RS58870B1 - Jedinjenje pirazola i njegova farmaceutska upotreba - Google Patents

Jedinjenje pirazola i njegova farmaceutska upotreba

Info

Publication number
RS58870B1
RS58870B1 RS20190581A RSP20190581A RS58870B1 RS 58870 B1 RS58870 B1 RS 58870B1 RS 20190581 A RS20190581 A RS 20190581A RS P20190581 A RSP20190581 A RS P20190581A RS 58870 B1 RS58870 B1 RS 58870B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound
6alkyl
halo
6alkoxy
Prior art date
Application number
RS20190581A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomoya Miura
Yosuke Ogoshi
Kazuhito Ueyama
Dai Motoda
Toshihiko Iwayama
Koichi Suzawa
Hironobu Nagamori
Hiroshi Ueno
Akihiko Takahashi
Kazuyuki Sugimoto
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of RS58870B1 publication Critical patent/RS58870B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje pirazola koje ima aktivnost inhibicije SGLT1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto i njegovu farmaceutsku upotrebu.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Poznato je da SGLT1 (tj., natrijum-glukozni ko-transporter 1) doprinosi u velikom delu apsorpciji glukoze i galaktoze u tankom crevu. Objavljeno je da deficijencija humanog SGLT1 kod pacijenata uzrokuje malapsorpciju glukoze-galaktoze. Pored toga, potvrđeno je da se ekspresija SGLT1 u tankom crevu povećava kod dijabetičkih pacijenata i veruje se da je povećana apsorpcija šećera kod dijabetičkih pacijenata uzrokovana visokom ekspresijom SGLT1 u tankom crevu.
[0003] Iz ovog znanja, očekuje se da inhibitor SGLT1 normalizuje nivo glukoze u krvi, sa obzirom da on blokira apsorpciju glukoze u tankom crevu. Prema tome, smatra se da je inhibitor SGLT1 efikasan protiv dijabetesa i dijabetičkih komplikacija povezanih sa hiperglikemijom, specifično retinopatijom, nefropatijom i neuropatijom koje su poznate kao mikroangiopatija, i cerebrovaskularne bolesti, ishemične bolesti srca i membrum-inferius arteriosclerosis obliterans koji su poznati kao makroangiopatija. Pored toga, veruje se da je efikasan protiv gojaznosti inhibicijom priliva glukoze u telo (ne-patentna literatura 1 i 2).
[0004] Pored toga, SGLT1 je eksprimiran u srčanim mišićnim ćelijama. Poznato je da GLUT1 i GLUT4 (transporter glukoze tipa 4) obično imaju ulogu u unosu glukoze do srčanih mišićnih ćelija i doprinos SGLT1 je mali. Međutim, ekspresija SGLT1 je indukovana u srčanim mišićima miševa u koje su uvedeni mutirani geni PRKAG2 (gama 2 subjedinica AMPK (AMP-aktivirana protein kinaza)) koji je gen odgovoran za familijarnu hipertrofičku kardiomiopatiju (miokardioza tipa sa nagomilavanjem glikogena), ili miševa koji su podvrgnuti tretmanu miokardijalne ishemije, i objavljeno je da je SGLT1 doprineo unosu glukoze u srčane mišićne ćelije u ovim patologijama. Veruje se da je glukoza ugrađena od strane SGLT1 prekomerno akumulirana ili metabolizirana unutar srčanih mišićnih ćelija i oštećuje ćelije. Objavljeno je u prethodnom mišjem modelu da je akumulacija glikogena u srčanom mišiću stvarno bila inhibirana tretmanom florizina koji je neselektivni inhibitor SGLT.
[0005] Iz ovih saznanja, veruje se da je inhibitor SGLT1 efikasan protiv hipertrofične kardiomiopatije i ishemične bolesti srca inhibicijom unosa viška glukoze u srčane mišićne ćelije (nepatentna literatura 3 i 4).
[0006] SGLT1 je stabilizovan pomoću receptora epidermalnog faktora rasta (tj., površinskih proteina na mnogim vrstama ćelija kancera) u ćelijama kancera. Poznato je da su transporteri glukoze, mlečne kiseline i aminokiseline, itd. uključeni u dopremanje hranljivih materija ćelijama kancera, i naročito, u vezi sa transportom glukoze, SGLT1 i GLUT1 dopremaju glukozu do ćelija kancera, kontinuirano. Kada glukoza nije dopremljana tokom dužih vremenskih perioda, ćelije su uništene autofagijom.
[0007] Iz ovih saznanja, veruje se da inhibitor SGLT1 inhibira dopremanje glukoze do ćelija kancera i pokazuje aktivnost protiv kancera (nepatentna literatura 5 i 6).
[0008] Nepatentna literatura 7 objavljuje pirazol-O-glukozide kao nove inhibitore kotransportera Na<+>-glukoze (SGLT).
[0009] JP 2008 501745 A otkriva fluoroglikozidne derivate pirazola i lekove koji sadrže ta jedinjenja.
[0010] JP 2010 222298 A se odnosi na derivate pirolidona koji ima antagonizam NPYY5 receptora.
[0011] S obzirom na to da je ugljeni hidrat u ishrani razložen do monosaharida u gastrointestinalnim traktovima i da je apsorbovan u gornjem delu gastrointestinalnih traktova, tako mnogo šećera neće dospeti do donjeg dela gastrointestinalnih traktova. Međutim, kada su primenjeni lekovi koji odlažu i/ili inhibiraju apsorpciju glukoze, ili kada je ingestirana velika količina rezistentnog polisaharida, nesvareni šećer bi se zadržavao u donjem delu gastrointestinalnih traktova i nesvareni šećer zadržan u donjem delu gastrointestinalnih traktova bi izazvao osmotsku dijareju.
[0012] Količina monosaharida u donjem delu gastrointestinalnih traktova je povećana inhibicijom apsorpcije glukoze pomoću inhibitora SGLT1. Prema tome, veruje se da je inhibitor SGLT1 efikasan protiv konstipacije.
[Nepatentni dokument]
[0013]
[Nepatentna literatura 1] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2002; 282(2):G241-8
[Nepatentna literatura 2] Nature.1991; 350(6316): 354-6
[Nepatentna literatura 3] J Mol Cell Cardiol.2010; 49(4):683-92
[Nepatentna literatura 4] Cardiovasc Res.2009; 84(1):111-8
[Nepatentna literatura 5] Cancer Cell.2008, 13: 385-93
[Nepatentna literatura 6] Pharmacol Ther.2009, 121: 29-40
[Nepatentna literatura 7] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003; 13:2269-72
REZIME PRONALASKA
PROBLEMI KOJI SE REŠAVAJU PRONALASKOM
[0014] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti jedinjenje pirazola korisno kao lek koji ima aktivnost inhibicije SGLT1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto.
REŠENJE PROBLEMA
[0015] Predmetni pronalazak je kao što sledi:
1. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavljeno opštom formulom [Ib]:
gde
Prsten Cy je
(1) C6-10aril,
(2) C3-8cikloalkil ili
(3) C3-8cikloalkenil,
n1 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<1a>je
(1) atom halogena,
(2) hidroksi,
(3) karboksi,
(4) C1-6alkil grupa,
(5) C2-8alkenil grupa,
(6) C2-8alkinil grupa,
(7) C1-6alkoksi grupa,
(8) C3-6cikloalkil grupa,
(9) halo C1-6alkil grupa,
(10) hidroksi C1-6alkil grupa,
(11) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(12) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (13) C1-6alkilsulfonil C1-6alkil grupa, (14) halo C1-6alkilsulfonil C1-6alkil grupa,
(15) halo C1-6alkilamino C1-6alkil grupa,
(16) C3-6cikloalkil C2-6alkinil grupa,
(17) halo C1-6alkoksi grupa,
(18) karboksi C1-6alkoksi grupa,
(19) C1-6alkilsulfanil grupa,
(20) C1-6alkilsulfonil grupa,
(21) halo C1-6alkilsulfonil grupa,
(22) C1-8alkilkarbonil grupa,
(23) C1-6alkiloksikarbonil grupa,
(24) grupa predstavljena formulom:
gde
R<5>je (a) atom vodonika ili
(b) C1-6alkil grupa, i
R<6>je
(a) C1-6alkil grupa ili
(b) halo C1-6alkil grupa,
(25) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora) ili
(26) zasićena heterociklo oksi C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
uz uslov kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit,
R<2a>je
(1) C1-8alkil grupa,
(2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa,
(3) C6-10aril C1-6alkil grupa,
(4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(5) C3-8cikloalkil grupa,
(6) halo C1-6alkil grupa,
(7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(8) halo C3-8cikloalkil grupa,
(9) C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) hidroksi,
(c) C1-6alkil grupa,
(d) C2-8alkenil grupa,
(e) C2-6alkinil grupa,
(f) C1-6alkoksi grupa,
(g) halo C1-6alkil grupa,
(h) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(i) halo C1-6alkoksi grupa,
(j) hidroksi C1-6alkoksi grupa,
(k) C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa,
(l) karboksi C1-6alkoksi grupa,
(m) C6-10aril C1-6alkoksi grupa,
(n) C1-6alkilsulfanil C1-6alkoksi grupa,
(o) C1-6alkilsulfonil C1-6alkoksi grupa,
(p) C6-10aril C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa,
(q) zasićena heterociklo C1-6alkoksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 2 C1-6alkil grupe),
(r) zasićena heterociklo oksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(s) C3-8cikloalkiloksi grupa,
(t) C1-6alkoksikarboniloksi grupa i
(u) C1-6alkilsulfonil grupa), ili
(10) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe), i
Prsten Cy<a>je grupa izabrana od
(1) grupa predstavljena formulom:
gde
m2 je 1, 2 ili 3,
m3 je 1, 2 ili 3,
n3 je 1 ili 2,
(2) grupa predstavljena formulom:
gde
m4 je 0, 1, 2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više,
(3) grupa predstavljena formulom:
gde
m4 je 0, 1,2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, (4) grupa predstavljena formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (5) grupa predstavljena formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (6) grupa predstavljena formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2, and
(7) grupa predstavljena formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2,
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa,
uz uslov kada je n2 jednak 2, 3 ili 4, svako R<3a>je isti ili različit,
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezan i ugljenikom koji mu je susedan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa ili
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde
Prsten Cy<a>je izabran od
(1) grupe predstavljene formulom:
gde
m4 je 0, 1,2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, (2) grupe predstavljene formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (3) grupa predstavljena formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (4) grupe predstavljene formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2, i
(5) grupe predstavljene formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2,
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa,
uz uslov da kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit,
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezan i ugljenikom koji je za njega vezan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različiti, i R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa ili
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde Prsten Cy<a>je izabran od
(1) grupa predstavljena formulom:
gde,
m4 je 0, 1,2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, i
(2) grupa predstavljena formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više,
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa,
uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit,
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezan i ugljenik koji mu je susedan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, uz uslov, kada je n2 jednak 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa ili
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde
Prsten Cy<a>je izabran od
(1) grupe predstavljene formulom:
gde
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4, i
(2) grupe predstavljene formulom:
gde
n2 je 0 ili 1,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, i
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani,
uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i
R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa ili
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojoj od tačaka 1 do 4, gde prsten Cy je C6-10aril.
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 5, gde prsten Cy je fenil.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojoj od tačaka 1 do 6 gdeR<1a>je (1) atom halogena,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) C1-6alkoksi grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa,
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(6) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa ili
(7) halo C1-6alkoksi grupa,
uz uslov kada je n1 jednako 2, 3, ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit.
8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojoj od tačaka 1 do 7, gde R<2a>je C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa i
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 8, gde R<2a>je fenil grupa (fenil grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa i
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde je jedinjenje izabrano od sledećih formula:
11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde R<2a>je (1) C1-8alkil grupa,
(2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa,
(3) C6-10aril C1-6alkil grupa,
(4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(5) C3-8cikloalkil grupa,
(6) halo C1-6alkil grupa,
(7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(8) halo C3-8cikloalkil grupa, ili
(9) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe).
12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde n1 je 2, 3 ili 4.
13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde R<2a>je
(1) C1-8alkil grupa,
(2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa,
(3) C6-10aril C1-6alkil grupa,
(4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(5) C3-8cikloalkil grupa,
(6) halo C1-6alkil grupa,
(7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(8) halo C3-8cikloalkil grupa, ili
(9) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe) i gde n1 je 2, 3 ili 4.
14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde R<2a>je trifluorometil. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema tački 1, gde Cy<a>je
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kojoj od tačaka 1 do 15 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Inhibitor SGLT1 koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kojoj od tačaka 1 do 15.
18. Sredstvo za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa koje sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kojoj od tačaka 1 do 15.
19. Sredstvo za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa prema tački 18, pri čemu, dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
20. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojoj od tačaka 1 do 15 za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa.
21. Jedinjenje za upotrebu prema tački 20, pri čemu, dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
[0016] Ovde je dalje otkriveno:
Pasus 1: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavljeno sledećom opštom formulom [I]:
gde
Prsten Cy je
(1) C6-10aril,
(2) C3-8cikloalkil ili
(3) C3-8cikloalkenil,
n1 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<1>je
(1) atom halogena,
(2) hidroksi,
(3) karboksi,
(4) C1-6alkil grupa,
(5) C1-6alkoksi grupa,
(6) C3-6cikloalkil grupa,
(7) halo C1-6alkil grupa,
(8) hidroksi C1-6alkil grupa,
(9) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(10) halo C1-6alkoksi grupa ili
(11) karboksi C1-6alkoksi grupa,
uz uslov kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1>je isti ili različit,
R<2>je
(1) C1-8alkil grupa,
(2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa,
(3) C6-10aril C1-6alkil grupa,
(4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 5-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(5) C3-8cikloalkil grupa,
(6) halo C1-6alkil grupa,
(7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(8) halo C3-8cikloalkil grupa,
(9) C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa i
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa), ili
(10) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 5-člano do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe),
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
m je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<3>je
(1) C1-6alkil grupa ili
(2) hidroksi C1-6alkil grupa,
uz uslov kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3>je isti ili različit,
X<a>je
(1) veza ili
(2) N-R<4>(R<4>je
(a) atom vodonika ili
(b) C1-6alkil grupa), i
X<b>je
(1) NH ili
(2) atom kiseonika,
uz uslov, kada je X<a>jednako N-R<4>, X<b>nije atom kiseonika.
Pasus 2: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasusu 1, gde X<b>je NH.
Pasus 3: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasusu 1 ili 2, gde prsten Cy je C6-10aril.
Pasus 4: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasusu 3, gde prsten Cy je fenil.
Pasus 5: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od pasusa 1 do 4, gde R<1>je
(1) atom halogena,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) C1-6alkoksi grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa,
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa ili
(6) halo C1-6alkoksi grupa,
uz uslov kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1>je isti ili različit.
Pasus 6: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od pasusa 1 do 5, gde R<2>je C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa i
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
Pasus 7: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasusu 6, gde R<2>je fenil grupa (fenil grupa kje izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa i
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
Pasus 8: Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 1 do 7, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Pasus 9: Inhibitor SGLT1 koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 1 do 7.
Pasus 10: Sredstvo za lečenje ili prevenciju dijabetesa koje sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 1 do 7.
Pasus 11: Sredstvo za lečenje ili prevenciju dijabetesa prema pasusu 10, gde dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
Pasus 12: Postupak za inhibiciju SGLT1 koji sadrži primenu na sisare terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 1 do 7. Pasus 13: Postupak za lečenje ili prevenciju dijabetesa koji sadrži primenu na sisare terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 1 do 7.
Pasus 14: Postupak prema pasusu 13, gde dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
Pasus 15: Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 1 do 7 za proizvodnju inhibitora SGLT1.
Pasus 16: Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 1 do 7, za proizvodnju sredstva za lečenje ili prevenciju dijabetesa.
Pasus 17: Upotreba prema pasusu 16, gde dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
Pasus 18: Komplet za prodaju koji sadrži
(a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 1 do 7 kao aktivni sastojak, i
(b) umetak u pakovanju u vezi sa farmaceutskom kompozicijom koji označava da se farmaceutska kompozicija može koristiti ili bi se trebalo koristiti za lečenje ili prevenciju dijabetes melitusa tipa II.
Pasus 19: Pakovanje za prodaju koji sadrži
(a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 1 do 7 kao aktivni sastojak, i
(b) umetak u pakovanju u vezi sa farmaceutskom kompozicijom koji označava da se farmaceutska kompozicija može koristiti ili bi se trebalo koristiti za lečenje ili prevenciju dijabetes melitusa tipa II.
Pasus 20: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavljeno opštom formulom [Ib]:
gde
Prsten Cy je
(1) C6-10aril,
(2) C3-8cikloalkil ili
(3) C3-8cikloalkenil,
n1 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<1a>je
(1) atom halogena,
(2) hidroksi,
(3) karboksi,
(4) C1-6alkil grupa,
(5) C2-8alkenil grupa,
(6) C2-8alkinil grupa,
(7) C1-6alkoksi grupa,
(8) C3-6cikloalkil grupa,
(9) halo C1-6alkil grupa,
(10) hidroksi C1-6alkil grupa,
(11) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(12) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (13) C1-6alkilsulfonil C1-6alkil grupa, (14) halo C1-6alkilsulfonil C1-6alkil grupa, (15) halo C1-6alkilamino C1-6alkil grupa, (16) C3-6cikloalkil C2-6alkinil grupa (17) halo C1-6alkoksi grupa,
(18) karboksi C1-6alkoksi grupa,
(19) C1-6alkilsulfanil grupa,
(20) C1-6alkilsulfonil grupa,
(21) halo C1-6alkilsulfonil grupa,
(22) C1-8alkilkarbonil grupa,
(23) C1-6alkiloksikarbonil grupa,
(24) grupa predstavljena formulom:
naznačeno time da
R<5>je
(a) atom vodonika ili
(b) C1-6alkil grupa, i
R<6>je
(a) C1-6alkil grupa ili
(b) halo C1-6alkil grupa,
(25) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora) ili
(26) zasićena heterociklo oksi C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora), uz uslov kada n1 je 2, 3 ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit,
R<2a>je
(1) C1-8alkil grupa,
(2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa,
(3) C6-10aril C1-6alkil grupa,
(4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(5) C3-8cikloalkil grupa,
(6) halo C1-6alkil grupa,
(7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(8) halo C3-8cikloalkil grupa,
(9) C6-10aril grupa (the C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) hidroksi,
(c) C1-6alkil grupa,
(d) C2-8alkenil grupa,
(e) C2-6alkinil grupa,
(f) C1-6alkoksi grupa,
(g) halo C1-6alkil grupa,
(h) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(i) halo C1-6alkoksi grupa,
(j) hidroksi C1-6alkoksi grupa,
(k) C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa,
(l) karboksi C1-6alkoksi grupa,
(m) C6-10aril C1-6alkoksi grupa,
(n) C1-6alkilsulfanil C1-6alkoksi grupa,
(o) C1-6alkilsulfonil C1-6alkoksi grupa,
(p) C6-10aril C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa,
(q) zasićena heterociklo C1-6alkoksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa 1 do 2 C1-6alkil grupe),
(r) zasićena heterociklo oksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(s) C3-8cikloalkiloksi grupa,
(t) C1-6alkoksikarboniloksi grupa i
(u) C1-6alkilsulfonil grupa), ili
(10) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe), i
Prsten Cy<a>je grupa izabrana od
(1) grupe predstavljene formulom:
gde
m2 je 1, 2 ili 3,
m3 je 1, 2 ili 3,
n3 je 1 ili 2,
(2) grupe predstavljene formulom:
gde
m4 je 0, 1, 2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, (3) grupe predstavljene formulom:
gde
m4 je 0, 1, 2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, (4) grupe predstavljene formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (5) grupe predstavljene formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više,
(6) grupe predstavljene formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2, i
(7) grupe predstavljene formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2,
n2 je 0, 1, 2,3 ili 4,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa,
uz uslov kada n2 je 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit,
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani,
uz uslov, kada je n2 jednak 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i
R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa or
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
Pasus 21: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasusu 20, gde
Prsten Cy<a>je izabran od
(1) grupe predstavljene formulom:
gde
m4 je 0, 1, 2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više,
(2) grupe predstavljene formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više,
(3) grupe predstavljene formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (4) grupe predstavljene formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2, i
(5) grupe predstavljene formulom:
gde
m8 je 1 ili 2,
m9 je 1 ili 2,
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa,
uz uslov kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit,
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani,
uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i
R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa ili
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
Pasus 22: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasusu 20, gde
Prsten Cy<a>je izabran od
(1) grupe predstavljene formulom:
gde,
m4 je 0, 1, 2 ili 3,
m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, i
(2) grupe predstavljene formulom:
gde
m6 je 0, 1 ili 2,
m7 je 0, 1 ili 2,
pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više,
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa,
uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit,
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani,
uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i
R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa ili
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
Pasus 23: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasus 20, gde
Prsten Cy<a>je izabran od
(1) grupe predstavljene formulom:
gde
n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4, i
(2) grupe predstavljene formulom:
gde
n2 je 0 ili 1,
R<3a>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, i
R<3b>je
(1) hidroksi,
(2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili
(3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili
(4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani,
uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i
R<4b>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) karboksi C1-6alkil grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa ili
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
Pasus 24: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od pasusa 20 do 23, pri čemu prsten Cy je C6-10aril.
Pasus 25: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema Pasus 24, gde prsten Cy je fenil.
Pasus 26: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od pasusa 20 do 25, gde R<1a>je
(1) atom halogena,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) C1-6alkoksi grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa,
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(6) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa ili
(7) halo C1-6alkoksi grupa,
uz uslov kada je n1 jednako 2, 3, ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit.
Pasus 27: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od pasusa 20 do 26, gde R<2a>je C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa i
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
Pasus 28: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pasusu 27, gde R<2a>je fenil grupa (fenil grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa and
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
Pasus29: Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so of Pasus 20, pri čemu je jedinjenje izabrano od sledećih formula:
i
Pasus 30: Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 20 do 29 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Pasus 31: Inhibitor SGLT1 koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 20 do 29.
Pasus 32: Sredstvo za lečenje ili prevenciju dijabetesa koje sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prma bilo kom od pasusa 20 do 29.
Pasus 33: Sredstvo za lečenje ili prevenciju dijabetesa prema pasusu 32, pri čemu, diabetes je dijabetes melitus tipa II.
Pasus 34: Postupak za inhibiciju SGLT1 koji sadrži primenu na sisare terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 20 do 29. Pasus 35: Postupak za lečenje ili prevenciju dijabetesa koji sadrži primenu na sisare terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 20 do 29.
Pasus 36: Postupak prema pasusu 35, pri čemu, dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
Pasus 37: Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 20 do 29 za proizvodnju inhibitora SGLT1.
Pasus 38: Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od pasusa 20 do 29 za proizvodnju sredstva za lečenje ili prevenciju dijabetesa.
Pasus 39: Upotreba prema pasusu 38, pri čemu, dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
Pasus 40: Komplet za prodaju koji sadrži
(a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 20 do 29 kao aktivni sastojak, i
(b) umetak u pakovanju o farmaceutskoj kompoziciji koja označava da se farmaceutska kompozicija može koristiti ili bi trebalo da se koristiti za lečenje ili prevenciju dijabetes melitusa tipa II.
Pasus 41: Pakovanje za prodaju koje sadrži
(a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od pasusa 20 do 29 kao aktivni sastojak, i
(b) umetak u pakovanju farmaceutskoj kompoziciji koja označava da se farmaceutska kompozicija može koristiti ili bi se trebalo koristiti za lečenje ili prevenciju dijabetes melitusa tipa II.
EFEKAT PRONALASKA
[0017] S obzirom na to da jedinjenje pirazola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u predmetnom pronalasku ima aktivnost inhibicije SGLTI, ono je korisno za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa, gojaznosti, dijabetičkih komplikacija (na primer, retinopatije, nefropatije i neuropatije koji su poznati kao mikroangiopatija, kao i cerebrovaskularne bolesti, ishemične bolesti srca i membrum-inferius arteriosclerosis obliterans koji su poznati kao makroangiopatija), hipertrofične kardiomiopatije, ishemične bolesti srca, kancera i konstipacije.
NAJBOLJI NAČIN ZA IZVOĐENJE PRONALASKA
[0018] Definicije termina u ovom opisu su kao što sledi.
[0019] Termin "izborno supstituisan" obuhvata oba slučaja gde su zamenljivi položaji namenjene grupe supstituisani i nisu supstituisani (nesupstituisani). Ovde, termin "nesupstituisan" označava slučaj gde su svi zamenljivi položaji namenjene grupe zauzeti atomima vodonika.
[0020] Na primer, termin "izborno supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupa" obuhvata oba slučaja gde su zamenljivi položaji namenjene grupe supstituisani sa 1-4 C1-6alkil grupe i nisu supstituisani (nesupstituisani), i svaki supstituent može biti isti ili različit.
[0021] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, objašnjenje svake grupe je primenjeno na slučaj gde grupa je ostatak od drugih grupa ili supstituent.
[0022] "Atom halogena" obuhvata, na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma i atom joda.
[0023] Poželjan je atom fluora ili atom hlora.
[0024] "C1-8alkil" grupa označava zasićenu ugljovodoničnu grupu pravog lanca ili granatog lanca koji ima 1-8 atoma ugljenika, i termin "C1-6alkil" grupa označava zasićenu ugljovodoničnu grupu pravog lanca ili granatog lanca koji ima 1-6 atoma ugljenika.
[0025] Među ovom grupom, na primer, uključeni su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 2-metilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil.3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil.
[0026] Poželjna je C1-6alkil grupa. Poželjniji su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izopentil, 2-metilpropil, 1,1-dimetilpropil, heksil i 3,3-dimetilbutil.
[0027] Naročito su poželjni metil, etil, propil, n-butil i izopentil.
[0028] "C2-8alkenil" grupa označava ugljovodoničnu grupu koja ima najmanje jednu dvogubu vezu pravog lanca ili granatog lanca koji ima 2-8 atoma ugljenika.
[0029] Kao ova grupa, na primer navedeni su vinil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-1-propenil, 2-metil-2-propenil, 1-etilvinil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-1-butenil, 1-izopropilvinil, 2,4-pentadienil, 1-heksonil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2,4-heksadienil, 1-metil-1-pentenil, 3.3-dimetilbutenil (naime, 3,3-dimetil but-1-eneil).
[0030] Poželjna je C2-6alkenil grupa. Poželjniji su 1-propenil, 2-metil-1-propenil i 3,3-dimetilbut-1-eneil.
[0031] "C2-6alkinil" grupa označava ugljovodoničnu grupu koja ima najmanje jednu trogubu vezu pravog lanca ili granatog lanca koji ima 2-6 atoma ugljenika, i "C2-8alkinil grupa" označava ugljovodoničnu grupu koja ima najmanje jednu trogubu vezu pravog lanca ili granatog lanca koji ima 2-8 atoma ugljenika. Specifično, navedeni su etinil, 1-propinil, 2-propinil, izopropinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-metil-1-propinil, 1-metil-2-propinil, 2-metil-2-propinil, 1-etiletinil, 3,3-dimetilbutinil (naime, 3,3-dimetil but-1-ineil).
[0032] Poželjna je C2-6alkinil grupa. Poželjnija je 3,3-dimetil but- 1-ineil.
[0033] "C1-6alkoksi" grupa označava alkoksi grupu sa pravim lancem ili grantim lancem od 1-6 atoma ugljenika.
[0034] Među ovom grupom, na primer, uključeni su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, 2-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, neopentiloksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilpropoksi i heksiloksi.
[0035] Poželjna je C1-4alkoksi grupa. Poželjniji su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, izopentiloksi (naime, 3-metilbutoksi), neopentil oksi (naime, 2,2-dimetilpropoksi), 1,1-dimetilpropoksi i 3,3-dimetilbutoksi.
[0036] "C6-10aril" grupa označava aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6-10 atoma ugljenika.
[0037] Među ovom grupom, na primer, uključeni su fenil, 1-naftil i 2-naftil.
[0038] Poželjno je fenil.
[0039] "C3-8cikloalkil" grupa označava monociklučnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 3-8 atoma ugljenika, i "C3-6cikloalkil" grupa označava monocikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 3-6 atoma ugljenika.
[0040] Među ovom grupom, na primer, uključeni su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklookril.
[0041] Poželjna je C3-7 cikloalkil grupa. Poželjnije je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
[0042] "C3-8cikloalkenil" grupa označava monocikličnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 3-8 atoma ugljenika uključujući jednu ili više dvogubih veza.
[0043] Među ovom grupom, na primer, uključeni su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Poželjna je C3-6cikloalkenil grupa. Poželjnije je cikloheksenil. Naročito poželjan je 1-cikloheksenil.
[0044] "Zasićena heterociklična" grupa označava grupu koja ima 4 do 6-člani prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora pored atoma ugljenika, i čiji atomski brojevi koji grade prsten su 4 do 6, poželjno 5 do 6.
[0045] Među ovom grupom, na primer, uključeni su pirolidinil, pirolidin (1-pirolidinil itd.), piperidinil, piperidino (1-piperidinil itd.), morfolinil, morfolino (4-morfolinil itd.), tiomorfolinil, tiomorfolino (4-tiomorfolinil itd.), piperazinil, piperazino (1-piperazinil itd.), tetrahidropiranil ((R)-tetrahidropiran-3-il, (S)-tetrahidropiran-3-il itd.), tetrahidrofuranil ((R)-tetrahidrofuran-3-il, (S)-tetrahidrofuran-3-il, itd.), oksetanil, itd.
[0046] Poželja je zasićena heterociklična grupa sa 5 do 6 članova koji imaju u svom prstenu koji sadrži jedan heteroatom izabran od atoma azota ili atoma kiseonika pored atoma ugljenika. Poželjniji su tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil i pirolidinil. Naročito su poželjni (R)-tetrahidropiran-3-il, (S)-tetrahidropiran-3-il, 4-tetrahidropiranil, (R)-tetrahidrofuran-3-il, (S)-tetrahidrofuran-3-il, oksetan-3-il i 1-pirolidinil.
[0047] "Halo C1-6alkil" grupa označava "C1-6alkil" grupu gore navedene definicije supstituisanu sa 1 do 13 "atoma halogena" gore navedene definicije. Kada višestruki atomi halogena vrše supstituciju, svaki atom halogena je isti ili različit. Poželjna je grupa koja je supstituisana sa 1 do 6 "atoma halogena". Poželjnija je grupa koja je je supstituisana sa 1 do 6 atoma fluora.
[0048] Među ovom grupom, na primer, uključeni su 2-fluoroetil, 2-hloroetil, 2-bromoetil, 3-fluoropropil, 3-hloropropil, 4-fluorobutil, 4-hlorobutil, 1,2-difluoroetil, 1,1-difluoropropil, 1,1-difluoro-2-metilpropil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil, pentafluoroetil i 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletil.
[0049] Poželjna je halo C1-4alkil grupa. Poželjnija je 1,1-difluoroetil, 1,1-difluornpropil, 1,1-difluoro-2-metilpropil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i 3.3,3-trifluoropropil.
[0050] "Hidroksi C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj je hidroksi grupa(e) mono- ili disupstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Poželjna je grupa koja je monosupstituisana hidroksil grupom.
[0051] Među ovom grupom, na primer, uključeni su hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1-hidroksi-1-metiletil, 1,2-dihidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 4-hidroksibutil, 1-hidroksi-2,2-dimetilbutil, 5-hidroksipentil i 6-hidroksiheksil.
[0052] Poželjna je hidroksi C1-4alkil grupa. Poželjniji su hidroksimetil, 2-hidroksietil i 1-hidroksi-1-metiletil, 1-hidroksi-2,2-dimetilpropil i 1-hidroksi-2,2-dimetilbutil.
