KR20140062048A - 피라졸 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

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고이치 스자와
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히로시 우에노
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가즈유키 스기모토
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Abstract

하기 일반식 [Ib]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
Figure pct00612

[식 중, 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같음].

Description

피라졸 화합물 및 그의 의약 용도{PYRAZOLE COMPOUND AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}
본 발명은 SGLT1 저해 작용을 갖는 피라졸 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.
SGLT1(Na+-글루코오스 공동 수송 담체 1, Sodium-Glucose Cotransporter 1)은 소장에서의 글루코오스 및 갈락토오스의 흡수의 대부분을 담당하고 있는 것으로 알려져 있으며, 인간 SGLT1의 결손 환자에게서는 글루코오스 및 갈락토오스의 흡수가 불량해지는 것으로 보고되어 있다. 또한 당뇨병 환자에게서는 소장 SGLT1의 발현이 증가하고 있는 것으로 확인되어 있어, 당뇨병 환자에게 있어서의 당 흡수의 항진은, 이 소장 SGLT1의 고발현에 기인하는 것으로 생각된다.
이러한 지견으로부터, SGLT1 저해제는, 소장으로부터의 당의 흡수를 저해함으로써 혈당치를 정상화시키는 것이 기대되고, 당뇨병 및 고혈당에 수반하여 발생하는 당뇨병성 합병증, 구체적으로는 세소 혈관증으로서 알려진 망막증, 신증 및 신경 장애, 및 대혈관증으로서 알려진 뇌혈관 장애, 허혈성 심질환 및 하지 폐색성 동맥 경화증에 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 또한, 체내로의 당의 유입을 억제함으로써 비만증에 효과를 나타내는 것으로 생각된다(비특허문헌 1 및 2).
또한, SGLT1은 심근 세포에서의 발현이 확인된다. 심근 세포로의 글루코오스의 도입은 통상 GLUT1 및 GLUT4(글루코오스 수송 담체 유형 4; Glucose Transporter Type 4)가 담당하고 있고, SGLT1의 관여는 작은 것으로 알려져 있다. 그러나, 가족성 비대형 심근증(글리코겐 축적성의 심근증)의 원인 유전자인 PRKAG2(AMPK(AMP-활성화 단백질 인산화효소(Activated Protein Kinase))의 γ(감마) 2 서브 유닛)의 변이 유전자를 도입한 마우스나 심근 허혈 처치를 행한 마우스의 심근에서는 SGLT1의 발현이 유도되어 있고, 이들 병의 용태에 있어서 SGLT1이 심근 세포로의 글루코오스의 도입에 기여하고 있는 것으로 보고되어 있다. SGLT1에 의해 도입된 글루코오스는 심근 세포 내에서 과잉 축적, 또는 대사되어 세포에 장애를 제공하는 것으로 생각되고 있다. 실제로 전자의 모델에서는 비선택적인 SGLT 저해약인 플로리진의 처치에서, 심근에서의 글리코겐의 축적이 억제되는 것으로 보고되어 있다.
이들 지견으로부터, SGLT1 저해제는 심근 세포 내로의 과잉의 글루코오스의 도입을 억제함으로써 비대형 심근증 및 허혈성 심질환에 효과를 나타내는 것으로 생각된다(비특허문헌 3 및 4).
암 세포에 있어서 SGLT1은 상피 증식 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, 많은 암 세포에서 나타나는 표면 단백질)에 의해 안정화되어 있다. 암 세포로의 영양 공급에는 글루코오스, 젖산, 아미노산 등의 트랜스포터가 관여하고 있으며, 특히 글루코오스의 수송에 대해서는, SGLT1 및 GLUT1이 암 세포에 끊임없이 글루코오스를 공급하고 있는 것으로 알려져 있다. 장기간에 걸쳐 글루코오스가 공급되지 않는 경우, 자식 작용을 통해 세포가 파괴된다.
이러한 지견으로부터, SGLT1 저해약은 암 세포로의 글루코오스의 공급을 억제함으로써 항암 작용을 나타내는 것으로 생각된다(비특허문헌 5 및 6).
식사 중의 당질은 소화관 내에서 단당으로 분해되어, 소화관 상부에서 흡수되기 때문에, 많은 당이 하부 소화관에까지 도달하지 못한다. 그러나, 당 흡수를 지연·저해시키는 약제를 복용하거나, 난소화성의 다당류를 대량으로 섭취한 경우에는, 미소화된 당이 하부 소화관에 체류하게 되어, 하부 소화관에 체류한 미소화된 당이 침투압성의 설사를 일으킨다.
SGLT1 저해약은 당 흡수를 저해함으로써, 하부 소화관 내의 단당량을 증가시킨다. 그 때문에, SGLT1 저해약은 변비에 효과를 나타내는 것으로 생각된다.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2): G241-8 Nature. 1991; 350(6316): 354-6 J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4): 683-92 Cardiovasc Res. 2009; 84(1): 111-8 Cancer Cell. 2008, 13: 385-93 Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40
본 발명은 SGLT1 저해 작용을 갖고, 의약으로서 유용한 피라졸 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 및 그것을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 이하와 같다.
항 1: 하기 일반식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
Figure pct00001
[식 중,
환 Cy는
(1) C6 - 10아릴,
(2) C3 - 8시클로알킬, 또는
(3) C3 - 8시클로알케닐이고,
n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R1은
(1) 할로겐 원자,
(2) 히드록시기,
(3) 카르복시기,
(4) C1 - 6알킬기,
(5) C1 - 6알콕시기,
(6) C3 - 6시클로알킬기,
(7) 할로 C1 - 6알킬기,
(8) 히드록시 C1 - 6알킬기,
(9) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(10) 할로 C1 - 6알콕시기, 또는
(11) 카르복시 C1 - 6알콕시기이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1은 동일하거나 상이할 수도 있고,
R2는
(1) C1 - 8알킬기,
(2) C3 - 8시클로알킬 C1 - 6알킬기,
(3) C6 - 10아릴 C1 - 6알킬기,
(4) 포화 복소환 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 5원 내지 6원의 포화 복소환임),
(5) C3 - 8시클로알킬기,
(6) 할로 C1 - 6알킬기,
(7) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(8) 할로 C3 - 8시클로알킬기,
(9) C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 - 6알킬기,
(c) C1 - 6알콕시기, 및
(d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음), 또는
(10) 포화 복소환기이고(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 5원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 4개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있음),
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R3은
(1) C1 - 6알킬기, 또는
(2) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3은 동일하거나 상이할 수도 있고,
Xa는
(1) 결합, 또는
(2) N-R4이고(상기 R4는
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1 - 6알킬기임),
Xb는
(1) NH, 또는
(2) 산소 원자이고,
단, Xa가 N-R4일 때, Xb는 산소 원자가 아님].
항 2: Xb가 NH인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 3: 환 Cy가 C6 - 10아릴인, 항 1 또는 2 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 4: 환 Cy가 페닐인, 항 3에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 5: R1이
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기,
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기, 또는
(6) 할로 C1 - 6알콕시기이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1은 동일하거나 상이할 수도 있는, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 6: R2가 C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 - 6알킬기,
(c) C1 - 6알콕시기, 및
(d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음)인, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 7: R2가 페닐기(상기 페닐기는
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 - 6알킬기,
(c) C1 - 6알콕시기, 및
(d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음)인, 항 6에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 8: 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
항 9: 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, SGLT1 저해제.
항 10: 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병의 치료제 또는 예방제.
항 11: 당뇨병이 II형 당뇨병인, 항 10에 기재된 치료제 또는 예방제.
항 12: 의약상 유효량의 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, SGLT1의 저해 방법.
항 13: 의약상 유효량의 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법 또는 예방 방법.
항 14: 당뇨병이 II형 당뇨병인, 항 13에 기재된 방법.
항 15: SGLT1 저해제를 제조하기 위한, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
항 16: 당뇨병 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
항 17: 당뇨병이 II형 당뇨병인, 항 16에 기재된 용도.
항 18: (a) 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 (b) 상기 의약 조성물을 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있거나, 또는 사용해야만 하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 첨부 문서를 포함하는 상업용 키트.
항 19: (a) 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 (b) 상기 의약 조성물을 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있거나, 또는 사용해야만 하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 첨부 문서를 포함하는 상업용 패키지.
항 20: 하기 일반식 [Ib]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
Figure pct00002
[식 중,
환 Cy는
(1) C6 - 10아릴,
(2) C3 - 8시클로알킬, 또는
(3) C3 - 8시클로알케닐이고,
n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R1a는
(1) 할로겐 원자,
(2) 히드록시기,
(3) 카르복시기,
(4) C1 - 6알킬기,
(5) C2 - 8알케닐기,
(6) C2 - 8알키닐기,
(7) C1 - 6알콕시기,
(8) C3 - 6시클로알킬기,
(9) 할로 C1 - 6알킬기,
(10)히드록시 C1 - 6알킬기,
(11) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(12) 할로 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(13) C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알킬기,
(14) 할로 C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알킬기,
(15) 할로 C1 - 6알킬아미노 C1 - 6알킬기,
(16) C3 - 6시클로알킬 C2 - 6알키닐기,
(17) 할로 C1 - 6알콕시기,
(18) 카르복시 C1 - 6알콕시기,
(19) C1 - 6알킬술파닐기,
(20) C1 - 6알킬술포닐기,
(21) 할로 C1 - 6알킬술포닐기,
(22) C1 - 8알킬카르보닐기,
(23) C1 - 6알킬옥시카르보닐기,
(24) 식:
Figure pct00003
(식 중,
R5는
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1 - 6알킬기이고,
R6은
(a) C1 - 6알킬기, 또는
(b) 할로 C1 - 6알킬기임)
로 표시되는 기이고,
(25) 포화 복소환 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임), 또는
(26) 포화 복소환 옥시 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임)이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R2a는
(1) C1 - 8알킬기,
(2) C3 - 8시클로알킬 C1 - 6알킬기,
(3) C6 - 10아릴 C1 - 6알킬기,
(4) 포화 복소환 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임),
(5) C3 - 8시클로알킬기,
(6) 할로 C1 - 6알킬기,
(7) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(8) 할로 C3 - 8시클로알킬기,
(9) C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1 - 6알킬기,
(d) C2 - 8알케닐기,
(e) C2 - 6알키닐기,
(f) C1 - 6알콕시기
(g) 할로 C1 - 6알킬기,
(h) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(i) 할로 C1 - 6알콕시기,
(j) 히드록시 C1 - 6알콕시기,
(k) C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
(l) 카르복시 C1 - 6알콕시기,
(m) C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시기,
(n) C1 - 6알킬술파닐 C1 - 6알콕시기,
(o) C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알콕시기,
(p) C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
(q) 포화 복소환 C1 -6알콕시기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 2개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있음),
(r) 포화 복소환 옥시기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임),
(s) C3 - 8시클로알킬옥시기,
(t) C1 - 6알콕시카르보닐옥시기, 및
(u) C1 - 6알킬술포닐기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음), 또는
(10) 포화 복소환기이고(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 4개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있음),
환 Cya는
{(1) 식:
Figure pct00004
(식 중,
m2는 1, 2 또는 3이고,
m3은 1, 2 또는 3이고,
n3은 1 또는 2임)
으로 표시되는 기,
(2) 식:
Figure pct00005
(식 중,
m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
m5는 0, 1 또는 2이고,
단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(3) 식:
Figure pct00006
(식 중,
m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
m5는 0, 1 또는 2이고,
단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(4) 식:
Figure pct00007
(식 중,
m6은 0, 1 또는 2이고,
m7은 0, 1 또는 2이고,
단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(5) 식:
Figure pct00008
(식 중,
m6은 0, 1 또는 2이고,
m7은 0, 1 또는 2이고,
단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(6) 식:
Figure pct00009
(식 중,
m8은 1 또는 2이고,
m9는 1 또는 2임)
으로 표시되는 기, 또는
(7) 식:
Figure pct00010
(식 중,
m8은 1 또는 2이고,
m9는 1 또는 2임)
으로 표시되는 기이고,
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R3a는
(1) 히드록시기,
(2) C1 - 6알킬기, 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R3b는
(1) 히드록시기,
(2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
(4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R4b는
(1) 수소 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
임].
항 21: 환 Cya가
{(1) 식:
Figure pct00011
(식 중,
m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
m5는 0, 1 또는 2이고,
단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(2) 식:
Figure pct00012
(식 중,
m6은 0, 1 또는 2이고,
m7은 0, 1 또는 2이고,
단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(3) 식:
Figure pct00013
(식 중,
m6은 0, 1 또는 2이고,
m7은 0, 1 또는 2이고,
단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(4) 식:
Figure pct00014
(식 중,
m8은 1 또는 2이고,
m9는 1 또는 2임)
으로 표시되는 기, 또는
(5) 식:
Figure pct00015
(식 중,
m8은 1 또는 2이고,
m9는 1 또는 2임)
으로 표시되는 기이고,
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R3a는
(1) 히드록시기,
(2) C1 - 6알킬기, 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R3b는
(1) 히드록시기,
(2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
(4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R4b는
(1) 수소 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
인, 항 20에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 22: 환 Cya가
{(1) 식:
Figure pct00016
(식 중,
m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
m5는 0, 1 또는 2이고,
단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
(2) 식:
Figure pct00017
(식 중,
m6은 0, 1 또는 2이고,
m7은 0, 1 또는 2이고,
단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
으로 표시되는 기,
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R3a는
(1) 히드록시기,
(2) C1 - 6알킬기, 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R3b는
(1) 히드록시기,
(2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
(4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R4b는
(1) 수소 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
인, 항 20에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 23: 환 Cya가
{(1) 식:
Figure pct00018
(식 중,
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4임)
으로 표시되는 기, 또는
(2) 식:
Figure pct00019
(식 중,
여기서, n2는 0 또는 1임)
으로 표시되는 기이고,
R3a는
(1) 히드록시기,
(2) C1 - 6알킬기, 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
R3b는
(1) 히드록시기,
(2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
(3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
(4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
R4b는
(1) 수소 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
인, 항 20에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 24: 환 Cy가 C6 - 10아릴인, 항 20 내지 23 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 25: 환 Cy가 페닐인, 항 24에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 26: R1a가
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기,
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(6) 할로 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기, 또는
(7) 할로 C1 - 6알콕시기이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1a는 동일하거나 상이할 수도 있는, 항 20 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 27: R2a가 C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 - 6알킬기,
(c) C1 - 6알콕시기, 및
(d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음)인, 항 20 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 28: R2a가 페닐기(상기 페닐기는
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 - 6알킬기,
(c) C1 - 6알콕시기, 및
(d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음)인, 항 27에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 29: 하기 화학 구조식:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
에서 선택되는, 항 20에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
항 30: 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
항 31: 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, SGLT1 저해제.
항 32: 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병의 치료제 또는 예방제.
항 33: 당뇨병이 II형 당뇨병인, 항 32에 기재된 치료제 또는 예방제.
항 34: 의약상 유효량의 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, SGLT1의 저해 방법.
항 35: 의약상 유효량의 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법 또는 예방 방법.
항 36: 당뇨병이 II형 당뇨병인, 항 35에 기재된 방법.
항 37: SGLT1 저해제를 제조하기 위한, 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
항 38: 당뇨병 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
항 39: 당뇨병이 II형 당뇨병인, 항 38에 기재된 용도.
항 40: (a) 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 (b) 상기 의약 조성물을 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있거나, 또는 사용해야만 하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 첨부 문서를 포함하는 상업용 키트.
항 41: (a) 항 20 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 (b) 상기 의약 조성물을 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있거나, 또는 사용해야만 하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 첨부 문서를 포함하는 상업용 패키지.
본 발명의 피라졸 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은 SGLT1 저해 작용을 갖기 때문에, 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 합병증(예를 들면, 세소 혈관증으로서 알려진 망막증, 신증 및 신경 장애, 및 대혈관증으로서 알려지는 뇌혈관 장애, 허혈성 심질환 및 하지 폐색성 동맥 경화증), 비대형 심근증, 허혈성 심질환, 암 및 변비의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 명세서에서의 용어의 정의는 이하와 같다.
「치환될 수도 있다」란, 대상기의 치환 가능한 위치가 치환되어 있는 경우와 치환되어 있지 않은 경우(비치환) 모두를 포함한다. 여기서, 「비치환」이란, 대상기의 치환 가능한 위치가 전부 수소 원자인 경우를 의미한다.
예를 들면, 「1 내지 4개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있다」란, 대상기의 치환 가능한 위치가 1 내지 4개의 C1 - 6알킬기로 치환되어 있는 경우와 치환되어 있지 않은 경우(비치환) 모두를 포함하고, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수도 있다.
특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
「할로겐 원자」란, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
「C1 - 8알킬」기란, 탄소수 1 내지 8개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C1 - 6알킬」기란, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 6알킬기이다. 보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 3,3-디메틸부틸이다. 특히 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소펜틸이다.
「C2 - 8알케닐」기란, 탄소수 2 내지 8개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 탄화수소기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-에틸비닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-이소프로필비닐, 2,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 1-메틸-1-펜테닐, 3,3-디메틸부테닐(즉, 3,3-디메틸부트-1-엔일) 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C2 - 6알케닐기이다. 보다 바람직하게는, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 3,3-디메틸부트-1-엔일이다.
「C2 - 6알키닐」기란, 탄소수 2 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 적어도 1개의 3중 결합을 갖는 탄화수소기를 의미하고, 「C2 - 8알키닐기」란, 탄소수 2 내지 8개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 적어도 1개의 3중 결합을 갖는 탄화수소기를 의미한다. 구체적으로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 이소프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 1-에틸에티닐, 3,3-디메틸부티닐(즉, 3,3-디메틸부트-1-인일) 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C2 - 6알키닐기이다. 보다 바람직하게는 3,3-디메틸부트-1-인일이다.
「C1 - 6알콕시」기란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 네오펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 4알콕시기이다. 보다 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시(즉, 3-메틸부톡시), 네오펜틸옥시(즉, 2,2-디메틸프로폭시), 1,1-디메틸프로폭시, 3,3-디메틸부톡시이다.
「C6 - 10아릴」기란, 탄소수 6 내지 10개를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 페닐이다.
「C3 - 8시클로알킬」기란, 탄소수 3 내지 8개를 갖는 단환상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C3 - 6시클로알킬」기란, 탄소수 3 내지 6개를 갖는 단환상의 포화 탄화수소기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C3 - 7시클로알킬기이다. 보다 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이다.
「C3 - 8시클로알케닐」기란, 탄소수 3 내지 8개를 갖고, 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 단환상의 불포화 탄화수소기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C3 - 6시클로알케닐기이다. 보다 바람직하게는 시클로헥세닐이다. 특히 바람직하게는 1-시클로헥세닐이다.
「포화 복소환」기란, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 4 내지 6개, 바람직하게는 5 내지 6개인 기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 피롤리디닐, 피롤리디노(1-피롤리디닐 등), 피페리디닐, 피페리디노(1-피페리디닐 등), 모르폴리닐, 모르폴리노(4-모르폴리닐 등), 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노(4-티오모르폴리닐 등), 피페라지닐, 피페라지노(1-피페라지닐 등), 테트라히드로피라닐((R)-테트라히드로피란-3-일, (S)-테트라히드로피란-3-일 등), 테트라히드로푸라닐((R)-테트라히드로푸란-3-일, (S)-테트라히드로푸란-3-일 등), 옥세타닐 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 탄소 원자 이외에 질소 원자 또는 산소 원자에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 5 내지 6개인 포화 복소환기이다. 보다 바람직하게는, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐이다. 특히 바람직하게는, (R)-테트라히드로피란-3-일, (S)-테트라히드로피란-3-일, 4-테트라히드로피라닐, (R)-테트라히드로푸란-3-일, (S)-테트라히드로푸란-3-일, 옥세탄-3-일, 1-피롤리디닐이다.
「할로 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「할로겐 원자」가 1 내지 13개 치환된 기를 의미한다. 할로겐 원자가 복수 개 치환되어 있는 경우, 각 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수도 있다. 바람직하게는 「할로겐 원자」가 1 내지 6개 치환된 기이다. 보다 바람직하게는 불소 원자가 1 내지 6개 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로프로필, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 할로 C1 - 4알킬기이다. 보다 바람직하게는, 1,1-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로프로필, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필이다.
「히드록시 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 히드록시기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 바람직하게는 히드록시기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시-2,2-디메틸프로필, 4-히드록시부틸, 1-히드록시-2,2-디메틸부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실 등을 들 수 있다.
바람직하게는 히드록시 C1 - 4알킬기이다. 보다 바람직하게는, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시-2,2-디메틸프로필, 1-히드록시-2,2-디메틸부틸이다.
「C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「C1 -6알콕시」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C1 - 6알콕시기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C1 - 6알콕시기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, (R)-sec-부톡시메틸, (S)-sec-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, (R)-1-프로폭시에틸, (S)-1-프로폭시에틸, 1-에틸프로폭시메틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 1,2-디메톡시에틸, 2,2-디메틸프로폭시메틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 1-메틸-1-프로폭시-에틸, 2-이소프로폭시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 2,3-디에톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 5-에톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 6-에톡시헥실, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 4알콕시 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소부톡시메틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 2-이소프로폭시에틸, tert-부톡시메틸, (R)-sec-부톡시메틸, (S)-sec-부톡시메틸, 1-에틸프로폭시메틸, (R)-1-프로폭시에틸, (S)-1-프로폭시에틸, 1-에톡시-1-메틸에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 2,2-디메틸프로폭시메틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 1-메틸-1-프로폭시-에틸이다.
「C3 - 8시클로알킬 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「C3- 8시클로알킬」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C3 - 8시클로알킬기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C3 - 8시클로알킬기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 2-시클로헵틸에틸, 2-시클로옥틸에틸, 3-시클로프로필프로필, 3,3-디시클로프로필프로필, 3-시클로부틸프로필, 3-시클로펜틸프로필, 2-시클로헥실프로필, 3-시클로헥실프로필, 3-시클로헵틸프로필, 3-시클로옥틸프로필, 4-시클로프로필부틸, 4-시클로부틸메틸, 4-시클로펜틸부틸, 4-시클로헥실부틸, 4-시클로헵틸부틸, 4-시클로옥틸부틸, 5-시클로프로필펜틸, 5-시클로부틸펜틸, 3-시클로펜틸펜틸, 5-시클로펜틸펜틸, 5-시클로헥실펜틸, 5-시클로헵틸펜틸, 5-시클로옥틸펜틸, 6-시클로프로필헥실, 6-시클로부틸헥실, 6-시클로펜틸헥실, 6-시클로헥실헥실, 6-시클로헵틸헥실, 6-시클로옥틸헥실 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C3 - 6시클로알킬 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는, 시클로헥실메틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸이다.
「C3 - 6시클로알킬 C2 - 6알키닐」기란, 상기 정의한 「C2 - 6알키닐」기에 상기 정의한 「C3 - 6시클로알킬」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C3 - 6시클로알킬기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C3 - 6시클로알킬기는 동일하거나 상이할 수도 있다. 바람직하게는, C3 - 6시클로알킬기가 모노 치환된 C2 - 6알키닐기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 시클로프로필에티닐, 시클로부틸에티닐, 시클로펜틸에티닐, 시클로헥실에티닐, 시클로프로필-1-프로피닐 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C3 - 6시클로알킬 C2 - 4알키닐이다. 보다 바람직하게는 시클로프로필에티닐이다.
「C6 - 10아릴 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「C6 - 10아릴」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C6 - 10아릴기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C6 - 10아릴기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 벤질, 나프틸메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 2-나프틸에틸, 3,3-디페닐프로필 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C6 - 10아릴 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는, 벤질, 2-페닐에틸이다.
「포화 복소환 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「포화 복소환」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 포화 복소환기가 디 치환되어 있는 경우, 각 포화 복소환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 (1-피롤리디닐)메틸(즉, 피롤리딘-1-일메틸), (1-피페리디닐)메틸, (4-모르폴리닐)메틸, (4-티오모르폴리닐)메틸, (1-피페라지닐)메틸, (4-테트라히드로피라닐)메틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 2-(1-피페리디닐)에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(4-티오모르폴리닐)에틸, 2-(1-피페라지닐)에틸, 2-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 2-(4-테트라히드로피라닐)프로필 등을 들 수 있다.
바람직하게는 포화 복소환 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는, (4-테트라히드로피라닐)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 2-(4-테트라히드로피라닐)에틸이다.
「할로 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 상기 정의한 「할로겐 원자」가 1 내지 13개 치환된 기를 의미한다. 할로겐 원자가 복수개 치환되어 있는 경우, 각 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수도 있다. 바람직하게는 「할로겐 원자」가 1 내지 6개 치환된 기이다. 보다 바람직하게는 불소 원자가 1 내지 6개 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로-2-메틸프로폭시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 펜타플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 할로 C1 - 4알콕시기이다. 다른 바람직한 기는, 할로겐이 1 내지 3개의 불소 원자인 할로 C1 - 6알콕시기이다. 보다 바람직하게는, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시이다.
「히드록시 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 히드록시기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 바람직하게는 히드록시기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 1-히드록시-1-메틸에톡시, 1,2-디히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 1-히드록시-2,2-디메틸프로폭시, 4-히드록시부톡시, 1-히드록시-2,2-디메틸부톡시, 5-히드록시펜틸옥시, 6-히드록시헥실옥시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 히드록시 C1 - 4알콕시기이다. 보다 바람직하게는 2-히드록시에톡시이다.
「카르복시 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 카르복시기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 바람직하게는 카르복시기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 카르복시메톡시, 2-카르복시에톡시, 3-카르복시프로폭시, 2-카르복시-1-메틸에톡시, 4-카르복시부톡시, 5-카르복시펜틸옥시, 6-카르복시헥실옥시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 카르복시 C1 - 4알콕시기이다. 보다 바람직하게는 카르복시메톡시이다.
「C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의의 「C1 - 6알콕시」기에 상기 정의의 「C1- 6알콕시」가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C1 - 6알콕시기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C1 - 6알콕시기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, n-프로폭시메톡시, 이소부톡시메톡시, tert-부톡시메톡시, (R)-sec-부톡시메톡시, (S)-sec-부톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, (R)-1-프로폭시에톡시, (S)-1-프로폭시에톡시, 1-에틸프로폭시에톡시, 1-메톡시-1-메틸에톡시, 1,2-디메톡시에톡시, 2,2-디메틸프로폭시메톡시, 2-메톡시-1,1-디메틸에톡시, 1-메틸-1-프로폭시-에톡시, 2-이소프로폭시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 2,3-디에톡시프로폭시, 4-메톡시부톡시, 5-메톡시펜틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 6-에톡시헥실옥시, 펜틸옥시메톡시, 헥실옥시메톡시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 3알콕시 C2 - 4알콕시기이다. 보다 바람직하게는 2-메톡시에톡시이다.
「C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 상기 정의한 「C6- 10아릴」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C6 - 10아릴기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C6 - 10아릴기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 벤질옥시, 나프틸메틸옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 2-나프틸에틸옥시, 3,3-디페닐프로폭시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C6 - 10아릴 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는 벤질옥시이다.
「할로 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「할로 C1 - 6알콕시」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 할로 C1 - 6알콕시기가 디 치환되어 있는 경우, 각 할로 C1 - 6알콕시기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 플루오로메톡시메틸, 클로로메톡시메틸, 브로모메톡시메틸, 2-플루오로에톡시메틸, 2-클로로에톡시메틸, 2-브로모에톡시메틸, 3-플루오로프로폭시메틸, 3-클로로프로폭시메틸, 4-플루오로부톡시메틸, 4-클로로부톡시메틸, 1,1-디플루오로에톡시메틸, 2,2-디플루오로에톡시메틸, 1,1-디플루오로프로폭시메틸, 2,2-디플루오로프로폭시메틸, 3,3-디플루오로프로폭시메틸, 1,1-디플루오로-2-메틸프로폭시메틸, 트리플루오로메톡시메틸, 2,3-비스트리플루오로메톡시프로필, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸, 4,4,4-트리플루오로부톡시메틸, 펜타플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸, 1-(트리플루오로메톡시)에틸, 1-메틸-2,3-비스트리플루오로메톡시프로필, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)에틸, 1-(4,4,4-트리플루오로부톡시)에틸, 1-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)에틸, 2-(트리플루오로메톡시)에틸, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸, 2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)에틸, 2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)에틸, 2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)에틸, 1-메틸-1-(트리플루오로메톡시)에틸, 1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸, 1-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)에틸, 1-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부톡시)에틸, 1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로폭시메틸, 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시메틸, 1,1-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸, 2,2-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸, 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시메틸, 1,1-디메틸-4,4,4-트리플루오로부톡시메틸, 2,2-디메틸-4,4,4-트리플루오로부톡시메틸, 3-메틸-4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시메틸, 2-메틸-3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-프로폭시메틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 할로 C1 - 4알콕시 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는, 트리플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸이다.
