物(5.5g)。將該固體以HPLC分析條件1進行分析，確認主成分為保持時間長之異構體。
保持時間短之異構體(保持時間4.7分鐘)
保持時間長之異構體(保持時間5.4分鐘)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66-2.82(m,2H),3.20(dt,1H,J=17.3,7.6 Hz),3.49-3.53(m,2H),3.80(s,6H),4.40(d,1H,J=14.6 Hz),4.46(d,1H,J=14.6 Hz),6.42-6.47(m,2H),7.14(t,1H,J=4.5 Hz)。
(3)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸
在(S)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(5.3g)中，於室溫加入大茴香醚(3.1mL)及三氟乙酸(26.5mL)，在加熱回流下攪拌4小時。將此反應液於室溫冷卻並進行減壓濃縮後，用甲苯共沸乾燥。在得到之殘渣中加入二異丙醚(53mL)，於室溫攪拌。藉由從懸浮液濾取 固體，用二異丙醚洗淨，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(2.4g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.26-2.40(m,2H),3.18-3.28(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.40-3.47(m,1H),7.64(s,1H),12.58(s,1H)。
[製造例15]：實施例235((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-氟-3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯
在氬環境下，將氫化鈉(76mg，60重量%油分散(oil dispersion))之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)懸浮液於0℃冷卻，加入(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(219mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液，攪拌25分鐘。接著，加入1-溴甲基-3-氟苯(297mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液後，於室溫攪拌2小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1)精製，得到標題化合物(242mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(d,3H,J=6.47 Hz),3.84(qq,1H,J=6.47,9.40 Hz),4.63(d,1H,J=12.00Hz),4.76(d,1H,J=12.00 Hz),6.98-7.03(m,1H),7.06-7.12(m,2H),7.29-7.35(m,1H)。
(2)2-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷
在氬環境下，在1-氟-3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯(159mg)之四氫呋喃(3.0mL)溶液中，於室溫依序加入雙(聯頻哪醇)二硼烷(202mg)、4,4’-二-第三丁基-2,2’-聯吡啶(10mg)、二-μ-甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(12mg)後，在加熱回流下攪拌16小時。將此反應混合液於室溫冷卻後加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將分離之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=85/15)精製，得到標題化合物(49mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(m,15H),3.83(qq,1H,J=6.47,9.40 Hz),4.62(d,1H,J=12.00Hz),4.75(d,1H,J=12.00 Hz),7.19(d,1H,J=9.60 Hz),7.43(d,1H,J=9.60 Hz), 7.49(s,1H)。
(3)5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺
在2-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(49mg)中，於室溫依序加入以與製造例2相同之操作得到的5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(36mg)之1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)溶液、2M碳酸鈉水溶液(0.5mL)、三環己基膦(7.3mg)、乙酸鈀(II)(3.0mg)，於100℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將分離之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製，得到標題化合物(37mg)。
(4)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}醯胺
在5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯 基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(37mg)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液中，於室溫依序加入於製造例14得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(16mg)、WSC‧HCl(23mg)，並攪拌5.2小時。在此反應混合物中加入水後，濾取析出之固體。將該固體以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。在得到之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.18(d,3H,J=6.5 Hz),2.36-2.38(m,2H),3.32-3.33(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.46-3.49(m,1H),4.10(qq,1H,J=6.5,9.4 Hz),4.57(d,1H,J=12.7 Hz),4.61(d,1H,J=12.7 Hz),6.96-3.98(m,2H),7.09(s,1H),7.15-7.18(m,1H),7.25-7.27(m,2H),7.35-7.44(m,3H),7.63(s,1H),10.88(s,1H).
[製造例16]：實施例236((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氯苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-(4-氯苯基)-3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1H-吡唑
在氬環境下，在以與製造例4相同之操作得到的3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1H-吡唑(3.06g)之N-甲基吡咯啶酮(31mL)溶液中，於室溫依序加入碳酸銫(12.37g)、8-喹啉酚(0.55g)、氧化銅(I)(0.27g)、1-氯-4-碘苯(6.79g)，於110℃攪拌2小時。將此反應混合物冷卻至室溫後加入甲苯(30mL)，用矽藻土過濾，再用甲苯溶出。將濾液依序用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至9/1)精製，得到標題化合物(4.98g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(s,6H),5.90(s,2H),6.40(d,1H,J=2.65 Hz),7.43(d,2H,J=8.82 Hz),7.66(d,2H,J=8.82 Hz),7.94(d,1H,J=2.65 Hz)。
(2)1-(4-氯苯基)-3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-5-碘-1H-吡唑
在氬環境下，將3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑(4.98g)之四氫呋喃(40mL)溶液於-78℃冷卻，滴下正丁基鋰(13.7mL，1.6M正己烷溶液)，攪拌30分鐘。在 此反應液中滴下碘(5.58g)之四氫呋喃(10mL)溶液，攪拌30分鐘。在此反應溶液中加入20重量%亞硫酸鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。在得到之固體殘渣中加入乙酸乙酯/正己烷=1/2之混合溶劑並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(4.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(s,6H),5.88(s,2H),6.55(s,1H),7.47(d,2H,J=9.04 Hz),7.55(d,2H,J=9.04 Hz)。
(3)1-(4-氯苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺
在1-(4-氯苯基)-3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-5-碘-1H-吡唑(4.19g)之乙醇/水(2/1，72mL)懸浮液中，於室溫依序加入氯化羥銨(14.64g)、三乙胺(2.9mL)，並於95℃攪拌86小時。將此反應混合物於室溫冷卻，進行減壓濃縮。在得到之殘渣中加入8M氫氧化鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將此有機層依序用水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到標題化合物(1.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(br s,2H),6.01(s,1H),7.39-7.50(m,4H)。
(4)1-(4-氯苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在氬環境下，在1-(4-氯苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(35mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.7mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例15相同之操作得到之2-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(46mg)、2M碳酸鈉水溶液(0.35mL)、三環己基膦(6.1mg)、乙酸鈀(II)(2.5mg)，並於100℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯1/1)精製，得到標題化合物。
(5)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氯苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在上一步驟得到之1-(4-氯苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(約 0.110mol)之N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)溶液中，於室溫依序加入於製造例14得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(17mg)、WSC‧HCl(32mg)，攪拌0.5小時。在此反應混合物中加入水後濾取析出之固體。藉由將所得之固體以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製，得到標題化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20(d,3H,J=6.5 Hz),2.38-2.40(m,2H),3.33-3.35(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.48-3.51(m,1H),4.10-4.15(m,1H),4.63(s,2H),6.99(s,1H),7.06(s,1H),7.08(d,1H,J=9.3 Hz),7.19(d,1H,J=9.3 Hz),7.27(dd,2H,J=6.6,2.0 Hz),7.48(dd,2H,J=6.6,2.0 Hz),7.63(s,1H),10.91(s,1H).
