JP6091811B2 - ピラゾール化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
これらの知見から、SGLT1阻害剤は心筋細胞内への過剰なグルコースの取り込みを抑制することで肥大型心筋症及び虚血性心疾患に効果を示すものと考えられる(非特許文献3および4)。
これらの知見から、SGLT1阻害薬は癌細胞へのグルコースの供給を抑制することで、抗癌作用を示すものと考えられる(非特許文献5および6)。
SGLT1阻害薬は糖吸収を阻害することにより、下部消化管内の単糖量を増加させる。そのため、SGLT1阻害薬は便秘に効果を示すものと考えられる。
項1:下記一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩:
[式中、
環Cyは、
(1)C6−10アリール、
(2)C3−8シクロアルキル、又は
(3)C3−8シクロアルケニルであり、
n1は、0、1、2、3又は4であり、
R1は、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシ基、
(6)C3−6シクロアルキル基、
(7)ハロC1−6アルキル基、
(8)ヒドロキシC1−6アルキル基、
(9)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(10)ハロC1−6アルコキシ基、又は
(11)カルボキシC1−6アルコキシ基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1は同一であっても異なってもよく、
R2は、
(1)C1−8アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
(3)C6−10アリールC1−6アルキル基、
(4)飽和複素環C1−6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する5員乃至6員の飽和複素環である)、
(5)C3−8シクロアルキル基、
(6)ハロC1−6アルキル基、
(7)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(8)ハロC3−8シクロアルキル基、
(9)C6−10アリール基(該C6−10アリール基は
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)、又は
(10)飽和複素環基であり(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する5員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至4個のC1−6アルキル基で置換されてもよい)、
n2は、0、1、2、3又は4であり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
R3は、
(1)C1−6アルキル基、又は
(2)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
但し、n2が2、3又は4の時、各R3は同一であっても異なってもよく、
Xaは、
(1)結合、又は
(2)N−R4であり(該R4は
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である)、
Xbは、
(1)NH、又は
(2)酸素原子であり、
但し、XaがN−R4の時、Xbは酸素原子ではない]。
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)ハロC1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、又は
(6)ハロC1−6アルコキシ基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1は同一であっても異なってもよい、項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)である、項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)である、項6記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[式中、
環Cyは、
(1)C6−10アリール、
(2)C3−8シクロアルキル、又は
(3)C3−8シクロアルケニルであり、
n1は、0、1、2、3又は4であり、
R1aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルキル基、
(5)C2-8アルケニル基、
(6)C2-8アルキニル基、
(7)C1−6アルコキシ基、
(8)C3−6シクロアルキル基、
(9)ハロC1−6アルキル基、
(10)ヒドロキシC1−6アルキル基、
(11)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(12)ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル基、
(13)C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル基、
(14)ハロC1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル基、
(15)ハロC1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、
(16)C3-6シクロアルキルC2-6アルキニル基、
(17)ハロC1−6アルコキシ基、
(18)カルボキシC1−6アルコキシ基、
(19)C1-6アルキルスルファニル基、
(20)C1-6アルキルスルホニル基、
(21)ハロC1-6アルキルスルホニル基、
(22)C1-8アルキルカルボニル基、
(23)C1-6アルキルオキシカルボニル基、
(24)式:
(式中、
R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1-6アルキル基であり、
R6は、
(a)C1-6アルキル基、又は
(b)ハロC1-6アルキル基である)
で示される基であり、
(25)飽和複素環C1-6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、又は
(26)飽和複素環オキシC1-6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1aは同一であっても異なってもよく、
R2aは、
(1)C1−8アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
(3)C6−10アリールC1−6アルキル基、
(4)飽和複素環C1−6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、
(5)C3−8シクロアルキル基、
(6)ハロC1−6アルキル基、
(7)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(8)ハロC3−8シクロアルキル基、
(9)C6−10アリール基(該C6−10アリール基は
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)C2-8アルケニル基、
(e)C2-6アルキニル基、
(f)C1−6アルコキシ基
(g)ハロC1-6アルキル基、
(h)C1-6アルコキシC1-6アルキル基、
(i)ハロC1-6アルコキシ基、
(j)ヒドロキシC1-6アルコキシ基、
(k)C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、
(l)カルボキシC1−6アルコキシ基、
(m)C6−10アリールC1-6アルコキシ基、
(n)C1-6アルキルスルファニルC1-6アルコキシ基、
(o)C1-6アルキルスルホニルC1-6アルコキシ基、
(p)C6−10アリールC1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、
(q)飽和複素環C1-6アルコキシ基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい)、
(r)飽和複素環オキシ基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、
(s)C3−8シクロアルキルオキシ基、
(t)C1-6アルコキシカルボニルオキシ基、及び
(u)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)、又は
(10)飽和複素環基であり(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至4個のC1−6アルキル基で置換されてもよい)、
環Cyaは、
{(1)式:
(式中、
m2は、1、2又は3であり、
m3は、1、2又は3であり、
n3は、1又は2である)
で示される基、
(2)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(3)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(4)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(5)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(6)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基、又は
(7)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基であり、
n2は、0、1、2、3又は4であり、
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
但し、n2が2、3又は4の時、各R3aは同一であっても異なってもよい。
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である]。
{(1)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(2)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(3)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(4)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基、又は
(5)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基であり、
n2は、0、1、2、3又は4であり、
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
但し、n2が2、3又は4の時、各R3aは同一であっても異なってもよい。
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である、項20記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
{(1)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(2)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
n2は、0、1、2、3又は4であり、
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
但し、n2が2、3又は4の時、各R3aは同一であっても異なってもよい。
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である、項20記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
{(1)式:
(式中、
n2は、0、1、2、3又は4である)
で示される基,又は
(2)式:
(式中、
ここで、n2は、0又は1である)
で示される基であり,
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である、項20記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)ハロC1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(6)ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル基、又は
(7)ハロC1−6アルコキシ基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1aは同一であっても異なってもよい、項20乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)である、項20乃至26のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)である、項27記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
「置換されてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
例えば、「1乃至4個のC1−6アルキル基で置換されてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が、1〜4個のC1−6アルキル基で置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含み、各置換基は同一又は異なってもよい。
特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
該基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。
好ましくは、C1−6アルキル基である。より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシル、3,3−ジメチルブチルである。特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、イソペンチルである。
該基としては、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−エチルビニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1,2−ジメチル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、1−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、1−イソプロピルビニル、2,4−ペンタジエニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、1−メチル−1−ペンテニル、3,3−ジメチルブテニル(すなわち、3,3−ジメチルブト―1−エンイル)等が挙げられる。
好ましくは、C2−6アルケニル基である。より好ましくは、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、3,3−ジメチルブト―1−エンイルである。
好ましくは、C2−6アルキニル基である。より好ましくは、3,3−ジメチルブト―1−インイルである。
該基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2−メチルブトキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
好ましくは、C1−4アルコキシ基である。より好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソペンチルオキシ(すなわち、3−メチルブトキシ)、ネオペンチルオキシ(すなわち、2,2−ジメチルプロポキシ)、1,1−ジメチルプロポキシ、3,3−ジメチルブトキシである。
該基としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
好ましくは、フェニルである。
該基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
好ましくは、C3−7シクロアルキル基である。より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
該基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
好ましくは、C3−6シクロアルケニル基である。より好ましくは、シクロヘキセニルである。特に好ましくは、1−シクロヘキセニルである。
該基としては、例えば、ピロリジニル、ピロリジノ(1−ピロリジニル等)、ピペリジニル、ピペリジノ(1−ピペリジニル等)、モルホリニル、モルホリノ(4−モルホリニル等)、チオモルホリニル、チオモルホリノ(4−チオモルホリニル等)、ピペラジニル、ピペラジノ(1−ピペラジニル等)、テトラヒドロピラニル((R)−テトラヒドロピラン−3−イル、(S)−テトラヒドロピラン−3−イル等)、テトラヒドロフラニル((R)−テトラヒドロフラン−3−イル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル等)、オキセタニル等が挙げられる。
好ましくは、炭素原子以外に窒素原子又は酸素原子から選択される1個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が5乃至6個である飽和複素環基である。より好ましくは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニルである。特に好ましくは、(R)−テトラヒドロピラン−3−イル、(S)−テトラヒドロピラン−3−イル、4−テトラヒドロピラニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、1−ピロリジニルである。
該基としては、例えば、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、4−クロロブチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1−ジフルオロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル等が挙げられる。
好ましくは、ハロC1−4アルキル基である。より好ましくは、1,1−ジフルオロエチル、1,1−ジフルオロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピルである。
該基としては、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、4−ヒドロキシブチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル等が挙げられる。
好ましくは、ヒドロキシC1−4アルキル基である。より好ましくは、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブチルである。
該基としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、イソブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、(R)−sec−ブトキシメチル、(S)−sec−ブトキシメチル、2−メトキシエチル、(R)−1−プロポキシエチル、(S)−1−プロポキシエチル、1−エチルプロポキシメチル、1−メトキシ−1−メチルエチル、1,2−ジメトキシエチル、2,2−ジメチルプロポキシメチル、2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル、1−メチル−1−プロポキシ−エチル、2−イソプロポキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、2,3−ジエトキシプロピル、4−メトキシブチル、5−メトキシペンチル、5−エトキシペンチル、6−メトキシヘキシル、6−エトキシヘキシル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル等が挙げられる。
好ましくは、C1−4アルコキシC1−3アルキル基である。より好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、イソブトキシメチル、1−メトキシ−1−メチルエチル、2−イソプロポキシエチル、tert−ブトキシメチル、(R)−sec−ブトキシメチル、(S)−sec−ブトキシメチル、1−エチルプロポキシメチル、(R)−1−プロポキシエチル、(S)−1−プロポキシエチル、1−エトキシ−1−メチルエチル、1−メトキシ−1−メチルエチル、2,2−ジメチルプロポキシメチル、2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル、1−メチル−1−プロポキシ−エチルである。
該基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、2−シクロヘプチルエチル、2−シクロオクチルエチル、3−シクロプロピルプロピル、3,3−ジシクロプロピルプロピル、3−シクロブチルプロピル、3−シクロペンチルプロピル、2−シクロヘキシルプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、3−シクロヘプチルプロピル、3−シクロオクチルプロピル、4−シクロプロピルブチル、4−シクロブチルメチル、4−シクロペンチルブチル、4−シクロヘキシルブチル、4−シクロヘプチルブチル、4−シクロオクチルブチル、5−シクロプロピルペンチル、5−シクロブチルペンチル、3−シクロペンチルペンチル、5−シクロペンチルペンチル、5−シクロヘキシルペンチル、5−シクロヘプチルペンチル、5−シクロオクチルペンチル、6−シクロプロピルヘキシル、6−シクロブチルヘキシル、6−シクロペンチルヘキシル、6−シクロヘキシルヘキシル、6−シクロヘプチルヘキシル、6−シクロオクチルヘキシル等が挙げられる。
好ましくは、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル基である。より好ましくは、シクロヘキシルメチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチルである。
該基としては、例えば、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニル、シクロプロピル−1−プロピニル等が挙げられる。
好ましくは、C3−6シクロアルキルC2−4アルキニルである。より好ましくは、シクロプロピルエチニルである。
該基としては、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、2−ナフチルエチル、3,3−ジフェニルプロピル等が挙げられる。
好ましくは、C6−10アリールC1−3アルキル基である。より好ましくは、ベンジル、2−フェニルエチルである。
該基としては、例えば、(1−ピロリジニル)メチル(すなわち、ピロリジン−1−イルメチル)、(1−ピペリジニル)メチル、(4−モルホリニル)メチル、(4−チオモルホリニル)メチル、(1−ピペラジニル)メチル、(4−テトラヒドロピラニル)メチル、2−(1−ピロリジニル)エチル、2−(1−ピペリジニル)エチル、2−(4−モルホリニル)エチル、2−(4−チオモルホリニル)エチル、2−(1−ピペラジニル)エチル、2−(4−テトラヒドロピラニル)エチル、2−(4−テトラヒドロピラニル)プロピル等が挙げられる。
好ましくは、飽和複素環C1−3アルキル基である。より好ましくは、(4−テトラヒドロピラニル)メチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−(1−ピロリジニル)エチル、2−(4−テトラヒドロピラニル)エチルである。
該基としては、例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシ、2−ブロモエトキシ、3−フルオロプロポキシ、3−クロロプロポキシ、4−フルオロブトキシ、4−クロロブトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1−ジフルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、3,3−ジフルオロプロポキシ、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロポキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ等が挙げられる。
好ましくは、ハロC1−4アルコキシ基である。別の好ましい基は、ハロゲンが1乃至3個のフッ素原子であるハロC1−6アルコキシ基である。より好ましくは、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシである。
該基としては、例えば、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、1−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ、1,2−ジヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ、4−ヒドロキシブトキシ、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブトキシ、5−ヒドロキシペンチルオキシ、6−ヒドロキシヘキシルオキシ等が挙げられる。
好ましくは、ヒドロキシC1−4アルコキシ基である。より好ましくは、2−ヒドロキシエトキシである。
該基としては、例えば、カルボキシメトキシ、2−カルボキシエトキシ、3−カルボキシプロポキシ、2−カルボキシ−1−メチルエトキシ、4−カルボキシブトキシ、5−カルボキシペンチルオキシ、6−カルボキシヘキシルオキシ等が挙げられる。
好ましくは、カルボキシC1−4アルコキシ基である。より好ましくは、カルボキシメトキシである。
該基としては、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、n−プロポキメトキシ、イソブトキシメトキシ、tert−ブトキシメトキシ、(R)−sec−ブトキシメトキシ、(S)−sec−ブトキシメトキシ、2−メトキシエトキシ、(R)−1−プロポキシエトキシ、(S)−1−プロポキシエトキシ、1−エチルプロポキシエトキシ、1−メトキシ−1−メチルエトキシ、1,2−ジメトキシエトキシ、2,2−ジメチルプロポキシメトキシ、2−メトキシ−1,1−ジメチルエトキシ、1−メチル−1−プロポキシ−エトキシ、2−イソプロポキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ、3−エトキシプロポキシ、2,3−ジエトキシプロポキシ、4−メトキシブトキシ、5−メトキシペンチルオキシ、5−エトキシペンチルオキシ、6−メトキシヘキシルオキシ、6−エトキシヘキシルオキシ、ペンチルオキシメトキシ、ヘキシルオキシメトキシ等が挙げられる。
好ましくは、C1-3アルコキシC2-4アルコキシ基である。より好ましくは、2−メトキシエトキシである。
該基としては、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、1−フェニルエチルオキシ、2−フェニルエチルオキシ、2−ナフチルエチルオキシ、3,3−ジフェニルプロポキシ等が挙げられる。
好ましくは、C6−10アリールC1−3アルキル基である。より好ましくは、ベンジルオキシである
該基としては、例えば、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ブロモメトキシメチル、2−フルオロエトキシメチル、2−クロロエトキシメチル、2−ブロモエトキシメチル、3−フルオロプロポキシメチル、3−クロロプロポキシメチル、4−フルオロブトキシメチル、4−クロロブトキシメチル、1,1−ジフルオロエトキシメチル、2,2−ジフルオロエトキシメチル、1,1−ジフルオロプロポキシメチル、2,2−ジフルオロプロポキシメチル、3,3−ジフルオロプロポキシメチル、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロポキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、2,3−ビストリフルオロメトキシプロピル、2,2,2−トリフルオロエトキシメチル、3,3,3−トリフルオロプロポキシメチル、4,4,4−トリフルオロブトキシメチル、ペンタフルオロエトキシメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル、1−(トリフルオロメトキシ)エチル、1−メチル−2,3−ビストリフルオロメトキシプロピル、1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル、1−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)エチル、1−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)エチル、1−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)エチル、2−(トリフルオロメトキシ)エチル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル、2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)エチル、2−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)エチル、2−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)エチル、1−メチル−1−(トリフルオロメトキシ)エチル、1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル、1−メチル−1−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)エチル、1−メチル−1−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)エチル、1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)エチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル、3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロポキシメチル、4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシメチル、1,1−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロポキシメチル、2,2−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロポキシメチル、4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシメチル、1,1−ジメチル−4,4,4−トリフルオロブトキシメチル、2,2−ジメチル−4,4,4−トリフルオロブトキシメチル、3−メチル−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシメチル、2−メチル−3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−プロポキシメチル等が挙げられる。
好ましくは、ハロC1−4アルコキシC1−3アルキル基である。より好ましくは、トリフルオロメトキシメチル、2,2,2−トリフルオロエトキシメチル、3,3,3−トリフルオロプロポキシメチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−エトキシメチルである。
該基としては、例えば、2−フルオロシクロプロピル、2−クロロシクロプロピル、3−フルオロシクロブチル、3−クロロシクロブチル、3−フルオロシクロペンチル、3−クロロシクロペンチル、4−フルオロシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘプチル、5−フルオロシクロオクチル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,2−ジクロロシクロプロピル、3,3−ジフルオロシクロブチル、3,3−ジクロロシクロブチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3,3−ジクロロシクロペンチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシル等が挙げられる。
好ましくは、ハロC3−6シクロアルキル基である。別の好ましい基は、ハロゲンが1乃至3個のフッ素原子であるハロC3−8シクロアルキル基である。より好ましくは、4,4−ジフルオロシクロヘキシルである。
該基としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、n−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、tert−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、1,1−ジメチルプロピルスルファニル、2,2−ジメチルプロピルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
好ましくは、イソブチルスルファニルである。
該基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル(すなわち、プロパン−2−スルホニル)、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル(すなわち、2−メチルプロパン−1−スルホニル)、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル(すなわち、2−メチル−プロパン−2−スルホニル)、ペンチルスルホニル、1,1−ジメチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、2,2−ジメチルプロピルスルホニル(すなわち、2,2−ジメチルプロパン−1−スルホニル)等が挙げられる。
好ましくは、プロパン−2−スルホニル、2−メチルプロパン−1−スルホニル、2−メチル−プロパン−2−スルホニル、2,2−ジメチルプロパン−1−スルホニルである。
該基としては、例えば、2−フルオロエタンスルホニル、2−クロロエタンスルホニル、2−ブロモエタンスルホニル、3−フルオロプロパンスルホニル、3−クロロプロパンスルホニル、4−フルオロブタンスルホニル、4−クロロブタンスルホニル、1,1−ジフルオロエタンスルホニル、1,1−ジフルオロプロパンスルホニル、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロパンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル、3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニル、4,4,4−トリフルオロブタンスルホニル、ペンタフルオロエタンスルホニル、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エタンスルホニル等が挙げられる。
好ましくは、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル、3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニルである。
該基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、2,2−ジメチルプロピオニル、ブチリル、3−メチルブチリル、2,2−ジメチルブチリル、ペンタノイル、4−メチルペンタノイル、3,4−ジメチルペンタノイル、ヘプタノイル、ノナノイル等が挙げられる。
好ましくは、2,2−ジメチルブチリル、2,2−ジメチルプロピオニルである。
該基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、2−メチルブトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、3,3−ジメチルブトキシカルボニル、1−エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
該基としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、sec−ブトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオキシ、2−メチルブトキシカルボニルオキシ、1,1−ジメチルプロポキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、3,3−ジメチルブトキシカルボニルオキシ、1−エチルプロポキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
好ましくは、C1−4アルコキシカルボニルオキシ基である。より好ましくは、tert−ブトキシカルボニルオキシである。
好ましくは、tert−ブトキシカルボニルである。
