JP2011079777A - システインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を有する化合物、及び骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患治療又は予防のための医薬を提供すること。
【解決手段】式（１）で表される化合物、もしくはその医学上許容される塩、又はそれらを有効成分として含有する医薬もしくは医薬組成物。
【化１】

【選択図】なし

Description

本発明は、システインプロテアーゼ阻害活性（特にカテプシンＫ阻害活性）を有する新規化合物、及びその製造方法、ならびに該化合物を有効成分として含有するシステインプロテアーゼ阻害剤（特にカテプシンＫ阻害剤）に関する。特に、本発明は、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、もしくは骨痛の治療又は予防に有益な化合物に関する。

近年、高齢化社会への急速な進行に伴い、寝たきり老人の数は増加の一途をたどっており、社会的及び経済的に大きな問題となっている。寝たきりとなる主要な原因としては、脳卒中、老衰、及び骨粗鬆症に起因する骨折が挙げられる。特に高齢期における骨折は治癒に長い期間を要することが多いため、療養中に体力が著しく低下して寝たきりになる可能性が高いと指摘されている。よって、これを予防、及び／又は治療することは、高齢者のＱＯＬ（生活の質）を維持しその向上を図る上でも重要な課題である。

骨粗鬆症の病態は、骨量が減少して骨組織の微細な構造が変化することで、骨強度の減少と骨折リスクが増加することが特徴である。生体内で骨組織は、間葉系の骨芽細胞による骨形成と、造血系の破骨細胞による骨吸収とが相互に働くことで常にリモデリングを繰り返しており、このバランスによって骨量は維持されている。しかし何らかの要因によりこの均衡が破綻し、骨吸収が骨形成を上回った状態が長期間継続することにより、骨粗鬆症を引き起こしていると考えられている。骨吸収の亢進は、病態の発症、進展と密接に関連していることから、骨粗鬆症に対する薬物療法に際しては骨吸収阻害剤を用いるのが一般的である。しかしながら、現在用いられているカルシトニン製剤、エストロゲン製剤、ビタミンＫ製剤、ビスホスホネート製剤等の骨吸収阻害作用を有する薬剤には、その治療効果、即効性、副作用、服用コンプライアンス等の問題があり、より有効性の高い骨粗鬆症治療薬あるいは予防薬となり得る骨吸収阻害剤の開発が望まれている。

骨吸収は、主に造血幹細胞由来の多核巨細胞である破骨細胞がその役割を担っている。破骨細胞は、各種サイトカインなどの作用により単球・マクロファージ系列の細胞から破骨前駆細胞へと分化する。前駆細胞は続いて単核の前破骨細胞となり骨表面に引き寄せられて定着・多核化し破骨細胞となる。分化した破骨細胞は活性化すると骨表面を複雑な細胞質突起からなる波状縁で取り囲み、酸を放出することでハイドロキシアパタイトを溶解すると共に、各種プロテアーゼを分泌してＩ型コラーゲンなどのタンパク質マトリックスを分解する。骨の有機マトリックスの約９５％がコラーゲンであることから、これの分解に関与するプロテアーゼは、骨代謝回転ならびに骨粗鬆症の発生及び進行の必須成分と考えられる。破骨細胞のマトリックス分解に関わる主要なプロテアーゼとしては、システインプロテアーゼが挙げられ、その中でもパパインスーパーファミリーに属するカテプシンファミリーの関与が広く知られている。特にカテプシンＫについては各種病態との関連が多く報告されており注目を集めている。

カテプシンＫは、カテプシンＯ、カテプシンＯ２及びカテプシンＸとも呼ばれており、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部であるシステインカテプシンファミリーの酵素の１つである。カテプシンファミリーのうちシステインプロテアーゼに分類されるものとしては、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＶ（Ｌ２とも呼ばれる）、カテプシンＷ及びカテプシンＺ（カテプシンＸとも呼ばれる）が他に知られている。カテプシンＫは、正常な破骨細胞で高レベルな発現を示しており、これら細胞の主要なシステインプロテアーゼであると報告されている（非特許文献１〜３）。骨吸収異常が原因と考えられる小人症患者においてカテプシンＫ遺伝子が変異していることなどからも、カテプシンＫが破骨細胞の機能において不可欠であることが示唆されている（非特許文献４）。従って、カテプシンＫを選択的に阻害することで、骨粗鬆症などの、過度な骨吸収を原因とする疾患に対して効果的な治療を期待できる。実際、いくつかのカテプシンＫを選択的に阻害する薬剤について臨床試験が行われており、治療効果が得られると報告されている（非特許文献５及び６）。

カテプシンＫの選択的阻害は、他の疾患を治療する際にも有用と考えられる。そのような疾患には、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチなど）、変形性関節症、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、もしくは骨痛が含まれる。例えば、カテプシンＫは慢性関節リウマチ患者の滑膜及び滑膜骨破壊部位で発現しており（非特許文献７〜９）、病態モデル動物において阻害物質が薬効を示している（非特許文献１０及び１１）。カテプシンＫの発現レベルは変形性関節症の滑膜及び軟骨表層で上昇している（非特許文献１２〜１４）。カテプシンＫの発現が各種癌細胞で認められ（非特許文献１５〜１９）、骨転移との関連性が示されている（非特許文献２０及び２１）。またカテプシンＫの選択的阻害は、破骨細胞の骨吸収活性の亢進が原因で発症する疾患、例えば骨パジェット病、高カルシウム血症、もしくは骨痛を治療する際にも有用と考えられる。

以上のことから、カテプシンＫは、疾病治療や予防の標的分子として注目を集めるようになり、カテプシンＫ阻害剤の研究開発も精力的に行われている。これまでに、カテプシンＫ阻害剤として、例えば、鎖状ケトン型阻害剤（非特許文献２２）、環状ケトン型阻害剤（非特許文献２３〜２６）、アルデヒド型阻害剤（非特許文献２７）、α‐ケトアミド型阻害剤（非特許文献２８）、Ｎ‐アリールエチレンジアミン型阻害剤（特許文献１〜３、非特許文献２９、３０、及び３４）、シアノメチレン型阻害剤（特許文献４、非特許文献３１〜３３、及び３５）などが報告されている。

上記の如く、カテプシンＫを阻害する化合物は骨吸収阻害剤として注目され、多くの誘導体が報告されているが、未だに代謝性骨疾患の治療薬としては実用化には至っていない。また、これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。なお、Ｎ‐アリールエチレンジアミン型化合物は、カテプシンＳ阻害剤としても報告されている（特許文献５）。

特に特許文献１には、カテプシンＫを阻害する低分子化合物として、下記一般式（Ａ）で表される化合物が記載されている。

しかし、特許文献１には、具体的な化合物として記載されているのは、下記式（Ｂ）で表される化合物のみである。

国際公開第ＷＯ０２／０７０５１７号パンフレット 特開２００４−２５６５２５号公報 国際公開第ＷＯ００／０４８９９３号パンフレット 国際公開第ＷＯ０３／０７５８３６号パンフレット 国際公開第ＷＯ０４／１１２７０９号パンフレット

J. Biol. Chem.，269，1106頁(1994) Biochem. Biophys. Res. Commun.，206，89頁(1995) FEBS Lett.，357，129頁(1995) Science，273(1997)，1236頁 28th ASBMR，Abst1085 29th ASBMR，Abst1128 J. Rheumatol.，25，1887頁(1998) Am J Pathol.，159、2167頁(2001) Arthritis Res Ther.，7，R65-70頁(2005) J. Bone Miner. Res.，12，1396頁(1997) Science.，319，624頁(2008) Arthritis Rheum.，42，1588頁(1999) Arthritis Rheum.，46，663頁(2002) Arthritis Rheum.，46，953頁(2002) Cancer Res.，57，5386頁(1997) Matrix Biol.，19、717頁(2001) Pancreas.，25，317頁(2002) J Bone Miner Res.，18，222頁(2003) Am J Clin Pathol.，125，847頁(2006) Clin Cancer Res.，9，295頁(2003) Mol Carcinog.，47，66頁(2008) J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9114-9115 J. Med. Chem., 1998, 41, 3563-3567 J. Med. Chem., 2001, 44, 1380-1395 Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5689-5710 J. Med. Chem., 2006, 49, 1597-1612. Bioorg. Med. Chem. Letters., 2004, 14, 275-278 Bioorg. Med. Chem. Letters., 2005, 15, 3540-3546 J. Med. Chem., 2002, 45, 2352-2354 Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 6789-6806 J. Med. Chem., 2003, 46, 3709-3727 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 4291-4295 J. Med. Chem., 2006, 49, 1066-1079 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004, 14, 87-90 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008, 18, 923-928