「할로 C3 - 8시클로알킬」기란, 상기 정의한 「C3 - 8시클로알킬」기에 상기 정의한 「할로겐 원자」가 1 내지 15개 치환된 기를 의미한다. 바람직하게는 「할로겐 원자」가 1 내지 2개 치환된 기이다. 할로겐 원자가 복수 개 치환되어 있는 경우, 각 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-플루오로시클로프로필, 2-클로로시클로프로필, 3-플루오로시클로부틸, 3-클로로시클로부틸, 3-플루오로시클로펜틸, 3-클로로시클로펜틸, 4-플루오로시클로헥실, 4-플루오로시클로헵틸, 5-플루오로시클로옥틸, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,2-디클로로시클로프로필, 3,3-디플루오로시클로부틸, 3,3-디클로로시클로부틸, 3,3-디플루오로시클로펜틸, 3,3-디클로로시클로펜틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실 등을 들 수 있다.
바람직하게는 할로 C3 - 6시클로알킬기이다. 다른 바람직한 기는, 할로겐이 1 내지 3개의 불소 원자인 할로 C3 - 8시클로알킬기이다. 보다 바람직하게는 4,4-디플루오로시클로헥실이다.
「C1 - 6알킬술파닐」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기로 치환된 술파닐기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, sec-부틸술파닐, tert-부틸술파닐, 펜틸술파닐, 1,1-디메틸프로필술파닐, 2,2-디메틸프로필술파닐, 헥실술파닐 등을 들 수 있다.
바람직하게는 이소부틸술파닐이다.
「C1 - 6알킬술포닐」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기로 치환된 술포닐기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐(즉, 프로판-2-술포닐), n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐(즉, 2-메틸프로판-1-술포닐), sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐(즉, 2-메틸-프로판-2-술포닐), 펜틸술포닐, 1,1-디메틸프로필술포닐, 헥실술포닐, 2,2-디메틸프로필술포닐(즉, 2,2-디메틸프로판-1-술포닐) 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 프로판-2-술포닐, 2-메틸프로판-1-술포닐, 2-메틸-프로판-2-술포닐, 2,2-디메틸프로판-1-술포닐이다.
「할로 C1 - 6알킬술포닐」기란, 상기 정의한 「할로 C1 - 6알킬」기로 치환된 술포닐기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-플루오로에탄술포닐, 2-클로로에탄술포닐, 2-브로모에탄술포닐, 3-플루오로프로판술포닐, 3-클로로프로판술포닐, 4-플루오로부탄술포닐, 4-클로로부탄술포닐, 1,1-디플루오로에탄술포닐, 1,1-디플루오로프로판술포닐, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐, 4,4,4-트리플루오로부탄술포닐, 펜타플루오로에탄술포닐, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에탄술포닐 등을 들 수 있다.
바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐이다.
「C1 - 8알킬카르보닐」기란, 상기 정의한 「C1 - 8알킬」기로 치환된 카르보닐기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸프로피오닐, 부티릴, 3-메틸부티릴, 2,2-디메틸부티릴, 펜타노일, 4-메틸펜타노일, 3,4-디메틸펜타노일, 헵타노일, 노나노일 등을 들 수 있다.
바람직하게는 2,2-디메틸부티릴, 2,2-디메틸프로피오닐이다.
「C1 - 6알킬옥시카르보닐」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기로 치환된 카르보닐기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 1-에틸프로폭시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알콕시카르보닐옥시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기로 치환된 카르보닐옥시기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시, 이소부톡시카르보닐옥시, sec-부톡시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 펜틸옥시카르보닐옥시, 이소펜틸옥시카르보닐옥시, 2-메틸부톡시카르보닐옥시, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐옥시, 네오펜틸옥시카르보닐옥시, 3,3-디메틸부톡시카르보닐옥시, 1-에틸프로폭시카르보닐옥시, 헥실옥시카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 4알콕시카르보닐옥시기이다. 보다 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐옥시이다.
바람직하게는 tert-부톡시카르보닐이다.
「C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「C1- 6알킬술포닐」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C1 - 6알킬술포닐기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C1 - 6알킬술포닐기는 동일하거나 상이할 수도 있다. 바람직하게는 C1 - 6알킬술포닐기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸(즉, 에탄술포닐메틸), 프로필술포닐메틸, 이소프로필술포닐메틸(즉, 프로판-2-술포닐메틸), n-부틸술포닐메틸, 이소부틸술포닐메틸(즉, 2-메틸프로판-1-술포닐메틸), sec-부틸술포닐메틸, tert-부틸술포닐메틸(즉, 2-메틸-프로판-2-술포닐메틸), 펜틸술포닐메틸, 1,1-디메틸프로필술포닐메틸, 헥실술포닐메틸, 2,2-디메틸프로필술포닐메틸(즉, 2,2-디메틸프로판-1-술포닐메틸), 1-에틸술포닐-에틸(즉, 1-에탄술포닐-에틸), 1-이소프로필술포닐-에틸(즉, 1-(프로판-2-술포닐)-에틸), 2-에틸술포닐-에틸(즉, 2-에탄술포닐-에틸), 2-이소프로필술포닐-에틸(즉, 2-(프로판-2-술포닐)-에틸), 2,3-비스메탄술포닐프로필, 2,3-비스메탄술포닐-1-메틸프로필 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 4알킬술포닐 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는 에탄술포닐메틸, 프로판-2-술포닐메틸이다.
「할로 C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「할로 C1 - 6알킬술포닐」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 할로 C1 - 6알킬술포닐기가 디 치환되어 있는 경우, 각 할로 C1 - 6알킬술포닐기는 동일하거나 상이할 수도 있다. 바람직하게는 할로 C1 - 6알킬술포닐기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-플루오로에탄술포닐메틸, 2-클로로에탄술포닐메틸, 2-브로모에탄술포닐메틸, 3-플루오로프로판술포닐메틸, 3-클로로프로판술포닐메틸, 4-플루오로부탄술포닐메틸, 4-클로로부탄술포닐메틸, 1,1-디플루오로에탄술포닐메틸, 1,1-디플루오로프로판술포닐메틸, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판술포닐메틸, 트리플루오로메탄술포닐메틸, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐메틸, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐메틸, 4,4,4-트리플루오로부탄술포닐메틸, 펜타플루오로에탄술포닐메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에탄술포닐메틸, 1-트리플루오로메탄술포닐-에틸, 1-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로프로판술포닐)-에틸, 1-(4,4,4-트리플루오로부탄술포닐)-에틸, 1-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에탄술포닐)-에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐-에틸, 2-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)-에틸, 2-(3,3,3-트리플루오로프로판술포닐)-에틸, 2-(4,4,4-트리플루오로부탄술포닐)-에틸, 2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에탄술포닐)-에틸, 1-메틸-1-트리플루오로메탄술포닐-에틸, 1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)-에틸, 1-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로판술포닐)-에틸, 1-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부탄술포닐)-에틸, 1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에탄술포닐)-에틸, 2,3-비스(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)프로필, 1-메틸-2,3-비스(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)프로필 등을 들 수 있다.
바람직하게는 할로 C1 - 4알킬술포닐 C1 - 3알킬기이다. 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐메틸이다.
「C1 - 6알킬술파닐 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 상기 정의한 「C1 - 6알킬술파닐」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C1 - 6알킬술파닐기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C1 - 6알킬술파닐기는 동일하거나 상이할 수도 있다. 바람직하게는 C1 - 6알킬술파닐기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-메틸술파닐에톡시, 2-에틸술파닐에톡시, 2-프로필술파닐에톡시, 2-이소프로필술파닐에톡시, 2-n-부틸술파닐에톡시, 2-이소부틸술파닐에톡시, 2-sec-부틸술파닐에톡시, 2-tert-부틸술파닐에톡시, 2-펜틸술파닐에톡시, 2-(1,1-디메틸프로필술파닐)에톡시, 2-(2,2-디메틸프로필술파닐)에톡시, 2-헥실술파닐에톡시, 3-메틸술파닐프로폭시, 3-에틸술파닐프로폭시, 3-프로필술파닐프로폭시, 3-이소프로필술파닐프로폭시, 3-n-부틸술파닐프로폭시, 3-이소부틸술파닐프로폭시, 3-sec-부틸술파닐프로폭시, 3-tert-부틸술파닐프로폭시, 3-펜틸술파닐프로폭시, 3-(1,1-디메틸프로필술파닐)프로폭시, 3-(2,2-디메틸프로필술파닐)프로폭시, 3-헥실술파닐프로폭시, 2-메틸-3-메틸술파닐-프로폭시, 2-메틸-3-이소프로필술파닐-프로폭시, 2-메틸-3-(2,2-디메틸프로필술파닐)-프로폭시, 2,3-비스메틸술파닐프로폭시, 1-메틸-2,3-비스메틸술파닐프로폭시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 3알킬술파닐 C2 - 4알콕시이다. 보다 바람직하게는 3-메틸술파닐프로폭시이다.
「C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 상기 정의한 「C1 - 6알킬술포닐」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C1 - 6알킬술포닐기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C1 - 6알킬술포닐기는 동일하거나 상이할 수도 있다. 바람직하게는 C1 - 6알킬술포닐기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-메틸술포닐에톡시, 2-에틸술포닐에톡시, 2-프로필술포닐에톡시, 2-이소프로필술포닐에톡시, 2-n-부틸술포닐에톡시, 2-이소부틸술포닐에톡시, 2-sec-부틸술포닐에톡시, 2-tert-부틸술포닐에톡시, 2-펜틸술포닐에톡시, 2-(1,1-디메틸프로필술포닐)에톡시, 2-(2,2-디메틸프로필술포닐)에톡시, 2-헥실술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시, 3-에틸술포닐프로폭시, 3-프로필술포닐프로폭시, 3-이소프로필술포닐프로폭시, 3-n-부틸술포닐프로폭시, 3-이소부틸술포닐프로폭시, 3-sec-부틸술포닐프로폭시, 3-tert-부틸술포닐프로폭시, 3-펜틸술포닐프로폭시, 3-(1,1-디메틸프로필술포닐)프로폭시, 3-(2,2-디메틸프로필술포닐)프로폭시, 3-헥실술포닐프로폭시, 2-메틸-3-메틸술포닐프로폭시, 2-메틸-3-이소프로필술포닐프로폭시, 2-메틸-3-(2,2-디메틸프로필술포닐)-프로폭시, 2,3-비스메틸술포닐프로폭시, 1-메틸-2,3-비스메틸술포닐프로폭시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C1 - 3알킬술포닐 C2 - 4알콕시이다. 보다 바람직하게는 3-메탄술포닐프로폭시이다.
「할로 C1 - 6알킬아미노 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에, 상기 정의한 「할로 C1 - 6알킬」기가 모노 또는 디 치환된 아미노기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 바람직하게는 할로 C1 - 6알킬기가 모노 치환된 아미노기가 모노 치환된 기이다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-플루오로에틸아미노메틸, 2-클로로에틸아미노메틸, 2-브로모에틸아미노메틸, 3-플루오로프로필아미노메틸, 3-클로로프로필아미노메틸, 4-플루오로부틸아미노메틸, 4-클로로부틸아미노메틸, 1,1-디플루오로에틸아미노메틸, 1,1-디플루오로프로필아미노메틸, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필아미노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필아미노메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸아미노메틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노메틸, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-에틸, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-에틸, 1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-에틸, 비스-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 할로 C1 - 3알킬아미노 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에틸아미노메틸이다.
「C3 -8 시클로알킬옥시」기로서는, 예를 들면 시클로프로필옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C3 -6 시클로알킬옥시기이다. 보다 바람직하게는 시클로펜틸옥시, 시클로부톡시이다.
「포화 복소환 옥시」기란, 상기 정의한 「포화 복소환」기 중의 화학적으로 허용되는 탄소 원자와 산소 원자가 결합한 기를 의미한다.
상기 기로서는, 예를 들면 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, (R)-테트라히드로푸란-3-일옥시, (S)-테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, (R)-테트라히드로피란-3-일옥시, (S)-테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 테트라히드로티오피란-4-일옥시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 옥세탄-3-일옥시이다.
「포화 복소환 옥시 C1 - 6알킬」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알킬」기에 상기 정의한 「포화 복소환 옥시」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 포화 복소환 옥시기가 디 치환되어 있는 경우, 각 포화 복소환 옥시기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 옥세탄-3-일옥시메틸, 테트라히드로푸란-3-일옥시메틸, (R)-테트라히드로푸란-3-일옥시메틸, (S)-테트라히드로푸란-3-일옥시메틸, 테트라히드로피란-3-일옥시메틸, (R)-테트라히드로피란-3-일옥시메틸, (S)-테트라히드로피란-3-일옥시메틸, 테트라히드로피란-4-일옥시메틸, 피롤리딘-3-일옥시메틸, 피페리딘-3-일옥시메틸, 피페리딘-4-일옥시메틸, 테트라히드로티오피란-4-일옥시메틸, 1-(옥세탄-3-일옥시)-에틸, 1-(테트라히드로피란-4-일옥시)-에틸, 2-(옥세탄-3-일옥시)-에틸, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-에틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 포화 복소환 옥시 C1 - 3알킬기이다. 보다 바람직하게는 옥세탄-3-일옥시메틸, (R)-테트라히드로푸란-3-일옥시메틸, (S)-테트라히드로푸란-3-일옥시메틸, (R)-테트라히드로피란-3-일옥시메틸, (S)-테트라히드로피란-3-일옥시메틸, 테트라히드로피란-4-일옥시메틸이다
「포화 복소환 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 상기 정의한 「포화 복소환」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. 포화 복소환기가 디 치환되어 있는 경우, 각 포화 복소환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 (3-피롤리디닐)메톡시(즉, 피롤리딘-3-일메톡시), (4-피페리디닐)메톡시, 옥세탄-3-일메톡시, (4-테트라히드로피라닐)메톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-(4-티오모르폴리닐)에톡시, 2-(1-피페라지닐)에톡시, 2-옥세탄-3-일에톡시, 2-(4-테트라히드로피라닐)에톡시, 2-(4-테트라히드로피라닐)프로폭시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 포화 복소환 C1 - 3알콕시기이다. 보다 바람직하게는 옥세탄-3-일메톡시이다.
「C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시」기란, 상기 정의한 「C1 - 6알콕시」기에 상기 정의한 「C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시」기가 모노 또는 디 치환된 기를 의미한다. C6 - 10아릴 C1-6알콕시기가 디 치환되어 있는 경우, 각 C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 기로서는, 예를 들면 2-벤질옥시에톡시, 2-나프틸메틸옥시에톡시, 2-(1-페닐에틸옥시)-에톡시, 2-(2-페닐에틸옥시)-에톡시, 2-(2-나프틸에틸옥시)-에톡시, 2-(3,3-디페닐프로폭시)-에톡시, 3-벤질옥시프로폭시, 3-나프틸메틸옥시프로폭시, 3-(1-페닐에틸옥시)-프로폭시, 3-(2-페닐에틸옥시)-프로폭시, 3-(2-나프틸에틸옥시)-프로폭시, 3-(3,3-디페닐프로폭시)-프로폭시, 3-벤질옥시-2-메틸프로폭시, 2,3-비스벤질옥시프로폭시 등을 들 수 있다.
바람직하게는 C6 - 10아릴 C1 - 3알킬 C1 - 3알콕시기이다. 보다 바람직하게는 2-벤질옥시에톡시이다.
「-(CH2)m-Xa-(C=O)-」에서 Xa가 「결합」인 경우란, 「-(CH2)m-(C=O)-」를 의미한다.
일반식 [I] 중, R3은 화학적으로 허용된 범위에서 헤테로환 중의 탄소 원자 상에 치환될 수도 있고, 헤테로 원자 상에는 치환되지 않는다.
일반식 [Ib] 중, 환 Cya에서의 7 종류의 식으로 나타낸 헤테로환 상의 R3a 및 R3b는 화학적으로 허용된 범위에서 그 헤테로환 중의 탄소 원자 상에 치환될 수도 있고, 헤테로 원자 상에는 치환되지 않는다.
환 Cya가
식:
Figure pct00024
이고, 또한
「2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있다」란, 예를 들면
Figure pct00025
를 들 수 있다.
환 Cya가
식:
Figure pct00026
이고, 또한 R3b가 C1 - 6알킬기인 경우에,
「R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있다」란, 예를 들면
Figure pct00027
를 들 수 있다.
일반식 [I]로 표시되는 화합물(이후, 「본 발명 화합물」이라고도 함)의 각 기에 대한 바람직한 양태를 이하에 설명한다.
환 Cy의 바람직한 양태는 C6 - 10아릴이다.
환 Cy의 바람직한 구체예는 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1-시클로헥세닐 등이다.
보다 바람직한 환 Cy는 페닐이다.
n1의 바람직한 구체예는 1, 2, 3 또는 4이다.
보다 바람직한 n1은 1이다.
R1의 바람직한 양태는
(1) 할로겐 원자,
(2) 히드록시기,
(3) 카르복시기,
(4) C1 - 5알킬기,
(5) C1 - 4알콕시기,
(6) C3 - 6시클로알킬기,
(7) 할로 C1 - 4알킬기,
(8) 히드록시 C1 - 4알킬기,
(9) C1 - 4알콕시 C1 - 3알킬기,
(10) 할로 C1 - 4알콕시기, 또는
(11) 카르복시 C1 - 4알콕시기이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1은 동일하거나 상이할 수도 있다.
R1의 다른 바람직한 양태는
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기,
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기, 또는
(6) 할로 C1 - 6알콕시기이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1은 동일하거나 상이할 수도 있다.
R1의 바람직한 구체예는, 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르복시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 에톡시, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로프로필, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필, 히드록시메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 카르복시메톡시 등이다.
R2의 바람직한 양태는
(1) C1 - 6알킬기,
(2) C3 -6 시클로알킬 C1 - 3알킬기,
(3) C6 - 10아릴 C1 - 3알킬기,
(4) 포화 복소환 C1 -3알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 5원 내지 6원의 포화 복소환임),
(5) C3 - 7시클로알킬기,
(6) 할로 C1 - 4알킬기(상기 할로는 1 내지 3개의 불소 원자임),
(7) C1 - 4알콕시 C1 - 3알킬기,
(8) 할로 C3 - 8시클로알킬기(상기 할로는 1 내지 3개의 불소 원자임),
(9) 페닐기(상기 페닐기는
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 - 3알킬기,
(c) C1 - 3알콕시기, 및
(d) 카르복시 C1 - 3알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음), 또는
(10) 포화 복소환기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 5원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 4개의 C1 - 3알킬기로 치환될 수도 있음)
이다.
R2의 다른 바람직한 양태는 C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 - 6알킬기,
(c) C1 - 6알콕시기, 및
(d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음)
이다.
바람직한 R2의 구체예는 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 벤질, 2-페닐에틸, 4-테트라히드로피라닐메틸, 2-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4-디플루오로시클로헥실, 2-이소프로폭시에틸, 2-시클로펜틸에틸, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-카르복시메톡시페닐, 4-테트라히드로피라닐, 2,6-디메틸-4-테트라히드로피라닐 등이다.
보다 바람직한 R2는 페닐기이다.
n2의 바람직한 구체예는 0, 1 또는 2이다.
보다 바람직한 n2는 0 또는 1이다.
m의 바람직한 구체예는 0, 1 또는 2이다.
R3의 바람직한 구체예는 메틸, 에틸 또는 2-히드록시에틸이다.
Xa의 바람직한 구체예는 결합, NH 또는 N-메틸이다.
보다 바람직한 Xa는 결합이다.
Xb의 바람직한 구체예는 NH이다.
R4의 바람직한 구체예는 수소 원자 또는 메틸이다.
일반식 [Ib]로 표시되는 화합물(이후, 「본 발명 화합물」이라고도 함)의 각 기에 대한 바람직한 양태를 이하에 설명한다.
환 Cy의 바람직한 양태는 C6 - 10아릴이다.
환 Cy의 바람직한 구체예는 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1-시클로헥세닐 등이다.
보다 바람직한 환 Cy는 페닐이다.
n1의 바람직한 구체예는 1, 2, 3 또는 4이다.
보다 바람직한 n1은 1 또는 2이다.
R1a의 바람직한 양태는
(1) 할로겐 원자
(2) C1 - 6알킬기,
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) C3 - 6시클로알킬기,
(5) 할로 C1 - 6알킬기,
(6) 히드록시 C1 - 6알킬기,
(7) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(8) 할로 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(9) C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알킬기,
(10) 할로 C1 - 6알킬아미노 C1 - 6알킬기,
(11) 할로 C1 - 6알콕시기,
(12) 카르복시 C1 - 6알콕시기,
(13) 포화 복소환 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임), 또는
(14) 포화 복소환 옥시 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임)이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1a는 동일하거나 상이할 수도 있다.
R1a의 다른 바람직한 양태는
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) 할로 C1 - 6알킬기,
(5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(6) 할로 C1 - 6알콕시기, 또는
(7) 할로 C1 - 6알콕시기 C1 - 6알킬기이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1a는 동일하거나 상이할 수도 있다.
R1a의 다른 바람직한 양태는
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 - 6알킬기,
(3) 할로 C1 - 6알콕시기, 또는
(4) 할로 C1 - 6알콕시기 C1 - 6알킬기이고,
단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1a는 동일하거나 상이할 수도 있다.
R1a의 바람직한 구체예는 클로로, 플루오로, 히드록시, 카르복시, 메틸, 에틸, n-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 3,3-디메틸부트-1-엔일, 3,3-디메틸부트-1-인일, 에톡시, 프로폭시, 1,1-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3,3-디메틸부톡시, tert-부톡시, 3-메틸부톡시, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필, 1,1-디플루오로프로필, 히드록시메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시-2,2-디메틸프로필, 1-히드록시-2,2-디메틸부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, (R)-sec-부톡시메틸, (S)-sec-부톡시메틸, 1-에틸프로폭시메틸, (R)-1-프로폭시에틸, (S)-1-프로폭시에틸, 1-에톡시-1-메틸에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 2,2-디메틸프로폭시메틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 1-메틸-1-프로폭시-에틸, 트리플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸, 에탄술포닐메틸, 프로판-2-술포닐메틸, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노메틸, 시클로프로필에티닐, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 카르복시메톡시, 이소부틸술파닐, 프로판-2-술포닐, 2-메틸프로판-1-술포닐, 2-메틸-프로판-2-술포닐, 2,2-디메틸프로판-1-술포닐, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐, 2,2-디메틸부티릴, 2,2-디메틸프로피오닐, tert-부톡시카르보닐, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 메틸프로필카르바모일, 2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일, 이소프로필메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일메틸, (R)-테트라히드로푸란-3-일옥시메틸, (S)-테트라히드로푸란-3-일옥시메틸, (R)-테트라히드로피란-3-일옥시메틸, (S)-테트라히드로피란-3-일옥시메틸, 옥세탄-3-일옥시메틸, 테트라히드로피란-4-일옥시메틸 등이다.
R1a의 보다 바람직한 구체예는 n-부틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시메틸 등이다.
R2a의 바람직한 양태는
(1) C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1 - 6알킬기,
(d) C2 - 8알케닐기,
(e) C2 - 6알키닐기,
(f) C1 - 6알콕시기
(g) 할로 C1 - 6알킬기,
(h) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
(i) 할로 C1 - 6알콕시기,
(j) 히드록시 C1 - 6알콕시기,
(k) C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
(l) 카르복시 C1 - 6알콕시기,
(m) C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시기,
(n) C1 - 6알킬술파닐 C1 - 6알콕시기,
(o) C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알콕시기,
(p) C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
(q) 포화 복소환 C1 -6알콕시기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 2개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있음),
(r) 포화 복소환 옥시기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임),
(s) C3 - 8시클로알킬옥시기,
(t) C1 - 6알콕시카르보닐옥시기, 및
(u) C1 - 6알킬술포닐기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음), 또는
(2) 포화 복소환기이고(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 4개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있음)
이다.
R2a의 바람직한 구체예는 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 벤질, 2-시클로펜틸에틸, 2-페닐에틸, 4-테트라히드로피라닐메틸, 2-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-이소프로폭시에틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-프로필페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 3-이소부틸페닐, 3-(3,3-디메틸-부틸)페닐, 3-tert-부틸페닐, 3-(2-메틸프로페닐)-페닐, ((E)-3-프로페닐)-페닐, 3-(3,3-디메틸부트-1-인일)-페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-프로폭시페닐, 2-이소프로폭시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 3-이소부톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시메틸-페닐, 3-이소프로폭시메틸-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐, 4-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐, 3-(2-히드록시에톡시)-페닐, 3-(2-메톡시에톡시)-페닐, 3-카르복시메톡시페닐, 3-벤질옥시페닐, 4-벤질옥시페닐, 3-(3-메틸술파닐프로폭시)-페닐, 3-(3-메탄술포닐프로폭시)-페닐, 3-(2-벤질옥시에톡시)-페닐, 3-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)-페닐, 3-(옥세탄-3-일옥시)-페닐, 3-시클로펜틸옥시페닐, 3-시클로부톡시페닐, 3-tert-부톡시카르보닐옥시-페닐, 3-메탄술포닐-페닐, 4-테트라히드로피라닐, 2,6-디메틸-4-테트라히드로피라닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-페닐, 4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-페닐, 2-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-페닐, 2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-페닐, 2-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-에톡시-4-플루오로-페닐, 3-에톡시-2-플루오로-페닐, 5-에톡시-2-플루오로-페닐, 3-에톡시-5-플루오로-페닐, 4-플루오로-3-이소프로폭시-페닐, 2-플루오로-5-이소프로폭시-페닐, 3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐, 2-플루오로-3-이소프로폭시-페닐, 4-플루오로-3-프로폭시-페닐 등이다.
R2a의 보다 바람직한 구체예는 페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐이다.
n2의 바람직한 구체예는 0, 1 또는 2이다.
보다 바람직한 n2는 0 또는 1이다.
m2의 바람직한 구체예는 1 또는 2이고,
m3의 바람직한 구체예는 1 또는 2이고,
단, m2와 m3의 합이 3 또는 4이다.
m4의 바람직한 구체예는 1 또는 2이고,
m5의 바람직한 구체예는 0, 1 또는 2이고,
단, m4와 m5의 합이 2, 3 또는 4이다.
m6의 바람직한 구체예는 0 또는 1이고,
m7의 바람직한 구체예는 0, 1 또는 2이고,
단, m6과 m7의 합이 1 또는 2이다.
m8의 바람직한 구체예는 1이다.
m9의 바람직한 구체예는 1이다.
환 Cya의 바람직한 구체예는
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
이다.
환 Cya의 다른 바람직한 구체예는
Figure pct00031
Figure pct00032
이다.
환 Cya의 보다 바람직한 구체예는
Figure pct00033
Figure pct00034
이다.
R3a의 바람직한 구체예는 히드록시, 메틸, 에틸 또는 2-히드록시에틸이다.
R3a의 보다 바람직한 구체예는 메틸이다.
R3b의 바람직한 구체예는 히드록시, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 동일 탄소 상에 결합한 2개의 메틸기가 이들의 결합하는 탄소와 형성하는 시클로프로필기, 또는 인접하는 탄소 상에 결합한 2개의 메틸기가 함께 형성하는 시클로프로필기이다.
R3b의 보다 바람직한 구체예는 메틸이다.
R4b의 바람직한 구체예는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 카르복시메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 2-메톡시에틸이다.
R4b의 보다 바람직한 구체예는 수소 원자이다.
본 발명 화합물의 한 바람직한 양태는, 일반식 [I] 중 환 Cy가 페닐이고, n1이 1, 2, 3 또는 4이고, Xb가 NH인 화합물인, 일반식 [II]:
Figure pct00035
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [I] 중 환 Cy가 페닐이고, n1이 1, 2, 3 또는 4이고, n2가 0이고, m이 1이고, Xa가 결합이고, Xb가 NH인 화합물인, 일반식 [III]:
Figure pct00036
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [I] 중 환 Cy가 페닐이고, n1이 1, 2, 3 또는 4이고, n2가 1이고, m이 1이고, Xa가 결합이고, Xb가 NH인 화합물인, 일반식 [IV]:
Figure pct00037
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [I] 중 환 Cy가 페닐이고, n1이 1, 2, 3 또는 4이고, n2가 0이고, m이 2이고, Xa가 결합이고, Xb가 NH인 화합물인, 일반식 [V]:
Figure pct00038
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 한 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00039
인 일반식 [VI]:
Figure pct00040
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00041
인 일반식 [VII]:
Figure pct00042
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중, 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00043
인 일반식 [VIII]:
Figure pct00044
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00045
인 일반식 [IX]:
Figure pct00046
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00047
인 일반식 [X]:
Figure pct00048
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
으로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 한 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00049
인 일반식 [XI]:
Figure pct00050
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 한 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00051
인 일반식 [XII]:
Figure pct00052
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00053
인 일반식 [XIII]:
Figure pct00054
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
으로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [Ib] 중 환 Cy가 페닐이고, 환 Cya가 식:
Figure pct00055
인 일반식 [XIV]:
Figure pct00056
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 한 바람직한 양태는, 일반식 [XV]:
Figure pct00057
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 한 바람직한 양태는, 일반식 [XVI]:
Figure pct00058
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
으로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [XVII]:
Figure pct00059
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 한 바람직한 양태는, 일반식 [XVIII]:
Figure pct00060
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 양태는, 일반식 [XIX]:
Figure pct00061
[식 중, n1'는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 각 기호는 상기와 동의임]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물의 「의약상 허용되는 염」이란, 본 발명 화합물과 무독의 염을 형성하는 것이면 어떠한 염이어도 되고, 예를 들면 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
무기산과의 염으로서, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서, 예를 들면 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염으로서, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
유기 염기와의 염으로서, 예를 들면 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 들 수 있다.
아미노산과의 염으로서, 예를 들면 리신, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.
공지된 방법에 따라서, 본 발명 화합물과, 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산을 반응시킴으로써 각각의 염을 얻을 수 있다.
본 발명 화합물에서는, 다양한 「이성체」가 존재한다. 예를 들면, 기하 이성체로서 E체 및 Z체가 존재한다. 부제 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 본 발명 화합물은 이들에 기초하는 입체 이성체로서의 거울상 이성체 및 디아스테레오머가 존재한다. 또한, 축비대칭이 존재하는 경우에는, 이들에 기초하는 입체 이성체가 존재한다. 경우에 따라, 본 발명 화합물은 호변 이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 일반식 [I] 및 [Ib]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은, 그의 「용매화물」의 형태일 수도 있다. 「용매화물」이란, 일반식 [I] 및 [Ib]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염에, 용매의 분자가 배위한 것을 의미한다. 용매화물은, 의약상 허용되는 용매화물이 바람직하다. 이러한 용매화물로서는, 예를 들면 일반식 [I] 및 [Ib]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올레이트, 디메틸술폭시드 용매화물 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 일반식 [I] 및 [Ib]로 표시되는 화합물의 반수화물, 1 수화물, 2 수화물 또는 1 에탄올레이트, 또는 일반식 [I] 및 [Ib]로 표시되는 화합물의 나트륨염의 1 수화물 또는 2 염산염의 2/3 에탄올레이트 등을 들 수 있다. 공지된 방법에 따라서, 그 용매화물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 동위 원소(예를 들면, 2H, 3H, 14C, 35S 등)로 표지되어 있을 수도 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염으로서는, 실질적으로 정제된 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 80% 이상의 순도로 정제된 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
본 발명에서는, 일반식 [I] 및 [Ib]로 표시되는 화합물의 프로드러그도 또한 유용한 약제가 될 수 있다. 「프로드러그」란, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 가지며, 생체에 투여된 후, 예를 들면 가수분해, 가용매 분해, 또는, 생리적 조건하에서 분해함으로써, 원래의 화합물로 복원하여 본래의 약효를 나타내는 본 발명 화합물의 유도체를 의미하고, 공유 결합에 의하지 않는 복합체 및 염도 포함된다. 프로드러그는, 예를 들면 경구 투여에 있어서의 흡수 개선을 위해, 또는 표적 부위에 대한 타겟팅을 위해 이용된다. 프로드러그를 형성시키기 위한 수식 부위로서는 본 발명 화합물 중의 히드록시기, 카르복시기, 아미노기 등의 반응성이 높은 관능기를 들 수 있다.
히드록시기의 수식기로서 구체적으로는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 팔미토일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노메틸카르보닐기, 술포기, 알라닐기, 푸마릴기 등을 들 수 있다. 또한, 나트륨염화한 3-카르복시벤조일기, 2-카르복시에틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
카르복시기의 수식기로서 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 피발로일옥시메틸기, 카르복시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 벤질기, 페닐기, o-톨릴기, 모르폴리노에틸기, N,N-디에틸카르바모일메틸기, 프탈리딜기 등을 들 수 있다.
아미노기의 수식기로서 구체적으로는, tert-부틸기, 도코사노일기, 피발로일메틸옥시기, 알라닐기, 헥실카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐기, 테트라히드로푸라닐기, 피롤리딜메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은, SGLT1 저해 작용을 갖는 점에서, SGLT1 활성의 조절에 의해 개선이 기대될 수 있는 각종 질환 또는 상태, 예를 들면 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 합병증(예를 들면, 세소 혈관증으로서 알려진 망막증, 신증 및 신경 장애, 및 대혈관증으로서 알려진 뇌혈관 장애, 허혈성 심질환 및 하지 폐색성 동맥 경화증), 비대형 심근증, 허혈성 심질환, 암 및 변비의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 당뇨병은, 바람직하게는 II형 당뇨병이다.