[製造例17]：實施例237((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(2-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑
在以與製造例4相同之操作得到之3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1H-吡唑(1.00g)之N-甲基吡咯啶酮(10mL)溶液中，於 室溫依序加入1-氟-2碘苯(1.08mL)、氧化銅(I)(89mg)、8-喹啉酚(180mg)、碳酸銫(4.04g)，於110℃攪拌3小時。將此反應混合物冷卻至室溫後加入甲苯，用矽藻土過濾。將濾液依序用2N氫氧化鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至10/1)精製，得到標題化合物(1.19g)。
(2)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(2-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑
在氮環境下，將3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑(1.19g)之四氫呋喃(10mL)溶液於-78℃冷卻，並滴下正丁基鋰(3.5mL，1.6M正己烷溶液)，攪拌30分鐘。在此反應液中滴下碘(1.42g)之四氫呋喃(5mL)溶液，攪拌30分鐘。在此反應混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液及飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。在得到之固體殘渣中加入正己烷/乙酸乙酯(=6/1)之混合溶劑並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(1.23g)。
(3)1-(2-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺
在3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(2-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑(1.23g)之乙醇/水(2/1，18mL)混合溶液中，於室溫依序加入氯化羥銨(4.47g)、三乙胺(0.9mL)，於90℃攪拌24小時。將此反應混合物於室溫冷卻，減壓濃縮。在得到之殘渣中加入8M氫氧化鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1至1/1)精製，得到標題化合物(0.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(br s,2H),6.03(s,1H),7.19-7.25(m,2H),7.38-7.46(m,2H)。
(4)1-(2-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在1-(2-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(38mg)之1,4-二烷(0.4mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例15相同之操作得到之2-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(52mg)、乙酸鈀 (II)(3mg)、三環己基膦(7mg)、2M碳酸鉀水溶液(0.2mL)，於105℃攪拌4小時。除去此反應混合物之水層後，通過矽膠(5g)進行過濾，用乙酸乙酯溶出。藉由將濾液減壓濃縮，並將得到之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯1/1)進行精製，得到標題化合物。
(5)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(2-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在前一步驟得到之1-(2-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(約0.125mmol)之二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，於室溫依序加入於製造例14得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(18mg)、WSC‧HCl(29mg)，攪拌3小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層減壓濃縮所得到之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(32mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(d,3H,J=6.4 Hz),2.59(dd,1H,J=17.2,9.6 Hz),2.78(dd,1H,J=17.2,8.8 Hz),3.29-3.40(m,1H),3.60(dd,1H,J=9.2 Hz),3.67-3.80(m,2H),4.52(d,1H, J=12.0 Hz),4.63(d,1H,J=12.0 Hz),6.08(s,1H),6.85(dt,1H,J=9.6,2.0 Hz),6.98-7.04(m,2H),7.09-7.17(m,2H),7.22(t,1H,J=8.0 Hz),7.34-7.22(m,2H),8.69(s,1H)。
[製造例18]：實施例238((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑
在以與製造例4相同之操作得到的3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1H-吡唑(500mg)、4-氟苯基硼酸(651mg)、乙酸銅(II)(563mg)之氯仿(5mL)溶液中，於室溫加入吡啶(0.50mL)，攪拌40小時。通過矽膠以將此反應液過濾，並用乙酸乙酯溶出。藉由將濾液減壓濃縮後，將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1)精製，得到標題化合物(599mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(s,6H),5.90(s,2H),6.39(d,1H,J=2.56 Hz),7.15-7.17(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.91(d,1H,J=2.56 Hz)。
(2)3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡 唑
在氬環境下，將3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑(599mg)的四氫呋喃(4mL)溶液於-78℃冷卻，並滴下正丁基鋰(1.8mL，1.6M正己烷溶液)，攪拌30分鐘。在此反應液中滴下碘(715mg)之四氫呋喃(2mL)溶液，再攪拌30分鐘。在此反應混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。在得到之固體殘渣中加入乙酸乙酯/正己烷(=1/5)之混合溶劑並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(625mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(s,6H),5.88(s,2H),6.54(s,1H),7.18-7.20(m,2H),7.54-7.57(m,2H)。
(3)1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺
在3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑(625mg)之乙醇/水(2/1，12.5mL)懸浮液中，於室溫依序加入氯化羥銨(2.28g)、三乙胺(0.46mL)，於95℃攪拌15小時。將此反應混合物於室溫冷卻，減壓濃縮。在得到之 殘渣中加入8M氫氧化鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將此有機層依序用水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物(318mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.75(br s,2H),6.00(s,1H),7.11-7.15(m,2H),7.44-7.47(m,2H)。
(4)(R)-3-[1,1,1-三氟丙烷-2-基氧基]苯基硼酸
將(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(212mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液於0℃冷卻，並依序加入氫化鈉(74mg，60重量%油分散)、3-(溴甲基)苯基硼酸(100mg)，於室溫攪拌2小時。在此反應混合物中加入水、1M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。藉由將此有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，得到標題化合物(147mg)。
(5)1-(4-氟苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(70mg)之1,2-二 甲氧基乙烷(0.7mL)溶液中，於室溫依序加入(R)-3-[1,1,1-三氟丙烷-2-基氧基]苯基硼酸(104mg)、2M碳酸鈉水溶液(0.35mL)、三環己基膦(13.0mg)、乙酸鈀(II)(5.2mg)，於100℃攪拌15小時。將此反應混合物於室溫冷卻，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將得到之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物(52mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(d,3H,J=6.51 Hz),3.74-3.80(m,2H),3.76-3.78(m,1H),4.56(d,1H,J=11.86 Hz),4.66(d,1H,J=11.86 Hz),5.92(s,1H),6.96-6.99(m,2H),7.15-7.21(m,4H),7.29-7.29(m,2H)。
(6)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在1-(4-氟苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(52mg)之N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例5相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(20mg)、WSC‧HCl (40mg)，攪拌0.5小時。在此反應混合物中加入水後，濾取析出之固體。將此固體以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。在得到之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(37mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20(d,3H,J=6.5Hz),2.38-2.39(m,2H),3.33-3.34(m,1H),3.39-3.43(m,1H),3.49-3.51(m,1H),4.09-4.11(m,1H),4.59(d,1H,J=12.1Hz),4.63(d,1H,J=12.1Hz),6.92(s,1H),7.18-7.39(m,8H),7.63(s,1H),10.85(s,1H).
[製造例19]：實施例239((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在製造例18所得之1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(38mg)之1,4-二烷(0.4mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例15相同之操作得到之2-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(52mg)、乙酸鈀(II)(3mg)、三環己基膦(7mg)、2M碳酸鉀水溶液(0.2mL)，於105℃攪拌4小時。除去此反應混合物之水層後，通過矽膠(5g)進行過濾，用乙酸乙酯溶出。藉由將濾液減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯1/1)精製，得到標題化合物。
(2)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在上一步驟得到之1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(約0.125mmol)之二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例14相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(18mg)、WSC‧HCl(29mg)，攪拌3小時。在此反應混 合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層減壓濃縮而得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(31mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(d,3H,J=6.4 Hz),2.61(dd,1H,J=16.8,9.6 Hz),2.78(dd,1H,J=16.8,8.4 Hz),3.31-3.42(m,1H),3.61(t,1H,J=8.8 Hz),3.67-3.83(m,2H),4.55(d,1H,J=12.0 Hz),4.65(d,1H,J=12.0 Hz),6.04(s,1H),6.85(d,1H,J=9.2 Hz),6.98-7.10(m,5H),7.19-7.25(m,2H),8.48(s,1H)。
[製造例20]：(R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸之合成
(1)(R)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二羧酸1-苯甲酯
在冰冷下，在1M氫氧化鈉水溶液(124mL)中滴下溴(6.60mL)，接著，加入(R)-2-苯甲氧基羰基胺基琥珀醯胺酸(10.0g)後，於55℃攪拌3小時。將此反應溶液於室溫冷卻，並用二乙醚洗淨2次後，加入6M鹽酸水溶液(21mL)。藉 由將此反應混合物於4℃靜置3日，並濾取析出之固體，得到標題化合物(6.16g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.19-3.22(m,1H),3.63(dd,1H,J=10.2,5.0 Hz),4.67(dd,1H,J=10.2,3.3 Hz),5.14-5.18(m,2H),7.28-7.40(m,5H),7.56(s,1H),13.24(br s,1H)。
(2)(R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸
在氮環境下，在(R)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二羧酸 1-苯甲酯(1.61g)之甲醇/四氫呋喃(4/1，20mL)混合溶液中，於室溫加入10重量%鈀碳(161mg)，並於1氣壓氫環境進行攪拌24小時。成為氮環境下後，通過矽藻土以將此反應液中之鈀碳過濾除去，並將濾液進行減壓濃縮。在所得之殘渣中加入二異丙醚及正己烷並進行攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(565mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.27(ddd,1H,J=9.8,4.8,0.8 Hz),3.54(dd,1H,J=9.8,9.8 Hz),4.10(dd,1H,J=9.8,4.8 Hz),6.24(s,1H),6.56(s,1H),12.83(br s,1H)。
[製造例21]：實施例240((R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在以與製造例18相同之操作得到之1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(84mg)之1,4-二烷(1.0mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例15相同之操作得到之2-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(106mg)、乙酸鈀(II)(7mg)、三環己基膦(17mg)、2M碳酸鉀水溶液(0.5mL)，於105℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，除去水層後，通過矽膠(5g)過濾，用乙酸乙酯溶出。藉由將濾液減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯3/2)精製，得到標題化合物。