[0053] "C1-6alkoksi C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj "C1-6alkoksi" grupa(e) gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Kada su C1-6alkoksi grupe di-supstituisane, svaka C1-6alkoksi grupa je ista ili različita.
[0054] Među ovom grupom, na primer, uključeni su metoksimetil, etoksimetil, n-propoksimetil, izopropoksimetil, izobutoksimetil, terc-butoksimetil, (R)-sek-butoksimetil, (S)-sek-butoksimetil, 2-metoksietil, (R)-1-propoksietil, (S)-1-propoksietil, 1-etilpropoksimetil, 1-metoksi-1-metiletil, 1,2-dimetoksietil, 2,2-dimetilpropoksimetil, 2-metoksi-1,1-dimetiletil, 1-metil-1-propoksi-etil, 2izopropoksietil, 3-metoksipropil, 3-etoksipropil, 2,3-dietoksipropil, 4-metoksibutil, 5-metoksipentil, 5-etoksipentil, 6-metoksiheksil, 6-etoksiheksil, pentiloksimetil i heksiloksimetil.
[0055] Poželjna je C1-4alkoksi C1-3alkil grupa. Poželjniji su metoksimetil, etoksimetil, npropoksimetil, izopropoksimetil, izobutoksimetil, 1-metoksi-1-metiletil, 2-izopropoksietil, tercbutoksimetil, (R)-sek-butoksimetil, (S)-sek-butoksimetil, 1-etilpropoksimetil, (R)-1-propoksietil, (S)-1-propoksietil, 1-etoksi-1-metiletil, 1-metoksi-1-metiletil, 2,2-dimetilpropoksimetil, 2-mothoxy-1,1-dimetiletil i 1-metil-1-propoksi-etil.
[0056] "C3-8cikloalkil C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj je "C3-8cikloalkil" grupa(e) gore navedene definicije mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije.
[0057] Kada su C3-8cikloalkil grupe di-supstituisane, svaka C3-8cikloalkil grupa je ista ili različita.
[0058] Među ovom grupom, na primer, uključeni su ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, 2-ciklopentiletil, 2-cikloheksiletil, 2-cikloheptiletil, 2-ciklooktiletil, 3-ciklopropilpropil, 3,3-diciklopropilpropil, 3-ciklobutilpropil, 3-ciklopentilpropil, 2-cikloheksilpropil, 3-cikloheksilpropil, 3-cikloheptilpropil, 3-ciklooktilpropil, 4-ciklopropilbutil, 4-ciklobutilmetil, 4-ciklopentilbutil, 4-cikloheksilbutil, 4-cikloheptilbutil, 4-ciklooktilbutil, 5-ciklopropilpentil, 5-ciklobutilpentil, 3-ciklopentilpentil, 5-ciklopentilpentil, 5-cikloheksilpentil, 5-cikloheptilpentil, 5-ciklooktilpentil, 6-ciklopropilheksil, 6-ciklobutilheksil, 6-ciklopentilheksil, 6-cikloheksilheksil, 6-cikloheptilheksil i 6-ciklooktilheksil.
[0059] Poželjna je C3-6cikloalkil C1-3alkil grupa. Poželjniji su cikloheksilmetil, 2-ciklopentiletil i 2-cikloheksiletil.
[0060] "C3-6cikloalkil C2-6alkinil" grupa označava grupu za koju je "C3-6cikloalkil" grupa(e) gore navedene definicije mono- ili di-supstituisana na "C2-6alkinil" grupi gore navedene definicije. Kada su C3-6cikloalkil grupe di-supstituisane, svaka C3-6cikloalkil grupa je ista ili različita. Poželjna grupa je C2-6alkinil grupa mono-substituted supstituisana sa C3-6cikloalkil grupom.
[0061] Kao ova grupa, mogu se navesti na primer, ciklopropiletinil, ciklobutiletinil, ciklopentiletinil, cikloheksiletinil, ciklopropil-1-propinil.
[0062] Poželjan je C3-6cikloalkil C2-4alkinil. Poželjniji je ciklopropiletinil.
[0063] "C6-10aril C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj je "C6-10aril" grupa(e) gore navedene definicije mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije.
[0064] Kada su C6-10aril grupe di-supstituisane, svaka C6-10aril grupa je ista ili različita.
[0065] Među ovom grupom, na primer, uključeni su benzil, naftilmetil, 1-feniletil, 2-feniletil, 2-naftiletil i 3,3-difenilpropil.
[0066] Poželjna je C6-10aril C1-3alkil grupa. Poželjniji je benzil i 2-feniletil.
[0067] "Zasićena heterociklo C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj "zasićena heterociklo" grupa(e) gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Kada su zasićene heterociklične grupe di-supstituisane, svaka zasićena heterociklična grupa je ista ili različita.
[0068] Među ovom grupom, uključeni su na primer, (1-pirolidinil)metil (naime pirolidin-1-ilmetil), (1-piperidinil)metil, (4-morfolinil)metil, (4-tiomorfolinil)metil, (1-perazinil)metil, (4-tetrahidropiranil)metil, 2-(1-pirolidinil)etil, 2-(1-piperidinil)etil, 2-(4-morfolinil)etil, 2-(4-tiomorfolinil)etil, 2-(1-piperazinil)etil, 2-(4-tetrahidropiranil)etil i 2-(4-tetrahidropiranil)propil. Poželjna je zasićena heterociklo C1-3alkil grupa. Poželjnije su (4-tetrahidropiranil)metil, pirolidin-1-ilmetil, 2-(1-pirolidinil)etil i 2-(4-tetrahidropiranil)etil.
[0069] "Halo C1-6alkoksi" grupa označava grupu koja ima 1 do 13 "atoma halogena" gore navedene definicije supstituisane na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Kada su višestruki atomi halogena supstituisani, svaki atom halogena je isti ili različit. Poželjna je grupa koja je supstituisana sa 1 do 6 "atoma halogena". Poželjnije je grupa koja je supstituisana sa 1 do 6 atoma fluora.
[0070] Među ovom grupom, uključeni su na primer, fluorometoksi, hlorometoksi, bromometoksi, 2-fluoroetoksi, 2-hloroetoksi, 2-bromoetoksi, 3-fluoropropoksi, 3-hloropropoksi, 4-fluorobutoksi, 4-hlorobutoksi, 1,1-difluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi, 1,1-difluoropropoksi, 2,2-difluoropropoksi, 3,3-difluoropropoksi, 1,1-difluoro-2-metilpropoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 3,3,3-trifluoropropoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, pentafluoroetoksi i 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksi.
[0071] Poželjna je halo C1-4alkoksi grupa. Sledeća poželjna grupa je halo C1-6alkoksi grupa čiji halogeni su 1 do 3 atoma fluora. Poželjniji su trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi i 3,3,3-trifluoropropoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, i 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksi.
[0072] "Hidroksi C1-6alkoksi" grupa označava grupu u kojoj je hidroksi grupa(e) mono- ili disupstituisana na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Poželjna je grupa koja je monosupstituisana sa hidroksi grupom.
[0073] Kao ova grupa, navedeni su na primer, hidroksimetoksi, 2-hidroksietoksi, 1-hidroksi-1-metiletoksi, 1,2-dihidroksietoksi, 3-hidroksipropoksi, 1-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi, 4-hidroksibutoksi, 1-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi, 5-hidroksipentiloksi, 6-hidroksiheksiloksi.
[0074] Poželjna je hidroksi C1-4alkoksi grupa. Poželjnija je 2-hidroksietoksi.
[0075] "Karboksi C1-6alkoksi" grupa označava grupu u kojoj je karboksi(jedan ili više) mono- ili di-supstituisan na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Poželjna je grupa koja je monosupstituisana sa karboksi.
[0076] Među ovom grupom, uključeni su na primer, karboksimetoksi, 2-karboksietoksi, 3-karboksipropoksi, 2-karboksi-1-metiletoksi, 4-karboksibutoksi, 5-karboksipentiloksi i 6-karboksiheksiloksi.
[0077] Poželjna je karboksi C1-4alkoksi grupa. Poželjnija je karboksimetoksi.
[0078] "C1-6alkoksi C1-6alkoksi" grupa označava grupu u kojoj "C1-6alkoksi" gore navedene definicije is mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Kada su C1-6alkoksi grupe di-supstituisane, svaka C1-6alkoksi grupa je ista ili različita.
[0079] Kao ova grupa, navedeni su na primer, metoksimetoksi, etoksimetoksi, npropoksimetoksi, izobutoksimetoksi, terc-butoksimetoksi, (R)-sek-butoksimetoksi, (S)-sekbutoksimetoksi, 2-metoksietoksi, (R)-1-propoksietoksi, (S)-1-propoksietoksi, 1-etilpropoksietoksi, 1-metoksi-1-metiletoksi, 1,2-dimetoksietoksi, 2,2-dimetilpropoksimetoksi, 2-metoksi-1,1-dimetiletoksi, 1-metil-1-propoksi-etoksi, 2-izopropoksietoksi, 3-metoksipropoksi, 3-etoksipropoksi, 2,3-dietoksipropoksi, 4-metoksibutoksi, 5-metoksipentiloksi, 5-etoksipentiloksi, 6-metoksiheksiloksi, 6-etoksiheksiloksi, pentiloksimetoksi, heksiloksimetoksi.
[0080] Poželjna je C1-3alkoksi C2-4alkoksi grupa. Poželjnija 2-metoksietoksi.
[0081] "C6-10aril C1-6alkoksi" grupa označava grupu u kojoj je "C6-10aril" grupa gore navedene definicije mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Kada su C6-
10aril grupe di-supstituisane, svaka C6-10aril grupa je ista ili različita.
[0082] Kao ova grupa, navedeni su na primer benziloksi, naftilmetiloksi, 1-feniletiloksi, 2-feniletiloksi, 2-naftiletiloksi, 3,3-difenilpropoksi.
[0083] Poželjna je C6-10aril C1-3alkil grupa. Poželjnije to je benziloksi.
[0084] "Halo C1-6alkoksi C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj je "halo C1-6alkoksi" grupa gore navedene definicije mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Kada su halo C1-6alkoksi grupe di-supstituisane, svaka halo C1-6alkoksi grupa je ista ili različita.
[0085] Kao ova grupa, navedeni su na primer fluorometoksimetil, hlorometoksimetil, bromometoksimetil, 2-fluoroetoksimetil, 2-hloroetoksimetil, 2-bromoetoksimetil, 3-fluoropropoksimetil, 3-hloropropoksimetil, 4-fluorobutoksimetil, 4-hlorobutoksimetil, 1,1-difluoroetoksimetil, 2,2-difluoroetoksimetil, 1,1-difluoropropoksimetil, 2,2-difluoropropoksimetil, 3,3-difluoropropoksimetil, 1,1-difluoro-2-metilpropoksimetil, trifluorometoksimetil, 2,3-bis trifluorometoksipropil, 2,2,2-trifluoroetoksimetil, 3,3,3-trifluoropropoksimetil, 4,4,4-trifluorobutoksimetil, pentafluoroetoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoksimetil, 1-(trifluorometoksi)etil, 1-metil-2,3-bis-trifluorometoksipropil, 1-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil, 1-(3,3,3-trifluoropropoksi)etil, 1-(4,4,4-trifluorobutoksi)etil, 1-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksi)etil, 2-(trifluorometoksi)etil, 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil, 2-(3,3,3-trifluoropropoksi)etil, 2-(4,4,4-trifluorobutoksi)etil, 2-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoksi)etil, 1-metil-1-(trifluorometoksi)etil, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil, 1-metil-1-(3,3,3-trifluoropropoksi)etil, 1-metil-1-(4,4,4-trifluorobutoksi)etil, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoksi)etil, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etoksimetil, 3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propoksimetil, 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoksimetil, 1,1-dimetil-3,3,3-trifluoropropoksimetil, 2,2-dimetil-3,3,3-trifluoropropoksimetil, 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoksimetil, 1,1-dimetil-4,4,4-trifluorobutoksimetil, 2,2-dimetil-4,4,4-trifluorobutoksimetil, 3-metil-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)-butoksimetil, 2-metil-3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil-propoksimetil.
[0086] Poželjna je halo C1-4alkoksi C1-3alkil grupa. Poželjniji su trifluorometoksimetil, 2,2,2-trifluoroetoksimetil, 3,3,3-trifluoropropoksimetil, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoksimetil i 2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etoksimetil.
[0087] "Halo C3-8cikloalkil" grupa označava grupu u kojoj su 1 do 15 "atoma halogena" gore navedene definicije supstituisani na "C3-8cikloalkil" grupi gore navedene definicije. Poželjna grupa je grupa koja je supstituisana sa 1 do 2 "atoma halogena".
[0088] Kada su višestruki atomi halogena supstituisani, svaki atom halogena može biti isti ili različit.
[0089] Među ovom grupom, uključeni su na primer, 2-fluorociklopropil, 2-hlorociklopropil, 3-fluorociklobutil, 3-hlorociklobutil, 3-fluorociklopentil, 3-hlorociklopentil, 4-fluorocikloheksil, 4-fluorocikloheptil, 5-fluorociklooktil, 2,2-difluorociklopropil, 2,2-dihlorociklopropil, 3,3-difluororyclobutil, 3,3-dihlorociklobutil, 3,3-difluorociklopentil, 3,3-dihlorociklopentil, 4,4-difluorocikloheksil i 4,4-dihlorocikloheksil.
[0090] Poželjna je halo C3-6cikloalkil grupa. Sledeća poželjna grupa je halo C3-8cikloalkil grupa čiji atomi halogena su 1 do 3 atoma fluora. Poželjnije je 4,4-difluorocikloheksil.
[0091] "C1-6alkil sulfanil" grupa označava sulfanil grupu szupstituisanu sa "C1-6alkil" grupom gore navedene definicije.
[0092] Kao ova grupa, navedeni su na primer metilsulfanil, etilsulfanil, propilsulfanil, izopropilsulfanil, n-butilsulfanil, izobutilsulfanil, sek-butilsulfanil, terc-butilsulfanil, pentilsulfanil, 1,1-dimetilpropilsulfanil, 2,2-dimetilpropilsulfanil, heksilsulfanil.
[0093] Poželjan je izobutilsulfanil.
[0094] "C1-6alkil sulfonil" grupa označava sulfonil grupu supstituisanu sa "C1-6alkil" grupom gore navedene definicije.
[0095] Kao ova grupa, navedeni su na primer, metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil (naime, propan-2-sulfonil), n-butilsulfonil, izobutilsulfonil (naime, 2-metilpropan-1-sulfonil), sek-butilsulfonil, terc-butilsulfonil (naime, 2-metil-propan-2-sulfonil), pentilsulfonil, 1,1-dimetilpropilsulfonil, heksilsulfonil, 2,2-dimetilpropilsulfonil (naime, 2,2-dimetilpropan-1-sulfonil).
[0096] Poželjni su propan-2-sulfonil, 2-metilpropan-1-sulfonil, 2-metil-propan-2-sulfonil i 2,2-dimetilpropan-1-sulfonil.
[0097] "halo C1-6alkil sulfonil" grupa označava sulfonil grupu supstituisanu sa "halo C1-6alkil" grupom gore navedene definicije.
[0098] Kao ova grupa, navedeni su na primer, 2-fluoroetansulfonil, 2-hloroetansulfonil, 2-bromoetansulfonil, 3-fluoropropansulfonil, 3-hloropropansulfonil, 4-fluorobutansulfonil, 4-hlorobutansulfonil, 1,1-difluoroetansulfonil, 1,1-difluoropropansulfonil, 1,1-difluoro-2-metilpropansulfonil, trifluorometansulfonil, 2,2,2-trifluoroetansulfonil, 3,3,3trifluoropropansulfonil, 4,4,4-trifluorobutansulfonil, pentafluoroetansulfonil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil etansulfonil.
[0099] Poželjni su 2,2,2-trifluoro etansulfonil i 3,3,3-trifluoropropansulfonil,
[0100] "C1-8alkil karbonil" grupa označava karbonil grupu supstituisanu sa "C1-8alkil" grupom gore navedene definicije.
[0101] Kao ova grupa, navedeni su na primer acetil, propionil, 2,2-dimetilpropionil, butiril, 3-metilbutiril, 2,2-dimetilbutiril, pentanoil, 4-metilpentanoil, 3,4-dimetilpentanoil, heptanoil, nonanoil.
[0102] Poželjni su 2,2-dimetilbutiril i 2,2-dimetilpropionil.
[0103] "C1-6alkiloksi karbonil" grupa označava karbonil grupu supstituisanu sa "C1-6alkoksi" grupom gore navedene definicije.
[0104] Kao ova grupa, navedeni su na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, tercbutoksikarbonil, pentiloksikarbonil izopentiloksikarbonil, 2-metilbutoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksikarbonil, neopentiloksikarbonil, 3,3-dimetilbutoksikarbonil, 1-etilpropoksikarbonil, heksiloksikarbonil.
[0105] "C1-6alkoksi karboniloksi" grupa označava karboniloksi grupu supstituisanu sa "C1-6alkoksi" grupom gore navedene definicije.
[0106] Kao ova grupa, navedeni su na primer metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, izopropoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi, izobutoksikarboniloksi, sekbutoksikarboniloksi, terc-butoksikarboniloksi, pentiloksikarboniloksi, izopentiloksikarboniloksi, 2-metil butoksikarboniloksi, 1,1-dimetilpropoksikarboniloksi, neopentiloksikarboniloksi, 3,3-dimetil butoksikarboniloksi, 1-etilpropoksikarboniloksi, heksiloksikarboniloksi.
[0107] Poželjna je C1-4alkoksi karboniloksi grupa. Poželjnija je terc-butoksikarboniloksi. Poželjna je terc-butoksikarbonil.
[0108] "C1-6alkil sulfonil C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj "C1-6alkil sulfonil" grupa gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Kada su C1-6alkil sulfonil grupe di-supstituisane, svaka C1-6alkil sulfonil grupa je ista ili različita. Poželjna grupa je grupa koja je mono-supstituisana sa C1-6alkil sulfonil grupom.
[0109] Kao ova grupa, navedeni su na primer, metilsulfonilmetil i etilsulfonilmetil (naime, etansulfonilmetil), propilsulfonilmetil, izopropilsulfonilmetil (naime, propan-2-sulfonilmetil), nbutilsulfonilmetil, izobutilsulfonilmetil (naime, 2-metilpropan-1-sulfonilmetil), sekbutilsulfonilmetil, terc-butilsulfonilmetil (naime, 2-metil-propan-2-sulfonilmetil), pentilsulfonilmetil, 1,1-dimetilpropilsulfonilmetil, heksilsulfonilmetil, 2,2-dimetilpropilsulfonilmetil (naime, 2,2-dimetilpropan-1-sulfonilmetil), 1-etilsulfoniletil (naime, 1-etansulfoniletil), 1-izopropilsulfoniletil (naime, 1-(propan-2-sulfonil)-etil), 2-etilsulfoniletil (naime, 2-etansulfoniletil), 2-izopropilsulfoniletil (naime, 2-(propan-2-sulfonil)-etil), 2,3-bismetansulfonilpropil, 2,3-bis-metansulfonil-1-metilpropil itd.
[0110] Poželjna je C1-4alkil sulfonil C1-3alkil grupa. Poželjniji su etansulfonil-metil i propan-2-sulfonilmetil.
[0111] "Halo C1-6alkil sulfonil C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj "halo C1-6alkil sulfonil" grupa gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Kada su halo C1-6alkil sulfonil grupe di-supstituisane, svaka halo C1-6alkil sulfonil grupa je ista ili različita, Poželjna grupa je grupa koja je mono-supstituisana sa halo C1-6alkil sulfonil grupom.
[0112] Kao ova grupa, navedeni su na primer 2-fluoroetansulfonilmetil, 2-hloroetansulfonilmetil, 2-bromoetansulfonilmetil, 3-fluoropropansulfonilmetil, 3-hloropropansulfonilmetil, 4-fluorobutansulfonilmetil, 4-hlorobutansulfonilmetil, 1,1-difluoroetansulfonilmetil, 1,1-difluoropropansulfonilmetil, 1,1-difluoro-izobutansulfonilmetil, trifluorometansulfonilmetil, 2,2,2-trifluoroetansulfonilmetil, 3,3,3-trifluoropropansulfonilmetil, 4,4,4-trifluorobutansulfonilmetil, pentafluoroetansulfonilmetil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletansulfonilmetil, 1-trifluorometansulfoniletil, 1-(2,2,2-trifluoroetansulfonil)-etil, 1-(33,3-trifluoropropansulfonil)-etil, 1-(4,4,4-trifluorobutansulfonil)-etil, 1-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etansulfonil)-etil, 2-trifluorometansulfoniletil, 2-(2,2,2-trifluoroetan-sulfonil)-etil, 2-(3,3,3-trifluoropropansulfonil)-etil, 2-(4,4,4-trifluorobutansulfonil)-etil, 2-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletansulfonil)-etil, 1-metil-1-trifluorometansulfoniletil, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoro etansulfonil)-etil, 1-metil-1-(3,3,3-trifluoropropansulfonil)-etil, 1-metil-1-(4,4,4-trifluorobutansulfonil)-etil, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletansulfonil)-etil, 2,3-bis(2,2,2-trifluoroetansulfonil)propil, 1-metil-2,3-bis(2,2,2-trifluoroetansulfonil)propil.
[0113] Poželjna je halo C1-4alkil sulfonil C1-3alkil grupa. Poželjan je 2,2,2-trifluoro etansulfonilmetil.
[0114] "C1-6alkil sulfanil C1-6alkoksi" grupa označava grupu u kojoj "C1-6alkil sulfanil" grupa gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Kada su C1-6alkil sulfanil grupe di-supstituisane, svaka C1-6alkil sulfanil grupa je ista ili različita, Poželjna grupa je grupa koja je mono-supstituisana sa C1-6alkil sulfanil grupom.
[0115] Kao ova grupa, navedenis u na primer, 2-metilsulfaniletoksi, 2-etilsulfaniletoksi, 2-propilsulfaniletoksi, 2-izopropilsulfaniletoksi, 2-n-butilsulfaniletoksi, 2-izobutilsulfaniletoksi, 2-sek-butil sulfaniletoksi, 2-terc-butil sulfaniletoksi, 2-pentilsulfaniletoksi, 2-(1,1-dimetilpropilsulfanil)etoksi, 2-(2,2-dimetilpropilsulfanil)etoksi, 2-heksilsulfaniletoksi, 3-metilsulfanilpropoksi, 3-etilsulfanilpropoksi, 3-propilsulfanilpropoksi, 3-izopropilsulfanilpropoksi, 3-nbutilsulfanilpropoksi, 3-izobutilsulfanilpropoksi, 3-sekbutilsulfanilpropoksi, 3-terc-butil sulfanilpropoksi, 3-pentilsulfanilpropoksi, 3-(1,1-dimetilpropilsulfanil)propoksi, 3-(2,2-dimetilpropilsulfanil)propoksi, 3-heksilsulfanilpropoksi, 2-metil-3-metilsulfanilpropoksi, 2-metil-3-izopropilsulfanilpropoksi, 2-metil-3-(2,2-dimetilpropilsulfanil)-propoksi, 2,3-bis-metilsulfanilpropoksi, 1-metil-2,3-bismetilsulfanilpropoksi.
[0116] Poželjan je C1-3alkil sulfanil C2-4alkoksi. Poželjniji je 3-metilsulfanilpropoksi.
[0117] "C1-6alkil sulfonil C1-6alkoksi" grupa označava grupu u kojoj "C1-6alkilsulfonil" grupa gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Kada su C1-6alkil sulfonil grupe di-supstituisane, svaka C1-6alkil sulfonil grupa može biti ista ili različita.
[0118] Poželjna grupa je grupa koja je mono-supstituisana sa C1-6alkil sulfonil grupom.
[0119] Kao ova grupa, mogu se navesti na primer, 2-metilsulfoniletoksi, 2-etilsulfoniletoksi, 2-propilsulfoniletoksi, 2-izopropilsulfoniletoksi, 2-n-butilsulfoniletoksi, 2-izobutilsulfoniletoksi, 2-sek-butilsulfoniletoksi, 2-terc-butilsulfoniletoksi, 2-pentilsulfoniletoksi, 2-(1,1-dimetilpropilsulfonil)etoksi, 2-(2,2-dimetilpropilsulfonil)etoksi, 2-heksilsulfoniletoksi, 3-metilsulfonilpropoksi, 3-etilsulfonilpropoksi, 3-propilsulfonilpropoksi, 3-izopropilsulfonilpropoksi, 3-n-butilsulfonilpropoksi, 3-izobutilsulfonilpropoksi, 3-sekbutilsulfonilpropoksi, 3-terc-butilsulfonilpropoksi, 3-pentilsulfonilpropoksi, 3-(1,1-dimetilpropilsulfonil)propoksi, 3-(2,2-dimetilpropilsulfonil)propoksi, 3-heksilsulfonilpropoksi, 2-metil-3-metilsulfonilpropoksi, 2-metil-3-izopropilsulfonilpropoksi, 2-metil-3-(2,2dimetilpropilsulfonil)-propoksi, 2,3-bis-metilsulfonilpropoksi, 1-metil-2,3-bismetilsulfonilpropoksi.
[0120] Poželjan je C1-3alkil sulfonil C2-4alkoksi. Poželjniji je 3-metansulfonilpropoksi.
[0121] "Halo C1-6alkilamino C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj amino grupa, na kojoj "halo C1-6alkil" grupa gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana, je mono- ili disupstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Poželjna grupa je grupa koja je mono-supstituisana sa amino grupom na kojoj halo C1-6alkil grupa je mono-supstituisana.
[0122] Kao ova grupa, navedenis u na primer, 2-fluoroetilaminometil, 2-hloroetilaminometil, 2-bromoetilaminometil, 3-fluoropropilaminometil, 3-hloropropilaminometil, 4-fluorobutilaminometil, 4-hlorobutilaminometil, 1,1-difluoroetilaminometil, 1,1-difluoropropilaminometil, 1,1-difluoro-2-metilpropilaminometil, 2,2,2-trifluoroetilaminometil, 3,3,3-trifluoropropilaminometil, 4,4,4-trifluorobutilaminometil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilaminometil, 1-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etil, 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etil, 1-metil-1-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etil, bis-(2,2,2-trifluoroetil) aminometil.
[0123] Poželjna je halo C1-3alkilamino C1-3alkil grupa. Poželjniji je 2,2,2-trifluoroetil aminometil.
[0124] Kao "C3-8cikloalkiloksi" grupa, navedeni su na primer ciklopropiloksi, ciklobutoksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi, ciklooktiloksi.
[0125] Poželjna je C3-6cikloalkiloksi grupa. Poželjniji je ciklopentiloksi i ciklobutoksi.
[0126] "Zasićena heterociklo oksi" grupa označava grupu u kojoj su hemijski prihvatljivi atom ugljenika u "zasićenoj heterocikličnoj" grupi gore navedene definicije, i atom kiseoika kombinovani.
[0127] Kao ova grupa, navedeni su na primer, oksetan-3-iloksi, tetrahidrofurao-3-iloksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi, (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, (R)-tetrahidropiran-3-iloksi, (S)-tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, pirolidin-3-iloksi, piperidin-3-iloksi, piperidin-4-iloksi, tetrahidrotiopiran-4-iloksi.
[0128] Poželjna je oksetan-3-iloksi.
[0129] "Zasićena heterociklo oksi C1-6alkil" grupa označava grupu u kojoj "zasićena heterociklo oksi" grupa gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkil" grupi gore navedene definicije. Kada su zasićene heterociklo oksi grupe di-supstituisane, svaka zasićena heterociklo oksi grupa je ista ili različita.
[0130] Kao ova grupa, navedeni su na primer, oksetan-3-iloksimetil, tetrahidrofuran-3-iloksimetil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksimetil, (S)-tetrahidrofuran-3-iloksimetil, tetrahidropiran-3-iloksimetil, (R)-tetrahidropiran-3-iloksimetil, (S)-tetrahidropiran-3-iloksimetil, tetrahidropiran-4-iloksimetil, pirolidin-3-iloksimetil, piperidin-3-iloksimetil, piperidin-4-iloksimetil, tetrahidrotiopiran-4-iloksimetil, 1-(oksetan-3-iloksi)-etil, 1-(tetrahidropiran-4-iloksi)-etil, 2-(oksetan-3-iloksi)-etil, 2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-etil, itd.
[0131] Poželjna je zasićena heterociklo oksi C1-3alkil grupa. Poželjniji su oksetan-3-iloksimetil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksimetil, (S)-tetrahidrofuran-3-iloksimetil, (R)-tetrahidropiran-3-iloksimetil, (S)-tetrahidropiran-3-iloksimetil i tetrahidropiran-4-iloksimetil.
[0132] "Zasićena heterociklo C1-6alkoksi" grupa označava grupu u kojoj "zasićena heterociklo" grupa gore navedene definicije je mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Kada su zasićene heterociklične grupe di-supstituisane, svaka zasićena heterociklična grupa je ista ili različita.
[0133] Kao ova grupa, navedeni su na primer, (3-pirolidinil)metoksi (naime, pirolidin-3-ilmetoksi), (4-piperidinil)metoksi, oksetan-3-ilmetoksi, (4-tetrahidropiranil)metoksi, 2-(1-pirolidinil)etoksi, 2-(1-pipetidinyl)etoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 2-(4-tiomorfolinil)etoksi, 2-(1-piperazinil)etoksi, 2-oksetan-3-iletoksi, 2-(4-tetrahidropiranil)etoksi, 2-(4-tetrahidropiranil)propoksi.
[0134] Poželjna je zasićena heterociklo C1-3alkoksi grupa. Poželjniji je oksetan-3-ilmetoksi.
[0135] "C6-10aril C1-6alkoksi C1-6alkoksi" grupa označava grupu ukojoj je "C6-10aril C1-6alkoksi" grupa gore navedene definicije mono- ili di-supstituisana na "C1-6alkoksi" grupi gore navedene definicije. Kada je C6-10aril C1-6alkoksi grupa di-supstituisana, svaka C6-10aril C1-6alkoksi grupa je ista ili različita.
[0136] Kao ova grupa, navedenis u na primer, 2-benziloksietoksi, 2-naftilmetiloksietoksi, 2-(1-feniletiloksi)-etoksi, 2-(2-feniletiloksi)-etoksi, 2-(2-naftiletiloksi)-etoksi, 2-(3,3-difenilpropoksi)-etoksi, 3-benziloksipropoksi, 3-naphthlmetiloksipropoksi, 3-(1-feniletiloksi)-propoksi, 3-(2-feniletiloksi)-propoksi, 3-(2-naftiletiloksi)-propoksi, 3-(3,3-difenilpropoksi)-propoksi, 3-benziloksi-2-metilpropoksi, 2,3-bis-benziloksipropoksi.
[0137] Poželjna je C6-10aril C1-3alkil C1-3alkoksi grupa. Poželjnije je 2-benziloksietoksi.
[0138] Slučaj kao što je korišćen u "-(CH2)m-X<a>-(C=O)-" gde X<a>je "veza" označava "-(CH2)m-(C=O)-".
[0139] U opštoj formuli [I], R<3>je izborno supstituisan na atomima ugljenika u heterociklusu unutar hemijski prihvatljivog opsega, i nije supstituisan na heteroatomima.
[0140] U opštoj formuli [Ib], R<3a>i R<3b>na heterociklusima označenim sa sedam vrsta formula za prsten Cy<a>su izborno supstituisani na atomima ugljenika u heterociklusu unutar hemijski prihvatljivog opsega, i nisu supstituisani na heteroatomima.
[0141] U slučaju da je prsten Cy<a>formule:
sledeća formula:
je ilustrovana za jedinjenje predstavljeno sa "kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani".
[0142] U slučaju da je prsten Cy<a>formule:
i R<3b>je C1-6alkil, sledeća formula:
je ilustrovana za jedinjenje predstavljeno sa "R<3b>izborno formira C3-8cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan.