「SGLT1의 저해」란, SGLT1의 기능을 저해하여 그의 활성을 소실 또는 감소시켜 약화시키는 것을 의미하며, 예를 들면 후술하는 시험예의 조건에 기초하여, SGLT1의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 「SGLT1의 저해」로서, 바람직하게는 「인간 SGLT1의 저해」이다. 「SGLT1 저해제」는, 바람직하게는 「인간 SGLT1 저해제」이다.
「치료」란, 증상 또는 질병 및/또는 그의 수반하는 증후를 완화하거나 또는 치유하는 것을 의미한다.
「예방」이란, 증상 또는 질병 및/또는 그의 수반하는 증후의 발증을 지연시키거나 또는 방지하는 방법, 환자가 증상 또는 질병을 획득하지 않도록 하는 방법, 또는 환자가 증상 또는 질병을 획득하는 리스크를 감소시키는 방법을 의미한다.
본 발명의 의약 조성물은, 의약 제제의 기술분야에 있어서 공지된 방법에 따라, 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을, 적어도 1종 이상의 의약상 허용되는 담체 등과 적절하게 적량 혼합하는 등에 의해 제조된다. 상기 의약 조성물 중의 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 함량은 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들면 의약 조성물 전체에 대하여 0.1 내지 100중량%이다.
「의약 조성물」로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제(trochiscus), 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
「의약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들면 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 또는 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라서, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물이 이용된다.
「부형제」로서는, 예를 들면 젖당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「붕괴제」로서는, 예를 들면 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
「결합제」로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「유동화제」로서는, 예를 들면 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
「활택제」로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
「용제」로서는, 예를 들면 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 호마유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
「용해 보조제」로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「현탁화제」로서는, 예를 들면 염화벤즈알코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.
「등장화제」로서는, 예를 들면 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.
「완충제」로서는, 예를 들면 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「무통화제」로서는, 예를 들면 벤질알코올 등을 들 수 있다.
「보존제」로서는, 예를 들면 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.
「항산화제」로서는, 예를 들면 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
「착색제」로서는, 예를 들면 식용 색소(예를 들면 식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로텐 등을 들 수 있다.
「감미제」로서는, 예를 들면 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 인간 이외의 포유 동물(예를 들면 마우스, 래트, 햄스터, 몰모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 및 인간에 대하여 경구적 또는 비경구적(예를 들면 국소, 직장, 정맥 투여 등)으로 의약상 유효량으로 투여할 수 있다. 「의약상 유효량」은, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들면 당뇨병(II형 당뇨병 등)을 앓고 있는 성인 환자(체중: 약 60kg)에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 1일당 통상 약 1mg 내지 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분 또는 활성제로서 함유하는 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물을 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있거나, 또는 사용해야만 하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 첨부 문서를 포함하는 키트(투여, 치료 및/또는 예방 키트 등), 패키지(포장물 등) 및 약제 세트(및/또는 용기)도 또한 유용하다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트는, 상기 의약 조성물용의 1 이상의 유효 성분 및 다른 약제 또는 약물(또는 성분)로 충전한 1 이상의 용기를 구비하고 있을 수도 있다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트의 예로서는, 적절히 대상 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상업용 키트 및 상업용 패키지를 들 수 있다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트에 포함되는 첨부 문서로서는, 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지시된 형태의 주의서로서, 인간에 대한 투여에 관련된 제품의 제조, 사용 또는 판매에 관한 상기 정부 기관의 승인을 나타내고 있는 주의서를 들 수 있다. 상기 키트, 패키지 및 약제 세트에는, 포장된 제품도 포함되고, 또한 적절한 투여 공정(스텝)을 채용하여 구성된 구조물을 포함할 수도 있고, 대상 질환의 치료 및/또는 예방 등을 포함하는, 보다 바람직한 의학상의 치료 및/또는 예방을 달성할 수 있도록 하여 구성된 구조물을 포함할 수도 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을, 의약 분야에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 1제 또는 복수의 다른 약제(이하, 「병용 약제」라고도 함)와 조합하여 사용(이하, 「병용」이라고도 함)할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 병용 약제의 투여시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해 배합제로서 투여할 수도 있고, 양 제제를 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 및 병용 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 하는 의약으로서 이용할 수도 있다. 병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 투여량에 준하면 되며, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트, 투여 시간, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 본 발명 화합물 또는 그의 염과 병용 약제가 조합되어 있으면 된다.
병용 약제로서는, 예를 들면
(1) 지질 이상증의 치료제 및/또는 예방제,
(2) 비만증의 치료제 및/또는 예방제,
(3) 당뇨병의 치료제 및/또는 예방제,
(4) 당뇨병성 합병증의 치료제 및/또는 예방제,
(5) 고혈압증의 치료제 및/또는 예방제
를 들 수 있고, 이들 중에서 1 내지 복수의 약제와 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 조합시켜 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 실시에 이용하는 화합물의 제조 방법의 일례를 설명하는데, 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 제조 방법은 이것에 한정되는 것이 아니다.
하기 제조 방법에 기재는 없어도, 필요에 따라서 관능기에 보호기를 도입하여, 후속 공정에서 탈보호를 행하고; 관능기를 전구체로서 각 공정에서 처리하여, 적당한 단계에서 원하는 관능기로 변환하고; 각 제조 방법 및 공정의 순서를 교체하고; 반응의 진행을 촉진하기 위해서, 예시한 시약 이외의 시약을 적절하게 이용하는 등의 고안에 의해 효율이 좋은 제조를 실시할 수도 있다.
또한, 각 공정에서, 반응 후의 처리는 통상 행해지는 방법으로 행하면 되고, 단리 정제는, 필요에 따라서 결정화, 재결정, 증류, 분액, 실리카겔 칼럼크로마토그래피, 분취 HPLC 등의 관용되는 방법을 적절하게 선택하고, 또한 조합하여 행하면 된다. 경우에 따라서는, 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수 있다.
[제조 방법 1]
화학식 [I]로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 이하의 제조 방법 1-1 내지 1-2에 예시한다.
제조 방법 1-1
Figure pct00062
[식 중, 각 기호는 상기와 동의임]
(제1 공정)
화합물 [1] 또는 그의 염과 화합물 [2]를 용매 중, 축합제 및 첨가제 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [I]을 얻을 수 있다.
축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP) 또는 디페닐포스포릴아지드 등이 바람직하다.
첨가제로서는, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), N-히드록시숙신산이미드(HOSu) 등이 바람직하다. 또한, 경우에 따라 첨가제로서 4-디메틸아미노피리딘 등을 가할 수도 있다.
용매로서는, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
화합물 [1]의 염을 이용하는 경우, 트리에틸아민 등의 유기 염기; 탄산나트륨 등의 알칼리금속염 등의 염기 존재하에 반응을 행하면 된다.
화합물 [2]를 산염화물 등으로 미리 변환한 후, 염기 존재하에 화합물 [1]과 반응시킴으로써도 화합물 [I]을 얻을 수 있다.
화합물 [2]는 시판품일 수도 있거나, 또는 하기의 제조 방법 3 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
제조 방법 1-2
Figure pct00063
[식 중, PN1은 아미노기의 보호기이고, PN1로서 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이다. 기타 각 기호는 상기와 동의임]
(제1 공정)
화합물 [1] 또는 그의 염과 화합물 [3]을 용매 중, 축합제 및 첨가제 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [4]를 얻을 수 있다.
축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP) 또는 디페닐포스포릴아지드 등이 바람직하다.
첨가제로서는, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), N-히드록시숙신산이미드(HOSu) 등이 바람직하다. 또한, 경우에 따라 첨가제로서 4-디메틸아미노피리딘 등을 가할 수도 있다.
용매로서는, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
화합물 [1]의 염을 이용하는 경우, 트리에틸아민 등의 유기 염기, 탄산나트륨 등의 알칼리금속염 등의 염기 존재하에 반응을 행하면 된다.
화합물 [3]을 산염화물 등으로 미리 변환한 후, 염기 존재하에 화합물 [1]과 반응시킴으로써도 화합물 [4]를 얻을 수 있다.
화합물 [3]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [4]의 PN1을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써, 화합물 [5] 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PN1의 종류에 따라서 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PN1이 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 용매 중, 산성 조건 하에 실온에서 화합물 [4]를 처리함으로써, 화합물 [5] 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 화합물 [5]는 염으로서 단리하거나, 중화 후, 프리체로서 단리할 수도 있다.
용매로서는, 에탄올 등의 알코올계 용매; 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응에 이용하는 산으로서는, 염산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
(제3 공정)
화합물 [5] 또는 그의 염의 디아미노기를 용매 중에, 우레아기로 관능기 변환함으로써, 화합물 [Ia]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 시약으로서는, 예를 들면 탄산디에틸, 피로탄산디에틸, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 클로로포름산에스테르 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)이다.
용매로서는, 예를 들면 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
화합물 [5]의 염을 이용하는 경우, 트리에틸아민 등의 유기 염기; 탄산나트륨 등의 알칼리금속염 등의 염기 존재하에 반응을 행하면 된다.
화합물 [I] 또는 화합물 [Ia]가 거울상 이성체 또는 기하 이성체를 갖는 경우, 시판되고 있는 광학 활성 화합물 또는 단일 디아스테레오머 화합물, 또는 통상법에 의해 얻어지는 이들의 화합물을 이용하여 반응을 행하면 된다. 또한, 적절하게, 제조 과정에서 분리 정제를 행함으로써도, 화합물 [I] 또는 화합물 [Ia]의 광학 활성체 또는 단일 디아스테레오머체를 얻을 수 있다. 분리 정제를 행하는 화합물로서는, 화합물 [I] 또는 화합물 [Ia] 등을 들 수 있다. 분리 정제의 방법으로서는, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 분취 HPLC 등을 들 수 있다.
일반식 [Ib]로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 이하의 제조 방법 1-3에 예시한다.
제조 방법 1-3
Figure pct00064
[식 중, 각 기호는 상기와 동의임]
(제1 공정)
제조 방법 1-1 제1 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [Ib] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
화합물 [2d] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 하기의 제조 방법 3 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
화합물 [Ib]가 거울상 이성체 또는 기하 이성체를 갖는 경우, 시판되고 있는 광학 활성 화합물 또는 단일 디아스테레오머 화합물, 또는 통상법에 의해 얻어지는 이들의 화합물을 이용하여 반응을 행하면 된다. 또한, 적절하게, 제조 과정에서 분리 정제를 행함으로써도, 화합물 [Ib]의 광학 활성체 또는 단일 디아스테레오머체를 얻을 수 있다. 분리 정제를 행하는 화합물로서는, 화합물 [Ib] 등을 들 수 있다. 분리 정제의 방법으로서는, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 분취 HPLC 등을 들 수 있다.
[제조 방법 2]
화합물 [1]의 제조 방법을, 이하의 제조 방법 2-1 내지 2-3에 예시한다.
제조 방법 2-1
Figure pct00065
[식 중, 각 기호는 상기와 동의임]
(제1 공정)
화합물 [8]을 용매 중, 염기 존재하에 비티히(Wittig) 반응 또는 호너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응으로 처리함으로써, 화합물 [9]를 얻을 수 있다.
비티히 반응에 이용하는 시약으로서는, 시아노메틸트리페닐포스포늄클로라이드가 바람직하고, 호너-워즈워스-에몬스 반응에 이용하는 시약으로서는, 시아노메틸포스폰산디에틸이 바람직하다.
염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민 등의 유기 염기; 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 탄산나트륨, 리튬헥사디실라지드(LiHMDS) 등의 알칼리금속염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 칼륨tert-부톡시드이다.
용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 -78 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
화합물 [8]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [9]와 화합물 [10] 또는 그의 염을 용매 중, 염기 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [11] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민 등의 유기 염기; 수소화나트륨, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 탄산나트륨, 리튬헥사디실라지드(LiHMDS) 등의 알칼리금속염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 나트륨에톡시드이다.
용매로서는, 예를 들면 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 20 내지 100℃이다.
화합물 [10] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제3 공정)
화합물 [11] 또는 그의 염을 용매 중, 산화제 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [1] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
산화제로서는, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ), p-클로라닐, 옥손(등록상표), 이산화망간, 활성탄, 산소 가스 등이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들면 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 20 내지 150℃이다.
제조 방법 2-2
Figure pct00066
[식 중, PN2는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기이고, 바람직하게는 2개의 PN2가 이들의 결합하는 질소 원자와 함께 2,5-디메틸피롤을 형성한다. L1은 탈리기이고, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
제조 방법 2-1 제3 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [13] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
화합물 [12] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [13] 또는 그의 염의 아미노기에 PN2를 통상의 보호 반응에 의해서 도입함으로써, 화합물 [14]를 얻을 수 있다. 보호 반응은 PN2의 종류에 따라서, 각각 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 2개의 PN2가 이들의 결합하는 질소 원자와 함께 2,5-디메틸피롤을 형성하는 경우에는, 용매 중, 산성 조건 하에 2,5-헥산디온과 반응시킴으로써, 화합물 [14]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 산으로서는, 예를 들면 진한 염산, 진한 황산, 아미드황산, p-톨루엔술폰산, 아세트산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아세트산이다.
용매로서는, 예를 들면 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 또한, 아세트산 등의 유기산 그 자체를 용매로서 이용할 수도 있다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 20 내지 120℃이다.
(제3 공정)
화합물 [15]는, 용매 중, 염기 존재하에 화합물 [14]에 L1을 도입함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, L1이 요오드 원자인 경우에는, 용매 중, 염기 존재하에 요오드화함으로써, 화합물 [15]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는, 예를 들면 n-부틸리튬, 리튬헥사메틸디실라지드, 리튬테트라메틸피페리다이드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 n-부틸리튬이다.
요오드화제로서는, 예를 들면 요오드, 일염화요오드, N-요오드숙신이미드, 1-클로로-2-요오도에탄 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 요오드이다.
용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 -100 내지 40℃이고, 바람직하게는 약 -78 내지 20℃이다.
(제4 공정)
화합물 [16] 또는 그의 염은, 화합물 [15]의 PN2를 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PN2의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 2개의 PN2가 이들의 결합하는 질소 원자와 함께 2,5-디메틸피롤을 형성하는 경우에는, 용매 중, 히드록실아민 존재하에 화합물 [15]를 처리함으로써, 화합물 [16] 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 화합물 [16]은 염으로서 단리하거나, 중화 후, 프리체로서 단리할 수도 있다.
용매로서는, 에탄올 등의 알코올계 용매; 물; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 40 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 80 내지 130℃이다.
(제5 공정)
화합물 [16] 또는 그의 염과 화합물 [17]을 스즈끼 커플링 반응으로 처리함 으로써, 화합물 [1] 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 예를 들면, 화합물 [1] 또는 그의 염은, 용매 중, 가열하에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에, 화합물 [16] 또는 그의 염을 화합물 [17]과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, (비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐디클로라이드-염화메틸렌 착체 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
용매로서는, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 톨루엔, n-헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 또는 이들과 물의 혼합 용매 등이 바람직하다.
화합물 [17]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 보론산에스테르를 이용하여 본 공정의 반응을 행할 수도 있다.
화합물 [12] 대신에 화합물 [12a] 및 화합물 [17] 대신에 화합물 [17a]를 이용함으로써, 제조 방법 2-2와 동일하게 하여 화합물 [1a]를 얻을 수 있다.
Figure pct00067
[식 중, 화합물 [17a]는 보론산에스테르이다. 기타 각 기호는 상기와 동의임]
화합물 [12a] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
화합물 [17a]는 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 보론산을 이용하여 본 공정의 반응을 행할 수도 있다.
화합물 [17a]를 얻기 위해서 이용하는 시약으로서는, 하기의 시약을 들 수 있다.
예를 들면, 환 Cy가 R1a 이외에 탈리기(바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기)로 치환된 C6 - 10아릴기의 경우, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 팔라듐 촉매; 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 등의 유기인 화합물; 비스(피나콜레이트)디보론 등의 붕소 화합물; 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 등을 들 수 있다.
예를 들면, 환 Cy가 R1a 이외에 치환기를 갖지 않는 C6 - 10아릴기인 경우, 디-μ-메톡소비스(1,5-시클로)(옥타디엔)디이리듐 등의 이리듐 시약; 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘, 4,4'-디메톡시-2,2'-비피리딘 등의 비피리딘 화합물; 비스(피나콜레이트)디보론 등의 붕소 화합물 등을 들 수 있다.
제조 방법 2-3
Figure pct00068
[식 중, PN2는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기이고, 바람직하게는 2개의 PN2가 이들의 결합하는 질소 원자와 함께 2,5-디메틸피롤을 형성한다. L1은 탈리기이고, 바람직하게는 브롬 원자, 요오드 원자이다. L2는 탈리기이고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 디히드록시보릴기, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기이다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
제조 방법 2-2 제2 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [19]를 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [14]는, 용매 중, 화합물 [19]를 화합물 [20]과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
예를 들면, R2가 C1 - 8알킬기 또는 C3 - 8시클로알킬기이고, L2가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기인 경우, 화합물 [14]는, 용매 중, 염기 존재하에 화합물 [19]를 화합물 [20]과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는, 예를 들면 수산화칼륨, 탄산칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 에탄올 등의 알코올계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 80℃이다.
예를 들면, R2가 C6 - 10아릴기이고, L2가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 경우, 화합물 [14]는, 용매 중, 금속 시약, 배위자 및 염기 존재하에 화합물 [19]를 화합물 [20]과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 금속 시약으로서는, 예를 들면 요오드화구리(I), 산화구리(I), 염화코발트(II), 염화망간(II), 염화철(III) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 산화구리(I)이다.
반응에 이용하는 배위자로서는, 예를 들면 살리실알독심, 트랜스-1,2-시클로헥산디아민, 8-퀴놀리놀, 1,10-페난트롤린, L-프롤린 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 8-퀴놀리놀이다.
반응에 이용하는 염기로서는, 예를 들면 수산화칼륨, 인산3칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨tert-부톡시드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄산세슘이다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 20 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 80 내지 130℃이다.
예를 들면, R2가 C6 - 10아릴기이고, L2가 디히드록시보릴기인 경우, 화합물 [14]는, 용매 중, 구리 시약 및 염기 존재하, 공기하에, 실온에서 화합물 [19]를 화합물 [20]과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 구리 시약으로서는, 바람직하게는 아세트산구리(II), 산화구리(I)이다.
반응에 이용하는 염기로서는, 바람직하게는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기이다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
화합물 [20]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제3 공정)
제조 방법 2-2 제3 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [15]를 얻을 수 있다.
(제4 공정)
제조 방법 2-2 제4 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [16] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
(제5 공정)
제조 방법 2-2 제5 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [1] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
화합물 [20] 대신에 화합물 [20a] 및 화합물 [17] 대신에 화합물 [17a]를 이용함으로써, 제조 방법 2-3과 동일하게 하여 화합물 [1a]를 얻을 수 있다.
Figure pct00069
[식 중, 각 기호는 상기와 동의임]
화합물 [20a] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
화합물 [17a] 대신에, 보론산을 이용하여 본 공정의 반응을 행할 수도 있다.
[제조 방법 3]
화합물 [2]의 제조 방법을, 이하의 제조 방법 3-1 내지 3-3에 예시한다.
제조 방법 3-1
Figure pct00070
[식 중, PC1은 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. PN3은 아미노기의 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질기이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3으로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [21]과 화합물 [22]를 용매 중에 반응시킴으로써, 화합물 [23]을 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 20 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 80 내지 130℃이다.
화합물 [21]은 시판품일 수도 있거나, 또는 하기의 보조 공정 1 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 화합물 [22]는 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
보조 공정 1
Figure pct00071
[식 중, PC1은 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. m1은 0, 1, 2 또는 3이다. L3은 탈리기이고, 바람직하게는 브롬 원자이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3으로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(보조 공정 1-1)
화합물 [25]에 L3을 도입함으로써 화합물 [26]을 얻을 수 있다. 예를 들면, L3이 브롬 원자인 경우에는, 용매 중, 라디칼 반응 개시제 존재하에 브롬화함으로써, 화합물 [26]을 얻을 수 있다.
라디칼 반응 개시제로서는, 바람직하게는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)이다.
브롬화제로서는, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드(NBS)이다.
용매로서는, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매가 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 20 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 40 내지 100℃이다.
화합물 [25]는 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(보조 공정 1-2)
화합물 [26]에 R3을 도입함으로써 화합물 [21a]를 얻을 수 있다. 예를 들면, 용매 중, 첨가제 존재하에 그리냐르 시약과 반응시킴으로써, 화합물 [21a]를 얻을 수 있다.
첨가제로서는, 바람직하게는 헥사메틸인산트리아미드(HMPA)이다.
용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 -78 내지 40℃이고, 바람직하게는 약 -20 내지 25℃이다.
반응에 이용하는 그리냐르 시약은, 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [24] 또는 그의 염은, 화합물 [23]의 PC1을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PC1의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PC1이 메틸기인 경우에는, 용매 중, 염기 존재하에 화합물 [23]을 가수분해함으로써, 화합물 [24] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
(제3 공정)
화합물 [2a] 또는 그의 염은, 화합물 [24] 또는 그의 염의 PN3을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PN3의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PN3이 2,4-디메톡시벤질기인 경우에는, 용매 중, 첨가제 존재하에 산으로 처리함으로써, 화합물 [2a] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
첨가제로서는, 예를 들면 아니솔, 트리에틸실란 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아니솔이다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 트리플루오로아세트산 등의 유기산 그 자체를 용매로서 이용할 수도 있다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 80℃이다.
화합물 [2a]가 기하 이성체를 갖는 경우, 적절하게, 제조 과정에서 분리 정제를 행함으로써, 단일 디아스테레오머체를 얻을 수 있다. 분리 정제를 행하는 화합물로서는, 화합물 [23] 등을 들 수 있다. 분리 정제의 방법으로서는, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 분취 HPLC 등을 들 수 있다. 또한, 화합물 [23]을 염기성 조건 하에 처리함으로써, 바람직한 입체 배치의 디아스테레오머 과잉율을 향상시킨 후, 분리 정제할 수도 있다.
또한, 화합물 [2a]의 카르복시기의 α 자리의 부제 탄소 원자에서 유래되는 거울상 이성체는, 비대칭 보조제를 도입함으로써 단일 디아스테레오머로서 분리 정제되어, 그의 광학 활성체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 하기 도면 보조 공정 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 [24] 또는 그의 염에 비대칭 보조제로서 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 이용함으로써, 화합물 [2a_키랄_1] 및 [2a_키랄_2]를 얻을 수 있다.
보조 공정 2
Figure pct00072
[식 중, *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3으로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(보조 공정 2-1)
화합물 [24] 또는 그의 염과 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 용매 중, 축합제 및 첨가제 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [27_키랄_1] 및 화합물 [27_키랄_2]를 얻을 수 있다. 이 단계에서 화합물 [27_키랄_1]과 화합물 [27_키랄_2]를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제할 수 있다.
축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl) 등이 바람직하다.
첨가제로서는, 4-디메틸아미노피리딘 등이 바람직하다.
용매로서는, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매가 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
또한, 화합물 [24]를 산염화물 등으로 미리 변환한 후, 염기 존재하에 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 반응시킴으로써도 화합물 [27_키랄_1] 및 화합물 [27_키랄_2]를 얻을 수 있다.
(보조 공정 2-2)
화합물 [27_키랄_1](또는 화합물 [27_키랄_2])을 용매 중, 염기 및 과산화수소수 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [24_키랄_1] 또는 그의 염(또는 화합물 [24_키랄_2] 또는 그의 염)을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수산화리튬이다.
용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 50℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 25℃이다.
(보조 공정 2-3)
제조 방법 3-1 제3 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [2a_키랄_1] 또는 그의 염(또는 화합물 [2a_키랄_2] 또는 그의 염)을 얻을 수 있다.
제조 방법 3-2
Figure pct00073
[식 중, *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3으로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [28] 또는 그의 염을, 용매 중, 브롬으로 처리한 후 염기로 처리함으로써, 화합물 [29] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨이다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 물 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 80℃이다.
화합물 [28] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [2b] 또는 그의 염은, 용매 중, 금속 촉매 존재하, 화합물 [29] 또는 그의 염을 수소 분위기 하에 접촉 환원 처리함으로써 얻을 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 알루미나 담지 로듐, 레이니 니켈, 아담스 촉매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐탄소이다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 25 내지 80℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 50℃이다.
제조 방법 3-3
Figure pct00074
[식 중, PN4는 아미노기의 보호기이고, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다. PC3은 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. R4a는 C1 - 6알킬기이다. L4는 탈리기이고, 바람직하게는 할로겐 원자이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3으로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [30] 또는 그의 염을 용매 중, 염기 및 브롬 존재하에, 호프만 전위 반응으로 처리한 후, 분자내 환화 반응시킴으로써, 화합물 [31] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 -78 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 -40 내지 80℃이다.
화합물 [30] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [32]는, 화합물 [31] 또는 그의 염의 카르복시기에 PC3을 통상의 보호 반응에 의해서 도입함으로써 얻을 수 있다. 보호 반응은 PC3의 종류에 따라서, 각각 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PC3이 tert-부틸기의 경우에는, 용매 중, 화합물 [31]을 산염화물 등으로 미리 변환한 후, 염기 존재하에 tert-부틸알코올과 반응시킴으로써 화합물 [32]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 시약으로서는, 예를 들면 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 옥시염화인이다.
염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산알칼리 금속 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 피리딘이다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 80℃이다.
(제3 공정)
화합물 [34]는, 용매 중, 염기 존재하에, 화합물 [32]의 PN4를 전위시킨 후, R4a를 도입함으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 80℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 25℃이다.
화합물 [33]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제4 공정)
화합물 [35]는, 화합물 [34]의 PN4를 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PN4의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PN4가 벤질옥시카르보닐기인 경우에는, 용매 중, 팔라듐 촉매 존재하, 화합물 [34]를 수소 분위기 하에 접촉 환원 처리함으로써, 화합물 [35]를 얻을 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 수산화팔라듐(II) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐탄소이다.
용매로서는, 메탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 25 내지 80℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 50℃이다.
(제5 공정)
화합물 [2c] 또는 그의 염은, 화합물 [35]의 PC3을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PC3의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PC3이 tert-부틸기인 경우에는, 용매 중, 산성 조건 하에 화합물 [35]를 처리함으로써, 화합물 [2c]를 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
용매로서는, 예를 들면 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 메탄올 등의 알코올계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 80℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
화합물 [2c]가 거울상 이성체를 갖는 경우, 시판되고 있는 광학 활성 화합물 또는 그것으로부터 통상법에 의해 얻어지는 화합물을 이용하여 반응을 행하면 된다.
제조 방법 3-4
Figure pct00075
[식 중, *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3a로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
제조 방법 3-3 제1 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [37] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
화합물 [36] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
제조 방법 3-3 제4 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [2d] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
화합물 [2d]가 거울상 이성체를 갖는 경우, 시판되고 있는 광학 활성 화합물 또는 그것으로부터 통상법에 의해 얻어지는 화합물을 이용하여 반응을 행하면 된다.
제조 방법 3-5
Figure pct00076
[식 중, PN5는 아미노기의 보호기이고, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3a로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [38] 또는 그의 염을 용매 중, 염기 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [2e] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 50℃이다.
화합물 [38] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
화합물 [2e]가 거울상 이성체를 갖는 경우, 시판되고 있는 광학 활성 화합물 또는 그것으로부터 통상법에 의해 얻어지는 화합물을 이용하여 반응을 행하면 된다.
제조 방법 3-6
Figure pct00077
[식 중, PC4는 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3a로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [39] 또는 그의 염을 용매 중, 쿠르티우스(Curtius) 전위 반응에서 처리한 후, 분자내 환화 반응시킴으로써 화합물 [40]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 시약으로서는, 예를 들면 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 에탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 40 내지 140℃이고, 바람직하게는 약 80 내지 120℃이다.
화합물 [39] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [2e] 또는 그의 염은, 화합물 [40]의 PC4를 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PC4의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PC4가 벤질기인 경우에는, 용매 중, 팔라듐 촉매 존재하, 화합물 [40]을 수소 분위기 하에 접촉 환원 처리함으로써, 화합물 [2e] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 수산화팔라듐(II) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐탄소이다.