(2)(R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在上一步驟得到之1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(約0.277mmol)之氯仿(1mL)溶液中，於室溫依序加入(R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸(40mg)、WSC‧HCl(64mg)，攪拌3小時。將此反應混合物以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。從此懸浮液濾取固體，減壓乾燥，得到標題化合物(56mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20(d,3H,J=6.0 Hz),3.35(dd,1H,J=8.6,6.2 Hz),3.58(dd,1H,J=9.3,8.6 Hz),4.12(tq,1H,J=9.7,6.0 Hz),4.31(dd,1H,J=9.3,6.2 Hz),4.60(d,1H,J=12.5 Hz),4.63(d,1H,J=12.5 Hz),6.33(s,1H),6.59(s,1H),6.98(s,1H),7.02-7.07(m,2H),7.18(d,1H,J=9.6 Hz),7.23-7.35(m,4H),,10.72(s,1H)。
[製造例22]：實施例241((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-氯-3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯
在氬環境下，將氫化鈉(77mg，60重量%油分散)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)懸浮液於0℃冷卻，加入(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(213mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液，攪拌15分鐘。接著，加入1-溴甲基-3-氯苯(311mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液後於室溫攪拌2.5小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至19/1)精製，得到標題化合物(307mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(d,3H,J=6.47 Hz),3.84(qq,1H,J=6.47,9.40 Hz),4.62(d,1H,J=12.00Hz),4.73(d,1H,J=12.00 Hz),7.21-7.24(m,1H),7.27-7.30(m,2H),7.34(s 1H)。
(2)2-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二硼烷
在氬環境下，在1-氯-3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯(307mg)之四氫呋喃(6.0mL)溶液中，於室溫依序加入雙(聯頻哪醇)二硼烷(362mg)、4,4’-二-第三丁基-2,2’- 聯吡啶(18mg)、二-μ-甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(22mg)後加熱回流13小時。將此反應混合液冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，用矽藻土過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取。將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1)精製，得到標題化合物(374mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(m,15H),3.83(qq,1H,J=6.47,9.40 Hz),4.59(d,1H,J=12.00Hz),4.73(d,1H,J=12.00 Hz),7.46(s,1H),7.59(d,1H,J=9.60 Hz),7.72(s,1H)。
(3)5-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺
在氬環境下，在2-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二硼烷(269mg)中，於室溫依序加入以與製造例2相同之操作得到之5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(181mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)溶液、2M碳酸鈉水溶液(1.0mL)、三環己基膦(36mg)、乙酸鈀(II)(15mg)，於100℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯後用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取。將得到之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後 進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/7)精製，得到標題化合物(196mg)。
(4)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}醯胺
在5-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(79mg)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例14相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(31mg)、WSC‧HCl(47mg)，攪拌整晚。在此反應混合物中加入水後濾取析出之固體。將此固體以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，減壓乾燥，得到標題化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.18(d,3H,J=6.5 Hz),2.36-2.38(m,2H),3.32-3.33(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.46-3.49(m,1H),4.10(qq,1H,J=6.5,9.4 Hz),4.57(d,1H,J=12.7 Hz),4.61(d,1H,J=12.7 Hz),6.98(s,1H),7.19-7.20(m,2H),7.25-7.27(m,2H),7.35-7.45(m,4H),7.63(s,1H),10.88(s,1H)。
[製造例23]：實施例242((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3- 氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基}醯胺之合成
(1)5-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺
在以與製造例18相同之操作得到之1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(50mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.5mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例22相同之操作得到之2-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(72mg)、2M碳酸鈉水溶液(0.25mL)、三環己基膦(9.3mg)、乙酸鈀(II)(3.7mg)，於100℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物(79mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(d,3H,J=6.47 Hz),3.75(qq,1H,J=6.47,9.40 Hz),3.78(br s,2H),4.50(d,1H,J=12.02 Hz), 4.61(d,1H,J=12.02 Hz),5.93(s,1H),6.99-7.02(m,3H),7.18-7.20(m,3H),7.26-7.28(m,1H)。
(2)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基}醯胺
在5-[3-氯-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺(79mg)之氯仿(0.4mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例14相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(26mg)、WSC‧HCl(47mg)，攪拌2小時。將此反應混合物以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。在得到之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，減壓乾燥，得到標題化合物(43mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.18(d,3H,J=6.5 Hz),2.36-2.38(m,2H),3.32-3.33(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.46-3.49(m,1H),4.10(qq,1H,J=6.5,9.4 Hz),4.57(d,1H,J=12.7 Hz),4.61(d,1H,J=12.7 Hz),6.97(s,1H),7.13(s,1H),7.23-7.32(m,5H),7.37(s,1H),7.61(s,1H),10.86(s,1H)。
[製造例24]：實施例243(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3-氯-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H- 吡唑-3-基}醯胺之合成
(1)1-氯-3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯
在氬環境下，在於0℃冷卻之氫化鈉(126mg，60重量%油分散)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)懸浮液中，滴下1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(320μL)，攪拌15分鐘。在此反應混合液中滴下1-溴甲基-3-氯苯(320μL)，攪拌3小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至40/1)精製，得到標題化合物(389mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(s,6H),4.50(s,2H),7.15-7.30(m,3H),7.34(s,1H)。
(2)2-[3-氯-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷
在氬環境下，在1-氯-3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯(389mg)之四氫呋喃(4mL)溶液中，於室溫依序加入雙(聯頻哪醇)二硼烷(430mg)、4,4’-二-第三丁基-2,2’-聯吡啶(21mg)、二-μ-甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(29mg)後加熱回流13小時。將此反應混合液於室溫冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用無水硫酸鈉乾燥，並進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/1至20/1)精製，得到標題化合物(481mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(s,12H),1.44(s,6H),4.57(s,2H),7.45(s,1H),7.57(s,1H),7.69(s,1H)。
(3)5-[3-氯-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺
在氬環境下，在以與製造例2相同之操作得到之5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(40mg)之1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)溶液中，於室溫依序加入2-[3-氯-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(64mg)、乙酸鈀(II)(3mg)、三環己基膦(8mg)、2M碳酸鈉水溶液(0.5mL)，並於100℃攪拌13小時。藉由將此反應混合物於室溫冷卻後，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/ 乙酸乙酯3/2至1/1)精製，得到標題化合物(62mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(s,6H),3.77(br s,2H),4.46(s,2H),5.93(s,1H),7.00(s,1H),7.15(s,1H),7.20-7.26(m,4H),7.28-7.33(m,2H)。
(4)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{5-[3-氯-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}醯胺)
在氬環境下，在5-[3-氯-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基甲基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(62mg)之N,N-二甲基乙醯胺(1mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例14相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(26mg)、WSC‧HCl(40mg)，攪拌1小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(35mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.32(s,6H),2.37-2.42(m,2H),3.33-3.53(m,3H),4.53(s,2H),6.98(s,1H),7.16(s,1H),7.19(s,1H),7.23-7.28(m,2H),7.33-7.45(m,4H),7.63(s,1H),10.89(s,1H)。
[製造例25]：實施例244((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氯苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺之合成
(1)2-(3-溴甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二硼烷
在3-(溴甲基)苯基硼酸(3.13g)之乙酸乙酯(45mL)溶液中，於室溫依序加入頻哪醇(1.72g)、無水硫酸鎂(15g)，攪拌8小時。藉由過濾除去不溶物，並將濾液進行減壓濃縮，得到標題化合物(4.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(s,12H),4.49(s,2H),7.31-7.37(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.79-7.82(m,1H)。
(2)4,4,5,5-四甲基-2-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基)-[1,3,2]二硼烷
在氬氣氣流下，於0℃在(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(3.32g)之N,N-二甲基甲醯胺(43mL)溶液中，分次投入氫化鈉 (1.16g，60重量%油分散)，並攪拌20分鐘。接著，加入2-(3-溴甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(4.32g)後，於室溫攪拌整晚。在此反應混合物中依序加入水、2M鹽酸水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至19/1)精製，得到標題化合物(3.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(d,3H,J=6.6 Hz),1.35(s,12H),3.77-3.89(m,1H),4.62(d,1H,J=11.7 Hz),4.76(d,1H,J=11.7 Hz),7.35-7.43(m,1H),7.46-7.54(m,1H),7.71-7.81(m,2H).