該基としては、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル(すなわち、エタンスルホニルメチル)、プロピルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニルメチル(すなわち、プロパン−2−スルホニルメチル)、n−ブチルスルホニルメチル、イソブチルスルホニルメチル(すなわち、2−メチルプロパン−1−スルホニルメチル)、sec−ブチルスルホニルメチル、tert−ブチルスルホニルメチル(すなわち、2−メチル−プロパン−2−スルホニルメチル)、ペンチルスルホニルメチル、1,1−ジメチルプロピルスルホニルメチル、ヘキシルスルホニルメチル、2,2−ジメチルプロピルスルホニルメチル(すなわち、2,2−ジメチルプロパン−1−スルホニルメチル)、1−エチルスルホニル−エチル(すなわち、1−エタンスルホニル−エチル)、1−イソプロピルスルホニル−エチル(すなわち、1−(プロパン−2−スルホニル)−エチル)、2−エチルスルホニル−エチル(すなわち、2−エタンスルホニル−エチル)、2−イソプロピルスルホニル−エチル(すなわち、2−(プロパン−2−スルホニル)−エチル)、2,3−ビスメタンスルホニルプロピル、2,3−ビスメタンスルホニル−1−メチルプロピル等が挙げられる。
好ましくは、C1-4アルキルスルホニルC1-3アルキル基である。より好ましくは、エタンスルホニルメチル、プロパン−2−スルホニルメチルである。
該基としては、例えば、2−フルオロエタンスルホニルメチル、2−クロロエタンスルホニルメチル、2−ブロモエタンスルホニルメチル、3−フルオロプロパンスルホニルメチル、3−クロロプロパンスルホニルメチル、4−フルオロブタンスルホニルメチル、4−クロロブタンスルホニルメチル、1,1−ジフルオロエタンスルホニルメチル、1,1−ジフルオロプロパンスルホニルメチル、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロパンスルホニルメチル、トリフルオロメタンスルホニルメチル、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルメチル、3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニルメチル、4,4,4−トリフルオロブタンスルホニルメチル、ペンタフルオロエタンスルホニルメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エタンスルホニルメチル、1−トリフルオロメタンスルホニル−エチル、1−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル)−エチル、1−(3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニル)−エチル、1−(4,4,4−トリフルオロブタンスルホニル)−エチル、1−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エタンスルホニル)−エチル、2−トリフルオロメタンスルホニル−エチル、2−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル)−エチル、2−(3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニル)−エチル、2−(4,4,4−トリフルオロブタンスルホニル)−エチル、2−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エタンスルホニル)−エチル、1−メチル−1−トリフルオロメタンスルホニル−エチル、1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル)−エチル、1−メチル−1−(3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニル)−エチル、1−メチル−1−(4,4,4−トリフルオロブタンスルホニル)−エチル、1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エタンスルホニル)−エチル、2,3−ビス(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル)プロピル、1−メチル−2,3−ビス(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル)プロピル等が挙げられる。
好ましくは、ハロC1-4アルキルスルホニルC1-3アルキル基である。好ましくは、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルメチルである。
該基としては、例えば、2−メチルスルファニルエトキシ、2−エチルスルファニルエトキシ、2−プロピルスルファニルエトキシ、2−イソプロピルスルファニルエトキシ、2−n−ブチルスルファニルエトキシ、2−イソブチルスルファニルエトキシ、2−sec−ブチルスルファニルエトキシ、2−tert−ブチルスルファニルエトキシ、2−ペンチルスルファニルエトキシ、2−(1,1−ジメチルプロピルスルファニル)エトキシ、2−(2,2−ジメチルプロピルスルファニル)エトキシ、2−ヘキシルスルファニルエトキシ、3−メチルスルファニルプロポキシ、3−エチルスルファニルプロポキシ、3−プロピルスルファニルプロポキシ、3−イソプロピルスルファニルプロポキシ、3−n−ブチルスルファニルプロポキシ、3−イソブチルスルファニルプロポキシ、3−sec−ブチルスルファニルプロポキシ、3−tert−ブチルスルファニルプロポキシ、3−ペンチルスルファニルプロポキシ、3−(1,1−ジメチルプロピルスルファニル)プロポキシ、3−(2,2−ジメチルプロピルスルファニル)プロポキシ、3−ヘキシルスルファニルプロポキシ、2−メチル−3−メチルスルファニル−プロポキシ、2−メチル−3−イソプロピルスルファニル−プロポキシ、2−メチル−3−(2,2−ジメチルプロピルスルファニル)−プロポキシ、2,3−ビスメチルスルファニルプロポキシ、1−メチル−2,3−ビスメチルスルファニルプロポキシ等が挙げられる。
好ましくは、C1-3アルキルスルファニルC2-4アルコキシである。より好ましくは、3−メチルスルファニルプロポキシである。
該基としては、例えば、2−メチルスルホニルエトキシ、2−エチルスルホニルエトキシ、2−プロピルスルホニルエトキシ、2−イソプロピルスルホニルエトキシ、2−n−ブチルスルホニルエトキシ、2−イソブチルスルホニルエトキシ、2−sec−ブチルスルホニルエトキシ、2−tert−ブチルスルホニルエトキシ、2−ペンチルスルホニルエトキシ、2−(1,1−ジメチルプロピルスルホニル)エトキシ、2−(2,2−ジメチルプロピルスルホニル)エトキシ、2−ヘキシルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニルプロポキシ、3−エチルスルホニルプロポキシ、3−プロピルスルホニルプロポキシ、3−イソプロピルスルホニルプロポキシ、3−n−ブチルスルホニルプロポキシ、3−イソブチルスルホニルプロポキシ、3−sec−ブチルスルホニルプロポキシ、3−tert−ブチルスルホニルプロポキシ、3−ペンチルスルホニルプロポキシ、3−(1,1−ジメチルプロピルスルホニル)プロポキシ、3−(2,2−ジメチルプロピルスルホニル)プロポキシ、3−ヘキシルスルホニルプロポキシ、2−メチル−3−メチルスルホニルプロポキシ、2−メチル−3−イソプロピルスルホニルプロポキシ、2−メチル−3−(2,2−ジメチルプロピルスルホニル)−プロポキシ、2,3−ビスメチルスルホニルプロポキシ、1−メチル−2,3−ビスメチルスルホニルプロポキシ等が挙げられる。
好ましくは、C1-3アルキルスルホニルC2-4アルコキシである。より好ましくは、3−メタンスルホニルプロポキシである。
該基としては、例えば、2−フルオロエチルアミノメチル、2−クロロエチルアミノメチル、2−ブロモエチルアミノメチル、3−フルオロプロピルアミノメチル、3−クロロプロピルアミノメチル、4−フルオロブチルアミノメチル、4−クロロブチルアミノメチル、1,1−ジフルオロエチルアミノメチル、1,1−ジフルオロプロピルアミノメチル、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロピルアミノメチル、2,2,2−トリフルオロエチルアミノメチル、3,3,3−トリフルオロプロピルアミノメチル、4,4,4−トリフルオロブチルアミノメチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミノメチル、1−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−エチル、2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−エチル、1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−エチル、ビス−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノメチル等が挙げられる。
好ましくは、ハロC1-3アルキルアミノC1-3アルキル基である。より好ましくは、2,2,2−トリフルオロエチルアミノメチルである。
好ましくは、C3−6シクロアルキルオキシ基である。より好ましくは、シクロペンチロキシ、シクロブトキシである。
該基としては、例えば、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、(R)−テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、(S)−テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ等が挙げられる。
好ましくは、オキセタン−3−イルオキシである。
該基としては、例えば、オキセタン−3−イルオキシメチル、テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル、テトラヒドロピラン−3−イルオキシメチル、(R)−テトラヒドロピラン−3−イルオキシメチル、(S)−テトラヒドロピラン−3−イルオキシメチル、テトラヒドロピラン−4−イルオキシメチル、ピロリジン−3−イルオキシメチル、ピペリジン−3−イルオキシメチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシメチル、1−(オキセタン−3−イルオキシ)−エチル、1−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−エチル、2−(オキセタン−3−イルオキシ)−エチル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−エチル等が挙げられる。
好ましくは、飽和複素環オキシC1-3アルキル基である。より好ましくは、オキセタン−3−イルオキシメチル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル、(R)−テトラヒドロピラン−3−イルオキシメチル、(S)−テトラヒドロピラン−3−イルオキシメチル、テトラヒドロピラン−4−イルオキシメチルである
該基としては、例えば、(3−ピロリジニル)メトキシ(すなわち、ピロリジン−3−イルメトキシ)、(4−ピペリジニル)メトキシ、オキセタン−3−イルメトキシ、(4−テトラヒドロピラニル)メトシキ、2−(1−ピロリジニル)エトキシ、2−(1−ピペリジニル)エトキシ、2−(4−モルホリニル)エトシキ、2−(4−チオモルホリニル)エトキシ、2−(1−ピペラジニル)エトキシ、2−オキセタン−3−イルエトキシ、2−(4−テトラヒドロピラニル)エトキシ、2−(4−テトラヒドロピラニル)プロポキシ等が挙げられる。
好ましくは、飽和複素環C1−3アルコシキ基である。より好ましくは、オキセタン−3−イルメトキシである。
該基としては、例えば、2−ベンジルオキシエトキシ、2−ナフチルメチルオキシエトキシ、2−(1−フェニルエチルオキシ)−エトキシ、2−(2−フェニルエチルオキシ)−エトキシ、2−(2−ナフチルエチルオキシ)−エトキシ、2−(3,3−ジフェニルプロポキシ)−エトキシ、3−ベンジルオキシプロポキシ、3−ナフチルメチルオキシプロポキシ、3−(1−フェニルエチルオキシ)−プロポキシ、3−(2−フェニルエチルオキシ)−プロポキシ、3−(2−ナフチルエチルオキシ)−プロポキシ、3−(3,3−ジフェニルプロポキシ)−プロポキシ、3−ベンジルオキシ−2−メチルプロポキシ、2,3−ビスベンジルオキシプロポキシ等が挙げられる。
好ましくは、C6−10アリールC1−3アルキルC1-3アルコキシ基である。より好ましくは、2−ベンジルオキシエトキシである。
環Cyの好ましい具体例は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1−シクロヘキセニル等である。
より好ましい環Cyは、フェニルである。
n1の好ましい具体例は、1、2、3又は4である。
より好ましいn1は、1である。
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−5アルキル基、
(5)C1−4アルコキシ基、
(6)C3−6シクロアルキル基、
(7)ハロC1−4アルキル基、
(8)ヒドロキシC1−4アルキル基、
(9)C1−4アルコキシC1−3アルキル基、
(10)ハロC1−4アルコキシ基、又は
(11)カルボキシC1−4アルコキシ基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1は同一であっても異なってもよい。
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)ハロC1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、又は
(6)ハロC1−6アルコキシ基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1は同一であっても異なってもよい。
(1)C1−6アルキル基、
(2)C3−6シクロアルキルC1−3アルキル基、
(3)C6−10アリールC1−3アルキル基、
(4)飽和複素環C1−3アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する5員乃至6員の飽和複素環である)、
(5)C3−7シクロアルキル基、
(6)ハロC1−4アルキル基(該ハロは1乃至3個のフッ素原子である)、
(7)C1−4アルコキシC1−3アルキル基、
(8)ハロC3−8シクロアルキル基(該ハロは1乃至3個のフッ素原子である)、
(9)フェニル基(該フェニル基は
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−3アルキル基、
(c)C1−3アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−3アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)、又は
(10)飽和複素環基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する5員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至4個のC1−3アルキル基で置換されてもよい)
である。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)
である。
より好ましいR2は、フェニル基である。
より好ましいn2は、0又は1である。
より好ましいXaは、結合である。
環Cyの好ましい具体例は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1−シクロヘキセニル等である。
より好ましい環Cyは、フェニルである。
n1の好ましい具体例は、1、2、3又は4である。
より好ましいn1は、1又は2である。
(1)ハロゲン原子
(2)C1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)C3−6シクロアルキル基、
(5)ハロC1−6アルキル基、
(6)ヒドロキシC1−6アルキル基、
(7)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(8)ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル基、
(9)C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル基、
(10)ハロC1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、
(11)ハロC1−6アルコキシ基、
(12)カルボキシC1−6アルコキシ基、
(13)飽和複素環C1-6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、又は
(14)飽和複素環オキシC1-6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1aは同一であっても異なってもよい。
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)ハロC1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(6)ハロC1−6アルコキシ基、又は
(7)ハロC1−6アルコキシ基C1−6アルキル基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1aは同一であっても異なってもよい。
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)ハロC1−6アルコキシ基、又は
(4)ハロC1−6アルコキシ基C1−6アルキル基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1aは同一であっても異なってもよい。
(1)C6−10アリール基(該C6−10アリール基は
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)C2-8アルケニル基、
(e)C2-6アルキニル基、
(f)C1−6アルコキシ基
(g)ハロC1-6アルキル基、
(h)C1-6アルコキシC1-6アルキル基、
(i)ハロC1-6アルコキシ基、
(j)ヒドロキシC1-6アルコキシ基、
(k)C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、
(l)カルボキシC1−6アルコキシ基、
(m)C6−10アリールC1-6アルコキシ基、
(n)C1-6アルキルスルファニルC1-6アルコキシ基、
(o)C1-6アルキルスルホニルC1-6アルコキシ基、
(p)C6−10アリールC1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、
(q)飽和複素環C1-6アルコキシ基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい)、
(r)飽和複素環オキシ基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、
(s)C3−8シクロアルキルオキシ基、
(t)C1-6アルコキシカルボニルオキシ基、及び
(u)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)、又は
(2)飽和複素環基であり(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至4個のC1−6アルキル基で置換されてもよい)
である。
より好ましいn2は、0又は1である。
m3の好ましい具体例は、1又は2であり、
但し、m2とm3の和が3又は4である。
m5の好ましい具体例は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の和が2、3又は4である。
m7の好ましい具体例は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の和が1又は2である。
m9の好ましい具体例は、1である。
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[VI]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[VII]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[VIII]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[IX]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[X]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[XI]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[XII]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[XIII]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
である一般式[XIV]:
[式中、n1’は0、1、2又は3であり、他の各記号は前記と同義である]
で示される化合物である。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩としては、実質的に精製された、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。より好ましくは、80%以上の純度に精製された、本発明化合物又はその医薬上許容される塩である。
「予防」とは、症状又は疾病及び/又はその付随する症候の発症を遅延し又は防止する方法、患者が症状又は疾病を獲得しないようにする方法、或いは患者が症状又は疾病を獲得するリスクを低減する方法を意味する。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、D−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例えば食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等)、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
(1)脂質異常症の治療剤及び/又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤、
(4)糖尿病性合併症の治療剤及び/又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤、
が挙げられ、これらのうち1乃至複数の薬剤と本発明化合物又はその医薬上許容される塩とを組み合わせて用いることができる。
下記製造方法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製法及び工程の順序を入れ替える;反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いる等の工夫により効率よい製造を実施してもよい。
一般式[I]で示される化合物の製造方法を、以下の製造方法1−1から1−2に例示する。
製造方法1−1
[式中、各記号は前記と同義である]
(第1工程)
化合物[1]又はその塩と化合物[2]を溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物[I]を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)又はジフェニルホスホリルアジド等が好ましい。
添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)等が好ましい。また、場合により添加剤として4−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[1]の塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基;炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
化合物[2]を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下、化合物[1]と反応させることによっても化合物[I]を得ることができる。
化合物[2]は市販品であってもよく、或いは、下記の製造方法3又は常法により得ることができる。
[式中、PN1はアミノ基の保護基であり、PN1として好ましくはtert−ブトキシカルボニル基である。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[1]又はその塩と化合物[3]を溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物[4]を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)又はジフェニルホスホリルアジド等が好ましい。
添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)等が好ましい。また、場合により添加剤として4−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[1]の塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
化合物[3]を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下、化合物[1]と反応させることによっても化合物[4]を得ることができる。
化合物[3]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[4]のPN1を通常の脱保護反応で除去することにより、化合物[5]又はその塩を得ることができる。脱保護反応は、PN1の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PN1がtert−ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、酸性条件下、室温で化合物[4]を処理することにより、化合物[5]又はその塩を得ることができる。化合物[5]は塩として単離しても、中和後、フリー体として単離してもよい。
溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒;1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応に用いる酸としては、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
化合物[5]又はその塩のジアミノ基を溶媒中、ウレア基に官能基変換することにより、化合物[Ia]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、例えば、炭酸ジエチル、ピロ炭酸ジエチル、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、クロロギ酸エステル等が挙げられ、好ましくは1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)である。
溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[5]の塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基;炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
製造方法1−3
[式中、各記号は前記と同義である]
(第1工程)
製造方法1−1第1工程と同様にして、化合物[Ib]又はその塩を得ることができる。
化合物[2d]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、下記の製造方法3又は常法により得ることができる。
化合物[Ib]が鏡像異性体又は幾何異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物若しくは単一ジアステレオマー化合物、又は常法により得られるそれらの化合物を用いて反応を行えばよい。また、適宜、製造過程にて分離精製を行うことによっても、化合物[Ib]の光学活性体又は単一ジアステレオマー体を得ることができる。分離精製を行う化合物としては、化合物[Ib]等が挙げられる。分離精製の方法としては、例えば、カラムクロマトグラフィー、分取HPLC等が挙げられる。
化合物[1]の製造方法を、以下の製造方法2−1から2−3に例示する。
製造方法2−1
[式中、各記号は前記と同義である]
(第1工程)
化合物[8]を溶媒中、塩基存在下、Wittig反応またはHorner−Wadsworth−Emmons反応に付すことにより、化合物[9]を得ることができる。
Wittig反応に用いる試薬としては、シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリドが好ましく、Horner−Wadsworth−Emmons反応に用いる試薬としては、シアノメチルホスホン酸ジエチルが好ましい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基;水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リチウムヘキサジシラジド(LiHMDS)等のアルカリ金属塩等が挙げられ、好ましくはカリウム tert−ブトキシドである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−78乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[8]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[9]と化合物[10]又はその塩を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、化合物[11]又はその塩を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基;水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リチウムヘキサジシラジド(LiHMDS)等のアルカリ金属塩等が挙げられ、好ましくはナトリウムエトキシドである。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至150℃で、好ましくは約20乃至100℃である。
化合物[10]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[11]又はその塩を溶媒中、酸化剤存在下、反応させることにより、化合物[1]又はその塩を得ることができる。
酸化剤としては、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)、p−クロラニル、オキソン(登録商標)、二酸化マンガン、活性炭、酸素ガス等が好ましい。
溶媒としては、例えば、ジオキサン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至150℃で、好ましくは約20乃至150℃である。
[式中、PN2は水素原子又はアミノ基の保護基であり、好ましくは2つのPN2がそれらの結合する窒素原子と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する。L1は脱離基であり、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
製造方法2−1第3工程と同様にして、化合物[13]又はその塩を得ることができる。
化合物[12]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[13]又はその塩のアミノ基にPN2を通常の保護反応によって導入することにより、化合物[14]を得ることができる。保護反応はPN2の種類に応じて、それぞれ適した条件を用いて行えばよく、例えば、2つのPN2がそれらの結合する窒素原子と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する場合は、溶媒中、酸性条件下、2,5−ヘキサンジオンと反応させることにより、化合物[14]を得ることができる。
反応に用いる酸としては、例えば、濃塩酸、濃硫酸、アミド硫酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。また、酢酸等の有機酸それ自体を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常約0乃至150℃で、好ましくは約20乃至120℃である。
化合物[15]は、溶媒中、塩基存在下、化合物[14]にL1を導入することにより得ることができる。例えば、L1がヨウ素原子である場合は、溶媒中、塩基存在下、ヨウ素化することにより、化合物[15]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムテトラメチルピペリジド等が挙げられ、好ましくはn―ブチルリチウムである。
ヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N−ヨードスクシンイミド、1−クロロ−2−ヨードエタン等が挙げられ、好ましくはヨウ素である。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−100乃至40℃で、好ましくは約−78乃至20℃である。
化合物[16]又はその塩は、化合物[15]のPN2を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PN2の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、2つのPN2がそれらの結合する窒素原子と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する場合は、溶媒中、ヒドロキシルアミン存在下、化合物[15]を処理することにより、化合物[16]又はその塩を得ることができる。化合物[16]は塩として単離しても、中和後、フリー体として単離してもよい。
溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約40乃至150℃で、好ましくは約80乃至130℃である。
化合物[16]又はその塩と化合物[17]を鈴木カップリング反応に付すことにより、化合物[1]又はその塩を得ることができる。例えば、化合物[1]又はその塩は、溶媒中、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物[16]又はその塩を化合物[17]と反応させることにより得ることができる。
反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、(ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド−塩化メチレン錯体等が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒;トルエン、n−ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒;又はそれらと水との混合溶媒等が好ましい。
化合物[17]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。また、ボロン酸エステルを用いて本工程の反応を行ってもよい。
化合物[12]に替えて化合物[12a]及び化合物[17]に替えて化合物[17a]を用いることで、製造方法2−2と同様にして、化合物[1a]を得ることができる。
[式中、化合物[17a]はボロン酸エステルである。その他各記号は前記と同義である]
化合物[12a]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[17a]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。また、ボロン酸を用いて本工程の反応を行ってもよい。
化合物[17a]を得るために用いる試薬としては、下記の試薬が挙げられる。
例えば、環CyがR1a以外に脱離基(好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基)で置換したC6−10アリール基の場合、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウム触媒;トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル等の有機リン化合物;ビス(ピナコラート)ジボロン等のホウ素化合物;酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基等が挙げられる。
例えば、環CyがR1a以外に置換基を有しないC6−10アリール基の場合、ジ−μ−メトキソビス(1,5−シクロ)(オクタジエン)ジイリジウム等のイリジウム試薬;4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン、4,4’−ジメトキシ−2,2’−ビピリジン等のビピリジン化合物;ビス(ピナコラート)ジボロン等のホウ素化合物等が挙げられる。
[式中、PN2は水素原子又はアミノ基の保護基であり、好ましくは2つのPN2がそれらの結合する窒素原子と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する。L1は脱離基であり、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子である。L2は脱離基であり、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ジヒドロキシボリル基、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基である。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
製造方法2−2第2工程と同様にして、化合物[19]を得ることができる。
化合物[14]は、溶媒中、化合物[19]を化合物[20]と反応させることにより得ることができる。