용매로서는, 메탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 25 내지 80℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 50℃이다.
화합물 [2e]가 거울상 이성체를 갖는 경우, 시판되고 있는 광학 활성 화합물 또는 그것으로부터 통상법에 의해 얻어지는 화합물을 이용하여 반응을 행하면 된다.
제조 방법 3-7
Figure pct00078
[식 중, PC5는 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3a로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [41]과 화합물 [22]를 용매 중에 반응시킴으로써, 화합물 [42]를 얻을 수 있다. 화합물 [22] 그 자체를 용매로서 이용할 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 20 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 80 내지 130℃이다.
화합물 [41]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
화합물 [22]는 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [42]의 아미노기 및 히드록시기를 용매 중에 카르바메이트기로 관능기 변환함으로써, 화합물 [43]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 시약으로서는, 예를 들면 탄산디에틸, 피로탄산디에틸, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 클로로포름산에스테르 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)이다.
용매로서는, 예를 들면 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
(제3 공정)
화합물 [2f] 또는 그의 염은, 화합물 [43]의 PN3 및 PC5를 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PN3 및 PC5의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PN3이 2,4-디메톡시벤질기이고, PC5가 tert-부틸기인 경우에는, 용매 중, 첨가제 존재하에 산으로 처리함으로써, 화합물 [2f] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
첨가제로서는, 예를 들면 아니솔, 트리에틸실란 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아니솔이다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 트리플루오로아세트산 등의 유기산 그 자체를 용매로서 이용할 수도 있다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 80℃이다.
제조 방법 3-8
Figure pct00079
[식 중, PC6은 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. L6은 탈리기이고, 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3a로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [44]와 화합물 [22]를 용매 중에 반응시킴으로써, 화합물 [45]를 얻을 수 있다. 화합물 [22] 그 자체를 용매로서 이용할 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 에탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 20 내지 150℃이고, 바람직하게는 약 80 내지 130℃이다.
화합물 [44]는 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [45]와 화합물 [46]을 용매 중, 염기 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [47]을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산알칼리 금속 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 아세토니트릴 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 -20 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 80℃이다.
화합물 [48]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제3 공정)
화합물 [47]을 용매 중, 염기 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [48]을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리 금속; 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 칼륨tert-부톡시드이다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; tert-부탄올 등의 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 80℃이다.
(제4 공정)
제조 방법 3-1 제2 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [59] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
(제5 공정)
제조 방법 3-1 제3 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [2g] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
또한, 화합물 [2g]의 카르복시기의 α 자리의 부제 탄소 원자에서 유래되는 거울상 이성체는, 제조 방법 3-1의 보조 공정 2와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
제조 방법 3-9
Figure pct00080
[식 중, PC7은 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. PC8은 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. PC9는 카르복시기의 보호기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이다. PN6은 아미노기의 보호기이고, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이다. PN7은 아미노기의 보호기이고, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다. L7은 탈리기이고, 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다. *로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용된 범위에서 R3a로 치환되어 있을 수도 있다. 기타 각 기호는 상기와 동의이다.]
(제1 공정)
화합물 [50] 또는 그의 염과 화합물 [51]을 용매 중, 염기 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [52] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산알칼리 금속 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨이다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 아세토니트릴 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 80℃이다.
화합물 [50] 또는 그의 염은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
화합물 [51]은 시판품일 수도 있거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물 [53] 또는 그의 염은, 화합물 [52] 또는 그의 염의 PC8을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PC8의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PC3이 tert-부틸기인 경우에는, 제조 방법 3-3 제5 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [53] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
(제3 공정)
화합물 [54] 또는 그의 염은, 화합물 [53] 또는 그의 염의 아미노기에 PN6을 통상의 보호 반응에 의해서 도입함으로써 얻을 수 있다. 보호 반응은 PN6의 종류에 따라서, 각각 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PN6이 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 용매중, 염기 존재하에 이탄산디-tert-부틸과 반응시킴으로써, 화합물 [54] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산알칼리 금속 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 아세토니트릴 등의 극성 용매; 물; 또는 이들 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 130℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 50℃이다.
(제4 공정)
화합물 [54] 또는 그의 염을 용매 중, 알코올 존재하에 쿠르티우스 전위 반응으로 처리함으로써 화합물 [55]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 시약으로서는, 예를 들면 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 알코올로서는, 예를 들면 벤질알코올, tert-부탄올 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 벤질알코올이다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 25 내지 140℃이고, 바람직하게는 약 80 내지 120℃이다.
(제5 공정)
화합물 [56] 또는 그의 염은, 화합물 [55]의 PN7 및 PC9를 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PN7 및 PC9의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PN7이 벤질옥시카르보닐기이고, PC9가 벤질기인 경우에는, 화합물 [58] 또는 그의 염은, 용매 중, 금속 촉매 존재하, 화합물 [57]을 수소 분위기 하에 접촉 환원 처리함으로써 얻을 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐(II) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐탄소이다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 25 내지 80℃이고, 바람직하게는 약 25 내지 50℃이다.
(제6 공정)
화합물 [56] 또는 그의 염을 용매 중, 축합제 및 첨가제 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [57]을 얻을 수 있다.
축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP) 또는 디페닐포스포릴아지드 등이 바람직하다.
첨가제로서는, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), N-히드록시숙신산이미드(HOSu) 등이 바람직하다. 또한, 경우에 따라 첨가제로서 4-디메틸아미노피리딘 등을 가할 수도 있다.
용매로서는, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
화합물 [56]의 산성염을 이용하는 경우, 트리에틸아민 등의 유기 염기; 탄산나트륨 등의 알칼리금속염 등의 염기 존재하에 반응을 행하면 된다.
(제7 공정)
화합물 [2h] 또는 그의 염은, 화합물 [57]의 PC7을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PC7의 종류에 따라서 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 PC7이 메틸기인 경우에는, 용매 중, 염기 존재하에 화합물 [57]을 가수분해함으로써, 화합물 [2h] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 40℃이다.
화합물 [2h]가 거울상 이성체를 갖는 경우, 시판되고 있는 광학 활성 화합물 또는 그것으로부터 통상법에 의해 얻어지는 화합물을 이용하여 반응을 행하면 된다.
화합물 [2h] 또는 그의 염을 이용하는 경우, 제조 방법 1-3과 마찬가지의 반응으로 처리한 후, PN6을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써, 화합물 [Ib] 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, PN6의 종류에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 된다. 예를 들면, PN6이 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 제조 방법 1-2 제2 공정과 마찬가지로 하여, 화합물 [Ib] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
실시예
본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 제조를 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서, 화합물의 화학 구조식 중의 입체 표기를 일부 생략한다.
본 실시예에서 이용한 측정 장치 및 조건을 이하에 나타내었다.
HPLC 분석 조건 1
A액 제조 방법: 인산2수소나트륨2수화물 2.34g을 물 3000ml에 용해하고, 인산 1.02ml를 이용하여 pH를 2.6으로 하였다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사꾸쇼 고속 액체 크로마토그래프 프로미넌스(Prominence)
칼럼: 다이셀 키랄파크(CHIRALPAK) AD-3R 4.6mmφ×150mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: (A액) 10mM 인산(나트륨) 완충액(pH2.6), (B액) 아세토니트릴
A액: B액=60:40 일정하고 12분 송액.
송액 속도: 0.5ml/min
검출: UV(220nm)
HPLC 분석 조건 2
A액 제조 방법: 인산2수소나트륨2수화물 2.34g을 물 3000ml에 용해하고, 인산 1.02ml를 이용하여 pH를 2.6으로 하였다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사꾸쇼 고속 액체 크로마토그래프 프로미넌스
칼럼: 다이셀 키랄파크 AD-3R 4.6mmφ×150mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: (A액) 10mM 인산(나트륨) 완충액(pH2.6), (B액) 아세토니트릴
A액:B액=50:50 일정하고 12분 송액
송액 속도: 0.5ml/min
검출: UV(220nm)
HPLC 분석 조건 3
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사꾸쇼 고속 액체 크로마토그래프 프로미넌스
칼럼: 다이셀 키랄셀(CHIRALCEL) OD 4.6mmφ×250mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: (A액) n-헥산, (B액) 2-프로판올
A액:B액=10:90 일정하고 30분 송액
송액 속도: 0.3ml/min
검출: UV(254nm)
NMR은 400MHz에서 이용하였다.
[제조예 1]: 4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00081
(1) (Z)-2-브로모메틸-2-부텐디카르복실산디메틸에스테르
Figure pct00082
(Z)-2-메틸-2-부텐디카르복실산디메틸에스테르(15.3g)의 사염화탄소(300ml) 용액에, N-브로모숙신이미드(25.8g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(319mg)을 가하여, 가열 환류하에 36시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 18/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(19.6g)을 얻었다.
Figure pct00083
(2) 2-메틸-3-메틸렌숙신산디메틸에스테르
Figure pct00084
(Z)-2-브로모메틸-2-부텐디카르복실산디메틸에스테르(19.3g)와 헥사메틸인산트리아미드(70ml)의 디에틸에테르(200ml) 용액에, -20℃에서 메틸마그네슘브로마이드(1.12M 테트라히드로푸란 용액, 100ml)를 1시간에 걸쳐 적하하고, 또한 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 6M 염산 수용액(18ml)과 포화 염화암모늄 수용액(100ml)을 가하여, 실온까지 승온한 후, 디에틸에테르(200ml)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/클로로포름=1/1 내지 0/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(9.92g)을 얻었다.
Figure pct00085
(3) (시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르 및 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르의 혼합물
Figure pct00086
2-메틸-3-메틸렌숙신산디메틸에스테르(9.81g)의 톨루엔(100ml) 용액에, 2,4-디메톡시벤질아민(9.72g)을 가하고, 가열 환류하에 3일간 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/클로로포름=1/1 내지 0/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(14.2g)을 얻었다.
Figure pct00087
(4) (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00088
(시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르 및 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르의 혼합물(14.2g)의 메탄올(150ml) 용액에, 나트륨메톡시드(약 5M 메탄올 용액, 28ml)를 가하여, 실온에서 16시간 교반하고, 계속해서 55℃로 승온하여 3시간 교반하였다. 이 반응 용액에 나트륨메톡시드(약 5M 메탄올 용액, 10ml)를 추가하고, 55℃에서 2시간 더 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각한 후, 물(50ml)을 가하여 밤새 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사에 2M 염산 수용액(105ml)을 가하고, 아세트산에틸(300ml)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조 정제물(14.0g)을 얻었다.
Figure pct00089
(5) (R)-4-벤질-3-[(트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논의 광학 활성체
Figure pct00090
(트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 조 정제물(14.0g)의 클로로포름(60ml) 용액에, (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(8.15g), WSC·HCl(9.70g), 4-디메틸아미노피리딘(2.81g)을 순차 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(저극성 성분 11.4g, 고극성 성분 10.1g)을 얻었다.
Figure pct00091
(6) (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 광학 활성체
Figure pct00092
수산화리튬1수화물(1.26g)의 물(30ml) 용액에, 빙냉하, 30중량% 과산화수소수(7.0ml)를 적하하여, 10분간 교반하였다. 이 반응 용액에 테트라히드로푸란 30ml를 가한 후, (R)-4-벤질-3-[(트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논의 저극성 성분(11.4g)의 테트라히드로푸란(90ml) 용액을 적하하여 1시간 더 교반하였다. 이 반응액에 아황산수소나트륨(7.18g)의 물(50ml) 용액을 적하한 후, 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세트산에틸=1/1 내지 1/2, 클로로포름/메탄올=5/1)로 정제함으로써, 표제 화합물의 조 정제물(8.11g)을 얻었다. 이 고체를, HPLC 분석 조건 1로 분석한 결과, 유지 시간이 짧은 이성체가 주성분이었다.
유지 시간이 짧은 이성체(유지 시간 5.7분)
유지 시간이 긴 이성체(유지 시간 6.5분)
또한, 표제 화합물은 이하의 수법에 의해 얻는 것도 가능하다.
(6)-(1) (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 광학 활성체와 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 디아스테레오머염
Figure pct00093
(트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(1.0g)과, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(434mg), 아세토니트릴(10ml) 및 물(0.9ml)을 혼합하여, 가열 환류하에 교반함으로써 용해시켰다. 이 혼합 용액을 50℃에서 6시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합액으로부터 석출된 고체를 여과 취출하여, 아세토니트릴(6ml)로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물의 고체 1(572mg)을 얻었다. 고체 1을, HPLC 분석 조건 1로 분석한 결과, 유지 시간이 짧은 이성체가 주성분이었다.
유지 시간이 짧은 이성체(유지 시간 5.7분)
유지 시간이 긴 이성체(유지 시간 6.5분)
Figure pct00094
또한, 고체 1을 메틸이소부틸케톤으로부터 재결정하여, 얻어진 결정의 X선 결정 해석을 행한 결과, 이 결정은 (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 디아스테레오머염인 것이 명백해졌다.
Figure pct00095
(6)-(2) (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00096
(3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 디아스테레오머염(10.0g)에 아세트산에틸(38ml), 황산수소칼륨(2.4g)과 물(38ml)을 혼합하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 분리한 수층을 다시 아세트산에틸(15ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, 2-프로판올(2.2ml) 및 디이소프로필에테르(45ml)를 가하여 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여, 소량의 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(4.3g)을 얻었다. 이 고체를, HPLC 분석 조건 1로 분석한 결과, 유지 시간이 짧은 이성체가 주성분이었다.
유지 시간이 짧은 이성체(유지 시간 5.7분)
유지 시간이 긴 이성체(유지 시간 6.5분)
(7) (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00097
(3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 조 정제물(8.11g)에 아니솔(3.76ml)과 트리플루오로아세트산(40ml)을 가하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, 디이소프로필에테르를 가하여 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물의 조 정제물(2.23g)을 얻었다. 얻어진 고체에 에탄올(8ml)을 가하여, 가열 환류하에 용해시킨 후, 실온에서 교반하였다. 이 혼합액으로부터 석출된 고체를 여과 취출하여, 냉각한 소량의 에탄올로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(1.36g)을 얻었다.
Figure pct00098
또한, (R)-4-벤질-3-[(트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논의 고극성 성분(10.1g)에 대해서도 마찬가지의 반응, 후 처리를 행함으로써, 표제 화합물의 광학 이성체인 (3S,4S)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(1.53g)을 얻었다.
Figure pct00099
[제조예 2]: 실시예 1((3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00100
(1) 1-페닐-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00101
1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아민(50.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(150ml), 1,4-디옥산(500ml) 용액에, 빙냉하에 3,4,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논(84.0g)을 20분에 걸쳐 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 빙냉하에 2M 수산화나트륨 수용액(400ml)을 25분에 걸쳐 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하여, 아세트산에틸(250ml×3)로 용출한 후, 여액을 아세트산에틸(300ml)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(300ml), 포화 염화나트륨 수용액(300ml)으로 순차 세정하였다. 분리한 수층을 아세트산에틸(300ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기층에 무수 황산나트륨(50g), 실리카겔(50g)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트에 실리카겔(100g)을 깔아 여과하고, 아세트산에틸(250ml×3)로 용출하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르(500ml)를 가하여, 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여, 디이소프로필에테르(100ml)로 2회 세정하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(12.2g)을 얻었다.
Figure pct00102
(2) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-페닐-1H-피라졸
Figure pct00103
1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(32.7g)의 아세트산(330ml) 용액에, 2,5-헥산디온(25ml)을 가하여, 가열 환류하에 3시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각한 후, 아세트산을 감압 농축하고, 또한 톨루엔(100ml)을 가하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸 100/1 내지 20/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(41.8g)을 얻었다.
Figure pct00104
(3) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-요오드-1-페닐-1H-피라졸
Figure pct00105
-78℃로 냉각한 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-페닐-1H-피라졸(14.6g)의 테트라히드로푸란(80ml) 용액에, n-부틸리튬(1.6M n-헥산 용액, 24ml)을 5분에 걸쳐 적하한 후, 1시간 교반하였다. 이 혼합물에, 요오드(15.7g)의 테트라히드로푸란(30ml) 용액을 10분에 걸쳐 적하하고, 1.5시간 더 교반하였다. 이 혼합물에, 물(5ml), 포화 아황산수소나트륨 수용액(30ml)을 순차 가하여, 0℃까지 승온한 후, 물(150ml)을 더 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 물 및 소량의 메탄올로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(13.0g)을 얻었다.
Figure pct00106
(4) 5-요오드-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00107
3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-요오드-1-페닐-1H-피라졸(12.2g)의 에탄올/물(2/1, 180ml) 용액에 염화히드록실암모늄(46.6g), 트리에틸아민(9.3ml)을 순차 가하여, 95℃에서 72시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 8M 수산화나트륨 수용액(80ml)을 가한 후, 아세트산에틸(50ml)로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(9.1g)을 얻었다.
Figure pct00108
(5) 1-페닐-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00109
5-요오드-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(605mg)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(12ml) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(481mg), 2M 탄산나트륨 수용액(6ml), 트리시클로헥실포스핀(119mg), 아세트산팔라듐(48mg)을 순차 가하여, 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(298mg)을 얻었다.
Figure pct00110
(6) (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00111
1-페닐-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일아민(79mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.8ml) 용액에, 제조예 1에서 합성한 (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(46mg), HOBt·H2O(57mg), WSC·HCl(71mg)을 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에, 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(63mg)을 얻었다.
Figure pct00112
(7) (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드의 결정
표제 화합물을 아세트산에틸 중, 90℃에서 가열 용해한 후, 동일한 온도에서 헵탄을 첨가하여 재결정시킴으로써, 표제 화합물의 결정을 얻었다. 또한, 상기 결정을 수중, 100℃에서 현탁시킴으로써, 표제 화합물의 다른 결정을 얻었다.
[제조예 3]: 실시예 2((3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 [1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00113
(1) (E)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴로니트릴 및 (Z)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴로니트릴의 혼합물
Figure pct00114
(시아노메틸)트리페닐포스포늄클로라이드(2.89g)의 테트라히드로푸란(10ml) 현탁액에, 빙냉하에 칼륨tert-부톡시드(942mg)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에, 빙냉하에 3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(1.33g)를 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응액에 n-헥산(20ml)을 가하여, 불용물을 셀라이트로 여과 제거한 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.28g)을 얻었다.
Figure pct00115
(2) 1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00116
(E)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴로니트릴 및 (Z)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴로니트릴의 혼합물(1.28g)의 에탄올(13ml) 용액에, 4-플루오로페닐히드라진염산염(979mg), 나트륨에톡시드(20중량% 에탄올 용액, 5.0ml)를 순차 가하여, 가열 환류하에 밤새 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1 내지 1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.29g)을 얻었다.
Figure pct00117
(3) 1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00118
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아민(1.29g)의 톨루엔(10ml) 용액에, 활성탄(pH5 내지 8, 0.64g)을 가하여, 산소 분위기 하에 가열 환류하면서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 활성탄을 셀라이트로 여과 제거하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 이 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르/n-헥산 혼합 용매를 가하여, 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여 감압 건조함으로써, 표제 화합물(652mg)을 얻었다.
Figure pct00119
(4) (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산[1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00120
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일아민(90mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.9ml) 용액에, 제조예 1에서 합성한 (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(50mg), HOBt·H2O(61mg), 및 WSC·HCl(77mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물에, 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(80mg)을 얻었다.
Figure pct00121
Figure pct00122
[제조예 4]: 실시예 3((3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 [1-(3-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00123
(1) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1H-피라졸
Figure pct00124
3-아미노피라졸(100g)의 아세트산(1000ml) 용액에, 2,5-헥산디온(148ml)을 가하고, 가열 환류하에 2.4시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각하고, 물(1000ml)을 가하여, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 물(1000ml)로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(183g)을 얻었다.
Figure pct00125
(2) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸
Figure pct00126
3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1H-피라졸(6.8g)의 N-메틸-2-피롤리돈(68ml) 용액에, 탄산세슘(27.4g), 8-퀴놀리놀(1.2g), 산화구리(I)(0.6g), 1-플루오로-3-요오도벤젠(7.4ml)을 순차 가하여, 110℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(80ml)을 가하여, 셀라이트 여과하였다. 여액에 1M 수산화나트륨 수용액(80ml)을 가한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(10.4g)을 얻었다.
Figure pct00127
(3) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸
Figure pct00128
-78℃로 냉각한 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸(10.4g)의 테트라히드로푸란(100ml) 용액에, n-부틸리튬(1.6M n-헥산 용액, 31ml)을 10분에 걸쳐 적하한 후, 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 요오드(12.4g)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액을 10분에 걸쳐 적하하고, 30분간 더 교반하였다. 이 혼합물에, 20중량% 티오황산나트륨 수용액, 포화암모늄 수용액을 순차 가한 후, 실온까지 승온하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산/아세트산에틸(2/1) 혼합 용매를 가하여 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(4.5g)을 얻었다.
Figure pct00129
(4) 1-(3-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00130
3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸(4.5g)의 에탄올/물(2/1, 81ml) 용액에 염화히드록실암모늄(16.3g), 트리에틸아민(3.3ml)을 순차 가하여, 95℃에서 17시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 8M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.2g)을 얻었다.
Figure pct00131
(5) 1-(3-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00132
1-(3-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(263mg)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(5ml) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(197mg), 2M 탄산나트륨 수용액(2.5ml), 트리시클로헥실포스핀(49mg), 아세트산팔라듐(20mg)을 순차 가하여, 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(234mg)을 얻었다.
Figure pct00133
(6) (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산[1-(3-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00134
1-(3-플루오로페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일아민(68mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.7ml) 용액에, 제조예 1에서 합성한 (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(38mg), HOBt·H2O(46mg), WSC·HCl(58mg)을 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에, 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(33mg)을 얻었다.
Figure pct00135
[제조예 5]: (R) 및 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00136
(1) 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00137
이타콘산(65.3g)의 톨루엔(400ml) 용액에, 2,4-디메톡시벤질아민(84.0g)의 톨루엔(100ml) 용액을 가하여, 가열 환류하에 15시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르(600ml)를 가하여 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르 및 소량의 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(127g)을 얻었다.
Figure pct00138
(2) (R)-4-벤질-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논의 광학 활성체
Figure pct00139
1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(31.7g)의 클로로포름(300ml) 용액에, 빙냉하에 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(20.0g), WSC·HCl(23.8g), 4-디메틸아미노피리딘(6.90g)을 순차 가하여, 15분간 교반하고, 실온으로 승온하여 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1 내지 1/9)로 정제함으로써, 표제 화합물(저극성 성분 26.4g, 고극성 성분 13.3g)을 얻었다.
Figure pct00140
(3) 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 광학 활성체
Figure pct00141
수산화리튬1수화물(3.29g)의 물(50ml) 용액에, 얼음-염화나트륨의 배스에서 냉각하면서, 30중량% 과산화수소수(17.5ml)를 적하하여, 15분간 교반하였다. 이 반응 용액에 테트라히드로푸란(30ml)을 가한 후, (R)-4-벤질-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논의 저극성 성분(26.4g)의 테트라히드로푸란(150ml) 용액을 적하하여 1시간 더 교반하였다. 이 반응액에 아황산수소나트륨(18.7g)의 물(60ml) 용액을 천천히 가하고, 배스를 제거하여 실온으로 한 후, 아세트산에틸(100ml)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세트산에틸=1/1 내지 1/2, 클로로포름/메탄올=5/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(14.3g)을 얻었다. 이 고체를, HPLC 분석 조건 2에서 분석한 결과, 유지 시간이 짧은 이성체가 주성분이었다.
유지 시간이 짧은 이성체(유지 시간 4.1분)
유지 시간이 긴 이성체(유지 시간 4.6분)
Figure pct00142
(4) 5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 광학 활성체
Figure pct00143
1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 광학 활성체(14.3g)에 아니솔(8.4ml)과 트리플루오로아세트산(100ml)을 가하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르(100ml)를 가하여, 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(4.96g)을 얻었다.
Figure pct00144
비선광도를 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 12(2001) 3241-3249]과 비교함으로써, 얻어진 화합물이 (R)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산인 것이 분명해졌다.
Figure pct00145
또한, (R)-4-벤질-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논의 고극성 성분에 대해서도 마찬가지의 반응, 후 처리를 행함으로써, 광학 이성체인 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(2.83g)을 얻었다.
Figure pct00146
Figure pct00147
[제조예 6]: 실시예 4((R)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00148
(1) (R)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00149
제조예 2와 마찬가지로 하여 합성한 1-페닐-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일아민(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3ml) 용액에, 제조예 5에서 합성한 (R)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(24mg), HOBt·H2O(29mg), WSC·HCl(36mg)을 순차 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물을 가하여 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(45mg)을 얻었다.
Figure pct00150
[제조예 7]: 6-옥소피페리딘-3-카르복실산의 광학 활성체의 합성
Figure pct00151
(1) 2-메틸렌펜탄2산디메틸에스테르
Figure pct00152
아크릴산메틸(40.5ml)의 테트라히드로푸란(180ml) 용액에, 2,8,9-트리이소프로필-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로(3,3,3)운데칸(4.62g)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액을, 실온에서 적하한 후, 밤새 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르, n-헥산 및 클로로포름을 가하여, 재차 감압 농축하였다. 석출된 고체에 디이소프로필에테르를 가하여 교반한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=9/1 내지 4/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(19.2g)을 얻었다.
Figure pct00153
(2) 1-(2,4-디메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00154
2-메틸렌펜탄2산디메틸에스테르(19.2g)의 톨루엔(195ml) 용액에, 2,4-디메톡시벤질아민(16.6ml)을 가하여, 가열 환류하에 3일간 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각한 후, 1M 염산 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 조 정제물(26.8g)을 얻었다.
Figure pct00155
(3) 1-(2,4-디메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00156
1-(2,4-디메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산메틸에스테르의 조 정제물(26.8g)의 메탄올/테트라히드로푸란(1/1,174ml) 용액에, 실온에서 1M 수산화나트륨 수용액(174ml)을 가하여 밤새 교반하였다. 이 반응액에 1M 염산 수용액(174ml)을 가하여 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(15.1g)을 얻었다.
Figure pct00157
(4) 5-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-온의 광학 활성체
Figure pct00158
1-(2,4-디메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산(3.39g)의 클로로포름(15ml) 용액에, 실온에서 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(2.04g), WSC·HCl(2.44g), 4-디메틸아미노피리딘(706mg)을 순차 가하고 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세트산에틸=4/1 내지 1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(저극성 성분 3.37g, 고극성 성분 2.72g)을 얻었다.