(3)1-(4-氯苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在製造例16得到之11-(4-氯苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(40mg)之1,4-二烷(0.4mL)溶液中，於室溫依序加入4,4,5,5-四甲基-2-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基)-[1,3,2]二硼烷(50mg)、乙酸鈀(II)(3mg)、三環己基膦(7mg)、2M碳酸鉀水溶液(0.2mL)，於105℃攪拌4小時。除去此反應混合物之水層後，將有機層通過矽膠(5g)過濾，用乙酸乙酯溶出。藉由將濾液減壓濃縮，並將所得之 殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物。
(4)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氯苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在上一步驟得到之1-(4-氯苯基)-5-[3-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(約0.125mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例14相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(18mg)、WSC‧HCl(29mg)，攪拌3小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得之有機層減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(33mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(d,3H,J=6.8 Hz),2.61(dd,1H,J=17.2,9.6 Hz),2.78(dd,1H,J=17.2,8.8 Hz),3.30-3.40(m,1H),3.61(t,1H,J=8.8 Hz),3.68-3.82(m,2H),4.57(d,1H,J=12.0 Hz),4.68(d,1H,J=12.0 Hz),5.90(s,1H),7.04(s,1H),7.15-7.20(m,3H),7.24(br s,1H),7.28-7.35(m,4H), 8.38(s,1H)。
[製造例26]：實施例245((R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸[5-(3-丁基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
1-溴-3-丁基苯
在氮氣氣流下，在1-溴-3-溴甲基苯(25g)之四氫呋喃(200mL)溶液中，於-78℃依序滴下正丙基溴化鎂(60mL，2M四氫呋喃溶液)、四氯化銅酸鋰(5mL，0.1M四氫呋喃溶液)。接著，將此反應混合物於0℃攪拌2小時。在此反應混合物中，於冰冷下依序加入飽和氯化銨水溶液(100mL)、水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取。將所得之水層用乙酸乙酯(100mL)再次萃取，將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。藉由將此有機層減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至100/1)精製，得到標題化合物(8.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(t,3H,J=7.4 Hz),1.31-1.35(m,2H),1.55-1.59(m,2H),2.56(t,2H,J=7.8 Hz),7.06-7.13(m,2H),7.27-7.32(m,2H)。
(2)2-(3-丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷
在氬環境下，在1-溴-3-丁基苯(1.44g)之1,4-二烷(15mL)溶液中，於室溫加入雙(聯頻哪醇)二硼烷(1.97g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加成物(287mg)、乙酸鉀(2.07g)，於80℃攪拌15小時。於室溫冷卻，並通過矽藻土過濾除去不溶物。將濾液用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=30/1至10/1)精製，得到標題化合物(1.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(t,3H,J=7.3 Hz),1.31-1.41(m,14H),1.59-1.61(m,2H),2.61(t,2H,J=7.9 Hz),7.24-7.30(m,2H),7.59-7.65(m,2H)。
(3)5-(3-丁基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺
在以與製造例2相同之操作得到之5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(1.00g)之1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中，於室溫依序加入2-(3-丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(1.37g)、2M碳酸鈉水溶液(10mL)、三環己基膦(197mg)、乙酸鈀(79mg)，在加熱回流下攪拌3小時。將此反應混合 物於室溫冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後通過矽藻土，過濾除去不溶物。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1至2/3)精製，得到標題化合物(880mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(t,3H,J=7.3 Hz),1.17-1.27(m,2H),1.40-1.47(m,2H),2.49(t,2H,J=7.6 Hz),3.75(br s,2H),5.90(s,1H),6.97(s,1H),7.02-7.12(m,2H),7.13-7.29(m,6H)。
(4)(R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸[5-(3-丁基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基]醯胺
在5-(3-丁基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(40mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.4mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例20相同之操作得到之(R)-2-側氧基咪唑啶-4-羧酸(21mg)、HATU(63mg)、二異丙基乙胺(29μL)，攪拌2小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得之有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/丙酮=1/5)精製。在得到之固體中加入二異丙醚並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓 乾燥，得到標題化合物(12mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.82(t,3H,J=7.4 Hz),1.15(tq,2H,J=7.4 Hz,7.4Hz),1.39(tt,2H,J=7.4 Hz,7.4Hz),2.48(t,2H,J=7.4 Hz),3.36(dd,1H,J=9.2 Hz,5.6Hz),3.59(dd,1H,J=9.2 Hz,9.2Hz),4.32(dd,1H,J=9.2 Hz,5.6Hz),6.33(s,1H),6.60(s,1H),6.90(s,1H),6.98(s,1H),7.09(d,1H,J=7.6 Hz),7.17(d,1H,J=7.6 Hz),7.20-7.30(m,3H),7.32-7.43(m,3H),10.70(s,1H)。
[製造例27]：實施例246((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺之合成
(1)3-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)苯基硼酸
將氫化鈉(149mg，60重量%油分散)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)懸浮液於0℃冷卻，加入(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(392mg)，攪拌15分鐘。接著，加入3-(溴甲基)苯基硼酸(200mg)後，於室溫攪拌2小時。在此反應混合物中依序加入水、1M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。藉由將此 有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗精製物(1.0g)。
(2)1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在3-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)苯基硼酸(1.0g)中，於室溫依序加入以與製造例2相同之操作得到之5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(180mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)溶液、2M碳酸鈉水溶液(1.0mL)、三環己基膦(35mg)、乙酸鈀(II)(18mg)，於100℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/7)精製，得到標題化合物(151mg)。
(3)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基甲基)苯 基]-1H-吡唑-3-基胺(78mg)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例5相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(29mg)、WSC‧HCl(44mg)，攪拌整晚。在此反應混合物中加入水後濾取析出之固體。將所得之固體以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(54mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.36-2.38(m,2H),3.32-3.33(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.46-3.49(m,1H),4.85(m,2H),5.53-5.59(m,1H),6.94(s,1H),7.17-7.18(m,1H),7.22-7.24(m,2H),7.34-7.41(m,6H),7.63(s,1H),10.88(s,1H)。
[製造例28]：實施例247((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯
在氮環境下，將氫化鈉(352mg，60重量%油分散)之 四氫呋喃(10mL)懸浮液於0℃冷卻，加入2,2,2-三氟乙醇(0.63mL)，攪拌5分鐘。接著，加入3-溴苯甲基溴(2.00g)後，在加熱回流下攪拌1小時。將此反應混合物於室溫冷卻，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至10/1)精製，得到標題化合物(2.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(q,2H,J=8.68 Hz),4.65(s,2H),7.22-7.28(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.49-7.51(m,1H)。
(2)4,4,5,5-四甲基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-[1,3,2]二硼烷