[0143] Poželjni primeri izvođenja za svaku grupu jedinjenja (ono je takođe ovde označeno kao "jedinjenje prema predmetnom pronalasku") predstavljenu opštom formulom [I] objašnjeni su u daljem tekstu.
[0144] Poželjan primer izvođenja prstena Cy je C6-10aril. Poželjni primeri prstena Cy su fenil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 1-cikloheksenil. Poželjniji prsten Cy je fenil.
[0145] Poželjan primer n1 je 1, 2, 3 ili 4. Poželjniji n1 je 1.
[0146] Poželjan primer izvođenja R<1>je
(1) atom halogena,
(2) hidroksi,
(3) karboksi,
(4) C1-5alkil grupa,
(5) C1-4alkoksi grupa,
(6) C3-6cikloalkil grupa,
(7) halo C1-4alkil grupa,
(8) hidroksi C1-4alkil grupa,
(9) C1-4alkoksi C1-3 alkil grupa,
(10) halo C1-4alkoksi grupa or
(11) karboksi C1-4alkoksi grupa,
uz uslov, kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1>je isti ili različit.
[0147] Sledeći poželjan primer izvođenja R<1>je
(1) atom halogena,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) C1-6alkoksi grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa,
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa ili
(6) halo C1-6alkoksi grupa,
uz uslov, kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1>je isti ili različit
[0148] Poželjan primer R<1>je fluoro, hloro, hidroksi, karboksi, metil, etil, propil, izopropil, nbutil, terc-butil, 2-metilpropil, 1,1-dimetilpropil, etoksi, ciklopropil, trifluorometil, 1,1-difluoroetil, 1,1-difluoropropil, 1,1-difluoro-2-metilpropil, hidroksimetil, 1-hidroksi-1-metiletil, 1-metoksi-1-metiletil, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 3,3,3-trifluoropropoksi ili karboksimetoksi.
[0149] Poželjan primer izvođenja R<2>je
(1) C1-6alkil grupa,
(2) C3-6cikloalkil C1-3alkil grupa,
(3) C6-10aril C1-3alkil grupa,
(4) zasićena heterociklo C1-3alkil grupa (zasićeni heterociklus je 5-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora),
(5) C3-7cikloalkil grupa,
(6) halo C1-4alkil grupa (halo su 1 do 3 atoma fluora),
(7) C1-4alkoksi C1-3alkil grupa,
(8) halo C3-8cikloalkil grupa (halo su 1 do 3 atoma fluora),
(9) fenil grupa (fenil grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih: (a) atom halogena,
(b) C1-3alkil grupa,
(c) C1-3alkoksi grupa i
(d) karboksi C1-3alkoksi grupa), ili
(10) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 5-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-3alkil grupe).
[0150] Sledeći poželjan primer izvođenja R<2>je C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) C1-6alkil grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa, i
(d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
[0151] Poželjni primeri R<2>su etil, propil, izopropil, 2-metilpropil, terc-butil, 3-metilbutil, 3.3-dimetilbutil, heksil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, benzil, 2-feniletil, 4-tetrahidropiranilmetil, 2-(4-tetrahidropiranil)etil, 2-(1-pirolidinil)etil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 4,4-difluorocikloheksil, 2-izopropoksietil, 2-ciklopentiletil, fenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-hloro-4-fluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-karboksi metoksifenil, 4-tetrahidropiranil i 2,6-dimetil-4-tetrahidropiranil.
[0152] Poželjnije R<2>je fenil grupa.
[0153] Poželjan primer n2 je 0, 1 ili 2.
[0154] Poželjniji n2 je 0 ili 1.
[0155] Poželjan primer m je 0, 1 ili 2.
[0156] Poželjan primer R<3>je metil, etil ili 2-hidroksietil.
[0157] Poželjan primer X<a>je veza, NH ili N-metil.
[0158] Poželjnije X<a>je veza.
[0159] Poželjan primer X<b>je NH.
[0160] Poželjan primer R<4>je atom vodonika ili metil.
[0161] Poželjni primeri izvođenja svake grupe jedinjenja (ono je takođe ovde označeno kao "jedinjenje prema predmetnom pronalasku") predstavljene opštom formulom [Ib] objašnjeni su u daljem tekstu.
[0162] Poželjan primer izvođenja prstena Cy je C6-10aril. Poželjni primeri prstena Cy su fenil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 1-cikloheksenil. Poželjniji prsten Cy je fenil.
[0163] Poželjan primer n1 je 1, 2, 3 ili 4. Poželjniji n1 je 1 ili 2.
[0164] Poželjan primer izvođenja R<1a>je
(1) atom halogena,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) C1-6alkoksi grupa,
(4) C3-6cikloalkil grupa,
(5) halo C1-6alkil grupa,
(6) hidroksi C1-6alkil grupa,
(7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(8) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(9) C1-6alkilsulfonil C1-6alkil grupa,
(10) halo C1-6alkilamino C1-6alkil grupa,
(11) halo C1-6alkoksi grupa,
(12) karboksi C1-6alkoksi grupa,
(13) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora) ili
(14) zasićena heterociklo oksi C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora), uz uslov kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit.
[0165] Sledeći poželjan primer izvođenja R<1a>je
(1) atom halogena,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) C1-6alkoksi grupa,
(4) halo C1-6alkil grupa,
(5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
(6) halo C1-6alkoksi grupa or
(7) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
uz uslov, kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit
[0166] Sledeći poželjan primer izvođenja R<1a>je
(1) atom halogena,
(2) C1-6alkil grupa,
(3) halo C1-6alkoksi grupa ili
(4) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa,
uz uslov, kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit.
[0167] Poželjni primeri R<1a>su hloro, fluoro, hidroksi, karboksi, metil, etil, n-butil, terc-butil, propil, izopropil, 1,1-difluoropropil, 1,1-dimetilpropil, 2-metilpropil, 3,3-dimetilbut-1-enyl, 3,3-dimetil but-1-inil etoksi, propoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 2,2-dimetilpropoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, terc-butoksi, 3-metilbutoksi, ciklopropil, trifluorometil, 1,1-difluoroetil, 1.1-difluoro-2-metilpropil, 1,1-difluoropropil, hidroksimetil, 1-hidroksi-1-metiletil, 1-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 1-hidroksi-2,2-dimetilbutil, metoksimetil, etoksimetil, propoksimetil, izopropoksimetil, izobutoksimetil, terc-butoksimetil, (R)-sek-butoksimetil, (S)-sek-butoksimetil, 1-etilpropoksimetil, (R)-1-propoksietil, (S)-1-propoksietil, 1-etoksi-1-metiletil, 1-metoksi-1-metiletil, 2,2-dimetilpropoksimetil, 2-metoksi-1,1-dimetiletil, 1-metil-1-propoksietil, trifluorometoksimetil, 2,2,2-trifluoroetoksimetil, 3,3,3-trifluoro propoksimetil, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometiletoksimetil, etansulfonilmetil, propan-2-sulfonilmetil, 2,2,2-trifluoro etansulfonilmetil, 2,2,2-trifluoroetil aminometil, ciklopropiletinil, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 3,3,3-trifluoropropoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, karboksimetoksi, izobutilsulfanil, propan-2-sulfonil, 2-metilpropan-1-sulfonil, 2-metil-propan-2-sulfonil, 2,2-dimetilpropan-1-sulfonil, 2,2,2-trifluoroetansulfonil, 3,3,3-trifluoropropansulfonil, 2,2-dimetilbutiril, 2,2-dimetilpropionil, tercbutoksikarbonil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, metilpropilkarbamoil, 2,2,2-trifluoroetilkarbamoil, izopropilmetilkarbamoil, pirolidin-1-ilmetil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksimetil, (S)-tetrahidrofuran-3-iloksimetil, (R)-tetrahidropiran-3-iloksimetil, (S)-tetrahidropiran-3-iloksimetil, oksetan-3-iloksimetil i tetrahidropiran-4-iloksimetil.
[0168] Poželjniji primeri R<1a>su n-butil, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksimetil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoksimetil, (R)-2,2,2.trifluoro-1-metiletoksimetil, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil.
[0169] Poželjan primer izvođenja R<2a>je
(1) C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih:
(a) atom halogena,
(b) hidroksi,
(c) C1-6alkil grupa,
(d) C2-8alkenil grupa,
(e) C2-6alkinil grupa,
(f) C1-6alkoksi grupa,
(g) halo C1-6alkil grupa,
(h) C1-6alkoksi C1-4alkil grupa,
(i) halo C1-4alkoksi grupa,
(j) hidroksi C1-6alkoksi grupa,
(k) C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa,
(l) karboksi C1-6alkoksi grupa,
(m) C6-10aril C1-6alkoksi grupa,
(n) C1-6alkilsulfanil C1-6alkoksi grupa,
(o) C1-6alkil sulfonil C1-6alkoksi grupa,
(p) C6-10aril C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa,
(q) zasićena heterociklo C1-4alkoksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa 1 do 2 C1-6alkil grupe),
(r) zasićena heterociklo oksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora,
(s) C3-8cikloalkiloksi grupa,
(t) C1-6alkoksikarboniloksi grupa i
(u) C1-6alkilsulfonil grupa), ili
(2) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe).
[0170] Poželjni primeri R<2a>su etil, propil, izopropil, 2-metilpropil, terc-butil, 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, heksil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, benzil, 2-ciklopentiletil, 2-feniletil, 4-tetrahidropiranilmetil, 2-(4-tetrahidropiranil)etil, 2-(1-pirolidinil)etil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 2-izopropoksietil, 4,4-difluorocikloheksil, fenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-hloro-4-fluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 5-hloro-2-fluorofenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3,5-dimetilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2-etilfenil, 3-etilfenil, 4-etilfenil, 3-propilfenil, 2-izopropilfenil, 3-izopropilfenil,4-izopropilfenil, 3-izobutilfenil, 3-(3,3-dimetilbutil)fenil, 3-tercbuthylfenil, 3-(2-metilpropenil)-fenil, ((E)-3-propenil)-fenil, 3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-fenil, 2-metoksipheny, 3-metoksipheny, 4-metoksipheny, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 3-propoksifenil, 4-propoksifenil, 2-izopropoksifenil, 3-izopropoksifenil, 4-izopropoksifenil, 3-izobutoksifenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 3-metoksimetilfenil, 3-izopropoksimetil-fenil, 3-trifluorometoksi-fenil, 4-trifluorometoksi-fenil, 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil, 3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 3-(2-hidroksietoksi)-fenil, 3-(2-metoksietoksi)-fenil, 3-karboksimetoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-(3-metilsulfanilpropoksi)-fenil, 3-(3-metansulfonilpropoksi)-fenil, 3-(2-benziloksietoksi)-fenil, 3-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)-fenil, 3-(oksetan-3-iloksi)-fenil, 3-ciklopentiloksifenil, 3-ciklobutoksifenil, 3-terc-butoksikarboniloksifenil, 3-metansulfonilfenil, 4tetrahidropiranil, 2,6-dimetil-4-tetrahidropiranil, 4-fluoro-2-metil-fenil, 4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)-fenil, 4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)-fenil, 2-fluoro-3-(2-metoksietoksi)-fenil, 2-fluoro-5-(2-metoksietoksi)-fenil, 2-fluoro-3-(2-metoksietoksi)-fenil, 2-fluoro-3-metoksi-fenil, 4-fluoro-3-metoksi-fenil, 2-fluoro-5-metoksi-fenil, 3-fluoro-5-metoksi-fenil, 3-etoksi-4-fluorofenil, 3-othoxy-2-fluoro-fenil, 5-etoksi-2-fluoro-fenil, 3-etoksi-5-fluoro-fenil, 4-fluoro-3-izopropoksifenil, 2-fluoro-5-izopropoksifenil, 3-fluoro-5-izopropoksifenil, 2-fluoro-3-izopropoksifenil i 4-fluoro-3-propoksi-fenil.
[0171] Poželjniji primeri R<2a>su fenil, 4-hlorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil i 4-fluorofenil.
[0172] Poželjan primer n2 je 0,1 ili 2.
Poželjniji n2 je 0 ili 1.
[0173] Poželjan primer m2 je 1 ili 2, i
poželjan primer m3 je 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m2 i m3 jednak 3 ili 4.
[0174] Poželjan primer m4 je 1 ili 2, i
poželjan primer m5 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m4 i m5 je 2, 3 ili 4.
[0175] Poželjan primer m6 je 0 ili 1, i
poželjan m7 je 0, 1 ili 2,
uz uslov da je zbir m6 i m7 je 1 ili 2.
[0176] Poželjan primer m8 je 1.
Poželjan primer m9 je 1.
[0177] Poželjni primeri prstena Cy<a>su
[0178] Ostali poželjni primeri prstena Cy<a>su
[0179] Poželjniji primeri prsten Cy<a>su
[0180] Poželjan primer R<3a>je hidroksi, metil, etil ili 2-hidroksietil.
[0181] Poželjniji primer R<3a>je metil.
[0182] Poželjan primer R<3b>je hidroksi, metil, etil, 2-hidroksietil, ciklopropil grupa koja je formirana kombinovanjem dve metil grupe vezane na istom ugljeniku sa ugljenikom za koji su vezane, ili ciklopropil grupu koja je formirana spajanjem dve metil grupe zajedno sa susednim ugljenicima za koje su vezane.
[0183] Poželjniji primer R<3b>je metil.
[0184] Poželjan primer R<4b>je atom vodonika, metil, etil, propil, izopropil, karboksimetil, 2,2,2-trifluoroetil ili 2-metoksietil.
[0185] Poželjniji pimer R<4b>je atom vodonika.
[0186] Određeni poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje opšte formule [I] pri čemu prsten Cy je fenil, n1 je 1, 2, 3 ili 4 i Xb je NH, i jedinjenje je predstavljeno opštom formulom [II]:
gde n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i svaki od drugih simbola je isti kao oni definisani u prethodnom tekstu.
[0187] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku i jedinjenja opšte formule [I] pri čemu, prsten Cy je fenil, n1 je 1, 2, 3 ili 4, n2 je 0, m je 1, Xa je veza i Xb je NH, i jedinjenje je predstavljeno opštom formulom [III]:
gde n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i svaki od ostalih simbola je isti kao oni definisani u prethodnom tekstu.
[0188] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku i jedinjenja opšte formule[I] pri čemu, prsten Cy je fenil, n1 je 1, 2, 3 ili 4, n2 je 1, m je 1, Xa je veza i Xb je NH, i jedinjenje je predstavljeno opštom formulom [IV]:
gde n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i svaki od ostalih simbola je isti kao oni definisani u prethodnom tekstu.
[0189] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku i jedinjenja opšte formule[I] pri čemu, prsten Cy je fenil, n1 je 1, 2, 3 ili 4, n2 je 0, m je 2, Xa je veza i Xb je NH, i jedinjenje je predstavljeno opštom formulom [V]:
gde n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i svaki od ostalih simbola je isti kao oni definisani u prethodnom tekstu.
[0190] Određeni poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [VI]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0191] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [VII]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0192] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [VIII]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0193] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [IX]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0194] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [X]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0195] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XI]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0196] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XII]:
naznačeno time da, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cya je predstavljen formulom:
[0197] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XIII]:
naznačeno time da, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0198] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XIV]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu, i jedinjenje je ono u opštoj formuli [Ib], pri čemu, prsten Cy je fenil i prsten Cy<a>je predstavljen formulom:
[0199] Određeni poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XV]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu.
[0200] Određeni poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XVI]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu.
[0201] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XVII]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu.
[0202] Određeni poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XVIII]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu.
[0203] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [XIX]:
gde, n1’ je 0, 1, 2 ili 3, i ostali simboli su isti kao definisani u prethodnom tekstu.
[0204] "Farmaceutski prihvatljiva so" jedinjenja prema predmetnom pronalasku može biti bilo koja je otrovna su jedinjenja prema predmetom pronalasku i obuhvata bilo koju vrstu soli, na primer, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa neorganskom bazom, so sa organskom bazom i so sa aminokiselinom.
[0205] Kao so sa neorganskom kiselinom, uključene su na primer so sa hlorovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom.
[0206] Kao so sa organskom kiselinom, uključene su na primer so sa oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom, jabučnom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, vinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, glukonskom kiselinom, askorbinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinomi p-toluensulfonskom kiselinom.
[0207] Kao so sa neorganskom bazom, uključeni su na primer, so natrijuma, so kalijuma, so kalcijuma, so magnezijuma i so amonijuma.
[0208] Kao so sa organskom bazom, uključene su na primer, so sa metilaminom, dietilaminom, trimetilaminom, trietilaminom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, etilendiaminom, tris (hidroksimetil) metilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom, guanidinom, piridinom, pikolinom, holinom, cinhoninom i megluminom.
[0209] Kao so sa aminokiselinom, uključene su na primer soli sa lizinom, argininom, asparaginskom kiselinom i glutaminskom kiselinom.
[0210] U skladu sa poznatim postupcima, svaka so može biti dobijena reakcijom jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa neorganskom bazom, organsnkom bazom, neorganskom kiselinom, organskom kiselinom ili aminokiselinom.
[0211] Različiti "izomeri" postoje u jedinjenju prema predmetnom pronalasku. Na primer, E izomer i Z izomer postoje kao geometrijski izomeri. Kada postoje asimetrični atomi ugljenika, postoje enantiomeri i dijastereoizomeri kao stereoizomeri zasnovani na ovim jedinjenjima prema predmetnom pronalasku. Kada postoje osne asimetrije, mogu da postoje stereoizomeri na bazi te osne asimetrije. U nekim slučajevima, jedinjenje prema predmetno pronalasku može da postoji u tautomeru. Prema tome, svi ovi izomeri i njihove smešne su uključeni u ovim predmetnog pronalaska.
[0212] Jedinjenja predstavljena opštim formulama [I] i [Ib] ili njihove farmaceutske prihvatljive soli mogu biti u obliku njihovog "solvata". "Solvat" označava jedinjenja predstavljena opštim formulama [I] i [Ib] ili njihove farmaceutske prihvatljive soli za koje koordinisan molekulima rastvarača. Poželjan je solvat koji je farmaceutski prihvatljiv. Solvat obuhvata, na primer, hidrat, etanolat, dimetil sulfoksid solvat jedinjenja predstavljena opštim formulama [I] i [Ib] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Specifično, od njih su navedeni hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili monoetanolat jedinjenja predstavljenog opštim formulama [I] and [Ib], ili monohidrat natrijumove soli jedinjenja predstavljenog opštim formulama [I] i [Ib], ili 2/3-etanolat dihidrohlorida. Solvat može biti dobijen u skladu sa poznatim postupcima.
[0213] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti obeleženo izotopima (na primer,<2>H,<3>H,<14>C,<35>S).
[0214] Kao jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva su predmetno pronalasku, u predmetnom pronalasku poželjno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koji su značajno prečišćeni. U predmetnom pronalasku je poželjnije jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvativa so čistoće preko 80% ili više.
[0215] U predmetnom pronalasku, prolekovi jedinjenja predstavljenih opštim formulama [I] i [Ib] takođe mogu da služe kao korisni lek. "Prolek" označava derivat jedinjenja prema predmetnom pronalasku koji ima grupu koja se može hemijski ili metabolički razložiti, i posle primene na živo telo, derivat vraća originalno jedinjenje i ispoljava delovanje originalnog leka posle razlaganja putem, na primer, hidrolize, solvolize ili razlaganja pod fiziološkim uslovima. U derivatima, kompleks i so koji nisu formirani pomoću kovalentne veze su takođe uključeni. Prolek je korišćen za poboljšanje apsorpcije u oralnoj primeni, ili za ciljno delovanje na ciljni položaj, na primer. Kao mesto modifikacije za formiranje proleka, uključene su funkcionalne grupe sa visokom reaktivnošću kao što su hidroksi grupa, karboksi grupa i amino grupa u jedinjenju prema predstavljenom pronalasku.
[0216] Modifikujuća grupa za hidroksi grupu obuhvata, specifično, acetil grupu, propionil grupu, izobutiril grupu, pivaloil grupu, palmitoil grupu, benzoil grupu, 4-metilbenzoil grupu, dimetilkarbamoil grupu, dimetilaminometilkarbonil grupu, sulfo grupu, alanil grupu, fumaril grupu, itd.3-Karboksibenzoil grupa i 2-karboksietilkarbonil grupa koje su u obliku soli natrijuma su takođe uključene.
[0217] Modifikujuća grupa za karboksi grupu obuhvata, specifično, metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, izo-butil grupu, terc-butil grupu, pivaloiloksimetil grupu, karboksimetil grupu, dimetilaminometil grupu, 1-(acetiloksi)etil grupu, 1-(etoksikarboniloksi)etil grupu, 1-(izopropiloksikarboniloksi)etil grupu, 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil grupu, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il) metil grupu, benzil grupu, fenil grupu, o-tolil grupu, morfolinoetil grupu, N,N-dietilkarbamoilmetil grupu, ftalidil grupu, itd.
[0218] Modifikujuća grupa za amino grupu obuhvata, specifično, terc-butil grupu, dokozanoil grupu, pivaloilmetiloksi grupu, alanil grupu, heksilkarbamoil grupu, pentilkarbamoil grupu, 3-metiltio-1-(acetilamino)propilkarbonil grupu, 1-sulfo-1-(3-etoksi-4-hidroksifenil)metil grupu, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil grupu, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil grupu, tetrahidrofuranil grupu i pirolidilmetil grupu, itd.
[0219] S obzirom na to da jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u predmetnom pronalasku ima SGLT1 inhibitornu aktivnost, ono je korisno za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti ili stanja za koja se može očekivati da su poboljšana regulacijom SGLT1 aktivnosti, na primer, dijabetesa, gojaznosti, dijabetičke komplikacije (na primer, retinopatije, nefropatije i neuropatije koji su poznati kao mikroangiopatija, kao cerebrovaskularne bolesti, ishemične bolesti srca i membrum-inferius arteriosclerosis obliterans koji su poznati kao makroangiopatija), hipertrofičke kardiomiopatije, ishemične bolesti srca, kancera i konstipacije. Dijabetes je poželjno dijabetes melitus tipa II.
[0220] "Inhibicija SGLT1" označava inhibiciju funkcije SGLT1, i nestajanje ili smanjenje aktivnosti, i, na primer, označava inhibiciju funkcije SGLT1 na bazi uslova primera ispitivanja navedenih u daljem tekstu. Poželjna "inhibicija SGLT1" je "inhibicija humanog SGLT1". Poželjan "inhibitor SGLT1" je "humani inhibitor SGLT1".
[0221] "Tretman" označava ublažavanje ili isceljenje simptoma ili bolesti, i/ili njihovih pratećih simptoma.
[0222] "Prevencija" označava postupak odlaganja ili prevencije početka simptoma ili bolesti, i/ili njihovih pratećih simptoma, postupak čuvanja pacijenta od sticanja simptoma ili bolesti, ili postupak za smanjenje rizika da pacijent stekne simptome ili bolest.
[0223] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku je proizvedena pogodnim mešanjem jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u predmetnom pronalasku sa najmanje jednom ili više vrsta farmaceutski prihvatljivih nosača itd. u pogodnim količinama u skladu sa poznatim postupcima u oblasti tehnike medicinske pripreme. Sadržaj količine jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u predmetnom pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji se menja u zavisnosti od oblika doze, doze, itd., ali su 0.1 do 100 % od težine cele farmaceutske kompozicije, na primer.
[0224] "Farmaceutske kompozicije" obuhvataju oralne preparate kao što su tablete, kapsule, granule, praškove, pastile, sirupi, emulzija i suspenzija, i parenteralne preparate kao što su spoljašnji preparati, supozitorije, injekcije, oftalmički rastvori, intranazalna sredstva i pulmonalna sredstva.
[0225] "Farmaceutski prihvatljivi nosači" obuhvataju različite konvencionalne organske ili neorganske nosačke supstance, na primer, supstance u čvrstim preparatima kao što su ekscipijensi, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, klizajuća sredstva i lubrikanti, i supstance u tečnim preparatima kao što su rastvarači, solubilizujuća sredstva, suspendujuća sredstva, izotonična sredstva, puferi i umirujuća sredstva. Ako je potrebno korišćeni su aditivi kao što su konzervansi, antioksidansi, boje i zaslađivači.
[0226] "Ekscipijensi" obuhvataju, na primer, laktozu, beli meki šećer, D-manitol, D-sorbitol, kukuruzni skrob, dekstrin, mikrokristalnu celulozu, kristalnu celulozu, karmelozu, karmelozu kalcijum, karboksi-metil-skrob natrijum, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu i akaciju.
[0227] "Sredstva za raspadanje" obuhvataju na primer, karmelozu, karmelozu kalcijum, karmelozu natrijum, karboksi-metilskrob natrijum, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetil celulozu i kristalnu celulozu.
[0228] "Vezujuća sredstva" obuhvataju, na primer, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetil celulozu, povidon, kristalnu celulozu, beli meki šećer, dekstrin, skrob, želatin, karmelozu natrijum i akaciju.
[0229] "Klizajuća sredstva" obuhvataju, na primer, laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu i magnezijum stearat.
[0230] "Lubrikanti" obuhvataju, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk.
[0231] "Rastvarači" obuhvataju, na primer, prečišćenu vodu, etanol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje i maslinovo ulje.
[0232] "Solubilizujuća sredstva" obuhvataju, na primer, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trietanolamin, natrijum karbonat i natrijum citrat.
[0233] "Suspendujuća sredstva" obuhvataju, na primer, benzalkonijum hlorid, karmelozu, hidroksipropilcelulozu, propilen glikol, povidon, metilcelulozu i gliceril monostearat.
[0234] "Izotonična sredstva" obuhvataju, na primer, glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid i D-manitol.
[0235] "Puferi" obuhvataju, na primer, dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum acetat, natrijum karbonat i natrijum citrat.
[0236] "Umirujuća sredstva" obuhvataju, na primer, benzil alkohol.
[0237] "Konzervansi" obuhvataju, na primer, etil parahidroksibenzoat, hlorobutanol benzil alkohol, natrijum dehidroacetat i sorbinsku kiselinu.
[0238] "Antioksidasi"obuhvataju, na primer, natrijum sulfit i askorbinsku kiselinu.
[0239] "Boje" obuhvataju, na primer, boje za hranu (na primer, crevnu boju za hranu br.2 ili br.
3, žutu boju za hranu br.4, ili br.5) i beta-karoten.
[0240] "Zaslađivač" obuhvata, na primer, saharin natrijum, glicirizinat dikalijum i aspartam.
[0241] Farmaceustka kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti primenjivana na sisare osim čoveka (na primer, miševe, pacove, hrčke, zamorčiće, zečeve, mačke, pse, svinju, krave, konje, ovce, majmune) i na čoveka, u oralnoj ili parenteralnoj (na primer, topikalnoj, rektalnoj, intravenskoj primeni) u terapeutski efikasnoj količini. Iako se "terapeutski efikasna količina" menja u zavisnosti od pacijenata, bolesti, simptoma, oblika doze, puteva primene, na primer, doza u slučaju oralne primene na odraslog pacijenta (težine: oko 60 kg) koji pati od dijabetesa (dijabetes melitusa tipa II itd.) je u opsegu obično od oko 1 mg do 1 g na dan upotrebom, kao aktivnog sastojka, jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u predmetnom pronalasku. Takva količina može biti primenjena na pacijenta jednom ili nekoliko puta na dan.
[0242] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u predmetnom pronalasku kao aktivni sastojak ili aktivator, i kompleti (komplet za primenu, lečenje i/ili prevenciju), pakovanja (pakovanje proizvoda itd.), i medicinski set leka (i/ili, spremnik) koji sadrži umetak u pakovanju o farmaceutskoj kompoziciji koji ukazuje da se farmaceutska kompozicija može koristiti ili bi trebalo bi da se koristi za lečenje i/ili prevenciju su takođe korisni. Takav komplet, pakovanje i medicinski set leka mogu biti obezbeđeni sa jednim ili više spremnika napunjenih sa jednim ili više aktivnih sastojaka i drugih lekova, ili lekom (ili komponentom) za gore navedene farmaceutske kompozicije. Kao primeri takvog kompleta, pakovanja i medicinskog seta leka, uključeni su komplet za prodaju odgovarajuće usmeren na lečenje i/ili prevenciju predmetne bolesti i pakovanje za prodaju. Kao umetak u pakovanju sadržan u takvom kompletu, pakovanje, i medicinski set leka, uključene su napomene vladine organizacije koja reguliše proizvodnju, upotrebu i prodaju farmaceutskih ili bioloških proizvoda, i napomene koje pokazuju odobrenje vladine organizacije o proizvodnji, upotrebi ili prodaji proizvoda relevantnog za lek za čoveka. U gore navedenom kompletu, pakovanju i medicinskom setu leka, upakovani proizvod može takođe biti uključen, i struktura ustanovljena usvajanjem pogodnog koraka orimene leka (korak) može biti uključena, i može biti uključena struktura ustanovljena tako da bi se moglo održati lečenje i/ili prevencija na poželjnijem leku uključujući lečenje, prevenciju predmetne bolesti.
[0243] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u predmetnom pronalasku može biti korišćeno u opštem postupku koji se trenutno izvodi u oblasti medicine u kombinaciji (u daljem tekstu "kombinovanoj terapiji") sa jednim ili više drugih lekova (u daljem tekstu, "istovremeni lek").
[0244] Vreme primene jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u predmetnom pronalasku i istovremenog leka nije ograničeno. Oni se mogu primenjivati na pacijenta kao kombinovani lek, ili se mogu primenjivati na pacijenta istovremeno ili u konstantnom intervalu. Može se koristiti farmaceutski komplet koji je okarakterisan time da se sastoji od farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku i istovremeno leka. Doza istovremenog leka bi trebalo da je u skladu sa dozom u kliničkoj upotrebi, i može biti izabrana pogodno u zavisnosti od pacijenata, bolesti, simptoma, oblika doze, puteva primene, vremena primene, kombinacije. Postupak primene istovremenog leka nije ograničen naročito, i jedinjenje ili njegova so u predmetnom pronalasku i istovremeni lek bi trebalo samo da budu postavljeni zajedno.
[0245] Istovremeni lek obuhvata, na primer,
(1) terapeutsko sredstvo i/ili profilaktik dislipidemije,
(2) terapeutsko sredstvo i/ili profilaktik gojaznosti,
(3) terapeutsko sredstvo i/ili profilaktik dijabetesa,
(4) terapeutsko sredstvo i/ili profilaktik dijabetičke komplikacije i
(5) terapeutsko sredstvo i/ili profilaktik hipertenzije,
i bilo koji ili višestruka ova sredstva i jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljivu so u predmetnom pronalasku mogu biti korišćeni u kombinaciji.
[0246] Na primer, postupak za pripremu jedinjenja za izvođenje predmetnog pronalaska je objašnjen kao što sledi, i postupak za pripremu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u predmetnom pronalasku nije ograničen na to.
[0247] Osim ukoliko je navedeno drugačije, efikasni postupci pripreme mogu biti izvedeni na načine kao što su: uvođenjem bilo kojih zaštitnih grupa u funkcionalne grupe, ako je potrebno, i zatim deprotekciju u kasnijem koraku; u svakom koraku, tretman bilo kojih funkcionalnih grupa u oblicima njihovog prekursora, i prevođenje istih u odgovarajuće poželjne funkcionalne grupe u odgovarajućem koraku; izmenu redosleda svakog Postupka pripreme i koraka; izborno upotrebom reagenasa osim onih ilustrovanih u daljem tekstu u cilju ubrzanja napredovanja reakcije, itd.
[0248] U svakom koraku, posle tretmana reakcija se može izvesti na konvencionalan način, i izolacija i prečišćavanje se može izborno izvesti selekcijom od ili kombinacijom konvencionalnih postupaka, kao što su kristalizacija, re-kristalizacija, destilacija, tečno odvajanje, hromatografija na koloni silika gela i preparativna HPLC, ako je potrebno. Reakcija je nastavljena do sekvencijalnog koraka bez izolacije i prečišćavanja u zavisnosti od situacije.