Figure pct00159
(5) 1-(2,4-디메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산의 광학 활성체
Figure pct00160
수산화리튬1수화물(316mg)의 물(10ml) 용액에, 빙냉하에 30중량% 과산화수소수(1.8ml)를 적하하여 10분간 교반하였다. 이 반응액에, 테트라히드로푸란(10ml)을 가한 후, 5-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-온의 저극성 성분(3.37g)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액을 적하하여 1시간 더 교반하였다. 이 반응액에 아황산수소나트륨(1.81g)의 수용액을 적하한 후, 실온으로 승온하여 30분간 교반하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 가하여, 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(1.36g)을 얻었다. 이 고체를, HPLC 분석 조건 2에서 분석한 결과, 유지 시간이 짧은 이성체가 주성분이었다.
유지 시간이 짧은 이성체(유지 시간 4.5분)
유지 시간이 긴 이성체(유지 시간 6.6분).
(6) 6-옥소피페리딘-3-카르복실산의 광학 활성체
Figure pct00161
1-(2,4-디메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산의 광학 활성체(1.36g)에 아니솔(758μl)과 트리플루오로아세트산(10ml)을 가하여, 80℃에서 6시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여, 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여, 감압 건조함으로써 표제 화합물(628mg)을 얻었다.
Figure pct00162
5-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-온의 고극성 성분(2.72g)에 대해서도 마찬가지의 반응, 후 처리에 의해, 표제 화합물의 광학 이성체(485mg)를 얻었다.
Figure pct00163
[제조예 8]: 실시예 5(6-옥소피페리딘-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 광학 활성체의 합성
Figure pct00164
(1) 1-브로모-3-프로필벤젠
Figure pct00165
3-브로모프로피오페논(25g)의 트리플루오로아세트산(250ml) 용액에, 빙냉하에 트리에틸실란(94ml)을 20분에 걸쳐 적하하고, 또한 20분간 교반하였다. 이 반응액을 80℃로 승온하여 밤새 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각하여 감압 농축하고, 톨루엔을 가한 후, 재차 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(16.6g)을 얻었다.
Figure pct00166
(2) 3-프로필벤즈알데히드
Figure pct00167
-78℃로 냉각한 1-브로모-3-프로필벤젠(16.6g)의 테트라히드로푸란(83ml) 용액에, n-부틸리튬(2.66M n-헥산 용액, 34ml)을 9분에 걸쳐 적하한 후, 1시간 교반하였다. 이 반응액에, N,N-디메틸포름아미드(7.7ml)를 6분에 걸쳐 적하하여, 20분간 더 교반하였다. 이 반응액에, 4M 염산/1,4-디옥산 용액(23ml)을 5분에 걸쳐 적하한 후, 실온으로 승온하여 교반하였다. 이 혼합액에, 물(83ml)을 가하고, 계속해서 6M 염산 수용액(12ml)을 가한 후, n-헥산(80ml)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 조 정제물(14.0g)을 얻었다.
Figure pct00168
(3) (E)-3-(3-프로필페닐)아크릴로니트릴 및 (Z)-3-(3-프로필페닐)아크릴로니트릴의 혼합물
Figure pct00169
(시아노메틸)트리페닐포스포늄클로라이드(34g)의 테트라히드로푸란(110ml) 현탁액에, 빙냉하에 칼륨tert-부톡시드(13g)를 분할 투입한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에, 빙냉하에 3-프로필벤즈알데히드의 조 정제물(14.0g)의 테트라히드로푸란(30ml) 용액을 7분에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. n-헥산(280ml)을 가하여, 빙냉하에 1시간 교반한 후, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하여, n-헥산(840ml)으로 용출하였다. 여액을 농축하여 얻어진 잔사에, n-헥산/아세트산에틸(5/1, 120ml)의 혼합 용매를 가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, n-헥산/아세트산에틸(10/1)의 혼합 용매로 용출하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 25/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(11.4g)을 얻었다.
Figure pct00170
(4) 1-페닐-5-(3-프로필페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00171
나트륨에톡시드(20중량% 에탄올 용액, 31ml)의 에탄올(66ml) 용액에, 실온에서 페닐히드라진(6.4ml)을 적하한 후, 40분간 교반하였다. 이 반응액에, (E)-3-(3-프로필페닐)아크릴로니트릴 및 (Z)-3-(3-프로필페닐)아크릴로니트릴의 혼합물(11.1g)의 에탄올(33ml) 용액을 적하한 후, 가열 환류하에 밤새 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각하고, 물(30ml)을 가하였다. 계속해서, 빙냉하에 6M 염산 수용액을 가함으로써 반응액의 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 가하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 가하고, 재차 감압 농축함으로써 표제 화합물의 조 정제물(18.6g)을 얻었다.
Figure pct00172
(5) 1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00173
1-페닐-5-(3-프로필페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아민의 조 정제물(18.6g)의 톨루엔(185ml) 용액에, 활성탄(pH5 내지 8, 9.29g)을 가하고, 산소 분위기 하에 가열 환류하면서 밤새 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각한 후, 활성탄을 셀라이트로 여과 제거하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 이 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 톨루엔(185ml)에 용해시키고, 새롭게 활성탄(pH5 내지 8, 9.29g)을 가하여, 산소 분위기 하에 가열 환류하면서 밤새 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각한 후, 활성탄을 셀라이트로 여과 제거하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 이 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.68g)을 얻었다.
Figure pct00174
(6) 6-옥소피페리딘-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드의 광학 활성체
Figure pct00175
1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일아민(56mg)의 테트라히드로푸란(1.5ml) 용액에, 제조예 7에서 합성한 6-옥소피페리딘-3-카르복실산의 광학 활성체(5-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-온의 저극성 성분 유래)(43mg), HOBt·H2O(46mg), WSC·HCl(58mg)를 순차 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(50mg)을 얻었다.
Figure pct00176
[제조예 9]: (R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산, 및 (S)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00177
(1) (R)-2-옥소이미다졸리딘-1,5-디카르복실산1-벤질에스테르
Figure pct00178
수산화나트륨(743mg)의 물(15ml) 용액에, 빙냉하에 브롬(318μl)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 이 반응액에, Z-D-아스파라긴(1.5g)을 가한 후, 55℃로 승온하여 3시간 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 디에틸에테르(15ml)로 2회 세정하였다. 얻어진 수층에 6M 염산 수용액을 pH=1이 될 때까지 적하하였다. 이 혼합액을 4℃에서 밤새 정치하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
Figure pct00179
(2) (R)-2-옥소이미다졸리딘-1,5-디카르복실산1-벤질에스테르5-tert-부틸에스테르
Figure pct00180
(R)-2-옥소-이미다졸리딘-1,5-디카르복실산1-벤질에스테르(534mg)의 클로로포름(2.6ml) 용액에, 실온에서 피리딘(1.0ml), tert-부틸알코올(1.5ml)을 순차 가하여 교반하였다. 이 반응액을 빙냉하고, 옥시염화인(0.23ml)을 가한 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 이 반응액을 빙냉하여, 20중량% 아세트산나트륨 수용액(20ml)을 가한 후, 실온에서 클로로포름(5ml)을 추가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합액을 클로로포름으로 추출하고, 얻어진 유기층을 0.1M 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축함으로써 표제 화합물의 조 정제물(467mg)을 얻었다.
Figure pct00181
(3) (R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1,4-디카르복실산1-벤질에스테르4-tert-부틸에스테르
Figure pct00182
(R)-2-옥소-이미다졸리딘-1,5-디카르복실산1-벤질에스테르5-tert-부틸에스테르의 조 정제물(318mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에, 빙냉하에 수소화나트륨(42mg)을 가하여, 40분간 교반하였다. 이 반응액에 요오드화메틸(309μl)을 가한 후, 실온으로 승온하여 4시간 교반하였다. 이 반응액을 빙냉하고, 물 및 아세트산에틸을 가하여 교반하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(167mg)을 얻었다.
Figure pct00183
(4) (R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure pct00184
(R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1,4-디카르복실산1-벤질에스테르4-tert-부틸에스테르(167mg)의 메탄올(1.7ml) 용액에, 실온에서 10중량% 팔라듐탄소를 가하고, 1기압 수소하에 15시간 교반하였다. 질소 분위기 하에, 이 반응액을 셀라이트 여과하고, 메탄올로 용출하였다. 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(94mg)을 얻었다.
Figure pct00185
(5) (R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산
Figure pct00186
(R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산tert-부틸에스테르(94mg)의 클로로포름(2ml) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하여 3시간 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축하고, 또한 톨루엔(3ml)을 가하여 재차 농축하였다. 얻어진 잔사에, 실온에서 디에틸에테르(0.5ml)를 가하여 교반하였다. 계속해서 n-헥산(2ml)을 가하여 더 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여 감압 건조함으로써, 표제 화합물(52mg)을 얻었다.
Figure pct00187
또한, Z-L-아스파라긴에 대해서도 마찬가지의 반응, 후 처리를 행함으로써, 표제 화합물의 광학 이성체인 (S)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산(686mg)을 얻었다.
Figure pct00188
Figure pct00189
[제조예 10]: 실시예 6((R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00190
(1) (R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00191
제조예 8과 마찬가지의 방법으로 합성한 1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일아민(56mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.6ml) 용액에, 제조예 9에서 합성한 (R)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산(38mg), HOBt·H2O(46mg), WSC·HCl(58mg)을 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(40mg)을 얻었다.
Figure pct00192
[제조예 11]: 5-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실산의 합성
Figure pct00193
(1) 5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-카르복실산나트륨
Figure pct00194
이타콘산(26.0g)의 물(35ml) 용액에, 실온에서 브롬(10.3ml)을 반응액의 온도가 45℃ 이하가 되도록 조정하면서 적하한 후, 30℃에서 15분간 교반하였다. 이 반응액에 탄산수소나트륨(33.6g)을 분할 투입한 후, 55℃로 승온하였다. 이 반응액에 탄산나트륨(10.6g)의 물(15ml) 용액을 적하한 후, 20분간 교반하였다. 이 반응액을 빙냉하여 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 냉수 및 에탄올로 세정한 후, 감압 건조함으로써 표제 화합물(16.8g)을 얻었다.
Figure pct00195
(2) 5-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실산
Figure pct00196
5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-카르복실산나트륨(150mg)의 물(3ml) 용액에 10중량% 팔라듐탄소(30mg)를 첨가하고, 1기압 수소하에 실온에서 18시간 교반하였다. 질소 분위기 하에, 이 반응액에 엠버라이트 IR-120을 적량 가하여, 실온에서 10분간 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 가하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 재차 감압 농축함으로써, 표제 화합물(83mg)을 얻었다.
Figure pct00197
[제조예 12]: 실시예 7(5-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00198
(1) 5-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00199
제조예 8과 마찬가지의 방법으로 합성한 1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일아민(109mg)의 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(1/1, 2ml) 용액에, 제조예 11에서 합성한 (5-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실산(82mg), HOBt·H2O(96mg), WSC·HCl(121mg)을 순차 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(96mg)을 얻었다.
Figure pct00200
[제조예 13]: 실시예 8((R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00201
(1) (R)-2,3-비스-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산
Figure pct00202
디-tert-부틸디카르보네이트(513mg)의 1,4-디옥산(4ml) 용액에, 실온에서 N-Boc-(R)-2,3-디아미노프로피온산(400mg)을 가하여, 20분간 교반하고, 계속해서 50℃로 승온하여 20분간 교반하였다. 재차 실온으로 냉각한 후, 트리에틸아민(546μl)을 가하여 2시간 교반하였다. 이 반응액에 물과 10중량% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/에탄올=1/0 내지 10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(557mg)을 얻었다.
Figure pct00203
(2) {(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산tert-부틸에스테르
Figure pct00204
제조예 8과 마찬가지의 방법으로 합성한 1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일아민(177mg)의 DMF(1.8ml) 용액에, (R)-2,3-비스-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산(292mg), HOBt·H2O(147mg), 및 WSC·HCl(184mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에, 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(329mg)을 얻었다.
Figure pct00205
(3) (R)-2,3-디아미노-N-[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아미드2염산염
Figure pct00206
{(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산tert-부틸에스테르(328mg)의 1,4-디옥산(3ml) 용액에, 실온에서 4M 염산/1,4-디옥산 용액(3ml)을 가하여, 2시간 교반하였다. 이 반응액을 농축한 후, n-헥산(4ml)을 가하여 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여, n-헥산으로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(181mg)을 얻었다.
Figure pct00207
(4) (R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필-페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00208
(R)-2,3-디아미노-N-[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아미드2염산염(181mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(67mg), 및 트리에틸아민(116μl)을 가하고, 16시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(76mg)을 얻었다.
Figure pct00209
[제조예 14]: (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00210
(1) (S)-4-벤질-3-[(S)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논
Figure pct00211
제조예 5와 마찬가지로 하여 얻어진, 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(20g)의 클로로포름(200ml) 용액에, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(15.2g), WSC·HCl(16.4g), 4-(디메틸아미노)피리딘(4.4g)을 실온에서 순차 가하여, 3시간 교반하였다. 이 반응 용액을 5중량% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1 내지 1/3)로 정제하여, 톨루엔으로 공비 건조하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(17.2g)을 얻었다.
Figure pct00212
(2) (S)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00213
수산화리튬1수화물(2.0g)의 물(45ml) 용액에, 얼음-염화나트륨의 배스에서 냉각하면서, 30중량% 과산화수소수(11ml)를 적하하여 15분간 교반하였다. 이 반응 용액에 테트라히드로푸란(36ml)을 가한 후, (S)-4-벤질-3-[(S)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]-2-옥사졸리디논(17.2g)의 테트라히드로푸란(144ml) 용액을 적하하여, 20분간 더 교반하였다. 이 반응액에 10중량% 아황산수소나트륨 수용액(131ml)을 천천히 가하고, 배스를 제거하여 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산에틸(180ml)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸 ~ 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 정제물(6.7g)에 디이소프로필에테르(13.4ml)를 가하여 70℃에서 교반한 후, 0℃로 냉각하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여 감압 건조함으로써, 표제 화합물(5.5g)을 얻었다. 이 고체를, HPLC 분석 조건 1로 분석하여, 유지 시간이 긴 이성체가 주성분인 것을 확인하였다.
유지 시간이 짧은 이성체(유지 시간 4.7분)
유지 시간이 긴 이성체(유지 시간 5.4분)
Figure pct00214
(3) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00215
(S)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(5.3g)에 아니솔(3.1ml)과 트리플루오로아세트산(26.5ml)을 실온에서 가하고, 가열 환류하에 4시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각하여 감압 농축한 후, 톨루엔으로 공비 건조하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르(53ml)를 가하여, 실온에서 교반하였다. 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정하여 감압 건조함으로써, 표제 화합물(2.4g)을 얻었다.
Figure pct00216
[제조예 15]: 실시예 235((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00217
(1) 1-플루오로-3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)벤젠
Figure pct00218
아르곤 분위기 하에, 수소화나트륨(76mg, 60중량% 오일 분산)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0ml) 현탁액을 0℃로 냉각하고, (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(219mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0ml) 용액을 가하여, 25분간 교반하였다. 계속해서, 1-브로모메틸-3-플루오로벤젠(297mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0ml) 용액을 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(242mg)을 얻었다.
Figure pct00219
(2) 2-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00220
아르곤 분위기 하에, 1-플루오로-3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)벤젠(159mg)의 테트라히드로푸란(3.0ml) 용액에, 비스피나콜레이트디보론(202mg), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(10mg), 디-μ-메톡소비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I)(12mg)을 실온에서 순차 가한 후, 가열 환류하에 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하여, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=85/15)로 정제함으로써, 표제 화합물(49mg)을 얻었다.
Figure pct00221
(3) 5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00222
2-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(49mg)에, 제조예 2와 마찬가지로 하여 얻어진 5-요오도-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(36mg)의 1,2-디메톡시에탄(1.0ml) 용액, 2M 탄산나트륨 수용액(0.5ml), 트리시클로헥실포스핀(7.3mg), 아세트산팔라듐(II)(3.0mg)을 실온에서 순차 가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하여, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(37mg)을 얻었다.
(4) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00223
5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(37mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(1.0ml) 용액에, 제조예 14에서 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(16mg), WSC·HCl(23mg)을 실온에서 순차 가하고, 5.2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 이 고체를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(20mg)을 얻었다.
Figure pct00224
[제조예 16]: 실시예 236((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00225
(1) 1-(4-클로로페닐)-3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1H-피라졸
Figure pct00226
아르곤 분위기 하에, 제조예 4와 마찬가지로 하여 얻어진 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1H-피라졸(3.06g)의 N-메틸피롤리돈(31ml) 용액에, 탄산세슘(12.37g), 8-퀴놀리놀(0.55g), 산화구리(I)(0.27g), 1-클로로-4-요오도벤젠(6.79g)을 실온에서 순차 가하여, 110℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 톨루엔(30ml)을 가하여 셀라이트 여과하고, 또한 톨루엔으로 용출하였다. 여액을 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.98g)을 얻었다.
Figure pct00227
(2) 1-(4-클로로페닐)-3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-요오도-1H-피라졸
Figure pct00228
아르곤 분위기 하에, 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸(4.98g)의 테트라히드로푸란(40ml) 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(13.7ml, 1.6M n-헥산 용액)을 적하하여, 30분간 교반하였다. 이 반응액에 요오드(5.58g)의 테트라히드로푸란(10ml) 용액을 적하하여, 30분간 교반하였다. 이 반응 용액에, 20중량% 아황산나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체 잔사에 아세트산에틸/n-헥산=1/2의 혼합 용매를 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(4.19g)을 얻었다.
Figure pct00229
(3) 1-(4-클로로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00230
1-(4-클로로페닐)-3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-요오도-1H-피라졸(4.19g)의 에탄올/물(2/1, 72ml) 현탁액에 염화히드록실암모늄(14.64g), 트리에틸아민(2.9ml)을 실온에서 순차 가하고, 95℃에서 86시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 8M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.87g)을 얻었다.
Figure pct00231
(4) 1-(4-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00232
아르곤 분위기 하에, 1-(4-클로로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(35mg)의 1,2-디메톡시에탄(0.7ml) 용액에, 제조예 15와 마찬가지로 하여 얻어진 2-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(46mg), 2M 탄산나트륨 수용액(0.35ml), 트리시클로헥실포스핀(6.1mg), 아세트산팔라듐(II)(2.5mg)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
(5) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00233
전 공정에서 얻은 1-(4-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(약 0.110mol)의 N,N-디메틸아세트아미드(0.5ml) 용액에, 제조예 14에서 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(17mg), WSC·HCl(32mg)을 실온에서 순차 가하고, 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(18mg)을 얻었다.
Figure pct00234
[제조예 17]: 실시예 237((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(2-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00235
(1) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸
Figure pct00236
제조예 4와 마찬가지로 하여 얻어진 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1H-피라졸(1.00g)의 N-메틸피롤리돈(10ml) 용액에, 1-플루오로-2-요오도벤젠(1.08ml), 산화구리(I)(89mg), 8-퀴놀리놀(180mg), 탄산세슘(4.04g)을 실온에서 순차 가하여, 110℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 톨루엔을 가하여 셀라이트 여과하였다. 여액을 2N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.19g)을 얻었다.
(2) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸
Figure pct00237
질소 분위기 하에, 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸(1.19g)의 테트라히드로푸란(10ml) 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(3.5ml, 1.6M n-헥산 용액)을 적하하여, 30분간 교반하였다. 이 반응액에 요오드(1.42g)의 테트라히드로푸란(5ml) 용액을 적하하여, 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 포화 아황산나트륨 수용액과 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체 잔사에 n-헥산/아세트산에틸(=6/1)의 혼합 용매를 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(1.23g)을 얻었다.
(3) 1-(2-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00238
3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸(1.23g)의 에탄올/물(2/1, 18ml) 혼합 용액에 염화히드록실암모늄(4.47g), 트리에틸아민(0.9ml)을 실온에서 순차 가하여, 90℃에서 24시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 8M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.61g)을 얻었다.
Figure pct00239
(4) 1-(2-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00240
1-(2-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(38mg)의 1,4-디옥산(0.4ml) 용액에, 제조예 15와 마찬가지로 하여 얻어진 2-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(52mg), 아세트산팔라듐(II)(3mg), 트리시클로헥실포스핀(7mg), 2M 탄산칼륨 수용액(0.2ml)을 실온에서 순차 가하여, 105℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물의 수층을 제거한 후, 실리카겔(5g)을 통해 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
(5) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(2-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00241
전 공정에서 얻어진 1-(2-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(약 0.125mmol)의 디메틸포름아미드(0.5ml) 용액에, 제조예 14에서 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(18mg), WSC·HCl(29mg)을 실온에서 순차 가하여, 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(32mg)을 얻었다.
Figure pct00242
[제조예 18]: 실시예 238((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00243
(1) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸
Figure pct00244
제조예 4와 동일하게 하여 얻어진 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1H-피라졸(500mg), 4-플루오로페닐보론산(651mg), 아세트산구리(II)(563mg)의 클로로포름(5ml) 용액에, 피리딘(0.50ml)을 실온에서 가하여, 40시간 교반하였다. 실리카겔을 통해 이 반응액을 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(599mg)을 얻었다.
Figure pct00245
(2) 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸
Figure pct00246
아르곤 분위기 하에, 3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(599mg)의 테트라히드로푸란(4ml) 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.8ml, 1.6M n-헥산 용액)을 적하하여, 30분간 교반하였다. 이 반응액에 요오드(715mg)의 테트라히드로푸란(2ml) 용액을 적하하여, 30분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 포화 아황산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체 잔사에 아세트산에틸/n-헥산(=1/5)의 혼합 용매를 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(625mg)을 얻었다.
Figure pct00247
(3) 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00248
3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸(625mg)의 에탄올/물(2/1, 12.5ml) 현탁액에 염화히드록실암모늄(2.28g), 트리에틸아민(0.46ml)을 실온에서 순차 가하여, 95℃에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 8M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(318mg)을 얻었다.
Figure pct00249
(4) (R)-3-[1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시]페닐보론산
Figure pct00250
(R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(212mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨(74mg, 60중량% 오일 분산), 3-(브로모메틸)페닐보론산(100mg)을 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물, 1M 염산 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 표제 화합물(147mg)을 얻었다.
(5) 1-(4-플루오로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00251
1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(70mg)의 1,2-디메톡시에탄(0.7ml) 용액에, (R)-3-[1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시]페닐보론산(104mg), 2M 탄산나트륨 수용액(0.35ml), 트리시클로헥실포스핀(13.0mg), 아세트산팔라듐(II)(5.2mg)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(52mg)을 얻었다.
Figure pct00252
(6) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00253
1-(4-플루오로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(52mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(0.5ml) 용액에, 제조예 5와 동일하게 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(20mg), WSC·HCl(40mg)을 실온에서 순차 가하고, 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 이 고체를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(37mg)을 얻었다.
Figure pct00254
[제조예 19]: 실시예 239((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00255
(1) 1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00256
제조예 18에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(38mg)의 1,4-디옥산(0.4ml) 용액에, 제조예 15와 마찬가지로 하여 얻어진 2-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(52mg), 아세트산팔라듐(II)(3mg), 트리시클로헥실포스핀(7mg), 2M 탄산칼륨 수용액(0.2ml)을 실온에서 순차 가하고, 105℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물의 수층을 제거한 후, 실리카겔(5g)을 통해 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
(2) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00257
전 공정에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(약 0.125mmol)의 디메틸포름아미드(0.5ml) 용액에, 제조예 14와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(18mg), WSC·HCl(29mg)을 실온에서 순차 가하여, 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(31mg)을 얻었다.
Figure pct00258
[제조예 20]: (R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00259
(1) (R)-2-옥소이미다졸리딘-1,5-디카르복실산1-벤질에스테르
Figure pct00260
빙냉하에, 1M 수산화나트륨 수용액(124ml)에 브롬(6.60ml)을 적하하고, 계속해서 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노숙신아미드산(10.0g)을 가한 후, 55℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르로 2회 세정한 후, 6M 염산 수용액(21ml)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 4℃에서 3일간 정치하여, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(6.16g)을 얻었다.
Figure pct00261
(2) (R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산
Figure pct00262
질소 분위기 하에, (R)-2-옥소이미다졸리딘-1,5-디카르복실산1-벤질에스테르(1.61g)의 메탄올/테트라히드로푸란(4/1, 20ml) 혼합 용액에, 실온에서 10중량% 팔라듐탄소(161mg)를 가하고, 1기압 수소 분위기 하로 하여, 24시간 교반하였다. 질소 분위기 하로 한 후, 이 반응액 중의 팔라듐탄소를 셀라이트를 통과시켜 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르와 n-헥산을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(565mg)을 얻었다.
Figure pct00263
[제조예 21]: 실시예 240((R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00264
(1) 1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00265
제조예 18과 마찬가지로 하여 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(84mg)의 1,4-디옥산(1.0ml) 용액에, 제조예 15와 마찬가지로 하여 얻어진 2-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(106mg), 아세트산팔라듐(II)(7mg), 트리시클로헥실포스핀(17mg), 2M 탄산칼륨 수용액(0.5ml)을 실온에서 순차 가하여, 105℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 수층을 제거한 후, 실리카겔(5g)을 통해 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
(2) (R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00266
전 공정에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(약 0.277mmol)의 클로로포름(1ml) 용액에, (R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산(40mg), WSC·HCl(64mg)을 실온에서 순차 가하여, 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(56mg)을 얻었다.
Figure pct00267
[제조예 22]: 실시예 241((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00268
(1) 1-클로로-3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)벤젠
Figure pct00269
아르곤 분위기 하에, 수소화나트륨(77mg, 60중량% 오일 분산)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0ml) 현탁액을 0℃로 냉각하고, (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(213mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0ml) 용액을 가하여 15분간 교반하였다. 계속해서, 1-브로모메틸-3-클로로벤젠(311mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0ml) 용액을 가한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 19/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(307mg)을 얻었다.
Figure pct00270
(2) 2-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00271
아르곤 분위기 하에, 1-클로로-3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)벤젠(307mg)의 테트라히드로푸란(6.0ml) 용액에, 비스피나콜레이트디보론(362mg), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(18mg), 디-μ-메톡소비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I)(22mg)을 실온에서 순차 가한 후, 13시간 가열 환류하였다. 이 반응 혼합액을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하여 셀라이트 여과하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(374mg)을 얻었다.
Figure pct00272
(3) 5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00273
아르곤 분위기 하에, 2-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란(269mg)에, 제조예 2와 마찬가지로 하여 얻어진 5-요오도-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(181mg)의 1,2-디메톡시에탄(2.0ml) 용액, 2M 탄산나트륨 수용액(1.0ml), 트리시클로헥실포스핀(36mg), 아세트산팔라듐(II)(15mg)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가한 후, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제함으로써, 표제 화합물(196mg)을 얻었다.
(4) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00274
5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(79mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(1.0ml) 용액에, 제조예 14와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(31mg), WSC·HCl(47mg)을 실온에서 순차 가하여 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 이 고체를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(60mg)을 얻었다.