例えば、R2がC1−8アルキル基又はC3−8シクロアルキル基であり、L2が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、p−トルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基である場合、化合物[14]は、溶媒中、塩基存在下、化合物[19]を化合物[20]と反応させることにより得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至80℃である。
例えば、R2がC6−10アリール基であり、L2が臭素原子又はヨウ素原子である場合、化合物[14]は、溶媒中、金属試薬、配位子及び塩基存在下、化合物[19]を化合物[20]と反応させることにより得ることができる。
反応に用いる金属試薬としては、例えば、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、塩化コバルト(II)、塩化マンガン(II)、塩化鉄(III)等が挙げられ、好ましくは酸化銅(I)である。
反応に用いる配位子としては、例えばサリチルアルドキシム、trans−1,2−シクロヘキサンジアミン、8−キノリノール、1,10−フェナントロリン、L−プロリン等が挙げられ、好ましくは8−キノリノールである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約20乃至150℃で、好ましくは約80乃至130℃である。
例えば、R2がC6−10アリール基であり、L2がジヒドロキシボリル基である場合、化合物[14]は、溶媒中、銅試薬及び塩基存在下、空気下、室温で化合物[19]を化合物[20]と反応させることにより得ることができる。
反応に用いる銅試薬としては、好ましくは酢酸銅(II)、酸化銅(I)である。
反応に用いる塩基としては、好ましくはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基である。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
化合物[20]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
製造方法2−2第3工程と同様にして、化合物[15]を得ることができる。
製造方法2−2第4工程と同様にして、化合物[16]又はその塩を得ることができる。
製造方法2−2第5工程と同様にして、化合物[1]又はその塩を得ることができる。
化合物[20]に替えて化合物[20a]及び化合物[17]に替えて化合物[17a]を用いることで、製造方法2−3と同様にして、化合物[1a]を得ることができる。
[式中、各記号は前記と同義である]
化合物[20a]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[17a]に替えて、ボロン酸を用いて本工程の反応を行ってもよい。
化合物[2]の製造方法を、以下の製造方法3−1から3−3に例示する。
製造方法3−1
[式中、PC1はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。PN3はアミノ基の保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジル基である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[21]と化合物[22]を溶媒中、反応させることにより、化合物[23]を得ることができる。
溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約20乃至150℃で、好ましくは約80乃至130℃である。
化合物[21]は市販品であってもよく、或いは、下記の補助工程1又は常法により得ることができる。また、化合物[22]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
[式中、PC1はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。m1は0,1,2又は3である。L3は脱離基であり、好ましくは臭素原子である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(補助工程1−1)
化合物[25]にL3を導入することにより、化合物[26]を得ることができる。例えば、L3が臭素原子である場合は、溶媒中、ラジカル反応開始剤存在下、臭素化することにより、化合物[26]を得ることができる。
ラジカル反応開始剤としては、好ましくはアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)である。
臭素化剤としては、好ましくはN―ブロモスクシンイミド(NBS)である。
溶媒としては、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常約20乃至130℃で、好ましくは約40乃至100℃である。
化合物[25]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[26]にR3を導入することにより、化合物[21a]を得ることができる。例えば、溶媒中、添加剤存在下、Grignard試薬と反応させることにより、化合物[21a]を得ることができる。
添加剤としては、好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)である。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−78乃至40℃で、好ましくは約−20乃至25℃である。
反応に用いるGrignard試薬は、市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[24]又はその塩は、化合物[23]のPC1を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PC1の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PC1がメチル基である場合は、溶媒中、塩基存在下、化合物[23]を加水分解することにより、化合物[24]又はその塩を得ることができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[2a]又はその塩は、化合物[24]又はその塩のPN3を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PN3の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PN3が2,4−ジメトキシベンジル基である場合は、溶媒中、添加剤存在下、酸で処理することにより、化合物[2a]又はその塩を得ることができる。
酸としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
添加剤としては、例えば、アニソール、トリエチルシラン等が挙げられ、好ましくはアニソールである。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。トリフルオロ酢酸等の有機酸それ自体を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常約0乃至130℃で、好ましくは約25乃至80℃である。
化合物[2a]が幾何異性体を持つ場合、適宜、製造過程にて分離精製を行うことにより、単一ジアステレオマー体を得ることができる。分離精製を行う化合物としては、化合物[23]等が挙げられる。分離精製の方法としては、例えば、カラムクロマトグラフィー、分取HPLC等が挙げられる。また、化合物[23]を塩基性条件下に付すことにより、好ましい立体配置のジアステレオマー過剰率を向上させた後、分離精製してもよい。
また、化合物[2a]のカルボキシ基のα位の不斉炭素原子に由来する鏡像異性体は、不斉補助剤を導入することにより単一ジアステレオマーとして分離精製され、その光学活性体を得ることができる。例えば、下図補助工程2に示すように、化合物[24]又はその塩に不斉補助剤として(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンを用いることにより、化合物[2a_chiral_1]及び[2a_chiral_2]を得ることができる。
[式中、*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(補助工程2−1)
化合物[24]又はその塩と(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンを溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物[27_chiral_1]及び化合物[27_chiral_2]を得ることができる。この段階で化合物[27_chiral_1]と化合物[27_chiral_2]をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)等が好ましい。
添加剤としては、4−ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
また、化合物[24]を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンと反応させることによっても化合物[27_chiral_1]及び化合物[27_chiral_2]を得ることができる。
化合物[27_chiral_1](又は化合物[27_chiral_2])を溶媒中、塩基及び過酸化水素水存在下、反応させることにより、化合物[24_chiral_1]又はその塩(又は化合物[24_chiral_2]又はその塩)を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウムである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0乃至25℃である。
製造方法3−1第3工程と同様にして、化合物[2a_chiral_1]又はその塩(又は化合物[2a_chiral_2]又はその塩)を得ることができる。
[式中、*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[28]又はその塩を、溶媒中、臭素で処理した後、塩基で処理することにより、化合物[29]又はその塩を得ることができる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約25乃至80℃である。
化合物[28]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[2b]又はその塩は、溶媒中、金属触媒存在下、化合物[29]又はその塩を水素雰囲気下、接触還元処理することにより得ることができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、アルミナ担持ロジウム、ラネーニッケル、アダムス触媒等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約25乃至80℃で、好ましくは約25乃至50℃である。
[式中、PN4はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。PC3はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。R4aはC1−6アルキル基である。L4は脱離基であり、好ましくはハロゲン原子である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[30]又はその塩を溶媒中、塩基及び臭素存在下、ホフマン転位反応に付した後、分子内環化反応させることにより、化合物[31]又はその塩を得ることができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−78乃至100℃で、好ましくは約−40乃至80℃である。
化合物[30]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[32]は、化合物[31]又はその塩のカルボキシ基にPC3を通常の保護反応によって導入することにより得ることができる。保護反応はPC3の種類に応じて、それぞれ適した条件を用いて行えばよく、例えば、PC3がtert−ブチル基の場合は、溶媒中、化合物[31]を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下tert−ブチルアルコールと反応させることによって、化合物[32]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはピリジンである。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至130℃で、好ましくは約25乃至80℃である。
化合物[34]は、溶媒中、塩基存在下、化合物[32]のPN4を転位させた後、R4aを導入することにより、得ることができる。
塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至80℃で、好ましくは約0乃至25℃である。
化合物[33]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[35]は、化合物[34]のPN4を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PN4の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PN4がベンジルオキシカルボニル基である場合は、溶媒中、パラジウム触媒存在下、化合物[34]を水素雰囲気下、接触還元処理することにより、化合物[35]を得ることができる。
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム(II)等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約25乃至80℃で、好ましくは約25乃至50℃である。
化合物[2c]又はその塩は、化合物[35]のPC3を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PC3の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PC3がtert−ブチル基である場合は、溶媒中、酸性条件下、化合物[35]を処理することにより、化合物[2c]を得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;メタノール等のアルコール系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至80℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[2c]が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
[式中、*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3aで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
製造方法3−3第1工程と同様にして、化合物[37]又はその塩を得ることができる。
化合物[36]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
(第2工程)
製造方法3−3第4工程と同様にして、化合物[2d]又はその塩を得ることができる。
化合物[2d]が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
[式中、PN5はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3aで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[38]又はその塩を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、化合物[2e]又はその塩を得ることができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約25乃至50℃である。
化合物[38]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[2e]が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
[式中、PC4はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3aで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[39]又はその塩を溶媒中、クルチウス転位反応に付した後、分子内環化反応させることにより、化合物[40]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;エタノール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約40乃至140℃で、好ましくは約80乃至120℃である。
化合物[39]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[2e]又はその塩は、化合物[40]のPC4を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PC4の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PC4がベンジル基である場合は、溶媒中、パラジウム触媒存在下、化合物[40]を水素雰囲気下、接触還元処理することにより、化合物[2e]又はその塩を得ることができる。
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム(II)等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約25乃至80℃で、好ましくは約25乃至50℃である。
化合物[2e]が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
[式中、PC5はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3aで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[41]と化合物[22]を溶媒中、反応させることにより、化合物[42]を得ることができる。化合物[22]それ自体を溶媒として用いてもよい。
溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約20乃至150℃で、好ましくは約80乃至130℃である。
化合物[41]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[22]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[42]のアミノ基及びヒドロキシ基を溶媒中、カルバメート基に官能基変換することにより、化合物[43]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、例えば、炭酸ジエチル、ピロ炭酸ジエチル、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、クロロギ酸エステル等が挙げられ、好ましくは1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)である。
溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[2f]又はその塩は、化合物[43]のPN3及びPC5を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PN3及びPC5の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PN3が2,4−ジメトキシベンジル基であり、PC5がtert−ブチル基の場合は、溶媒中、添加剤存在下、酸で処理することにより、化合物[2f]又はその塩を得ることができる。
酸としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
添加剤としては、例えば、アニソール、トリエチルシラン等が挙げられ、好ましくはアニソールである。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。トリフルオロ酢酸等の有機酸それ自体を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常約0乃至130℃で、好ましくは約25乃至80℃である
[式中、PC6はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。L6は脱離基であり、好ましくは塩素原子又は臭素素原子である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3aで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[44]と化合物[22]を溶媒中、反応させることにより、化合物[45]を得ることができる。化合物[22]それ自体を溶媒として用いてもよい。
溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒;エタノール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約20乃至150℃で、好ましくは約80乃至130℃である。
化合物[44]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[45]と化合物[46]を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、化合物[47]を得ることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−20乃至130℃で、好ましくは約0乃至80℃である。
化合物[48]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[47]を溶媒中、塩基存在下、反応させることによって、化合物[48]を得ることができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属;カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられ、好ましくはカリウムtert−ブトキシドである。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至130℃で、好ましくは約25乃至80℃である。
製造方法3−1第2工程と同様にして、化合物[59]又はその塩を得ることができる。
製造方法3−1第3工程と同様にして、化合物[2g]又はその塩を得ることができる。
また、化合物[2g]のカルボキシ基のα位の不斉炭素原子に由来する鏡像異性体は、製造方法3−1の補助工程2と同様にして得ることができる。
[式中、PC7はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。PC8はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。PC9はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。PN6はアミノ基の保護基であり、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基である。PN7はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。L7は脱離基であり、好ましくは塩素原子又は臭素素原子である。*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてR3aで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。]
(第1工程)
化合物[50]又はその塩と化合物[51]を溶媒中、塩基存在下、反応させることによって、化合物[52]又はその塩を得ることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至130℃で、好ましくは約25乃至80℃である。
化合物[50]又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[51]は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
化合物[53]又はその塩は、化合物[52]またはその塩のPC8を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PC8の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PC3がtert−ブチル基である場合は、製造方法3−3第5工程と同様にして、化合物[53]又はその塩を得ることができる。
化合物[54]又はその塩は、化合物[53]又はその塩のアミノ基にPN6を通常の保護反応によって導入することにより得ることができる。保護反応はPN6の種類に応じて、それぞれ適した条件を用いて行えばよく、例えば、PN6がtert−ブトキシカルボニル基の場合は、溶媒中、塩基存在下、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることによって、化合物[54]又はその塩を得ることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル等の極性溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至130℃で、好ましくは約25乃至50℃である。
化合物[54]又はその塩を溶媒中、アルコール存在下、クルチウス転位反応に付すことにより化合物[55]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。
反応に用いるアルコールとしては、例えば、ベンジルアルコール、tert−ブタノール等が挙げられ、好ましくはベンジルアルコールである。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約25乃至140℃で、好ましくは約80乃至120℃である。
化合物[56]又はその塩は、化合物[55]のPN7及びPC9を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PN7及びPC9の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PN7がベンジルオキシカルボニル基であり、PC9がベンジル基の場合は、化合物[58]又はその塩は、溶媒中、金属触媒存在下、化合物[57]を水素雰囲気下、接触還元処理することにより得ることができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム(II)等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約25乃至80℃で、好ましくは約25乃至50℃である。
化合物[56]又はその塩を溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物[57]を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)又はジフェニルホスホリルアジド等が好ましい。
添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)等が好ましい。また、場合により添加剤として4−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[56]の酸性塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基;炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
化合物[2h]又はその塩は、化合物[57]のPC7を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、PC7の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、PC7がメチル基である場合は、溶媒中、塩基存在下、化合物[57]を加水分解することにより、化合物[2h]又はその塩を得ることができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;水;又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至40℃である。
化合物[2h]が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
化合物[2h]又はその塩を用いる場合、製造方法1−3と同様の反応に付した後、PN6を通常の脱保護反応で除去することにより、化合物[Ib]又はその塩を得ることができる。脱保護反応は、PN6の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよい。例えば、PN6がtert−ブトキシカルボニル基である場合は、製造方法1−2第2工程と同様にして、化合物[Ib]又はその塩を得ることができる。
本実施例において、化合物の化学構造式中の立体表記を一部省略する。
HPLC分析条件1
A液調製方法:リン酸二水素ナトリウム二水和物2.34gを水3000mlに溶解し、リン酸1.02mlを用いてpHを2.6にした。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALPAK AD−3R 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)緩衝液(pH2.6)、(B液)アセトニトリル
A液:B液=60:40一定で12分送液。
送液速度:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
HPLC分析条件2
A液調製方法:リン酸二水素ナトリウム二水和物2.34gを水3000mlに溶解し、リン酸1.02mlを用いてpHを2.6にした。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALPAK AD−3R 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)緩衝液(pH2.6)、(B液)アセトニトリル
A液:B液=50:50一定で12分送液
送液速度:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
HPLC分析条件3
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD 4.6mmφ×250mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)n−ヘキサン、(B液)2−プロパノール
A液:B液=10:90一定で30分送液
送液速度:0.3ml/min
検出:UV(254nm)
(1)(Z)−2−ブロモメチル−2−ブテンジカルボン酸 ジメチルエステル
(Z)−2−メチル−2−ブテンジカルボン酸 ジメチルエステル(15.3g)の四塩化炭素(300ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(25.8g)、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(319mg)を加え、加熱還流下、36時間攪拌した。室温に冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜18/1)で精製することにより、表題化合物(19.6g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.84 (s, 1H)。
(Z)−2−ブロモメチル−2−ブテンジカルボン酸 ジメチルエステル(19.3g)とヘキサメチルリン酸トリアミド(70ml)のジエチルエーテル(200ml)溶液に、−20℃でメチルマグネシウムブロミド(1.12Mテトラヒドロフラン溶液、100ml)を1時間で滴下し、さらに1時間攪拌した。この反応混合物に6M塩酸水溶液(18ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え、室温まで昇温した後、ジエチルエーテル(200ml)で抽出した。得られた有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/クロロホルム=1/1〜0/1)で精製することにより、表題化合物(9.92g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.62 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.34 (s, 1H)。
2−メチル−3−メチレンコハク酸 ジメチルエステル(9.81g)のトルエン(100ml)溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(9.72g)を加え、加熱還流下、3日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/クロロホルム=1/1〜0/1)で精製することにより、表題化合物(14.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) シス体 δ: 1.13 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.80 (bs, 6H), 4.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 6.42-6.48 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H). トランス体 δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H)。
(シス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル及び(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステルの混合物(14.2g)のメタノール(150ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(約5Mメタノール溶液、28ml)を加え、室温で16時間攪拌し、続いて55℃に昇温して3時間攪拌した。この反応溶液にナトリウムメトキシド(約5Mメタノール溶液、10ml)を追加し、さらに55℃で2時間攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、水(50ml)を加え、終夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣に2M塩酸水溶液(105ml)を加えて、酢酸エチル(300ml)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物(14.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H).
(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の粗精製物(14.0g)のクロロホルム(60ml)溶液に、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(8.15g)、WSC・HCl(9.70g)、4−ジメチルアミノピリジン(2.81g)を順次加え、室温で終夜攪拌した。この反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/3)で精製することにより、表題化合物(低極性成分11.4g、高極性成分10.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) 低極性成分 δ: 1.31 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H). 高極性成分 δ: 1.26 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.63-3.93 (m, 8H), 4.17-4.28 (m, 3H), 4.36-4.56 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.39-6.56 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 3H)。
水酸化リチウム一水和物(1.26g)の水(30ml)溶液に、氷冷下、30重量%過酸化水素水(7.0ml)を滴下し、10分間攪拌した。この反応溶液にテトラヒドロフラン30mlを加えた後、(R)−4−ベンジル−3−[(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボニル]−2−オキサゾリジノンの低極性成分(11.4g)のテトラヒドロフラン(90ml)溶液を滴下し、さらに1時間攪拌した。この反応液に亜硫酸水素ナトリウム(7.18g)の水(50ml)溶液を滴下した後、室温に昇温して1時間攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/1〜1/2、クロロホルム/メタノール=5/1)で精製することにより、表題化合物の粗精製物(8.11g)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間5.7分)
保持時間の長い異性体(保持時間6.5分)
また、表題化合物は以下の手法により得ることも可能である。