[Postupak pripreme1]
[0249] Postupak za pripremu jedinjenja opšte formule [I] je ilustrovan kao "Postupak pripreme 1-1" i "Postupak pripreme 1-2" u daljem tekstu.
Postupak pripreme 1-1
gde svaki simbol ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0250] Jedinjenje [I] se može dobiti reakcijom jedinjenja [1] ili njegove soli sa jedinjenjem [2] u rastvaraču u prisustvu kondenzujućeg sredstva i aditiva.
[0251] Poželjno kondenzaciono sredstvo je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSC·HCl), diizopropilkarbodiimid, 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), difenilfosforil azid, itd.
[0252] Poželjan aditiv je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), N-hidroksisukcinimid (HOSu). Izborno, 4-dimetilaminopiridin, itd. može se dodati kao aditiv, itd.
[0253] Poželjan rastvarač je halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; polarni rastvarač kao što je piridin, acetonitril i N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0254] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 100°C, poželjno oko 0°C do 40°C.
[0255] Kada je korišćena so jedinjenja [1], reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je organska baza kao što je trietilamin; ili so alkalnog metala kao što je natrijum karbonat.
[0256] Alternativno, jedinjenje [1] može se dobiti preliminarnim prevođenjem jedinjenja [2] u njegov kiseli hlorid, itd., i zatim reakcijom rezultujućeg jedinjenja sa jedinjenjem [1] u prisustvu baze.
[0257] Jedinjenje [2] može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti upotrebom Postupka pripreme 3 u daljem tekstu ili konvencionalnog postupka.
Postupak pripreme 1-2
[0258]
gde, P<N1>je zaštitna grupa amino grupe; poželjan P<N1>je terc-butoksikarbonil grupa; i svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0259] Jedinjenje [4] se može dobiti reakcijom jedinjenja [1] ili njegove soli sa jedinjenjem [3] u rastvaraču u prisustvu kondenzujućeg sredstva i aditiva.
[0260] Poželjno kondenzaciono sredstvo je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSC·HCl), diizopropilkarbodiimid, 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), difenilfosforil azid, itd.
[0261] Poželjan aditiv je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), itd. Izborno, 4-dimetilaminopiridin, itd. može se dodati kao aditiv, itd.
[0262] Poželjan rastvarač je halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; polarni rastvarač kao što je piridin, acetonitril i N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0263] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 100°C, poželjno oko 0°C do 40°C.
[0264] Kada je korišćena so jedinjenja [1], reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je organska baza kao što je trietilamin; ili so alkalnog metala kao što je natrijum karbonat.
[0265] Alternativno, jedinjenje [4] može se dobiti preliminarnim prevođenjem jedinjenja [3] u njegov kiseli hlorid, itd., i zatim reakcijom rezultujućeg jedinjenja sa jedinjenjem [1] u prisustvu baze.
[0266] Jedinjenje [3] može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0267] Jedinjenje [5] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<N1>iz jedinjenja [4] u konvencionalnoj reakciji deprotekcije. Reakcija deprotekcije može se izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N1>. Na primer, kada je P<N1>terc-butoksikarbonil grupa, jedinjenje [5] ili njegova so može se dobiti tretmanom jedinjenja [4] u rastvaraču pod kiselim uslovima na sobnoj temperaturi. Jedinjenje [5] može biti izolovano kao so, ili kao slobodan oblik posle neutralizacije.
[0268] Poželjan rastvarača je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je etanol; etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan; esterski rastvarač kao što je etil acetat; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; ili njihov mešani rastvarač.
[0269] Poželjna kiselina korišćena u reakciji je hlorovodonična kiselina ili trifluorosirćetna kiselina.
(Korak 3)
[0270] Jedinjenje [Ia] se može dobiti transformacijom diamino grupe jedinjenja [5] ili njegove soli u urea grupu.
[0271] Reagensi korišćeni u reakciji obuhvataju, na primer, dietil karbonat, dietil pirokarbonat, 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), hloroformat, itd., poželjno 1,1’-karbonildiimidazol (CDI).
[0272] Poželjan rastvarač je halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; polarni rastvarač kao što je piridin, acetonitril i N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0273] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 100°C, poželjno oko 0°C do 40°C.
[0274] Kada je korišćena so jedinjenja [5], reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je organska baza kao što je trietilamin; ili so alkalnog metala kao što je natrijum karbonat.
[0275] Kada jedinjenje [1] ili jedinjenje [Ia] ima svoj enantiomer ili geometrijski izomer, reakcija se može izvesti upotrebom komercijalno dostupnog optički aktivnog jedinjenja ili pojedinačnog diastereomera jedinjenja ili takvog jedinjenja dobijenog pomoću konvencionalnog postupka. Alternativno, optički aktivno jedinjenje ili pojedinačni diastereomer jedinjenja [I] ili jedinjenje [Ia] može se dobiti odvajanjem i prečišćavanjem na odgovarajući način pomoću postupka pripreme. Jedinjenje čije odvajanje i prečišćavanje se izvodi obuhvata jedinjenje [I] ili jedinjenje [Ia], itd. Postupak za odvajanje i prečišćavanje obuhvata, na primer, hromatografiju na koloni ili preparativnu HPLC.
[0276] Postupak za pripremu jedinjenja predstavljenog pomoću opšte formule [Ib] je ilustrovan u sledećem Postupku pripreme 1-3.
Postupak pripreme 1-3
[0277]
gde, svaki simbol ima isto značeje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0278] Slično Postupku pripreme 1-1 Korak 1, može se dobiti jedinjenje [Ib] ili njegova so.
[0279] Jedinjenje [2d] ili njegova so mogu biti komercijalno dostupni, ili se može dobiti pomoću sledećeg Postupka pripreme 3 ili konvencionalnog postupka.
[0280] Kada jedinjenje [Ib] ima svoj enantiomer ili geometrijski izomer, reakcija se može izvesti upotrebom komercijalno dostupnog optički aktivnog jedinjenja ili pojedinačnog diastereomernog jedinjenja ili takvog jedinjenja dobijenog pomoću konvencionalnog postupka. Alternativno, optički aktivno jedinjenje ili pojedinačni diastereomer jedinjenja [Ib] može se dobiti odvajanjem i prečišćavanjem u toku Postupka pripreme. Jedinjenje koje se podvrgava odvajanju i prečišćavanju obuhvata jedinjenje [Ib], itd. Postupak za odvajanje i prečišćavanje obuhvata, na primer, hromatografiju na koloni, preparativnu HPLC.
[Postupak pripreme 2]
[0281] Postupak za pripremu jedinjenja [1] je ilustrovan kao Postupak pripreme 2-1 do 2-3" u daljem tekstu.
Postupak pripreme 2-1
[0282]
gde, svaki simbol ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0283] Jedinjenje [9] se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja [8] Wittig-ovoj reakciji ili Horner-Wadsworth-Emmons reakciji u rastvaraču u prisustvu baze.
[0284] Poželjan reagens korišćen u Wittig-ovoj reakciji je (cijanometil)trifenilfosfonijum hlorid, i poželjan reagens korišćen u Horner-Wadsworth-Emmons reakciji je dietil cijanometilfosfonat.
[0285] Baza obuhvata, na primer, organsku bazu kao što je trietilamin; ili bazu alkalnog metala kao što je natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, natrijum karbonat i litijum heksametildisilazid (LiHMDS), poželjno kalijum terc-butoksid.
[0286] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0287] Reakciona temperatura je obično oko -78°C do 100°C, poželjno oko 0°C do 40°C.
[0288] Jedinjenje [8] može biti komercijalno dostupno, ili dobijeno pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0289] Jedinjenje [11] ili njegova so može se dobiti reakcijom jedinjenja [9] sa jedinjenjem [10] ili njegove soli u rastvaraču u prisustvu baze.
[0290] Baza korišćena u reakciji obuhvata, na primer, organsku bazu kao što je trietilamin; i bazu alkalnog metala kao što je natrijum hidrid, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid, natrijum karbonat ili litijum heksametildisilazid (LiHMDS), poželjno natrijum etoksid.
[0291] Poželjan rastvarač je alkoholni rastvarač kao što je etanol; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0292] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 150°C, poželjno oko 20°C do 100°C.
[0293] Jedinjenje [10] ili njegova so mogu biti komercijalno dostupni, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 3)
[0294] Jedinjenje [1] ili njegova so može se dobiti reakcijom jedinjenja [11] ili njegove soli sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču.
[0295] Poželjno oksidaciono sredstvo je 2,3-dihloro-5,6-dicijano-p-benzohininon (DDQ), phloranil, okson (registrovani žig), magnan oksid, aktivni ugalj, gas kiseonik, itd.
[0296] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je dioksan; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; ili njihov mešani rastvarač.
[0297] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 150°C, poželjno oko 20°C do 150°C.
Postupak pripreme 2-2
gde, P<N2>je atom vodonika ili zaštitna grupa amino grupe; poželjno, dva P<N2>su kombinovana zajedno sa atomom azota za koje su vezani da bi se formirao 2,5-dimetilpirol; L<1>je odlazeća grupa, poželjno atom broma ili atom joda; svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0299] Jedinjenje [13] ili njegova so može se dobiti pomoću istog postupka kao korak 3 Postupka pripreme 2-1.
[0300] Jedinjenje [12] ili njegova so može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0301] Jedinjenje [14] se može dobiti uvođenjem P<N2>u amino grupu jedinjenja [13] ili njegove soli pomoću konvencionalne reakcije zaštite. Reakcija zaštite može se izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N2>. Na primer, kada su dva P<N2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju 2,5-dimetilpirol, jedinjenje [14] se može dobiti reakcijom sa 2,5-heksandionom u rastvaraču pod kiselim uslovima.
[0302] Kiselina korišćena u reakciji obuhvata, na primer, konc. hlorovodoničnu kiselinu, konc. sumpornu kiselinu, amidosumpornu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu ili sirćetnu kiselinu, poželjno sirćetnu kiselinu.
[0303] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je etanol; etarski rastvarač kao šti je tetrahidrofuran; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je dihloroetan; ili njihov mešani rastvarač. Alternativno, organska kiselina kao što je sirćetna kiselina može se koristiti kao rastvarač.
[0304] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 150°C, poželjno oko 20°C do 120°C.
(Korak 3)
[0305] Jedinjenje [15] može se dobiti uvođenjem L<1>u jedinjenje [14] u rastvarač u prisustvu baze. Na primer, kada je L<1>atom joda, jedinjenje [15] se može dobiti jodinacijom u rastvaraču u prisustvu baze.
[0306] Baza korišćena u reakciji obuhvata, na primer, n-butil litijum, litijum heksametildisilazid, ili litijumtetrametilpiperidid, poželjno n-butil litijum.
[0307] Sredstvo za jodinaciju obuhvata, na primer, jod, jod monohlorid, N-jodosukcinimid ili 1-hloro-2-jodoetan, poželjno jod.
[0308] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; ili njihov mešani rastvarač.
[0309] Reakciona temperatura je obično oko -100°C do 40°C, poželjno oko -78°C do 20°C.
(Korak 4)
[0310] Jedinjenje [16] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<N2>jedinjenja [15] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije može se izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta od P<N2>. Na primer, kada su dva P<N2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju 2,5-dimetilpirol, jedinjenje [16] ili njegova so može se dobiti tretmanom jedinjenja [15] u rastvaraču u prisustvu hidroksilamina. Jedinjenje [16] može biti izolovano kao so, ili kao slobodan oblik posle neutralizacije.
[0311] Poželjni rastvarač je alkoholni rastvarač kao što je etanol; voda, ili njihov mešani rastvarač.
[0312] Reakciona temperatura je obično oko 40°C do 150°C, poželjno oko 80°C do 130°C.
(Korak 5)
[0313] Jedinjenje [I] ili njegova so može se dobiti tretmanom jedinjenja [16] ili njegove soli i jedinjenja [17] u reakciji Suzuki kuplovanja. Na primer, jedinjenje [1] ili njegova so može se dobiti reakcijom jedinjenja [16] ili njegove soli sa jedinjenjem [17] u rastvaraču uz zagrevanje u prisustvu baze i paladijumovog katalizatora.
[0314] Paladijumov katalizator korišćen u reakciji obuhvata, na primer, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum ili (bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum dihlorid-metilen hloridni kompleks.
[0315] Baza korišćena u reakciji obuhvata kalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum karbonat i trietilamin, itd.
[0316] Poželjan rastvarač je etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar i 1,2-dimetoksietan; alkoholni rastvarač kao što je metanol, etanol, 1-propanol i 2-propanol; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen, n-heksan i ksilen; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril; ili njihov mešani rastvarač sa vodom.
[0317] Jedinjenje [17] može biti komercijalno dostupno, ili dobijeno pomoću konvencionalnog postupka. Alternativno, reakcije u ovom koraku mogu biti izvedene upotrebom estra borne kiseline.
[0318] Upotrebom jedinjenja [12a] i jedinjenja [17a] respektivno umesto jedinjenja [12] i jedinjenja [17], jedinjenje [1a] se može dobiti slično Postupku pripreme 2-2.
gde, jedinjenje [17a] je estar borne kiseline, i svaki simbol ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0319] Jedinjenje [12a] ili njegova so može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
[0320] Jedinjenje [17a] može biti komercjalno dostupno, ili se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka. Reakcije u ovom koraku mogu biti izvedene upotrebom borne kiseline.
[0321] Reagens korišćen za dobijanje jedinjenja [17a] obuhvata sledeće reagense.
[0322] Na primer, kada je prsten Cy C6-10aril grupa supstituisana odlazećom grupom (poželjno atom hlora, atom broma, atom joda, p-toluensulfoniloksi grupa, metansulfoniloksi grupa ili trifluorometansulfoniloksi grupa) pored R<1a>, uključeni su paladijumovi katalizatori kao što su paladijum acetat, paladijum hlorid i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum; organska jedinjenja fosfora kao što su trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil i 2-dicikloheksilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil; jedinjenja bora kao što je bis(pinakolat)dibor; baze kao što su kalijum acetat, natrijum karbonat i kalijum karbonat.
[0323] Na primer, kada je prsten Cy C6-10aril grupa koja nema nijedan supstituent različit od R<1a>, uključeni su reagensi iridijuma kao što su di-µ-metoksobis(1,5-ciklo)(oktadien)diiridijum; jedinjenja bipiridina kao što je 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridin i 4,4’-dimetoksi-2,2’-bipiridin; jedinjenja bora kao što je bis(pinakolat)dibor.
Postupak pripreme 2-3
[0324]
gde P<N2>je atom vodonika ili zaštitna grupa amino grupe, poželjno, dva P<N2>kombinuju se zajedno sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju 2,5-dimetilpirol; L<1>je odlazeća grupa, poželjno atom broma ili atom joda; L<2>je odlazeća grupa, poželjno atom hlora, atom broma, atom joda, dihidroksiboril grupa, p-toluensulfoniloksi grupa ili metansulfoniloksi grupa; pri čemu svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0325] Jedinjenje [19] se može dobiti pomoću istog postupka kao Korak 2 Postupka pripreme 2-2.
(Korak 2)
[0326] Jedinjenje [14] može se dobiti reakcijom jedinjenja [19] sa jedinjenjem [20] u rastvaraču.
[0327] Na primer, kada je R<2>C1-8alkil grupa ili C3-8cikloalkil grupa i L<2>je atom hlora, atom broma, atom joda, p-toluensulfoniloksi grupa ili metansulfoniloksi grupa, jedinjenje [14] se može dobiti reakcijom jedinjenja [19] sa jedinjenjem [20] u rastvaraču u prisustvu baze.
[0328] Baza korišćena u reakciji obuhvata, na primer, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, poželjno natrijum hidrid.
[0329] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; alkoholni rasvarač kao što je etanol; ili njihov mešani rastvarač.
[0330] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 100°C, poželjno oko 0°C do 80°C.
[0331] Na primer, kada je R<2>C6-10aril grupa i L<2>je atom broma ili atom joda, jedinjenje [14] se može dobiti reakcijom jedinjenja [19] sa jedinjenjem [20] u rastvaraču u prisustvu metalnog reagensa, liganda i baze.
[0332] Metalni reagens korišćen u reakciji obuhvata, na primer, bakar (I) jodid, bakar (I) oksid, kobalt (II) hlorid, mangan (II) hlorid ili gvožđe (III) hlorid, poželjno bakar (I) oksid.
[0333] Ligand korišćen u reakciji obuhvata, na primer, salicilaldoksim, trans-1,2-cikloheksandiamin, 8-hinolinol, 1,10-fenantrolin, L-prolin i poželjno 8-hinolinol.
[0334] Baza korišćena u reakciji obuhvata, na primer, kalijum hidroksid, trikalijum fosfat, kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum terc-butoksid, poželjno cezijum karbonat.
[0335] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen i ksilen; polarni rastvarač kao što je acetonitril i N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0336] Reakciona temperatura je obično oko 20°C do 150°C, poželjno oko 80°C do 130°C.
[0337] Na primer, kada je R<2>C6-10aril grupa i L<2>je dihidroksiboril grupa, jedinjenje [14] se može dobiti reakcijom jedinjenja [19] sa jedinjenjem [20] u rastvaraču u prisustvu bakarnog reagensa i baze na vazduhu na sobnoj temperaturi.
[0338] Poželjan bakarni reagens korišćen u reakciji je bakar (II) acetat i bakar (I) oksid.
[0339] Poželjna baza korišćena u reakciji je organska baza kao što je piridin i trietilamin.
[0340] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol i etanol; halogenisai ugljovodonični rastvarač kao što je dihlorometan i hloroform; ili njihov mešani rastvarač.
[0341] Jedinjenje [20] može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 3)
[0342] Jedinjenje [15] se može dobiti pomoću istog postupka kao Korak 3 Postupka pripreme 2-2.
(Korak 4)
[0343] Jedinjenje [16] ili njegova so može se dobiti pomoću istog postupka kao Korak 4 Postupka pripreme 2-2.
(Korak 5)
[0344] Jedinjenje [1] ili njegova so može se dobiti pomoću istog postupka kao Korak 5 Postupka pripreme 2-2.
[0345] Upotrebom jedinjenja [20a] i jedinjenja [17a] respektivno umesto jedinjenja [20] i jedinjenja [17], jedinjenje [1a] se može dobiti slično Postupku pripreme 2-3.
gde, svaki simobil ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0346] Jedinjenje [20a] ili njegova so može biti komercijalno dostupno, ili može biti dobijeno pomoću konvencionalnog postupka.
[0347] Reakcija u ovom koraku može biti izvedena upotrebom borne kiseline umesto jedinjenja [17a].
[Postupak pripreme 3]
[0348] Postupak za pripremu jedinjenja [2] je ilustrovan kao Postupci pripreme 3-1 do 3-3 u daljem tekstu.
Postupak pripreme 3-1
[0349]
gde, P<C1>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa ili benzil grupa; P<N3>je zaštitna grupa amino grupe, poželjno 2,4-dimetoksibenzil grupa; atomi ugljenika sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3>unutar hemijski prihvatljivog opsega; pri čemu svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0350] Jedinjenje [23] se može dobiti reakcijom jedinjenja [21] sa jedinjenjem [22] u rastvaraču.
[0351] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; alkoholni rastvarač kao što je metanol i etanol; ili njihov mešani rastvarač.
[0352] Reakciona temperatura je obično oko 20°C do 150°C, poželjno oko 80°C do 130°C.
[0353] Jedinjenje [21] može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću Pomoćnog koraka 1 u daljem tekstu ili konvencionalnog postupka. Jedinjenje [22] može biti komercijalno dostupno, ili dobijeno pomoću konvencionalnog postupka.
Pomoćni korak 1
[0354]
gde, P<C1>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa ili benzil grupa; ml je 0, 1, 2 ili 3; L<3>je odlazeća grupa, poželjno, atom broma; atomi ugljenika sa * mogu bitiizborno supstituisani sa R<3>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Pomoćni korak 1-1)
[0355] Jedinjenje [26] se može dobiti uvođenjem L<3>u jedinjenje [25]. Na primer, kada je L<3>atom broma, jedinjenje [26] se može dobiti bromovanjem u rastvaraču u prisustvu inicijatora reakcije radikala.
[0356] Poželjan inicijator reakcije radikala je azobisizobutironitril (AIBN).
[0357] Poželjno brominaciono sredstvo je N-bromosukcinimid (NBS).
[0358] Poželjan rastvarač je halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je dihlorometan i ugljen tetrahlorid.
[0359] Reakciona temperatura je obično oko 20°C do 130°C, poželjno oko 40°C do 100°C.
[0360] Jedinjenje [25] može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Pomoćni korak 1-2)
[0361] Jedinjenje [21a] se može dobiti uvođenjem R<3>u jedinjenje [26]. Na primer, jedinjenje [21a] se može dobiti reakcijom jedinjenja [26] sa Grignard-ovim raegensom u rastvaraču u prisustvu aditiva.
[0362] Poželjan aditiv je heksametilfosfor triamid (HMPA).
[0363] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je dietil etar i tetrahidrofuran; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0364] Reakciona temperatura je obično oko -78°C do 40°C, poželjno oko -20°C do 25°C.
[0365] Grinard-ov reagens može biti komercijalno dostupan, ili se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0366] Jedinjenje [24] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<C1>jedinjenja [23] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<C1>. Na primer, kada je P<C1>metil grupa, jedinjenje [24] ili njegova so može se dobiti hidrolizom jedinjenja [23] u rastvaraču u prisustvu baze.
[0367] Baza obuhvata, na primer, litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum metoksid, poželjno natrijum hidroksid.
[0368] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; voda; ili njihov mešani rastvarač.
[0369] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 100°C, poželjno oko 0°C do 40°C.
(Korak 3)
[0370] Jedinjenje [2a] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<N3>jedinjenja [24] ili njegove soli pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotrekcije može se izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N3>. Na primer, kada je P<N3>2,4-dimetoksibenzil grupa, jedinjenje [2a] ili njegova so može se dobiti tretmanom sa kiselinom u rastvaraču u prisustvu aditiva.
[0371] Kiselina obuhvata, na primer, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, poželjno trifluorosirćetnu kiselinu.
[0372] Aditiv obuhvata, na primer, anizol i trietilsilan; poželjno anizol.
[0373] Poželjan rastvarač je, na primer, halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je dihlorometan; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; voda; ili njihov mešani rastvarač. Alternativno, organska kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina se može koristiti kao rastvarač.
[0374] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 130°C, poželjno oko 25°C do 80°C.
[0375] Kada jedinjenje [2a] ima geometrijske izomere, pojedinačni diastereomer se može dobiti odvajanjem i prečišćavanjem odgovarajuće u toku postupka pripreme. Jedinjenje koje se podvrgava odvajanju i prečišćavanju obuhvata jedinjenje [23], itd. Postupak za odvajanje i prečišćavanje obuhvata, na primer, hromatografiju na koloni, ili preparativnu HPLC. Alternativno, odvajanje i prečišćavanje se može izvesti posle povećanja odnosa viška diastereomera poželjne konfiguracije podvrgavanjem jedinjenja [23] baznim uslovima.
[0376] Enantiomeri koji su rezultat asimetričnog atoma ugljenika u α-položaju karboksi grupe jedinjenja [2a] mogu biti odvojeni i prečišćeni kao pojedinačni diastereomer uvođenjem hiralne pomoćne reakcije da bi se dobilo njegovo optički aktivno jedinjenje. Na primer, jedinjenja [2a_hiralno_1] i [2a_hiralno_2] može se dobiti upotrebom (R)-4-benzil-2-oksazolidininona kao hiralnog pomoćnog sredstva za jedinjenje [24] ili njegova so kao što je prikazano u Pomoćnom koraku 2 u daljem tekstu.
Pomoćni korak 2
[0377]
gde, atomi ugljenika sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od ostalih sibola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Pomoćni korak 2-1)
[0378] Jedinjenje [27_hiralni_1] i jedinjenje [27_hiralni_2] može se dobiti reakcijom jedinjenja [24] ili njegove soli sa (R)-4-benzil-2-oksazolidininonom u rastvaraču u prisustvu kondezacionog sredstva i aditiva. Na ovom stadijumu, jedinjenje [27_hiralni_1] i jedinjenje [27_hiralni_2] mogu biti odvojeni i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela.
[0379] Poželjno kondenzaciono sredstvo je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSC·HCl), itd.
[0380] Poželjan aditiv je 4-dimetilaminopiridin, itd.
[0381] Poželjan rastvarač je halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform, itd.
[0382] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 100°C, poželjno oko 0°C do 40°C.
[0383] Alternativno, jedinjenje [27_hiralni_1] i jedinjenje [27_hiralni_2] može se preliminarnim prevođenjem jedinjenja [24] u njegov kiseli hlorid, itd., i zatim reakcijom rezultujućeg jedinjenja sa (R)-4-benzil-2-oksazolidininonom u prisustvu baze.
(Pomoćni korak 2-2)
[0384] Jedinjenje [24_hiralni_1] ili njegova so (ili jedinjenje [24_hiralni_2] ili njegova so) može se dobiti reakcijom jedinjenja [27_hiralni_1] (ili jedinjenja [27_hiralni_2]) u rastvaraču u prisustvu baze i vodenog rastvora vodonik peroksida.
[0385] Baza korišćena u reakciji obuhvata, na primer, natrijum hidroksid, litijum hidroksid, poželjno litijum hidroksid.
[0386] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; voda; ili njihov mešani rastvarač.
[0387] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 50°C, poželjno oko 0°C do 25°C.
(Pomoćni korak 2-3)
[0388] Jedinjenje [2a_hiralni_1] ili njegova so (ili jedinjenje [2a_hiralni_2] ili njegova so) može se dobiti pomoću istog postupka kao Korak 3 Postupka pripreme3-1.
Postupak pripreme 3-2
[0389]
gde, atomi ugljenika sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3>unutar hemijski prihvatljivog opsega; pri čemu svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0390] Jedinjenje [29] ili njegova so može se dobiti tretmanom jedinjenja [28] ili njegove soli sa bromom, a zatim bazom u rastvaraču.
[0391] Baza obuhvata, na primer, kalijum hidroksid, natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, trietilamin, poželjno natrijum hidrogen karbonat ili natrijum karbonat.
[0392] Poželjan rastvarač je, na primer, halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je dihlorometan, ugljen tetrahlorid; voda.
[0393] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 100°C, poželjno oko 25°C do 80°C.
[0394] Jedinjenje [28] ili njegova so mogu biti komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0395] Jedinjenje [2b] ili njegova so može se dobiti redukcijom jedinjenja [29] ili njegove soli katalitičkom hidrogenizacijom u rastvaraču u prisustvu metalnog katalizatora pod atmosferom vodonika.
[0396] Metalni katalizator obuhvata, na primer, paladijum na uglju, rodijum sa podlogom od alumine, Raney nikl, Adams-ov katalizator, poželjno paladijum na uglju.
[0397] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol i etanol; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; esterski rastvarač kao što je etil acetat; voda, ili njihov mešani rastvarač.
[0398] Reakciona temperatura je obično oko 25°C do 80°C, poželjno oko 25°C do 50°C.
Postupak pripreme 3-3
gde, P<N4>je zaštitna grupa amino grupe, poželjno benziloksikarbonil grupa; P<C3>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa ili benzil grupa; R<4a>je alkil grupa; L<4>je odlazeća grupa, poželjno atom halogena; atomi ugljenika sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0400] Jedinjenje [31] ili njegova so može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja [30] ili njegove soli reakciji Hofmann preuređenja u prisustvu baze i broma, praćenoj reakcijom intramolekularne ciklizacije u rastvaraču.
[0401] Baza obuhvata, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum metoksid, poželjno natrijum hidroksid.
[0402] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol i etanol; etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan; voda; ili njihov mešani rastvarač.
[0403] Reakciona temperatura je obično oko -78°C do 100°C, poželjno oko -40°C do 80°C.
[0404] Jedinjenje [30] ili njegova so mogu biti komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0405] Jedinjenje [32] se može dobiti uvođenjem P<C3>u karboksi grupu jedinjenja [31] ili njegove soli pomoću konvencionalne reakcije zaštite. Reakcija zaštite možće biti izvedena upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<C3>. Na primer, P<C3>je terc-butil grupa, jedinjenje [32] se može dobiti preliminarnim konvertovanjem jedinjenja [31] u njegov kiseli hlorid u rastvaraču, itd., i zatim reakcijom rezultujućeg jedinjenja sa terc-butil alkoholom u prisustvu baze.
[0406] Reagens korišćen u reakciji je, na primer, tionil hlorid, oksalil hlorid, fosfor oksihlorid, poželjno fosfor oksihlorid.
[0407] Baza obuhvata, na primer, organski amin kao što je trietilamin i piridin; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat i natrijum hidrogen karbonat, poželjno piridin.
[0408] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; ili njihov mešani rastvarač.
[0409] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 130°C, poželjno oko 25°C do 80°C.
(Korak 3)
[0410] Jedinjenje [34] se može dobiti preuređenjem P<N4>jedinjenja [32], praćenim uvođenjem R<4a>u preuređeno jedinjenje u rastvaraču u prisustvu baze.
[0411] Poželjna baza je natrijum hidrid.
[0412] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0413] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 80°C, poželjno oko 0°C do 25°C.
[0414] Jedinjenje [33] može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 4)
[0415] Jedinjenje [35] može se dobiti uklanjanjem P<N4>iz jedinjenja [34] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N4>. Na primer, kada je P<N4>benziloksikarbonil grupa, jedinjenje [35] se može dobiti redukcijom jedinjenja [34] katalitičkom hidrogenizacijom u rastvaraču u prisustvu paladijumskog katalizatora pod atmosferom vodonika.
[0416] Paladijumski katalizator obuhvata, na primer, paladijum na uglju, paladijum (II) hidroksid, poželjno paladijum na uglju.
[0417] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; esterski rastvarač kao što je etil acetat; ili njihov mešani rastvarač.
[0418] Reakciona temperatura je obično oko 25°C do 80°C, poželjno oko 25°C do 50°C.
(Korak 5)
[0419] Jedinjenje [2c] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<C3>iz jedinjenja [35] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<C3>. Na primer, kada je P<C3>terc-butil grupa, jedinjenje [2c] se može dobiti tretmanom jedinjenja [35] u rastvaraču pod kiselim uslovima.
[0420] Kiselina obuhvata, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, poželjno trifluorosirćetnu kiselinu.
[0421] Poželjan rastvarač je, na primer, etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; esterski rastvarač kao što je etil acetat; alkoholni rastvarač kao što je metanol; voda; ili njihov mešani rastvarač.
[0422] Reakciona temperatura je obično oko 0°C do 80°C, poželjno oko 0°C do 40°C.
[0423] Kada jedinjenje [2c] ima svoj enantiomer, reakcija se može izvesti upotrebom komercijalno dostupnog optički aktivnog jedinjenja ili upotrebom proizvoda dobijenog od njega pomoću konvencionalnog postupka.
Postupak pripreme 3-4
[0424]
gde, atomi ugljenika naznačeni sa * u formuli mogu biti izborno supstituisani sa R<3a>unutar hemijski prihvatljivog opsega, pri čemu svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0425] Jedinjenje [37] ili njegova so može se dobiti pomoću istog postupka kao Korak 1 Postupka pripreme 3-3.
[0426] Jedinjenje [36] ili njegova so može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0427] Jedinjenje [2d] ili njegova so može se dobiti pomoću istog postupka kao Korak 4 Postupka pripreme 3-3.
[0428] Kada jedinjenje [2d] ima svoj enantiomer, reakcija se može izvesti upotrebom komercijalno dostupnog optički aktivnog jedinjenja ili upotrebom proizvoda dobijenog od njega pomoću konvencionalnog postupka.