Figure pct00275
[제조예 23]: 실시예 242((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00276
(1) 5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00277
제조예 18과 마찬가지로 하여 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(50mg)의 1,2-디메톡시에탄(0.5ml) 용액에, 제조예 22와 마찬가지로 하여 얻어진 2-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(72mg), 2M 탄산나트륨 수용액(0.25ml), 트리시클로헥실포스핀(9.3mg), 아세트산팔라듐(II)(3.7mg)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(79mg)을 얻었다.
Figure pct00278
(2) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00279
5-[3-클로로-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일아민(79mg)의 클로로포름(0.4ml) 용액에, 제조예 14와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(26mg), WSC·HCl(47mg)을 실온에서 순차 가하여, 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(43mg)을 얻었다.
Figure pct00280
[제조예 24]: 실시예 243 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00281
(1) 1-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)벤젠
Figure pct00282
아르곤 분위기 하에, 0℃로 냉각한 수소화나트륨(126mg, 60중량% 오일 분산)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 현탁액에, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올(320μL)을 적하하여, 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 1-브로모메틸-3-클로로벤젠(320μL)을 적하하여, 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 40/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(389mg)을 얻었다.
Figure pct00283
(2) 2-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00284
아르곤 분위기 하에, 1-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)벤젠(389mg)의 테트라히드로푸란(4ml) 용액에, 비스피나콜레이트디보론(430mg), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(21mg), 디-μ-메톡소비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I)(29mg)을 실온에서 순차 가하여, 13시간 가열 환류하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=100/1 내지 20/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(481mg)을 얻었다.
Figure pct00285
(3) 5-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00286
아르곤 분위기 하에, 제조예 2와 마찬가지로 하여 얻어진 5-요오도-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(40mg)의 1,2-디메톡시에탄(1.0ml) 용액에, 2-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(64mg), 아세트산팔라듐(II)(3mg), 트리시클로헥실포스핀(8mg), 2M 탄산나트륨 수용액(0.5ml)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 13시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/2 내지 1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(62mg)을 얻었다.
Figure pct00287
(4) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{5-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}아미드)
Figure pct00288
아르곤 분위기 하에, 5-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시메틸)페닐]-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(62mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(1ml) 용액에, 제조예 14와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(26mg), WSC·HCl(40mg)을 실온에서 순차 가하여, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(35mg)을 얻었다.
Figure pct00289
[제조예 25]: 실시예 244((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-클로로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00290
(1) 2-(3-브로모메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00291
3-(브로모메틸)페닐보론산(3.13g)의 아세트산에틸(45ml) 용액에, 피나콜(1.72g), 무수 황산마그네슘(15g)을 실온에서 순차 가하여, 8시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(4.43g)을 얻었다.
Figure pct00292
(2) 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00293
아르곤 기류하에, 0℃에서, (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(3.32g)의 N,N-디메틸포름아미드(43ml) 용액에, 수소화나트륨(1.16g, 60중량% 오일 분산)을 분할 투입하고, 20분간 교반하였다. 계속해서 2-(3-브로모메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(4.32g)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물, 2M 염산 수용액을 순차 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 19/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.43g)을 얻었다.
Figure pct00294
(3) 1-(4-클로로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00295
제조예 16에서 얻어진 11-(4-클로로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(40mg)의 1,4-디옥산(0.4ml) 용액에, 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란(50mg), 아세트산팔라듐(II)(3mg), 트리시클로헥실포스핀(7mg), 2M 탄산칼륨 수용액(0.2ml)을 실온에서 순차 가하여, 105℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물의 수층을 제거한 후, 유기층을 실리카겔(5g)을 통해 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
(4) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-클로로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00296
전체 공정에서 얻어진 1-(4-클로로페닐)-5-[3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(약 0.125mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에, 제조예 14와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(18mg), WSC·HCl(29mg)을 실온에서 순차 가하여, 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(33mg)을 얻었다.
Figure pct00297
[제조예 26]: 실시예 245((R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산[5-(3-부틸페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00298
1-브로모-3-부틸벤젠
Figure pct00299
질소 기류하에, 1-브로모-3-브로모메틸벤젠(25g)의 테트라히드로푸란(200ml) 용액에, -78℃에서, 브롬화n-프로필마그네슘(60ml, 2M 테트라히드로푸란 용액), 사염화구리산리튬(5ml, 0.1M 테트라히드로푸란 용액)을 순차 적하하였다. 계속해서, 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙냉하에, 포화 염화암모늄 수용액(100ml), 물(100ml)을 순차 가하여, 아세트산에틸(200ml)로 추출하였다. 얻어진 수층을 아세트산에틸(100ml)로 재차 추출하고, 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(100ml)으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이 유기층을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 100/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.5g)을 얻었다.
Figure pct00300
(2) 2-(3-부틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00301
아르곤 분위기 하에, 1-브로모-3-부틸벤젠(1.44g)의 1,4-디옥산(15ml) 용액에, 비스피나콜레이트디보론(1.97g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·디클로로메탄 부가체(287mg), 아세트산칼륨(2.07g)을 실온에서 가하여, 80℃에서 15시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 제거하였다. 여액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=30/1 내지 10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.37g)을 얻었다.
Figure pct00302
(3) 5-(3-부틸페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00303
제조예 2와 마찬가지로 하여 얻어진 5-요오도-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(1.00g)의 1,2-디메톡시에탄(20ml) 용액에, 2-(3-부틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(1.37g), 2M 탄산나트륨 수용액(10ml), 트리시클로헥실포스핀(197mg), 아세트산팔라듐(79mg)을 실온에서 순차 가하여, 가열 환류하에 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 제거하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1 내지 2/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(880mg)을 얻었다.
Figure pct00304
(4) (R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산[5-(3-부틸페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00305
5-(3-부틸페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.4ml) 용액에, 제조예 20과 마찬가지로 하여 얻어진 (R)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산(21mg), HATU(63mg), 디이소프로필에틸아민(29μL)을 실온에서 순차 가하여, 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세톤=1/5)로 정제하였다. 얻어진 고체에 디이소프로필에테르를 가하고 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(12mg)을 얻었다.
Figure pct00306
[제조예 27]: 실시예 246((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00307
(1) 3-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일옥시)페닐보론산
Figure pct00308
수소화나트륨(149mg, 60중량% 오일 분산)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0ml) 현탁액을 0℃로 냉각하고, (R)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(392mg)을 가하여, 15분간 교반하였다. 계속해서, 3-(브로모메틸)페닐보론산(200mg)을 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물, 1M 염산 수용액을 순차 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 표제 화합물의 조 정제물(1.0g)을 얻었다.
(2) 1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00309
3-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일옥시)페닐보론산(1.0g)에, 제조예 2와 마찬가지로 하여 얻어진 5-요오도-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(180mg)의 1,2-디메톡시에탄(2.0ml) 용액, 2M 탄산나트륨 수용액(1.0ml), 트리시클로헥실포스핀(35mg), 아세트산팔라듐(II)(18mg)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제함으로써, 표제 화합물(151mg)을 얻었다.
(3) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00310
1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(78mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(1.0ml) 용액에, 제조예 5와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(29mg), WSC·HCl(44mg)을 실온에서 순차 가하여 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(54mg)을 얻었다.
Figure pct00311
[제조예 28]: 실시예 247((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00312
(1) 1-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)벤젠
Figure pct00313
질소 분위기 하에, 수소화나트륨(352mg, 60중량% 오일 분산)의 테트라히드로푸란(10ml) 현탁액을 0℃로 냉각하고, 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.63ml)을 가하여 5분간 교반하였다. 계속해서, 3-브로모벤질브로마이드(2.00g)를 가한 후, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.05g)을 얻었다.
Figure pct00314
(2) 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00315
아르곤 분위기 하에, 1-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)벤젠(2.05g)의 1,4-디옥산(21ml) 용액에, 비스피나콜레이트디보론(2.12g), 아세트산칼륨(2.24g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·디클로로메탄 부가체(310mg)를 실온에서 순차 가하여, 80℃에서 19시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 여과한 후, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=30/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.69g)을 얻었다.
Figure pct00316
(3) 1-(4-플루오로페닐)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00317
아르곤 분위기 하에, 제조예 18에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(70mg)의 1,2-디메톡시에탄(0.7ml) 용액에, 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-[1,3,2]디옥사보롤란(80mg), 2M 탄산나트륨 수용액(0.35ml), 트리시클로헥실포스핀(13.0mg), 아세트산팔라듐(II)(5.2mg)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(43mg)을 얻었다.
Figure pct00318
(4) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드
Figure pct00319
1-(4-플루오로페닐)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(43mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(0.4ml) 용액에, 제조예 5와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(17mg), WSC·HCl(34mg)을 실온에서 순차 가하고, 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 이 고체를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(26mg)을 얻었다.
Figure pct00320
[제조예 29]: 실시예 248((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00321
(1) 1-클로로-3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)벤젠
Figure pct00322
아르곤 기류하에, 0℃에서, 수소화나트륨(601mg, 60중량% 오일 분산)의 디메틸포름아미드(13ml) 현탁액에, 트리플루오로에탄올(1.08ml)을 적하하여 15분간 교반하였다. 이 반응액에, 1-클로로-3-플루오로-5-클로로메틸벤젠(2.23g)의 디메틸포름아미드(9ml) 용액을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여, n-헥산/아세트산에틸=1/1의 혼합 용매로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.85g)을 얻었다.
Figure pct00323
(2) 2-[3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00324
아르곤 분위기 하에, 1-클로로-3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)벤젠(2.65g)의 1,4-디옥산(60ml) 용액에 비스피나콜레이트디보론(3.41g), 아세트산칼륨(3.33g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(521mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(253mg)을 실온에서 순차 가하여, 가열 환류하에 6시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 19/1)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 n-헥산에 현탁시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(2.71g)을 얻었다.
Figure pct00325
(3) 1-(4-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00326
제조예 18에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-피라졸-3-일아민(38mg)의 1,4-디옥산(0.4ml) 용액에, 2-[3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(50mg), 아세트산팔라듐(II)(3mg), 트리시클로헥실포스핀(7mg), 2M 탄산칼륨 수용액(0.2ml)을 실온에서 순차 가하여, 105℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물의 수층을 제거한 후, 실리카겔(5g)을 깔아 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
(4) (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산{1-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드의 합성
Figure pct00327
전 공정에서 얻어진 1-(4-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(약 0.125mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 용액에, 제조예 14와 마찬가지로 하여 얻어진 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(18mg), WSC·HCl(29mg)을 실온에서 순차 가하여, 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 물과 소량의 메탄올을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(33mg)을 얻었다.
Figure pct00328
[제조예 30]: 실시예 249 (4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드)의 합성
Figure pct00329
(1) 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-프로펜-1-올
Figure pct00330
아르곤 분위기 하에, 0℃에서, 수소화나트륨(490mg, 60중량% 오일 분산)의 테트라히드로푸란(10ml) 현탁액에, 2-메틸렌-1,3-프로판디올(1ml), tert-부틸디메틸클로로실란(2.22g)을 순차 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.62g)을 얻었다.
Figure pct00331
(2) [2-(tert부틸디메틸실라닐옥시메틸)알릴]-(2,4-디메톡시벤질)아민
Figure pct00332
0℃에서, 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-프로펜-1-올(1.58g)의 클로로포름(16ml) 용액에, 트리에틸아민(2.2ml), 메탄술포닐클로라이드(0.73ml)를 순차 가한 후, 2시간 교반하였다. 이 반응액에 트리에틸아민(1.2ml), 2,4-디메톡시벤질아민(1.3ml)을 순차 가한 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여, 유기층을 분리하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.14g)을 얻었다.
Figure pct00333
(3) (E)-2-(2-토실히드라조노)아세트산
Figure pct00334
글리옥실산1수화물(644mg)에 물(7ml)을 가하여 얻어진 현탁액을 65℃로 승온하여 용해시키고, p-톨루엔히드라지드(1.30g)의 2.5M 염산 수용액(4.2ml)을 가하여 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(1.42g)을 얻었다.
Figure pct00335
(4) 디아조아세트산2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르
Figure pct00336
아르곤 분위기 하에, (E)-2-(2-토실히드라조노)아세트산(1.42g)의 1,4-디옥산(14ml) 용액에, N-히드록시숙신산이미드(677mg), 디시클로헥실카르보디이미드(1.21g)를 실온에서 순차 가하여, 17시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 1,4-디옥산으로 용출하였다. 이 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/디에틸에테르=1/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(579mg)을 얻었다.
Figure pct00337
(5) N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)알릴]-2-디아조-N-(2,4-디메톡시벤질)아세트아미드
Figure pct00338
[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)알릴]-(2,4-디메톡시벤질)아민(384mg)의 클로로포름(3.8ml) 용액에, 트리에틸아민(0.23ml), 디아조아세트산2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르(200mg)를 실온에서 순차 가하여, 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(223mg)을 얻었다.
Figure pct00339
(6) 5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-(2,4-디메톡시벤질)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온
Figure pct00340
아르곤 분위기 하에, N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)알릴]-2-디아조-N-(2,4-디메톡시벤질)아세트아미드(43mg)의 벤조트리플루오라이드(0.4ml) 용액에, 아세트산로듐(II)이량체2수화물(2.4mg)을 실온에서 가하여, 50℃에서 24시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(14.2mg)을 얻었다.
Figure pct00341
(7) 3-(2,4-디메톡시벤질)-5-히드록시메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온
Figure pct00342
5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-(2,4-디메톡시벤질)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온(14.2mg)의 테트라히드로푸란(0.3ml) 용액에, 불화n-부틸암모늄(54μl, 1.0M 테트라히드로푸란 용액)을 실온에서 가하여, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸만 ~ 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(9.2mg)을 얻었다.
Figure pct00343
(8) 3-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르브알데히드
Figure pct00344
아르곤 분위기 하에, 3-(2,4-디메톡시벤질)-5-히드록시메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온(9.2mg)의 디메틸술폭시드/클로로포름(2/1, 135μl) 용액에, 트리에틸아민(23μl), 삼산화황-피리딘 착체(10.6mg)를 실온에서 순차 가하여, 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 표제 화합물의 조 정제물(10.8mg)을 얻었다.
(9) 3-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산
Figure pct00345
아르곤 분위기 하에, 실온에서 3-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르브알데히드(10.8mg)의 tert-부탄올/테트라히드로푸란/물(4/3/1, 0.5ml) 용액에, 인산2수소나트륨2수화물(20.2mg)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2-메틸-2-부텐(18μl), 아염소산나트륨(9.0mg)을 순차 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 나서 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.7mg)을 얻었다.
Figure pct00346
(10) 3-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00347
제조 방법 2-2와 마찬가지로 하여 얻어진 1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일아민(3.5mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 용액에, 3-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산(3.7mg), WSC·HCl(3.6mg)을 실온에서 순차 가하고, 14시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민(3.3μl), HATU(7.3mg)를 가하여, 실온에서 72시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 표제 화합물(6.3mg)을 얻었다.
(11) 4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드
Figure pct00348
3-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산[1-페닐-5-(3-프로필페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드(6.3mg)에 아니솔(2μl), 트리플루오로아세트산(0.5ml)을 실온에서 순차 가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.3mg)을 얻었다.
Figure pct00349
[제조예 31]: 실시예 250(4-옥소-5-아자비스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산{1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드)의 합성
Figure pct00350
(1) 1-아세틸시클로프로판카르복실산메틸에스테르
Figure pct00351
아세토아세트산메틸(3ml)의 아세톤(30ml) 용액에, 탄산칼륨(11.54g), 1,2-디브로모에탄(2.4ml)을 실온에서 순차 가하여, 65℃에서 17시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.17g)을 얻었다.
Figure pct00352
(2) 1-(1-트리플루오로메탄술포닐옥시비닐)시클로프로판카르복실산메틸에스테르
Figure pct00353
아르곤 분위기 하에, 0℃에서, 디이소프로필아민(2.37ml)의 테트라히드로푸란(11ml) 용액에, n-부틸리튬(10.4ml, 1.6M n-헥산 용액)을 가하고 0.5시간 교반하였다. -78℃에서, 1-아세틸시클로프로판카르복실산메틸에스테르(2.17g)의 테트라히드로푸란(11ml) 용액을 가하고, 0.5시간 교반하였다. 계속해서, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(6.00g)를 가하여 0.5시간 교반한 후, 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 표제 화합물(4.36g)을 얻었다.
(3) 1-(1-메톡시카르보닐비닐)시클로프로판카르복실산메틸에스테르
Figure pct00354
전 공정에서 얻어진 1-(1-트리플루오로메탄술포닐옥시비닐)시클로프로판카르복실산메틸에스테르(4.36g)의 N,N-디메틸포름아미드/메탄올(1/2, 66ml) 혼합 용액에, 트리에틸아민(6.4ml), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(1.07g)를 실온에서 순차 가하고, 반응 용기 내를 상압의 일산화탄소로 치환하였다. 이 반응 용액을 50℃에서 18시간 교반한 후, 실온으로 냉각하여 반응 용기 내를 질소로 치환하였다. 이 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 가하여, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=8/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(720mg)을 얻었다.
Figure pct00355
(4) 5-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00356
1-(1-메톡시카르보닐비닐)시클로프로판카르복실산메틸에스테르(720mg)의 톨루엔(3.6ml) 용액에, 2,4-디메톡시벤질아민(587μl)을 실온에서 가한 후, 가열 환류하에서 20시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(567mg)을 얻었다.
Figure pct00357
(5) 5-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산
Figure pct00358
5-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산메틸에스테르(2.02g)의 테트라히드로푸란/메탄올(1/1, 12ml) 혼합 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(12ml)을 실온에서 가하여, 1시간 교반하였다. 이 반응 용액에, 2M 염산 수용액(6ml)을 가하여 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체에 디이소프로필에테르(8ml)를 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(1.59g)을 얻었다.
Figure pct00359
(6) 7-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-(2,4-디메톡시벤질)-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온의 광학 활성체
Figure pct00360
5-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산(1.59g)의 클로로포름(16ml) 용액에, (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.11g), WSC·HCl(1.20g), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(318mg)을 실온에서 순차 가하여, 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여, 유기층을 분리하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 저극성 성분을 분리 정제하여, 표제 화합물(1.39g)을 얻었다.
Figure pct00361
(7) 5-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산의 광학 활성체
Figure pct00362
수산화리튬1수화물(142mg)의 물(5ml) 용액에, -5℃에서 30중량% 과산화수소수(0.8ml)를 가하고, 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(5ml), 7-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-(2,4-디메톡시벤질)-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온의 광학 활성체(1.39g)의 테트라히드로푸란(10ml) 용액을 순차 가하여, 1시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합액에 아황산수소나트륨(815mg)의 물(5ml) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸만)로 정제하였다. 얻어진 고체에 디이소프로필에테르/아세트산에틸/n-헥산(10/1/5, 10ml)을 가하여 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(372mg)을 얻었다.
Figure pct00363
(8) 4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산의 광학 활성체
Figure pct00364
5-(2,4-디메톡시벤질)-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산의 광학 활성체(372mg)에 아니솔(159μl), 트리플루오로아세트산(5.6ml)을 실온에서 순차 가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고, 디이소프로필에테르(10ml)를 가하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(144mg)을 얻었다.
Figure pct00365
(9) 1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민
Figure pct00366
제조예 2와 동일하게 하여 얻어진 5-요오도-1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(221mg)의 1,2-디메톡시에탄(2.2ml) 용액에, 제조예 28에서 얻어진 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-[1,3,2]디옥사보롤란(269mg), 2M 탄산나트륨 수용액(1.1ml), 트리시클로헥실포스핀(43.4mg), 아세트산팔라듐(II)(17.4mg)을 실온에서 순차 가하여, 100℃에서 12시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 용출하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(258mg)을 얻었다.
Figure pct00367
(10) 4-옥소-5-아자비스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산{1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}아미드의 광학 활성체
Figure pct00368
1-페닐-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일아민(19.5mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(0.2ml) 용액에, 4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산의 광학 활성체(10.5mg), WSC·HCl(16.1mg)을 실온에서 순차 가하고, 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(15.4mg)을 얻었다.
Figure pct00369
실시예 9 내지 234 및 251 내지 605의 화합물을, 상기 제조예와 마찬가지로 하여 제조하였다. 실시예 9 내지 234의 화합물을 실시예 1 내지 8의 화합물과 함께 이하의 표 1에 나타내었다. 실시예 251 내지 605의 화합물을 실시예 235 내지 250의 화합물과 함께 이하의 표 2에 나타내었다.
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
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Figure pct00387
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Figure pct00396
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Figure pct00400
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Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
표 2 중, 구조 정보 A, B, C, D 및 E(실시예 255, 256, 275, 277, 307, 309, 397, 398, 404 및 405)는, 카르보닐기의 α 자리의 부제 탄소 원자에서 유래되는 거울상 이성체에 대한 정보이다. 상기 거울상 이성체는 상기 제조 방법 3-1의 보조 공정 2와 마찬가지의 방법으로 단리 정제하였다.
구조 정보 A( 실시예 255 및 256)
실시예 255는, 하기 화합물 [60] 또는 화합물 [61] 중, 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸)의 고극성 성분을 이용하여 합성하였다. 실시예 256은 저극성 성분을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00568
구조 정보 B( 실시예 275 및 277)
실시예 275는, 하기 화합물 [62] 또는 화합물 [63] 중, 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/3)의 저극성 성분을 이용하여 합성하였다. 실시예 277은 고극성 성분을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00569
구조 정보 C( 실시예 307 및 309)
실시예 307은, 하기 화합물 [64] 또는 화합물 [65] 중, 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)의 저극성 성분을 이용하여 합성하였다. 실시예 309는 고극성 성분을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00570
구조 정보 D( 실시예 397 및 398)
실시예 397은, 하기 화합물 [66] 또는 화합물 [67] 중, 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/7)의 저극성 성분을 이용하여 합성하였다. 실시예 398은 고극성 성분을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00571
구조 정보 D( 실시예 404 및 405)
실시예 404는, 하기 화합물 [68] 또는 화합물 [69] 중, 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세트산에틸=1/1)의 저극성 성분을 이용하여 합성하였다. 실시예 405는 고극성 성분을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00572
[시험예]:
피검 화합물의 SGLT1 저해 활성(IC50값)은, SGLT1에 의해 수송되는 α-메틸-D-글루코피라노시드의 라벨체(14C-AMG)의 세포내 도입량을 기초로 산출하였다.
1) 인간 SGLT1 발현 플라스미드의 구축
PCR(중합효소 연쇄 반응; Polymerase Chain Reaction)에 의해 pCMV6-hSGLT1(오리진(OriGene)사)을 주형으로 하여, 벡터 유래의 코작 콘센서스(Kozac consensus) 배열 앞에 NheI 인식 절단 배열을, 인간 SGLT1의 단백질 번역 영역의 직후에 종지 코돈 TAG와 SalI 인식 절단 배열을 부가한 인간 SGLT1을 포함하는 DNA 단편을 증폭하였다. 정제한 DNA 단편을 제한 효소 NheI와 SalI로 소화하고, NheI와 XhoI로 소화한 pcDNA3.1(+)와 연결하여 인간 SGLT1 발현 플라스미드 pcDNA-hSGLT1을 구축하였다. 벡터에 삽입한 인간 SGLT1의 염기 서열은, 진뱅크(GenBank) 등록의 인간 SGLT1 배열(수납 번호(Accession number) NM_000343)의 단백질 번역 영역과 완전히 일치하고, 또한 벡터와의 접속 부분의 배열도 상정대로였다.
2) 인간 SGLT1 안정 발현 세포주의 수립
인간 SGLT 발현 플라스미드 pcDNA-hSGLT1을 각각 CHO-K1 세포에 리포펙타민(Lipofectamine)2000(인비트로젠(invitrogen)사)을 이용하여 트랜스펙션하여, G418(나카라이테스크) 존재하에서 약제 내성 세포주를 선발하였다. 얻어진 약제 내성 세포주로부터, 세포당 14C-AMG 도입량과, SGLT 저해제인 플로리진(phlorizin) 첨가시의 14C-AMG 도입량의 비(S/B비)가 가장 높은 세포주를 인간 SGLT1 안정 발현 세포주로서 선발하였다.
3) SGLT1 저해 활성의 평가
인간 SGLT1 안정 발현 세포주를 바이오코트(BioCoat)TM 폴리-디-리신(Poly-D-Lysine) 덮개가 있는 96 웰 플레이트(96 well plate with Lid)(벡톤(Becton), 디킨슨 앤드 컴퍼니(Dickinson and Company)사)에 5×104cells/well로 파종하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 배지를 100μL/well의 Na(-)버퍼(140mM 콜린 클로라이드, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4)로 교환하여 37℃, 5% CO2에서 20분간 정치하였다. Na(-)버퍼를 제거한 후, BSA를 포함하는 Na(+)버퍼(140mM NaCl, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4)를 이용하여 제조한 피검 물질 용액을 40μL/well 첨가하였다. 또한, 8kBq의 14C-AMG 및 2mM AMG를 포함하는 Na(+)버퍼를 40μL/well 가하여 혼화하였다. 블랭크에는, BSA를 포함하는 Na(-)버퍼를 40μL/well 첨가하고, 또한 8kBq의 14C-AMG 및 2mM AMG를 포함하는 Na(-)버퍼를 40μL/well 가하여 혼화하였다. 37℃, 5% CO2에서 1시간 정치한 후, 100μL/well의 빙냉한 워시 버퍼(wash buffer)(100mM AMG, 140mM 콜린 클로라이드, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4)로 세포를 2회 세정하고 반응을 정지하였다. 50μL/well의 0.2N NaOH 수용액을 첨가하여 세포 라이세이트를 제조하였다. 14C-AMG의 도입능 평가에는, 마이크로신트(MicroScint)-40(퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)사)을 100μL/well 분주한 옵티플레이트(OptiPlate)96(퍼킨-엘머사)에 세포 라이세이트를 전량 옮겨, 탑카운트 엔엑스티(TOPCOUNT NXT)(퍼킨-엘머사)로 14C의 CPM을 측정하였다.
각 처치를 한 웰의 CPM의 평균값에서 블랭크 웰의 CPM의 평균값을 뺀 값을 데이터로 하였다. 피검 물질의 각 농도의 저해율은 이하의 식으로부터 산출했다: [(A-B)/A]×100, A는 용매 대조의 데이터, B는 피검 물질 처치의 데이터. 피검 물질의 IC50값(50% 저해 농도)는, 저해율이 50%를 사이에 둔 2점의 농도와 그의 저해율로부터 산출하였다. 실시예 1 내지 234 및 249 내지 605의 화합물에 대한 결과를 이하의 표 3 및 4에 각각 나타내었다.
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
본 발명의 제제예로서는, 예를 들면 하기의 제제를 들 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제제예 1(캡슐의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 30mg
2) 미결정 셀룰로오스 10mg
3) 젖당 19mg
4) 스테아르산마그네슘 1mg
1), 2), 3) 및 4)를 혼합하여, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2(정제의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 10g
2) 젖당 50g
3) 옥수수 전분 15g
4) 카르멜로오스칼슘 44g
5) 스테아르산마그네슘 1g
1), 2), 3)의 전체량 및 30g의 4)를 물로 반죽하여 진공 건조한 후, 정립을 행한다. 이 정립 분말에 14g의 4) 및 1g의 5)를 혼합하여, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 실시예 1의 화합물 10mg을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은, SGLT1 저해 작용을 갖는 점에서, SGLT1 활성의 조절에 의해 개선이 기대될 수 있는 각종 질환 또는 상태, 예를 들면 II형 당뇨병 등의 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 합병증(예를 들면, 세소 혈관증으로서 알려진 망막증, 신증 및 신경 장애, 및 대혈관증으로서 알려진 뇌혈관 장애, 허혈성 심질환 및 하지 폐색성 동맥 경화증), 비대형 심근증, 허혈성 심질환, 암 및 변비의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식 [Ib]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
    Figure pct00590