(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(1.0g)と、(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(434mg)、アセトニトリル(10ml)及び水(0.9ml)を混合し、加熱還流下、攪拌することで溶解させた。この混合溶液を50℃で6時間攪拌した後、室温で終夜撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、アセトニトリル(6ml)で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物の固体1(572mg)を得た。固体1を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間5.7分)
保持時間の長い異性体(保持時間6.5分)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.11 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H, J = 9.3, 9.3 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 11.3, 4.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.5 Hz)。
また、固体1をメチルイソブチルケトンから再結晶し、得られた結晶のX線結晶解析を行ったところ、この結晶は、(3R,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸と(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールのジアステレオマー塩であることが明らかとなった。
(3R,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸と(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールのジアステレオマー塩(10.0g)に酢酸エチル(38ml)、硫酸水素カリウム(2.4g)と水(38ml)を混合し、室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、分離した水層を再び酢酸エチル(15ml)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に、2−プロパノール(2.2ml)及びジイソプロピルエーテル(45ml)を加え攪拌した。不溶物をろ取し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物(4.3g)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間5.7分)
保持時間の長い異性体(保持時間6.5分)
(3R,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の粗精製物(8.11g)にアニソール(3.76ml)とトリフルオロ酢酸(40ml)を加え、80℃で5時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加え攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物の粗精製物(2.23g)を得た。得られた固体にエタノール(8ml)を加え、加熱還流下、溶解させた後、室温で攪拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、冷却した少量のエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物(1.36g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 9.0, 7.3 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.6, 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 7.6 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 10.0, 8.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。
また、(R)−4−ベンジル−3−[(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボニル]−2−オキサゾリジノンの高極性成分(10.1g)についても同様の反応、後処理を行うことで、表題化合物の光学異性体である(3S,4S)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(1.53g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 9.0, 7.3 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.6, 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 7.6 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 10.0, 8.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。
(1)1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルアミン(50.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)、1,4−ジオキサン(500ml)溶液に、氷冷下、3,4,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン(84.0g)を20分で加え、室温で4.5時間撹拌した。この反応混合物に、氷冷下、2M水酸化ナトリウム水溶液(400ml)を25分で加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をセライトでろ去し、酢酸エチル(250ml×3)で溶出した後、ろ液を酢酸エチル(300ml)で抽出した。得られた有機層を水(300ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(300ml)で順次洗浄した。分離した水層を酢酸エチル(300ml)で2回抽出した。合わせた有機層に無水硫酸ナトリウム(50g)、シリカゲル(50g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合物をセライトにシリカゲル(100g)を敷いてろ過し、酢酸エチル(250ml×3)で溶出した。ろ液を濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル(500ml)を加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテル(100ml)で2回洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物(12.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (br s, 2H), 5.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(32.7g)の酢酸(330ml)溶液に、2,5−ヘキサンジオン(25ml)を加え、加熱還流下3時間攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、酢酸を減圧濃縮し、さらにトルエン(100ml)を加えて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル100/1〜20/1)で精製することにより、表題化合物(41.8g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.72-7.73 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
−78℃に冷却した3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール(14.6g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液に、n−ブチルリチウム(1.6M n−ヘキサン溶液,24ml)を5分で滴下した後、1時間撹拌した。この混合物に、ヨウ素(15.7g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を10分で滴下し、さらに1.5時間撹拌した。この混合物に、水(5ml)、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を順次加え、0℃まで昇温した後、さらに水(150ml)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水及び少量のメタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物(13.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.57-7.60 (m, 2H)。
3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾール(12.2g)のエタノール/水(2/1,180ml)溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム(46.6g)、トリエチルアミン(9.3ml)を順次加え、95℃で72時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に8M水酸化ナトリウム水溶液(80ml)を加えた後、酢酸エチル(50ml)で抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、表題化合物(9.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (br s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.35-7.51 (m, 5H)。
5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(605mg)のエチレングリコールジメチルエーテル(12ml)溶液に3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(481mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(6ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(119mg)、酢酸パラジウム(48mg)を順次加え、加熱還流下、2時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(298mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (br s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13-7.34 (m, 8H)。
1−フェニル−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(79mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8ml)溶液に、製造例1で合成した(3R,4R)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(46mg)、HOBt・H2O(57mg)、WSC・HCl(71mg)を順次加え、室温で2時間撹拌した。この反応液に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(63mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.55 (ddd, 1H, J = 9.3, 8.8, 8.8 Hz), 3.04 (dq, 1H, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 10.99 (s, 1H)。
表題化合物を酢酸エチル中、90℃で加熱溶解後、同温度にてヘプタンを添加して再結晶させることにより、表題化合物の結晶を得た。また、該結晶を水中、100℃で懸濁させることによって、表題化合物の別の結晶を得た。
(1)(E)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリロニトリル及び(Z)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリロニトリルの混合物
(シアノメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド(2.89g)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に、氷冷下、カリウム tert−ブトキシド(942mg)を加え、室温で1時間攪拌した。この反応液に、氷冷下、3−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.33g)を加えた後、室温で終夜攪拌した。この反応液にn−ヘキサン(20ml)を加え、不溶物をセライトでろ去後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜10/1)で精製することにより、表題化合物(1.28g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) (E)−体 δ: 5.92 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.27-7.49 (5H, m)。
(Z)−体 δ: 5.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.35-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
(E)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリロニトリル及び(Z)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリロニトリルの混合物(1.28g)のエタノール(13ml)溶液に、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(979mg)、ナトリウムエトキシド(20重量%エタノール溶液、5.0ml)を順次加え、加熱還流下、終夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製することにより、表題化合物(1.29g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (dd, 1H, J = 16.3, 8.8 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 16.3, 11.0 Hz), 3.98 (s, 2H), 4.83 (dd, 1H, J = 11.0, 8.8 Hz), 6.72-6.87 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.9, 7.7 Hz)。
1−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルアミン(1.29g)のトルエン(10ml)溶液に、活性炭(pH5〜8、0.64g)を加え、酸素雰囲気下、加熱還流しながら2時間攪拌した。室温に冷却した後、活性炭をセライトでろ去し、酢酸エチルで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に、ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサン混合溶媒を加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(652mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (bs, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.334 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
1−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェ
ニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(90mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.9ml)溶液に、製造例1で合成した(3R,4R)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(50mg)、HOBt・H2O(61mg)、及びWSC・HCl(77mg)を加え、室温で2時間撹拌した。この混合物に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.54 (dq, 1H, J = 9.3, 7.1 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 9.3, 9.2, 8.4 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 9.2, 8.6 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 8.6, 8.4 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.2, 7.9 Hz), 7.68 (s, 1H), 10.98 (s, 1H)。
(1)3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1H−ピラゾール
3−アミノピラゾール(100g)の酢酸(1000ml)溶液に、2,5−ヘキサンジオン(148ml)を加え、加熱還流下2.4時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、水(1000ml)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水(1000ml)で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物(183g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.00 (s, 6H), 5.74 (s, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 12.90 (s, 1H)。
3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1H−ピラゾール(6.8g)のN−メチル−2−ピロリドン(68ml)溶液に、炭酸セシウム(27.4g)、8−キノリノール(1.2g)、酸化銅(I)(0.6g)、1−フルオロ−3−ヨードベンゼン(7.4ml)を順次加え、110℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエン(80ml)を加え、セライトろ過した。ろ液に1M水酸化ナトリウム水溶液(80ml)を加えた後、トルエンで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製することにより、表題化合物(10.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.41 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.6 Hz)。
−78℃に冷却した3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(10.4g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、n−ブチルリチウム(1.6M n−ヘキサン溶液,31ml)を10分で滴下した後、30分間撹拌した。この混合物に、ヨウ素(12.4g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を10分で滴下し、さらに30分間撹拌した。この混合物に、20重量%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和アンモニウム水溶液を順次加えた後、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にn−ヘキサン/酢酸エチル(2/1)混合溶媒を加え、攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(4.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H)。
3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール(4.5g)のエタノール/水(2/1,81ml)溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム(16.3g)、トリエチルアミン(3.3ml)を順次加え、95℃で17時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に8M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(3.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H)。
1−(3−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール−3−イルアミン(263mg)のエチレングリコールジメチルエーテル(5ml)溶液に3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(197mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(49mg)、酢酸パラジウム(20mg)を順次加え、加熱還流下2時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(234mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (br s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 3H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.17-7.38 (m, 4H)。
1−(3−フルオロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(68mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.7ml)溶液に、製造例1で合成した(3R,4R)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(38mg)、HOBt・H2O(46mg)、WSC・HCl(58mg)を順次加え、室温で2時間撹拌した。この反応液に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(33mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.54 (dq, 1H, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 9.3, 8.9, 8.5 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 8.9, 8.7 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 8.7, 8.5 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 11.03 (s, 1H)。
(1)1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸
イタコン酸(65.3g)のトルエン(400ml)溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(84.0g)のトルエン(100ml)溶液を加え、加熱還流下、15時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル(600ml)を加え、攪拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテル及び少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、表題化合物(127g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz)。
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(31.7g)のクロロホルム(300ml)溶液に、氷冷下、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(20.0g)、WSC・HCl(23.8g)、4−ジメチルアミノピリジン(6.90g)を順次加え、15分間攪拌し、室温に昇温して18時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/9)で精製することにより、表題化合物(低極性成分26.4g、高極性成分13.3g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) 低極性成分 δ: 2.72-2.83 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H, J = 13.4, 3.5 Hz), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15-4.29 (m, 3H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H). 高極性成分 δ: 2.62-2.72 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J = 16.9, 5.8 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 10.4, 5.1 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 10.4, 8.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.16-4.26 (m, 3H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 3H)。
水酸化リチウム一水和物(3.29g)の水(50ml)溶液に、氷−塩化ナトリウムのバスで冷却しながら、30重量%過酸化水素水(17.5ml)を滴下し、15分間攪拌した。この反応溶液にテトラヒドロフラン(30ml)を加えた後、(R)−4−ベンジル−3−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボニル]−2−オキサゾリジノンの低極性成分(26.4g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を滴下し、さらに1時間攪拌した。この反応液に亜硫酸水素ナトリウム(18.7g)の水(60ml)溶液をゆっくりと加え、バスを除去して室温にした後、酢酸エチル(100ml)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/1〜1/2、クロロホルム/メタノール=5/1)で精製することにより、表題化合物(14.3g)を得た。この固体を、HPLC分析条件2で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間4.1分)
保持時間の長い異性体(保持時間4.6分)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz)。
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の光学活性体(14.3g)にアニソール(8.4ml)とトリフルオロ酢酸(100ml)を加え、80℃で5時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル(100ml)を加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物(4.96g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26-2.40 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); [α]D 25 +37 (c 0.10, CH3OH)。
比旋光度を文献(Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 3241-3249)と比較することにより、得られた化合物が(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸であることが明らかとなった。
また、(R)−4−ベンジル−3−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボニル]−2−オキサゾリジノンの高極性成分についても同様の反応、後処理を行うことで、光学異性体である(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(2.83g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26-2.40 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); [α]D 25 -40 (c 0.10, CH3OH)。
(1)(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 [1−フェニル−5−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミド
製造例2と同様にして合成した1−フェニル−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3ml)溶液に、製造例5で合成した(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(24mg)、HOBt・H2O(29mg)、WSC・HCl(36mg)を順次加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、攪拌した。不溶物をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物(45mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.35-2.42 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1H), 10.90 (s, 1H)。
(1)2−メチレンペンタン二酸 ジメチルエステル
アクリル酸メチル(40.5ml)のテトラヒドロフラン(180ml)溶液に、2,8,9−トリイソプロピル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ(3,3,3)ウンデカン(4.62g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を、室温で滴下した後、終夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にジイソプロピルエーテル、n−ヘキサン及びクロロホルムを加え、再度減圧濃縮した。析出した固体にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)で精製することにより、表題化合物(19.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53 (td, 2H, J = 7.6, 1.3 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.61 (q, 1H, J = 1.3 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 1.3 Hz)。
2−メチレンペンタン二酸 ジメチルエステル(19.2g)のトルエン(195ml)溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(16.6ml)を加え、加熱還流下、3日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、1M塩酸水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物の粗精製物(26.8g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.05 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 3.45 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.54 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.44-6.48 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H)。
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボン酸 メチルエステルの粗精製物(26.8g)のメタノール/テトラヒドロフラン(1/1、174ml)溶液に、室温で1M水酸化ナトリウム水溶液(174ml)を加え、終夜攪拌した。この反応液に1M塩酸水溶液(174ml)を加え、攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物(15.1g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.77-1.90 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.25-2.41 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.31 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.34 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.56 (br s, 1H)。
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボン酸(3.39g)のクロロホルム(15ml)溶液に、室温で(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(2.04g)、WSC・HCl(2.44g)、4−ジメチルアミノピリジン(706mg)を順次加え、終夜攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=4/1〜1/1)で精製することにより、表題化合物(低極性成分3.37g、高極性成分2.72g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) 低極性成分 δ: 1.91-2.02 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.53-4.65 (m, 3H), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H). 高極性成分 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.14 (m, 2H), 2.47-2.67 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.44-3.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 3H), 6.42-6.49 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 3H)。
水酸化リチウム一水和物(316mg)の水(10ml)溶液に、氷冷下、30重量%過酸化水素水(1.8ml)を滴下し、10分間攪拌した。この反応液に、テトラヒドロフラン(10ml)を加えた後、5−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オンの低極性成分(3.37g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、さらに1時間攪拌した。この反応液に亜硫酸水素ナトリウム(1.81g)の水溶液を滴下した後、室温に昇温して30分間攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物(1.36g)を得た。この固体を、HPLC分析条件2で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間4.5分)
保持時間の長い異性体(保持時間6.6分)。