本発明が解決しようとする課題は、優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を有する化合物を提供することである。
本発明のもう１つの課題は、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防に有益な化合物を提供することである。

発明者らはシステインプロテアーゼ阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、下記式（１）

で表される化合物のように、トリフルオロメチル基で置換されたメチレン基が導入された構造を、化学構造上の特徴として有する化合物及びその塩が、特に優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を有するものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下のものに関する。
［１］ 式（１）で表される化合物、又はその医学上許容される塩。

［式（１）において、
Ｒ^Ａは、‐Ｒ^１２ａ、‐ＯＲ^１２ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１２ａ、‐ＣＯＯＲ^１２ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐ＮＲ^１２ａ（ＣＯ）Ｒ^１２ｂ、‐ＮＲ^１２ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^１２ｂ）（Ｒ^１２ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐ＮＲ^１２ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２ｂ、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１２ａを表し；
ｔは０〜２の整数を表し；
ｕは０〜２の整数を表し；
ｔ＝０のとき、ｕ＝０でなく；

Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは、同一又は異なって、水素原子、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいヘテロシクリル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_７〜Ｃ_１３アラルキル基、（Ｒ^１３で置換されていてもよいヘテロシクリル基）で置換されたＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基、又はＲ^１３で置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表し；
Ｒ^１３は、‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、又はシアノ基を表し；
但し、１つのＲ^Ａに存在する、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃのうち少なくとも１つは、Ｒ^１３として‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）で置換されており；
１つのＲ^Ａにおいて、１つの基の中に存在する、Ｒ^１２ａとＲ^１２ｂ、Ｒ^１２ａとＲ^１２ｃ、又はＲ^１２ｂとＲ^１２ｃが、共に（Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基）である場合、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して員数３〜７の環構造を形成することができ；

Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ又はＲ^１２ｃが、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表す場合を除き、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ又はＲ^１２ｃにおいて、１つの基の中に存在する、Ｒ^１４ａとＲ^１４ｂとが、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合、Ｒ^１４ａとＲ^１４ｂは、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して結合して員数３〜７の環構造を形成することができ；

Ａｒ^１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表し；

Ｒ^１は、置換基群１から選ばれる基を表し；
ｍは０〜３の整数を表し；

Ｒ^２は、水素原子、又は置換基群２から選ばれる１〜６個の同一又は異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表し；

Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、又は置換基群３から選ばれる１〜６個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい｛Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｃ_４〜Ｃ_９（シクロアルキル）アルキル基、フェニル基、芳香族複素環基、Ｃ_７〜Ｃ_９フェニルアルキル基、又は芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基｝を表し；
Ｒ^３とＲ^４がともに、置換基群３から選ばれる１〜６個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合は、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合し、Ｒ^３とＲ^４が結合している炭素原子を含めて員数３〜７の環構造を形成することができ；
Ｒ^３とＲ^４が互いに結合して環構造を形成しない場合、Ｒ^３及びＲ^４のいずれか一方は水素原子ではない基を表し；

Ｌは、単結合、又は‐（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｓ‐を表し；
ｓは、１〜４のいずれかの整数を表し；

Ａｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表し；
ｒは、０又は１を表し；

Ａｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表し；
ｎは、０又は１を表し；

Ｒ^５は、置換基群１から選ばれる基を表し；
ｐは、０〜５の整数を表し；

置換基群１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｒ^６ｂ、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^６ｂ）（Ｒ^６ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^６ａ、及び‐Ｓｉ（Ｒ^８）_３からなる群；

置換基群２は、ハロゲン原子、シアノ基、‐ＯＲ^６ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｒ^６ｂ、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^６ｂ）（Ｒ^６ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^６ａ、−Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（＝ＮＲ^６ｂ）（ＮＲ^６ｃ）、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいフェニル基、及びＲ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基からなる群；

置換基群３は、ハロゲン原子、水酸基、ならびにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６の（アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、及びアルキルスルホニル基）からなる群を表し；

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは、同一又は異なって、水素原子、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいヘテロシクリル基、Ｒ^７で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_７〜Ｃ_１３アラルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいヘテロシクリル基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基、又はＲ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表し；
置換基群１及び２における各置換基において、１つの基の中に存在する、Ｒ^６ａとＲ^６ｂ、Ｒ^６ａとＲ^６ｃ、又はＲ^６ｂとＲ^６ｃが、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して員数３〜７の環構造を形成することができ；

ｑは０〜２の整数を表し；
Ｒ^７は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、又はシアノ基を表し；
Ｒ^８は、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４ａ、及びＲ^１４ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＲ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。］

［２］ Ｌが単結合を表し、
ｒが１を表す、［１］に記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［３］ Ｒ^３が、１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい｛Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、又はＣ_４〜Ｃ_９（シクロアルキル）アルキル基｝を表し；
Ｒ^４が、水素原子を表す、［１］又は［２］記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［４］ Ｒ^３が、１〜６個のフッ素原子で置換されていていてもよいイソブチル基を表し；
Ｒ^４が、水素原子を表す、［１］又は［２］記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［５］ Ｒ^３とＲ^４が、これらが結合している炭素原子を含めてシクロヘキサン環を形成している、［１］又は［２］記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［６］ Ａｒ^１が、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［７］ ｍが１〜３の整数を表す、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［８］ 少なくとも１つのＲ^１が、‐ＯＲ^６ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）を表す、［７］記載の化合物、又はその医学上許容される塩。

［９］

が、式（２−１）で表される基であり、

式（２−１）において、
Ｒ^Ａは、‐ＯＲ^１２ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）を表し；
Ｒ^１ａは、ハロゲン原子、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）を表す、［１］〜［５］記載の化合物、又はその医学上許容される塩。

［１０］

が、式（２−２）で表される基であり、

式（２−２）において、
Ｒ^Ａは、‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）を表し；
Ｒ^１ｂは、置換基群１から選ばれる基を表す、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。

［１１］ Ｒ^１、Ｒ^１を置換している基、Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基、Ｒ^５、及びＲ^５を置換している基のうち少なくとも１つが、‐ＣＯＯＨを表す、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［１２］ Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基が、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、又は−Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（＝ＮＲ^６ｂ）（ＮＲ^６ｃ）を表す、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［１３］ Ｒ^１、Ｒ^１を置換している基、Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基、Ｒ^５、及びＲ^５を置換している基のうち少なくとも１つが、シアノ基を表す、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［１４］ Ａｒ^１が、芳香族複素環基を表す、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［１５］ Ａｒ^２が、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［１６］ Ａｒ^２が、芳香族複素環基を表す、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
［１７］ ［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１８］ ［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩を有効成分として含有する、カテプシンＫ阻害剤。
［１９］ ［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬。

本発明は、優れたシステインプロテアーゼ阻害作用（特にカテプシンＫ阻害作用）を有する新規な化合物を提供する。
さらに本発明は、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬を提供する。

本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、いずれかの変数（例えば、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９等）が、任意の構成要素（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５等）においてそれぞれ存在するとき、その定義はそれぞれの構成要素において独立している。また、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。

本発明において「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個離脱して生じる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、及びアズレニル基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_７〜Ｃ_１３アラルキル基」とは、炭素数１〜３のアルキル基が、任意の位置で１つの前記Ｃ_６〜Ｃ_１０のアリール基に置換されて生じる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、及びナフチルエチル基等が挙げられる。

本発明において「芳香族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する、３〜１０員の単環又は二環性の芳香族性を有する複素環系を意味する。「３〜１０員の単環又は二環性の芳香属性を有する複素環系」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する、３〜１０員の単環又は二環性の芳香族複素環から水素原子を除いて得られる１価の基をいう。また、二環性の芳香族複素環基の場合、一方の環が芳香環又は芳香族複素環であれば、他方の環は芳香族でない環構造であってもよい。かかる芳香族複素環基における各へテロ原子の個数やそれらの組合せは、所定の員数の環を構成しうるものであり、かつ化学的に安定に存在しうるものであれば特に制限されない。かかる芳香族複素環基としては、これらに制限されないものとして、例えば、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、１，３‐ジオキサインダニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、クロマニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロイソベンゾフリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロプテリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾジオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾトリアゾリル基、プテリジニル基、プリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、又はテトラゾリル基等が挙げられる。