在氬環境下，在1-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯(2.05g)之1,4-二烷(21mL)溶液中，於室溫依序加入雙(聯頻哪醇)二硼烷(2.12g)、乙酸鉀(2.24g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)-二氯甲烷加成物(310mg)，於80℃攪拌19小時。將此反應混合物於室溫冷卻，用矽藻土過濾後，用乙酸乙酯溶出。藉由將濾液減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=30/1)精製，得到標題化合物(1.69g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(s,12H),3.81(q,2H,J=8.67 Hz),4.68(s,2H),7.38-7.40(m,1H),7.47-7.48(m,1H),7.76-7.78(m,2H)。
(3)1-(4-氟苯基)-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在氬環境下，在製造例18得到之1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(70mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.7mL)溶液中，於室溫依序加入4,4,5,5-四甲基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-[1,3,2]二硼烷(80mg)、2M碳酸鈉水溶液(0.35mL)、三環己基膦(13.0mg)、乙酸鈀(II)(5.2mg)，於100℃攪拌2小時。將此反應混合物於室溫冷卻，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物(43mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(q,2H,J=8.61 Hz),3.77(br s,2H),4.60(s,2H),5.93(s,1H),6.97-6.99(m,2H),7.16-7.21(m,4H),7.29-7.31(m,2H)。
(4)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3- (2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺
在1-(4-氟苯基)-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(43mg)之N,N-二甲基乙醯胺(0.4mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例5相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(17mg)、WSC‧HCl(34mg)，攪拌0.5小時。在此反應混合物中加入水後濾取析出之固體。將此固體以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。在得到之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(26mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.38-2.40(m,2H),3.32-3.35(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.98(q,2H,J=9.3 Hz),4.61(s,2H),6.93(s,1H),7.18-7.40(m,8H),7.63(s,1H),10.86(s,1H)。
[製造例29]：實施例248((S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-氯-3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯
在氬氣氣流下，於0℃，在氫化鈉(601mg，60重量%油分散)之二甲基甲醯胺(13mL)懸浮液中，滴下三氟乙醇(1.08mL)，攪拌15分鐘。在此反應液中滴下1-氯-3-氟-5-氯甲基苯(2.23g)之二甲基甲醯胺(9mL)溶液後，於室溫攪拌1小時。在此反應混合物中加入水，用正己烷/乙酸乙酯=1/1之混合溶劑萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至9/1)精製，得到標題化合物(2.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(q,2H,J=8.8 Hz),4.64(s,2H),6.97(d,1H,J=8.8 Hz),7.05(dt,1H,J=8.8,2.4 Hz),7.13(br s,1H)。
(2)2-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷
在氬環境下，在1-氯-3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯(2.65g)之1,4-二烷(60mL)溶液中，於室溫依序加入雙(聯頻哪醇)二硼烷(3.41g)、乙酸鉀(3.33g)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(521mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(O)(253mg)，在加熱回流下攪拌6小時。將此反應混合物於室溫冷卻後，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液減壓濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至19/1)精製。將得到之粗精製物懸浮於正己烷，以過濾除去不溶物。藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(2.71g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(s,12H),3.83(q,2H,J=8.8 Hz),4.67(s,2H),7.18(d,1H,J=8.8 Hz),7.44(dd,1H,J=8.8,2.4 Hz),7.50(br s,1H)。
(3)1-(4-氯苯基)-5-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在製造例18得到之1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡唑-3-基胺(38mg)之1,4-二烷(0.4mL)溶液中，於室溫依序加入2-[3- 氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(50mg)、乙酸鈀(II)(3mg)、三環己基膦(7mg)、2M碳酸鉀水溶液(0.2mL)，於105℃攪拌4小時。除去此反應混合物之水層後，鋪上矽膠(5g)進行過濾，用乙酸乙酯溶出。藉由將濾液減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯1/1)精製，得到標題化合物。
(4)(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸{1-(4-氟苯基)-5-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺之合成
在上一步驟得到之1-(4-氯苯基)-5-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(約0.125mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，於室溫依序加入以與製造例14相同之操作得到之(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(18mg)、WSC‧HCl(29mg)，攪拌3小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層減壓濃縮所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製。在所得之固體中加入水及少量之甲醇並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(33mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.61(dd,1H,J=17.2,9.6 Hz),2.78(dd, 1H,J=17.2,8.8 Hz),3.32-3.42(m,1H),3.61(t,1H,J=8.8 Hz),3.71(dd,1H,J=9.6,7.2 Hz),3.79(q,2H,J=8.8 Hz),4.59(s,2H),6.04(s,1H),6.89(d,1H,J=9.2 Hz),6.99-7.10(m,5H),7.19-7.24(m,2H),8.48(s,1H)。
[製造例30]：實施例249(4-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺)之合成
(1)2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-丙烯-1-醇
在氬環境下，於0℃，在氫化鈉(490mg，60重量%油分散)之四氫呋喃(10mL)懸浮液中，依序加入2-亞甲基-1,3-丙二醇(1mL)、第三丁基二甲基氯矽烷(2.22g)後，於室溫攪拌1小時。在此反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得到標題化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(s,6H),0.91(s,9H),1.96(t,1H,J=3.09 Hz),4.18(d,2H,J=3.09 Hz),4.25(s,2H),5.08(d,1H, J=1.32 Hz),5.10(d,1H,J=1.32 Hz)。
(2)[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)烯丙基]-(2,4-二甲氧基苯甲基)胺
於0℃，在2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-丙烯-1-醇(1.58g)之氯仿(16mL)溶液中，依序加入三乙胺(2.2mL)、甲烷磺醯氯(0.73mL)後，攪拌2小時。在此反應液中依序加入三乙胺(1.2mL)、2,4-二甲氧基苯甲基胺(1.3mL)後，於室溫攪拌15小時。在此反應混合物中加入水，並將有機層分離，進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物(1.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(s,6H),0.91(s,9H),3.21(s,2H),3.69(s,2H),3.80(s,6H),4.18(s,2H),5.02(s,1H),5.13(s,1H),6.41-6.45(m,2H),7.12(d,1H,J=7.91 Hz)。
(3)(E)-2-(2-甲苯磺醯基腙基)乙酸
在乙醛酸一水合物(644mg)中加入水(7mL)，並將所得之懸浮液昇溫至65℃使之溶解，加入對-甲苯醯肼 (p-toluene hydrazide)(1.30g)之2.5M鹽酸水溶液(4.2mL)，攪拌15分鐘。將此反應混合物於室溫冷卻，濾取析出之固體，用水洗淨。藉由將所得之固體減壓乾燥，得到標題化合物(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(s,3H),7.14(s,1H),7.38(d,2H,J=8.14 Hz),7.83(d,2H,J=8.14 Hz),8.46(s,1H)。
(4)二偶氮乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯
在氬環境下，在(E)-2-(2-甲苯磺醯基腙基)乙酸(1.42g)之1,4-二烷(14mL)溶液中，於室溫依序加入N-羥基琥珀醯亞胺(677mg)、二環己基碳二亞胺(1.21g)，攪拌17小時。將此反應混合物用矽藻土過濾，用1,4-二烷溶出。藉由將此濾液減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/二乙醚=1/3)精製，得到標題化合物(579mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.85(s,4H),5.11(s,1H)。
(5)N-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)烯丙基]-2-二偶氮-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)乙醯胺