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボン酸の光学活性体(1.36g)にアニソール(758μl)とトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、80℃で6時間攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物(628mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.88 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H)。
5−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オンの高極性成分(2.72g)についても同様の反応、後処理により、表題化合物の光学異性体(485mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.88 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H)。
(1)1−ブロモ−3−プロピルベンゼン
3−ブロモプロピオフェノン(25g)のトリフルオロ酢酸(250ml)溶液に、氷冷下、トリエチルシラン(94ml)を20分で滴下し、さらに20分間攪拌した。この反応液を80℃に昇温し、終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却して減圧濃縮し、トルエンを加えた後、再度減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(16.6g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.64 (tq, 2H, J = 7.7, 7.4 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H)。
−78℃に冷却した1−ブロモ−3−プロピルベンゼン(16.6g)のテトラヒドロフラン(83ml)溶液に、n−ブチルリチウム(2.66M n−ヘキサン溶液,34ml)を9分で滴下した後、1時間撹拌した。この反応液に、N,N−ジメチルホルムアミド(7.7ml)を6分で滴下し、さらに20分間撹拌した。この反応液に、4M塩酸/1,4−ジオキサン溶液(23ml)を5分で滴下した後、室温に昇温して攪拌した。この混合液に、水(83ml)を加え、続いて6M塩酸水溶液(12ml)を加えた後、n−ヘキサン(80ml)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物の粗精製物(14.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (t,3H, J = 7.3 Hz), 1.68 (tq, 2H, J = 7.7, 7.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 9.98-10.01 (m, 1H)。
(シアノメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド(34g)のテトラヒドロフラン(110ml)懸濁液に、氷冷下、カリウム tert−ブトキシド(13g)を分割投入した後、室温で1時間攪拌した。この反応液に、氷冷下、3−プロピルベンズアルデヒドの粗精製物(14.0g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を7分で滴下した後、室温で終夜攪拌した。n−ヘキサン(280ml)を加え、氷冷下、1時間攪拌した後、不溶物をセライトでろ去し、n−ヘキサン(840ml)で溶出した。ろ液を濃縮して得られた残渣に、n−ヘキサン/酢酸エチル(5/1、120ml)の混合溶媒を加え、攪拌した。不溶物をセライトでろ去し、n−ヘキサン/酢酸エチル(10/1)の混合溶媒で溶出した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜25/1)で精製することにより、表題化合物(11.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) (E)−体 δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.65 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.22-7.41 (m, 5H). (Z)−体 δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.67 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H)。
ナトリウムエトキシド(20重量%エタノール溶液、31ml)のエタノール(66ml)溶液に、室温で、フェニルヒドラジン(6.4ml)を滴下した後、40分間攪拌した。この反応液に、(E)−3−(3−プロピルフェニル)アクリロニトリル及び(Z)−3−(3−プロピルフェニル)アクリロニトリルの混合物(11.1g)のエタノール(33ml)溶液を滴下した後、加熱還流下、終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却し、水(30ml)を加えた。続いて、氷冷下、6M塩酸水溶液を加えることで反応液のpHを7に調整した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物(18.6g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.61 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 16.3, 8.5 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 16.3, 11.3 Hz), 3.96 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H, J = 11.3, 8.5 Hz), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.02-7.37 (m, 6H)。
1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルアミンの粗精製物(18.6g)のトルエン(185ml)溶液に、活性炭(pH5〜8、9.29g)を加え、酸素雰囲気下、加熱還流しながら終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、活性炭をセライトでろ去し、酢酸エチルで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン(185ml)に溶解させ、新たに活性炭(pH5〜8、9.29g)を加え、酸素雰囲気下、加熱還流しながら終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、活性炭をセライトでろ去し、酢酸エチルで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)で精製することにより、表題化合物(8.68g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.49 (tq, 2H, J = 7.6, 7.3 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.75 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 6H)。
1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(56mg)のテトラヒドロフラン(1.5ml)溶液に、製造例7で合成した6−オキソピペリジン−3−カルボン酸の光学活性体(5−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オンの低極性成分由来)(43mg)、HOBt・H2O(46mg)、WSC・HCl(58mg)を順次加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(50mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.3 Hz), 1.83-2.03 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.84 (tt, 1H, J = 10.7, 3.6 Hz), 3.24-3.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.19-7.43 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。
(1)(R)−2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル
水酸化ナトリウム(743mg)の水(15ml)溶液に、氷冷下、臭素(318μl)を30分で滴下した。この反応液に、Z−D−アスパラギン(1.5g)加えた後、55℃に昇温して3時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(15ml)で2回洗浄した。得られた水層に6M塩酸水溶液をpH=1になるまで滴下した。この混合液を4℃で終夜静置した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物(1.1g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 3.3 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 10.0, 10.2 Hz), 4.68 (dd, 1H, J = 10.2, 3.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H)。
(R)−2−オキソ−イミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル(534mg)のクロロホルム(2.6ml)溶液に、室温でピリジン(1.0ml)、tert−ブチルアルコール(1.5ml)を順次加えて攪拌した。この反応液を氷冷し、オキシ塩化リン(0.23ml)を加えた後、室温で5時間攪拌した。この反応液を氷冷し、20重量%酢酸ナトリウム水溶液(20ml)を加えた後、室温でクロロホルム(5ml)を追加して30分間攪拌した。この混合液をクロロホルムで抽出し、得られた有機層を0.1M塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物(467mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8, 3.3 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 9.8, 3.3 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 6.00 (br s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H)。
(R)−2−オキソ−イミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 5−tert−ブチルエステルの粗精製物(318mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(42mg)を加え、40分間攪拌した。この反応液にヨウ化メチル(309μl)を加えた後、室温に昇温し、4時間攪拌した。この反応液を氷冷し、水及び酢酸エチルを加え、攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(167mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 7.29-7.45 (m, 5H)。
(R)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1,4−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 4−tert−ブチルエステル(167mg)のメタノール(1.7ml)溶液に、室温で10重量%パラジウム炭素を加え、1気圧水素下、15時間攪拌した。窒素雰囲気下、この反応液をセライトろ過し、メタノールで溶出した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物(94mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 3.41−3.46 (m, 1H), 3.62−3.67 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H, J = 9.8, 6.1 Hz), 4.38 (br s, 1H)。
(R)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(94mg)のクロロホルム(2ml)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、3時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、さらにトルエン(3ml)を加えて再度濃縮した。得られた残渣に、室温でジエチルエーテル(0.5ml)を加え、攪拌した。続いてn−ヘキサン(2ml)を加え、さらに攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(52mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 2.66 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J = 9.2, 5.7 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.2, 9.9 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 9.9, 5.7 Hz), 6.42 (br s, 1H), 12.99 (br s, 1H)。
また、Z−L−アスパラギンについても同様の反応、後処理を行うことで、表題化合物の光学異性体である(S)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸(686mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 2.66 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J = 9.2, 5.7 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.2, 9.9 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 9.9, 5.7 Hz), 6.42 (br s, 1H), 12.99 (br s, 1H)。
(1)(R)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸 [1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミド
製造例8と同様の方法で合成した1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(56mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.6ml)溶液に、製造例9で合成した(R)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸(38mg)、HOBt・H2O(46mg)、WSC・HCl(58mg)を順次加え、室温で2時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(40mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.3 Hz), 2.46 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.64 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J = 8.8, 6.3 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 9.4, 8.8 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 9.4, 6.3 Hz), 6.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.20−7.44 (m, 6H), 11.02 (s, 1H)。
(1)5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸 ナトリウム
イタコン酸(26.0g)の水(35ml)溶液に、室温で臭素(10.3ml)を、反応液の温度が45℃以下になるよう調整しながら滴下した後、30℃で15分間攪拌した。この反応液に炭酸水素ナトリウム(33.6g)を分割投入した後、55℃に昇温した。この反応液に炭酸ナトリウム(10.6g)の水(15ml)溶液を滴下した後、20分間攪拌した。この反応液を氷冷し、1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、冷水及びエタノールで洗浄した後、減圧乾燥することにより、表題化合物(16.8g)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 4.83 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 5.93−5.95 (m, 1H)。
5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸 ナトリウム(150mg)の水(3ml)溶液に10重量%パラジウム炭素(30mg)を添加し、1気圧水素下、室温で18時間攪拌した。窒素雰囲気下、この反応液にアンバーライト IR−120を適量加え、室温で10分間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、硫酸ナトリウムで乾燥した後、再度減圧濃縮することにより、表題化合物(83mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 2.64 (dd, 1H, J = 17.6, 6.2 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 17.6, 9.4 Hz), 3.39−3.49 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 8.8, 5.4 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 8.8, 8.2 Hz), 12.82 (br s, 1H)。
(1)5−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸 [1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミド
製造例8と同様の方法で合成した1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(109mg)のN,N−ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン(1/1、2ml)溶液に、製造例11で合成した(5−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(82mg)、HOBt・H2O(96mg)、WSC・HCl(121mg)を順次加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(96mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.38−1.50 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 17.4, 5.9 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 17.4, 9.0 Hz), 3.56−3.65 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 8.8, 5.0 Hz), 4.47−4.55 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.20−7.30 (3H, m), 7.31−7.43 (3H, m), 11.00 (s, 1H)。
(1)(R)−2,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
ジ−tert−ブチルジカルボナート(513mg)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液に、室温でN−Boc−(R)−2,3−ジアミノプロピオン酸(400mg)を加え、20分間攪拌し、続いて50℃に昇温し、20分間攪拌した。再度室温に冷却した後、トリエチルアミン(546μl)を加え、2時間攪拌した。この反応液に水と10重量%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/エタノール=1/0〜10/1)で精製することにより、表題化合物(557mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 3.23 (dd, 2H, J = 6.2, 6.0 Hz), 3.99 (dt, 1H, J = 8.2, 6.2 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 12.52 (br s, 1H)。
製造例8と同様の方法で合成した1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(177mg)のDMF(1.8ml)溶液に、(R)−2,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(292mg)、HOBt・H2O(147mg)、及びWSC・HCl(184mg)を加え、室温で2時間撹拌した。この反応液に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(329mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.83 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.50 (tq, 2H, J = 7.3, 7.5 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.61−3.64 (br m, 2H), 4.38−4.41 (br m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05−7.35 (m, 9H), 8.94 (br s, 1H)。
{(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(328mg)の1,4−ジオキサン(3ml)溶液に、室温で4M塩酸/1,4−ジオキサン溶液(3ml)を加え、2時間攪拌した。この反応液を濃縮した後、n−ヘキサン(4ml)を加えて攪拌した。不溶物をろ取し、n−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物(181mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.3 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.41−3.46 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 4.38−4.41 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.11−7.31 (m, 9H), 8.56 (br s, 4H)。
(R)−2,3−ジアミノ−N−[1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド 二塩酸塩(181mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、室温で1,1’−カルボニルジイミダゾール(67mg)、及びトリエチルアミン(116μl)を加え、16時間撹拌した。この反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(76mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.4 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 9.4, 5.6 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.4, 9.4 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 9.4, 5.6 Hz), 6.34 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06−7.41 (m, 8H), 10.71 (s, 1H)。
(1)(S)−4−ベンジル−3−[(S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボニル]−2−オキサゾリジノン
製造例5と同様にして得られた、1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(20g)のクロロホルム(200ml)溶液に、(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(15.2g)、WSC・HCl(16.4g)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4.4g)を室温で順次加え、3時間撹拌した。この反応溶液を5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/3)で精製し、トルエンで共沸乾燥し、減圧乾燥することにより、表題化合物(17.2g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.72−2.83 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H, J = 13.4, 3.5 Hz), 3.46−3.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15−4.29 (m, 3H), 4.40−4.48 (m, 2H), 4.61−4.69 (m, 1H), 6.42−6.47 (m, 2H), 7.12−7.21 (m, 3H), 7.27−7.37 (m, 3H)。
水酸化リチウム一水和物(2.0g)の水(45ml)溶液に、氷−塩化ナトリウムのバスで冷却しながら、30重量%過酸化水素水(11ml)を滴下し、15分間攪拌した。この反応溶液にテトラヒドロフラン(36ml)を加えた後、(S)−4−ベンジル−3−[(S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボニル]−2−オキサゾリジノン(17.2g)のテトラヒドロフラン(144ml)溶液を滴下し、さらに20分間撹拌した。この反応液に10重量%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(131ml)をゆっくりと加え、バスを除去して室温で1時間撹拌した後、酢酸エチル(180ml)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル〜クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた精製物(6.7g)にジイソプロピルエーテル(13.4ml)を加えて70℃で撹拌した後、0℃に冷却して撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物(5.5g)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析し、保持時間の長い異性体が主成分であることを確認した。
保持時間の短い異性体(保持時間4.7分)
保持時間の長い異性体(保持時間5.4分)
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.66−2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49−3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42−6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz)。
(S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(5.3g)にアニソール(3.1ml)とトリフルオロ酢酸(26.5ml)を室温で加え、加熱還流下、4時間撹拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した後、トルエンで共沸乾燥した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテル(53ml)を加え、室温で撹拌した。懸濁液より固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物(2.4g)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 2.26−2.40 (m, 2H), 3.18−3.28 (m, 1H), 3.30−3.35 (m, 1H), 3.40−3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。
(1)1−フルオロ−3−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)ベンゼン
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(76mg、60重量%オイルディスパージョン)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)懸濁液を0℃に冷却し、(R)−1,1,1−トリフルオプロパン−2−オール(219mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液を加え、25分間撹拌した。続いて、1−ブロモメチル−3−フルオロベンゼン(297mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液を加えた後、室温にて2時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製することにより、表題化合物(242mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 6.47 Hz), 3.84 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.00Hz), 4.76 (d, 1H, J = 12.00 Hz), 6.98−7.03 (m, 1H), 7.06−7.12 (m, 2H), 7.29−7.35 (m, 1H)。
アルゴン雰囲気下、1−フルオロ−3−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)ベンゼン(159mg)のテトラヒドロフラン(3.0ml)溶液に、ビスピナコラートジボロン(202mg)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(10mg)、ジ−μ−メトキソビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(12mg)を室温で順次加えた後、加熱還流下、16時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15)で精製することにより、表題化合物(49mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.35 (m, 15H), 3.83 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 12.00Hz), 4.75 (d, 1H, J = 12.00 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 9.60 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 9.60 Hz), 7.49 (s, 1H)。
2−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(49mg)に、製造例2と同様にして得られた5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(36mg)の1,2−ジメトキシエタン(1.0ml)溶液、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.5ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(7.3mg)、酢酸パラジウム(II)(3.0mg)を室温で順次加え、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、表題化合物(37mg)を得た。
5−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(37mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(1.0ml)溶液に、製造例14で得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(16mg)、WSC・HCl(23mg)を室温で順次加え、5.2時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(20mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.18 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.36−2.38 (m, 2H), 3.32−3.33 (m, 1H), 3.37−3.41 (m, 1H), 3.46−3.49 (m, 1H), 4.10 (qq, 1H, J = 6.5, 9.4 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.96−3.98 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.15−7.18 (m, 1H), 7.25−7.27 (m, 2H), 7.35−7.44 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
(1)1−(4−クロロフェニル)−3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1H−ピラゾール
アルゴン雰囲気下、製造例4と同様にして得られた3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1H−ピラゾール(3.06g)のN−メチルピロリドン(31ml)溶液に、炭酸セシウム(12.37g)、8−キノリノール(0.55g)、酸化銅(I)(0.27g)、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(6.79g)を室温で順次加え、110℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、トルエン(30ml)を加え、セライトろ過し、さらにトルエンで溶出した。ろ液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜9/1)で精製することにより、表題化合物(4.98g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 2.65 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.82 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.82 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.65 Hz)。
アルゴン雰囲気下、3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール(4.98g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(13.7ml、1.6M n−ヘキサン溶液)を滴下し、30分間撹拌した。この反応液にヨウ素(5.58g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。この反応溶液に、20重量%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体残渣に酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2の混合溶媒を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(4.19g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.18 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9.04 Hz)。