本発明において「ヘテロシクリル基」とは、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、部分的に不飽和であっても飽和していてもよい、３〜１０員の単環又は二環性の脂肪族の複素環から、水素原子を除いて得られる１価の基を意味する。ヘテロシクリル基は１個又は２個の‐Ｃ（＝Ｏ）‐又は‐Ｃ（＝Ｓ）‐を環内に含有することができる。ヘテロシクリル基における各へテロ原子の個数やそれらの組合せは、所定の員数の環を構成しうるものであり、かつ化学的に安定に存在しうるものであれば特に制限されない。かかるヘテロシクリル基としては、これらに制限されないものとして、例えば、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピロリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、オキサゾリニル基、１，４‐ジオキサニル基、ピラニル基、２‐ピロリドニル基、２‐ピペリドニル基、２‐イミダゾリジノニル基、又はテトラヒドロ‐３Ｈ‐ピラゾール‐３‐オニル基等が挙げられる。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の飽和の直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、ｎ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基、ｎ‐ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、イソペンチル基、２‐メチルブチル基、ネオペンチル基、１‐エチルプロピル基、４‐メチルペンチル基、３‐メチルペンチル基、２‐メチルペンチル基、１‐メチルペンチル基、３，３‐ジメチルブチル基、２，２‐ジメチルブチル基、１，１‐ジメチルブチル基、１，２‐ジメチルブチル基、１，３‐ジメチルブチル基、２，３‐ジメチルブチル基、１‐エチルブチル基、２‐エチルブチル基、ｔ‐ペンチル基、及びイソヘキシル基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基」とは、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘプチル基などの環状のアルキル基が挙げられる。

本発明において「Ｃ_４〜Ｃ_９（シクロアルキル）アルキル基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」が任意の位置で１つの前記「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基」により置換された基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、及びシクロヘプチルエチル基などが挙げられる。

本発明において「Ｃ_７〜Ｃ_９フェニルアルキル基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」が任意の位置で１つのフェニル基により置換された基を意味し、これらに制限されないものとして、例えば、ベンジル基、フェネチル基、及びフェニルプロピル基などが挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とオキシ基とからなる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基、ｓ‐ブトキシ基、２‐メチルプロポキシ基、ｎ‐ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２‐メチルブトキシ基、１‐エチルプロポキシ基、２，２‐ジメチルプロポキシ基、ｎ‐ヘキシルオキシ基、４‐メチルペントキシ基、３‐メチルペントキシ基、２‐メチルペントキシ基、３，３‐ジメチルブトキシ基、２，２‐ジメチルブトキシ基、１，１‐ジメチルブトキシ基、及びｔ‐ブトキシ基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とチオ基とからなる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、及びイソプロピルチオ基などが挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とスルフィニル基とからなる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、及びイソプロピルスルフィニル基などが挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とスルホニル基とからなる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、及びイソプロピルスルホニル基などが挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」とカルボニル基とからなる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、及びイソプロポキシカルボニル基などが挙げられる。

本発明において「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基」とは、二重結合をもつ炭素数が２〜６個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、ビニル基、アリル基、１‐プロペニル基、２‐ブテニル基、３‐ブテニル基、２‐メチル‐１‐プロペニル基、２‐メチル‐２‐プロペニル基、４‐ペンテニル基、５‐ヘキセニル基、及び４‐メチル‐３‐ペンテニル基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基」とは、三重結合をもつ炭素数が２〜６個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味する、これらに制限されないものとして、例えば、エチニル基、プロパルギル基、３‐メチルプロパルギル基、ブチニル基、２‐ブチン‐１‐イル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基等が挙げられる。

本発明において「置換基群２から選ばれる１〜６個の同一又は異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基」とは、該「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」が、任意の位置で、「置換基群２から選ばれる１〜６個の同一又は異なる基」で置換されていてもよいことを意味し、また、置換基群２から選ばれる２〜６個の基で置換される場合、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基は、同一の基で置換されていてもよいし、異なる基で置換されていてもよいことを意味する。また、そのほか「置換基群３から選ばれる１〜６個の同一又は異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基」等も同様に意味する。

本発明における「Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基」、「Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基」等のＲ^７で置換される基において、置換するＲ^７の置換数の上限は、Ｒ^７がハロゲン原子の場合は１０個、Ｒ^７がハロゲン原子以外の置換基である場合は５個であり、中でも０〜３個のＲ^７で置換されることが好ましい。

本発明における「Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基」、「Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基」等のＲ^１３で置換される基において、置換するＲ^１３の置換数の上限は、Ｒ^１３がハロゲン原子の場合は１０個、Ｒ^１３がハロゲン原子以外の置換基である場合は５個であり、中でも０〜３個のＲ^１３で置換されることが好ましい。

なお、上記定義のうち、例えば「Ｃ_１」などの「Ｃ」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。もちろんであるが、本発明において、炭素数が異なれば、その炭素数を有するその基を意味することとなる。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で定義するアルキル基の炭素数が１から４であるものを意味する。他の基における炭素数の扱いも同様である。

本発明は、前記式（１）で表される化合物、又はその医学上許容される塩に関する。
前記式（１）中、Ｒ^Ａは、‐Ｒ^１２ａ、‐ＯＲ^１２ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１２ａ、‐ＣＯＯＲ^１２ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐ＮＲ^１２ａ（ＣＯ）Ｒ^１２ｂ、‐ＮＲ^１２ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^１２ｂ）（Ｒ^１２ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐ＮＲ^１２ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２ｂ、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１２ａを表す。
また、ｔは０〜２の整数を表し、ｕは０〜２の整数を表し、ｔ＝０のとき、ｕ＝０でない。
したがって、前記式（１）で表される化合物、又はその医学上許容される塩は、少なくとも１つのＲ^Ａで置換されている。

また、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは、同一又は異なって、水素原子、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいヘテロシクリル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_７〜Ｃ_１３アラルキル基、（Ｒ^１３で置換されていてもよいヘテロシクリル基）で置換されたＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基、又はＲ^１３で置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表す。また、Ｒ^１３は、‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、又はシアノ基を表す。Ｒ^１４ａ、及びＲ^１４ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＲ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。

但し、１つのＲ^Ａに存在する、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃのうち少なくとも１つは、Ｒ^１３として‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）で置換されている。すなわち、Ｒ^Ａは、末端が少なくとも１つの‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）で置換されている基を表す。

また、１つのＲ^Ａにおいて、１つの基の中に存在する、Ｒ^１２ａとＲ^１２ｂ、Ｒ^１２ａとＲ^１２ｃ、又はＲ^１２ｂとＲ^１２ｃが、共に（Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基）である場合、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して員数３〜７の環構造を形成することができる。ここで、ｑは０〜２の整数を表し、Ｒ^９は、水素原子、又はＲ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。

Ｒ^Ａとしての「員数３〜７の環構造」は、かかる環構造を形成する原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる２個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。このような「員数３〜７の環構造」を形成するＲ^Ａとしては、これらに制限されないものとして、例えば、１‐ピペリジル基、１‐ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１‐ジオキソチオモルホリン‐４‐イル基、及び１‐ピペラジニル基等が挙げられる。

さらに、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ又はＲ^１２ｃが、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表す場合を除き、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ又はＲ^１２ｃにおいて、１つの基の中に存在する、Ｒ^１４ａとＲ^１４ｂとが、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合、Ｒ^１４ａとＲ^１４ｂは、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して結合して員数３〜７の環構造を形成することができる。この「員数３〜７の環構造」は、かかる環構造を形成する原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる２個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。この「員数３〜７の環構造」としては、これらに制限されないものとして、例えば、１‐ピペリジル基、１‐ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１‐ジオキソチオモルホリン‐４‐イル基、及び１‐ピペラジニル基等が挙げられる。

前記式（１）において、好ましい‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）の例としては、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、及びジエチルアミノ基等が挙げられ、Ｒ^１４ａとＲ^１４ｂが閉環してよい場合の好ましい‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）の例としては、１‐ピロリジニル基、１‐ピペリジル基、モルホリノ基、１‐ピペラジニル基、及び４‐メチル‐１‐ピペラジニル基等が挙げられる。

前記式（１）において、好ましいＲ^Ａは、上記の好ましい‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）を置換基Ｒ^１３として含む、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃを有する基であり、中でも好ましいＲ^Ａの例としては、以下の構造式を挙げることができる。