在[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)烯丙基]-(2,4-二甲氧基苯甲基)胺(384mg)之氯仿(3.8mL)溶液中，於室溫依序加入三乙胺(0.23mL)、二偶氮乙酸 2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(200mg)，攪拌16小時。藉由將此反應混合物減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1)精製，得到標題化合物(223mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(s,6H),0.90(s,9H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),3.88-3.91(m,2H),4.08(s,2H),4.93(s,1H),5.04(s,1H),5.18(s,1H),6.43-6.47(m,3H)。
(6)5-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-酮
在氬環境下，在N-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)烯丙基]-2-二偶氮-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)乙醯胺(43mg)之三氟甲苯(0.4mL)溶液中，於室溫加入乙酸銠(II)二聚物二水合物(2.4mg)，於50℃攪拌24小時。將此反應混合物減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到標題化合物(14.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01(s,6H),0.72(dd,1H,J=4.42,3.61 Hz),0.85(s,9H),1.11(dd,1H,J=8.84,4.42 Hz),1.81(dd,1H,J=8.84,3.61 Hz),3.16(d,1H,J=10.47 Hz),3.36(d,1H, J=10.47 Hz),3.62(d,1H,J=10.70 Hz),3.70(d,1H,J=10.70 Hz),3.79(s,3H),3.79(s,3H),4.25(d,1H,J=14.65 Hz),4.38(d,1H,J=14.65 Hz),6.40-6.44(m,2H),7.06-7.09(m,1H)。
(7)3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-羥基甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-酮
在5-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-酮(14.2mg)之四氫呋喃(0.3mL)溶液中，於室溫加入氟化正丁基銨(54μL，1.0M四氫呋喃溶液)，攪拌1小時。藉由將此反應混合物減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：只有乙酸乙酯至氯仿/甲醇=9/1)精製，得到標題化合物(9.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77(dd,1H,J=4.84,3.43 Hz),1.12(dd,1H,J=8.87,4.84 Hz),1.85(dd,1H,J=8.87,3.43 Hz),3.23(d,1H,J=10.07 Hz),3.45(d,1H,J=10.07 Hz),3.66(d,1H,J=11.69 Hz),3.70(d,1H,J=11.69 Hz),3.79(s,3H),3.79(s,3H),4.21(d,1H,J=14.51 Hz),4.43(d,1H,J=14.51 Hz),6.41-6.44(m,2H),7.07-7.10(m,1H)。
(8)3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3-氮雜二環 [3.1.0]己烷-1-甲醛
在氬環境下，在3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-羥基甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-酮(9.2mg)之二甲亞碸/氯仿(2/1，135μL)溶液中，於室溫依序加入三乙胺(23μL)、三氧化硫-吡啶錯合物(10.6mg)，攪拌2小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗精製物(10.8mg)。
(9)3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羧酸
在氬環境下，於室溫，在3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-甲醛(10.8mg)之第三丁醇/四氫呋喃/水(4/3/1，0.5mL)溶液中，加入磷酸二氫鈉二水合物(20.2mg)。將此反應混合物於0℃冷卻，並依序加入2-甲基-2-丁烯(18μL)、亞氯酸鈉(9.0mg)後，於室溫攪拌24小時。將此反應混合物於0℃冷卻，加入水，用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽 膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製，得到標題化合物(3.7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69-0.71(m,1H),1.68-1.71(m,1H),2.25-2.28(m,1H),3.11(d,1H,J=11.28 Hz),3.49(s,1H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),3.75(d,1H,J=11.28 Hz),3.98(d,1H,J=13.30 Hz),4.42(d,1H,J=13.30 Hz),6.33-6.38(m,2H),6.95-6.98(m,1H)。
(10)3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在以與製造方法2-2相同之操作得到之1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基胺(3.5mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，於室溫依序加入3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羧酸(3.7mg)、WSC‧HCl(3.6mg)，攪拌14小時。在此反應混合物中加入二異丙基乙胺(3.3μL)、HATU(7.3mg)，於室溫再攪拌72小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。藉由將此有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，得到標題化合物(6.3mg)。
(11)4-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羧酸[1-苯基 -5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺
在3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羧酸[1-苯基-5-(3-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]醯胺(6.3mg)中，於室溫依序加入大茴香醚(2μL)、三氟乙酸(0.5mL)，於80℃攪拌3小時。藉由將此反應混合物減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製，得到標題化合物(0.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.88(m,4H),1.22-1.28(m,3H),1.95(dd,1H,J=9.3,4.8 Hz),2.49(t,2H,J=8.5 Hz),3.60(d,1H,J=10.1 Hz),4.01(d,1H,J=10.1 Hz),5.14(s,1H),6.99(s,1H),7.04-7.34(m,9H),7.83(s,1H)。
[製造例31]：實施例250(4-側氧基-5-氮雜二螺[2.4]庚烷-7-羧酸{1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺)之合成
(1)1-乙醯基環丙烷羧酸甲酯
在乙醯乙酸甲酯(3mL)之丙酮(30mL)溶液中，於室溫依序加入碳酸鉀(11.54g)、1,2-二溴乙烷(2.4mL)，於65℃攪拌17小時。將此反應混合物過濾，並將濾液減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1)精製，得到標題化合物(2.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s,4H),2.47(s,3H),3.75(s,3H)。
(2)1-(1-三氟甲烷磺醯基氧基乙烯基)環丙烷羧酸甲酯
在氬環境下，於0℃，在二異丙胺(2.37mL)之四氫呋喃(11mL)溶液中，加入正丁基鋰(10.4mL，1.6M正己烷溶液)，攪拌0.5小時。於-78℃加入1-乙醯基環丙烷羧酸甲酯(2.17g)之四氫呋喃(11mL)溶液，攪拌0.5小時。接著，加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(6.00g)，攪拌0.5小時後於0℃再攪拌1小時。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。藉由將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物(4.36g)。
(3)1-(1-甲氧基羰基乙烯基)環丙烷羧酸甲酯
在上一步驟得到之1-(1-三氟甲烷磺醯基氧基乙烯基)環丙烷羧酸甲酯(4.36g)之N,N-二甲基甲醯胺/甲醇(1/ 2，66mL)混合溶液中，於室溫依序加入三乙胺(6.4mL)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(1.07g)，並將反應容器內以常壓之一氧化碳進行取代。將此反應溶液於50℃攪拌18小時後於室溫冷卻，將反應容器內以氮氣取代。在此反應混合物中加入水及乙酸乙酯，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將經分離之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=8/1)精製，得到標題化合物(720mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(dd,2H,J=7.33,4.07 Hz),1.51(dd,2H,J=7.33,4.07 Hz),3.65(s,3H),3.78(s,3H),5.64(d,1H,J=0.93 Hz),6.31(d,1H,J=0.93 Hz)。
(4)5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸甲酯
在1-(1-甲氧基羰基乙烯基)環丙烷羧酸甲酯(720mg)之甲苯(3.6mL)溶液中，於室溫加入2,4-二甲氧基苯甲基胺(587μL)後，在加熱回流下攪拌20小時。將此反應混合物減壓濃縮，藉由將得到之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得到標題化合物(567mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-0.84(m,2H),1.09-1.12(m,1H), 1.22-1.28(m,1H),3.10(dd,1H,J=8.84,5.23 Hz),3.48(dd,1H,J=10.00,8.84 Hz),3.66(dd,1H,J=10.00,5.23 Hz),3.67(s,3H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.45(d,1H,J=14.77 Hz),4.51(d,1H,J=14.77 Hz),6.45-6.47(m,2H),7.16-7.18(m,1H)。
(5)5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸
在5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸甲酯(2.02g)之四氫呋喃/甲醇(1/1，12mL)混合溶液中，於室溫加入1M氫氧化鈉水溶液(12mL)，攪拌1小時。在此反應溶液中加入2M鹽酸水溶液(6mL)攪拌後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。在所得之固體中加入二異丙醚(8mL)並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，減壓乾燥，得到標題化合物(1.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.88(m,1H),0.95-1.00(m,1H),1.12-1.18(m,1H),1.21-1.28(m,1H),3.10(dd,1H,J=8.61,5.12 Hz),3.49(dd,1H,J=10.23,8.61 Hz),3.64(dd,1H,J=10.23,5.12 Hz),3.78(s,3H),3.79(s,3H),4.43(d,1H,J=14.65 Hz),4.50(d,1H,J=14.65 Hz),6.42-6.45(m,2H),7.13-7.16(m,1H)。