Postupak pripreme 3-5
[0429]
gde, P<N5>je zaštitna grupa amino grupe, poželjno benziloksikarbonil grupa; atomi ugljenika naznačeni sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3a>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0430] Jedinjenje [2e] ili njegova so može se dobiti reakcijom jedinjenja [38] ili njegove soli u prisustvu baze u rastvaraču.
[0431] Baza obuhvata, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum metoksid, poželjno natrijum hidroksid.
[0432] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol i etanol; etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan: voda; ili njihov mešani rastvarač.
[0433] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 100°C, poželjno oko 25 do 50°C.
[0434] Jedinjenje [38] ili njegova so može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
[0435] Kada jedinjenje [2e] ima svoj enantiomer, reakcija se može izvesti upotrebom komercijalno dostupnog optički akrivnog jedinjenja ili upotrebom proizvoda dobijenog od njega pomoću konvencionalnog postupka.
Postupak pripreme 3-6
[0436]
gde, PC4 je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa, ili benzil grupa; atomi ugljenika naznačeni sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3a>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0437] Jedinjenje [40] može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja [39] ili njegove soli reakciji Curtius preuređenja, praćena reakcijom intramolekularne ciklizacije u rastvaraču.
[0438] Reagens korišćen za reakciju obuhvata, na primer, difenilfosforil azid.
[0439] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični radikal kao što je toluen; alkoholni rastvarač kao što je etanol i terc-butanol; etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan; ili njihov mešani rastvarač.
[0440] Reakciona temperatura je obično oko 40 do 140°C, poželjno oko 80 do 120°C.
[0441] Jedinjenje [39] ili njegova so mogu biti komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0442] Jedinjenje [2e] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<C4>jedinjenja [40] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<C4>, Na primer, kada je P<C4>benzil grupa, jedinjenje [2e] ili njegova so može se dobiti redukcijom jedinjenja [40] katalitičkom hidrogenizacijom u prisustvu paladijumskog katalizatora u rastvaraču pod atmosferom vodonika.
[0443] Paladijumski katalizator obuhvata, na primer, paladijum na uglju, paladijum (II) hidroksid, poželjno paladijum na uglju.
[0444] Poželjan rastvarač je alkoholni rastvarač kao što je metanol; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; esterski rastvarač kao što je etil acetat; ili njihov mešani rastvarač.
[0445] Reakciona temperatura je obično oko 25 do 80°C, poželjno oko 25 do 50°C.
[0446] Kada jedinjenje [2e] ima svoj enantiomer, reakcija se može izvesti upotrebom komercijalno dostupnog optički aktivnog jedinjenja ili upotrebom proizvoda koji je od njega dobijen pomoću konvencionalnog postupka.
Postupak pripreme 3-7
[0447]
gde, P<C5>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa ili benzil grupa; atomi ugljenika naznačeni sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3a>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od drugih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0448] Jedinjenje [42] može se dobiti reakcijom jedinjenja [41] sa jedinjenjem [22] u rastvaraču. Samo jedinjenje [22] se može koristiti kao rastvarač.
[0449] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; alkoholni rastvarač kao što je metanol i etanol; ili njihov mešani rastvarač.
[0450] Reakciona temperatura je obično oko 20 do 150°C, poželjno oko 80 do 130°C.
[0451] Jedinjenje [41] može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
[0452] Jedinjenje [22] može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0453] Jedinjenje [43] može se dobiti konvertovanjem amino grupe i hidroksi grupe jedinjenja [42] u karbamat grupu u rastvaraču.
[0454] Reagens korišćen za reakciju obuhvata, na primer, dietilkarbonat, dietilpirokarbonat, 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), hloroformat, poželjno 1,1’-karbonildiimidazol (CDI).
[0455] Poželjan rastvarač je, na primer, halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; polarni rastvarač kao što je piridin, acetonitril i N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0456] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 100°C, poželjno oko 0 do 40°C.
(Korak 3).
[0457] Jedinjenje [2f] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<N3>i P<C5>jedinjenja [43] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N3>i P<C5>, i na primer, kada je P<N3>2,4-dimetoksibenzil grupa i P<C5>je terc-butil grupa, jedinjenje [2f] ili njegova so može se dobiti tretmanom sa kiselinom u prisustvu aditiva u rastvaraču.
[0458] Kiselina obuhvata, na primer, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, poželjno trifluorosirćetnu kiselinu.
[0459] Aditiv obuhvata, na primer, anizol, trietilsilan, poželjno anizol.
[0460] Poželjan rastvarač je, na primer, halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je dihlorometan; ugljovodonični rasvarač kao što je toluen; voda; ili njihov mešani rastvarač. Sama organska kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina može se koristiti kao rastvarač.
[0461] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 130°C, poželjno oko 25 do 80°C.
Postupak pripreme 3-8
[0462]
gde, P<C6>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa ili benzil grupa; L<6>je odlazeća grupa, poželjno atom hlora ili atom broma; atomi ugljenika naznačeni sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3a>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0463] Jedinjenje [45] može se dobiti reakcijom jedinjenja [44] sa jedinjenjem [22] u rastvaraču. Samo jedinjenje [22] se može koristiti kao rastvarač.
[0464] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; alkoholni rastvarač kao što je etanol i terc-butanol; polarni rastvarač kao što je acetonitril i N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0465] Reakciona temperatura je obično oko 20 do 150°C, poželjno oko 80 do 130°C.
[0466] Jedinjenje [44] može biti komercijalno dostupno, ili može se dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0467] Jedinjenje [47] može se dobiti reakcijom jedinjenja [45] sa jedinjenjem [46] u prisustvu baze u rastvaraču.
[0468] Baza obuhvata, na primer, organski amin kao što je trietilamin i piridin; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat i natrijum hidrogen karbonat, poželjno trietilamin.
[0469] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; polarni rastvarač kao što je acetonitril; ili njihov mešani rastvarač.
[0470] Reakciona temperatura je obično oko -20 do 130°C, poželjno oko 0 do 80°C.
[0471] Jedinjenje [48] može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 3)
[0472] Jedinjenje [48] može se dobiti reakcijom jedinjenja [47] u prisustvu baze u rastvaraču.
[0473] Baza obuhvata, na primer, karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat; kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, poželjno kalijum tercbutoksid.
[0474] Rastvarač obuhvata, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; alkoholni rastvarač kao što je terc-butanol; polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0475] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 130°C, poželjno oko 25 do 80°C.
(Korak 4)
[0476] Jedinjenje [59] ili njegova so može se dobiti istim postupkom kao u Koraku 2 Postupka pripreme 3-1.
(Korak 5)
[0477] Jedinjenje [2g] ili njegova so može se dobiti pomoću istog postupka kao Korak 3 Postupka pripreme 3-1.
[0478] Enantiomer poreklom od asimetričnog atoma ugljenika alfa položaja karboksi grupe jedinjenja [2g] može se dobiti pomoću istog postupka kao Pomoćni korak 2 Postupka pripreme 3-1.
Postupak pripreme 3-9
[0479]
gde, P<C7>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa ili benzil grupa; P<C8>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa ili benzil grupa; P<C9>je zaštitna grupa karboksi grupe, poželjno metil grupa, etil grupa, tercbutil grupa ili benzil grupa; P<N6>je zaštitna grupa amino grupe, poželjno terc-butoksikarbonil grupa; P<N7>je zaštitna grupa amino grupe, poželjno benziloksikarbonil grupa: L<7>je odlazeća grupa, poželjno atom hlora ili atom broma: atomi ugljenika naznačeni sa * mogu biti izborno supstituisani sa R<3a>unutar hemijski prihvatljivog opsega; svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu.
(Korak 1)
[0480] Jedinjenje [52] ili njegova so može se dobiti reakcijom jedinjenja [50] ili njegove soli sa jedinjenjem [51] u prisustvu baze u rastvaraču.
[0481] Baza obuhvata, na primer, organski amin kao što je trietilamin i piridin; karbonata alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat i natrijum bikarbonat, poželjno kalijum karbonat.
[0482] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; polarni rastvarač kao štoje acetonitril; ili njihov mešani rastvarač.
[0483] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 130°C, poželjno oko 25 do 80°C.
[0484] Jedinjenje [50] ili njegova so mogu biti komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti pomoću konvencionalnog postupka. Jedinjenje [51] može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka.
(Korak 2)
[0485] Jedinjenje [53] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<C8>jedinjenja [52] ili njegove soli pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<C8>, Na primer, kada je P<C3>terc-butil grupa, jedinjenje [53] ili njegova so može se dobiti pomoću istog postupka kao Korak 5 Postupka pripreme 3-3.
(Korak 3)
[0486] Jedinjenje [54] ili njegova so može se dobiti uvođenjem P<N6>u amino grupu jedinjenja [53] ili njegove soli pomoću konvencionalne reakcije zaštite. Reakcija zaštite može biti izvedena upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N6>, Na primer, kada je P<N6>terc-butoksikarbonil grupa, jedinjenje [54] ili njegova so može se dobiti reakcijom sa di-terc-butil dikarbonatom u prisustvu baze u rastvaraču.
[0487] Baza obuhvata, na primer, organski amin kao što je trietilamin i piridin; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat i natrijum bikarbonat, poželjno trietilamin.
[0488] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; polarni rastvarač kao što je acetonitril; voda; ili njihov mešani rastvarač.
[0489] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 130°C, poželjno oko 25 do 50°C.
(Korak 4)
[0490] Jedinjenje [55] se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja [54] ili njegove soli reakciji Curtius preraspoređivanja u prisustvu alkohola u rastvaraču.
[0491] Reagens korišćen za reakciju obuhvata, na primer, difenilfosforil azid.
[0492] Alkohol korišćen za reakciju obuhvata, na primer, benzil alkohol, terc-butanol, poželjno benzil alkohol.
[0493] Poželjan rastvarač je, na primer, ugljovodonični rastvarač kao što je toluen; etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan; ili njihov mešani rastvarač.
[0494] Reakciona temperatura je obično oko 25 do 140°C, poželjno oko 80 do 120°C.
(Korak 5)
[0495] Jedinjenje [56] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<N7>i P<C9>jedinjenja [55] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N7>i P<C9>, Na primer, kada je P<N7>benziloksikarbonil grupa i P<C9>je benzil grupa, jedinjenje [58] ili njegova so može se dobiti redukcijom jedinjenja [57] pomoću katalitičkih hidrogenizacija u prisustvu metalnog katalizatora u rastvaraču pod atmosferom vodonika.
[0496] Metalni katalizator obuhvata, na primer, paladijum na uglju, crni paladijum, paladijum (II) hidroksid, poželjno paladijum na uglju.
[0497] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol i etanol; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran, estarski rastvarač kao što je etil acetat, voda ili njihov mešani rastvarač.
[0498] Reakciona temperatura je obično oko 25 do 80°C, poželjno oko 25 do 50°C.
(Korak 6)
[0499] Jedinjenje [57] se može dobiti reakcijom jedinjenja [56] ili njegove soli u prisustvu kondenzacionog sredstva i aditiva u rastvaraču.
[0500] Poželjno kondenzaciono sredstvo je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSC·HCl), diizopropilkarbodiimid, 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) ili difenilfosforil azid, itd.
[0501] Poželjan aditiv je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), itd.4-Dimetilaminopiridin itd. mogu se izborno dodati kao aditiv.
[0502] Poželjan rastvarač je halogenisani ugljovodonični rastvarač kao što je hloroform; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; polarni rastvarač kao što je piridin, acetonitril i N,N-dimetilformamid; ili njihov mešani rastvarač.
[0503] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 100°C, i poželjno je oko 0 do 40°C.
[0504] Kada je korišćena kisela so jedinjenja [56], reakcija se može izvesti u prisustvu baze uključujući organsku bazu kao što je trietilamin; so alkalnog metala kao što je natrijum karbonat; itd.
(Korak 7)
[0505] Jedinjenje [2h] ili njegova so može se dobiti uklanjanjem P<C7>jedinjenja [57] pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<C7>. Na primer, kada je P<C7>metil grupa, jedinjenje [2h] ili njegova so može se dobiti hidrolizom jedinjenja [57] u prisustvu baze u rastvaraču.
[0506] Baza obuhvata, na primer, litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, poželjno natrijum hidroksid.
[0507] Poželjan rastvarač je, na primer, alkoholni rastvarač kao što je metanol; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran; voda; ili njihov mešani rastvarač.
[0508] Reakciona temperatura je obično oko 0 do 100°C, poželjno oko 0 do 40°C.
[0509] Kada jedinjenje [2h] ima svoj enantiomer, reakcija se može izvesti upotrebom komercijalno dostupnog optički aktivnog jedinjenja ili upotrebom proizvoda dobijenog od njega pomoću konvencionalnog postupka.
[0510] Kada je korišćeno jedinjenje [2h] ili njegova so, jedinjenje [Ib] ili njegova so može se dobiti tretmanom pomoću istog postupka kao Postupak pripreme1-3, praćeno uklanjanjem P<N6>pomoću konvencionalne reakcije deprotekcije. Reakcija deprotekcije se može izvesti upotrebom pogodnih uslova za svaku od vrsta P<N6>. Na primer, kada je P<N6>terc-butoksikarbonil grupa, jedinjenje [Ib] ili njegova so se može dobiti pomoću istog postupka kao Korak 2 Postupka pripreme 1-2.
PRIMERI
[0511] Pripreme jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u predmetnom pronalasku su specifično ilustrovane Primerima. Međutim, predmetni pronalazak nije određen tako da bude ograničen njima.
[0512] Stereohemija u hemijskim strukturnim formulama jedinjenja su naročito skraćene u Primerima.
[0513] Aparati i uslovi merenja korišćeni u Primerima su kao što sledi.
HPLC analazi uslovi 1
Priprema za rastvarač A: Natrijum dihidrogen fosfat dihidrat (2.34 g) je rastvoren u vodi (3000 ml) koja se podešava do pH 2.6 upotrebom fosforne kiseline (1.02 ml).
Instrument za merenje: HPLC sistem SHIMADZU CORPORATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence
Kolona: DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4.6 mmφ x 150 mm
Temperatura kolone: 40°C
Pokretna faza: (rastvarač A) 10 mM fosfatni (natrijum) pufer (pH 2.6), (rastvarač B) acetonitril Rastvarač A: rastvarač B = 60:40 konstantan (12 minutni protok)
Stopa protoka: 0.5 ml/min
Detekcija: UV (220 nm)
HPLC analiza uslovi 2
Priprema za rastvarač A: Natrijum dihidrogenfosfat dihidrat (2.34 g) je rastvoren u vodi (3000 ml), i potrebno je podesiti ga do pH 2.6 upotrebom fosforne kiseline (1.02 ml).
Instrument za merenje: HPLC sistem SHIMADZU CORPORATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence
Kolona: DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4.6 mmφ x 150 mm
Temperatura kolone: 40°C
Pokretna faza: (rastvarač A) 10 mM fosfatni (natrijum) pufer (pH 2.6), (rastvarač B) acetonitril Rastvarač A: rastvarač B = 50:50 konstantan (12 minutni protok)
Stopa protoka: 0.5 ml/min
Detekcija: UV (220 nm)
HPLC analiza uslovi 3
Instrument za merenje: HPLC sistem SHIMADZU CORPORATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence
Kolona: DAICEL CHIRALCEL OD 4.6 mmφ x 250 mm
Temperatura kolone: 40°C
Pokretna faza: (rastvarač A) n-heksan, (rastvarač B) 2-propanol
Rastvarač A:rastvarač B = 10:90 konstantan (30 minutni protok)
Stopa protoka: 0.3 ml/min
Detekcija: UV (254 nm)
[0514] NMR je korišćena sa 400 MHz.
[Priprema 1]: Sinteza 4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0515]
(1) Dimetil estar (Z)-2-bromometil-2-butendioinske kiseline
[0516]
[0517] U rastvor dimetil estra (Z)-2-metil-2-butendioinske kiseline (15.3 g) u ugljen tetrahloridu (300 ml) dodati su N-bromosukcinimid (25.8 g) i 2,2’-azobis(izobutironitril) (319 mg), i smeša je mešana u trajanju od 36 časova na refluksu. Posle hlađenja smeše do sobne temperature, nerastvorljiva supstanca je otfiltrirana, i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 to 18/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.6 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.84 (s, 1H).
(2) dimetil estar 2-Metil-3-metilenćilibarne kiseline
[0518]
[0519] U rastvor dimetil estra (Z)-2-bromometil-2-butendioinske kiseline (19.3 g) i triamida heksametilfosforne kiseline (70 ml) u dietil etru (200 ml) ukapavanjem je dodavan metil magnezijum bromid (1.12 M rastvor u tetrahidrofuranu, 100 ml) tokom 1 časa na -20°C i mešan dodatni 1 čas. U ovu reakciju su dodati 6M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (18 ml) i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (100 ml), i zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i ekstrahovana dietil etrom (200 ml). Dobijeni organski sloj je ispran vodom dva puta, a zatim jednom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/hloroform = 1/1 to 0/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.92 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.62 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.34 (s, 1H).
(3) Smeša metil estra (cis)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline i metil estra (trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0520]
[0521] U rastvor dimetil estra 2-metil-3-metilenćilibarne kiseline (9.81 g) u toluenu (100 ml) dodat je 2,4-dimetoksibenzilamin (9.72 g) i smeša je mešana u trajanju od 3 dana na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature i zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/hloroform = 1/1 to 0/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.2 g).
<1>H-NMR (CDCl3) cis δ: 1.13 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.80 (bs, 6H), 4.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 6.42-6.48 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H). trans δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H).
(4) (Trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0522]
[0523] U rastvor smeše metil estra (cis)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline i metil estra (trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3karboksilne kiseline (14.2 g) u metanolu (150 ml) dodat je natrijum metoksid (oko 5M rastvor u metanolu, 28 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, i zatim je zagrevana do 55°C i mešana u trajanju od 3 časa. U ovaj reakcioni rastvor je dodat natrijum metoksid (oko 5M rastvor u metanolu, 10 ml), i smeša je mešana na 55°C dodatna 2 časa. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i zatim je dodata voda (50 ml) i smeša je mešana preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonio metanol. U dobijeni ostatak dodat je 2M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (105 ml), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (300 ml). Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (14.0 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H).
(5) Optički aktivno jedinjenje (R)-4-benzil-3-[(trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinona
[0524]
[0525] U rastvor sirovog proizvoda (trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (14.0 g) in hloroformu (60 ml) redom su dodavani (R)-4-benzil-2-oksazolidinon (8.15 g), WSC·HCl (9.70 g), 4-dimetilaminopiridin (2.81 g), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ovaj reakcioni rastvor je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 4/1 to 1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (komponenta niske polarnosti 11.4 g, komponenta visoke polarnosti 10.1 g).
<1>H-NMR (CDCl3) komponenta niske polarnosti δ: 1.31 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H). komponenta visoke polarnosti δ: 1.26 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.63-3.93 (m, 8H), 4.17-4.28 (m, 3H), 4.36-4.56 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.39-6.56 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 3H).
(6) Optički aktivno jedinjenje (trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0526]
[0527] U rastvor litijum hidroksid monohidrata (1.26 g) u vodi (30 ml) ukapavanjem je dodavan 30 tež.% vodeni rastvor vodonik peroksida (7.0 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 10 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodat je tetrahidrofuran 30 ml, i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor komponente niske polarnosti (R)-4-benzil-3-[(trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinona (11.4 g) u tetrahidrofuranu (90 ml), i zatim je smeša mešana još 1 čas. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor natrijum hidrogen sulfita (7.18 g) u vodi (50 ml), i zatim je smeša zagrevana do sobne temperature, i mešana 1 čas. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, i dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform/etil acetat = 1/1 do 1/2, hloroform/metanol = 5/1) da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (8.11 g). Analiza čvrste supstance pomoću HPLC analize uslova 1 pokazala je da je izomer sa kraćim vremenom zadržavanja bio glavni proizvod.
Izomer sa kraćim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 5.7 minuta)
Izomer sa dužim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 6.5 minuta)
[0528] Alternativno, jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema sledećem postupku.
(6)-(1) Diastereomerna so optički aktivnog jedinjenja (trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline i (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propandiola [0529]
[0530] (Trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (1.0 g), (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propandiol (434 mg), acetonitril (10 ml) i voda (0.9 ml) su pomešani, i mešani na refluksu da bi se rastvorili. Ovaj mešani rastvor je mešan na 50°C u trajanju od 6 časova, i zatim mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca istaložena iz ovog mešanog rastvora je sakupljena filtracijom, isprana acetonitrilom (6 ml), i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca 1 jedinjenja iz naslova (572 mg). Analiza čvrste supstance 1 pomoću HPLC analize uslova 1 pokazala je da je izomer sa kraćim vremenom zadržavanja bio glavni proizvod.
Izomer sa kraćim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 5.7 minuta)
Izomer sa dužim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 6.5 minuta)
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.11 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H, J = 9.3, 9.3 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 11.3, 4.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
[0531] Rentgenska kristalna strukturna analiza kristala dobijenog rekristalizacijom čvrste supstance 1 iz metil izobutil ketona pokazala je da je ovaj kristal bio diastereomerna so (3R,4R)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline i (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propandiola.
(6)-(2) (3R,4R)-1-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina [0532]
[0533] Diastereomerna so (3R,4R)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline i (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propandiola (10.0 g) je mešana sa etil acetatom (38 ml), kalijum hidrogen sulfatom (2.4 g) i vodom (38 ml), i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Organski sloj je odvojen, i odvojeni vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (15 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rezultujući ostatak dodati su 2-propanol (2.2 ml) i diizopropil etar (45 ml), i smeša je mešana. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, isprana malom količinom diizopropil etra, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.3 g). Analiza ove čvrste supstance pomoću HPLC analize uslova 1 pokazala je da je izomer sa kraćim vremenom zadržavanja bio glavni proizvod.
Izomer sa kraćim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 5.7 minuta)
Izomer sa dužim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 6.5 minuta)
(7) (3R,4R)-4-Metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0534]
[0535] U sirovi proizvod (3R,4R)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (8.11 g) dodati su anizol (3.76 ml) i trifluorosirćetna kiselina (40 ml), i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 5 časova. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je diizopropil etar, i smeša je mešana. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (2.23 g). U dobijenu čvrstu supstancu dodat je etanol (8 ml), i smeša je zagrevana na refluksu radi rastvaranja, i zatim je rastvor mešan na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca istaložena iz mešanog rastvora je sakupljena filtracijom, isprana malom količinom ohlađenog etanola, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.36 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 9.0, 7.3 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.6, 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 7.6 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 10.0, 8.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).
[0536] Takođe, komponenta visoke polarnosti (R)-4-benzil-3-[(trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinona (10.1 g) podvrgnuta je sličnim reakcijama i post-tretmanu kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobila (3S,4S)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (1.53 g) kao optički izomer jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 9.0, 7.3 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.6, 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 7.6 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 10.0, 8.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).
[Priprema 2]: Primer 1: Sinteza ((3R,4R)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [1-fenil-5-(3-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-3-il]amida)
[0537]
(1) 1-Fenil-1H-pirazol-3-ilamin
[0538]
[0539] U rastvor 1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamina (50.0 g) u N,N-dimetilformamidu (150 ml) i 1,4-dioksanu (500 ml) dodat je 3,4,5,6-tetrahloro-1,4-benzohinon (84.0 g) uz hlađenje ledom tokom 20 minuta, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4.5 časa. U reakcionu smešu je dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (400 ml) uz hlađenje ledom tokom 25 minuta, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je filtrirana kroz celit da bi se uklonila nerastvorljiva supstanca, i eluirana sa etil acetatom (250 ml x 3), i zatim je filtrat ekstrahovan sa etil acetatom (300 ml). Dobijeni organski sloj je redom ispiran vodom (300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (300 ml). Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (300 ml). U kombinovani organski sloj su dodati anhidrovani natrijum sulfat (50 g) i silika gel (50 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Ova smeša je filtrirana silika gelom (100 g) na celitu, i podvrgnuta eluiranju sa etil acetaom (250 ml x 3). Filtrat je koncentrovan, i diizopropil etar (500 ml) je dodat u dobijeni ostatak, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dva puta sa diizopropil etrom (100 ml), i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.2 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (br s, 2H), 5.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(2) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1-fenil-1H-pirazol
[0540]
[0541] U rastvor 1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (32.7 g) u sirćetnoj kiselini (330 ml) dodat je 2,5-heksandion (25 ml), i smeša je mešana u trajanju od 3 časova na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i zatim je sirćetna kiselina koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim je dodat toluen (100 ml), i smeša je dalje koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat 100/1 do 20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41.8 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.72-7.73 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(3) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-5-jodo-1-fenil-1H-pirazol
[0542]
[0543] U rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-fenil-1H-pirazola (14.6 g) u tetrahidrofuranu (80 ml) ohlađenom do -78°C dodavan je n-butil litijum (1.6M rastvor u n-heksanu, 24 ml) tokom 5 minuta, i zatim je smeša mešana 1 čas. U ovu smešu je dodavan rastvor joda (15.7 g) u tetrahidrofuranu (30 ml) tokom 10 minuta, i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 1.5 čas. U ovu smešu su redom dodavani voda (5 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen sulfita (30 ml), i zatim je smeša zagrevana do 0°C, i dodata je nova količina vode (150 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i malom količinom metanola, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.0 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.57-7.60 (m, 2H).
(4) 5-Jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamin
[0544]
[0545] U rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-5-jodo-1-fenil-pirazola (12.2 g) u etanolu/vodi (2/1,180 ml) redom su dodavani hidroksilamonijum hlorid (46.6 g) i trietilamin (9.3 ml), i smeša je mešana na 95°C u trajanju od 72 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 8M vodeni rastvor natrijum hidroksida (80 ml), i zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom (50 ml). Ovaj organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.1 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (br s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.35-7.51 (m, 5H).
(5) 1-Fenil-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamin
[0546]
[0547] U rastvor 5-jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (605 mg) u etilen glikol dimetil etru (12 ml) redom su dodavani 3-(trifluorometoksi)fenil borna kiselina (481 mg), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (6 ml), tricikloheksilfosfin (119 mg), paladijum acetat (48 mg), i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na refluksu. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i dodat je zasićena vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i zatim je smeša filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (298 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (br s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13-7.34 (m, 8H).
(6) [1-fenil-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-il]amid (3R,4R)-4-Metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0548]
[0549] U rastvor 1-fenil-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamina (79 mg) u N,N-dimetilformamidu (0.8 ml) redom su dodavani (3R,4R)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (46 mg) pripremljena u Pripremi 1, HOBt·H2O (57 mg) i WSC·HCl (71 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U ovaj reakcioni rastvor dodati su voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.55 (ddd, 1H, J = 9.3, 8.8, 8.8 Hz), 3.04 (dq, 1H, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
(7) Kristali [1-fenil-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-il]amida (3R,4R)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0550] Jedinjenje iz naslova je rastvoreno u etil acetatu na 90°C, i rekristalizovano dodavanjem heptana na istoj temperaturi da bi se dobio kristal jedinjenja iz naslova. Pored toga, odgovarajući kristal kao u prethodnom tekstu je suspendovan u vodi na 100°C da bi se dobio drugi kristal jedinjenja iz naslova.
[Priprema 3]: Primer 2: Sinteza [1-(4-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-il]amida) ((3R,4R)4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0551]
(1) Smeša (E)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)akrilonitrila i (Z)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil) akrilonitrila
[0552]
[0553] U suspenziju (cijanometil)trifenilfosfonijum hlorida (2.89 g) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (942 mg) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. U ovaj reakcioni rastvor dodat je 3-trifluorometoksibenzaldehid (1.33 g) uz hlađenje ledom, i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U ovaj reakcioni rastvor dodat je n-heksan (20 ml), i nerastvorljiva supstanca je otfiltrirana, i zatim je filtrat koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 to 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.28 g).
<1>H-NMR (CDCl3) (E)-izomer δ: 5.92 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.27-7.49 (5H, m).
(Z)-izomer δ: 5.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.35-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) 1-(4-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamin
[0554]
[0555] U rastvor smeše (E)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)akrilonitrila i (Z)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)akrilonitrila (1.28 g) u etanolu (13 ml) redom su dodavani 4-fluorofenilhidrazin hidrohlorid (979 mg) i natrijum etoksid (20 tež.% u etanolu, 5.0 ml), i smeša je mešana preko noći na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim je dodata voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1 do 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.29 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (dd, 1H, J = 16.3, 8.8 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 16.3, 11.0 Hz), 3.98 (s, 2H), 4.83 (dd, 1H, J = 11.0,8.8 Hz), 6.72-6.87 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.9, 7.7 Hz).
(3) 1-(4-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamin
[0557] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamina (1.29 g) u toluenu (10 ml) dodat je aktivni ugalj (pH5 do 8, 0.64 g), i smeša je mešana u trajanju od 2 časa pod atmsoferom kiseonika uz hlađenje do refluksa. Posle hlađenja do sobne temperature, aktivni ugalj je otfiltriran kroz celit eluiranjem sa etil acetatom. Ovaj filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, dodat je mešani rastvarač diizopropil etra/n-heksana i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, i zatim sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (652 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (bs, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.334 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
(4) [1-(4-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-il]amid (3R,4R)-4-Metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0558]
[0559] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamina (90 mg) u N,N-dimetilformamidu (0.9 ml) dodati su (3R,4R)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (50 mg) pripremljen u Pripremi 1, HOBt·H2O (61 mg) i WSC·HCl (77 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U ovu smešu je dodata voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.54 (dq, 1H, J = 9.3, 7.1 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 9.3, 9.2, 8.4 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 9.2, 8.6 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 8.6, 8.4 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.53 (dd, 1H, J= 8.2, 7.9 Hz), 7.68 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
[Priprema 4]: Primer 3: Sinteza [1-(3-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-il]amida) ((3R, 4R)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0560]
(1) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1H-pirazol
[0561]
[0562] U rastvor 3-aminopirazola (100 g) u sirćetnoj kiselini (1000 ml) dodat je 2,5-heksandion (148ml), i smeša je mešana u trajanju od 2.4 časova na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, dodata je voda (1000 ml), i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom (1000 ml), i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (183 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.00 (s, 6H), 5.74 (s, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 12.90 (s, 1H).
(2) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol
[0563]
[0564] U rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1H-pirazola (6.8 g) u N-metil-2-pirolidonu (68 ml) redom su dodavani cezijum karbonat (27.4 g), 8-hinolinol (1.2 g), bakar oksid (I) (0.6 g) i 1-fluoro-3-jodobenzen (7.4 ml), i smeša je mešana na 110°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i dodat je toluen (80 ml), i zatim je smeša filtrirana kroz celit. Posle dodavanja 1M vodenog rastvora natrijum hidroksida (80 ml) u filtrat, smeša je ekstrahovana sa toluenom. Dobijeni organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlroida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.4 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.41 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.6 Hz).
(3) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol
[0566] U rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazola (10.4 g) u tetrahidrofuranu (100 ml) ohlađenom do -78°C dodat je n-butil litijum (1.6M rastvor u nheksanu, 31 ml) tokom 10 minuta, i zatim je smeša mešana 30 minuta. U smešu je ukapavanjem dodavan rastvor joda (12.4 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) tokom 10 minuta, i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 30 minuta. U smešu su redom dodavani 20 tež.% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i zasićeni vodeni rastvor amonijaka, i zatim je smeša zagrevana do sobne temperature, i ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je mešani rastvarač od n-heksana/etil acetata (2/1), i smeša je mešana. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.5 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H).
(4) 1-(3-Fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamin
[0567]
[0568] U rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazola (4.5 g) u etanolu/vodi (2/1, 81 ml) redom su dodavani hidroksilamonijum hlorid (16.3 g) i trietilamin (3.3 ml), i smeša je mešana na 95°C u trajanju od 17 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 8M vodeni rastvor natrijum hidroksida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H).