前記式（１）中、Ａｒ^１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表す。「アリール基」及び「芳香族複素環基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ^１の好ましい「アリール基」又は「芳香族複素環基」としては、フェニル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロプテリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾジオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。

前記式（１）中、Ｒ^１は、置換基群１から選ばれる基を表す。ここで「置換基群１」は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｒ^６ｂ、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^６ｂ）（Ｒ^６ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^６ａ、及び‐Ｓｉ（Ｒ^８）_３からなる群を表す。ここで、ｑは０〜２の整数を表す。

また、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは、同一又は異なって、水素原子、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいヘテロシクリル基、Ｒ^７で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_７〜Ｃ_１３アラルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいヘテロシクリル基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、又はＲ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表す。Ｒ^８は、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。

さらにＲ^７は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、又はシアノ基を表す。

また、置換基群１における各置換基において、１つの基の中に存在するＲ^６ａとＲ^６ｂ、Ｒ^６ａとＲ^６ｃ、又はＲ^６ｂとＲ^６ｃが、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して員数３〜７の環構造を形成することができる。ここで、ｑは０〜２の整数を表し、Ｒ^９は、水素原子、又はＲ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。

Ｒ^１としての「員数３〜７の環構造」は、かかる環構造を形成する原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる２個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。このような「員数３〜７の環構造」を形成するＲ^１としては、これらに制限されないものとして、例えば、１‐ピペリジル基、１‐ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１‐ジオキソチオモルホリン‐４‐イル基、及び１‐ピペラジニル基等が挙げられる。

前記式（１）において、中でも好ましいＲ^１としては、ハロゲン原子、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、及び‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）が挙げられる。
前記式（１）中、ｍは０〜３の整数を表し、好ましくは１〜３の整数を表す。

また、好ましい「Ａｒ^１」、「Ｒ^１」、「Ｒ^Ａ」、「ｍ」及び「ｔ」との組み合わせの例としては、以下の構造式を挙げることができる。

ｔ＝０の場合

ｔ≠０の場合

より特に好ましい「Ａｒ^１」、「Ｒ^１」、「Ｒ^Ａ」、「ｍ」及び「ｔ」の組み合わせの１つの例としては、以下の式（２−１）で表される基が挙げられる。

［式（２−１）において、Ｒ^Ａは、‐ＯＲ^１２ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）を表し；
Ｒ^１ａは、ハロゲン原子、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）を表す。］

なお、Ｒ^１ａにおけるＲ^６ａ及びＲ^６ｂの定義は、前記Ｒ^１基におけるＲ^６ａ及びＲ^６ｂの定義と同義である。
式（２−１）において特に好ましいＲ^Ａとしては、‐ＯＲ^１２ａが挙げられる。
より特に好ましい「Ａｒ^１」、「Ｒ^１」、「Ｒ^Ａ」、「ｍ」及び「ｔ」の組み合わせのもう１つの例としては、以下の式（２−２）で表される基が挙げられる。

［式（２−２）において、Ｒ^Ａが、‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）を表し、Ｒ^１ｂは、置換基群１から選ばれる基を表す。］

なお、Ｒ^１ｂにおける置換基群１から選ばれる基の定義は、前記式（１）における置換基群１から選ばれる基の定義と同義である。
前記式（１）中、Ｒ^２は、水素原子、置換基群２から選ばれる１〜６個の同一又は異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。「置換基群２」は、ハロゲン原子、シアノ基、‐ＯＲ^６ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｒ^６ｂ、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^６ｂ）（Ｒ^６ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^６ａ、−Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（＝ＮＲ^６ｂ）（ＮＲ^６ｃ）、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいフェニル基、及びＲ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基からなる群を表す。

また、「置換基群２」における「Ｒ^６ａ」、「Ｒ^６ｂ」、「Ｒ^６ｃ」、及び「Ｒ^７」の定義は、前記「置換基群１」における「Ｒ^６ａ」、「Ｒ^６ｂ」、「Ｒ^６ｃ」、及び「Ｒ^７」の定義と同義である。

また、置換基群２における各置換基において、１つの基の中に存在するＲ^６ａとＲ^６ｂ、Ｒ^６ａとＲ^６ｃ、又はＲ^６ｂとＲ^６ｃが、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して員数３〜７の環構造を形成することができる。ここで、Ｒ^８は、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。

Ｒ^２としての「員数３〜７の環構造」は、かかる環構造を形成する原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる２個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。このような「員数３〜７の環構造」を形成する置換基群２から選ばれる基としては、これらに制限されないものとして、例えば、１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基、及び１−ピペラジニル基等が挙げられる。

前記式（１）において、好ましいＲ^２の具体例としては、以下の化学式で表される基が挙げられる。

前記式（１）中、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、又は置換基群３から選ばれる１〜６個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい｛Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｃ_４〜Ｃ_９（シクロアルキル）アルキル基、フェニル基、芳香族複素環基、Ｃ_７〜Ｃ_９フェニルアルキル基、又は芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基｝を表す。「置換基群３」は、ハロゲン原子、水酸基、ならびにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６の（アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、及びアルキルスルホニル基）からなる群を表す。また、Ｒ^３とＲ^４がともに、置換基群３から選ばれる１〜６個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合は、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して、Ｒ^３とＲ^４が結合している炭素原子を含めて員数３〜７の環構造を形成することができる。ここで、ｑは０〜２の整数を表す。Ｒ^９は、水素又はＲ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。

Ｒ^３とＲ^４とで形成する「員数３〜７の環構造」は、かかる環構造を形成する原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる２個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。このような「員数３〜７の環構造」としては、これらに制限されないものとして、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、チオラン、チアン等の環構造が挙げられる。

またＲ^３とＲ^４が互いに結合して環構造を形成しない場合、Ｒ^３及びＲ^４のいずれか一方は水素原子ではない基を表す。
好ましいＲ^３とＲ^４との組み合わせの例としては、以下の化学式で表される基が挙げられる。

より好ましいＲ^３とＲ^４との組み合わせの１つの具体例としては、Ｒ^３が１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい｛Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、又はＣ_４〜Ｃ_９（シクロアルキル）アルキル基｝を表し、Ｒ^４が水素原子を表す組み合わせが挙げられる。特に、Ｒ^３が１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよいイソブチル基を表し、Ｒ^４が水素原子を表す組み合わせが好ましい。

より好ましいＲ^３とＲ^４との組み合わせのもう１つの具体例としては、Ｒ^３とＲ^４が、これらが結合している炭素原子を含めてシクロヘキサン環を形成する組み合わせが挙げられる。

前記式（１）中、Ｌは、単結合、又は‐（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｓ‐を表す。ここで、ｓは、１〜４のいずれかの整数を表す。Ｒ^１０、及びＲ^１１は、同一又は異なって、水素原子、又はＲ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。Ｒ^７は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、又はシアノ基を表す。
中でもＬは、単結合が好ましい。

前記式（１）中、Ａｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表す。「アリール基」及び「芳香族複素環基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ^２の好ましい「アリール基」又は「芳香族複素環基」としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾリル基、及びチアゾリル基が挙げられる。中でも、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基（特にフェニル基）、又はピリジル基が好ましい。また、Ａｒ^２が、「芳香族複素環基」を表す場合、代謝安定性に優れる。中でもその芳香族複素環がヒドロキシル基で置換されたピリジン環、すなわちピリドン環を表す場合、特に優れる。
前記式（１）中、ｒは、０又は１を表し、１を表すことが好ましい。ｒが０を表す場合、後述するｎは０を表す。

前記式（１）中、Ａｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表す。「アリール基」及び「芳香族複素環基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ^３の好ましい「アリール基」又は「芳香族複素環基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、及びチアゾリル基が挙げられる。
前記式（１）中、ｎは、０又は１を表す。
ｎが１を表す場合、Ａｒ^２及びＡｒ^３は、それぞれ、単環性の「アリール基」及び「芳香族複素環基」が好ましい。

前記式（１）中、Ｒ^５は、置換基群１から選ばれる基を表す。前記式（１）の「Ｒ^５」における「置換基群１」、「Ｒ^６ａ」、「Ｒ^６ｂ」、「Ｒ^６ｃ」、「Ｒ^７」、「Ｒ^８」、及び「ｑ」の定義は、それぞれ、前記式（１）の「Ｒ^１」における「置換基群１」、「Ｒ^６ａ」、「Ｒ^６ｂ」、「Ｒ^６ｃ」、「Ｒ^７」、「Ｒ^８」、及び「ｑ」の定義と同義である。中でも好ましいＲ^５の具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、及び‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）が挙げられる。