(6)7-((R)-4-苯甲基-2-側氧基唑烷-3-羰基)-5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮之光學活性體
在5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸(1.59g)之氯仿(16mL)溶液中，於室溫依序加入(R)-4-苯甲基-2-唑烷酮(1.11g)、WSC‧HCl(1.20g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(318mg)，攪拌4小時。在此反應混合物中加入水，將有機層分離，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)將低極性成分分離精製，得到標題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77-0.82(m,1H),1.11-1.17(m,2H),1.26-1.30(m,1H),2.67(dd,1H,J=13.23,10.37 Hz),3.38(dd,1H,J=13.23,3.42 Hz),3.49-3.55(m,1H),3.65(dd,1H,J=10.37,3.42 Hz),3.81(s,3H),3.81(s,3H),4.17-4.19(m,2H),4.34-4.36(m,1H),4.48(d,1H,J=15.00 Hz),4.57(d,1H,J=15.00 Hz),4.64-4.68(m,1H),6.45-6.50(m,2H),7.21-7.24(m,3H),7.29-7.37(m,3H)。
(7)5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸之光學活性體
在氫氧化鋰一水合物(142mg)之水(5mL)溶液中，於-5℃加入30重量%過氧化氫水(0.8mL)，攪拌15分鐘。在此反應混合物中依序加入四氫呋喃(5mL)、7-((R)-4-苯甲基-2-側氧基唑烷-3-羰基)-5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮之光學活性體(1.39g)之四氫呋喃(10mL)溶液，再攪拌1小時。在此反應混合液中加入亞硫酸氫鈉(815mg)之水(5mL)溶液，於室溫攪拌1小時後用乙酸乙酯萃取。將此有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：只有乙酸乙酯)精製。在得到之固體中加入二異丙醚/乙酸乙酯/正己烷(10/1/5，10mL)並攪拌。藉由從此懸浮液濾取固體，並進行減壓乾燥，得到標題化合物(372mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.83-0.89(m,3H),0.94-0.97(m,1H),3.07-3.11(m,1H),3.42-3.51(m,2H),3.75(s,3H),3.78(s,3H),4.28(d,1H,J=14.89 Hz),4.34(d,1H,J=14.89 Hz),6.49(dd,1H,J=8.37,2.33 Hz),6.57(d,1H,J=2.33 Hz),7.04(d,1H,J=8.37 Hz),12.56(br s,1H)。
(8)4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸之光學活性體
在5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸之光學活性體(372mg)中，於室溫依序加入大茴香 醚(159μL)、三氟乙酸(5.6mL)，於80℃攪拌4小時。將此反應混合物減壓濃縮，加入二異丙醚(10mL)。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(144mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.77-0.82(m,3H),0.86-0.91(m,1H),3.12(t,1H,J=6.75 Hz),3.48(d,2H,J=6.75 Hz),7.70(br s,1H),12.51(br s,1H)。
(9)1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺
在以與製造例2相同之操作得到之5-碘-1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(221mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2.2mL)溶液中，於室溫依序加入製造例28所得之4,4,5,5-四甲基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-[1,3,2]二硼烷(269mg)、2M碳酸鈉水溶液(1.1mL)、三環己基膦(43.4mg)、乙酸鈀(II)(17.4mg)，於100℃攪拌12小時。在此反應混合物中，於室溫加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶出。將濾液用乙酸乙酯萃取，並將所得之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到標題化合物(258mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.66(q,2H,J=8.7 Hz),3.77(br s,2H), 4.57(s,2H),5.92(s,1H),7.12-7.33(m,9H)。
(10)4-側氧基-5-氮雜二螺[2.4]庚烷-7-羧酸{1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}醯胺之光學活性體
在1-苯基-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基胺(19.5mg)之N,N-二甲基乙醯胺(0.2mL)溶液中，於室溫依序加入4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸之光學活性體(10.5mg)、WSC‧HCl(16.1mg)，攪拌0.5小時。在此反應混合物中加入水後濾取析出之固體，減壓乾燥。得到標題化合物(15.4mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.66-0.71(m,1H),0.78-0.82(m,1H),0.88-0.99(m,2H),3.33-3.37(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.56-3.60(m,1H),3.97(q,2H,J=9.3 Hz),4.61(s,2H),6.93(s,1H),7.15-7.17(m,1H),7.22-7.26(m,3H),7.31-7.41(m,5H),7.72(s,1H),10.73(s,1H)。
以與上述製造例相同之操作製造實施例9至234及251至605之化合物。將實施例9至234之化合物與實施例1至8之化合物一同表示於以下之表1。實施例251至605之化合物與實施例235至250之化合物一同表示於以下之表2。
表2中，構造情報A、B、C、D及E(實施例255、256、275、277、307、309、397、398、404及405)為源自羰基α位之不對稱碳原子之鏡像異構體之情報。該鏡像異構體係以與上述製造方法3-1之輔助步驟2相同之方法分離精製。
構造情報A(實施例255及256)
實施例255為下述化合物[60]或化合物[61]之內，使用矽膠薄層層析法(展開溶劑：乙酸乙酯)之高極性成分合成。實施例256為使用低極性成分合成。
構造情報B(實施例275及277)
實施例275為下述化合物[62]或化合物[63]之內，使用矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/3)之低極性成分合成。實施例277為使用高極性成分合成。
構造情報C(實施例307及309)
實施例307為下述化合物[64]或化合物[65]之內，使用矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)之低極性成分合成。實施例309為使用高極性成分合成。
構造情報D(實施例397及398)
實施例397為下述化合物[66]或化合物[67]之內，使用矽膠薄層層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/7)之低極性成分合成。實施例398為使用高極性成分合成。
構造情報D(實施例404及405)
實施例404為下述化合物[68]或化合物[69]之內，使用矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/乙酸乙酯=1/1)之低極性成分合成。實施例405為使用高極性成分合成。
[試驗例]：
被驗化合物之SGLT1抑制活性(IC50值)，係以藉由SGLT1輸送之α-甲基-D-葡萄哌喃糖苷之標記體(14C-AMG)細胞內攝取之量為基準算出。
1)人類SGLT1表現質體之構築
經由PCR(聚合酶連鎖反應(Polymerase Chain Reaction))將pCMV6-hSGLT1(OriGene公司製造)作為模版，將包含有在源自媒介物(vector)之科紮克共有序列(Kozac consensus sequence)之前附加了Nhe I識別切斷序列，且在人類SGLT1之蛋白質譯碼區域之後附加了終止密碼子TAG及Sal I識別切斷序之人類SGLT1的DNA斷片進行增幅。將經精製之DNA斷片用限制酵素Nhe I及Sal I消化，與經Nhe I及Xho I消化之pcDNA3.1(+)連結，構築人類SGLT1表現質體pcDNA-hSGLT1。在媒介物中所插入之人類SGLT1之鹽基序列與基因庫(Gen Bank)登錄之人類SGLT1序列(Accession number NM_000343)之蛋白質譯碼區域完全一致，又，與媒介物連接部分之序定亦如所假想的。
2)人類SGLT1安定表現細胞株之建立
將人類SGLT表現質體pcDNA-hSGLT1在各個CHO-K1細胞中使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司製造)進行轉染(transfection)，在G418(NacalaiTesque公司製造)存在下選拔抗藥性細胞株。從所得之抗藥性細胞株選拔每個細胞之14C-AMG攝取量與添加為SGLT抑制劑之根皮苷時之14C-AMG攝取量之比(S/B比)為最高之細胞株，作為人類SGLT1安定表現細胞株。
3)SGLT1抑制活性之評估
將人類SGLT1安定表現細胞株以5×104細胞/洞播種於附有蓋子之BioCoatTM聚-D-離胺酸96洞盤(Bio CoatTM Poly-D-Lysine 96 well plate with Lid)(Becton,Dickinson and Company公司製造)，於37℃，以5%二氧化碳培養一晚。將培養基更換為100μL/洞之鈉(-)緩衝液(140mM氯化膽鹼、2mM氯化鉀、1mM氯化鎂、1mM氯化鈣、10mM HEPES、5mM Tris，pH值為7.4)，於37℃，以5%二氧化碳靜置20分鐘。除去鈉(-)緩衝液後，以40μL/洞之方式添加使用含有BSA之鈉(+)緩衝液(140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鎂、1mM氯化鈣、10mM HEPES、5mM Tris，pH值為7.4)調製之被驗物質溶液，另以40μL/洞之方式加入含有8kBq之14C-AMG及2mM AMG之鈉(+)緩衝液，進行混合。對照組為以40μL/洞之方式添加含有BSA之鈉(-)緩衝液，另以40μL/洞之方式加入含有8kBq之14C-AMG及2mM AMG之鈉(-)緩衝液，進行混合。於37℃，以5%二氧化碳靜置1小時後，將細胞用100μL/洞之經冰冷之水洗緩衝液(100mM AMG、140mM氯化膽鹼、2mM氯化鉀、1mM氯化鎂、1mM氯化鈣、10mM HEPES、 5mM Tris，pH值為7.4)洗淨2次，將反應停止。以50μL/洞之方式添加0.2N氫氧化鈉水溶液，調製細胞溶解物(lysate)。14C-AMG之攝取能力之評估，為將全部量之細胞溶解物轉移至以100μL/洞之方式分注有microscint 40(Perkin-Elmer公司製造)之微量多孔盤Optilate96(Perkin-Elmer公司製造)，用計數儀(TOPCOUNT NXT)(Perkin-Elmer公司製造)測定14C之CPM。
將從經各處置之洞之CPM平均值扣除對照組洞之CPM平均值之值作為數據。被驗物質各濃度之抑制率係由以下之公式算出：[(A-B)/A]×100，A為溶劑對照之數據，B為被驗物質處置之數據。被驗物質之IC50值(50%抑制濃度)係由抑制率為挾著50%之2點之濃度及其抑制率算出。實施例1至234及249至605之化合物之結果，分別表示於以下之表3及表4。
本發明之製劑例可列舉例如下述之製劑。惟，本發明不只限於該等製劑。
製劑例1(膠囊之製造)
將1)、2)、3)及4)混合，填充於明膠膠囊中。
製劑例2(錠劑之製造)