    [식 중,
    환 Cy는
    (1) C6 - 10아릴,
    (2) C3 - 8시클로알킬, 또는
    (3) C3 - 8시클로알케닐이고,
    n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R1a는
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록시기,
    (3) 카르복시기,
    (4) C1 - 6알킬기,
    (5) C2 - 8알케닐기,
    (6) C2 - 8알키닐기,
    (7) C1 - 6알콕시기,
    (8) C3 - 6시클로알킬기,
    (9) 할로 C1 - 6알킬기,
    (10) 히드록시 C1 - 6알킬기,
    (11) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
    (12) 할로 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
    (13) C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알킬기,
    (14) 할로 C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알킬기,
    (15) 할로 C1 - 6알킬아미노 C1 - 6알킬기,
    (16) C3 - 6시클로알킬 C2 - 6알키닐기,
    (17) 할로 C1 - 6알콕시기,
    (18) 카르복시 C1 - 6알콕시기,
    (19) C1 - 6알킬술파닐기,
    (20) C1 - 6알킬술포닐기,
    (21) 할로 C1 - 6알킬술포닐기,
    (22) C1 - 8알킬카르보닐기,
    (23) C1 - 6알킬옥시카르보닐기,
    (24) 식:
    Figure pct00591

    (식 중,
    R5는
    (a) 수소 원자, 또는
    (b) C1 - 6알킬기이고,
    R6은
    (a) C1 - 6알킬기, 또는
    (b) 할로 C1 - 6알킬기임)
    로 표시되는 기이고,
    (25) 포화 복소환 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임), 또는
    (26) 포화 복소환 옥시 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임)이고,
    단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R2a는
    (1) C1 - 8알킬기,
    (2) C3 - 8시클로알킬 C1 - 6알킬기,
    (3) C6 - 10아릴 C1 - 6알킬기,
    (4) 포화 복소환 C1 -6알킬기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임),
    (5) C3 - 8시클로알킬기,
    (6) 할로 C1 - 6알킬기,
    (7) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
    (8) 할로 C3 - 8시클로알킬기,
    (9) C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시기,
    (c) C1 - 6알킬기,
    (d) C2 - 8알케닐기,
    (e) C2 - 6알키닐기,
    (f) C1 - 6알콕시기
    (g) 할로 C1 - 6알킬기,
    (h) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
    (i) 할로 C1 - 6알콕시기,
    (j) 히드록시 C1 - 6알콕시기,
    (k) C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
    (l) 카르복시 C1 - 6알콕시기,
    (m) C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시기,
    (n) C1 - 6알킬술파닐 C1 - 6알콕시기,
    (o) C1 - 6알킬술포닐 C1 - 6알콕시기,
    (p) C6 - 10아릴 C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
    (q) 포화 복소환 C1 -6알콕시기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 2개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있음),
    (r) 포화 복소환 옥시기(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환임),
    (s) C3 - 8시클로알킬옥시기,
    (t) C1 - 6알콕시카르보닐옥시기, 및
    (u) C1 - 6알킬술포닐기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음), 또는
    (10) 포화 복소환기이고(상기 포화 복소환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환이고, 1 내지 4개의 C1 - 6알킬기로 치환될 수도 있음),
    환 Cya는
    {(1) 식:
    Figure pct00592