Ｒ^５としての「員数３〜７の環構造」は、かかる環構造を形成する原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる２個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。このような「員数３〜７の環構造」を形成するＲ^５としては、これらに制限されないものとして、例えば、１‐ピペリジル基、１‐ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１‐ジオキソチオモルホリン‐４‐イル基、及び１‐ピペラジニル基等が挙げられる。

前記式（１）中、ｐは、０〜５の整数を表し、好ましくは０〜３の整数を表す。
前記式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^１を置換している基、Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基、Ｒ^５、及びＲ^５を置換している基のうち少なくとも１つが、‐ＣＯＯＨを表す、化合物又はその医学上許容される塩は、代謝安定性に優れ、好ましい。同様に、前記式（１）において、Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基が、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、又は−Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（＝ＮＲ^６ｂ）（ＮＲ^６ｃ）を表す、化合物又はその医学上許容される塩、ならびにＲ^１、Ｒ^１を置換している基、Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基、Ｒ^５、及びＲ^５を置換している基のうち少なくとも１つが、シアノ基を表す化合物又はその医学上許容される塩も、代謝安定性に優れ、好ましい。

また、好ましい「Ｌ」、「Ａｒ^２」、「Ａｒ^３」、「Ｒ^５」、「Ｒ^Ａ」「ｒ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｕ」の組み合わせの例としては、以下の構造式で表すことができる。

ｕ＝０の場合

ｕ≠０の場合

前記式（１）中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ａｒ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃ、Ｒ^１３、Ｒ^１４ａ、Ｒ^１４ｂ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、及びｕの組み合わせとしては、それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、特に好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
前記式（１）で表される化合物のうち、好ましい化合物としては、以下の表１に列挙される化合物（好適例番号１〜９８）が挙げられる。

＜一般的合成法＞
本発明の化合物及び中間体は、例えば、以下に記載されるような合成法のいずれかに従って合成することができる。なお、各式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ａｒ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^７、Ｒ^８、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、及びｕは、式（１）の定義のとおりである。また、化学式中に記載の、条件としての試薬又は溶媒などは、本文にも記載のとおり例示にすぎない。各置換基は、必要に応じて、適切な保護基で保護されていてもよく、適切な段階において脱保護を行って良い。なお、適切な保護基及びその除去方法は、この分野で汎用される各置換基の保護基及び公知の方法を採用することができる（参考文献：ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。

また、本文中又は表における置換基、試薬、及び溶媒の略号を用いている場合は、それぞれ以下のことを表す。
ＨＡＴＵ：Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｘ‐Ｐｈｏｓ：２‐（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィノ）‐２’，４’，６’‐トリイソプロピル‐１，１’‐ビフェニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｐｈ：フェニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

１）式（７）の化合物の合成
式（７）の化合物は、例えば、米国特許ＵＳ２００６０３０７３１号公報等に記載の方法を用いて合成することができる。
すなわち、まず、式（４）のアミノ酢酸エステル誘導体と、式（５）のケトン誘導体を反応させて、式（６）のイミン中間体を合成する。この式（６）のイミン中間体を、適当な還元剤と反応させることで、式（７）の化合物を合成することができる。式（５）のケトン誘導体については、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，５０９２‐５０９８．や、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，６，８２０‐８２１．などを参考にして合成することができる。

また、式（７）の化合物は、国際公開第ＷＯ２００３０７５８３６号パンフレット、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，４３２０‐４３２３．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，９２３‐９２８．等に記載の方法に従って合成することも可能である。

すなわち、まず、適当な保護基で水酸基が保護された式（８）のアミン誘導体をトリフルオロアセトアルデヒドと反応させて、式（９）のイミン中間体を合成する。一方で、一般的な方法に従って、式（１０）の有機リチウム試薬、又はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬等の有機金属試薬を調製する。この式（１０）の有機金属試薬を式（９）のイミン中間体と反応させることで、式（１１）の中間体を合成することができる。引き続いて、水酸基の保護基Ｐを除去し、酸化することによって、式（７）の化合物を合成することができる。

２）式（７）の化合物から式（１）の化合物の合成
（Ｒｏｕｔｅ Ａ）
式（７）の化合物を、カルボキシル基の適当な活性化剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ）の存在下、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ‐エチル‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン）の存在下もしくは非存在下、適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、式（１２）のアミン誘導体と反応させることで、式（１）の化合物を合成することができる。

（Ｒｏｕｔｅ Ｂ）
式（７）の化合物を、カルボキシル基の適当な活性化剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ）の存在下、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ‐エチル‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン）の存在下もしくは非存在下、適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、式（１３）で表される適当に保護されたアミン誘導体と反応させ、更に適当な脱保護条件下で脱保護することで、式（１４）の化合物を合成することができる。この式（１４）の化合物を、適当なＣｕ試薬（例えば、酢酸銅（ＩＩ））存在下又は非存在下、適当な添加剤（例えば、ミリスチン酸）の存在下又は非存在下、適当な塩基（例えば、２，６‐ルチジン、トリエチルアミン、Ｎ‐エチル‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン）の存在下、適当な有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、２‐プロパノール）中、もしくはその混合溶媒中、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、式（１５）で表される脱離基を有する試薬と反応させることで、式（１）で表される化合物を合成することができる。

３）式（１）の化合物、及び式（１１）の化合物の変換
（Ｒｏｕｔｅ Ｃ）
式（１）の化合物もしくは式（１１）の化合物において、ｎ又はｒが１であり、且つＲ^５が臭素原子やヨウ素原子である場合には、鈴木‐宮浦クロスカップリング反応を行えば、Ｒ^５の構造をＷ（アリール基又は芳香族複素環基）に変換した式（１ｃ）及び式（１１ｃ）の化合物を合成することができる。すなわち、式（１）の化合物又は式（１１）の化合物を、適当なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）と適当な配位子（例えば、Ｘ‐Ｐｈｏｓ）、又は適当なＰｄ触媒と配位子の錯体（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）の存在下、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ‐ブトキシカリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、２‐プロパノール、水）中、もしくはその混合溶媒中で、室温から溶媒が加熱還流する温度で、ＷＢ（ＯＲ）_２ (Ｗはアリール基、又は芳香族複素環基)で表されるホウ酸試薬と反応させることで、式（１ｃ）又は式（１１ｃ）の化合物を合成することができる。

（Ｒｏｕｔｅ Ｄ）
式（１）の化合物もしくは式（１１）の化合物において、Ｒ^５が臭素原子やヨウ素原子である場合には、Ｒ^５の構造をシアノ基に変換した式（１ｄ）及び式（１１ｄ）の化合物を合成することができる。

ｎ又はｒが１である場合は、根岸クロスカップリング反応を行えば、Ｒ^５の構造をシアノ基に変換することができる。すなわち、式（１）の化合物又は式（１１）の化合物を、適当なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）と適当な配位子（例えば、Ｘ‐Ｐｈｏｓ）、又は適当なＰｄ触媒と配位子の錯体（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中で、室温から溶媒が加熱還流する温度で、適当な金属シアニド試薬（例えば、Ｚｎ（ＣＮ）_２）と反応させることで、式（１ｄ）又は式（１１ｄ）の化合物を合成することができる。

ｎ＝ｒ＝０で、且つＬが単結合でない場合は、式（１）の化合物又は式（１１）の化合物を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中で、室温から溶媒が加熱還流する温度で、適当な金属シアニド試薬（例えば、ＫＣＮ）と反応させることで、式（１ｄ）又は式（１１ｄ）の化合物を合成することができる。

（Ｒｏｕｔｅ Ｅ）
式（１）の化合物もしくは式（１１）の化合物において、Ｒ^５が臭素原子やヨウ素原子である場合には、Ｒ^５の構造を‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）に変換した式（１ｅ）及び式（１１ｅ）の化合物を合成することができる。
ｎ又はｒが１である場合は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を行えば、Ｒ^５の構造を‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）に変換することができる。すなわち、式（１）の化合物又は式（１１）の化合物を、適当なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）と適当な配位子（例えば、Ｘ‐Ｐｈｏｓ）、又は適当なＰｄ触媒と配位子の錯体（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）の存在下、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ‐ブトキシカリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＦ）中、もしくはその混合溶媒中で、室温から溶媒が加熱還流する温度で、（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）ＮＨで表されるアミンと反応させることで、式（１ｅ）又は式（１１ｅ）の化合物を合成することができる。