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−5−ヨード−1H−ピラゾール(4.19g)のエタノール/水(2/1,72ml)懸濁液に塩化ヒドロキシルアンモニウム(14.64g)、トリエチルアミン(2.9ml)を室温で順次加え、95℃で86時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に8M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(1.87g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.77 (br s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.39−7.50 (m, 4H)。
アルゴン雰囲気下、1−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(35mg)の1,2−ジメトキシエタン(0.7ml)溶液に、製造例15と同様にして得られた2−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(46mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.35ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(6.1mg)、酢酸パラジウム(II)(2.5mg)を室温で順次加え、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル1/1)で精製することにより、表題化合物を得た。
前工程で得た1−(4−クロロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(約0.110mol)のN,N−ジメチルアセトアミド(0.5ml)溶液に、製造例14で得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(17mg)、WSC・HCl(32mg)を室温で順次加え、0.5時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、表題化合物(18mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.38−2.40 (m, 2H), 3.33−3.35 (m, 1H), 3.40−3.44 (m, 1H), 3.48−3.51 (m, 1H), 4.10−4.15 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.27 (dd, 2H, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
(1)3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
製造例4と同様にして得られた3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1H−ピラゾール(1.00g)のN−メチルピロリドン(10ml)溶液に、1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(1.08ml)、酸化銅(I)(89mg)、8−キノリノール(180mg)、炭酸セシウム(4.04g)を室温で順次加え、110℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却後、トルエンを加えてセライトろ過した。ろ液を2N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜10/1)で精製することにより、表題化合物(1.19g)を得た。
窒素雰囲気下、3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(1.19g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(3.5ml、1.6M n−ヘキサン溶液)を滴下し、30分間撹拌した。この反応液にヨウ素(1.42g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。この反応混合物に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体残渣にn−ヘキサン/酢酸エチル(=6/1)の混合溶媒を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(1.23g)を得た。
3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール(1.23g)のエタノール/水(2/1,18ml)混合溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム(4.47g)、トリエチルアミン(0.9ml)を室温で順次加え、90℃で24時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に8M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)で精製することにより、表題化合物(0.61g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.76 (br s, 2H), 6.03(s, 1H), 7.19−7.25 (m, 2H) , 7.38−7.46 (m, 2H)。
1−(2−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(38mg)の1,4−ジオキサン(0.4ml)溶液に、製造例15と同様にして得られた2−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(52mg)、酢酸パラジウム(II)(3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(7mg)、2M炭酸カリウム水溶液(0.2ml)を室温で順次加え、105℃で4時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、シリカゲル(5g)を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル1/1)で精製することにより、表題化合物を得た。
前工程で得られた1−(2−フルオロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(約0.125mmol)のジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に、製造例14で得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(18mg)、WSC・HCl(29mg)を室温で順次加え、3時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(32mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 17.2, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 17.2, 8.8 Hz), 3.29−3.40 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H, J = 9.2 Hz ), 3.67−3.80 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J = 12.0 Hz) , 4.63 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.08 (s, 1H) , 6.85 (dt, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz), 6.98−7.04 (m, 2H ) , 7.09−7.17 (m, 2H ) , 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34−7.22 (m, 2H), 8.69 (s, 1H)。
(1)3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
製造例4と同様にして得られた3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1H−ピラゾール(500mg)、4−フルオロフェニルボロン酸(651mg)、酢酸銅(II)(563mg)のクロロホルム(5ml)溶液に、ピリジン(0.50ml)を室温で加え、40時間撹拌した。シリカゲルを通してこの反応液をろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製することにより、表題化合物(599mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 2.56 Hz), 7.15−7.17 (m, 2H), 7.67−7.70 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J = 2.56 Hz)。
アルゴン雰囲気下、3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(599mg)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.8ml、1.6M n−ヘキサン溶液)を滴下し、30分間撹拌した。この反応液にヨウ素(715mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を滴下し、さらに30分間撹拌した。この反応混合物に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体残渣に酢酸エチル/n−ヘキサン(=1/5)の混合溶媒を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(625mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.18 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.18−7.20 (m, 2H), 7.54−7.57 (m, 2H)。
3−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール(625mg)のエタノール/水(2/1,12.5ml)懸濁液に塩化ヒドロキシルアンモニウム(2.28g)、トリエチルアミン(0.46ml)を室温で順次加え、95℃で15時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に8M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(318mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.75 (br s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.11−7.15 (m, 2H), 7.44−7.47 (m, 2H)。
(R)−1,1,1−トリフルオプロパン−2−オール(212mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(74mg、60重量%オイルディスパージョン)、3−(ブロモメチル)フェニルボロン酸(100mg)を順次加え、室温で2時間撹拌した。この反応混合物に水、1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物(147mg)を得た。
1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(70mg)の1,2−ジメトキシエタン(0.7ml)溶液に、(R)−3−[1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イロキシ]フェニルボロン酸(104mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.35ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(13.0mg)、酢酸パラジウム(II)(5.2mg)を室温で順次加え、100℃で15時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(52mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.28 (d, 3H, J = 6.51 Hz), 3.74−3.80 (m, 2H), 3.76−3.78 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 11.86 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 11.86 Hz), 5.92 (s, 1H), 6.96−6.99 (m, 2H), 7.15−7.21 (m, 4H), 7.29−7.29 (m, 2H)。
1−(4−フルオロフェニル)−5−[3−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(52mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(0.5ml)溶液に、製造例5と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(20mg)、WSC・HCl(40mg)を室温で順次加え、0.5時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より個体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(37mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.38−2.39 (m, 2H), 3.33−3.34 (m, 1H), 3.39−3.43 (m, 1H), 3.49−3.51 (m, 1H), 4.09−4.11 (m, 1H), 4.59 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.18−7.39 (m, 8H), 7.63 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)。
(1)1−(4−フルオロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン
製造例18で得られた1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール−3−イルアミン(38mg)の1,4−ジオキサン(0.4ml)溶液に、製造例15と同様にして得られた2−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(52mg)、酢酸パラジウム(II)(3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(7mg)、2M炭酸カリウム水溶液(0.2ml)を室温で順次加え、105℃で4時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、シリカゲル(5g)を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル1/1)で精製することにより、表題化合物を得た。
前工程で得られた1−(4−フルオロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(約0.125mmol)のジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に、製造例14と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(18mg)、WSC・HCl(29mg)を室温で順次加え、3時間撹拌した。この反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(31mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.31 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 16.8, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 16.8, 8.4 Hz), 3.31−3.42 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J = 8.8 Hz ), 3.67−3.83 (m, 2H), 4.55 (d, 1H, J = 12.0 Hz) , 4.65 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.04 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.98−7.10 (m, 5H ) , 7.19−7.25 (m, 2H), 8.48 (s, 1H)。
(1)(R)−2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル
氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(124ml)に臭素(6.60ml)を滴下し、続いて(R)−2−ベンジロキシカルボニルアミノスクシンアミド酸(10.0g)を加えた後、55℃で3時間撹拌した。この反応溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで2回洗浄した後、6M塩酸水溶液(21ml)を加えた。この反応混合物を4℃で3日間静置し、析出した固体をろ取することにより、表題化合物(6.16g)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 3.19−3.22 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H, J = 10.2, 5.0 Hz), 4.67 (dd, 1H, J = 10.2, 3.3 Hz), 5.14−5.18 (m, 2H), 7.28−7.40 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H)。
窒素雰囲気下、(R)−2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル(1.61g)のメタノール/テトラヒドロフラン(4/1、20ml)混合溶液に、室温で10重量%パラジウム炭素(161mg)を加え、1気圧水素雰囲気下にして、24時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルとn−ヘキサンを加え撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(565mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 3.27 (ddd, 1H, J = 9.8, 4.8, 0.8 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 9.8, 4.8 Hz), 6.24 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H)。
(1)1−(4−フルオロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン
製造例18と同様にして得られた1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール−3−イルアミン(84mg)の1,4−ジオキサン(1.0ml)溶液に、製造例15と同様にして得られた2−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(106mg)、酢酸パラジウム(II)(7mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(17mg)、2M炭酸カリウム水溶液(0.5ml)を室温で順次加え、105℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却して水層を除去後、シリカゲル(5g)を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル3/2)で精製することにより、表題化合物を得た。
前工程で得られた1−(4−フルオロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(約0.277mmol)のクロロホルム(1ml)溶液に、(R)−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸(40mg)、WSC・HCl(64mg)を室温で順次加え、3時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(56mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 8.6, 6.2 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.3, 8.6 Hz), 4.12 (tq, 1H, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 9.3, 6.2 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02−7.07 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.23−7.35 (m, 4H), , 10.72 (s, 1H)。
(1)1−クロロ−3−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)ベンゼン
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(77mg、60重量%オイルディスパージョン)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)懸濁液を0℃に冷却し、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(213mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液を加え、15分間撹拌した。続いて、1−ブロモメチル−3−クロロベンゼン(311mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液を加えた後、室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜19/1)で精製することにより、表題化合物(307mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 6.47 Hz), 3.84 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.62(d, 1H, J = 12.00Hz), 4.73(d, 1H, J = 12.00 Hz), 7.21−7.24 (m, 1H), 7.27−7.30 (m, 2H), 7.34 (s 1H)。
アルゴン雰囲気下、1−クロロ−3−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)ベンゼン(307mg)のテトラヒドロフラン(6.0ml)溶液に、ビスピナコラートジボロン(362mg)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(18mg)、ジ−μ−メトキソビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(22mg)を室温で順次加えた後、13時間加熱還流した。この反応混合液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製することにより、表題化合物(374mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.35 (m, 15H), 3.83 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 12.00Hz), 4.73 (d, 1H, J = 12.00 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 9.60 Hz), 7.72 (s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、2−[3−クロロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン(269mg)に、製造例2と同様にして得られた5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(181mg)の1,2−ジメトキシエタン(2.0ml)溶液、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.0ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(36mg)、酢酸パラジウム(II)(15mg)を室温で順次加え、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた後、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/7)で精製することにより、表題化合物(196mg)を得た。
5−[3−クロロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(79mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(1.0ml)溶液に、製造例14と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(31mg)、WSC・HCl(47mg)を室温で順次加え、終夜撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(60mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.18 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.36−2.38 (m, 2H), 3.32−3.33 (m, 1H), 3.37−3.41 (m, 1H), 3.46−3.49 (m, 1H), 4.10 (qq, 1H, J = 6.5, 9.4 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.98 (s, 1H), 7.19−7.20 (m, 2H), 7.25−7.27 (m, 2H), 7.35−7.45 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 10.88 (s, 1H)。
(1)5−[3−クロロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン
製造例18と同様にして得られた1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(50mg)の1,2−ジメトキシエタン(0.5ml)溶液に、製造例22と同様にして得られた2−[3−クロロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(72mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.25ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(9.3mg)、酢酸パラジウム(II)(3.7mg)を室温で順次加え、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(79mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.47 Hz), 3.75 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 3.78 (br s, 2H), 4.50 (d, 1H, J = 12.02 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.02 Hz), 5.93 (s, 1H), 6.99−7.02 (m, 3H), 7.18−7.20 (m, 3H), 7.26−7.28 (m, 1H)。
5−[3−クロロ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(79mg)のクロロホルム(0.4ml)溶液に、製造例14と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(26mg)、WSC・HCl(47mg)を室温で順次加え、2時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(43mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.18 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.36−2.38 (m, 2H), 3.32−3.33 (m, 1H), 3.37−3.41 (m, 1H), 3.46−3.49 (m, 1H), 4.10 (qq, 1H, J = 6.5, 9.4 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.23−7.32 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
。
(1)1−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシメチル)ベンゼン
アルゴン雰囲気下、0℃に冷却した水素化ナトリウム(126mg、60重量%オイルディスパージョン)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)懸濁液に、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール(320μL)を滴下し、15分間撹拌した。この反応混合液に1−ブロモメチル−3−クロロベンゼン(320μL)を滴下し、3時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜40/1)で精製することにより、表題化合物(389mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 7.15−7.30 (m, 3H) , 7.34 (s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、1−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシメチル)ベンゼン(389mg)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、ビスピナコラートジボロン(430mg)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’ −ジピリジル(21mg)、ジ−μ−メトキソビス(1, 5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(29mg)を室温で順次加え、13時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜20/1)で精製することにより、表題化合物(481mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.34 (s, 12H), 1.44 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 7.45 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.69 ( s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、製造例2と同様にして得られた5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(40mg)の1,2−ジメトキシエタン(1.0ml)溶液に、2−[3−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(64mg)、酢酸パラジウム(II)(3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(8mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.5ml)を室温で順次加え、100℃で13時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル3/2〜1/1)で精製することにより、表題化合物(62mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 6H), 3.77 (br s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.93 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.20−7.26 (m, 4H) , 7.28−7.33 (m, 2H)。
アルゴン雰囲気下、5−[3−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシメチル)フェニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(62mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(1ml)溶液に、製造例14と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(26mg)、WSC・HCl(40mg)を室温で順次加え、1時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(35mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 1.32 (s, 6H), 2.37−2.42 (m, 2H), 3.33−3.53 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23−7.28 (m, 2H), 7.33−7.45 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)。
(1)2−(3−ブロモメチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
3−(ブロモメチル)フェニルボロン酸(3.13g)の酢酸エチル(45ml)溶液に、ピナコール(1.72g)、無水硫酸マグネシウム(15g)を室温で順次加え、8時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表題化合物(4.43g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 4.49 (s, 2H), 7.31−7.37 (m, 1H), 7.46−7.50 (m, 1H), 7.70−7.74 (m, 1H), 7.79−7.82 (m, 1H)。
アルゴン気流下、0℃で、(R)−1,1,1−トリフルオプロパン−2−オール(3.32g)のN,N−ジメチルホルムアミド(43ml)溶液に。水素化ナトリウム(1.16g、60重量%オイルディスパージョン)を分割投入し、20分間撹拌した。続いて2−(3−ブロモメチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(4.32g)を加えた後、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に水、2M塩酸水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜19/1)で精製することにより、表題化合物(3.43g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.35 (s, 12H), 3.77−3.89 (m, 1H), 4.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.35−7.43 (m, 1H), 7.46−7.54 (m, 1H), 7.71−7.81 (m, 2H).