    (식 중,
    m2는 1, 2 또는 3이고,
    m3은 1, 2 또는 3이고,
    n3은 1 또는 2임)
    으로 표시되는 기,
    (2) 식:
    Figure pct00593

    (식 중,
    m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
    m5는 0, 1 또는 2이고,
    단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (3) 식:
    Figure pct00594

    (식 중,
    m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
    m5는 0, 1 또는 2이고,
    단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (4) 식:
    Figure pct00595

    (식 중,
    m6은 0, 1 또는 2이고,
    m7은 0, 1 또는 2이고,
    단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (5) 식:
    Figure pct00596

    (식 중,
    m6은 0, 1 또는 2이고,
    m7은 0, 1 또는 2이고,
    단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (6) 식:
    Figure pct00597

    (식 중,
    m8은 1 또는 2이고,
    m9는 1 또는 2임)
    으로 표시되는 기, 또는
    (7) 식:
    Figure pct00598

    (식 중,
    m8은 1 또는 2이고,
    m9는 1 또는 2임)
    으로 표시되는 기이고,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R3a는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 - 6알킬기, 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
    단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R3b는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
    (4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
    단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R4b는
    (1) 수소 원자,
    (2) C1 - 6알킬기,
    (3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
    (4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
    (5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
    임].
  2. 제1항에 있어서, 환 Cya가
    {(1) 식:
    Figure pct00599

    (식 중,
    m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
    m5는 0, 1 또는 2이고,
    단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (2) 식:
    Figure pct00600

    (식 중,
    m6은 0, 1 또는 2이고,
    m7은 0, 1 또는 2이고,
    단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (3) 식:
    Figure pct00601

    (식 중,
    m6은 0, 1 또는 2이고,
    m7은 0, 1 또는 2이고,
    단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (4) 식:
    Figure pct00602

    (식 중,
    m8은 1 또는 2이고,
    m9는 1 또는 2임)
    으로 표시되는 기, 또는
    (5) 식:
    Figure pct00603

    (식 중,
    m8은 1 또는 2이고,
    m9는 1 또는 2임)
    으로 표시되는 기이고,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R3a는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 - 6알킬기, 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
    단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R3b는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
    (4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
    단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R4b는
    (1) 수소 원자,
    (2) C1 - 6알킬기,
    (3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
    (4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
    (5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
    인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 환 Cya가
    {(1) 식:
    Figure pct00604

    (식 중,
    m4는 0, 1, 2 또는 3이고,
    m5는 0, 1 또는 2이고,
    단, m4와 m5의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    (2) 식:
    Figure pct00605

    (식 중,
    m6은 0, 1 또는 2이고,
    m7은 0, 1 또는 2이고,
    단, m6과 m7의 총합은 1 이상임)
    으로 표시되는 기,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R3a는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 - 6알킬기, 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
    단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R3b는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
    (4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
    단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R4b는
    (1) 수소 원자,
    (2) C1 - 6알킬기,
    (3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
    (4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
    (5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
    인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 환 Cya가
    {(1) 식:
    Figure pct00606

    (식 중,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4임)
    으로 표시되는 기, 또는
    (2) 식:
    Figure pct00607

    (식 중,
    여기서, n2는 0 또는 1임)
    으로 표시되는 기이고,
    R3a는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 - 6알킬기, 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이고,
    R3b는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1 -6알킬기(R3b가 결합하는 탄소에 인접하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있음), 또는
    (3) 히드록시 C1 - 6알킬기이거나, 또는
    (4) 2개의 R3b가 동일 탄소 상에 결합하는 경우, 이들의 결합하는 탄소와 함께 C3 - 6시클로알킬기를 형성할 수도 있고,
    단, n2가 2, 3 또는 4일 때, 각 R3b는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    R4b는
    (1) 수소 원자,
    (2) C1 - 6알킬기,
    (3) 카르복시 C1 - 6알킬기,
    (4) 할로 C1 - 6알킬기, 또는
    (5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기임}
    인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Cy가 C6 - 10아릴인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 환 Cy가 페닐인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가
    (1) 할로겐 원자,
    (2) C1 - 6알킬기,
    (3) C1 - 6알콕시기,
    (4) 할로 C1 - 6알킬기,
    (5) C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기,
    (6) 할로 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기, 또는
    (7) 할로 C1 - 6알콕시기이고,
    단, n1이 2, 3 또는 4일 때, 각 R1a는 동일하거나 상이할 수도 있는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 C6 -10아릴기(상기 C6 - 10아릴기는
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1 - 6알킬기,
    (c) C1 - 6알콕시기, 및
    (d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음)인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R2a가 페닐기(상기 페닐기는
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1 - 6알킬기,
    (c) C1 - 6알콕시기, 및
    (d) 카르복시 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있음)인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학 구조식:
    Figure pct00608

    Figure pct00609

    Figure pct00610

    Figure pct00611

    에서 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, SGLT1 저해제.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병의 치료제 또는 예방제.
  14. 제13항에 있어서, 당뇨병이 II형 당뇨병인, 치료제 또는 예방제.
  15. 의약상 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, SGLT1의 저해 방법.
  16. 의약상 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법 또는 예방 방법.
  17. 제16항에 있어서, 당뇨병이 II형 당뇨병인, 방법.
  18. SGLT1 저해제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
  19. 당뇨병 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 당뇨병이 II형 당뇨병인, 용도.
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