ｎ＝ｒ＝０で、且つＬが単結合でない場合は、式（１）の化合物又は式（１１）の化合物を、適当な塩基（例えば、Ｎ‐エチル‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン）の存在下又は非存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中で、室温から溶媒が加熱還流する温度で、（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）ＮＨで表されるアミンと反応させることで、式（１ｅ）又は式（１１ｅ）の化合物を合成することができる。

（Ｒｏｕｔｅ Ｆ）
式（１）の化合物もしくは式（１１）の化合物において、ｎ又はｒが１であり、且つＲ^５が臭素原子やヨウ素原子である場合には、薗頭クロスカップリング反応を行えば、Ｒ^５の構造を１‐アルキニル基に変換した式（１ｆ）及び式（１１ｆ）の化合物を合成することができる。すなわち、式（１）の化合物又は式（１１）の化合物を、適当なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）と適当な配位子（例えば、Ｘ‐Ｐｈｏｓ）、又は適当なＰｄ触媒と配位子の錯体（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）の存在下、適当なＣｕ触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ））の存在下、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トリエチルアミン）中で、室温から溶媒が加熱還流する温度で、１‐アルキンと反応させることで、式（１ｆ）又は式（１１ｆ）の化合物を合成することができる。

（Ｒｏｕｔｅ Ｇ）
式（１）の化合物もしくは式（１１）の化合物において、Ｒ^５が臭素原子やヨウ素原子である場合には、水素還元をおこなうことで、式（１ｇ）及び式（１１ｇ）の化合物を合成することができる。すなわち、式（１）の化合物又は式（１１）の化合物を、適当なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン）中で、室温から溶媒が加熱還流する温度で、適当な水素源（例えば、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン）と反応させることで、式（１ｇ）の化合物又は式（１１ｇ）の化合物を合成することができる。

また、上記のＲｏｕｔｅ Ａ〜Ｇの変換のほかに、本発明の式（１）の化合物に対して、当業者に周知の変換反応を行う事が可能である。例えば、本発明の式（１）の化合物が、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、ニトロ基などのような容易に変換可能な置換基を有している場合は、当業者に周知の反応を施すことによって、それぞれ変換可能である。すなわち、例えば、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａは水酸基に、‐ＣＯＯＲ^６ａはカルボキシル基、又はヒドロキシメチル基に、ニトロ基はアミノ基に、それぞれ変換することができる。

本発明の式（１）の化合物が、カルボキシル基を有している場合は、当業者に周知の反応により、‐ＣＯＯＲ^６ａ、及び‐ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）などの置換基を持つ本発明の式（１）の化合物に変換することができる。
本発明の式（１）の化合物が、ヒドロキシ基を有している場合は、当業者に周知の反応により、‐ＯＲ^６ａ、及び‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａなどの置換基を持つ本発明の式（１）の化合物に変換することができる。
本発明の式（１）の化合物が、アミノ基を有している場合は、当業者に周知の反応により、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｒ^６ｂ、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^６ｂ）（Ｒ^６ｃ）、及び‐ＮＲ^６ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^６ｂなどの置換基を持つ式（１）の化合物に変換することができる。
本発明の式（１）の化合物が、シアノ基を有している場合は、当業者に周知の反応により、トリアゾリル基、テトラゾリル基などの置換基を持つ本発明の式（１）の化合物に変換することができる。

本発明は、式（１）で表される化合物の医学上許容される塩にも関する。かかる塩としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸との塩；マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの有機酸との塩；グリシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸などのアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄などの金属との塩；テトラメチルアンモニウム、コリンなどのような有機オニウムとの塩；アンモニア、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタノールアミン、４‐ヒドロキシピペリジン、ｔ‐オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、グルコサミン、フェニルグリシルアルキルエステル、エチレンジアミン、Ｎ‐メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ‐ベンジルフェニルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基との塩が挙げられる。

式（１）で表される化合物の医学上許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
本発明の化合物には、式（１）で表される化合物の立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。このような互変異性体を生じる置換基の組み合わせとしては、この構造に制限されないものとして、例えば、以下のような構造が挙げられる。

本発明の式（１）で表される化合物、及びその医学上許容される塩は、優れたシステインプロテアーゼ阻害作用、より特に優れたカテプシンＫ阻害作用を有する。その優れたシステインプロテアーゼ阻害作用から、本発明の式（１）で表される化合物、及びその医学上許容される塩は、システインプロテアーゼ阻害剤（特にカテプシンＫ阻害剤）として有用である。

本発明の式（１）で表される化合物、及びその医学上許容される塩は、カテプシンＫ阻害剤として臨床で応用可能な、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬として使用することができる。

前記式（１）で表される化合物、又はその医学上許容される塩は、製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤とともに、医薬組成物とすることができる。この医薬組成物は種々の剤形に成形して、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、又は直腸内への投与が挙げられる。

本発明の式（１）で表される化合物又はその医学上許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

本発明の式（１）で表される化合物、及びその医学上許容される塩は、医薬品として、安全性、安定性、薬効、作用持続性、物性、体内動態、保存性、製造性などにおいて良好な性質を有する。

本発明の式（１）で表される化合物、又はその医学上許容される塩は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、０．１〜１０００ｍｇの範囲で、好ましくは１〜１００ｍｇの範囲で、１回又は数回に分けて、投与することができる。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、０．０１〜１００ｍｇの範囲で、好ましくは０．１〜１０ｍｇを１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。

本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
単離された新規化合物の構造は、^１Ｈ ＮＭＲおよび／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６、ＣＤ_３ＯＤまたはＣＤＣｌ_３）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ^＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ^＋）が付加した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。

［参考例１］
（（２Ｓ）‐２‐アミノブチル）（２，４‐ジメトキシフェニル）アミン（参考例化合物１）の合成

（参考例化合物１）
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６７８９‐６８０６．）記載の方法に従い、２，４‐ジメトキシアニリンを出発物質として用いて合成し、塩酸塩として得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２２５．１（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２）．

［参考例２］
（（２Ｓ）‐２‐アミノブチル）（４‐モルホリン‐４‐イルフェニル）アミン（参考例化合物２）の合成

（参考例化合物２）
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，１５０２−１５０５．）記載の方法に従い、４‐モルホリノアニリンを出発物質として用いて合成し、塩酸塩として得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２５０．１（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ）．

［参考例３］
（（２Ｓ）‐２‐アミノプロピル）（４‐モルホリン‐４‐イルフェニル）アミン（参考例化合物３）の合成

（参考例化合物３）
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，１５０２−１５０５．）記載の方法に従い、４‐モルホリノアニリンを出発物質として用いて合成し、塩酸塩として得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２３６．１（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ）．

［参考例４］
（２‐｛４‐［（（２Ｓ）‐２‐アミノブチル）アミノ］‐３‐メトキシフェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（参考例化合物４）の合成

（参考例化合物４）
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，１５０２−１５０５．）記載の方法に従い、４‐［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］‐２‐メトキシアニリンを出発物質として用いて合成し、塩酸塩として得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２８２．１（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２）．

［参考例５］
（２Ｓ）‐２‐｛［（１Ｓ）‐１−（４−｛［（ｔｅｒｔ-ブトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝フェニル）-２，２，２‐トリフルオロエチル］アミノ｝-４-メチルペンタン酸（参考例化合物５）の合成

（参考例化合物５）
文献（Tetrahedron, ２００５, ６１, １１２４４、ＵＳ２００６００３０７３１Ａ１）記載の方法に従い、４−ブロモベンジルアミン塩酸塩を出発物質として用いて合成した。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：363.1(Ｍ^＋＋Ｈ，C₂₀H₂₉F₃N₂O₄脱ｔｅｒｔ‐ブチル体で観測)．

［参考例６］
（２Ｓ）‐２‐｛［（１Ｓ）‐１−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ-ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）-２，２，２‐トリフルオロエチル］アミノ｝-４-メチルペンタン酸（参考例化合物６）の合成