製造例16で得られた11−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール−3−イルアミン(40mg)の1,4−ジオキサン(0.4ml)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−[3−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン(50mg)、酢酸パラジウム(II)(3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(7mg)、2M炭酸カリウム水溶液(0.2ml)を室温で順次加え、105℃で4時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、有機層をシリカゲル(5g)を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物を得た。
前工程で得られた1−(4−クロロフェニル)−5−[3−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(約0.125mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に、製造例14と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(18mg)、WSC・HCl(29mg)を室温で順次加え、3時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(33mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 17.2, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 17.2, 8.8 Hz), 3.30−3.40 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J = 8.8 Hz ), 3.68−3.82 (m, 2H), 4.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz) , 4.68 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.90 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H), 7.15−7.20 (m, 3H ) , 7.24 (br s, 1H), 7.28−7.35 (m, 4H), 8.38 (s, 1H)。
1−ブロモ−3−ブチルベンゼン
窒素気流下、1−ブロモ−3−ブロモメチルベンゼン(25g)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に、−78℃で、臭化n−プロピルマグネシウム(60ml、2Mテトラヒドロフラン溶液)、四塩化銅酸リチウム(5ml、0.1Mテトラヒドロフラン溶液)を順次滴下した。続いて、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)、水(100ml)を順次加え、酢酸エチル(200ml)で抽出した。得られた水層を酢酸エチル(100ml)で再度抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜100/1)で精製することにより、表題化合物(8.5g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.31−1.35 (m, 2H), 1.55−1.59 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.06−7.13 (m, 2H), 7.27−7.32 (m, 2H)。
アルゴン雰囲気下、1−ブロモ−3−ブチルベンゼン(1.44g)の1,4−ジオキサン(15ml)溶液に、ビスピナコラートジボロン(1.97g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン付加体(287mg)、酢酸カリウム(2.07g)を室温で加え、80℃で15時間撹拌した。室温に冷却し、不溶物をセライトを通してろ去した。ろ液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜10/1)で精製することにより、表題化合物(1.37g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.31−1.41 (m, 14H), 1.59−1.61 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24−7.30 (m, 2H), 7.59−7.65 (m, 2H)。
製造例2と同様にして得られた5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(1.00g)の1,2−ジメトキシエタン(20ml)溶液に、2−(3−ブチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(1.37g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(10ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(197mg)、酢酸パラジウム(79mg)を室温で順次加え、加熱還流下、3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物をセライトを通してろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜2/3)で精製することにより、表題化合物(880mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.17−1.27 (m, 2H), 1.40−1.47 (m, 2H), 2.49 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.75 (br s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02−7.12 (m, 2H), 7.13−7.29 (m, 6H)。
5−(3−ブチルフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4ml)溶液に、製造例20と同様にして得られた(R)−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸(21mg)、HATU(63mg)、ジイソプロピルエチルアミン(29μL)を室温で順次加え、2時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/アセトン=1/5)で精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテルを加え撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(12mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.15 (tq, 2H, J = 7.4 Hz, 7.4Hz), 1.39 (tt, 2H, J = 7.4 Hz, 7.4Hz), 2.48 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 5.6Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 9.2Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 5.6Hz), 6.33 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20−7.30 (m, 3H), 7.32−7.43 (m, 3H), 10.70 (s, 1H).
。
(1)3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イロキシ)フェニルボロン酸
水素化ナトリウム(149mg、60重量%オイルディスパージョン)のN,N―ジメチルホルムアミド(3.0ml)懸濁液を0℃に冷却し、(R)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオプロパン−2−オール(392mg)を加え、15分間撹拌した。続いて、3−(ブロモメチル)フェニルボロン酸(200mg)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。この反応混合物に水、1M塩酸水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物(1.0g)を得た。
3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イロキシ)フェニルボロン酸(1.0g)に、製造例2と同様にして得られた5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(180mg)の1,2−ジメトキシエタン(2.0ml)溶液、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.0ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(35mg)、酢酸パラジウム(II)(18mg)を室温で順次加え、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/7)で精製することにより、表題化合物(151mg)を得た。
1−フェニル−5−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(78mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(1.0ml)溶液に、製造例5と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(29mg)、WSC・HCl(44mg)を室温で順次加え、終夜撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(54mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 2.36−2.38 (m, 2H), 3.32−3.33 (m, 1H), 3.37−3.41 (m, 1H), 3.46−3.49 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 5.53−5.59 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.17−7.18 (m, 1H), 7.22−7.24 (m, 2H), 7.34− 7.41 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 10.88 (s, 1H)。
(1)1−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ベンゼン
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(352mg、60重量%オイルディスパージョン)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液を0℃に冷却し、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.63ml)を加え、5分間撹拌した。続いて、3−ブロモベンジルブロミド(2.00g)を加えた後、加熱還流下で1時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜10/1)で精製することにより、表題化合物(2.05g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.84 (q, 2H, J = 8.68 Hz), 4.65 (s, 2H), 7.22−7.28 (m, 2H), 7.45−7.47 (m, 1H), 7.49−7.51 (m, 1H)。
アルゴン雰囲気下、1−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ベンゼン(2.05g)の1,4−ジオキサン(21ml)溶液に、ビスピナコラートジボロン(2.12g)、酢酸カリウム(2.24g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン付加体(310mg)を室温で順次加え、80℃で19時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過した後、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製することにより、表題化合物(1.69g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 12H), 3.81 (q, 2H, J = 8.67 Hz), 4.68 (s, 2H), 7.38−7.40 (m, 1H), 7.47−7.48 (m, 1H), 7.76−7.78 (m, 2H)。
アルゴン雰囲気下、製造例18で得られた1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(70mg)の1,2−ジメトキシエタン(0.7ml)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)フェニル]−[1,3,2]ジオキサボロラン(80mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.35ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(13.0mg)、酢酸パラジウム(II)(5.2mg)を室温で順次加え、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(43mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.74 (q, 2H, J = 8.61 Hz), 3.77 (br s, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.97−6.99 (m, 2H), 7.16−7.21 (m, 4H), 7.29−7.31 (m, 2H)。
1−(4−フルオロフェニル)−5−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(43mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(0.4ml)溶液に、製造例5と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(17mg)、WSC・HCl(34mg)を室温で順次加え、0.5時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(26mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 2.38−2.40 (m, 2H), 3.32−3.35 (m, 1H), 3.40−3.45 (m, 1H), 3.48−3.52 (m, 1H), 3.98 (q, 2H, J = 9.3 Hz), 4.61 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.18−7.40 (m, 8H), 7.63 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
。
(1)1−クロロ−3−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ベンゼン
アルゴン気流下、0℃で、水素化ナトリウム(601mg、60重量%オイルディスパージョン)のジメチルホルムアミド(13ml)懸濁液に、トリフルオロエタノール(1.08ml)を滴下し、15分間撹拌した。この反応液に、1−クロロ−3−フルオロ−5−クロロメチルベンゼン(2.23g)のジメチルホルムアミド(9ml)溶液を滴下した後、室温で1時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜9/1)で精製することにより、表題化合物(2.85g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.87 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 4.64 (s, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.05 (dt, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.13 (br s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、1−クロロ−3−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ベンゼン(2.65g)の1,4−ジオキサン(60ml)溶液にビスピナコラートジボロン(3.41g)、酢酸カリウム(3.33g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(521mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(253mg)を室温で順次加え、加熱還流下、6時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜19/1)で精製した。得られた粗精製物をn−ヘキサンに懸濁させ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物(2.71g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 12H), 3.83 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 4.67 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.50 (br s, 1H)。
製造例18で得られた1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール−3−イルアミン(38mg)の1,4−ジオキサン(0.4ml)溶液に、2−[3−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(50mg)、酢酸パラジウム(II)(3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(7mg)、2M炭酸カリウム水溶液(0.2ml)を室温で順次加え、105℃で4時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、シリカゲル(5g)を敷いてろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル1/1)で精製することにより、表題化合物を得た。
前工程で得られた1−(4−クロロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(約0.125mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に、製造例14と同様にして得られた(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(18mg)、WSC・HCl(29mg)を室温で順次加え、3時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(33mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.61 (dd, 1H, J = 17.2, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 17.2, 8.8 Hz), 3.32−3.42 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J = 8.8 Hz ), 3.71 (dd, 1H, J = 9.6, 7.2 Hz), 3.79 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 4.59 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz ), 6.99−7.10 (m, 5H), 7.19−7.24 (m, 2H), 8.48 (s, 1H)。
(1)2−(tert−ブチルジメチルシラニロキシメチル)−2−プロペン−1−オール
アルゴン雰囲気下、0℃で、水素化ナトリウム(490mg、60重量%オイルディスパージョン)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に、2−メチレン−1,3−プロパンジオール(1ml)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(2.22g)を順次加えた後、室温で1時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、表題化合物(1.62g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.96 (t, 1H, J = 3.09 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 3.09 Hz), 4.25 (s, 2H), 5.08 (d, 1H, J = 1.32 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 1.32 Hz)。
0℃で、2−(tert−ブチルジメチルシラニロキシメチル)−2−プロペン−1−オール(1.58g)のクロロホルム(16ml)溶液に、トリエチルアミン(2.2ml)、メタンスルホニルクロリド(0.73ml)を順次加えた後、2時間撹拌した。、この反応液にトリエチルアミン(1.2ml)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(1.3ml)を順次加えた後、室温で15時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(1.14g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.07 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.18 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.41−6.45 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 7.91 Hz)。
グリオキシル酸一水和物(644mg)に水(7ml)を加えて得られた懸濁液を65℃に昇温し溶解させ、p−トルエンヒドラジド(1.30g)の2.5M塩酸水溶液(4.2ml)を加え、15分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、表題化合物(1.42g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.46 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.14 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.14 Hz), 8.46 (s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、(E)−2−(2−トシルヒドラゾノ)酢酸(1.42g)の1,4−ジオキサン(14ml)溶液に、N−ヒドロキシこはく酸イミド(677mg)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.21g)を室温で順次加え、17時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、1,4−ジオキサンで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/ジエチルエーテル=1/3)で精製することにより、表題化合物(579mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 2.85 (s, 4H), 5.11 (s, 1H)。
[2−(tert−ブチルジメチルシラニロキシメチル)アリル]−(2,4−ジメトキシベンジル)アミン(384mg)のクロロホルム(3.8ml)溶液に、トリエチルアミン(0.23ml)、ジアゾ酢酸 2,5−ジオキソピロリジン−1−イル エステル(200mg)を室温で順次加え、16時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、表題化合物(223mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.06 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.88−3.91 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.43−6.47 (m, 3H)。
アルゴン雰囲気下、N−[2−(tert−ブチルジメチルシラニロキシメチル)アリル]−2−ジアゾ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)アセトアミド(43mg)のベンゾトリフルオリド(0.4ml)溶液に、酢酸ロジウム(II)ダイマー二水和物(2.4mg)を室温で加え、50℃で24時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(14.2mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.01 (s, 6H), 0.72 (dd, 1H, J = 4.42, 3.61 Hz), 0.85 (s, 9H), 1.11 (dd, 1H, J = 8.84, 4.42 Hz), 1.81 (dd, 1H, J = 8.84, 3.61 Hz), 3.16 (d, 1H, J = 10.47 Hz), 3.36 (d, 1H, J = 10.47 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 10.70 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 10.70 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.25 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 6.40−6.44 (m, 2H), 7.06−7.09 (m, 1H)。
5−(tert−ブチルジメチルシラニロキシメチル)−3−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(14.2mg)のテトラヒドロフラン(0.3ml)溶液に、フッ化n−ブチルアンモニウム(54μl、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を室温で加え、1時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチルのみ〜クロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、表題化合物(9.2mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.77 (dd, 1H, J = 4.84, 3.43 Hz), 1.12 (dd, 1H, J = 8.87, 4.84 Hz), 1.85 (dd, 1H, J = 8.87, 3.43 Hz), 3.23 (d, 1H, J = 10.07 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 10.07 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 11.69 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 11.69 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J = 14.51 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 14.51 Hz), 6.41−6.44 (m, 2H), 7.07−7.10 (m, 1H)。
アルゴン雰囲気下、3−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ヒドロキシメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(9.2mg)のジメチルスルホキシド/クロロホルム(2/1,135μl)溶液に、トリエチルアミン(23μl)、三酸化硫黄−ピリジン錯体(10.6mg)を室温で順次加え、2時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物(10.8mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、室温で、3−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルバアルデヒド(10.8mg)のtert−ブタノール/テトラヒドロフラン/水(4/3/1,0.5ml)溶液に、リン酸二水素ナトリウム二水和物(20.2mg)を加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、2−メチル−2−ブテン(18μl)、亜塩素酸ナトリウム(9.0mg)を順次加えた後、室温にて24時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却してから水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、表題化合物(3.7mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.69−0.71 (m, 1H), 1.68−1.71 (m, 1H), 2.25−2.28 (m, 1H), 3.11 (d, 1H, J = 11.28 Hz), 3.49 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (d, 1H, J = 11.28 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 13.30 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 13.30 Hz), 6.33−6.38 (m, 2H), 6.95−6.98 (m, 1H)。
製造方法2−2と同様にして得られた1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(3.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に、3−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(3.7mg)、WSC・HCl(3.6mg)を室温で順次加え、14時間撹拌した。この反応混合物にジイソプロピルエチルアミン(3.3μl)、HATU(7.3mg)を加え、室温でさらに72時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、表題化合物(6.3mg)を得た。
3−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−フェニル−5−(3−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミド(6.3mg)にアニソール(2μl)、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を室温で順次加え、80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、表題化合物(0.3mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.83−0.88 (m, 4H), 1.22−1.28 (m, 3H), 1.95 (dd, 1H, J = 9.3, 4.8 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 3.60 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.14 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.04−7.34 (m, 9H), 7.83 (s, 1H).