將1)、2)、3)之全部量及30g之4)用水捏和，真空乾燥後粒化。在該粒化粉末中混合14g之4)及1g之5)，藉由打錠機進行打錠。經由該等操作，得到每1錠中含有實施例1之化合物10mg之錠劑1000錠。
[產業上之利用可能性]
由於本發明化合物或其醫藥上容許之鹽具有SGLT1抑制作用，藉由調節SGLT1之活性，可期待改善各種疾病或狀態，例如用於治療及/或預防II型糖尿病等糖尿病、肥胖症、糖尿病性併發症(例如已知為微血管症之視網膜症、腎病及神經障礙，及已知為大血管症之腦血管障礙、虛血性心疾病及下肢閉塞性動脈硬化症)、肥大型心肌症、虛血性心疾病、癌及便秘。

Claims (24)

  1. 一種下述通式[Ib]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽： [式中，環Cy為(1)C6-10芳基、(2)C3-8環烷基、或(3)C3-8環烯基，n1為0、1、2、3或4，R1a為(1)鹵素原子、(2)羥基、(3)羧基、(4)C1-6烷基、(5)C2-8烯基、(6)C2-8炔基、(7)C1-6烷氧基、(8)C3-6環烷基、 (9)鹵化C1-6烷基、(10)羥基C1-6烷基、(11)C1-6烷氧基C1-6烷基、(12)鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基、(13)C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、(14)鹵化C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、(15)鹵化C1-6烷基胺基C1-6烷基、(16)C3-6環烷基C2-6炔基、(17)鹵化C1-6烷氧基、(18)羧基C1-6烷氧基、(19)C1-6烷基硫基、(20)C1-6烷基磺醯基、(21)鹵化C1-6烷基磺醯基、(22)C1-8烷基羰基、(23)C1-6烷基氧基羰基、(24)下式表示之基： (式中，R5為(a)氫原子或(b)C1-6烷基，R6為 (a)C1-6烷基、或(b)鹵化C1-6烷基)、(25)飽和雜環C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)、或(26)飽和雜環氧基C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)，惟，n1為2、3或4時，各R1a可相同亦可不同；R2a為(1)C1-8烷基、(2)C3-8環烷基C1-6烷基、(3)C6-10芳基C1-6烷基、(4)飽和雜環C1-6烷基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)、(5)C3-8環烷基、(6)鹵化C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基C1-6烷基、(8)鹵化C3-8環烷基、(9)C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述者之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)羥基、 (c)C1-6烷基、(d)C2-8烯基、(e)C2-6炔基、(f)C1-6烷氧基、(g)鹵化C1-6烷基、(h)C1-6烷氧基C1-6烷基、(i)鹵化C1-6烷氧基、(j)羥基C1-6烷氧基、(k)C1-6烷氧基C1-6烷氧基、(l)羧基C1-6烷氧基、(m)C6-10芳基C1-6烷氧基、(n)C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、(o)C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、(p)C6-10芳基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、(q)飽和雜環C1-6烷氧基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環，可經1至2個C1-6烷基取代)，(r)飽和雜環氧基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環)、(s)C3-8環烷基氧基、(t)C1-6烷氧基羰基氧基、及(u)C1-6烷基磺醯基)，或(10)飽和雜環基(該飽和雜環為具有1至2個選自氮原 子、氧原子或硫原子之雜原子之4員至6員飽和雜環，可經1至4個C1-6烷基取代)，環Cya為{(1)下式表示之基： (式中，m2為1、2或3，m3為1、2或3，n3為1或2)、(2)下式表示之基： (式中，m4為0、1、2或3，m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(3)下式表示之基： (式中，m4為0、1、2或3，m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(4)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(5)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2， m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(6)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)、或(7)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)；n2為0、1、2、3或4，R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基， 惟，n2為2、3或4時，各R3a可相同亦可不同，R3b為(1)羥基、(2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)、或(3)羥基C1-6烷基、或是(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基；惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同，R4b為(1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cya為：{(1)下式表示之基： (式中，m4為0、1、2或3， m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(2)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(3)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)、(4)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)、或(5)下式表示之基： (式中，m8為1或2，m9為1或2)；n2為0、1、2、3或4，R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基，惟，n2為2、3或4時，各R3a可相同亦可不同，R3b為(1)羥基、 (2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)、或(3)羥基C1-6烷基、或是(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基，惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同，R4b為(1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cya為：{(1)下式表示之基： (式中，m4為0、1、2或3，m5為0、1或2，惟，m4與m5之總和為1以上)、(2)下式表示之基： (式中，m6為0、1或2，m7為0、1或2，惟，m6與m7之總和為1以上)；n2為0、1、2、3或4，R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基，惟，n2為2、3或4時，各R3a可相同亦可不同，R3b為(1)羥基、(2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)、或(3)羥基C1-6烷基、或是(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基；惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同，R4b為 (1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cya為：{(1)下式表示之基： (式中，n2為0、1、2、3或4)、或(2)下式表示之基： (式中，其中之n2為0或1)；R3a為(1)羥基、(2)C1-6烷基、或(3)羥基C1-6烷基， R3b為(1)羥基、(2)C1-6烷基(R3b可與所鍵結之碳原子相鄰之碳原子一同形成C3-6環烷基)或(3)羥基C1-6烷基、或(4)2個R3b鍵結於同一碳原子上時，可與該等所鍵結之碳原子一同形成C3-6環烷基，惟，n2為2、3或4時，各R3b可相同亦可不同，R4b為(1)氫原子、(2)C1-6烷基、(3)羧基C1-6烷基、(4)鹵化C1-6烷基、或(5)C1-6烷氧基C1-6烷基}。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cy為C6-10芳基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該環Cy為苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R1a為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)鹵化C1-6烷基、 (5)C1-6烷氧基C1-6烷基、(6)鹵化C1-6烷氧基C1-6烷基、或(7)鹵化C1-6烷氧基，惟，n1為2、3或4時，各R1a可相同亦可不同。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R2a為C6-10芳基(該C6-10芳基可經1至4個選自下述者之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基、及(d)羧基C1-6烷氧基)。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R2a為苯基(該苯基可經1至4個選自下述者之取代基取代：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基、(c)C1-6烷氧基、及(d)羧基C1-6烷氧基)。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為選自下述化學構造式者：
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為下述化學構造式者：
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為下述化學構造式者：
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為下述化學構造式者：
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為下述化學構造式者：
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為下述化學構造式者：
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為下述化學構造式者：
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該化合物為下述化學構造式者：
  18. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽、及醫藥上容許之載體。
  19. 一種SGLT1抑制劑，其係含有如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽。
  20. 一種糖尿病之治療劑或預防劑，其係含有如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之治療劑或預防劑，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
  22. 一種如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽之用途，其係用於製造SGLT1抑制劑。
  23. 一種如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽之用途，其係用於糖尿病治療劑或預防劑之製造。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
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