（参考例化合物６）
文献（Tetrahedron, ２００５, ６１, １１２４４、ＵＳ２００６００３０７３１Ａ１）記載の方法に従い、４−ブロモフェネチルアミンを出発物質として用いて合成した。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：377.1(Ｍ^＋＋Ｈ，C₂₁H₃₁F₃N₂O₄ 脱ｔｅｒｔ‐ブチル体で観測)．

［参考例７］
（２Ｓ）‐２‐［（（１Ｓ）‐１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝-２，２，２‐トリフルオロエチル）アミノ］-４-メチルペンタン酸（参考例化合物７）の合成

（参考例化合物７）
文献（Tetrahedron, ２００５, ６１, １１２４４、ＵＳ２００６００３０７３１Ａ１）記載の方法に従い、（４−ブロモ−ベンジル）−ジメチルアミンを出発物質として用いて合成した。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：347.1(Ｍ^＋＋Ｈ，C₁₇H₂₅F₃N₂O₂)．

［参考例８］
（２Ｓ）‐２‐［（（１Ｓ）‐１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝-２，２，２‐トリフルオロエチル）アミノ］-４-メチルペンタン酸（参考例化合物８）の合成

（参考例化合物８）
文献（Tetrahedron, ２００５, ６１, １１２４４、ＵＳ２００６００３０７３１Ａ１）記載の方法に従い、（３−ブロモ−ベンジル）−ジメチルアミンを出発物質として用いて合成した。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：347.1(Ｍ^＋＋Ｈ，C₁₇H₂₅F₃N₂O₂)．

［参考例９］
（２Ｓ）‐２‐［（（１Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチル）アミノ］-４-メチルペンタン酸（参考例化合物９）の合成

（参考例化合物９）
文献（Tetrahedron, ２００５, ６１, １１２４４、ＵＳ２００６００３０７３１Ａ１）記載の方法に従い、２，２，２‐トリフロオロアセトフェノンを出発物質として用いて合成した。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２９０．１(Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_１４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_２)．

［参考例１０］
（２Ｓ）‐Ｎ‐（（１Ｓ）‐１‐｛［（２，４‐ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝プロピル）‐２‐｛［（１Ｓ）‐１‐（４‐｛［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）‐２，２，２‐トリフルオロエチル］アミノ｝‐４‐メチルペンタナミド（参考例化合物１０）の合成

（参考例化合物１０）
（（２Ｓ）‐２‐アミノブチル）（２，４‐ジメトキシフェニル）アミン（参考例化合物１：３．３０ｇ、塩酸塩）と（２Ｓ）‐２‐｛［（１Ｓ）‐１−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ-ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）-２，２，２‐トリフルオロエチル］アミノ｝-４-メチルペンタン酸（参考例化合物６：４．００ｇ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＨＡＴＵ（３．８７ｇ）とトリエチルアミン（４．４ｍＬ）を氷冷下で添加し、氷冷下で３時間撹拌した。飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合溶液を添加することで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（参考例化合物１０：４．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.60-6.40 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 38.5 Hz), 4.15-3.91 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J = 12.4, 4.9 Hz), 2.76 (3H, dt, J = 26.3, 6.8 Hz), 2.06-1.96 (1H, m), 1.85-1.45 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.41-1.24 (1H, m), 0.96 (6H, dd, J = 16.2, 9.6Hz), 0.87 (3H, t, J = 6.5 Hz).
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：６３９．３（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_３３Ｈ_４９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５）．

以下、参考例１１から参考例１４に記載の化合物は、参考例８と同様に、対応する出発原料および試薬を用いて合成した。その構造及びＬＣ／ＭＳで観測されたＭ^＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ^＋）が付加した値として観測された測定値を下表２にまとめる。

［実施例１］
（２Ｓ）‐N‐｛（１Ｓ）‐１‐［（｛４‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］‐２‐メトキシフェニル｝アミノ）メチル］プロピル｝‐２‐［（（１Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチル）アミノ］‐４‐メチルペンタナミド（１）の合成

（２‐｛４‐［（（２Ｓ）‐２‐アミノブチル）アミノ］‐３‐メトキシフェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（参考例化合物４：１７ｍｇ、塩酸塩）と（２Ｓ）‐２‐［（（１Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチル）アミノ］-４-メチルペンタン酸（参考例化合物９：１４ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解させた。この溶液にＨＡＴＵ（２１ｍｇ）とトリエチルアミン（２１μＬ）を氷冷下で添加し、氷冷下で３０分間撹拌した。酢酸（２０μＬ）と水（１００μＬ）を添加して反応を停止させ、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物（１：２０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：５５３．３（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_２９Ｈ_４３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３）．

以下、実施例２から実施例８に記載の化合物は、実施例１と同様に、対応する出発原料および試薬を用いて合成した。その構造及びＬＣ／ＭＳで観測されたＭ^＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ^＋）が付加した値として観測された測定値を下表３にまとめる。

［実施例９］
(2S)-2-({(1S)-1-[4-(アミノメチル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミノ)-N-{(1S)-1-メチル-2-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]エチル}-4-メチルペンタナミド（９）の合成

(2S)-2-{[(1S)-1-(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル}フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ}-N-{(1S)-1-メチル-2-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]エチル}-4-メチルペンタナミド（参考例化合物１１：２２ｍｇ）に塩化水素（５５μＬ、４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製した。表題化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮することにより、表題化合物（９：14ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：536.3 (Ｍ^＋＋Ｈ，C₂₈H₄₀F₃N₅O₂)．

以下、実施例１０から実施例１３に記載の化合物は、実施例９と同様に、対応する出発原料および試薬を用いて合成した。その構造及びＬＣ／ＭＳで観測されたＭ^＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ^＋）が付加した値として観測された測定値を下表４にまとめる。

［実施例１４］
以上の実施例の方法に従って合成された化合物について、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析、及び電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ‐ＭＳ：Ｔｉｍｅ Ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ‐Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いる質量分析法によっても分析を行った。
下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を、ＨＰＬＣ保持時間として下の表５に示す。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣ
カラム：Ｉｍｔａｋｔ Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ‐Ｃｌ８ １００ｍｍ×４．６ｍｍ ３μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
カラム温度：４０度
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：０〜１分、溶媒Ｂ：１０％ 溶媒Ａ：９０％
１〜１３分、溶媒Ｂ：１０％→７０％ 溶媒Ａ：９０％→３０％
１３〜１４分、溶媒Ｂ：７０％→１００％ 溶媒Ａ：３０％→０％
１４〜１６分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
１６〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→１０％ 溶媒Ａ：０％→９０％

また、質量分析の結果については、以下に示す装置および分析条件により観測された「Ｍ^＋＋Ｈ」の値（ｏｂｓ． Ｍａｓｓ：すなわち化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ^＋）が付加した実測値）、「Ｍ^＋＋Ｈ」の計算値（ｐｒｅｄ． Ｍａｓｓ）と共に、実測された「Ｍ^＋＋Ｈ」の値から算出された組成式（Ｆｏｒｍｕｌａ）も、併せて下の表５に示す。
ＴＯＦ‐ＭＳ測定条件
質量分析装置：島津製作所 ＬＣＭＳ‐ＩＴ‐ＴＯＦ
ＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰ １００Ａ ４．０ｍｍ×２０ｍｍ ２μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０度
検出電圧：１．６０ｋＶ
グラジェント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ
流速：０．５ｍＬ／分
勾配：０〜０．２分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
０．２〜２．５分、溶媒Ｂ：２％→１００％ 溶媒Ａ：９８％→０％
２．５〜３．８分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
３．８〜４．０分、溶媒Ｂ：１００％→２％ 溶媒Ａ：０％→９８％
４．０〜５．０分、溶媒Ｂ：０％ 溶媒Ａ：１００％

［実施例１５］
以上の実施例の方法に従って合成された化合物について、カテプシンＫ阻害活性を測定した。
ヒトの成熟活性型カテプシンＫの遺伝子を、動物細胞ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＧｅｎＨｕｎｔｅｒ社製）に一過性発現させた。これを細胞溶解液にて可溶化し、得られた可溶性画分を活性酵素として用いた。

活性酵素をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ５．５）で終濃度の２．１倍となるよう希釈し、酵素溶液Ａとした。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、各終濃度の５０倍となるような希釈系列を調製し、試験化合物溶液Ｂとした。蛍光基質ベンジルオキシカルボニル‐Ｌ‐ロイシル‐Ｌ‐アルギニル‐４‐メチル‐クマリル‐７‐アミド（Ｚ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐ＭＣＡ（ペプチド研究所））をアッセイ緩衝液で１０μＭとなるよう調製し、基質溶液Ｃとした。