。
(1)1−アセチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アセト酢酸メチル(3ml)のアセトン(30ml)溶液に、炭酸カリウム(11.54g)、1,2−ジブロモエタン(2.4ml)を室温で順次加え、65℃で17時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、表題化合物(2.17g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
アルゴン雰囲気下、0℃で、ジイソプロピルアミン(2.37ml)のテトラヒドロフラン(11ml)溶液に、n−ブチルリチウム(10.4ml、1.6M n−ヘキサン溶液)を加え、0.5時間撹拌した。−78℃で、1−アセチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.17g)のテトラヒドロフラン(11ml)溶液を加え、0.5時間撹拌した。続いて、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.00g)を加え、0.5時間撹拌した後、0℃でさらに1時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物(4.36g)を得た。
前工程で得られた1−(1−トリフルオロメタンスルホニロキシビニル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(4.36g)のN,N−ジメチルホルムアミド/メタノール(1/2、66ml)混合溶液に、トリエチルアミン(6.4ml)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.07g)を室温で順次加え、反応容器内を常圧の一酸化炭素で置換した。この反応溶液を50℃で18時間撹拌した後、室温に冷却し反応容器内を窒素で置換した。この反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製することにより、表題化合物(720mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.03 (dd, 2H, J = 7.33, 4.07 Hz), 1.51 (dd, 2H, J = 7.33, 4.07 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.64 (d, 1H, J = 0.93 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 0.93 Hz)。
1−(1−メトキシカルボニルビニル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(720mg)のトルエン(3.6ml)溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(587μl)を室温で加えた後、加熱還流下で20時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(567mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.81−0.84 (m, 2H), 1.09−1.12 (m, 1H), 1.22−1.28 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J = 8.84, 5.23 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 10.00, 8.84 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 10.00, 5.23 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.45 (d, 1H, J = 14.77 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 14.77 Hz), 6.45−6.47 (m, 2H), 7.16−7.18 (m, 1H)。
5−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸メチルエステル(2.02g)のテトラヒドロフラン/メタノール(1/1、12ml)混合溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を室温で加え、1時間撹拌した。この反応溶液に、2M塩酸水溶液(6ml)を加えて撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体にジイソプロピルエーテル(8ml)を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(1.59g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.83−0.88 (m, 1H), 0.95−1.00 (m, 1H), 1.12−1.18 (m, 1H), 1.21−1.28 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J = 8.61, 5.12 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 10.23, 8.61 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.23, 5.12 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.43 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 6.42−6.45 (m, 2H), 7.13−7.16 (m, 1H)。
5−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸(1.59g)のクロロホルム(16ml)溶液に、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(1.11g)、WSC・HCl(1.20g)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(318mg)を室温で順次加え、4時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で低極性成分を分離精製し、表題化合物(1.39g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 0.77−0.82 (m, 1H), 1.11−1.17 (m, 2H), 1.26−1.30 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 13.23, 10.37 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 13.23, 3.42 Hz), 3.49−3.55 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H, J = 10.37, 3.42 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.17−4.19 (m, 2H), 4.34−4.36 (m, 1H), 4.48 (d, 1H, J = 15.00 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 15.00 Hz), 4.64−4.68 (m, 1H), 6.45−6.50 (m, 2H), 7.21−7.24 (m, 3H), 7.29−7.37 (m, 3H)。
水酸化リチウム一水和物(142mg)の水(5ml)溶液に、−5℃で30重量%過酸化水素水(0.8ml)を加え、15分間撹拌した。この反応混合物にテトラヒドロフラン(5ml)、7−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オンの光学活性体(1.39g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を順次加え、さらに1時間撹拌した。この反応混合液に亜硫酸水素ナトリウム(815mg)の水(5ml)溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチルのみ)で精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテル/酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1/5、10ml)を加え、撹拌した。この懸濁液から固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物(372mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.83−0.89 (m, 3H), 0.94−0.97 (m, 1H), 3.07−3.11 (m, 1H), 3.42−3.51 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.28 (d, 1H, J = 14.89 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 14.89 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.37, 2.33 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.37 Hz), 12.56 (br s, 1H)。
5−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸の光学活性体(372mg)にアニソール(159μl)、トリフルオロ酢酸(5.6ml)を室温で順次加え、80℃で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル(10ml)を加えた。析出した固体をろ取することにより、表題化合物(144mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.77−0.82 (m, 3H), 0.86−0.91 (m, 1H), 3.12 (t, 1H, J = 6.75 Hz), 3.48 (d, 2H, J = 6.75 Hz), 7.70 (br s, 1H), 12.51 (br s, 1H)。
製造例2と同様にして得られた5−ヨード−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−イルアミン(221mg)の1,2−ジメトキシエタン(2.2ml)溶液に、製造例28で得られた4,4,5,5−テトラメチル−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)フェニル]−[1,3,2]ジオキサボロラン(269mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.1ml)、トリシクロヘキシルホスフィン(43.4mg)、酢酸パラジウム(II)(17.4mg)を室温で順次加え、100℃で12時間撹拌した。この反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(258mg)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.66 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 3.77 (br s, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.12−7.33 (m, 9H)。
1−フェニル−5−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン(19.5mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(0.2ml)溶液に、4−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸の光学活性体(10.5mg)、WSC・HCl(16.1mg)を室温で順次加え、0.5時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物(15.4mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 0.66−0.71 (m, 1H), 0.78−0.82 (m, 1H), 0.88−0.99 (m, 2H), 3.33−3.37 (m, 1H), 3.50−3.54 (m, 1H), 3.56−3.60 (m, 1H), 3.97 (q, 2H, J = 9.3 Hz), 4.61 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15−7.17 (m, 1H), 7.22−7.26 (m, 3H), 7.31−7.41 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 10.73 (s, 1H)。
実施例255は、下記化合物[60]又は化合物[61]の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)の高極性成分を用いて合成した。実施例256は低極性成分を用いて合成した。
実施例275は、下記化合物[62]又は化合物[63]の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)の低極性成分を用いて合成した。実施例277は高極性成分を用いて合成した。
実施例307は、下記化合物[64]又は化合物[65]の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)の低極性成分を用いて合成した。実施例309は高極性成分を用いて合成した。
実施例397は、下記化合物[66]又は化合物[67]の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/7)の低極性成分を用いて合成した。実施例398は高極性成分を用いて合成した。
実施例404は、下記化合物[68]又は化合物[69]の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/1)の低極性成分を用いて合成した。実施例405は高極性成分を用いて合成した。
被験化合物のSGLT1阻害活性(IC50値)は、SGLT1によって輸送されるα−メチル−D−グルコピラノシドのラベル体(14C−AMG)の細胞内取り込み量を基に算出した。
1)ヒトSGLT1発現プラスミドの構築
PCR(Polymerase Chain Reaction)によりpCMV6−hSGLT1(OriGene社)を鋳型とし、ベクター由来のKozac consensus配列の前にNheI認識切断配列を,ヒトSGLT1のタンパク質翻訳領域の直後に終止コドンTAGとSalI認識切断配列を付加したヒトSGLT1を含むDNA断片を増幅した。精製したDNA断片を制限酵素NheIとSalIで消化し、NheIとXhoIで消化したpcDNA3.1(+)と連結してヒトSGLT1発現プラスミドpcDNA−hSGLT1を構築した。ベクターに挿入したヒトSGLT1の塩基配列は、GenBank登録のヒトSGLT1配列(Accession number NM_000343)のタンパク質翻訳領域と完全に一致し、また、ベクターとの接続部分の配列も想定どおりであった。
ヒトSGLT発現プラスミドpcDNA−hSGLT1をそれぞれCHO−K1細胞にLipofectamine2000(invitrogen社)を用いてトランスフェクションし、G418(ナカライテスク)存在下で薬剤耐性細胞株を選抜した。得られた薬剤耐性細胞株から、細胞あたりの14C−AMG取り込み量と、SGLT阻害剤であるphlorizin添加時の14C−AMG取り込み量の比(S/B比)が最も高い細胞株をヒトSGLT1安定発現細胞株として選抜した。
ヒトSGLT1安定発現細胞株をBioCoatTM Poly−D−Lysine 96 well plate with Lid(Becton,Dickinson and Company社)に5×104cells/wellで播種し、37℃、5%CO2で一晩培養した。培地を100μL/wellのNa(−)buffer(140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)に交換し37℃,5%CO2で20分間静置した。Na(−)bufferを除去後、BSAを含むNa(+)buffer(140mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)を用いて調製した被験物質溶液を40μL/well添加した。更に、8kBqの14C−AMG及び2mM AMGを含むNa(+)bufferを40μL/well加えて混和した。ブランクには、BSAを含むNa(−)bufferを40μL/well添加し、更に8kBqの14C−AMG及び2mM AMGを含むNa(−)bufferを40μL/well加えて混和した。37℃、5%CO2で1時間静置した後、100μL/wellの氷冷したwash buffer(100mM AMG、 140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)で細胞を2回洗浄して反応を停止した。50μL/wellの0.2N NaOH水溶液を添加して細胞ライセートを調製した。14C−AMGの取り込み能評価には、MicroScint−40(Perkin−Elmer社)を100μL/well分注したOptiPlate96(Perkin−Elmer社)に細胞ライセートを全量移し、TOPCOUNT NXT(Perkin−Elmer社)で14CのCPMを測定した。
各処置をしたウェルのCPMの平均値からブランクウェルのCPMの平均値を差し引いた値をデータとした。被験物質の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した:[(A−B)/A]×100、Aは溶媒対照のデータ、Bは被験物質処置のデータ。被験物質のIC50値(50%阻害濃度)は,阻害率が50%を挟む2点の濃度とその阻害率から算出した。実施例1〜234及び249〜605の化合物についての結果を以下の表3及び4にそれぞれ示した。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (24)
- 下記一般式[Ib]で示される化合物又はその医薬上許容される塩:
[式中、
環Cyは、
(1)C6−10アリール、
(2)C3−8シクロアルキル、又は
(3)C3−8シクロアルケニルであり、
n1は、0、1、2、3又は4であり、
R1aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルキル基、
(5)C2-8アルケニル基、
(6)C2-8アルキニル基、
(7)C1−6アルコキシ基、
(8)C3−6シクロアルキル基、
(9)ハロC1−6アルキル基、
(10)ヒドロキシC1−6アルキル基、
(11)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(12)ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル基、
(13)C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル基、
(14)ハロC1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル基、
(15)ハロC1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、
(16)C3-6シクロアルキルC2-6アルキニル基、
(17)ハロC1−6アルコキシ基、
(18)カルボキシC1−6アルコキシ基、
(19)C1-6アルキルスルファニル基、
(20)C1-6アルキルスルホニル基、
(21)ハロC1-6アルキルスルホニル基、
(22)C1-8アルキルカルボニル基、
(23)C1-6アルキルオキシカルボニル基、
(24)式:
(式中、
R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1-6アルキル基であり、
R6は、
(a)C1-6アルキル基、又は
(b)ハロC1-6アルキル基である)
で示される基であり、
(25)飽和複素環C1-6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、又は
(26)飽和複素環オキシC1-6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1aは同一であっても異なってもよく、
R2aは、
(1)C1−8アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
(3)C6−10アリールC1−6アルキル基、
(4)飽和複素環C1−6アルキル基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、
(5)C3−8シクロアルキル基、
(6)ハロC1−6アルキル基、
(7)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(8)ハロC3−8シクロアルキル基、
(9)C6−10アリール基(該C6−10アリール基は
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)C2-8アルケニル基、
(e)C2-6アルキニル基、
(f)C1−6アルコキシ基
(g)ハロC1-6アルキル基、
(h)C1-6アルコキシC1-6アルキル基、
(i)ハロC1-6アルコキシ基、
(j)ヒドロキシC1-6アルコキシ基、
(k)C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、
(l)カルボキシC1−6アルコキシ基、
(m)C6−10アリールC1-6アルコキシ基、
(n)C1-6アルキルスルファニルC1-6アルコキシ基、
(o)C1-6アルキルスルホニルC1-6アルコキシ基、
(p)C6−10アリールC1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、
(q)飽和複素環C1-6アルコキシ基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい)、
(r)飽和複素環オキシ基(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環である)、
(s)C3−8シクロアルキルオキシ基、
(t)C1-6アルコキシカルボニルオキシ基、及び
(u)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)、又は
(10)飽和複素環基であり(該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至2個有する4員乃至6員の飽和複素環であり、1乃至4個のC1−6アルキル基で置換されてもよい)、
環Cyaは、
{(1)式:
(式中、
m2は、1、2又は3であり、
m3は、1、2又は3であり、
n3は、1又は2である)
で示される基、
(2)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(3)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(4)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(5)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(6)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基、又は
(7)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基であり、
n2は、0、1、2、3又は4であり、
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
但し、n2が2、3又は4の時、各R3aは同一であっても異なってもよい。
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である]。 - 環Cyaが、
{(1)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(2)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(3)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
(4)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基、又は
(5)式:
(式中、
m8は、1又は2であり、
m9は、1又は2である)
で示される基であり、
n2は、0、1、2、3又は4であり、
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
但し、n2が2、3又は4の時、各R3aは同一であっても異なってもよい。
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 環Cyaが、
{(1)式:
(式中、
m4は、0、1、2又は3であり、
m5は、0、1又は2であり、
但し、m4とm5の総和は、1以上である)
で示される基、
(2)式:
(式中、
m6は、0、1又は2であり、
m7は、0、1又は2であり、
但し、m6とm7の総和は、1以上である)
で示される基、
n2は、0、1、2、3又は4であり、
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
但し、n2が2、3又は4の時、各R3aは同一であっても異なってもよい。
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 環Cyaが、
{(1)式:
(式中、
n2は、0、1、2、3又は4である)
で示される基,又は
(2)式:
(式中、
ここで、n2は、0又は1である)
で示される基であり,
R3aは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、
R3bは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルキル基(R3bが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい)、又は
(3)ヒドロキシC1−6アルキル基であり、或いは、
(4)2つのR3bが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってC3−6シクロアルキル基を形成してもよい。
但し、n2が2、3又は4の時、各R3bは同一であっても異なってもよい。
R4bは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)カルボキシC1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、又は
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基である}
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 環CyがC6−10アリールである、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 環Cyがフェニルである、請求項5記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- R1aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)ハロC1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシC1−6アルキル基、
(6)ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル基、又は
(7)ハロC1−6アルコキシ基であり、
但し、n1が2、3又は4の時、各R1aは同一であっても異なってもよい、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R2aが、C6−10アリール基(該C6−10アリール基は
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)である、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R2aが、フェニル基(該フェニル基は
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、及び
(d)カルボキシC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で1乃至4置換されてもよい)である、請求項8記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、SGLT1阻害剤。
- 請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項20記載の治療剤又は予防剤。
- SGLT1阻害剤を製造するための請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
- 糖尿病治療剤又は予防剤を製造するための請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項23記載の使用。
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