(5) 1-(3-Fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamin
[0569]
[0570] U rastvor 1-(3-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (263 mg) u etilen glikol dimetil etru (5 ml) redom su dodavani 3-(trifluorometoksi)fenilborna kiselina (197 mg), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2.5 ml), tricikloheksilfosfin (49 mg), paladijum acetat (20 mg), i smeša je mešana u trajanju od 2 časova na refluksu. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i zatim je smeša filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (234 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (br s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 3H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.17-7.38 (m, 4H).
(6) [1-(3-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-il]amid (3R,4R)-4-Metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0571]
[0572] U rastvor 1-(3-fluorofenil)-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamina (68 mg) u N,N-dimetilformamidu (0.7 ml) redom su dodavani (3R,4R)-4-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (38 mg) pripremljena u Pripremi 1, HOBt·H2O (46 mg) i WSC· HCl (58 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U ovaj reakcioni rastvor dodati su voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.54 (dq, 1H, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 9.3, 8.9, 8.5 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 8.9, 8.7 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 8.7, 8.5 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
[Priprema 5]: Sinteza (R) i (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0573]
(1) 1-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0574]
[0575] U rastvor itakonske kiseline (65.3 g) u toluenu (400 ml) dodat je rastvor 2,4-dimetoksibenzilamina (84.0 g) u toluenu (100 ml), i smeša je mešana u trajanju od 15 časova na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je dietil etar (600 ml), i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dietil etrom i malom količinom etil acetata, i zatim sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (127 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz).
(2) Optički aktivno jedinjenje (R)-4-benzil-3-[1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinona
[0576]
[0577] U rastvor 1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (31.7 g) u hloroformu (300 ml) redom su dodavani (R)-4-benzil-2-oksazolidinon (20.0 g), WSC·HCl (23.8 g) i 4-dimetilaminopiridin (6.90 g) uz hlađenje ledom, smeša je mešana u trajanju od 15 minuta, zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 18 časova. Ova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/1 do 1/9) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (komponenta niske polarnosti 26.4 g, komponenta visoke polarnosti 13.3 g).
<1>H-NMR (CDCl3) komponenta niske polarnosti δ: 2.72-2.83 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H, J = 13.4, 3.5 Hz), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15-4.29 (m, 3H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.614.69 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H). komponenta visoke polarnosti δ: 2.62-2.72 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J = 16.9, 5.8 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 13.4,3.2 Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 10.4, 5.1 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 10.4,8.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.16-4.26 (m, 3H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 3H).
(3) Optički aktivno jedinjenje 1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina [0578]
[0579] U rastvor litijum hidroksid monohidrata (3.29 g) u vodi (50 ml) ukapavanjem je dodavan 30 tež.% vodeni rastvor vodonik peroksida (17.5 ml) uz hlađenje sa kupatilom sa ledom-natrijum hloridom, i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodat je tetrahidrofuran (30 ml), i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor komponente niske polarnosti (R)-4-benzil-3-[1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinona (26.4 g) u tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od dodatnog 1 časa. U ovaj reakcioni rastvor lagano je dodavan rastvor natrijum hidrogen sulfita (18.7 g) u vodi (60 ml), i smeša je zagrevana do sobne temperature uklanjanjem kupatila, i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (100 ml). Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform/etil acetat = 1/1 do 1/2, hloroform/metanol = 5/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.3 g). Analiza ove čvrste supstance pomoću HPLC analize uslova 2 pokazala je da je izomer sa kraćim vremenom zadržavanja bio glavni proizvod.
Izomer sa kraćim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 4.1 minuta)
Izomer sa dužim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 4.6 minuta)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz).
(4) Optički aktivno jedinjenje 5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0580]
[0581] U optički aktivno jedinjenje 1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksilnu kiselinu (14.3 g) dodati su anizol (8.4 ml) i trifluorosirćetna kiselina (100 ml), i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 5 časova. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je diizopropil etar (100 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, isprana diizopropil etrom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.96 g).<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26-2.40 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H);
[α]D 25 37 (c 0.10, CH3OH).
[0582] Pokazano je da je rezultujuće jedinjenje bilo (R)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina poređenjem specifične rotacije jedinjenja sa onima opisanim u literaturi (Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 3241-3249).
[0583] Takođe, komponenta visoke polarnosti (R)-4-benzil-3-[1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinona je podvrgnuta istim reakcijama i post-tretmanu kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobila (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (2.83 g) kao optički izomer.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26-2.40 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); [α]D 25 -40 (c 0.10, CH3OH).
[Priprema 6]: Primer 4: Sinteza [1-fenil-5-(3-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-3-il]amida) ((R)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0584]
(1) [1-fenil-5-(3-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-3-il]amid (R)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0585]
[0586] U rastvor 1-fenil-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-3-ilamina (40 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 2 u N,N-dimetilformamidu (0.3 ml) redom su dodavani (R)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (24 mg) pripremljena u Pripremi 5, HOBt•H2O (29 mg) i WSC·HCl (36 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U ovaj reakcioni rastvor dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i voda, i smeša je mešana. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.35-2.42 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
[Priprema 7]: Sinteza optički aktivnog jedinjenja 6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline [0587]
(1) dimetil estar 2-metilenpentandioinske kiseline
[0588]
[0589] U rastvor 2,8,9-triizopropil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciklo(3,3,3) indekana (4.62 g) u tetrahidrofuranu (180 ml) ukapavanjem je dodavan rastvor metil akrilata (40.5 ml) u tetrahidrofuranu (20 ml) na sobnoj temperaturi, i zatim je smeša mešana preko noći. Ovaj reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i zatim su u rezultujući ostatak dodati su diizopropil etar, n-heksan i hloroform, i smeša je ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom. U istaloženu čvrstu supstancu dodat je diizopropil etar, smeša je mešana i zatim je nerastvorljiva supstanca otfiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 9/1 do 4/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.2 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.53 (td, 2H, J = 7.6, 1.3 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.61 (q, 1H, J = 1.3 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 1.3 Hz).
(2) metil estar 1-(2,4-Dimetoksibenzil)-6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline
[0591] U rastvor dimetil estra 2-metilenpentanedioinske kiseline (19.2 g) u toluenu (195 ml) dodat je 2,4-dimetoksibenzilamin (16.6 ml), i smeša je mešana u trajanju od 3 dana na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i zatim ispran sa 1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (26.8 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.05 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 3.45 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.54 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.44-6.48 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H).
(3) 1-(2,4-Dimetoksibenzil)-6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline
[0592]
[0593] U rastvor sirovog proizvoda metil estra 1-(2,4-dimetoksibenzil)-6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline (26.8 g) u metanolu/tetrahidrofuranu (1/1, 174 ml) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (174 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. U ovaj reakcioni rastvor dodat je 1M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (174 ml), smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.1 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.77-1.90 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.25-2.41 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.31 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.34 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.56 (br s, 1H).
(4) Optički aktivno jedinjenje 5-((R)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-karbonil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)piperidin-2-on
[0594]
[0595] U rastvor 1-(2,4-dimetoksibenzil)-6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline (3.39 g) u hloroformu (15 ml) redom su dodavani (R)-4-benzil-2-oksazolidinon (2.04 g), WSC·HCl (2.44 g) i 4-dimetilaminopiridin (706 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Ova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform/etil acetat = 4/1 do 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (komponenta niske polarnosti 3.37 g, komponenta visoke polarnosti 2.72 g).
<1>H-NMR (CDCl3) komponenta niske polarnosti δ: 1.91-2.02 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.53-4.65 (m, 3H), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H). komponenta visoke polarnosti<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.14 (m, 2H), 2.47-2.67 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.44-3.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 3H), 6.42-6.49 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 3H).
(5) Optički aktivno jedinjenje 1-(2,4-dimetoksibenzil)-6-oksopiperidin-3-karboksilna kiselina [0596]
[0597] U rastvor litijum hidroksid monohidrata (316 mg) u vodi (10 ml) ukapavanjem je dodavan 30 tež.% vodeni rastvor vodonik peroksida (1.8 ml) uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 10 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodat je tetrahidrofuran (10 ml), i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor komponente niske polarnosti 5-((R)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-karbonil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)piperidin-2-ona (3.37 g) u tetrahidrofuranu (20 ml), i smeša je mešana u trajanju od dodatnog 1 časa. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan vodeni rastvor natrijum hidrogen sulfita (1.81 g), i zatim je smeša zagrevana do sobne temperature, i mešana u trajanju od 30 minuta. Ovaj mešani rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, i dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je etil acetat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.36 g). Analiza ove čvrste supstance pomoću HPLC analize uslova 2 pokazala je da je izomer sa kraćim vremenom zadržavanja bio glavni proizvod.
Izomer sa kraćim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 4.5 minuta)
Izomer sa dužim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 6.6 minuta)
(6) Optički aktivno jedinjenje 6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline
[0598]
[0599] U optički aktivno jedinjenje 1-(2,4-dimetoksibenzil)-6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline (1.36 g) dodati su anizol (758 µl) i trifluorosirćetna kiselina (10 ml), i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 6 časova. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je diizopropil etar, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (628 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.88 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H).
[0600] Takođe, komponenta visoke polarnosti 5-((R)-4-benzil-2-oksoksazolidinon-3-karbonil)-1-(2,4-dimetoksibenzil) piperidin-2-ona je podvrgnuta istim reakcijama i post-tretmanu kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobio optički izomer jedinjenja iz naslova (485 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.88 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H).
[Priprema 8]: Primer 5: Sinteza optički aktivnog jedinjenja [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida) (6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline
[0601]
(1) 1-Bromo-3-propilbenzen
[0602]
[0603] U rastvor 3-bromopropiofenona (25 g) u trifluorosirćetnoj kiselini (250 ml) ukapavanjem je dodavan trietilsilan (94 ml) uz hlađenje ledom tokom 20 minuta, i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 20 minuta. Ovaj reakcioni rastvor je zagrevan do 80°C, i mešan preko noći. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ponovo koncentrovan pod sniženim pritiskom posle dodavanja toluena. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.6 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.64 (tq, 2H, J = 7.7, 7.4 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H).
(2) 3-Propilbenzaldehid
[0604]
[0605] U rastvor 1-bromo-3-propilbenzena (16.6 g) u tetrahidrofuranu (83 ml) ohlađenom do -78°C ukapavanjem je dodavan n-butil litijum (2.66M rastvor u n-heksanu, 34 ml) tokom 9 minuta, i zatim je smeša mešana 1 čas. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan N,N-dimetilformamid (7.7 ml) tokom 6 minuta, i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 20 minuta.
U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan 4M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (23 ml) tokom 5 minuta, i zatim je smeša mešana posle zagrevanja do sobne temperature. U ovaj mešani rastvor dodata je voda (83 ml), a zatim 6M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (12 ml), i zatim je smeša ekstrahovana sa n-heksanom (80 ml). Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (14.0 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (t,3H, J = 7.3 Hz), 1.68 (tq, 2H, J = 7.7, 7.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 9.98-10.01 (m, 1H).
(3) Smeša (E)-3-(3-propilfenil)akrilonitrila i (Z)-3-(3-propilfenil)akrilonitrila
[0606]
[0607] U suspenziju (cijanometil)trifenilfosfonijum hlorida (34 g) u tetrahidrofuranu (110 ml) u porcijama je dodavan kalijum terc-butoksid (13 g) uz hlađenje ledom, i zatim je smeša mešana 1 čas. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor sirovog proizvoda 3-propil benzaldehida (14.0 g) u tetrahidrofuranu (30 ml) tokom 7 minuta uz hlađenje ledom, i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U ovu smešu je dodat n-heksan (280 ml), i smeša je mešana u trajanju od 1 časa uz hlađenje ledom, i zatim je nerastvorljiva supstanca otfiltrirana kroz celit, i eluirana sa n-heksanom (840 ml). U ostatak dobijen koncentrovanjem filtrata dodat je mešani rastvarač od n-heksana/etil acetata (5/1, 120 ml), i smeša je mešana. Nerastvorljiva supstanca je otfiltrirana kroz celit, i eluirana sa mešanim rastvaračem od nheksana/etil acetata (10/1). Filtrat je koncentrovan, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 do 25/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.4 g).
<1>H-NMR (CDCl3) (E)-izomer δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.65 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.22-7.41 (m, 5H). (Z)-izomer δ: 0.95 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.67 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H).
(4) 1-Fenil-5-(3-propilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamin
[0608]
[0609] U rastvor natrijum etoksida (20 tež.% u etanolu, 31 ml) uetanolu (66 ml) mešan je i dodat ukapavanjem fenilhidrazin (6.4 ml) na sobnoj temperaturi, i zatim je smeša mešana u trajanju od 40 minuta. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor smeše (E)-3-(3-propilfenil)akrilonitrila i (Z)-3-(3-propilfenil)akrilonitrila (11.1 g) u etanolu (33 ml), i zatim je smeša mešana preko noći na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i dodata je voda (30 ml). Sledeće, pH reakcionog rastvora je podešena do 7 dodavanjem 6M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline uz hlađenje ledom. Ovaj mešani rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je toluen, i smeša je sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je toluen, i ponovo je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (18.6 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.61 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 16.3, 8.5 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 16.3, 11.3 Hz), 3.96 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H, J = 11.3, 8.5 Hz), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.02-7.37 (m, 6H).
(5) 1-Fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamin
[0610]
[0611] U rastvor sirovog proizvoda 1-fenil-5-(3-propilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamina (18.6 g) u toluenu (185 ml) dodat je aktivni ugalj (pH5 do 8, 9.29 g), i smeša je mešana preko noći pod atmosferom kiseonika na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i zatim je aktivni ugalj otfiltriran kroz celit i eluiran sa etil acetatom. Ovaj filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je rastvoren u toluenu (185 ml), i u rastvor je dodat sveži aktivni ugalj (pH5 to 8, 9.29 g), i smeša je mešana preko noći pod atmosferom kiseonika na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i zatim je aktivni ugljenik otfiltriran kroz celit, i eluiran sa etil acetatom. Ovaj filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 4/1 do 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.68 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.49 (tq, 2H, J = 7.6, 7.3 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.75 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 6H).
(6) Optički aktivno jedinjenje [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida 6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline
[0612]
[0613] U rastvor 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (56 mg) u tetrahidrofuranu (1.5 ml) redom su dodavani optički aktivno jedinjenje 6-oksopiperidin-3-karboksilne kiseline (43 mg) sintetisano u Pripremi 7 (poreklom od komponente niske polarnosti 5-((R)-4-benzil-2oksoksazolidin-3-karbonil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)piperidin-2-ona), HOBt·H2O (46 mg) i WSC·HCl (58 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U ovaj reakcioni rastvor dodat je zasićena vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.3 Hz), 1.83-2.03 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.84 (tt, 1H, J = 10.7, 3.6 Hz), 3.24-3.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.19-7.43 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
[Priprema 9]: Sinteza (R)-3-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline i (S)-3-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline
[0614]
(1) 1-benzil estar (R)-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline
[0615]
[0616] U rastvor natrijum hidroksida (743 mg) u vodi (15 ml) ukapavanjem je dodavan brom (318 µl) uz hlađenje ledom tokom 30 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodat je Z-D-asparagin (1.5 g), i zatm je smeša zagrevana do 55°C, i mešana u trajanju od 3 časa. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, i isprana dva puta dietil etrom (15 ml). U dobijeni vodeni sloj ukapavanjem je dodavan 6M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sve dok nije dostignuta pH 1. Ovaj mešani rastvor je ostavljen da odstoji na 4°C preko noći. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 3.3 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 10.0, 10.2 Hz), 4.68 (dd, 1H, J = 10.2, 3.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H).
(2) 5-terc-butil estar 1-benzil estar (R)-2-oksoimidazolidine-1,5-dikarboksilne kiseline
[0618] U rastvor 1-benzil estra (R)-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline (534 mg) u hloroformu (2.6 ml) redom su dodavani piridin (1.0 ml) i terc-butilalkohol (1.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Ovaj reakcioni rastvor je stavljen na led, i dodat je fosfor oksihlorid (0.23 ml) i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Ovaj reakcioni rastvor je stavljen na led, i dodat je 20 tež.% vodeni rastvor natrijum acetata (20 ml) i zatim je dalje dodat hloroform (5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Ovaj mešani rastvor je ekstrahovan sa hloroformom i dobijeni organski sloj je ispran sa 0.1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (467 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8, 3.3 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 9.8, 3.3 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 6.00 (br s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H).
(3) 4-terc-butil estar 1-benzil estar (R)-3-Metil-2-oksoimidazolidin-1,4-dikarboksilne kiseline
[0619]
[0620] U rastvor sirovog proizvoda 5-terc-butil estra 1-benzil estra (R)-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline (318 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) dodat je natrijum hidrid (42 mg) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 40 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodat je metil jodid (309 µl), i zatim je smeša zagrevana do sobne temperature, i mešana u trajanju od 4 časa. Ovaj reakcioni rastvor je stavljen na led, i dodati su voda i etil acetat, i smeša je mešana. Ovaj mešani rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (167 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 7.29-7.45 (m, 5H).
(4) terc-butil estar (R)-3-Metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline
[0621]
[0622] U rastvor 4-terc-butil estra 1-benzil estra (R)-3-metil-2-oksoimidazolidin-1,4-dikarboksilne kiseline (167 mg) u metanolu (1.7 ml) dodat je 10 tež.% paladijum na uglju na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 15 časova pod jednom atmosferom vodonika.
Pod atmosferom azota, ovaj reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i eluiran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H, J = 9.8, 6.1 Hz), 4.38 (br s, 1H).
(5) (R)-3-Metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina
[0623]
[0624] U rastvor terc-butil estra (R)-3-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline (94 mg) u hloroformu (2 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. Ovaj reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodata je nova količina toluena (3 ml), i smeša je ponovo koncentrovana. U dobijeni ostatak dodat je dietil etar (0.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Sledeće, dodat je n-heksan (2 ml), i smeša je dalje mešana. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg).<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.66 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J = 9.2, 5.7 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.2, 9.9 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 9.9, 5.7 Hz), 6.42 (br s, 1H), 12.99 (br s, 1H).
[0625] Takođe, Z-L-asparagin je podvrgnut istim reakcijama i post-tretmanu kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobila (S)-3-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (686 mg) kao optički izomer jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.66 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J = 9.2, 5.7 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.2, 9.9 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 9.9, 5.7 Hz), 6.42 (br s, 1H), 12.99 (br s, 1H).
[Priprema 10]: Primer 6: Sinteza [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida) ((R)-3-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline
[0626]
(1) [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida (R)-3-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline
[0627]
[0628] U rastvor 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (56 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 8 u N,N-dimetilformamidu (0.6 ml) redom su dodavani (R)-3-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (38 mg) pripremljena u Pripremi 9, HOBt•H2O (46 mg) i WSC·HCl (58 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U ovaj reakcioni rastvor dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.3 Hz), 2.46 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.64 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J = 8.8, 6.3 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 9.4, 8.8 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 9.4, 6.3 Hz), 6.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.20-7.44 (m, 6H), 11.02 (s, 1H).
[Priprema 11]: Sinteza 5-oksotetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline
(1) Natrijum 5-okso-2,5-dihidrofuran-3-karboksilat
[0630]
[0631] U rastvor itakonske kiseline (26.0 g) u vodi (35 ml) ukapavanjem je dodavan brom (10.3 ml) na sobnoj temperaturi uz održavanje temperature reakcionog rastvora ispod 45°C, i zatim je smeša mešana na 30°C u trajanju od 15 minuta. U ovaj reakcioni rastvor u porcijama je dodavan natrijum bikarbonat (33.6 g), i zatim je smeša zagrevana do 55°C. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor natrijum karbonata (10.6 g) u vodi (15 ml), i zatim je smeša mešana u trajanju od 20 minuta. Ovaj reakcioni rastvor je stavljen na led, i mešan u trajanju od 1 časa. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, ispeana hladnom vodom i etanolom, i zatim sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.8 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.83 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 5.93-5.95 (m, 1H).
(2) 5-oksotetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina
[0632]
[0633] U rastvor natrijum 5-okso-2.5-dihidrofuran-3-karboksilata (150 mg) u vodi (3 ml) dodat je 10 tež.% paladijum na uglju (30 mg), i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi pod jednom atm. vodonika. Pod atmosferom azota, odgovarajuća količina amberlita IR-120 dodata je u reakcioni rastvor, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, i zatim je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, etil acetat je dodat u dobijeni ostatak, smeša je sušena preko natrijum sulfata, i zatim ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (83 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (dd, 1H, J = 17.6, 6.2 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 17.6, 9.4 Hz), 3.39-3.49 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 8.8, 5.4 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 8.8, 8.2 Hz), 12.82 (br s, 1H).
[Priprema 12]: Primer 7: Sinteza [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida) (5-oksotetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline
[0634]
(1) [1-fenil-5(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amid 5-oksotetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline [0635]
[0636] U rastvor 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (109 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 8 u N,N-dimetilformamidu/tetrahidrofuranu (1/1, 2 ml) redom su dodavani 5-oksotetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina (82 mg) pripremljena u Pripremi 9, HOBt·H2O (96 mg) i WSC·HCl (121 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U ovaj reakcioni rastvor dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (96 mg).<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.38-1.50 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 17.4, 5.9 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 17.4, 9.0 Hz), 3.56-3.65 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 8.8, 5.0 Hz), 4.47-4.55 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 11.00 (s, 1H).
[Priprema 13]: Primer 8: Sinteza [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida) ((R)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline
[0637]
(1) (R)-2,3-Bis-terc-butoksikarbonilaminopropionska kiselina
[0638]
[0639] U rastvor di-terc-butil dikarbonata (513 mg) u 1,4-dioksanu (4 ml) dodata je N-Boc-(R)-2,3-diaminopropionska kiselina (400 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 20 minuta, i zatim je zagrevana do 50°C, i mešana u trajanju od 20 minuta. Smeša je ponovo hlađena do sobne temperature, i zatim je dodat trietilamin (546 µl) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. U ovaj reakcioni rastvor dodati su voda i 10 tež.% vodeni rastvor limunske kiseline, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran dva puta vodom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform/etanol = 1/0 do 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (557 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 3.23 (dd, 2H, J = 6.2, 6.0 Hz), 3.99 (dt, 1H, J = 8.2, 6.2 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 12.52 (br s, 1H).
(2) terc-butil estar {(R)-2-terc-Butoksikarbonilamino-2-[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilkarbamoil]-etil}karbaminske kiseline
[0640]
[0641] U rastvor 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (177 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 8 u DMF (1.8 ml) dodati su (R)-2,3-bis-tercbutoksikarbonilaminopropionska kiselina (292 mg), HOBt•H2O (147 mg) i WSC·HCl (184 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U ovaj reakcioni rastvor dodati su voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (329 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.50 (tq, 2H, J = 7.3, 7.5 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.61-3.64 (br m, 2H), 4.38-4.41 (br m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 9H), 8.94 (br s, 1H).
(3) (R)-2,3-Diamino-N-[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]-propionamide dihidrohlorid
[0642]
[0643] U rastvor terc-butil estra [(R)-2-terc-butoksikarbonilamino-2-[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilkarbamoil]-etil]karbaminske kiseline (328 mg) u 1,4-dioksanu (3 ml) dodat je 4M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (3 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Ovaj reakcioni rastvor je koncentrovan, i zatim je dodat n-heksan (4 ml) i smeša je mešana. Nerastvorljiva supstanca je sakupljena filtracijom, isprana n-heksanom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (181 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.3 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.11-7.31 (m, 9H), 8.56 (br s, 4H).
(4) [1-fenil-5-(3-propil-fenil)-1H-pirazol-3-il]amid (R)-2-oksoimidazolidine-4-karboksilne kiseline
[0644]
[0645] U rastvor (R)-2,3-diamino-N-[1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]-propionamid dihidrohlorida (181 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) dodati su 1,1’-karbonildiimidazol (67 mg), i trietilamin (116 µl) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 16 časova. U ovaj reakcioni rastvor dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.4 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 9.4, 5.6 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.4, 9.4 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 9.4,5.6 Hz), 6.34 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06-7.41 (m, 8H), 10.71 (s, 1H).
[Priprema 14]: Sinteza (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0646]
(1) (S)-4-Benzil-3-[(S)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinon [0647]
[0648] U rastvor 1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (20 g) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 5 u hloroformu (200 ml) redom su dodavani (S)-4-benzil-2-oksazolidinon (15.2 g) i WSC·HCl(16.4 g), 4-(dimetilamino)piridin (4.4 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. Ovaj reakcioni rastvor je ispran sa 5 tež.% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/1 do 1/3), podvrgnut azeotropnom sušenju sa toluenom, i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.2 g).
H-NMR (CDCl3) δ: 2.72-2.83 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H, J = 13.4, 3.5 Hz), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15-4.29 (m, 3H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H).
(2) (S)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0649]
[0650] U rastvor litijum hidroksid monohidrata (2.0 g) u vodi (45 ml) ukapavanjem je dodavan 30 tež.% vodeni rastvor vodonik peroksida (11 ml)) u kupatilu za hlađenje sa ledom-natrijum hloridom, i smeša je mešana 15 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodat je tetrahidrofuran (36 ml), i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor (S)-4-benzil-3-[(S)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karbonil]-2-oksazolidinona (17.2 g) u tetrahidrofuranu (144 ml), i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 20 minuta. U ovaj reakcioni rastvor je lagano dodavan 10 tež.% vodeni rastvor natrijum hidrogen sulfita (131 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa posle uklanjanja kupatila, i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (180 ml). Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat do hloroform/metanol = 9/1). U dobijeni proizvod (6.7 g) dodat je diizopropil etar (13.4 ml), smeša je mešana na 70°C, i zatim hlađena do 0°C uz mešanje. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 g). Analiza ove čvrste supstance pomoću HPLC analize uslova 1 pokazala je da je izomer sa dužim vremenom zadržavanja bio glavni proizvod.
Izomer sa kraćim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 4.7 minuta)
Izomer sa dužim vremenom zadržavanja (vreme zadržavanja 5.4 minuta)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz).
(3) (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0652] U (S)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksilnu kiselinu (5.3 g) dodati su anizol (3.1 ml) i trifluorosirćetna kiselina (26.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na refluksu. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, koncentrovan pod sniženim pritiskom, azeotropno sušen sa toluenom. U dobijeni ostatak dodat je diizopropil etar (53 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, isprana diizopropil etrom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.4 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26-2.40 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)
[Priprema 15]: Primer 235: Sinteza {5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0653]
(1) 1-Fluoro-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)benzen
[0654]
[0655] Pod atmosferom argona, suspenzija natrijum hidrida (76mg, 60 tež.% uljana disperzija) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) hlađena je do 0°C, dodat je rastvor N,N-dimetilformamida (2.0 ml) u (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-olu (219 mg) i smeša je mešana u trajanju od 25 minuta. Zatim, dodat je rastvor 1-bromometil-3-fluorobenzena (297 mg) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) i zatim je smeša mešana u trajanju od 2 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (242 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 6.47 Hz), 3.84 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.00Hz), 4.76 (d, 1H, J = 12.00 Hz), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H).
(2) 2-[3-Fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan
[0656]
[0657] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-fluoro-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)benzena (159 mg) u tetrahidrofuranu (3.0 ml) redom su dodavani bispinakolat diboron (202 mg), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridil (10 mg) i di-µ-metoksobis(1,5-ciklooktadien)diiridijum (I) (12 mg) na sobnoj temperaturi, i zatim smeša je mešana u trajanju od 16 časova na refluksu. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i zatim su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonat i etil acetat, smeša je filtrirana kroz celit, i ekstrahovana sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, odvojen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 85/15) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (m, 15H), 3.83 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 12.00Hz), 4.75 (d, 1H, J = 12.00 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 9.60 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 9.60 Hz), 7.49 (s, 1H).
(3) 5-[3-Fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamin [0658]
[0659] U 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4.,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (49 mg) redom su dodavani rastvor 5-jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (36 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 2 u 1,2-dimetoksietanu (1.0 ml), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.5 ml), tricikloheksilfosfin (7.3 mg) i paladijum (II) acetat (3.0 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat, smeša je filtrirana kroz celit, i ekstrahovana sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, odvojen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg).
(4) {5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1Hpirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0660]
[0661] U rastvor 5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (37 mg) u N,N-dimetilacetamidu (1.0 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (16 mg) pripremljena u Pripremi 14 i WSC·HCl (23 mg) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 5.2 časova. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i zatim je istaložena čvrsta supstanca sakupljena filtracijom. Ova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena je pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.18 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.36-2.38 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 4.10 (qq, 1H, J = 6.5, 9.4 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.96-3.98 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
[Priprema 16]: Primer 236: Sinteza {1-(4-hlorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0662]
(1) 1-(4-Hlorofenil)-3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1H-pirazol
[0663]
[0664] Pod atmosferom argona, u rastvor 3-(2.5-dimetilpirol-1-il)-1H-pirazola (3.06 g) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 4 u N-metilpirolidonu (31 ml) redom su dodavani cezijum karbonat (12.37 g), 8-hinolinol (0.55 g), bakar (I) oksid (0.27 g) i 1-hloro-4-jodobenzen (6.79 g) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana na 110°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i zatim je dodat toluen (30 ml), smeša je filtrirana kroz celit, i dalje podvrgnuta eluiranju sa toluenom. Filtrat je redom ispiran 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 do 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.98 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 2.65 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.82 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.82 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.65 Hz).
(2) 1-(4-Hlorofenil)-3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-5-jodo-1H-pirazol
[0665]
[0666] Pod atmosferom argona, rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-(4-hlorofenil)-1H-pirazola (4.98 g) u tetrahidrofuranu (40 ml) je hlađen do -78°C, ukapavanjem je dodavan n-butil litijum (13.7ml, 1.6M rastvor u n-heksanu) i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor joda (5.58 g) u tetrahidrofuranu (10 ml), smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodati su 20 tež.% vodeni rastvor natrijum sulfita i zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijen čvrsti ostatak dodat je mešani rastvarač etil acetata /n-heksana=1/2, smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena je pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.19 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9.04 Hz).
(3) 1-(4-Hlorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamin
[0667]
[0668] U suspenziju 1-(4-hlorofenil)-3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-5-jodo-1H-pirazola (4.19 g) u etanolu/vodi (2/1,72 ml) redom su dodavani hidroksilamonijum hlorid (14.64 g) i trietilamin (2.9 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 95°C u trajanju od 86 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 8M vodeni rastvor natrijum hidroksida, i zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat = 2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.87 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (br s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H).
(4) 1-(4-Hlorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0669]
[0670] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-(4-hloropbenyl)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (35 mg) u 1,2-dimetoksietanu (0.7ml) redom su dodavani 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (46 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 15, 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.35 ml), tricikloheksilfosfin (6.1 mg) i paladijum (II) acetat (2.5 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit, podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
(5) {1-(4-hlorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0671]
[0672] U rastvor 1-(4-hlorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (oko 0.110 mol) pripremljenog u prethodnom koraku u N,N-dimetilacetamidu (0.5 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (17 mg) pripremljena u Pripremi 14 i WSC·HCl (32 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časova. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i zatim istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.38-2.40 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.27 (dd, 2H, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
[Priprema 17]: Primer 237: Sinteza {1-(2-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0673]
(1) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol
[0674]
[0675] U rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1H-pirazola (1.00 g) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 4 u N-metilpirolidonu (10 ml) redom su dodavani 1-fluoro-2-jodobenzen (1.08 ml), bakar (I) oksid (89 mg), 8-hinolinol (180 mg) i cezijum karbonat (4.04 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 110°C u trajanju od 3 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i zatim je dodat toluen i smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je redom ispiran sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat = 1/0 to 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.19 g).
(2) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol
[0677] Pod atmosferom azota, rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazola (1.19 g) u tetrahidrofuranu (10 ml) je hlađen do -78°C, ukapavanjem je dodavan n-butil litijum (3.5 ml, 1.6M rastvor u n-heksan) i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor joda (1.42 g) u tetrahidrofuranu (5 ml), i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U ovu reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je mešani rastvarač n-heksana/etil acetata (=6/1), smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena je pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.23 g).
(3) 1-(2-Fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamin
[0678]
[0679] U rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-(2-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazola (1.23 g) u etanolu/vodi (2/1, 18 ml) redom su dodavani hidroksilamonijum hlorid (4.47 g) i trietilamin (0.9 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 90°C u trajanju od 24 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 8M vodeni rastvor natrijum hidroksida, i zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 4/1 do 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.61 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H).
(4) 1-(2-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0680]
[0681] U rastvor 1-(2-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (38 mg) u 1,4-dioksanu (0.4 ml) redom su dodavani 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)-fenil]-4,4.5.5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (52 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 15, paladijum (II) acetat (3 mg), tricikloheksilfosfin (7 mg), 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (0.2ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 105°C u trajanju od 4 časa. Posle uklanjanja vodenog sloja ove reakcione smeše, organski sloj je filtriran kroz silika gel (5 g), i podvrgnut eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
(5) {1-(2-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0682]
[0683] U rastvor 1-(2-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (oko 0.125 mmol) pipremljenog u prethodnom koraku u dimetilformamidu (0.5 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (18 mg) pripremljena u Pripremi 14 i WSC·HCl (29 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 17.2, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 17.2, 8.8 Hz), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H, J = 9.2 Hz), 3.67-3.80 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.85 (dt, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34-7.22 (m, 2H), 8.69 (s, 1H).
[Priprema 18]: Primer 238: Sinteza {1-(4-fluorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0684]
(1) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol
[0685]
[0686] U rastvor 3-(2.5-dimetilpirol-1-il)-1H-pirazola (500 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 4, 4-fluorofenil borne kiseline (651 mg) i bakar (II) acetata (563 mg) u hloroformu (5 ml) dodat je piridin (0.50 ml) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 40 časova. Ovaj reakcioni rastvor je filtriran kroz silika gel, i podvrgnut eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (599 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 2.56 Hz), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J = 2.56 Hz).
(2) 3-(2,5-Dimetilpirol-1-il)-1-(4-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol
[0687]
[0688] Pod atmosferom argona, rastvor 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-(4-fluorofonil)-1H-pirazola (599 mg) u tetrahidrofuranu (4 ml) je hlađen do -78°C, ukapavanjem je dodavan n-butil litijum (1.8ml, 1.6M rastvor u n-heksanu), i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor joda (715 mg) u tetrahidrofuranu (2 ml), smeša je mešana u trajanju od dodatnih 30 minuta. U ovu reakcionu smešu dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum sulfita, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni čvrsti ostatak dodat je mešani rastvarač etil acetata /n-heksana (=1/5), i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (625 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H).
(3) 1-(4-Fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamin
[0689]
[0690] U suspenziju 3-(2,5-dimetilpirol-1-il)-1-(4-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazola (625 mg) u etanolu/vodi (2/1, 12.5 ml) redom su dodavani hidroksilamonijum hlorid (2.28 g) i trietilamin (0.46 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 95°C u trajanju od 15 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 8M vodeni rastvor natrijum hidroksida, i zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (318 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (br s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H).
(4) (R)-3-[1,1,1-Trifluoropropan-2-iloksi]fenil borna kiselina
[0691]
[0692] Rastvor (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (212 mg) u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) je hlađen do 0°C, redom su dodavani natrijum hidrid (74mg, 60 tež.% uljana disperzija) i 3-(bromometil)fenil borna kiselina (100 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U ovu reakcionu smešu dodati su voda i 1M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (147 mg).
(5) 1-(4-Fluorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0694] U rastvor 1-(4-fluorofonil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (70 mg) u 1,2-dimetoksietanu (0.7ml) redom su dodavani (R)-3-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)fenil borona kiselina (104 mg), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.35 ml), tricikloheksilfosfin (13.0 mg) i paladijum (II) acetat (5.2 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 15 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, dobijen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (d, 3H, J = 6.51 Hz), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 11.86 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 11.86 Hz), 5.92 (s, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.29-7.29 (m, 2H).
(6) {1-(4-fluorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0695]
[0696] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (52 mg) u N,N-dimetilacetamidu (0.5 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (20 mg) koja je pripremljena prema istom postupku kao Priprema 5 i WSC·HCl (40 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časova. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i zatim istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom iz ove suspenzije, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.38-2.39 (m, 2H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.59 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.18-7.39 (m, 8H), 7.63 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
[Priprema 19]: Primer 239: Sinteza {1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0697]
(1) 1-(4-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0698]
[0699] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (38 mg) pripremljenog u Pripremi 18 u 1,4-dioksanu (0.4 ml) redom su dodavani 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (52 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 15, paladijum (II) acetat (3 mg), tricikloheksilfosfin (7 mg) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (0.2ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 105°C u trajanju od 4 časa. Posle uklanjanja vodenog sloja reakcione smeše, organski sloj je filtriran kroz silika gel (5 g), i podvrgnut eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: nheksan/ etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
(2) {1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0700]
[0701] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina pripremljenog u prethodnom koraku (oko 0.125 mmol) u dimetilformamidu (0.5 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (18 mg) koja je pripremljena prema istom postupku kao Priprema 14 i WSC·HCl (29 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 16.8, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 16.8, 8.4 Hz), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.67-3.83 (m, 2H), 4.55 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.98-7.10 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 2H), 8.48 (s, 1H).
[Priprema 20]: Sinteza (R)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline
[0702]
(1) 1-benzil estar (R)-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline
[0703]
[0704] Uz hlađenje ledom, u 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (124 ml) ukapavanjem je dodavan brom (6.60 ml), i zatim posle dodavanja (R)-2-benziloksikarbonilaminosukcinaminske kiseline (10.0 g), smeša je mešana na 55°C u trajanju od 3 časa. Ovaj reakcioni rastvor je hlađen do sobne temperature, ispran dva puta sa dietil etrom, i zatim je dodat 6M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (21 ml). Ova reakciona smeša je ostavljena da odstoji na 4°C u trajanju od 3 dana, i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.16 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.19-3.22 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H, J = 10.2, 5.0 Hz), 4.67 (dd, 1H, J = 10.2, 3.3 Hz), 5.14-5.18 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H).
(2) (R)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina
[0705]
[0706] Pod atmosferom azota, i rastvor 1-benzil estra (R)-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline (1.61 g) u metanolu/tetrahidrofuranu (4/1, 20 ml) dodat je 10 tež.% paladijum na uglju (161 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 24 časa pod jednom atmosferom vodonika. Pod atmosferom azota, paladijum na uglju u ovom reakcionom rastvoru je otfiltriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su diizopropil etar i n-heksan, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (565 mg).<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.27 (ddd, 1H, J = 9.8, 4.8, 0.8 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 9.8, 4.8 Hz), 6.24 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H).
[Priprema 21]: Primer 240: Sinteza {1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fonil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((R)-2-oksoimidazolidine-4-karboksilne kiseline [0707]
(1) 1-(4-Fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0708]
[0709] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (84 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 18 u 1,4-dioksanu (1.0ml) redom su dodavani 2-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (106 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 15, paladijum (II) acetat (7 mg), tricikloheksilfosfin (17 mg) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (0.5ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 105°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i posle uklanjanja vodenog sloja, organski sloj je filtriran kroz silika gel (5 g), i podvrgnut eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat = 3/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
(2) {1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid (R)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilne kiseline
[0710]
[0711] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (about 0.277 mmol) pripremljenog u prethodnom koraku u hloroformu (1 ml) redom su dodavani (R)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (40 mg) i WSC·HCl (64 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. Ova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na tankom sloja silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 8.6, 6.2 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.3, 8.6 Hz), 4.12 (tq, 1H, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 9.3, 6.2 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.23-7.35 (m, 4H),, 10.72 (s, 1H).
[Priprema 22]: Primer 241: Sinteza {5-[3-hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}amida) (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0712]
(1) 1-Hloro-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)benzen
[0713]
[0714] Pod atmosferom argona, suspenziji natrijum hidrida (77mg, 60 tež.% uljana disperzija) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) hlađena je do 0°C, dodat je rastvor (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (213 mg) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. Zatim, dodat je rastvor 1-bromometil-3-hlorobenzena (311 mg) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: nheksan/etil acetat =1/0 to 19/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (307 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 6.47 Hz), 3.84 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 12.00Hz), 4.73 (d, 1H, J = 12.00 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.34 (s 1H)
(2) 2-[3-Hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2] dioksaborolan
[0715]
[0716] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-hloro-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)benzena (307 mg) u tetrahidrofuranu (6.0 ml) redom su dodavani bispinakolat dibor (362 mg), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridil (18 mg) i di-µ-metoksobis(1,5-ciklooktadien)diiridijum (I) (22 mg) na sobnoj temperaturi, i zatim je smeša zagrevana do refluksa u trajanju od 13 časova. Posle hlađenja ove reakcione smeše do sobne temperature, dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat, smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (374 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (m, 15H), 3.83 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 12.00Hz), 4.73 (d, 1H, J = 12.00 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 9.60 Hz), 7.72 (s, 1H).
(3) 5-[3-Hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamin [0717]
[0718] Pod atmosferom argona, u 2-[3-hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan (269 mg) redom su dodavani rastvor 5-jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (181 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 2 u 1,2-dimetoksietanu (2.0 ml), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.0 ml), tricikloheksilfosfin (36 mg) i paladijum (II) acetat (15 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat, smeša je filtrirana kroz celit, i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Dobijen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 3/7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (196 mg).
(4) {5-[3-hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0719]
[0720] U rastvor 5-[3-hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (79 mg) u N,N-dimetilacetamidu (1.0 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (31 mg) koja je pripremljena prema istom postupku kao Priprema 14 i WSC·HCl (47 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i zatim istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Ova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.18 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.36-2.38 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 4.10 (qq, 1H, J = 6.5, 9.4 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.98 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
[Priprema 23]: Primer 242: Sinteza {5-[3-hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fonil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il}amid) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0721]
(1) 5-[3-Hloro-S-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilamin
[0722]
[0723] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (50 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 18 u 1,2-dimetoksietanu (0.5 ml) redom su dodavani 2-[3-hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (72 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 22, 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.25 ml), tricikloheksilfosfin (9.3 mg) i paladijum (II) acetat (3.7 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent n-heksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.47 Hz), 3.75 (qq, 1H, J = 6.47, 9.40 Hz), 3.78 (br s, 2H), 4.50 (d, 1H, J = 12.02 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.02 Hz), 5.93 (s, 1H), 6.99-7.02 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H).
(2) {5-[3-chlorο-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0724]
[0725] U rastvor 5-[3-hloro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilamina (79 mg) u hloroformu (0.4 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (26 mg) koja je pripremljena prema istom postupku kao Priprema 14 i WSC·HCl (47 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.18 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.36-2.38 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 4.10 (qq, 1H, J = 6.5, 9.4 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
[Priprema 24]: Primer 243 Sinteza 5-[3-hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il]amida) (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0726]
(1) 1-Hloro-3-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)benzen
[0728] U suspenziju ohlađenu do 0°C natrijum hidrida (126mg, 60 tež.% uljana disperzija) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) ukapavanjem je dodavan ,1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol (320 µL) pod atmosferom argona, i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. U ovu reakcionu smešu ukapavanjem je dodavan 1-bromometil-3-hlorobenzen (320 µL), i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 to 40/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (389 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.34 (s, 1H).
(2) 2-[3-Hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan
[0729]
[0730] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-hloro-3-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)benzena (389 mg) u tetrahidrofuranu (4 ml) redom su dodavani bispinakolat dibor (430 mg), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridil (21 mg), di-µ-metoksobis(1,5-ciklooktadien)diiridijum (I) (29 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 13 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 100/1 to 20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (481 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (s, 12H), 1.44 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
(3) 5-[3-Hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)fonil]-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamin [0731]
[0732] Pod atmosferom argona, u rastvor 5-jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (40 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 2 u 1,2-dimetoksietanu (1.0ml) redom su dodavani 2-[3-hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (64 mg), paladijum (II) acetat (3 mg), tricikloheksilfosfin (8 mg) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.5ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 13 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i zatim prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat 3/2 to 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 6H), 3.77 (br s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 2H).
(4) {5-[3-hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)fenil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}amid) (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0733]
[0734] Pod atmosferom argona, u rastvor 5-[3-hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoksimetil)fenil]-1-fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (62 mg) u N,N-dimetilacetamidu (1 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (26 mg) koja je pripremljena prema istom postupku kao Priprema 14, WSC·HCl (40 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (s, 6H), 2.37-2.42 (m, 2H), 3.33-3.53 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).
[Priprema 25]: Primer 244: Sinteza {1-(4-hlorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0735]
(1) 2-(3-Bromometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan
[0736]
[0737] U rastvor 3-(bromometil)fenil borne kiseline (3.13 g) u etil acetatu (45 ml) redom su dodavani pinakol (1.72 g) i anhidrovani magnezijum sulfat (15 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 8 časova. Nerastvorljiva supstanca je otfiltrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.43 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 4.49 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H).
(2) 4,4,5,5-Tetrametil-2-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil)-[1,3,2]dioksaborolan [0738]
[0739] Pod strujom argona, u rastvor (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (3.32 g) u N,N-dimetilformamidu (43 ml) u porcijama je dodavan natrijum hidrid (1.16 g, 60 tež.% uljana disperzija) na 0°C, i smeša je mešana u trajanju od 20 minuta. Zatim, dodat je 2-(3-bromometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (4.32 g) i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U ovu reakcionu smešu redom su dodavani voda i 2M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 to 19/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.43 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.35 (s, 12H), 3.77-3.89 (m, 1H), 4.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H).
(3) 1-(4-Hlorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin [0740]
[0741] U rastvor 11-(4-hlorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (40 mg) pripremljenog u Pripremi 16 u 1,4-dioksanu (0.4 ml) redom su dodavani 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (50 mg), paladijum (II) acetat (3 mg), tricikloheksilfosfin (7 mg) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (0.2 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 105°C u trajanju od 4 časa. Posle uklanjanja vodenog sloja reakcione smeše, organski sloj je filtriran kroz silika gel (5 g), i podvrgnut eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
(4) {1-(4-hlorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0742]
[0743] U rastvor 1-(4-hlorofenil)-5-[3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (oko 0.125 mmol) pripremljen u prethodnom koraku u N,N-dimetilformamidu (1 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina koja je pripremljena prema istom postupku kao Priprema 14 (18 mg) i WSC·HCl (29 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 17.2, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 17.2, 8.8 Hz), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.68-3.82 (m, 2H), 4.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.90 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.24 (br s, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 8.38 (s, 1H).
[Priprema 26]: Primer 245: Sinteza [5-(3-butilfenil)-1-fenil-1H-pirazol-3-il]amida) ((R)-2-oksoimidazolidine-4-karboksilne kiseline
[0744]
(1) 1-Bromo-3-butilbenzen
[0745]
[0746] Pod strujom azota, u rastvor 1-bromo-3-bromometilbenzena (25 g) u tetrahidrofuranu (200 ml) redom su ukapavanjem dodavani n-propilmagnezijum bromida (60 ml, 2M rastvor u tetrahidrofuranu) i litijum tetrahlorokuprat (5 ml, 0.1M rastvor u tetrahidrofuranu) na -78°C. Zatim, ova reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa. Uz hlađenje ledom, u ovu reakcionu smešu redom su dodavani zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (100 ml) i voda (100 ml), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (200 ml). Dobijeni vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (100 ml), kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ovaj organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: n-heksan/ etil acetat =1/0 do 100/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.5 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.31-1.35 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H).
(2) 2-(3-Butilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan
[0747]
[0748] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-bromo-3-butilbenzena (1.44 g) u 1,4-dioksanu (15 ml) dodati su bispinakolat diboron (1.97 g), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) dihlorometan adukt (287 mg) i kalijum acetat (2.07 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 15 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, i nerastvorljiva supstanca je otfiltrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat = 30/1 do 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.37 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.31-1.41 (m, 14H), 1.59-1.61 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H).
(3) 5-(3-Butilfenil)-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamin
[0749]
[0750] U rastvor 5-jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (1.00 g) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 2 u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) redom su dodavani 2-(3-butilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (1.37 g), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (10 ml), tricikloheksilfosfin (197 mg) i paladijum acetat (79 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na refluksu u trajanju od 3 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i zatim je nerastvorljiva supstanca otfiltrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, dobijen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1 do 2/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (880 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 2.49 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.75 (br s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 6H).
(4) [5-(3-butilfenil)-1-fenil-1H-pirazol-3-il]amid (R)-2-oksoimiadazolidine-4-karboksilne kiseline
[0751]
[0752] U rastvor 5-(3-butilfenil)-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamine (40 mg) in N,N-dimetilformamida (0.4 ml) redom su dodavani (R)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (21 mg) pripremljena istim postupcima kao Priprema 20, HATU (63 mg), diizopropiletilamin (29 µL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent:n-heksan/aceton=1/5). U dobijenu čvrstu supstancu dodat je diizopropil etar, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.15 (tq, 2H, J = 7.4 Hz, 7.4Hz), 1.39 (tt, 2H, J = 7.4 Hz, 7.4Hz), 2.48 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 5.6Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 9.2Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 5.6Hz), 6.33 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 3H), 10.70 (s, 1H).
[Priprema 27]: Primer 246: Sinteza {1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0753]
(1) 3-(1,1,1,3,3,3-Heksafluoropropan-2-iloksi)fenil borna kiselina
[0754]
[0755] Suspenzija natrijum hidrida (149mg, 60 tež.% uljana disperzija) u N,N-dimetilformamidu (3.0 ml) hlađena je do 0°C, dodat je (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (392 mg) i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. Zatim, dodata je 3-(bromometil)fenil borna kiselina (200 mg) i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U ovu reakcionu smešu redom su dodavani voda i 1M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (1.0 g).
(2) 1-Fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0756]
[0757] U 3-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-iloksi)fenil bornu kiselinu (1.0 g) redom su dodavani rastvor 5-jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (180 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 2 u 1,2-dimetoksietanu (2.0 ml), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.0 ml), tricikloheksilfosfin (35 mg) i paladijum (II) acetat (18 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko magnezijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 3/7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (151 mg).
(3) {1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0758]
[0759] U rastvor 1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (78 mg) u N,N-dimetilacetamidu (1.0 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3karboksilna kiselina (29 mg) pripremljena prema istim postupcima kao Priprema 5 i WSC·HCl (44 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i zatim je istaložena čvrsta supstanca sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.36-2.38 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 5.53-5.59 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
[Priprema 28]: Primer 247: Sinteza {1-(4-fluorofenil)-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0760]
(1) 1-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)benzen
[0761]
[0762] Pod atmosferom azota, suspenzija natrijum hidrida (352mg, 60 tež.% uljana disperzija) u tetrahidrofuranu (10 ml) je hlađena do 0°C, dodat je 2,2,2-trifluoroetanol (0.63 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 minuta. Zatim, dodat je 3-bromobenzil bromid (2.00 g) i zatim je smeša mešana na refluksu 1 čas. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 do 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.05 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (q, 2H, J = 8.68 Hz), 4.65 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H).
(2) 4,4,5,5-Tetrametil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoksilmetil)fenil]-[1,3,2]dioksaborolan
[0763]
[0764] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-bromo-3-(2.2,2-trifluoroetoksimetil)benzena (2.05 g) u 1,4-dioksanu (21 ml) redom su dodavani bispinakolat dibor (2.12 g), kalijum acetat (2.24 g) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) dihlorometanski adukt (310 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 19 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit, i zatim podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 30/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.69 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 12H), 3.81 (q, 2H, J = 8.67 Hz), 4.68 (s, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H).
(3) 1-(4-Fluorofenil)-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0765]
[0766] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (70 mg) pripremljenog u Pripremi 18 u 1,2-dimetoksietanu (0.7ml) redom su dodavani 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-[1,3,2]dioksaborolan (80 mg), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.35 ml), tricikloheksilfosfin (13.0 mg) i paladijum (II) acetat (5.2 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit, i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetat, dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (q, 2H, J = 8.61 Hz), 3.77 (br s, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.93 (s, 1H).6.97-6.99 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 4H), 7.29-731 (m, 2H).
(4) {1-(4-fluorofenil)-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0767]
[0768] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (43 mg) u N,N-dimetilacetamidu (0.4 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (17 mg) pripremljena prema istim postupcima kao Priprema 5 i WSC·HCl (34 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 0.5 časova. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i zatim je istaložena čvrsta supstanca sakupljena filtracijom. Ova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/l). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.38-2.40 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.98 (q, 2H, J = 9.3 Hz), 4.61 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.18-7.40 (m, 8H), 7.63 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
[Priprema 29]: Primer 248: Sinteza {1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fonil]-1H-pirazol-3-il}amida) ((S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0769]
(1) 1-Hloro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)benzen
[0770]
[0771] Pod strujom argona, u suspenziju natrijum hidrida (601mg, 60 tež.% uljana disperzija) u dimetilformamidu (13 ml) ukapavanjem je dodavan trifluoroetanol (1.08 ml) na 0°C, i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. U ovaj reakcioni rastvor ukapavanjem je dodavan rastvor 1-hloro-3-fluoro-5-hlorometilbenzena (2.23 g) u dimetilformamidu (9 ml), i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa mešanim rastvaračem n-heksana/ etil acetata =1/1. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 to 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.85 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 4.64 (s, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.05 (dt, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.13 (br s, 1H).
(2) 2-[3-Fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan [0772]
[0773] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-hloro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)benzena (2.65 g) u 1,4-dioksanu (60 ml) redom su dodavani bispinakolat dibor (3.41 g), kalijum acetat (3.33 g), 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (521 mg) i tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (253 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na refluksu u trajanju od 6 časova. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i zatim filtrirana kroz celit, i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/0 do 19/1). Dobijeni sirovi proizvod je suspendovan u n-heksanu, i nerastvorljiva supstanca je otfiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.71 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 12H), 3.83 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 4.67 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.50 (br s, 1H).
(3) 1-(4-hlorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0774]
[0775] U rastvor 1-(4-fluorofenil)-5-jodo-1H-pirazol-3-ilamina (38 mg) pripremljenog u Pripremi 18 u 1,4-dioksanu (0.4 ml) redom su dodavani 2-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (50 mg), paladijum (II) acetat (3 mg), tricikloheksilfosfin (7 mg) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (0.2 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 105°C u trajanju od 4 časova. Posle uklanjanja vodenog sloja reakcione smeše, organski sloj je filtriran kroz silika gel (5 g), i podvrgnut eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
(4) Sinteza {1-(4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0776]
[0777] U rastvor 1-(4-hlorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (oko 0.125 mmol) koji je pripremljen u prethodnom koraku u N,N-dimetilformamidu (0.5 ml) redom su dodavani (S)-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (18 mg) koja je pripremljena prema istom postupku kao Priprema 14 i WSC·HCl (29 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 10/1). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su voda i mala količina metanola, i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.61 (dd, 1H, J = 17.2, 9.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 17.2, 8.8 Hz), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 9.6, 7.2 Hz), 3.79 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 4.59 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.99-7.10 (m, 5H), 7.19-7.24 (m, 2H), 8.48 (s, 1H).
[Priprema 30]: Primer 249: Sinteza [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amida) (4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilne kiseline
[0778]
(1) 2-(terc-Butildimetilsilaniloksimetil)-2-propen-1-ol
[0779]
[0780] Pod atmosferom argona, u suspenziju natrijum hidrida (490 mg, 60 tež.% uljana disperzija) u tetrahidrofuranu (10 ml) redom su dodavani 2-metilen-1,3-propandiol (1 ml) i tercbutildimetilhlorosilan (2.22 g) na 0°C, i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićena vodeni rastvor natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat = 3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.62 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.96 (t, 1H, J = 3.09 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 3.09 Hz), 4.25 (s, 2H), 5.08 (d, 1H, J = 1.32 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 1.32 Hz).
(2) [2-(terc-Butildimetilsilaniloksimetil)alil]-(2,4-dimetoksibenzil) amin
[0782] U rastvor 2-(terc-butildimetilsilaniloksimetil)-2-propen-1-ola (1.58 g) u hloroformu (16 ml) redom su dodati trietilamin (2.2 ml) i metansulfonil hlorid (0.73 ml) na 0°C, i zatim je smeša mešana u trajanju od 2 časa. U ovaj reakcioni rastvor redom su dodavani trietilamin (1.2 ml) i 2,4-dimetoksibenzilamin (1.3 ml), i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i organski sloj je odvojen iz smeše, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.14 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.07. (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.18 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.41-6.45 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 7.91 Hz).
(3) (E)-2-(2-Tozilhidrazono)sirćetna kiselina
[0783]
[0784] U monohidrat glioksilne kiseline (644 mg) dodata je voda (7 ml). Rezultujuća suspenzija je rastvorena u vodi zagrevanjem do 65°C, dodat je rastvor p-toluenhidrazida (1.30 g) u 2.5M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (4.2 ml) i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. Ova reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.42 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.14 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.14 Hz), 8.46 (s, 1H).
(4) 2,5-dioksopirolidin-1-il estar diazosirćetna kiselina
[0786] Pod atmosferom argona, u rastvor (E)-2-(2-tozilhidrazono)sirćetne kiseline (1.42 g) u 1,4-dioksanu (14 ml) redom su dodavani N-hidroksisukcineimid (677 mg) i dicikloheksilkarbodiimid (1.21 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 17 časova. Ova reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i eluirana sa 1,4-dioksanom. Ovaj filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/dietil etar=1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (579 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.85 (s, 4H), 5.11 (s, 1H).
(5) N-[2-(terc-Butildimetilsilaniloksimetil)alil]-2-diazo-N-(2,4-dimetoksibenzil)acetamid [0787]
[0788] U rastvor [2-(terc-butildimetilsilaniloksimetil)alil]-(2,4-dimetoksibenzil)amina (384mg) u hloroformu (3.8 ml) redom su dodavani trietilamin (0.23 ml) i 2,5-dioksopirolidin-1-il estra diazosirćetne kiseline (200 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 16 časova. Ova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 4/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (223 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.88-3.91 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.43-6.47 (m, 3H).
(6) 5-(terc-Butildimetilsilaniloksimetil)-3-(2,4-dimetoksibenzil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on
[0789]
[0790] Pod atmosferom argona, u rastvor N-[2-(terc-butildimetilsilaniloksimetil)alil]-2-diazo-N-(2,4-dimetoksibenzil)acetamida (43 mg) u benzotrifluoridu (0.4 ml) dodat je rodijum (II) acetat dimer dihidrat (2.4 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 24 časa. Ova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.2mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.01 (s, 6H), 0.72 (dd, 1H, J = 4.42, 3.61 Hz), 0.85 (s, 9H), 1.11 (dd, 1H, J = 8.84, 4.42 Hz), 1.81 (dd, 1H, J = 8.84, 3.61 Hz), 3.16 (d, 1H, J = 10.47 Hz), 3.36 (d, 1H, J = 10.47 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 10.70 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 10.70 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.25 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 6.40-6.44 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H).
(7) 3-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-hidroksimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on
[0791]
[0792] U rastvor 5-(terc-butildimetilsilaniloksimetil)-3-(2,4-dimetoksibenzil)-3-azabociklo[3.1.0]heksan-2-ona (14.2 mg) u tetrahidrofuranu (0.3 ml) dodat je n-butilamonijum fluorid (54µl, 1.0M rastvor u tetrahidrofuranu) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. Ova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat do hloroform/metanol =9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.2 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (dd, 1H, J = 4.84, 3.43 Hz), 1.12 (dd, 1H, J = 8.87, 4.84 Hz), 1.85 (dd, 1H. J = 8.87,3.43 Hz), 3.23 (d, 1H, J = 10.07 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 10.07 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 11.69 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 11.69 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J = 14.51 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 14.51 Hz), 6.41-6.44 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 1H).
(8) 3-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karbaldehid
[0793]
[0794] Pod atmosferom argona, u rastvor 3-(2,4-dimetoksibenzil)-5-hidroksimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (9.2 mg) u dimetilsulfoksidu/hloroformu (2/1,135µl) redom su dodavani trietilamin (23µl) i kompleks sumpor trioksida-piridina (10.6 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (10.8 mg).
(9) 3-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilna kiselina
[0795]
[0796] Pod atmosferom argona, u rastvor 3-(2,4-dimetoksibenzil)-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karbaldehida (10.8 mg) u terc-butanolu/tetrahidrofuranu /vodi (4/3/1,0.5 ml) dodat je natrijum dihidrogenfosfat dihidrat (20.2 mg) na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša je hlađena do 0°C, redom su dodavani 2-metil-2-buten (18µl) i natrijum hlorit (9.0 mg) i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Ova reakciona smeša je hlađena do 0°C, i zatim je dodata voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.7 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.69-0.71 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 3.11 (d, 1H, J = 11.28 Hz), 3.49 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (d, 1H, J = 11.28 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 13.30 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 13.30 Hz), 6.33-6.38 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 1H).
(10) [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amid 3-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilne kiseline
[0797]
[0798] U rastvor 1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-ilamina (3.5 mg) koji je pripremljen prema istim postupcima kao Priprema 2-2 u N,N-dimetilformamidu (0.5 ml) redom su dodavani 3-(2,4-dimetoksibenzil)4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilna kiselina (3.7 mg) i WSC·HCl (3.6 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 14 časova. U ovu reakcionu smešu dodati su diizopropiletilamin (3.3µl) i HATU (7.3 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 72 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.3 mg).
(11) [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amid 4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilne kiseline
[0799]
[0800] U [1-fenil-5-(3-propilfenil)-1H-pirazol-3-il]amid 3-(2,4-dimetoksibenzil)-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilne kiseline (6.3 mg) redom su dodavani anizol (2µl) i trifluorosirćetna kiselina (0.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Ova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/metanol = 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (m, 4H), 1.22-1.28 (m, 3H), 1.95 (dd, 1H, J = 9.3, 4.8 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 3.60 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.14 (s, 1H), 6.99 (s, 1H). 7.04-7.34 (m, 9H), 7.83 (s, 1H).
[Priprema 31]: Primer 250: Sinteza {1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amida) (4-okso-5-azabispiro[2.4]heptan-7-karboksilne kiseline
[0801]
(1) metil estar 1-acetilciklopropankarboksilne kiseline
[0802]
[0803] U rastvor metil acetoacetata (3 ml) u acetonu (30 ml) redom su dodavani kalijum karbonat (11.54 g) i 1,2-dibromoetan (2.4 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 17 časova. Ova reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.17 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
(2) metil estar 1-(1-trifluorometansulfoniloksivinil)ciklopropan karboksilne kiseline
[0804]
[0805] Pod atmosferom argona, u rastvor diizopropilamina (2.37 ml) u tetrahidrofuranu (11 ml) dodat je n-butil litijum (10.4ml, 1.6M rastvor u n-heksan) na 0°C, i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časova. Na -78°C, dodat je rastvor metil estra 1-acetlciklopropan karboksilne kiseline (2.17 g) u tetrahidrofuranu (11 ml) i smeša je mešana 0.5 časova. Zatim, dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid) (6.00 g) i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časova, i zatim mešan na 0°C još 1 čas. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.36 g).
(3) metil estar 1-(1-Metoksikarbonilvinil)ciklopropankarboksilne kiseline
[0806]
[0807] U rastvor metil estra 1-(1-trifluorometansulfoniloksivinil)ciklopropan karboksilne kiseline (4.36 g) pripremljen u prethodnom koraku u N,N-dimetilformamidu/metanolu (1/2, 66 ml) redom su dodavani trietilamin (6.4 ml) i bis (trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (1.07 g) na sobnoj temperaturi, i vazduh u reakcionoj posudi je zamenjen ugljen monoksidom na normalnom pritisku. Ovaj reakcioni rastvor je mešan na 50°C u trajanju od 18 časova, i zatim hlađen do sobne temperature, i ugljen monoksid u reakcionoj posudi je zamenjen azotom. U ovu reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, smeša je filtrirana kroz celit, i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, odvojen organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 8/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (720 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (dd, 2H, J = 7.33, 4.07 Hz), 1.51 (dd, 2H, J = 7.33, 4.07 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.64 (d, 1H, J = 0.93 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 0.93 Hz).
(4) metil estar 5-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-7-karboksilne kiseline [0808]
[0809] U rastvor metil estra 1-(1-metoksikarbonilvinil)ciklopropankarboksilne kiseline (720 mg) u toluenu (3.6 ml) dodat je 2,4-dimetoksibenzilamin (587µl) na sobnoj temperaturi, i zatim je smeša mešana na refluksu u trajanju od 20 časova. Ova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (567 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.84 (m, 2H), 1.09-1.12 (m, 1H). 1.22-1.28 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J = 8.84, 5.23 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 10.00, 8.84 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 10.00, 5.23 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.45 (d, 1H, J = 14.77 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 14.77 Hz), 6.45-6.47 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H).
(5) 5-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-7-karboksilna kiselina
[0810]
[0811] U rastvor metil estra 5-(2,4-dimetoksibenzil)-4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-7-karboksilne kiseline (2.02 g) u tetrahidrofuranu/metanolu (1/1, 12 ml) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (12 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. U ovaj reakcioni rastvor dodat je 2M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (6 ml), i smeša je mešana, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu, rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijenu čvrstu supstancu dodat je diizopropil etar (8 ml), i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom i sušena je pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.59 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 1.21-1.28 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J = 8.61, 5.12 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 10.23, 8.61 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.23, 5.12 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.43 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 6.42-6.45 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H).
(6) Optički aktivno jedinjenje 7-((R)-4-Benzil-2-oksooksazolidin-3-karbonil)-5-(2,4-dimetoksibenzil)-5-azaspiro[2.4]heptan-4-on
[0812]
[0813] U rastvor 5-(2,4-dimetoksibenzil)-4-okso-5-azaspiro[2.4]heptene-7-karboksilne kiseline (1.59 g) u hloroformu (16 ml) redom su dodavani (R)-4-benzil-2-oksazolidinon (1.11 g), WSC·HCl (1.20 g) i N,N-dimetil-4-aminopiridin (318 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 4 časa. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i organski sloj je odvojen iz rastvora, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat = 2/1) da bi se odvojila komponenta niske polarnosti kao jedinjenje iz naslova (1.39 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.82 (m, 1H), 1.11-1.17 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 13.23, 10.37 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 13.23, 3.42 Hz), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H, J = 10.37, 3.42 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.17-4.19 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 1H), 4.48 (d, 1H, J = 15.00 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 15.00 Hz), 4.64-4.68 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 3H).
(7) Optički aktivno jedinjenje 5-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-7-karboksilna kiselina
[0814]
[0815] U rastvor litijum hidroksid monohidrata (142 mg) u vodi (5 ml) dodat je 30 tež.% vodeni rastvor vodonik peroksida (0.8ml) na -5°C, i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. U ovu reakcionu smešu redom su dodavani tetrahidrofuran (5 ml) i rastvor optički aktivnog jedinjenja 7-((R)4-benzil-2-oksooksazolidin-3-karbonil)-5-(2,4-dimetoksibenzil)-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona (1.39 g) u tetrahidrofuranu (10 ml), i smeša je mešana još 1 čas. U ovu reakcionu smešu dodat je rastvor natrijum hidrogen sulfita (815 mg) u vodi (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski sloj je ispran zasićena vodeni rastvor natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (samo eluent: etil acetat). U dobijenu čvrstu supstancu dodat je diizopropil etar/ etil acetat / n-heksan (10/1/5, 10 ml), i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena iz ove suspenzije filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (372 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.83-0.89 (m, 3H), 0.94-0.97 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.28 (d, 1H, J = 14.89 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 14.89 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.37, 2.33 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.37 Hz), 12.56 (br s, 1H).
(8) Optički aktivno jedinjenje 4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-7-karboksilna kiselina
[0816]
[0817] U optički aktivno jedinjenje 5-(2,4-dimetoksibenzil)-4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-7-karboksilnu kiselinu (372 mg) redom su dodavani anizol (159µl) i trifluorosirćetna kiselina (5.6 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Ova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i dodat je diizopropil etar (10 ml). Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (144 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77-0.82 (m, 3H), 0.86-0.91 (m, 1H), 3.12 (t, 1H, J = 6.75 Hz), 3.48 (d, 2H, J = 6.75 Hz), 7.70 (br s, 1H), 12.51 (br s, 1H).
(9) 1-Fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamin
[0818]
[0819] U rastvor 5-jodo-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamin (221 mg) koji je pripremljen prema istom postupku kao Priprema 2 u 1,2-dimetoksietanu (2.2 ml) redom su dodavani 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-[1,3,2]dioksaborolan (269 mg) pripremljen u Pripremi 28, 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.1 ml), tricikloheksilfosfin (43.4 mg) i paladijum (II) acetat (17.4 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 12 časova. U ovu reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi, i zatim je smeša filtrirana kroz celit, i podvrgnuta eluiranju sa etil acetatom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent nheksan/etil acetat = 2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (258 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 3.77 (br s, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.12-7.33 (m, 9H).
(10) Optički aktivno jedinjenje {1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}amid 4-okso-5-aza bispiro[2.4]heptan-7-karboksilne kiseline
[0820]
[0821] U rastvor 1-fenil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)fenil]-1H-pirazol-3-ilamina (19.5 mg) u N,N-dimetilacetamidu (0.2 ml) redom su dodavani optički aktivno jedinjenje 4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-7-karboksilna kiselina (10.5 mg) i WSC·HCl (16.1 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časova. U ovu reakcionu smešu dodata je voda, i zatim istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.4 mg).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.66-0.71 (m, 1H), 0.79-0.92 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.97 (q, 2H, J = 9.30 Hz), 4.61 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
[0822] Jedinjenja iz Primera 9 do 234 i 251 do 605 pripremljena su prema istim postupcima kao prethodno opisane Pripreme. Jedinjenja iz Primera 9 do 234 su prikazana u sledećim Tabelama 1 zajedno sa jedinjenjima iz Primera 1 - 8. Jedinjenja iz Primera 251 do 605 su prikazana u sledećim Tabelama 2 zajedno sa jedinjenjima iz Primera 235 - 250.
[Tabela 1]
Tabela 2
[0823] U tabeli 2, strukturna informacija A, B, C, D i E (Primeri 255, 256, 275, 277, 307, 309, 397, 398, 404 i 405) su informacije o enantiomeru poreklom od asimetričnog atoma ugljenika alfa-položaja karbonil grupe. Navedeni enantiomer je izolovan i prečišćen prema sličnom postupku kao Pomoćni korak 2 Postupka pripreme 3-1 u prethodnom tekstu.
Strukturna informacija A (Primeri 255 i 256)
[0824] Primer 255 je sintetisan upotrebom komponente visoke polarnosti dobijene pomoću hromatografije na tankom sloju silika gela (eluent: etil acetat) između sledećeg jedinjenja [60] ili jedinjenja [61]. Primer 256 je sintetisan upotrebom komponente niske polarnosti.
Strukturna informacija B (Primeri 275 i 277)
[0825] Primer 275 je sintetisan upotrebom komponente niske polarnosti dobijene hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=1/3) između sledećeg jedinjenja [62] ili jedinjenja [63]. Primer 277 je sintetisan upotrebom komponente visoke polarnosti.
Strukturna informacija C (Primeri 307 i 309)
[0826] Primer 307 je sintetisan upotrebom komponente niske polarnosti dobijene hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=1/1) između sledećeg jedinjenja [64] ili jedinjenja [65]. Primer 309 je sintetisan upotrebom komponente visoke polarnosti.
Strukturna informacija D (Primeri 397 i 398)
[0827] Primer 397 je sintetisan upotrebom komponente niske polarnosti dobijene hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=3/7) između sledećeg jedinjenja [66] ili jedinjenja [67]. Primer 398 je sintetisan upotrebom komponente visoke polarnosti.
Strukturna informacija E (Primeri 404 and 405)
[0828] Primer 404 je sintetisan upotrebom komponente niske polarnosti dobijene hromatografijom na tankom sloju silika gela (eluent: hloroform/etil acetat=1/1) između sledećeg jedinjenja [68] ili jedinjenja [69]. Primer 405 je sintetisan upotrebom komponente visoke polarnosti.
[Test primer]
[0829] SGLT1 inhibitorna aktivnost test jedinjenja (IC50vrednost) je izračunata na osnovu količine unosa u ćeliju obeleženog α-metil-D-glukopiranozida (<14>C-AMG) koji je transportovan preko SGLT1.
1) Konstrukcija humanog SGLT1 ekspresionog plazmida
[0830] DNK fragment koji sadrži humani SGLT1, gde je sekvenca prepoznavanja i cepanja NheI dodata ushodno od Kozac koncenzus sekvence vektora, i stop kodon (TAG) i sekvenca prepoznavanja i cepanja SalI je dodata neposredno nishodno od kodirajućeg regiona humanog SGLT1, je amplifikovan pomoću PCR-a upotrebom pCMV6-hSGLT1 (OriGene) kao obrasca. Prečišćeni DNK fragment je odcepljen pomoću restrikcionih enzima NheI i SalI, i dobijeni fragment je ligatiran u pcDNA3.1 (+) koji je odcepljen pomoću NheI i XhoI za konstrukciju humanog SGLT1 ekspresionog plazmida. Nukleinska kiselinska sekvenca humanog SGLT1 inserirana u vektor je potpuno identična kodirajućem regionu humane SGLT1 sekvence (pristupni broj NM_000343) registrovane u GenBank. Pored toga, sekvenca koja povezuje inseriranu nukleinsko kiselinsku sekvencu u vektor bila je ona koja se očekuje.
2) Uspostavljanje stabilnih ćelijskih linija koje eksprimiraju humani SGLT1
[0831] Humani SGLT1 ekspresioni plazmid pcDNA-hSGLT1 je transficiran u CHO-K1 ćelije pomoću Lipofectamine2000 (Invitrogen). Ćelije su kultivisane u prisustvu G418 (Nakalai tesque) i selekcionisane su ćelije rezistentne na lek. Ćelijska linija koja ima najviši S/B odnos količine<14>C-AMG unosa po ćeliji tretiranoj rastvaračem do količine<14>CAMG unosa po ćeliji tretiranoj florizinom (inhibitor SGLT) je selekcionisana iz ćelija rezistentnih na lek kao stabilnih ćelijskih linija koje eksprimiraju humani SGLT1.
3) Procena SGLT1 inhibitorne aktivnosti
[0832] Stabilna ćelijska linija koja eksprimira humani SGLT1 je zasejana na 5x10<4>ćelija/komorici na BioCoat™ Poly-D-Lysine 96-komornoj ploči sa Lid (Becton Dickinson and Company) i kultivisana na 37°C pod 5 % CO2preko noći. Medijum je zamenjen sa 100 µL/komorici Na (-) pufera (140mM holin hlorid, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4) nakon čega je usledila inkubacija u trajanju od 20 minuta na 37°C pod 5 % CO2. Posle uklanjanja Na (-) pufera, rastvor test jedinjenja koje je pripremljeno od Na (+) pufera (140mM NaCl, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4) koji sadrži BSA dodat je u 40 µL/komorici. Pored toga, Na (+) pufer koji sadrži 8kBq<14>C-AMG i 2mM AMG dodat je u 40 µL/komorici, i dobro je pomešan. Na (-) pufer koji sadrži BSA dodat je u blanko komoricu na 40 µl/komorici i dodatno je dodat Na (+) pufer koji sadrži 8kBq<14>C-AMG i 2mM AMG, i dobro je pomešan. Ćelije su inkubirane u trajanju od 1 časa na 37°C pod 5 % CO2. Posle reakcije, ćelije su isprane dva puta sa 100 µL/komorici pufera za ispiranje na ledu (100mM AMG, 140mM holine hlorid, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4), zatim lizirane u 50 µL/komorici 0.2N vodenog rastvora NaOH. Ćelijski lizat je prebačen u OptiPlate96 (Perkin-Elmer) i sipano je 100 µL/komorici MicroScint-40 (Perkin-Elmer). Radioaktivnost je merena pomoću TOPCOUNT NXT (Perkin-Elmer).
Tabela 3
Tabela 4
[0833] Podaci su dobijeni dedukcijom prosečne vrednosti (CPM) blanko komorica iz prosečne vrednosti (CPM) svake tretirane ćelije. Odnos inhibicije (%) je izračunat pomoću sledeće formule: stopa inhibicije (%) = [(A-B)/A] x 100, gde A predstavlja podatke o kontroli sa rastvaračem, i B predstavlja podatke test jedinjenja. IC50vrednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) test jedinjenja je izračunata na osnovu dve koncentracije koje imaju stopu inhibicije pre kao i posle 50% i njihovih stopa inhibicije. Svaki rezultat Primera 1 do 234 i Primera 249 do 605 je pikazan u sledećim tabelama 3 i 4.
[Formulacije]
[0834] Primeri formulacija prema predmetnom pronalasku obuhvataju sledeće formulacije. Međutim, predmetni pronalazak nije određen tako da bude ograničen.
Formulacija 1 (Priprema kapsule)
[0835]
1) Jedinjenje 1 30 mg
2) Mikrokristalna celuloza 10 mg
3) Laktoza 19 mg
4) Magnezijum stearat 1 mg
1), 2), 3) i 4) su mešani tako da popune želatinsku kapsulu.
Formulacija 2 (Priprema tablete)
[0836]
1) Jedinjenje 1 10 g
2) Laktoza 50 g
3) Kukuruzni skrob 15 g
4) Karmeloza kalcijum 44 g
5) Magnezijum stearat 1 g
[0837] Cela količina 1), 2) i 3) i 30 g 4) su kombinovani sa vodom, sušeni in vacuo, i zatim granulisani. Rezultujuće granule su mešane sa 14 g 4) i 1 g 5), i presovane u tablete pomoću mašine za tabletiranje. Zatim, dobijeno je 1000 tableta u kojima je jedinjenje 1 (10 mg) sadržano u svakoj tableti.
INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST
[0838] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u predmetnom pronalasku je korisno za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti ili stanja za koje se očekuje da su poboljšani kontrolom aktivnosti SGLT1 zbog toga što ono ima SGLT1 inhibitornu aktivnost. Takve bolesti ili stanja obuhvataju, na primer, dijabetes kao što je dijabetes tipa II, gojaznost, dijabetičke komplikacije (npr., retinopatija, nefropatija i neuropatija koji su poznati kao mikroangiopatija, i cerebrovaskularna bolest, ishemična bolest srca i arteriosclerosis obliterans koji su poznati kao makroangiopatija), hipertrofičku kardiomiopatiju, ishemičnu bolest srca, kancer i konstipaciju.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavljeno opštom formulom [Ib]:
    gde Prsten Cy je (1) C6-10aril, (2) C3-8cikloalkil ili (3) C3-8cikloalkenil, n1 je 0, 1, 2, 3 ili 4, R<1a>je (1) atom halogena, (2) hidroksi, (3) karboksi, (4) C1-6alkil grupa, (5) C2-8alkenil grupa, (6) C2-8alkinil grupa, (7) C1-6alkoksi grupa, (8) C3-6cikloalkil grupa, (9) halo C1-6alkil grupa, (10) hidroksi C1-6alkil grupa, (11) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (12) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (13) C1-6alkilsulfonil C1-6alkil grupa, (14) halo C1-6alkilsulfonil C1-6alkil grupa, (15) halo C1-6alkilamino C1-6alkil grupa, (16) C3-6cikloalkil C2-6alkinil grupa, (17) halo C1-6alkoksi grupa, (18) karboksi C1-6alkoksi grupa, (19) C1-6alkilsulfanil grupa, (20) C1-6alkilsulfonil grupa, (21) halo C1-6alkilsulfonil grupa, (22) C1-8alkilkarbonil grupa, (23) C1-6alkiloksikarbonil grupa, (24) grupa predstavljena formulom:
    gde R<5>je (a) atom vodonika ili (b) C1-6alkil grupa, i R<6>je (a) C1-6alkil grupa ili (b) halo C1-6alkil grupa, (25) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora) ili (26) zasićena heterociklo oksi C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora), uz uslov kada je n1 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit, R<2a>je (1) C1-8alkil grupa, (2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa, (3) C6-10aril C1-6alkil grupa, (4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora), (5) C3-8cikloalkil grupa, (6) halo C1-6alkil grupa, (7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (8) halo C3-8cikloalkil grupa, (9) C6-10aril grupa (the C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih: (a) atom halogena, (b) hidroksi, (c) C1-6alkil grupa, (d) C2-8alkenil grupa, (e) C2-6alkinil grupa, (f) C1-6alkoksi grupa, (g) halo C1-6alkil grupa, (h) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (i) halo C1-6alkoksi grupa, (j) hidroksi C1-6alkoksi grupa, (k) C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa, (l) karboksi C1-6alkoksi grupa, (m) C6-10aril C1-6alkoksi grupa, (n) C1-6alkilsulfanil C1-6alkoksi grupa, (o) C1-6alkilsulfonil C1-6alkoksi grupa, (p) C6-10aril C1-6alkoksi C1-6alkoksi grupa, (q) zasićena heterociklo C1-6alkoksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 2 C1-6alkil grupe), (r) zasićena heterociklo oksi grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora), (s) C3-8cikloalkiloksi grupa, (t) C1-6alkoksikarboniloksi grupa i (u) C1-6alkilsulfonil grupa), ili (10) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe), i Prsten Cy<a>je grupa izabrana od (1) grupe predstavljene formulom:
    gde m2 je 1, 2 ili 3, m3 je 1, 2 ili 3, n3 je 1 ili 2, (2) grupe predstavljene formulom:
    gde m4 je 0, 1, 2 ili 3, m5 je 0, 1 ili 2, uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, (3) grupe predstavljene formulom:
    gde m4 je 0, 1, 2 ili 3, m5 je 0, 1 ili 2, uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, (4) grupe predstavljene formulom:
    gde m6 je 0, 1 ili 2, m7 je 0, 1 ili 2, pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (5) grupe predstavljene formulom:
    gde m6 je 0, 1 ili 2, m7 je 0, 1 ili 2, pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (6) grupe predstavljene formulom:
    gde m8 je 1 ili 2, m9 je 1 ili 2, i (7) grupe predstavljene formulom:
    gde m8 je 1 ili 2, m9 je 1 ili 2, n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4, R<3a>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, uz uslov kada je n2 jednak 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit, R<3b>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili (4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, uz uslov, kada je n2 jednak 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i R<4b>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil grupa, (3) karboksi C1-6alkil grupa, (4) halo C1-6alkil grupa ili (5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Prsten Cy<a>je izabran od (1) grupe predstavljene formulom:
    gde m4 je 0, 1, 2 ili 3, m5 je 0, 1 ili 2, uz uslov da je zbir m4 i m5 jedak 1 ili više, (2) grupe predstavljene formulom:
    gde m6 je 0, 1 ili 2, m7 je 0, 1 ili 2, pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (3) grupe predstavljene formulom:
    gde m6 je 0, 1 ili 2, m7 je 0, 1 ili 2, pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, (4) grupe predstavljene formulom:
    gde m8 je 1 ili 2, m9 je 1 ili 2, i (5) grupe predstavljene formulom:
    gde m8 je 1 ili 2, m9 je 1 ili 2, n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4, R<3a>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, uz uslov kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit, R<3b>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili (4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i R<4b>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil grupa, (3) karboksi C1-6alkil grupa, (4) halo C1-6alkil grupa ili (5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno t ime što Prsten Cy<a>je izabran od (1) grupe predstavljene formulom:
    gde, m4 je 0, 1, 2 ili 3, m5 je 0, 1 ili 2, uz uslov da je zbir m4 i m5 jednak 1 ili više, i (2) grupe predstavljene formulom:
    gde m6 je 0, 1 ili 2, m7 je 0, 1 ili 2, pod uslovom da je zbir m6 i m7 jednak 1 ili više, n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4, R<3a>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, uz uslov, kada je n2 jednak 2, 3 ili 4, svaki R<3a>je isti ili različit, R<3b>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili (4) kada su dva R<3b>vezana za isti ugljenik, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i R<4b>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil grupa, (3) karboksi C1-6alkil grupa, (4) halo C1-6alkil grupa ili (5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Prsten Cy<a>je izabran od (1) grupe predstavljene formulom:
    gde n2 je 0, 1, 2, 3 ili 4, i (2) grupe predstavljene formulom:
    gde n2 je 0 ili 1, R<3a>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, i R<3b>je (1) hidroksi, (2) C1-6alkil grupa (koja izborno formira C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji je vezana i ugljenikom koji mu je susedan) ili (3) hidroksi C1-6alkil grupa, ili (4) kada su dva R<3b>vezana za isti atom ugljenika, oni izborno formiraju C3-6cikloalkil grupu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, uz uslov, kada je n2 jednako 2, 3 ili 4, svaki R<3b>je isti ili različit, i R<4b>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil grupa, (3) karboksi C1-6alkil grupa, (4) halo C1-6alkil grupa ili (5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što prsten Cy je C6-10aril.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što prsten Cy je fenil.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što R<1a>je (1) atom halogena, (2) C1-6alkil grupa, (3) C1-6alkoksi grupa, (4) halo C1-6alkil grupa, (5) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (6) halo C1-6alkoksi C1-6alkil grupa ili (7) halo C1-6alkoksi grupa, uz uslov kada je n1 jednako 2, 3, ili 4, svaki R<1a>je isti ili različit.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što R<2a>je C6-10aril grupa (C6-10aril grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih: (a) atom halogena, (b) C1-6alkil grupa, (c) C1-6alkoksi grupa i (d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtev 8, naznačeno time što R<2a>je fenil grupa (fenil grupa je izborno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta izabrana od sledećih: (a) atom halogena, (b) C1-6alkil grupa, (c) C1-6alkoksi grupa i (d) karboksi C1-6alkoksi grupa).
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je izabrano od sledećih formula:
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<2a>je (1) C1-8alkil grupa, (2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa, (3) C6-10aril C1-6alkil grupa, (4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora), (5) C3-8cikloalkil grupa, (6) halo C1-6alkil grupa, (7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (8) halo C3-8cikloalkil grupa, ili (9) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe).
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što n1 je 2, 3 ili 4.
  13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<2a>je (1) C1-8alkil grupa, (2) C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa, (3) C6-10aril C1-6alkil grupa, (4) zasićena heterociklo C1-6alkil grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora), (5) C3-8cikloalkil grupa, (6) halo C1-6alkil grupa, (7) C1-6alkoksi C1-6alkil grupa, (8) halo C3-8cikloalkil grupa, ili (9) zasićena heterociklična grupa (zasićeni heterociklus je 4-člani do 6-člani zasićeni heterociklus koji ima 1 do 2 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i izborno je supstituisan sa 1 do 4 C1-6alkil grupe) i gde je n1 jednako 2, 3 ili 4.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što R<2a>je trifluorometil.
  15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Cy<a>je
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  17. 17. Inhibitor SGLT1 koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15.
  18. 18. Sredstvo za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa koje sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15.
  19. 19. Sredstvo za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što dijabetes je dijabetes melitus tipa II.
  20. 20. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što dijabetes je dijabetes melitus tipa II. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190581A 2011-08-31 2012-08-30 Jedinjenje pirazola i njegova farmaceutska upotreba RS58870B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011188121 2011-08-31
US201161573433P 2011-09-06 2011-09-06
EP17157922.0A EP3199533B1 (en) 2011-08-31 2012-08-30 Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58870B1 true RS58870B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=47756400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190581A RS58870B1 (sr) 2011-08-31 2012-08-30 Jedinjenje pirazola i njegova farmaceutska upotreba

Country Status (28)

Country Link
US (5) US8846746B2 (sr)
EP (4) EP3524599A1 (sr)
JP (6) JP6091811B2 (sr)
KR (1) KR101989203B1 (sr)
CN (1) CN103917535B (sr)
AR (2) AR087701A1 (sr)
AU (1) AU2012302723B2 (sr)
BR (1) BR112014004651B1 (sr)
CA (1) CA2845127C (sr)
CL (1) CL2014000490A1 (sr)
CO (1) CO6890098A2 (sr)
CY (1) CY1121631T1 (sr)
DK (1) DK3199533T3 (sr)
HK (1) HK1202290A1 (sr)
IL (1) IL230763A (sr)
MX (1) MX359825B (sr)
MY (1) MY172422A (sr)
PE (1) PE20142343A1 (sr)
PH (1) PH12014500444A1 (sr)
PL (1) PL3199533T3 (sr)
RS (1) RS58870B1 (sr)
RU (1) RU2617678C2 (sr)
SG (1) SG11201400244YA (sr)
SI (1) SI3199533T1 (sr)
SM (1) SMT201900292T1 (sr)
TW (1) TWI549949B (sr)
WO (1) WO2013031922A1 (sr)
ZA (1) ZA201401071B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
PL2848254T3 (pl) 2012-05-07 2017-03-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodne pirazolu i ich zastosowanie w celach medycznych
US9783543B2 (en) 2012-11-19 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
MX346453B (es) * 2013-02-04 2017-03-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Medicamento profilactico o terapeutico para el estreñimiento.
WO2014182955A2 (en) * 2013-05-08 2014-11-13 The University Of Houston System Targeting the egfr-sglt1 interaction for cancer therapy
CN105294703B (zh) * 2015-10-23 2018-01-23 西安近代化学研究所 3,7,10‑三氧代‑2,4,6,8,9,11‑六氮杂[3,3,3]螺桨烷的合成方法
JP2019526547A (ja) 2016-08-11 2019-09-19 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 置換されているピラゾリニル誘導体、それらを製造する方法、並びに、除草剤及び／又は植物成長調節剤としてのそれらの使用
KR102467045B1 (ko) 2016-08-15 2022-11-11 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 3-아미노-1-(2,6-이치환 페닐)피라졸의 제조 방법
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
MX2020010433A (es) * 2018-04-04 2020-10-28 Japan Tobacco Inc Compuestos de pirazol sustituidos con heteroarilo y uso farmaceutico de los mismos.
AU2020341926B2 (en) * 2019-09-04 2026-02-26 Shionogi & Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic method for diabetes using combination medicine
US20230210831A1 (en) * 2019-09-04 2023-07-06 Japan Tobacco Inc. Chronic kidney disease treatment or prevention method
CN115209919B (zh) * 2020-03-19 2024-12-31 日本烟草产业株式会社 慢性心衰的治疗或预防方法
WO2025249555A1 (en) * 2024-05-31 2025-12-04 Japan Tobacco Inc. Method for treating or preventing hypertrophic cardiomyopathy

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
GEP20053476B (en) * 1999-08-12 2005-03-25 Upjohn Co 3(5)-Amino-Pyrazole Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Antitumor Agents
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
BRPI0313290B1 (pt) * 2002-08-08 2016-12-06 Kissei Pharmaceutical derivados de pirazol, promedicamento, composição farmacêutica, agentes terapêuticos e uso medicinal
JP2004137245A (ja) * 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
DE102004028241B4 (de) * 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
MX2007005137A (es) 2004-11-23 2007-06-22 Warner Lambert Co Derivados del acido 7-(2h-pyrazol-3-il)-3, 5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de lipidemia.
WO2007034279A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. C3a antagonists and pharmaceutical compositions thereof
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
TWI378922B (en) * 2005-10-21 2012-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp A pyrazole compound
EP1951678A1 (en) 2005-10-21 2008-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
US20070117858A1 (en) 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
EP2079728B1 (en) * 2006-10-10 2013-09-25 Amgen Inc. N-aryl pyrazole compounds for use against diabetes
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP2010222298A (ja) * 2009-03-24 2010-10-07 Shionogi & Co Ltd Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピロリドン誘導体
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2560966B1 (en) 2010-03-30 2021-01-06 Verseon International Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
JP5944823B2 (ja) 2010-07-02 2016-07-05 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1

Also Published As

Publication number Publication date
CA2845127C (en) 2020-03-10
PE20142343A1 (es) 2015-01-29
EP3199533B1 (en) 2019-02-27
CN103917535B (zh) 2015-06-24
JP2018115216A (ja) 2018-07-26
MX359825B (es) 2018-10-10
EP2784074A4 (en) 2015-06-03
JP2013063968A (ja) 2013-04-11
CN103917535A (zh) 2014-07-09
US20180346449A1 (en) 2018-12-06
EP3524599A1 (en) 2019-08-14
SI3199533T1 (sl) 2019-06-28
AR087701A1 (es) 2014-04-09
MY172422A (en) 2019-11-25
JP2020125348A (ja) 2020-08-20
EP3199533A1 (en) 2017-08-02
KR20140062048A (ko) 2014-05-22
TW201321372A (zh) 2013-06-01
US20130085132A1 (en) 2013-04-04
TWI549949B (zh) 2016-09-21
IL230763A0 (en) 2014-03-31
CL2014000490A1 (es) 2014-08-22
RU2617678C2 (ru) 2017-04-26
IL230763A (en) 2016-10-31
BR112014004651A2 (pt) 2017-03-28
RU2014112048A (ru) 2015-10-10
JP6091811B2 (ja) 2017-03-08
JP2017082005A (ja) 2017-05-18
BR112014004651B1 (pt) 2021-08-31
AU2012302723B2 (en) 2016-08-11
DK3199533T3 (da) 2019-05-20
CO6890098A2 (es) 2014-03-10
NZ620977A (en) 2016-02-26
HK1202290A1 (en) 2015-09-25
PL3199533T3 (pl) 2019-09-30
JP2023087032A (ja) 2023-06-22
AU2012302723A1 (en) 2014-02-27
US20230348438A1 (en) 2023-11-02
SMT201900292T1 (it) 2019-07-11
CA2845127A1 (en) 2013-03-07
JP2025039641A (ja) 2025-03-21
EP2784074A1 (en) 2014-10-01
US8846746B2 (en) 2014-09-30
EP4656638A2 (en) 2025-12-03
SG11201400244YA (en) 2014-10-30
WO2013031922A1 (ja) 2013-03-07
US20150183763A1 (en) 2015-07-02
CY1121631T1 (el) 2020-07-31
MX2014002552A (es) 2014-04-25
PH12014500444A1 (en) 2017-04-07
ZA201401071B (en) 2016-10-26
US20200317644A1 (en) 2020-10-08
EP4656638A3 (en) 2026-01-28
AR123441A2 (es) 2022-11-30
KR101989203B1 (ko) 2019-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58870B1 (sr) Jedinjenje pirazola i njegova farmaceutska upotreba
CN113811300B (zh) Tead转录因子的新型小分子抑制剂
KR101088247B1 (ko) 크로메인 치환된 벤즈이미다졸 및 이들의 산 펌프억제제로서의 용도
EP3307727B1 (en) Heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2 and their use in the treatment of cancer
TW200922556A (en) Novel cathepsin C inhibitors and their use
CN102838546A (zh) 作为5-ht2a 血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物
ES2320030T3 (es) Derivados de amida del 5-amino-4-hidroxi-8-(1h-indol-5-ilo) octan 2,7-sustituidos como inhibidores de la renina para el tratamiento de la hipertension.
CN115551846A (zh) 1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物
WO2014042238A1 (ja) スルホンアミド化合物
HK1242309B (en) Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof
HK1242309A1 (en) Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof
NZ620977B2 (en) Pyrazole compound and use thereof for medical purposes
JP2011079777A (ja) システインプロテアーゼ阻害剤