酵素溶液Ａ（３８．４μＬ）に、希釈系列である試験化合物溶液Ｂ（１．６μＬ）をそれぞれ添加、混合し、１５分間室温でインキュベートした。これら混合溶液に基質溶液Ｃ（４０μＬ）を添加し、３０分間室温で酵素反応させた。酵素反応による生成物７‐アミノ‐４‐メチルクマリンの蛍光強度を、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで測定し、得られた値から酵素活性を算出した。試験化合物溶液Ｂの代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を１００％として各濃度での試験化合物の阻害率を計算し、容量応答曲線を作成して、カテプシンＫに対する５０％阻害濃度を計算した。

この結果を表６に示す。但し、表中の記号（＋、＋＋、＋＋＋）は以下の通りの阻害活性値を表しているものとする。ここで、ｐＩＣ_５０とは、５０％阻害濃度であるＩＣ_５０値の負の対数（−ｌｏｇ_１０（ＩＣ_５０））を表した値である。
５．０≦ｐＩＣ_５０＜７．５：＋
７．５≦ｐＩＣ_５０＜８．５：＋＋
８．５≦ｐＩＣ_５０：＋＋＋

本発明の前記式（１）で表される化合物、及びその医学上許容される塩は、システインプロテアーゼ阻害作用（特にカテプシンＫ阻害作用）を有し、システインプロテアーゼ阻害剤として臨床で応用可能な、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患治療又は予防のための医薬として使用することができる。

Claims (19)

1. 式（１）で表される化合物、又はその医学上許容される塩。
   

   

   ［式（１）において、
   Ｒ^Ａは、‐Ｒ^１２ａ、‐ＯＲ^１２ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１２ａ、‐ＣＯＯＲ^１２ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐ＮＲ^１２ａ（ＣＯ）Ｒ^１２ｂ、‐ＮＲ^１２ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^１２ｂ）（Ｒ^１２ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）、‐ＮＲ^１２ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２ｂ、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１２ａを表し；
   ｔは０〜２の整数を表し；
   ｕは０〜２の整数を表し；
   ｔ＝０のとき、ｕ＝０でなく；
   
   Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは、同一又は異なって、水素原子、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいヘテロシクリル基、Ｒ^１３で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^１３で置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_７〜Ｃ_１３アラルキル基、（Ｒ^１３で置換されていてもよいヘテロシクリル基）で置換されたＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基、又はＲ^１３で置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表し；
   Ｒ^１３は、‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、又はシアノ基を表し；
   但し、１つのＲ^Ａに存在する、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃのうち少なくとも１つは、Ｒ^１３として‐Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）で置換されており；
   １つのＲ^Ａにおいて、１つの基の中に存在する、Ｒ^１２ａとＲ^１２ｂ、Ｒ^１２ａとＲ^１２ｃ、又はＲ^１２ｂとＲ^１２ｃが、共に（Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基）である場合、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して員数３〜７の環構造を形成することができ；
   
   Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ又はＲ^１２ｃが、Ｒ^１３で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表す場合を除き、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ又はＲ^１２ｃにおいて、１つの基の中に存在する、Ｒ^１４ａとＲ^１４ｂとが、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合、Ｒ^１４ａとＲ^１４ｂは、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して結合して員数３〜７の環構造を形成することができ；
   
   Ａｒ^１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表し；
   
   Ｒ^１は、置換基群１から選ばれる基を表し；
   ｍは０〜３の整数を表し；
   
   Ｒ^２は、水素原子、又は置換基群２から選ばれる１〜６個の同一又は異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表し；
   
   Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、又は置換基群３から選ばれる１〜６個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい｛Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｃ_４〜Ｃ_９（シクロアルキル）アルキル基、フェニル基、芳香族複素環基、Ｃ_７〜Ｃ_９フェニルアルキル基、又は芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基｝を表し；
   Ｒ^３とＲ^４がともに、置換基群３から選ばれる１〜６個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合は、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合し、Ｒ^３とＲ^４が結合している炭素原子を含めて員数３〜７の環構造を形成することができ；
   Ｒ^３とＲ^４が互いに結合して環構造を形成しない場合、Ｒ^３及びＲ^４のいずれか一方は水素原子ではない基を表し；
   
   Ｌは、単結合、又は‐（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｓ‐を表し；
   ｓは、１〜４のいずれかの整数を表し；
   
   Ａｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表し；
   ｒは、０又は１を表し；
   
   Ａｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又は芳香族複素環基を表し；
   ｎは、０又は１を表し；
   
   Ｒ^５は、置換基群１から選ばれる基を表し；
   ｐは、０〜５の整数を表し；
   
   置換基群１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｒ^６ｂ、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^６ｂ）（Ｒ^６ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^６ａ、及び‐Ｓｉ（Ｒ^８）_３からなる群；
   
   置換基群２は、ハロゲン原子、シアノ基、‐ＯＲ^６ａ、‐Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６ａ、‐ＣＯＯＲ^６ａ、‐ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｒ^６ｂ、‐ＮＲ^６ａ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^６ｂ）（Ｒ^６ｃ）、‐Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^６ａ、−Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（＝ＮＲ^６ｂ）（ＮＲ^６ｃ）、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいフェニル基、及びＲ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基からなる群；
   
   置換基群３は、ハロゲン原子、水酸基、ならびにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６の（アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、及びアルキルスルホニル基）からなる群を表し；
   
   Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは、同一又は異なって、水素原子、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいヘテロシクリル基、Ｒ^７で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_７〜Ｃ_１３アラルキル基、Ｒ^７で置換されていてもよいヘテロシクリル基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基、又はＲ^７で置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を表し；
   置換基群１及び２における各置換基において、１つの基の中に存在する、Ｒ^６ａとＲ^６ｂ、Ｒ^６ａとＲ^６ｃ、又はＲ^６ｂとＲ^６ｃが、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である場合、単結合、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^９‐、又は‐Ｓ（Ｏ）_ｑ‐を介して互いに結合して員数３〜７の環構造を形成することができ；
   
   ｑは０〜２の整数を表し；
   Ｒ^７は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、又はシアノ基を表し；
   Ｒ^８は、Ｒ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表し；
   Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４ａ、及びＲ^１４ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＲ^７で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。］
2. Ｌが単結合を表し、
   ｒが１を表す、請求項１に記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
3. Ｒ^３が、１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい｛Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、又はＣ_４〜Ｃ_９（シクロアルキル）アルキル基｝を表し；
   Ｒ^４が、水素原子を表す、請求項１又は２記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
4. Ｒ^３が、１〜６個のフッ素原子で置換されていていてもよいイソブチル基を表し；
   Ｒ^４が、水素原子を表す、請求項１又は２記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
5. Ｒ^３とＲ^４が、これらが結合している炭素原子を含めてシクロヘキサン環を形成している、請求項１又は２記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
6. Ａｒ^１が、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
7. ｍが１〜３の整数を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
8. 少なくとも１つのＲ^１が、‐ＯＲ^６ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）を表す、請求項７記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
9. 

   が、式（２−１）で表される基であり、
   

   

   式（２−１）において、
   Ｒ^Ａは、‐ＯＲ^１２ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）を表し；
   Ｒ^１ａは、ハロゲン原子、‐Ｒ^６ａ、‐ＯＲ^６ａ、又は‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）を表す、請求項１〜５記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
10. 

    が、式（２−２）で表される基であり、
    

    

    式（２−２）において、
    Ｒ^Ａは、‐Ｎ（Ｒ^１２ａ）（Ｒ^１２ｂ）を表し；
    Ｒ^１ｂは、置換基群１から選ばれる基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
11. Ｒ^１、Ｒ^１を置換している基、Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基、Ｒ^５、及びＲ^５を置換している基のうち少なくとも１つが、‐ＣＯＯＨを表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
12. Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基が、‐Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、又は−Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（＝ＮＲ^６ｂ）（ＮＲ^６ｃ）を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
13. Ｒ^１、Ｒ^１を置換している基、Ｒ^２を置換している置換基群２から選ばれる基、Ｒ^５、及びＲ^５を置換している基のうち少なくとも１つが、シアノ基を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
14. Ａｒ^１が、芳香族複素環基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
15. Ａｒ^２が、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
16. Ａｒ^２が、芳香族複素環基を表す、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩。
17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
18. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩を有効成分として含有する、カテプシンＫ阻害剤。
19. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、又はその医学上許容される塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬。