ES2785313T3 - Acilguanidinas para el tratamiento de la artrosis - Google Patents

Acilguanidinas para el tratamiento de la artrosis Download PDF

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Christos Tsaklakidis
Markus Klein
Paul Czodrowski
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Abstract

Compuestos de la formula I **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 se escogen, independientemente entre si, del grupo formado por H, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de 1-10 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o triciclico de 3-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o biciclico de 4-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquenilo mono- o biciclico de 5-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquinilo mono- o biciclico de 5-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquenilo mono- o biciclico de 5-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquenilalquilo mono- o biciclico de 5-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilo mono- o biciclico de 1-14 atomos de C y 1-7 heteroatomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre si, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilalquilo mono- o biciclico de 2-20 atomos de C y 1- 7 heteroatomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre si, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o biciclico de 3-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquilo mono- o biciclico de 4-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquenilo mono- o biciclico de 5-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquinilo mono- o biciclico de 5-20 atomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilo mono- o biciclico de 1- 14 atomos de C y 1-7 heteroatomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre si, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilalquilo mono- o biciclico de 2-20 atomos de C y 1-7 heteroatomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre si, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilalquenilo mono- o biciclico de 3-20 atomos de C y 1-7 heteroatomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre si, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, y un grupo heteroarilalquinilo de 3-20 atomos de C y 1-7 heteroatomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre si, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, donde, independientemente entre si, los grupos CH2-, CH=CHo -C≡C- de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos por O, N, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NRSO2A-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO- o -CONCH3- y/o 1-20 atomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, R4, R5, R6 se escogen, independientemente entre si, del grupo formado por H, A, =O, =S, ≡N, (CH2)nHal, (CH2)nCH(Hal)2, (CH2)nC(Hal)3, (CH2)nOC(Hal)3, (CH2)nN(C[Hal]3)2, (CH2)nOC(Hal)3, (CH2)nNO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR7R8, (CH2)nO(CH2)mNR7R8, (CH2)nNR7(CH2)mNR7R8, (CH2)nO(CH2)mOR7, (CH2)nNR7(CH2)mOR8, (CH2)nCOOR7, (CH2)nCH=O, (CH2)nOR7, (CH2)nCHOH(CH2)nOR7, (CH2)nCOR7, (CH2)nOOCR7, (CH2)nCONR7R8, C(O)NHA, C(O)NHANH2 (CH2)nNR7COR8, (CH2)nNR7CONR7R8, (CH2)nNR7SO2R7, (CH2)nSO2NR7R8, (CH2)nSO2R7R8, (CH2)nS(O)mR7, (CH2)nOC(O)R7, (CH2)nCOR7, (CH2)nCH=S, (CH2)nSR7, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R7, (CH2)nOC(O)NR7R7, (CH2)nNR7COOR8, (CH2)nN(R7)CH2CH2OR9, (CH2)nN(R7)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R7)C(R9)HCOOR8, (CH2)nN(R7)C(R9)HCOR8, (CH2)nN(R7)CH2CH2N(R8)CH2COOR7, (CH2)nN(R7)CH2CH2NR7R8, CH=CHCOOR9, CH=CHCH2NR7R8, CH=CHCH2NR7R8, CH=CHCH2OR9, (CH2)nN(COOR9)COOR10, (CH2)nN(CONH2)COOR9, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR9)COOR10, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR9, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR9COR10, (CH2)nCHR9COOR10, (CH2)nCHR9CH2OR10, (CH2)nOCN y (CH2)nNCO, R7, R8 son, independientemente entre si, H o A y en NR7R8 R7 y R8, junto con el atomo de N al que estan enlazados, pueden formar un heterociclo de 5, 6 o 7 eslabones, el cual, opcionalmente, puede contener uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, R9, R10 se seleccionan, independientemente entre si, del grupo formado por H, Hal y A, A se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, n, m son, independientemente entre si, 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y Hal es, independientemente entre si, F, Cl, Br o I, asi como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Description

DESCRIPCIÓN
Acilguanidinas para el tratamiento de la artrosis
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I y, en particular, a medicamentos que contienen al menos un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en cuyo desencadenamiento interviene la catepsina D, en particular, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de artrosis, lesiones condrales traumáticas, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia.
Antecedentes de la invención
La artrosis es la enfermedad articular más extendida a nivel mundial y se encuentran indicios radiológicos de artrosis en la mayoría de personas de más de 65 años. A pesar de esta importancia fundamental para el sistema sanitario, hasta este momento las causas de la artrosis todavía no se han aclarado y las medidas preventivas eficaces todavía continúan siendo un objetivo lejano. La reducción de la cavidad articular (debido a la destrucción del cartílago articular) junto con alteraciones de los huesos subcondrales y la formación de osteofitos son las características radiológicas de la enfermedad. Para los pacientes, no obstante, la prioridad son los dolores (dolores en reposo nocturnos y relaciona­ dos con cargas) con la subsiguiente limitación funcional. Esto es también lo que lleva a los pacientes al aislamiento social con las correspondientes deuteropatías.
El concepto artrosis se refiere, según una definición no oficial en Alemania, a un «desgaste articular» que sobrepasa los niveles habituales de la edad. Se considera que las causas son un exceso de carga (peso corporal algo elevado), causas congénitas o traumáticas, como alineación incorrecta de las articulaciones, o también deformaciones óseas debidas a osteopatías como la osteoporosis. Asimismo, la artrosis puede originarse como consecuencia de otras en­ fermedades (artrosis secundaria), por ejemplo de una inflamación articular (artritis), o ir acompañada del desarrollo de derrames debido a sobrecargas (reacción inflamatoria secundaria) (artrosis activada). La literatura especializada an­ gloamericana distingue entre la osteoartrosis (osteoarthritis [OA] en inglés), en la que la destrucción de las superficies articulares probablemente se debe fundamentalmente a efectos de carga, y la artritis (arthritis, rheumatoid arthritis [RA] en inglés), en la que tiene prioridad la degeneración articular debido a un componente inflamatorio.
Fundamentalmente, las artrosis se diferencian según su causa. La artrosis alcaptonúrica se basa en un aumento de los depósitos de ácido homogentísico en las articulaciones en caso de la susodicha alcaptonuria. En la artrosis hemofílica se presentan con regularidad hemorragias intraarticulares en caso de hemofilia (hemartrosis). La artrosis úrica se produce por el efecto mecánico de cristales de urato (ácido úrico) en el cartílago sano (W. Pschyrembel y col.: Klinisches Worterbuch mit klinischen Syndromen und einem Anhang Nomina Anatomica. Editorial Walter de Gruyter & Co, 253a edición, 1977).
La displasia de las articulaciones representa la causa clásica de una artrosis. En el ejemplo de la cadera está claro que la zona más cargada mecánicamente en una posición fisiológica de cadera presenta una superficie claramente más grande que en el caso de una cadera displásica. Sin embargo, las cargas debidas a las fuerzas que actúan sobre la articulación son en su mayor parte independientes de la forma de la articulación. Se reparten fundamentalmente sobre la(s) zona(s) de carga principal(es). De esta manera, se produce una mayor carga por presión en una zona pequeña que en una zona más grande. Por lo tanto, en una cadera displásica la carga biomecánica por presión del cartílago articular es mayor que en una posición fisiológica de cadera. En general, se considera que este principio es la causa de la aparición frecuente de alteraciones artrósicas en las articulaciones de soporte que difieren de la forma anatómica ideal.
Si las consecuencias de una lesión son las responsables de un desgaste prematuro, se habla de una artrosis postrau­ mática. Como otras causas de una artrosis secundaria se habla de razones mecánicas, inflamatorias, metabólicas, químicas (quinolonas), tróficas, hormonales, neurológicas y genéticas. En la mayoría de casos, sin embargo, se de­ clara como diagnóstico una artrosis idiopática en la que el médico expresa la aparente falta de una enfermedad causal (H. I. Roach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner y M. C. Farach-Carson (editores), editorial Springer, volu­ men 4, 2007).
Las causas medicamentosas de una artrosis pueden ser, por ejemplo, antibióticos del tipo inhibidores de girasa (fluoroquinolonas, como ciprofloxacino, levofloxacino). En tejidos con una mala vascularización (cartílago articular hialino, tejidos de tendón), estos medicamentos provocan una complejación de iones magnesio, lo cual tiene como conse­ cuencia que se producen lesiones irreversibles en el tejido conjuntivo. Normalmente estas lesiones son más marcadas en niños y jóvenes en fase de crecimiento. Las tendopatías y artropatías son efectos secundarios conocidos de esta clase de medicamentos. En adultos, según informaciones de farmacólogos y reumatólogos independientes, estos antibióticos provocan una degradación fisiológica acelerada del cartílago articular hialino (M. Menschik y col., Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1997, págs. 2562-2565; M. Egerbacher y col., Arch. Toxicol. 73, 2000, págs. 557-563; H. Chang y col., Scand. J. Infect. Dis. 28, 1996, págs. 641-643; A. Chaslerie y col., Therapie 47, 1992, pág. 80). También un tratamiento prolongado con fenprocumón puede favorecer una artrosis a causa de la reducción de la densidad ósea en caso de cargas de la estructura interna de la articulación.
Además de la edad, se conocen como factores de riesgo de la osteoartrosis las sobrecargas mecánicas, (micro)traumatismos, desestabilizaciones de la articulación provocadas por la pérdida de mecanismos de seguridad, así como factores genéticos. Sin embargo, no se han aclarado completamente ni el origen ni las posibilidades de intervención (H. I. Roach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner y M. C. Farach-Carson (editores), editorial Springer, volu­ men 4, 2007).
En una articulación afectada por artrosis el contenido de monóxido de nitrógeno aumenta temporalmente. De un modo similar, podría observarse a causa de una irritación mecánica elevada del tejido condral (P. Das y col., Journal of Orthopaedic Research 15, 1997, págs. 87-93. A. J. Farrell y col. Annals of the Rheumatic Diseases 51, 1992, págs. 1219-1222; B. Fermor y col., Journal of Orthopaedic Research 19, 2001, págs. 729-737), mientras que una estimulación mecánica moderada repercute de una forma más bien positiva. Con ello, los efectos de fuerza mecánica intervienen como causa en el avance de la osteoartrosis (X. Liu y col., Biorheology 43, 2006, págs. 183-190).
Fundamentalmente, la terapia de la artrosis persigue dos objetivos. Por un lado, la ausencia de dolor bajo una carga habitual y, por otro lado, impedir las limitaciones mecánicas o las alteraciones de una articulación. Estos objetivos no se pueden conseguir a largo plazo mediante un tratamiento del dolor como único método terapéutico sintomático, ya que con este tratamiento no se puede impedir el avance de la enfermedad. Si se quiere conseguir esto último, se debe detener la destrucción del cartílago. Puesto que en pacientes adultos el cartílago articular no se puede regenerar, es de suma importancia, además, la eliminación de factores patogenéticos como displasias articulares o alineaciones incorrectas que provocan un aumento de cargas de presión puntuales del cartílago articular.
Finalmente, con la ayuda de medicamentos se intenta impedir o detener los procesos degenerativos en los tejidos condrales.
La matriz extracelular, que está compuesta en primer lugar de colágenos, proteoglucanos y agua, es fundamental para el estado funcional del cartílago articular y, con ello, para su capacidad de resistencia frente a cargas. Entre las enzi­ mas que intervienen en la degradación de la matriz extracelular se encuentran, en particular, las metaloproteinasas, las agrecanasas y las enzimas catepsinas. Pero también otras enzimas pueden descomponer principalmente la matriz condral, como por ejemplo la plasmina, la calicreína, la elastasa de neutrófilos, la triptasa y la quimasa.
Las catepsinas pertenecen a la superfamilia papaína de las proteasas lisosomales. Las catepsinas participan en la proteólisis normal y en la transformación de proteínas diana y tejidos, así como en la iniciación de cascadas proteolíticas y activaciones de proenzimas. Además, participan en la expresión del CMH clase II (Baldwin (1993) Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 6796-6800; Mixuochi (1994) Immunol. Lett., 43: 189-193). En realidad, una expresión anómala de la catepsina puede provocar enfermedades graves. Así, se pudo comprobar una expresión aumentada de catepsina en células cancerosas, por ejemplo en cáncer de mama, de pulmón, de próstata, de glioblastoma y de cabeza y cuello, y se pudo demostrar que la catepsina está asociada con un éxito terapéutico insuficiente en cáncer de mama, de pulmón, de cabeza y cuello, así como en tumores cerebrales (Kos y col. (1998) Oncol. Rep., 5: 1349-1361; Yan y col. (1998) Biol. Chem., 379: 113-123; Mort y col. (1997) Int. J. Biochem. Cell Biol., 29: 715-720; Friedrick y col. (1999) Eur. J Cancer, 35: 138-144). Además, al parecer una expresión anómala de la catepsina está implicada en el desarrollo de enfermedades inflamatorias y no inflamatorias, como por ejemplo la artritis reumatoide y la osteoartrosis (Keyszer (1995) Arthritis Rheum., 38: 976-984).
El mecanismo molecular de la actividad de la catepsina no se ha esclarecido completamente. Por un lado, se ha descubierto que, por ejemplo, una expresión inducida de catepsina en células B cuyo suero se extrae protege de la apoptosis y que un tratamiento de las células con oligonucleótidos antisentido de la catepsina B induce una apoptosis (Shibata y col. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun., 251: 199-20; Isahara y col. (1999) Neuroscience, 91: 233­ 249). Estos estudios sugieren un papel antiapoptótico de las catepsinas. Sin embargo, se encuentran en oposición total respecto a estudios previos que describen las catepsinas como mediadoras de la apoptosis (Roberts y col. (1997) Gastroenterology, 113: 1714-1726; Jones y col. (1998) Am. J. Physiol., 275: G723-730).
Las catepsinas se sintetizan como zimógenos inactivos en los ribosomas y se transfieren al sistema lisosomal. Tras la disociación proteolítica del propéptido N terminal aumenta la concentración de catepsina en el medio ácido de los lisosomas hasta 1 mM y los lisosomas liberan las catepsinas hacia el medio extracelular.
Entre las catepsinas se distinguen las cisteína catepsinas B, C, H, F, K, L, O, S, V y W, las aspartil catepsinas D y E y la serina catepsina G.
Ejemplos de inhibidores de catepsina en el desarrollo clínico son inhibidores de catepsina K para el tratamiento de la artrosis e inhibidores de catepsina S para el tratamiento de la artritis, el dolor neuropático y la psoriasis.
Entre las aspartil proteasas también se encuentran, además de la catepsina D, la aspartil proteasa VIH (proteasa VIH-1), la renina, la pepsina A y C, BACE (Asp2, memapsina), la plasmepsina y las aspartil hemoglobinasas (Takahashi, T. y col., Ed. Aspartic Proteinases Structure, Function, Biology and Biomedical Implications (Plenum Press, New York, 1995), Adams, J. y col., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 279-288, 1996; Edmunds J. y col., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 51­ 60, 1996; Miller, D. K. y col., Ann. Rep. Med. Chem 31, 249-268, 1996). La catepsina D participa normalmente en la degradación de proteínas intracelulares o fagocitadas y por ello desempeña un papel importante en el metabolismo proteico (Helseth, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 3302-3306, 1984), en el catabolismo proteico (Kay, y col., Intracellular Protein Catabolism (eds. Katunuma, y col., 155-162, 1989) y en el procesamiento de antígenos (Guagliardi, y col., Nature, 343, 133-139, 1990; Van Noort, y col., J. Biol. Chem., 264, 14159-14164, 1989).
Los niveles elevados de catepsina D se han relacionado con una serie de enfermedades. Así, los niveles elevados de catepsina D están en correlación con pronósticos malos en caso de cáncer de mama y con invasión celular elevada y mayor riesgo de metástasis, así como con un tiempo de supervivencia menor sin recidivas tras la terapia y una tasa de supervivencia más reducida en conjunto (Westley B. R. y col., Eur. J. Cancer 32, 15-24, 1996; Rochefort, H., Semin. Cancer Biol. 1:153, 1990; Tandon, A. K. y col., N. Engl. J. Med. 322, 297, 1990). La tasa de secreción de catepsina D en caso de cáncer de mama se obtiene a través de una sobreexpresión del gen y a través de un procesamiento modificado de la proteína. Unos niveles elevados de catepsina D y de otras proteasas, como por ejemplo colagenasa, fabricada en las inmediaciones de un tumor en crecimiento, podrían incluso degradar la matriz extracelular alrededor del tumor y así provocar el desprendimiento de células tumorales y la invasión de nuevos tejidos a través del sistema linfático y sanguíneo (Liotta L. A., Scientific American Feb:54, 1992; Liotta L. A. y Stetler-Stevenson W. G., Cancer Biol. 1:99, 1990; Liaudet E., Cell Growth Differ. 6:1045-1052, 1995; Ross J. S., Am. J. Clin. Pathol. 104:36-41, 1995; Dickinson A. J., J. Urol. 154:237-241, 1995).
Además, la catepsina D está relacionada con alteraciones degenerativas del cerebro, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Así, la catepsina D está asociada con la descomposición del precursor de la proteína p-amiloide o de un precursor mutante que aumenta la expresión de la proteína amiloide en las células transfectadas (Cataldo, A. M. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 3861, 1990; Ladror, U. S. y col., J. Biol. Chem. 269: 18422, 1994, Evin G., Biochemistry 34: 14185-14192, 1995). La proteína p-amiloide, que resulta de la proteólisis del precursor de la proteína p-amiloide, provoca la formación de placas en el cerebro y parece ser la responsable del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. También se han encontrado niveles elevados de catepsina D en el líquido cefalorraquídeo de pacientes de alzhéimer y se pudo demostrar una elevada actividad proteolítica de la catepsina D frente al precursor mutante de la proteína pamiloide (Schwager, A. L., y col. J. Neurochem. 64:443, 1995). Además, se mide un aumento significativo de la activi­ dad de la catepsina D en biopsias de pacientes con la enfermedad de Huntington (Mantle D., J. Neurol. Sci. 131: 65­ 70, 1995).
En la manifestación de una artrosis, la catepsina D probablemente desempeña un papel fundamental en varios niveles. Así, se miden niveles más elevados de ARNm de catepsina D en perros con artrosis espontánea en comparación con perros sanos en el cartílago articular del cóndilo de cadera (Clements D. N. y col., Arthritis Res. Ther. 2006; 8(6): R158; Ritchlin C. y col., Scand. J. Immunol. 40: 292-298, 1994). También Devauchelle V. y col. (Genes Immun. 2004, 5(8): 597-608) muestran tasas de expresión diferentes de catepsina D en pacientes humanos en caso de artrosis en com­ paración con la artritis reumatoide (véase también Keyszer G. M., Arthritis Rheum. 38: 976-984, 1995). La catepsina D también parece estar implicada en caso de mucolipidosis (Kopitz J., Biochem. J. 295, 2: 577-580, 1993).
La endopeptidasa lisosomal catepsina D es la proteinasa más extendida en los condrocitos (Ruiz-Romero C. y col., Proteomics. 2005, 5(12): 3048-59). La actividad proteolítica de la catepsina D se ha demostrado además en líquidos sinoviales cultivados de pacientes con osteoartrosis (Bo G. P. y col., Clin. Rheumatol. 2009, 28(2): 191-9) y también en tejidos de sinovectomía de pacientes con artritis reumatoide se encuentra una elevada actividad proteolítica (Taubert H. y col., Autoimmunity. 2002, 35(3): 221-4). Lorenz y col. (Proteomics. 2003, 3(6): 991-1002) también escriben que todavía no se ha estudiado con detalle la aspartil proteasa catepsina D lisosomal y secretada en contraste con las catepsinas B y L con respecto a la artritis y artrosis, sin embargo, Lorenz y col. han encontrado niveles proteicos más elevados de catepsina D en tejidos sinoviales de pacientes con artrosis en comparación con pacientes con artritis reumatoide.
Gedikoglu y col. (Ann. Rheum. Dis. 1986, 45(4): 289-92) han podido demostrar igualmente una actividad proteolítica elevada de catepsina D en tejidos sinoviales y Byliss y Ali (Biochem. J. 1978, 171(1): 149-54) en el cartílago de pa­ cientes con artrosis.
En la artrosis se produce una reducción local del valor de pH en las zonas del cartílago. Esta reducción del valor de pH tiene una importancia crucial para entender los procesos catabólicos del cartílago.
En la artrosis también se encuentra una correlación directa del valor de pH reducido en el tejido articular y la gravedad y la evolución de la enfermedad. A un valor de pH de 5,5 se produce una autodigestión del cartílago. Esto se puede inhibir casi completamente en cultivos de explantes (por ejemplo, de ratón, bóvido o humano) mediante pepstatina o ritonavir. Esto sugiere un papel fundamental, si no incluso un papel clave, de la catepsina D en la artrosis, ya que la pepstatina inhibe las aspartil proteasas con una excepción - BACE1 - y hasta ahora solo se han identificado estas dos aspartil proteasas en los tejidos condrales. Así, Bo G. P. y col. (Clin. Rheumatol. 2009, 28(2): 191-9) también describen el importante papel de la catepsina D en las alteraciones patológicas de las articulaciones.
El inhibidor de aspartil proteasas más conocido es la pepstatina, un péptido que se aisló originalmente de un cultivo de Streptomyces. La pepstatina es eficaz frente a pepsina, catepsina y renina. Por eso, muchos inhibidores de aspartil proteasas se han basado en el modelo de la estructura de la pepstatina (patente de EE. UU. n.° 4,746,648; Umezawa, H., y col., J. Antibiot (Tokio) 23: 259-62, 1970; Morishima, H., y col., J. Antibiot. (Tokio) 23: 263-5, 1970; Lin, Ty y Williams, H. R., J. Biol. Chem. 254: 11875-83, 1979; Jupp, R. A., y col., Biochem. J. 265: 871-8, 1990; Agarwal, N. S. y Rich, D. H., J. Med. Chem. 29: 2519-24, 1986; Baldwin, E. T., y col., Proc. Natl. Acad. Sci., EE. UU. 90: 6796-800, 1993; Francis, S. E. y col., EMBO J 13: 306-17, 1994).
Las aspartil proteasas o la catepsina D se describen con frecuencia como proteínas diana de principios activos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, demencia, alzhéimer, cáncer, malaria, in­ fección por VIH y enfermedades del sistema cardiocirculatorio y vascular y se revelan inhibidores de aspartil proteasas o catepsina D para el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo, en los documentos WO 2009013293, EP 1987834, EP 1872780, EP 1867329, EP 1745778, EP 1745777, EP 1745776, WO 1999002153, WO 1999055687, US 6150416, WO 2003106405, WO 2005087751, WO 2005087215, WO 2005016876, US 2006281729, WO 2008119772, WO 2006074950, WO 2007077004, WO 2005049585, US 6251928 y US 6150416.
Se conocen derivados de péptidos o guanidinas como analgésicos a partir, por ejemplo, del documento WO 9524421. Se conocen otras acilguanidinas para el tratamiento del cáncer y/o para el tratamiento de enfermedades neurodege­ nerativas a partir de los documentos WO 2010025448, WO 2011010013, WO 9920599 y WO 9736862, y acilguanidi­ nas para el tratamiento de trastornos de la coagulación a partir del documento WO 9612499. Se conocen acilguanidi­ nas para el tratamiento de la migraña a partir del documento EP 1728784. Se conocen guanidinas diazaheterocíclicas a partir del documento US 3098066.
A partir del documento WO 02236554 se conocen acilguanidinas como antagonistas del receptor 5 -HT7 para el trata­ miento de depresiones, esquizofrenia y trastornos del sueño.
Los inhibidores de catepsina D conocidos y los dos compuestos modelo pepstatina y ritonavir inhiben con eficacia la actividad de la catepsina D, sin embargo presentan una selectividad muy reducida frente a otras aspartil proteasas. El papel del sistema renina-angiotensina (RAS, por sus siglas en inglés) en la regulación de la tensión arterial y del contenido de líquido y electrolitos (Oparil, S. y col., N. Engl. J. Med. 1974; 291: 381-401/446-57) y la eficacia de los inhibidores de renina y pepsina en enfermedades del sistema cardiocirculatorio y vascular son suficientemente cono­ cidos y, por tanto, en particular en la administración oral o sistémica de estos inhibidores poco selectivos de catepsina D se debe contar con numerosos efectos secundarios y también en la administración local se debe contar con compli­ caciones sistémicas debido a la difusión. Además, precisamente los compuestos peptídicos presentan una estabilidad baja y por eso no entran en consideración para una administración oral o sistémica.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
La tarea de la presente invención era, en particular, encontrar nuevos principios activos y, de forma especialmente preferente, nuevos inhibidores de catepsina D que pudieran emplearse para la prevención y el tratamiento de la artrosis y, en particular, que presentaran una elevada selectividad para la catepsina D en comparación con la renina y la pepsina. Además, se debían descubrir nuevos inhibidores de catepsina D que al menos fueran suficientemente esta­ bles para su aplicación local o intraarticular.
Resumen de la invención
Sorprendentemente se ha descubierto que las acilguanidinas según la invención inhiben la catepsina D con una ele­ vada eficacia y, por lo tanto, presentan una elevada selectividad para la catepsina D en comparación con la renina y la pepsina y, con ello, se debe contar con unos efectos secundarios mínimos en su aplicación para el tratamiento de la artrosis. Además, los compuestos según la invención presentan una estabilidad suficientemente buena en el líquido sinovial, de modo que son adecuados para la aplicación intraarticular y, con ello, para el tratamiento de la artrosis. De una forma igualmente sorprendente se ha demostrado que las acilguanidinas según la invención pueden reducir, en función de la dosis, una hiperalgesia térmica debida a inflamación.
La invención se refiere a acilguanidinas de la fórmula general I
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en la que
R1, R2, R3 se escogen, independientemente entre sí, del grupo formado por H, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de 1-10 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico de 3-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico de 4-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquenilo mono- o bicíclico de 5-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquinilo mono- o bicíclico de 5-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquenilo mono- o bicíclico de 5-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquenilalquilo mono- o bicíclico de 5-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilo mono- o bicíclico de 1-14 átomos de C y 1-7 heteroátomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilalquilo mono- o bicíclico de 2-20 átomos de C y 1-7 heteroátomos, los cuales se seleccionan, inde­ pendientemente entre sí, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o bicíclico de 3-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico de 4-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquenilo mono- o bicíclico de 5-20 átomos de C no susti­ tuido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquinilo mono- o bicíclico de 5-20 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilo monoo bicíclico de 1-14 átomos de C y 1-7 heteroátomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo hete­ roarilo mono- o bicíclico de 1-14 átomos de C y 1-7 heteroátomos, los cuales se seleccionan, indepen­ dientemente entre sí, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una o dos veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilalquenilo mono- o bicíclico de 3-20 átomos de C y 1-7 heteroátomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, y un grupo heteroarilalquinilo de 3-20 átomos de C y 1-7 heteroátomos, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí, entre N, O y S, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, donde, independientemente entre sí, los grupos CH2 , CH=CH o -C eC - de los grupos alquilo, alque­ nilo y alquinilo pueden estar sustituidos por O, N, S, SO, SO2 , NH, NCH3 , -OCO-, -NHCONH-, —NHCO— , -NRSO2 dos por F
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R4, R5, R6 se escogen, independientemente entre sí, del grupo formado por H, A, =O, =S, e n , (CH2)nHal,
(CH2)nCH(Hal)2 , (CH2)nC(Hal)3, (CH2)nOC(Hal)3, (CH2)nN(C[Hal]3)2, (CH2)nOC(Hal)3, (CH2)nNO2 , (CH2)nCN, (CH2)nNR7R8, (CH2)nO(CH2)mNR7R8, (CH2)nNR7(CH2)mNR7R8, (CH2)nO(CH2)mOR7, (CH2)nNR7(CH2)mOR8, (CH2)nCOOR7, (CH2)nCH=O, (CH2)nOR7, (CH2)nCHOH(CH2)nOR7, (CH2)nCOR7, (CH2)nOOCR7, (CH2)nCONR7R8, C(O)NHA, C(O)NHANH2 (CH2)nNR7COR8, (CH2)nNR7CONR7R8, (CH2)nNR7SO2R7, (CH2)nSO2NR7R8, (CH2)nSO2R7R8, (CH2)nS(O)mR7, (CH2)nOC(O)R7, (CH2)nCOR7, (CH2)nCH=S, (CH2)nSR7, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R7, (CH2)nOC(O)NR7R7, (CH2)nNR7COOR8, (CH2)nN(R7)CH2CH2OR9, (CH2)nN(R7)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R7)C(R9)HCOOR8, (CH2)nN(R7)C(R9)HCOR8, (CH2)nN(R7)CH2CH2N(R8)CH2COOR7, (CH2)nN(R7)CH2CH2NR7R8, CH=CHCOOR9, CH=CHCH2NR7R8, CH=CHCH2NR7R8, CH=CHCH2OR9, (CH2)nN(COOR9)COOR10, (CH2)nN(CONH2)COOR9, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR9)COOR10, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR9, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR9COR10, (CH2)nCHR9COOR10, (CH2)nCHR9CH2OR10, (CH2)nOCN y (CH2)nNCO,
R7, R8 son, independientemente entre sí, H o A y en NR7R8 R7 y R8, junto con el átomo de N al que están enlazados, pueden formar un heterociclo de 5, 6 o 7 eslabones, el cual, opcionalmente, puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S,
R9, R10 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por H, Hal y A,
A se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo,
n, m son, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
Hal es, independientemente entre sí, F, Cl, Br o I,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que
R1 se selecciona del grupo compuesto por: un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una o dos veces con R4, R5, R6 y un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6
y R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto especialmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que R2 se selecciona del grupo compuesto por: H, un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6 y un grupo arilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6
y R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto especialmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que R2 es H o un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo monocíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, o un grupo arilalquilo monocíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6
y R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto especialmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que R2 es H o un grupo alquilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, bencilo o feniletilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6
y R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto especialmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que R2 es H o un grupo alquilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, bencilo o feniletilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con (CH2)nOR7 o Hal
y R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto especialmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que R2 es H o un grupo alquilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, bencilo o feniletilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con (CH2)nOR7 o Cl
y R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto especialmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que
R3 se selecciona del grupo compuesto por: un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6 y un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6
y R1, R2, R4, R5, R6, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto especialmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que
R1 se selecciona del grupo compuesto por: un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6 y un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una o dos veces con R4, R5, R6,
R2 se selecciona del grupo compuesto por: H, un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6 y un grupo arilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6,
R3 se selecciona del grupo compuesto por: un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heterocicloalquilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6 y un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con R4, R5, R6,
y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto totalmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico, un grupo arilo mono- o bicíclico, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7, EN, Hal, OCF3, CF3 , =O, A, (CH2)nCN, (CH2)nNR7SO2R7 o (CH2)nSO2NR7R8,
R2 es H o un grupo alquilo lineal o ramificado, cicloalquilalquilo monocíclico o arilalquilo monocíclico no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7 o Hal,
R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo mono-, bi o tricíclico, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heterocicloalquilo mono- o bicíclico, un grupo heterocicloalquilalquilo mono- o bicí­ clico, un grupo arilo mono- o bicíclico, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7, e n , Hal, OCF3 , CF3 , (CH2)nCOOR7, =O, A, (CH2)nCN, (CH2)nNR7SO2R7, (CH2)nSO2NR7R8, (CH2)nN(C[Hal]3)2, (CH2)nCHOH(CH2)nOR7 o (CH2)nO(CH2)mOR7,
y R7, R8, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos, y estereoisómeros fisio­ lógicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto totalmente preferido de la invención son todos los compuestos de fórmula I mencionados en los que
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico, un grupo arilo mono- o bicíclico, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7, e n , Hal, OCF3, CF3 , =O, A, (CH2)nCN, (CH2)nNR7SO2R7 o (CH2)nSO2NR7R8,
R2 es H o un grupo alquilo lineal o ramificado, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, bencilo o feniletilo no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7 o Cl,
R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo mono-, bi o tricíclico, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heterocicloalquilo mono- o bicíclico, un grupo heterocicloalquilalquilo mono- o bicí­ clico, un grupo arilo mono- o bicíclico, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7, e n , Hal, OCF3 , CF3 , (CH2)nCOOR7, =O, A, (CH2)nCN, (CH2)nNR7SO2R7, (CH2)nSO2NR7R8, (CH2)nN(C[Hal]3)2, (CH2)nCHOH(CH2)nOR7 o (CH2)nO(CH2)mOR7,
y R7, R8, A, n, m y Hal tienen los significados arriba indicados, así como sus sales, solvatos, y estereoisómeros fisio­ lógicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Todos los significados preferidos, especialmente preferidos y totalmente preferidos mencionados de los susodichos restos de los compuesto de fórmula I se deben entender de modo que estos significados o formas de realización preferidos, especialmente preferidos y totalmente preferidos se pueden combinar unos con otros en cualquier combi­ nación posible para los compuestos de fórmula I y, por ello, tales compuestos de fórmula I preferidos, especialmente preferidos y totalmente preferidos se revelan igualmente de forma explícita.
También son totalmente preferidos los siguientes compuestos de fórmula I seleccionados del grupo compuesto por:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
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Figure imgf000018_0003
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En la siguiente estructura parcial de la fórmula I, R2 también puede representar un resto de un aminoácido natural o no natural.
Figure imgf000018_0001
De este modo, R2 puede representar los restos de los siguientes aminoácidos:
- Aminoácidos naturales: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina
- Aminoácidos no naturales como, por ejemplo, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1 -metilsulfaniletilglicina, norvalina, ácido aminobutírico, terc-leucina, norleucina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil-serina y similares
En la medida que los aminoácidos antes mencionados puedan aparecer en varias formas enantioméricas, anterior­ mente y a continuación se incluyen todas estas formas y también sus mezclas (por ejemplo, las formas DL).
Asimismo, las siguientes abreviaturas tienen el siguiente significado:
Boc terc-butoxicarbonilo
CBZ benciloxicarbonilo
DNP 2,4-dinitrofenilo
FMOC 9-fluorenilmetoxicarbonilo
imi-DNP 2,4-dinitrofenilo en la posición 1 del anillo de imidazol
OMe éster metílico
POA fenoxiacetilo
DCCI diciclohexilcarbodiimida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
Hal representa flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro.
Figure imgf000018_0002
-(C =O )- o =O es un ácido carbonílico y representa o un átomo de oxígeno enlazado a un átomo de carbono con un enlace doble.
A representa alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo.
Alquilo es una cadena de hidrocarburo saturada no ramificada (lineal) o ramificada y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. Alquilo representa preferentemente metilo, además de etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo o terc- butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3-o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo lineales o ramificados, más preferentemente, por ejemplo, trifluorometilo.
En lo que se refiere a la presente invención, alquilo representa también cicloalquilo.
Alquenilo representa una cadena de hidrocarburo insaturada que, al menos, presenta un enlace doble, preferente­ mente metenilo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, además de alquenilo ramificado.
Alquinilo representa una cadena de hidrocarburo insaturada que, al menos, presenta un enlace triple, preferentemente metinilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo, además de alquinilo ramificado.
Alquilo cíclico o cicloalquilo es una cadena de hidrocarburo cíclica saturada y tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 7, átomos de C y representa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Cicloal­ quilo también es un alquilo cíclico parcialmente insaturado como, por ejemplo, ciclohexenilo o ciclohexinilo.
Arilo representa una cadena de hidrocarburo cíclico aromático o completamente insaturado, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo no sustituidos, además de, preferentemente, fenilo, naftilo o bifenilo mono-, di- o trisustituidos con, por ejem­ plo, A, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, cian, formil, acetil, propionil, trifluormetil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxi, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxi, metoxicarbonil, etoxicarbonil, aminocarbonil.
Heterociclo de uno o dos anillos saturado, insaturado o aromático representa preferentemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, más preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5­ , 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, más preferentemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5- ilo no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces.
Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados y representan también, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pi razolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-pi ranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pi rimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, más preferentemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, más preferentemente 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
Heterociclo representa también, por ejemplo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1 H-piridin-1-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1 H-piridin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-hidroxi-6-oxo-piperazin-1-ilo, 2-metoxi-6-oxo-piperazin-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo.
Así, heterocicloalquilo representa un heterociclo completamente hidrogenado o saturado, heterocicloalquenilo (uno o varios enlaces dobles) o heterocicloalquinilo (uno o varios enlaces triples) representa un heterociclo parcial o total­ mente hidrogenado o insaturado, heteroarilo representa un heterociclo aromático o completamente insaturado.
Cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo significa que el sistema del anillo correspondiente está enlazado con un resto alquilo, alquenilo o alquinilo.
De esta forma, cicloalquilalquenilo de 5 a 12 átomos de C representa, por ejemplo, ciclopentilmetenilo, ciclohexilmetenilo, ciclohexiletenilo, ciclohexilpropenilo o ciclohexilbutenilo y cicloalquilalquinilo de 5 a 12 átomos de C representa, por ejemplo, ciclopentilmetinilo, ciclohexilmetinilo, ciclohexiletinilo, ciclohexilpropinilo o ciclohexilbutinilo.
OA representa alcoxi y es preferentemente metoxi, también etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
De acuerdo con la invención son también todas las sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles de estos compuestos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de fórmula general I pueden contener uno o varios centros quirales, de modo que en la presente invención también se reivindican todos los estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, etc. de los compuestos de fórmula general I.
También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos.
Los compuestos según la invención de fórmula I pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por consi­ guiente, pueden presentarse en distintas formas enantioméricas. Pueden, por lo tanto, presentarse en forma racémica o en una forma ópticamente activa. Puesto que la eficacia farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos según la invención puede ser distinta, puede ser conveniente utilizar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o también ya los productos intermedios pueden separarse en compuestos enantioméricos, mediante los métodos químicos o físicos conocidos por el especialista, o utilizarse ya como tales en la síntesis.
Se entenderá por derivados farmacéutica o fisiológicamente compatibles, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, así como los compuestos llamados profármacos. Se entenderá por profármacos compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo (véanse también los grupos protectores de amino e hidroxi a continuación), azúcares u oligopéptidos que en el organismo se disocian o se liberan rápidamente para dar los compuestos eficaces según la invención. Entre estos se encuentran también los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos según la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.
Como sales de adición de ácido entran en consideración las sales inorgánicas u orgánicas de todos los ácidos fisioló­ gica o farmacológicamente compatibles, por ejemplo halogenuros, en particular hidrocloruro o hidrobromuro, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, maleatos, fumaratos, oxalatos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos o p-toluensulfonatos.
Se prefieren totalmente los hidrocloruros, los trifluoroacetatos o los bis-trifluoroacetatos de los compuestos de la in­ vención.
Se entenderá por solvatos de los compuestos de fórmula I, los compuestos de adición de moléculas inertes de disol­ vente sobre los compuestos de fórmula I que se formen debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, hidratos, como monohidratos o dihidratos, o alcoholatos, es decir, compuestos de adición con alcoholes como, por ejemplo, metanol o etanol.
También está previsto que un compuesto de fórmula I abarque formas marcadas isotópicamente del mismo. Una forma marcada isotópicamente de un compuesto de fórmula I es idéntica a este compuesto excepto por el hecho de que se han sustituido uno o varios átomos del compuesto por un átomo o átomos con una masa atómica o un número másico distinto a la masa atómica o al número másico del átomo que existe generalmente de forma natural. Entre los isótopos que se encuentran en el mercado fácilmente y que pueden incorporarse en un compuesto de fórmula I conforme a procedimientos bien conocidos se encuentran, por ejemplo, los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F o 36CI.
Un compuesto de fórmula I, uno de sus profármacos o cada una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que contiene uno o varios de los isótopos mencionados arriba y/u otros isótopos de otros átomos, se considera que forma parte de la presente invención. Un compuesto de fórmula I marcado isotópicamente puede utilizarse de diversas formas útiles. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I marcado isotópicamente en el que, por ejemplo, se ha incorpo­ rado un radioisótopo como 3H o 14C es adecuado para ensayos de distribución del producto farmacéutico y/o del tejido sustrato. Estos radioisótopos, es decir, el tritio (3H) y el carbono-14 (14C), se prefieren en especial debido a su fácil elaboración y a que se pueden detectar de un modo excelente. La incorporación de isótopos pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de fórmula I presenta ventajas terapéuticas debido a la estabilidad más elevada en el metabolismo de este compuesto marcado isotópicamente. Estabilidad más elevada en el metabolismo significa direc­ tamente una mayor semivida in vivo o dosificaciones más bajas, lo cual, en la mayor parte de circunstancias, repre­ sentaría una forma de realización preferida de la presente invención. Por lo general, un compuesto de fórmula I mar­ cado isotópicamente puede prepararse mediante la realización de los procedimientos revelados en el esquema de síntesis y en la descripción relacionada con el mismo, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación del presente texto sustituyendo un reactante no marcado isotópicamente por un reactante marcado isotópicamente fácilmente dis­ ponible.
Para la manipulación del metabolismo oxidativo del compuesto a través del efecto isotópico cinético primario también puede incorporarse deuterio (2H) a un compuesto de fórmula I. El efecto isotópico cinético primario se trata de una modificación de la velocidad de una reacción química debido al intercambio de núcleos isotópicos, lo cual, a su vez, se produce a través de la modificación de las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes en relación a este intercambio isotópico. Por lo general, el intercambio de un isótopo pesado provoca una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico y produce así una disminución de la velocidad en el caso de una ruptura de enlace limitante de la velocidad. Si la ruptura de enlace se produce en o cerca de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción con varios productos, se pueden modificar consi­ derablemente las proporciones de distribución de los productos. A modo de explicación: si se enlaza deuterio a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I sensible a la oxidación, con ello se puede modificar drásticamente el perfil de este compuesto in vivo y conseguir propiedades farmacocinéticas mejoradas.
En el descubrimiento y desarrollo de agentes terapéuticos, el especialista intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos y, al mismo tiempo, conservar las propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos com­ puestos con malos perfiles farmacocinéticos son sensibles frente al metabolismo oxidativo. A partir de ensayos in vitro con microsomas hepáticos disponibles actualmente se obtiene información valiosa sobre el desarrollo de este meta­ bolismo oxidativo, a causa de lo cual, a su vez, pueden diseñarse de un modo racional compuestos de fórmula I deuterados con una estabilidad mejorada a través de la resistencia frente a un metabolismo oxidativo de este tipo. Así, se logran mejoras significativas de los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I que pueden expre­ sarse cuantitativamente en forma de un aumento de la semivida in vivo (T/2), de la concentración a eficacia terapéutica máxima (Cmax), del área bajo la curva dosis-eficacia (AUC, por sus siglas en inglés) así como de la F y en forma de una disminución de la depuración, de la dosis y de los costes de material.
Lo siguiente sirve a modo de explicación de lo anterior: se prepara un compuesto de fórmula I con múltiples puntos de ataque potenciales para el metabolismo oxidativo, por ejemplo átomos de hidrógeno en un resto bencilo y átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de nitrógeno, como serie de análogos en los que se sustituyen distintas combinacio­ nes de átomos de hidrógeno por átomos de deuterio de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno estén sustituidos por átomos de deuterio. Mediante la determinación de la semivida se logra una determi­ nación conveniente y exacta de cómo ha mejorado la resistencia frente a metabolismos oxidativos. De esta forma se determina que, a causa de este tipo de intercambio de hidrógeno por deuterio, la semivida del compuesto de partida puede prolongarse hasta un 100 %.
El intercambio de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula I también puede utilizarse para conseguir una modificación conveniente del espectro de productos metabólicos del compuesto de partida con el fin de reducir o excluir productos metabólicos tóxicos no deseados. Si, por ejemplo, se origina un producto metabólico tóxico a causa de la descomposición de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) oxidativo, puede ser razonable suponer que el análogo deuterado reduzca considerablemente o excluya la producción del producto metabólico no deseado, incluso si la oxi­ dación correspondiente no es un paso determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica en relación con el intercambio de hidrógeno por deuterio en, por ejemplo, Hanzlik y col., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider y col., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y col., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, y Jarman y col., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos de fórmula I según la invención, por ejemplo las mezclas formadas por dos diastereómeros, por ejemplo en la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera especialmente preferente se trata de mezclas de dos compuestos estereoisoméricos. Sin embargo, tam­ bién se prefieren mezclas de dos o varios compuestos de fórmula I.
También es objeto de la invención un procedimiento para la elaboración de los compuestos de fórmula I caracterizado por que
a) se obtiene un compuesto de la fórmula VII,
Figure imgf000021_0001
x
O N
VII
1 / ' N v / n X
R N ^ N H
H
en el que R1 tiene los significados indicados anteriormente,
mediante acilación de una pirazol-1-carboxamidina de fórmula XI
Figure imgf000022_0001
XI
con un ácido de fórmula X o un derivado de ácido de fórmula Xa, mediante el uso de bases auxiliares o de reactivos de acoplamiento convencionales para tales transformaciones de acuerdo con los métodos conocidos a partir de la literatura,
Figure imgf000022_0002
X Xa
en los que R1 tiene los significados indicados anteriormente y X representa un halógeno, alquil- o ariloxicarboniloxi como, por ejemplo, etoxicarboniloxi o p-nitrofeniloxicarboniloxi,
y se obtiene un compuesto de fórmula VIII,
Figure imgf000022_0006
en el que R1 tiene los significados indicados anteriormente y R11 representa un grupo protector de amina o imina, haciendo reaccionar una guanidina de fórmula IX,
Figure imgf000022_0003
en la que R11 tiene los significados indicados anteriormente, con un ácido de fórmula X o un derivado de ácido activado de fórmula Xa,
Figure imgf000022_0004
en los que R1 y X tienen los significados indicados anteriormente,
y se prepara un compuesto de fórmula III,
Figure imgf000022_0005
en el que R1 y R11 tienen los significados indicados anteriormente y L representa un grupo saliente como, por ejemplo, un grupo 1-pirazolilo o trifluorometilsulfonilamino, o bien,
en caso de que L represente un grupo 1-pirazolilo, introduciendo un grupo protector R11 en un compuesto de fórmula VII de acuerdo con los métodos convencionales conocidos a partir de la literatura,
o bien, en caso de que L represente un grupo trifluorometilsulfonilamino, preparando un compuesto de fórmula III mediante transformación de un compuesto de fórmula VIII con anhídrido trifluorometansulfónico de acuerdo con los métodos convencionales conocidos a partir de la literatura,
y se prepara un compuesto de fórmula II,
Figure imgf000023_0001
en el que R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, preparando un compuesto de fórmula IV,
Figure imgf000023_0003
en el que R2, R3 y R11 tienen los significados indicados anteriormente, mediante acoplamiento de un aminoácido de fórmula V,
Figure imgf000023_0002
en el que R3 y R11 tienen los significados indicados anteriormente, con una amina de fórmula VI,
H 2N ------ R 3 V I
en la que R3 tiene los significados indicados anteriormente, de acuerdo con los métodos conocidos a partir de la literatura utilizando los reactivos de acoplamiento convencionales en tales transformaciones,
y se prepara un compuesto de fórmula II
eliminando R11 de un compuesto de fórmula IV de acuerdo con los métodos conocidos a partir de la literatura, y entonces se obtiene un compuesto de fórmula Ia,
en el que R1, R2, R3 y R11 tienen los significados indicados anteriormente, mediante transformación de una amina de fórmula II con una acilguanidina de fórmula III,
y se obtiene un compuesto de fórmula I eliminando de un compuesto de fórmula Ia R11, un grupo protector de aminas o iminas, como un grupo terc-butiloxicarbonilo (grupo BOC) o benciloxicarbonilo (grupo Z), de acuerdo con los métodos conocidos a partir de la literatura,
o bien
b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con una amina de fórmula II o
c) la base de un compuesto de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido o d) un ácido de un compuesto de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con una base. La síntesis de los compuestos de la invención está resumida en el Esquema 1.
Esquema 1
Figure imgf000024_0001
I
Figure imgf000025_0001
También es posible llevar a cabo las reacciones cada una paso a paso y modificar el orden de conexión de los com­ ponentes adaptando la idea de grupos protectores.
Por regla general, los productos de partida o los compuestos de partida son conocidos. Si son nuevos, se pueden elaborar según métodos ya conocidos.
Si así se desea, los productos de partida también pueden elaborarse in situ de forma que no sea necesario aislarlos de la mezcla de la reacción, sino que puedan transformarse inmediatamente para obtener los compuestos de fórmula I.
Preferentemente los compuestos de fórmula I se obtienen liberándolos de sus derivados funcionales mediante solvólisis, en particular, mediante hidrólisis o mediante hidrogenólisis. Los productos de partida preferidos para la solvólisis o la hidrogenólisis son aquellos que, en lugar de uno o varios grupos libres amino, carboxilo y/o hidroxilo, contienen los correspondientes grupos protectores de amino, carboxilo y/o hidroxilo, preferentemente aquellos que en lugar de un átomo de H que está unido a un átomo de N llevan un grupo protector de amino. Además, se prefieren productos de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector de hidroxilo. Además, se prefieren productos de partida que, en lugar de un grupo carboxilo libre, llevan un grupo protector de carboxilo. Tam­ bién pueden estar presentes en la molécula del producto de partida varios grupos protectores de amino, carboxilo y/o hidroxilo iguales o distintos. En caso de que los grupos protectores presentes sean distintos entre sí, en muchos casos se pueden disociar selectivamente.
El término «grupo protector de amino» es ampliamente conocido y se refiere a los grupos capaces de proteger (blo­ quear) un grupo amino frente a transformaciones químicas pero que pueden eliminarse fácilmente una vez realizada la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son grupos típicos, en particular, grupos acilo no susti­ tuidos o sustituidos, además de grupos arilo sustituidos o no sustituidos (p. ej. 2,4-dinitofenilo) o grupos aralquilo (p. ej. bencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo). Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reacción o serie de reacciones deseadas, por lo demás su tipo y tamaño no son críticos, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20 átomos de C, en particular aquellos con 1 a 8 átomos de C. El término «grupo acilo» debe comprenderse en el sentido más amplio posible en relación con el presente procedimiento. Comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como en particular grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, sobre todo, aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de este tipo de grupos acilo el alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo, aralcanoilo como fenilacetilo, aroilo como benzoilo o toluilo, ariloxialcanoilo como fenoxiacetilo, alquioxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicaronilo, aralquiloxicarbonilo como CBZ, 4-metoxibenciloxicarbonilo o FMOC. Son grupos acilo preferidos CBZ, FMOC, bencilo y acetilo.
El término «grupo protector de ácido» o «grupo protector de carboxilo» también es ampliamente conocido y se refiere a grupos capaces de proteger un grupo COOH frente a transformaciones químicas pero que pueden eliminarse fácil­ mente una vez realizada la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Es típico el uso de ésteres en lugar de los ácidos libres, por ejemplo de ésteres de alquilo sustituidos y no sustituidos (como metilo, etilo, terc-butilo y sus derivados sustituidos), de ésteres de bencilo o ésteres de sililo sustituidos y no sustituidos. El tipo y tamaño de los grupos protectores de ácido no es crítico, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20, en particular con 1 a 10 átomos de C.
El término «grupo protector de hidroxilo» también es ampliamente conocido y se refiere a grupos capaces de proteger un grupo hidroxilo frente a transformaciones químicas pero que pueden eliminarse fácilmente una vez realizada la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son grupos típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo, además de grupos alquilo, no sustituidos o sustituidos mencionados previamente. El tipo y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no es crítico, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20, en particular con 1 a 10 átomos de C. Son ejemplos de grupos protectores de hidroxilo, entre otros, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo y acetilo, prefiriéndose bencilo y acetilo.
Otros ejemplos típicos de grupos protectores de amino, de ácido y de hidroxilo se encuentran, por ejemplo, en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“, cuarta edición, Wiley-Interscience, 2007.
Los derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que se utilizan como productos de partida pueden prepa­ rarse según métodos conocidos de la síntesis de aminoácidos y péptidos como se describen, por ejemplo, en las obras de referencia y las solicitudes de patente mencionadas.
La liberación de los compuestos de fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue, según el grupo pro­ tector utilizado, por ejemplo con ayuda de ácidos fuertes, convenientemente con ácido trifluoroacético o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos como ácido benzoilsulfónico o ácido p-toluensulfónico. La pre­ sencia de un disolvente inerte adicional y/o de un catalizador es posible, pero no siempre resulta necesaria.
Dependiendo de la ruta sintética correspondiente, en caso necesario los productos de partida pueden hacerse reac­ cionar en presencia de un disolvente inerte.
Son adecuados como disolventes inertes, por ejemplo, heptano, hexano, éter de petróleo, DMSO, benceno, tolueno, xileno, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres como dietiléter, diisopropiléter (preferido para la sus­ titución en el nitrógeno del indol), tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas como acetona o butanona; ami­ das como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; ésteres como acetato de etilo, ácidos carboxílicos o anhídridos de ácido como, por ejemplo, ácido acético o anhídrido acético, compuestos de nitrógeno como nitrometano o nitrobenceno, en caso necesario incluso mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua.
La cantidad de disolvente no es crítica, preferentemente se pueden añadir de 10 g a 500 g de disolvente por gramo de compuesto de fórmula I que se debe transformar.
Puede ser ventajoso añadir un agente neutralizante de ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo u otras sales de metal alcalino o alcalinotérreo de ácidos débiles, preferente­ mente una sal de potasio, sodio o calcio, o añadir una base orgánica como, por ejemplo, trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina, o un exceso del componente amino.
Los compuestos según la invención obtenidos pueden separarse (p. ej. mediante centrifugación y lavados) de la solu­ ción correspondiente en la que se preparan y tras la separación pueden conservarse en otra composición, o pueden permanecer directamente en la solución de preparación. Los compuestos según la invención obtenidos también pue­ den recogerse en el disolvente deseado para la aplicación correspondiente.
Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas desde 0 hasta 40 °C, preferentemente desde 5 hasta La duración de la transformación depende de las condiciones de reacción escogidas. Normalmente la duración de la reacción es desde 0,5 horas hasta 10 días, preferentemente desde 1 hasta 24 horas. Cuando se utilizan microondas el tiempo de reacción puede reducirse a valores de 1 hasta 60 minutos.
Por lo demás, los compuestos de fórmula I y también los productos de partida para su obtención se preparan según métodos conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y, concretamente, bajo aquellas condicio­ nes de reacción que sean conocidas y adecuadas para las transformaciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido descritas con mayor detalle aquí.
Mediante etapas de tratamiento tradicionales, como por ejemplo adición de agua a la mezcla de reacción y extracción, se pueden obtener los compuestos después de la eliminación del disolvente. Puede ser ventajoso añadir una destila­ ción o cristalización o realizar una purificación cromatográfica para una mejor purificación del producto.
Un ácido de fórmula I con una base puede convertirse en la sal de adición correspondiente, por ejemplo, transformando cantidades equivalentes del ácido y de la base en un disolvente inerte, como etanol, y mediante la posterior evapora­ ción. Para esta transformación se utilizan en particular bases que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. Así, el ácido de fórmula I puede transformarse utilizando una base (por ejemplo, hidróxido o carbonato de sodio o potasio) en la correspondiente sal metálica, en particular sal de metales alcalinos o alcalinotérreos o bien en la corres­ pondiente sal de amonio. Para esta transformación se utilizan también bases orgánicas que proporcionan sales fisio­ lógicamente compatibles, como por ejemplo etanolamina.
Por otro lado, una base de la fórmula I con un ácido puede convertirse en la sal de adición ácida correspondiente, por ejemplo, transformando cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte, como etanol, y me­ diante la posterior evaporación. Para esta transformación se utilizan sobre todo ácidos que proporcionan sales fisioló­ gicamente compatibles. Así, pueden utilizarse ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, así como ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos mono o polibásicos como, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxisulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmonosulfónicos y naftalendisulfónicos, o ácido laurilsulfúrico. Las sales de ácidos fisiológicamente no compatibles, como por ejemplo los picratos, pueden utilizarse para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I se toleran bien y poseen propiedades farmacológicas valiosas ya que inhiben selectivamente las aspartil proteasas y, en particular, la catepsina D.
Por lo tanto, otro objeto de la invención es el uso de los compuestos según la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que se originan, en las que participa y/o que se propagan mediante catepsina D y/o mediante transducción de señal mediada por catepsina D.
Por consiguiente, también es objeto de la invención, en particular, un medicamento que contiene al menos un com­ puesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos.
Especialmente se prefieren, en particular, estados fisiológicos y/o patofisiológicos que están relacionados con la catepsina D.
Como estados fisiológicos y/o patofisiológicos se entiende estados fisiológicos y/o patofisiológicos que son médica­ mente relevantes como, por ejemplo, enfermedades o afecciones, disfunciones, dolencias, síntomas o complicaciones médicos y similares, en particular enfermedades.
Es otro objeto de la invención un medicamento que contiene al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones condrales traumáticas y artritis, en particular, artritis reumatoide.
Otro objeto de la invención es un medicamento que contiene al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos seleccionados del grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, mucolipidosis, cáncer, en particular cáncer de mama, dermatitis de contacto, reacción de hipersensibilidad retardada, inflamaciones, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, osteosarcoma, raquitismo, enfermedades cutáneas como, por ejemplo, psoriasis, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias e inmunodeficiencias.
En este contexto deben considerarse como enfermedades de tipo canceroso el cáncer de cerebro, el cáncer de pul­ món, el cáncer del epitelio plano, el cáncer de vejiga, el cáncer de estómago, el cáncer de páncreas, el cáncer hepático, el cáncer renal, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de cabeza, el cáncer de cuello, el cáncer de esófago, el cáncer ginecológico, el cáncer de la glándula tiroides, los linfomas, la leucemia crónica y la leucemia aguda, las cuales son consideradas usualmente en conjunto como enfermedades hiperproliferativas.
El dolor es una percepción sensorial compleja que como fenómeno agudo muestra el carácter de una señal de alarma y orientación, pero como dolor crónico ha perdido este carácter y en este caso (como Síndrome del dolor crónico) hoy en día debe considerarse y debe tratarse como un cuadro clínico independiente. En medicina, se denomina hiperalgesia a una sensibilidad y reacción excesivas al dolor en relación a un estímulo generalmente doloroso. Los estímulos que pueden provocar los dolores son, por ejemplo, la presión, el calor, el frío o las inflamaciones. La hiperalgesia es una forma de hiperestesia, término genérico para una sensibilidad excesiva en relación a un estímulo. En medicina, se denomina alodinia a una sensación de dolor producida por un estímulo que generalmente no provoca dolor.
Por lo tanto, es otro objeto de la invención un medicamento que contiene al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos seleccionados del grupo compuesto por dolor, alodinia e hiperalgesia.
Por lo tanto, es un objeto de la invención especialmente preferido un medicamento que contiene al menos un com­ puesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones condrales traumáticas, artritis, dolor, alodinia e hiperalgesia.
Se tiene la intención de que con los medicamentos revelados anteriormente se incluya un uso correspondiente de los compuestos según la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de los estados fisiológicos y/o patofisiológicos citados anteriormente.
Además, se tiene la intención de que con los medicamentos revelados anteriormente se incluya un procedimiento correspondiente para el tratamiento y/o la profilaxis de los estados fisiológicos y/o patofisiológicos citados anterior­ mente en el que se administre al menos un compuesto según la invención a un paciente que necesite un tratamiento de este tipo.
Los compuestos según la invención presentan preferentemente una actividad biológica ventajosa que puede demos­ trarse fácilmente en ensayos enzimáticos y experimentos con animales, como se describe en los ejemplos. En este tipo de ensayos basados en enzimas, los anticuerpos según la invención muestran y provocan preferentemente un efecto inhibidor que se documenta usualmente por medio de los valores CI50 en un intervalo adecuado, preferente­ mente en el intervalo micromolar y más preferentemente en el intervalo nanomolar.
Los compuestos según la invención pueden administrarse a humanos o animales, en particular mamíferos tales como monos, perros, gatos, ratas o ratones, y se pueden utilizar en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o del cuerpo animal así como en la lucha contra las enfermedades citadas anteriormente. También pueden utilizarse como agentes de diagnóstico o como reactivos.
Además, los compuestos según la invención pueden emplearse para el aislamiento y para el estudio de la actividad o de la expresión de la catepsina D. Asimismo, son adecuados en particular para el empleo en procedimientos de diag­ nóstico dirigidos a enfermedades que están relacionadas con una actividad alterada de la catepsina D. Por lo tanto, otro objeto de la invención es el uso de los compuestos según la invención para el aislamiento y para el estudio de la actividad o de la expresión de la catepsina D o como ligantes e inhibidores de la catepsina D.
Para fines diagnósticos, los compuestos según la invención pueden marcarse, por ejemplo, radiactivamente. Son ejemplos de marcados radiactivos 3H, 14C, 231I y 125I. Un método de marcación preferido es el método del iodogén (Fraker y col., 1978). Además, los compuestos según la invención pueden marcarse mediante enzimas, fluorocromos y agentes quimioluminiscentes. Son ejemplos de enzimas la fosfatasa alcalina, la p-galactosidasa y la glucosaoxidasa, es un ejemplo de fluorocromo la fluoresceína, es un ejemplo de agente quimioluminiscente el luminol y se describen sistemas de detección automatizados, por ejemplo, para las coloraciones fluorescentes, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. 4.125.828 y 4.207.554.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, en particular de un modo no químico. Para ello, se mezclan con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido y, dado el caso, se combinan con uno o varios principio(s) activo(s) adicional(es) en una forma de dosificación adecuada.
Por lo tanto, son otro objeto de la invención las preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. También son objeto de la invención, en particular, aquellas preparaciones farmacéuticas que contie­ nen otros vehículos y/o excipientes, así como aquellas preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un prin­ cipio activo farmacéutico adicional.
También es objeto de la invención, en particular, un procedimiento para la elaboración de una preparación farmacéu­ tica caracterizado por que un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológica­ mente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, se mezcla con un vehículo y/o excipiente sólido, líquido o semilíquido y, dado el caso, con un principio activo farmacéutico adicional en una forma de dosificación adecuada.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención pueden utilizarse en forma de medicamentos en medicina hu­ mana o veterinaria. El paciente o receptor puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una espe­ cie de primate, en especial humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos, caballos, bóvidos, pe­ rros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para estudios experimentales en los que ofrecen un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Como vehículos pueden utilizarse sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, como por ejemplo, agua, aceites vegetales (como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao), alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono como la lactosa o el almidón, estearato de magnesio, talco, lanolina o vaselina. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son conocidos por el especialista gracias a sus conocimientos especializados. Además de disolventes como agua, solución salina fisiológica o alcoholes como, por ejemplo, etanol, propanol o glicerina, soluciones de azúcares como glucosa o soluciones de manitol o una mezcla de los disolventes mencionados, formadores de gel, excipientes para comprimidos y otros vehículos para el principio activo, pueden utilizarse, por ejemplo, lubricantes, estabilizadores y/o agentes reticulantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, antioxidantes, dispersantes, antiespumantes, tampones, saborizantes y/o aromatizantes o correcto­ res de sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Si se desea, las preparaciones o medicamentos según la invención pueden contener uno o varios principios activos adicionales, por ejemplo, una o varias vitaminas.
Si se desea, las preparaciones o medicamentos según la invención pueden contener uno o varios principios activos adicionales y/o uno o varios adyuvantes.
Los términos «formulación farmacéutica» y «preparación farmacéutica» se utilizan como sinónimos en el marco de la presente invención.
En el presente documento «farmacéuticamente compatible» se refiere a medicamentos, reactivos de precipitación, vehículos, excipientes, estabilizantes, disolventes y otros agentes que permiten la administración de las preparaciones farmacéuticas obtenidas de ellos sin efectos secundarios fisiológicos no deseados como, por ejemplo, náuseas, vér­ tigo, problemas digestivos u otros en mamíferos.
En el caso de preparaciones farmacéuticas para la administración parenteral se exige que sean isotónicas y euhídricas, así como que la formulación, los excipientes utilizados y el material de envasado primario sean tolerables y se­ guros (baja toxicidad). Sorprendentemente, los compuestos según la invención tienen preferentemente la ventaja de que es posible un uso directo y de que antes del uso de los compuestos según la invención en formulaciones farma­ céuticas no es necesaria ninguna otra etapa de purificación para eliminar agentes peligrosos desde un punto de vista toxicológico como, por ejemplo, elevadas concentraciones de disolvente orgánico u otros excipientes peligrosos desde un punto de vista toxicológico.
Un objeto especialmente preferido de la invención son también preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención en forma precipitada no cristalina, precipitada cristalina o en disolución o en sus­ pensión, así como, dado el caso, vehículos y/o excipientes y/o principios activos farmacéuticos adicionales.
Preferentemente, los compuestos según la invención permiten elaborar formulaciones con concentraciones elevadas sin que se produzcan agregaciones desfavorables no deseadas de los compuestos según la invención. Así, se pueden elaborar soluciones listas para su aplicación con una elevada proporción de principio activo con ayuda de compuestos según la invención con disolventes acuosos o en medios acuosos.
Los compuestos y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden utilizarse, por ejemplo, para la elaboración de preparados para inyección.
Se pueden elaborar preparaciones acuosas disolviendo o suspendiendo los compuestos según la invención en una solución acuosa y, dado el caso, añadiendo excipientes. Para ello, resulta apropiado añadir a una solución o suspen­ sión con una concentración definida de compuestos según la invención volúmenes definidos de solución madre que contiene los excipientes adicionales mencionados en una concentración definida y, dado el caso, diluirla con agua hasta la concentración previamente calculada. Como alternativa, se pueden añadir los excipientes en forma sólida. A continuación, a la solución o suspensión acuosa obtenida se pueden añadir las cantidades necesarias correspondien­ tes de solución madre y/o agua. También resulta apropiado poder disolver o suspender los compuestos según la invención directamente en una solución que contiene todos los demás excipientes.
De un modo ventajoso, las soluciones o suspensiones que contienen los compuestos según la invención se elaboran con un valor de pH de 4 a 10, preferentemente con un valor de pH de 5 a 9, y una osmolalidad de 250 a 350 mOsmol/kg. Por consiguiente, la preparación farmacéutica puede administrarse mayoritariamente sin dolor directamente por vía intravenosa, intraarterial, intraarticular, subcutánea o percutánea. Además, a la preparación también pueden añadirse soluciones de infusión como, por ejemplo, solución de glucosa, solución salina isotónica o solución de Ringer, que pueden contener principios activos adicionales de modo que se pueden aplicar mayores cantidades de principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención también pueden contener mezclas de varios compuestos según la invención.
Las preparaciones según la invención se toleran bien fisiológicamente, son fáciles de elaborar, se pueden dosificar con exactitud y, preferentemente, son estables en cuanto al contenido, los productos de descomposición y los agre­ gados a lo largo del almacenamiento y del transporte y en caso de múltiples procesos de congelación y descongela­ ción. Se pueden conservar de forma estable preferentemente a lo largo de un periodo de al menos tres meses hasta dos años a temperatura de frigorífico (2-8 °C) y a temperatura ambiente (23-27 °C) y con una humedad relativa (H.r.) del 60 %.
A modo de ejemplo, los compuestos según la invención pueden conservarse de forma estable mediante secado y cuando se necesitan, transferirse a una preparación farmacéutica lista para usar mediante disolución o suspensión. Son métodos posibles para el secado, por ejemplo, sin quedar limitados a estos ejemplos, secado con nitrógeno gas, secado en un horno de vacío, liofilización, lavado con disolvente orgánico y posterior secado al aire, secado en lecho fluido, secado en lecho fluidizado, secado por atomización, secado en tambor, secado a capas; secado al aire a tem­ peratura ambiente y otros métodos.
El concepto «cantidad activa» significa la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, en un sistema, en un animal o en un ser humano, que sea buscada o pretendida, por ejemplo, por el investigador o por el médico.
Además, el concepto «cantidad terapéuticamente activa» significa una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: un tratamiento mejorado, la curación, la prevención o supresión de una enfermedad, de un cuadro clínico, de un estado clínico, de un padecimiento, de una disfunción o evitar efectos secundarios o también la disminución del avance de una enfermedad, de un pade­ cimiento o de una disfunción. El concepto de «cantidad terapéuticamente activa» abarca también aquellas cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.
En el uso de preparaciones o medicamentos según la invención, los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles se utilizan generalmente de forma análoga a preparaciones o preparados cono­ cidos y comerciales, preferentemente a una dosificación de entre 0,1 y 500 mg, en particular entre 5 y 300 mg por unidad de aplicación. La dosificación diaria se encuentra preferentemente entre 0,001 y 250 mg/kg, en particular entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal. La preparación puede administrarse una o varias veces al día, por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al día. Sin embargo, la dosificación individual para un paciente depende de un gran número de factores individuales como, por ejemplo, la eficacia del correspondiente compuesto utilizado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la alimentación, del momento y vía de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación con otros medicamentos y de la gravedad y duración de la correspondiente enfermedad.
Una medida de la absorción de un principio activo farmacéutico en un organismo es su biodisponibilidad. Si el principio activo farmacéutico se suministra por vía intravenosa al organismo en forma de una solución para inyección, su bio­ disponibilidad absoluta, es decir, la proporción del fármaco que llega inalterado a la sangre sistémica, es decir, al sistema circulatorio, es del 100 %.
En la administración oral del principio activo terapéutico, generalmente el principio activo se encuentra en la formula­ ción en forma de sólido y, por lo tanto, primero debe disolverse para poder superar las barreras de entrada, por ejemplo en el tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel, en particular el estrato córneo, y poder ser reabsorbido por el cuerpo. Se pueden obtener datos respecto a la farmacocinética, es decir respecto a la biodisponibilidad, de forma análoga al método de J. Shaffer y col., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
De igual modo, pueden prepararse tales medicamentos con un procedimiento conocido en general en el sector farma­ céutico.
Los medicamentos pueden adaptarse para la administración a través de cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral (incluida la vía bucal o bien la vía sublingual), la vía rectal, la vía pumonal, la vía nasal, la vía tópica (incluida la vía bucal, la vía sublingual o la vía transdérmica), la vía vaginal o la vía parenteral (incluida la vía subcutánea, la vía intramuscular, la vía intravenosa, la vía intradérmica y, en particular, la vía intraarticular). Tales medicamentos pueden prepararse según todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico, combinándose, por ejemplo, el prin­ cipio activo con el o con los vehículos o con el o con los excipientes.
Para la administración del medicamento según la invención es adecuada preferentemente la aplicación parenteral. En el caso de la aplicación parenteral, se prefiere en especial la aplicación intraarticular.
También es un objeto preferido de la invención una preparación farmacéutica según la invención para su uso para la aplicación intraarticular en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones condrales traumáticas, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia.
La aplicación intraarticular tiene la ventaja de que el compuesto según la invención se aplica directamente cerca del cartílago articular en el líquido sinovial y desde ahí también puede difundirse hacia el tejido condral. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas según la invención también pueden inyectarse directamente en la cavidad articular y así desarrollan su efecto directamente en el sitio objetivo previsto. Los compuestos según la invención también son ade­ cuados para la elaboración de medicamentos para la aplicación parenteral con liberación del principio activo contro­ lada, sostenida y/o retardada (slow-release, sustained-release, controlled release). Por lo tanto, son también adecua­ dos para la elaboración de formulaciones depot, que son ventajosas para los pacientes, ya que es necesaria una aplicación solo a grandes intervalos de tiempo.
A los medicamentos adaptados para la administración parenteral pertenecen las soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que contengan antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos mediante los cuales la for­ mulación se vuelve isotónica con la sangre o el líquido sinovial del receptor que debe ser tratado; así como las sus­ pensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formula­ ciones pueden suministrarse en recipientes que contengan una dosis individual o que contengan dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que únicamente se requiera la adición de vehículos líquidos estériles, por ejemplo, agua para inyectables, justo antes de su utilización. Pueden prepararse las soluciones para inyección y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una receta, a partir de polvos estériles, de granulados y de tabletas.
Los compuestos según la invención pueden administrarse también en forma de sistemas de aporte en liposomas, tales como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos según la invención pueden acoplarse también con polímeros solubles a título de vehículos medicina­ les orientados a su objetivo. Tales polímeros pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el polihidroxietilaspartoamidofenol o el óxido de polietileno-polilisina substituido con restos de palmitoilo. Además, los compuestos según la invención pueden estar acoplados a una clase de políme­ ros biológicamente degradables que son adecuados para conseguir una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoéster, poliacetal, polidihidroxipirano, policianoacrilato, ácido polilácticocoglicólico, polímeros como conjugados entre dextrano y metacrilato, polifosfoéster, distintos polisacáridos y poliaminas tales como poli-g-caprolactona, albúmina, quitosano, colágeno o gelatina modificada y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Para la aplicación enteral (oral o rectal) sirven, en particular, comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, zumos, gotas o supositorios, para el uso tópico ungüentos, cremas, pastas, lociones, geles, esprays, espumas, aerosoles, soluciones (p. ej. soluciones en alcoholes como etanol o isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol o sus mezclas entre ellos y/o con agua) o polvos. En particular para el uso tópico, entran en consideración también las preparaciones liposomales.
Cuando se realiza la formulación para formar un ungüento, el principio activo puede emplearse con una base para cremas parafínica o con una base para cremas miscible con el agua. De manera alternativa, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base para cremas de aceite-en-agua o con una base de agua-en-aceite.
Los medicamentos adaptados para la administración transdérmica pueden suministrarse en forma de emplasto inde­ pendiente para un contacto íntimo y prolongado con la epidermis del receptor. De este modo, el principio activo puede aportarse desde el emplaste, por ejemplo, por medio de iontoforesis, como se ha descrito en general en la publicación Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Se entiende que el medicamento según la invención puede contener, además de los componentes mencionados en especial anteriormente, otros agentes habituales en el campo en relación al correspondiente tipo de la formulación farmacéutica.
El objeto de la invención está constituido también por un estuche (Kit) compuesto por envases independientes de
a) una cantidad activa de un compuesto de fórmula I y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y
b) una cantidad activa de otro principio activo farmacéutico.
El estuche contiene recipientes adecuados tales como cajitas o envases de cartón, viales individuales, bolsas o am­ pollas. El estuche puede contener, por ejemplo, ampollas independientes en las cuales estén presentes respectiva­ mente una cantidad activa de un compuesto de fórmula I y/o de sus sales, solvatos, estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad activa de otro principio activo farmacéu­ tico presente en forma disuelta o liofilizada.
Asimismo, los medicamentos según la invención pueden emplearse para preparar efectos aditivos o sinérgicos en el caso de ciertas terapias conocidas, y/o además podrían emplearse para restablecer la eficacia de ciertas terapias existentes.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención pueden contener, además de los compuestos según la invención, otros principios activos farmacéuticos adicionales, por ejemplo para el uso en el tratamiento de artrosis, otros inhibi­ dores de catepsina D, AINE, inhibidores de Cox-2, glucocorticoides, ácido hialurónico, azatioprina, metotrexato, anti­ cuerpos anti-CAM, como por ejemplo anticuerpos anti-ICAM-1, FGF-18. Para el tratamiento de las otras enfermedades mencionadas, las preparaciones farmacéuticas según la invención pueden contener, además de los compuestos se­ gún la invención, otros principios activos farmacéuticos conocidos por el especialista para su tratamiento.
El tratamiento del cáncer revelado en el presente documento puede efectuarse como terapia con un compuesto de la presente invención o en combinación con una intervención quirúrgica, radiación o quimioterapia. Una quimioterapia de este tipo puede incluir el uso de uno o varios principios activos de las siguientes categorías de principios activos antitumorales:
(i) principios activos antiproliferativos/antineoplásicos/que dañan el ADN y combinaciones de los mismos como se utilizan en oncología médica, tales como los principios activos alquilantes (p. ej. cisplatino, parboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (p. ej. antifolatos como fluoropirimidina como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citarabina, hidroxiurea y gemcitabina); antibió­ ticos antitumorales (p. ej. antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); principios activos antimitóticos (p. ej. alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides como taxol y taxotere); inhibidores de las topoisomerasas (p. ej. epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán y camptotecina) y principios activos diferenciadores de células (p. ej. ácido holo-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii) principios activos citostáticos como antiestrógenos (p. ej. tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores del receptor de estrógenos (p. ej. fulvestrant), antiandrógenos (p. ej. bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de la LHRH o agonistas de la LHRH (p. ej. goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (p. ej. acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (p. ej. anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5-a-reductasa como finasterida;
(iii) principios activos que inhiben la invasión cancerosa (p. ej. inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, p. ej. anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, p. ej. el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [HerceptinTM] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa, p. ej. inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (p. ej. inhibidores de tirosina cinasas de la familia EGFR como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033), p. ej. inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y p. ej. inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) principios activos antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos de los factores de crecimiento del endotelio vascular (p. ej. el anticuerpo del factor de crecimiento celular anti-endotelio vascular bevacizumab [AvastinTM], compuestos que se han publicado en las solicitudes internacionales de patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que son eficaces a través de otros mecanismos (p. ej. linomide, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina);
(vi) agentes que destruyen los vasos como combretastatina A4 y compuestos que se han publicado en las solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas dirigidas a las dianas mencionadas previamente como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras;
(viii) estrategias de terapia genética, incluidas, por ejemplo, estrategias para la sustitución de genes modificados anó­ malos como p53 anómalo o BRCA1 o BRCA2 anómalos, estrategias GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) como aquellas que utilizan citosina-desaminasas, timidina-cinasas o una enzima nitroreductasa bacteriana, y estrate­ gias que aumentan la tolerancia de un paciente a la quimioterapia o radioterapia como la terapia de la resistencia multifarmacológica y
(ix) estrategias de inmunoterapia, incluidas, por ejemplo, estrategias ex-vivo e in-vivo para el aumento de la inmunogenicidad de células tumorales de un paciente como transfección con citoquinas como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para la disminución de la anergia de las células T, estrategias para el uso de células inmunitarias transfectadas como células dendríticas transfectadas con citoquina, estrategias para el uso de células tumorales transfectadas con citoquina y estrategias para el uso de anti­ cuerpos antiidiotípicos.
Los medicamentos de la Tabla 1 pueden combinarse preferentemente, aunque no exclusivamente, con los compues­ tos de fórmula 1.
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Incluso sin otras formas de realización, se asume que un especialista puede utilizar la descripción anterior en el alcance más amplio Por eso, las formas de realización preferibles se deben interpretar solamente como una revelación des­ criptiva, en ningún caso limitante de cualquiera de las maneras.
Por consiguiente, los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla. Si no se indica lo contrario, los datos de porcentaje son porcentajes en peso. Todas las temperaturas se indican en grados Celsius. «Tratamiento habitual»: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta el valor de pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Valores Rf en gel de sílice; espectrometría de masas: EI (ionización por impacto electrónico, por sus siglas en inglés): M+, FAB (Fast Atom Bombardment): (M+H)+, THF (tetrahidrofurano), NMP (N-metilpirrolidona), DMSO (dimetilsulfóxido), AE (acetato de etilo), MeOH (metanol), CCF (cromatografía en capa fina)
Se han sintetizado y caracterizado las siguientes sustancias. El especialista también puede llevar a cabo, no obstante, la elaboración y caracterización de las sustancias por otras vías.
Ejemplo 1: Compuestos de ejemplo de la fórmula I
Tabla 2
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Tabla 3
Los s ig u ie n te s ta m b ié n son co m p u e s to s se g ú n la in ven c ión , do n d e la n u m era c ión de cada co m p u e s to se co rre sp o n d e con la resp ec tiva e s tru c tu ra con la m ism a n u m era c ión de la T a b la 2, ¡________________________________________________________________________________________ 1. (R )-3 -(2 ,4 -d id o ro -fe n il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-e til]-p ro p io n a m id a ,
2. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -(4 -m e to x i-b e n c il)-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
3. tr if lu o ro a c e ta to de (R )-3 -c ic lo h e x il-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -(1 -e til-p ro p il)-p ro p iona m id a ,
4. (R )-3 -(2 ,4 -d ic lo ro -fe n il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(1 ,3 -d io x o -1 ,3 -d ih id ro -iso in d o l-2 - il)-e til]-p ro p io n a m id a ,
5. (S )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(1 ,3 -d io x o -1 ,3 -d ih id ro - is o in d o l-2 - il) -e til]-3 -(4 -m e to x i-fe n il)-p ro p io n a m id a ,
6 . (S )-3 -(4 -c lo ro -fe n il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(1 ,3 -d io x o -1 ,3 -d ih id ro -iso in d o l-2 - il)-e til]-p ro p io n a m id a ,
7. (S )-3 -(2 ,4 -d ic lo ro -fe n il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(1 ,3 -d io x o -1 ,3 -d ih id ro -iso in d o l-2 - il)-e til]-p ro p io n a m id a ,
8. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-e til]-3 -fe n il-p ro p io n -am ida ,
9. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(1 ,3 -d io x o -1 ,3 -d ih id ro - is o in d o l-2 - il) -e til]-p ro p iona m id a ,
10. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -fe n e til-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
11. (R )-N -[2 -(4 -c lo ro -fe n il)-e til]-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
12. (R )-N -[2 -(2 ,4 -d ic lo ro -fe n il)-e til]-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-p ro p io n -am ida ,
13. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(1 ,3 -d io x o -1 ,3 -d ih id ro - is o in d o l-2 - il) -e til]-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
14. (S )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[2 -(1 ,3 -d io x o -1 ,3 -d ih id ro - is o in d o l-2 - il) -e til]-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
15. (R )-N -[2 -(2 -b ro m o -4 ,5 -d im e to x i- fe n il)-e til]-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n ilp ro p iona m id a ,
16. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-N -(4 -s u lfa m o il-b e n c il)-p ro p io n a m id a ,
17. (R )-N -(4 -c ia n o -3 -flu o ro -b e n c il)-2 -{N -[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e tN ]-g u a n id in o }-3 -fe n il-p ro p io n -am ida ,
18. (R )-N -(3 ,4 -d im e to x i-b e n c il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -(4 -m e to x i- fe n il)-p ro p iona m id a ,
19. tr if lu o ro a c e ta to de (R )-N -c ic lo h e x ilm e til-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n ilp ro p iona m id a ,
20. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -(4 -flu o ro -b e n c il)-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
2 1. (R )-N -(3 ,4 -d iflu o ro -b e n c il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
22. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -(4 -flu o ro -3 -m e to x i-b e n c il)-3 -fe n il-p ro p io n -am ida ,
23. (R )-N -(2 -b ro m o -4 ,5 -d im e to x i-b e n c il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n ilp ro p iona m id a ,
24. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -((1 S ,2 R )-2 -h id ro x i- in d a n -1 - il) -3 -fe n ilp ro p iona m id a ,
25. (R )-3 -c ic lo h e x il-N -(3 ,4 -d im e to x i-b e n c il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-p ro p io n -am ida ,
26. (R )-N -b e n c il-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -m e til-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
27. (R )-N -(3 ,4 -d im e to x i-b e n c il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -m e til-3 -fe n il-p ro p io n -am ida ,
28. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
29. (R )-N -(3 ,4 -d ic lo ro -b e n c il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
30. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-N -p ir id in -4 - ilm e til-p ro p io n a m id a ,
31. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-N -p ir id in -2 - ilm e til-p ro p io n a m id a ,
32. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-N -[3 -(1 H -te tra z o l-5 - il) -b e n c il]-p ro p io n -am ida ,
33. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -is o b u til-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
34. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -(2 ,2 -d im e til-p ro p il)-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
35. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -(3 -m e til-b u til) -3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
36. (R )-N -(4 -te rc -b u til-c ic lo h e x il)-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-3 -fe n il-p ro p io n a m id a ,
37. (R )-2 -{N '-[2 -(3 ,4 -d im e to x i- fe n il)-a c e til]-g u a n id in o }-N -[3 -(2 -m e to x i-e to x i)-b e n c il]-3 -fe n il-p ro p io n -_______am ida ,______________________________________________________________________________________________
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así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Para evitar posibles dudas, dondequiera que no coincida la denominación química del compuesto y la representación de la estructura química del compuesto respecto a un compuesto según la invención, el compuesto según la invención se define de forma inequívoca mediante la representación de la estructura química.
Las señales de masa se determinaron en un equipo Agilent 1200:
Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm L C m S ; Polar.m, 2,4 ml/min, 220 nm, tampón A HCOOH/H2O al 0,05 %, tampón B HCOOH/ACN al 0,04 %, 0,0-2,8 min tampón B 4 %-100 %; 2,8-3,3 min tampón B 100 % 3,3-3,4 min tampón B 100 %-4 %
Los tiempos de retención se determinaron en un equipo Merck-Hitachi LaChrom:
Chromolith Speed Rod RP 18e-100-4,6 HPLC; 5 min. 4 ml 215 nm; 4ml/min, 215 nm, tampón A ATFA/H2O al 0,05 %, tampón B ATFA/ACN al 0,04 %, 0,0-0,2 min tampón B 5 %; 0,2-5,0 min tampón B 5 %-100 %; 5,0-5,5 min tampón B 99 %-5 %
Ejemplo 2: Preparación de trifluoroacetato de (R)-3-(2,4-didoro-feml)-2-{N'-[2-(3,4-dimetoxi-feml)-acetN]-guanidino}-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida (compuesto n.° 1)
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A la solución de 500 mg (1,5 mmol) de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico en 10 ml de tetrahidrofurano se añadió 197,4 |jl de 4-metilmorfolina bajo nitrógeno y se enfrió a -50 °C. Tras la adición de 194,6 j l (1,5 mmol) de cloroformiato de isobutilo, la solución de reacción se agitó 15 min a -50 °C, entonces se le añadió 248,7 (1,5 mmol) de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamina, se agitó otros 30 min a -40 °C y dos horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se recogió en 10 ml de una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5 % y la mezcla acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Tras secar las fases orgánicas reunidas sobre sulfato sódico y eliminar el disolvente, se obtuvieron 655 mg ( 88 % de rendimiento) de {(R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-carbaminato de terc-butilo en forma de cristales incoloros. LC/MS (M+Na):520.
Figure imgf000086_0002
Quiral
655 mg (1,32 mmol) de {(R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-carbaminato de terc-butilo (1a)) se disolvieron en 15 ml de dioxano y se añadieron 15 ml de una solución de HCl/dioxano 4N. A continuación, la mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad y el residuo se secó al vacío durante cinco horas a 60 °C. Así se obtuvieron 571 mg (100 %) de hidrocloruro de (R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida en forma de sólido ligeramente amarillo. LC/MS (M+H) 397. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,53 (s ancho, 4H; NH), 7,61 (d, J = 2,0, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 7,34 (d, J = 8,3, 1H), 6,83 (d, J = 8,2, 1H), 6,78 (d, J = 1,8, 1H), 6,63 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 3,94 (s ancho, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,18 (dq, J = 12,5, 6,4, 2H), 3,09 (dd, J = 13,8, 8,4, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 2H).
c) 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(imino-pirazol-1-il-metil)-acetamida
Figure imgf000087_0001
A la solución de 2 g (10,2 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilacético y 2,24 ml de 4-metilmorfolina en 50 ml de diclorometano se le añadió bajo refrigeración en un baño de hielo y en atmósfera de N21,067 ml (1,2 mmol) de cloroformiato de etilo. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante una hora bajo refrigeración en un baño de hielo, entonces se añadió 1,64 g (11,2 mmol) de hidrocloruro de pirazol-1-carboxamidina y se continuó agitando a tempera­ tura ambiente durante quince horas. Entonces, la solución de reacción se lavó con 10 ml de una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5 % y luego con 10 ml de agua y se secó sobre sulfato sódico. Tras filtrar el agente de secado y eliminar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna. Rendimiento 1,85 g (62,1 %) LC/MS (M+H) 289. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,30 (s ancho, 2H), 8,46 (d, J = 2,6, 1H), 7,91 (d, J = 1,6, 1H), 6,93 (d, J = 1,7, 1H), 6,87 (d, J = 8,2, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,7, 1H), 6,58 (dd, J = 2,6, 1,6, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
Figure imgf000087_0002
100 mg (0,35 mmol) de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(imino-pirazol-1-il-metil)-acetamida (1c)) y 150,45 mg (0,35 mmol) de hidrocloruro de (R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida (1b)) se suspendieron en 2 ml de tetrahidrofurano. Tras añadir 58 |jl de trietilamina, la suspensión se calentó 2 horas a 90 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (RP-HPLC select B; solución al 0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua). De este modo se obtienen 44 mg (16,5 %) del compuesto del título en forma de la sal de trifluoroacetato en forma de sólido blanco amorfo. LC/MS (M+H) 617. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,32 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,3, 1H), 8 , 88 (s ancho, 2H), 8,32 (t, J = 5,2, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 7,14 (d, J = 8,3, 1H), 6,93 (d, J = 8,2, 1H), 6,89 (d, J = 1,5, 1H), 6,84 (d, J = 8,2, 1H), 6,79 (dd, J = 8,0, 1,6, 2H), 6,67 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 4,62 (dd, J = 13,0, 5,5, 1H), 3;75 (s, 6 H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,40 - 3,27 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 14,3, 6,4, 1H), 2,76 -2,56 (m, 2H).
Los compuestos del 4 al 14 se prepararon de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 2.
Ejemplo 3: Preparación de trifluoroacetato de (R)-2-{N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-guanidino}-N-(4-metoxibencil)-3-fenil-propionamida
a) [1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-acetilamino]-1-pirazol-1-il-met-(Z)-iliden]-carbaminato de terc-butilo
Figure imgf000087_0003
A la solución de 2,42 g (8,4 mmol) de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(imino-pirazol-1-il-metil)-acetamida (1c)) en 50 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de dimetilformamida se le añadió bajo refrigeración con un baño de hielo y atmósfera de nitró­ geno 1,17 g (29,38 mmol; suspensión al 60 % en aceite de parafina) de hidruro de sodio y se agitó 20 min. Tras añadir 11 g (50,36 mmol) de di-terc-butildicarbonato, la mezcla de reacción se agitó 48 horas a temperatura ambiente, entonces se evaporó hasta sequedad, el residuo se recogió en 10 ml de una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5 % y la mezcla acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Tras secar los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato sódico y eliminar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano). De este modo se obtienen 1,86 g (52,5 %) de [1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetilamino]-1-pirazol-1-il-met-(Z)-iliden]-carbaminato de terc-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo que cris­ taliza poco a poco. LC/MS: 411 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,24 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,84 (d, J = 8,2, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Figure imgf000088_0001
A la solución de 60 mg (0,15 mmol) de [1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetilamino]-1-pirazol-1-il-met-(Z)-iliden]-carbaminato de terc-butilo (2a)) en 3 ml de tetrahidrofurano se le añaden 50 mg de N-etildiisopropilamina y 54,5 mg (0,17 mmol) de hidrocloruro de (R)-2-amino-N-(4-metoxi-bencil)-3-fenil-propionamida (preparado de forma análoga a 1b)). La mezcla de reacción obtenida se agita 18 horas a temperatura ambiente y entonces se concentra hasta sequedad. El residuo se disuelve en 3 ml de diclorometano, se añade 0,5 ml de ácido trifluoroacético a la solución, la mezcla de reacción se agita 15 horas a temperatura ambiente y entonces se concentra al vacío. Tras mezclar el residuo con metanol, el producto se separa por filtración al vacío y se seca durante tres horas a 60 °C en un horno de secado al vacío. De este modo se obtienen 42 mg (53,8 %) del compuesto del título en forma de polvo blanco. LC/MS (M+H) 505. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,31 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,0, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,69 (t, J = 4,9, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4, 2H), 6,92 (d, J = 8,2, 1H), 6,89 (s, 1H), 6 , 8 6 (d, J = 8 ,6 , 2H), 6,79 (d, J = 8,1, 1H), 4,65 (dd, J = 12,8, 6,4, 1H), 4,22 (qd, J = 14,7, 5,7, 2H), 3,74 (s, 6 H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 13,9, 5,3, 1H), 3,03 (dd, J = 13,9, 6 ,8 , 1H).
Los compuestos del 15 al 67 se prepararon de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 3.
Ejemplo 4: (R)-3-CidohexM-2-{N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenM)-acetM]-guamdmo}-N-(1-etM-propM)-propionamida
a) BOC-Guanidina
Figure imgf000088_0002
Se sintetizó BOC-guanidina de acuerdo con el documento Ando y col., Tetrahedron (2010), 66(32), 6224-6237: A una solución de 19,2 g (0,48 mol) de escamas de hidróxido sódico en 50 ml de agua se añade a 0 °C 22,93 g (0,24 mol) de cloruro de guanidina. Se agita la solución 10 min., entonces se añade a 0 °C una solución de 13,1 g (60 mmol) de di-terc-butildicarbonato en 150 ml de acetona en una porción y entonces se agita la mezcla de reacción 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se elimina la acetona al vacío y la mezcla acuosa se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 50 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato sódico. Tras eliminar el disolvente, el residuo se recristaliza en acetato de etilo/nheptano. De este modo se obtienen 8,7 g (91 %) de BOC-guanidina en forma de cristales blancos. EI-MS (M+): 159.
b) Cloruro de (3,4-dimetoxi-fenil)-acetilo
Figure imgf000089_0001
A la solución de 5,00 g (25,48 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilacético en 100 ml de diclorometano, tras la adición de 5 |jl de dimetilformamida, se añade gota a gota bajo refrigeración con un baño de hielo y agitación 10,93 ml (127,42 mmol) de cloruro de oxalilo y, tras retirar la refrigeración, se agita dos horas a temperatura ambiente. A conti­ nuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad al vacío, el residuo se recoge en 10 ml de tolueno, el tolueno se vuelve a eliminar, el residuo se vuelve a recoger en 10 ml de tolueno y el tolueno se vuelve a eliminar. Por último, el residuo se recoge dos veces en 10 ml de dietiléter cada vez y el dietiléter se vuelve a eliminar. De este modo se obtienen 5,5 g (96 %) de cloruro de (3,4-dimetoxi-fenil)-acetilo, el cual continúa su transformación sin ninguna purificación adicional.
c) N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-acetil]-N'-(terc-butiloxicarbonil)-guanidina
Figure imgf000089_0002
A una solución de 4,08 g (25,62 mmol) de BOC-guanidina (3a)) en 400 ml de diclorometano se añaden 8,72 ml de N-etildiisopropilamina, entonces se añade lentamente gota a gota bajo nitrógeno a -10 °C una solución de 5,50 g (25,62 mmol) de cloruro de (3,4-dimetoxi-fenil)-acetilo (3b)) en 70 ml de diclorometano, entonces se deja una hora agitando bajo refrigeración en un baño de hielo y, a continuación, se calienta hasta temperatura ambiente en el plazo de dos horas. Se lava la solución de reacción con 20 ml de una solución de hidrogenocarbonato sódico y de una solución saturada de cloruro sódico al 5 % respectivamente y luego se seca sobre sulfato sódico. Tras filtrar el agente de secado y eliminar el disolvente, el producto se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano). De este modo se obtienen 7,1 g (82,5 %) de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-N'-(terc-butiloxicarbonil)-guanidina en forma de aceite amarillo. LC/MS (M+H-BOC) 238.
d) {[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-acetilamino]-[(Z)-trifluorometansulfonilimino]-metil}-carbaminato de terc-butilo
Figure imgf000089_0003
(2010), 66(32), 6224-6237
De forma análoga a la literatura (Feichtinger y col., J. Org. Chem., (1998), 63, 8432-8439) se disolvieron bajo atmósfera de N2 5,1 g (15,12 mmol) de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-N'-(terc-butiloxicarbonil)-guanidina (3c)); en 50 ml de di­ clorometano. A esta solución se añadieron 5,24 ml de trietilamina y se enfrió hasta -78 °C. A esta solución se añadieron gota a gota 5,5 ml (33,26 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico disuelto en 10 ml de diclorometano de modo que la temperatura no sobrepasara los -65 °C. A continuación, se agitó la mezcla de reacción otros 30 min a -70 °C y entonces se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó con 10 ml cada vez de una solución 1 N de hidrogenosulfonato sódico y agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano). De este modo se obtuvieron 4,4 g (58,1 %) de {[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetilamino]-[(Z)-trifluorometansulfonilimino]-metil}-carbaminato de terc-butilo LC/MS ( M H - B o C ) 370.
Figure imgf000090_0001
A una solución de 60 mg (0,13 mmol) de {[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetilaminoH(Z)-trifluorometansulfonilimino]-metil}-carbaminato de terc-butilo (3d)) y 35,4 mg (0,13 mmol) de hidrocloruro de (R)-2-amino-3-ciclohexil-N-(1-etil-propil)-propionamida (preparado a partir de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propiónico y 1-etil-propilamina de forma análoga al Ejemplol b)) en 2 ml de diclorometano se añadieron 35,43 |jl de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético y se volvió a agitar dos horas a temperatura ambiente, entonces se concentró al vacío hasta sequedad y el producto se purificó por cromatografía en columna (RP-HPLC select B; solución de ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo/agua). De este modo se obtuvieron 21 mg (28,4 %) del compuesto del título en forma de polvo blanco amorfo. LC/MS (M+H) 461. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,08 (s, 1H), 8,89 (d, J = 7,9, 1H), 8,80 (s ancho, 2H), 6,92 (d, J = 8,2, 1H), 6,90 (d, J = 1,6, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 6 H), 1,53 - 1,41 (m, 2H), 1,34 (dt, J = 13,5, 7,5, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,20 - 1,06 (m, 3H), 1,00 - 0,84 (m, 2H), 0,81 (td, J = 7,4, 4,0, 6 H).
Los compuestos del 6 8 al 350 se prepararon de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 4.
Abreviaturas:
DCM = diclorometano
DMA = dimetilacetamida
DMF = dimetilformamida
AE = acetato de etilo
MTBE = metil-ferc-butiléter
EP = éter de petróleo
TA = temperatura ambiente
ATFA = ácido trifluoroacético
Ejemplo 5: Ensayo de fluorescencia in v itro para la identificación de inhibidores de catepsina D
Para la identificación de moduladores de la actividad de la catepsina D se llevó a cabo una prueba enzimática continua con un péptido sintético que presenta un grupo fluorescente (MCA=(7-metoxicoumarin-4-il)acetilo) que se extingue mediante transferencia de energía de un grupo Dnp (2,4-dinitrofenilo) de la misma molécula en placas de microtitulación nb de 384 pocillos de Greiner. La disociación del sustrato peptídico mediante catepsina D provoca un aumento de la intensidad de fluorescencia. Para determinar la eficacia de las sustancias se comparó el aumento de intensidad de fluorescencia en función del tiempo en presencia de la sustancia con el incremento de fluorescencia en función del tiempo en ausencia de las sustancias. Como sustancia de referencia se empleó pepstatina A (Sigma-Aldrich). Como sustrato se utilizó MCA-GKPILFFRLK(Dnp)d-R-NH2 (Enzo Life Sciences, Lorrach, Alemania). Como enzima se empleó catepsina D aislada de hígado humano (Sigma-Aldrich) en una concentración final de 1,4 nM. La prueba se realizó en tampón sodio-acetato 100 mM, DMSO al 1,25 % (v/v), Chaps al 0,25 % (p/v), pH 5,5. Por cada 4 j l de solución de catepsina D se añadieron 2 j l de solución de la sustancia con concentraciones de sustancia diluidas en serie y se incubó 10 min a temperatura ambiente. La reacción se inició mediante la adición de 2 j l de solución de sustrato (con­ centración final 5 jM ). Tras realizar una medición de fluorescencia inicial (longitud de onda de excitación 340 nm/longitud de onda de emisión 450 nm) con un lector Envision Multilabel (Perkin Elmer) se incubó la reacción 60 min a temperatura ambiente. A continuación se midió la cantidad de fragmento peptídico disociado durante el tiempo de reacción mediante la determinación del aumento de intensidad de fluorescencia a 450 nm (longitud de onda de exci­ tación 340 nm).
Los valores CI50 de los compuestos según la invención se toman de la Tabla 2 del Ejemplo 1.
Ejemplo 6: Prueba con explante de cartílago
Para estudiar el efecto de potenciales inhibidores de catepsina D sobre la degradación condral se utiliza un modelo inducido por pH que se basa en explantes bovinos. Así, el valor de pH del medio en el que se cultivan los explantes se ajusta al valor de pH patofisiológico de una rodilla artrótica. Este valor de pH es de pH 5,5. A continuación, en este modelo ex vivo se estudian potenciales inhibidores de catepsina D respecto a su eficacia en cuanto a un bloqueo del proceso de debilitamiento condral. Si el cartílago se destruye, se liberan glucosaminoglucanos (GAG) en el sobrenadante del cultivo celular. La cantidad de GAG liberados puede determinarse cuantitativamente con ayuda de DMMB (hidrocloruro de azul de dimetilmetileno). En la comprobación de GAG sulfatados con hidrocloruro de azul de dimetilmetileno se aprovecha la reducción de la absorción a 633 nm. Puesto que también se puede trabajar a concen­ traciones muy bajas de GAG, no precipita ningún complejo colorante/GAG ni tras una larga incubación de DMMB con GAG, como sucede en otros métodos de medición en ocasiones solo al cabo de poco tiempo. Para determinar la concentración se realiza simultáneamente una gráfica de referencia con sulfato de condroitina. Mediante los valores GAG se pueden calcular los valores CI50, es decir una concentración a la que una sustancia muestra un 50 % de su eficacia.
Soluciones:
Medio de incubación, pH 7,4:
DMEM sin FBS, adición de Pen/Strep al 1 % y 30 |jg/ml de ácido ascórbico, el medio no se conserva.
Medio de incubación, pH 5,5:
DMEM sin FBS, el valor de pH se ajusta mediante la adición de MES y se controla con un pH-metro, adición de Pen/Strep al 1 % y 30 jg/m l de ácido ascórbico.
Soluciones para la medición de GAG:
Solución colorante con DMMB (V = 500 ml):
Disolver 8 mg de DMMB (azul de dimetilmetileno) en 2,5 ml de etanol 1 g de formiato sódico+ 1 ml de ácido fórmico, enrasar con agua bidest. a 500 ml.
Medio de incubación: FBS (medio sin FBS)
Soluciones de sulfato de condroitina (curva de referencia)
Lote de soluciones estándar con las siguientes concentraciones: 50 jg/ml; 25 jg/ml; 12,5 jg/ml; 6,25 jg/ml; 3,125 jg/ml; 1,56 jg/ml; 0,78 jg/m l así como un blanco del medio. El lote de la solución estándar se realiza en el medio en el que también se ha llevado a cabo el estudio.
1. ) Ejecución: degradación condral inducida por pH de explantes bovinos
Primero se preparan los explantes bovinos. La inducción de la degradación condral se realiza en placas de 96 pocillos. Para ello, se cultiva un explante por pocillo. Se realiza la adición en cada uno de 200 j l de DMEM (medio de incubación pH 5,5) sin FBS 30 jg/m l de ácido ascórbico. Como control negativo se incuban explantes (n= 4) a pH 7,4 (sin FBS). Este control no entra en el cálculo de los datos, sino que asegura que la modificación del valor de pH tiene el efecto deseado en la liberación de GAG. En este punto se realiza la adición de las sustancias de estudio. No se realiza ninguna incubación previa de los explantes. Los explantes se cultivan con las sustancias correspondientes 3 días en una incubadora a 37 °C y 7,5 % de C0 2.
2. ) Desarrollo de la incubación
Para estudiar el efecto de los inhibidores de catepsina D en la liberación de GAG (glucosaminoglucano), se utilizan las sustancias en las concentraciones deseadas y se cultivan durante 3 días. Para ello, los compuestos de estudio se ensayan en un primer experimento a una concentración de 1 jM y DMSO al 1 %. Las sustancias que tienen un efecto de >50 % en la liberación de GAG (que corresponde a <50 % del control en el Assay Explorer), se ensayan en un experimento posterior a 100 nM y DMSO al 1 %. Las sustancias que en estas condiciones tienen un efecto de >50 % en la liberación de GAG (que corresponde a <50 % del control en el Assay Explorer), se ensayan en una relación entre concentración y eficacia. Para ello se estudian los compuestos en las siguientes concentraciones: 30 jM , 10 jM , 3 jM , 1 jM , 0,3 jM , 0,1 jM , 0,03 jM , 0,01 jM .
Como control positivo se utiliza pepstatina A con una concentración de 0,01 jM . La ventana de eficacia (assay window) se define mediante el control (pH 5,5), definido como un 0 % de efecto, y el control pH 5,5 0,01 jM de pepstatina A, definido como un 100 % de efecto. Tras 3 días de incubación, se recogen los sobrenadantes del cultivo celular y se conservan a -20 °C o se miden directamente. Para ello se mide fotométricamente la cantidad de GAG liberado.
Se expresan para concentraciones de 1 jM y 100 nM del efecto (valor 1) de la sustancia correspondiente en % referido al control positivo (pH 5,5 0,01 jM de pepstatina A) y al control negativo (pH 5,5). El valor representa el valor medio de 4 replicados. Para determinar una relación entre concentración y eficacia se expresa un valor CI50 en el banco de datos (Assay Explorer).
4.) Medición
Los sobrenadantes del cultivo celular (200 j l) se miden directamente o bien se conservan a -20 °C. Para garantizar una determinación exacta de la concentración (jg/m l de GAG en el sobrenadante) de GAG, los valores medidos deben encontrarse en la zona lineal de la curva de referencia. Para garantizar esto, se añaden rutinariamente distintas d ilu c io n e s (1/5, 1/10, 1/20, 1/40). Las d ilu c io n e s se p repa ran con m ed io y se a ñ ad en (15 |jl) de m odo a u to m a tiza d o (H a m ilton ) en una p laca de 384 poc ilios . De un m odo ig u a lm e n te a u to m a tiza d o (o con p ipe tas m u ltican a l) se añaden 60 j l de so lu c ió n de D M M B . Se p ro du ce una reacc ión de co lo ra c ión ráp ida que se g u id a m e n te se m ide a 633 nm con un le c to r de p laca s (p. ej. E nv is ion). S eg ún la ca n tid a d de m ue stra d ispo n ib le , se lleva a cab o al m en os una d e te rm in a c ió n dob le .
Los da tos se ob tien en del le c to r M T P en fo rm a de a rch ivo s csv o x ls y en base a es te fo rm a to (x ls ) se gu ardan com o da tos p rim a rio s o se p repa ran para ca lcu la r el e fe c to po rcen tu a l del co m p u e s to co rre sp o n d ie n te .
5. ) C o n tro les de ca lida d
C o m o con tro l para la in du cc ión de la de g ra d a c ió n con d ra l in d u c id a po r el pH se in cub an 4 exp la n tes a pH 7,4. Este v a lo r co rre sp o n d e al v a lo r de pH fis io ló g ic o del ca rtíla g o y, por lo tan to , en este caso no se debe e sp e ra r n ingún e fecto en la libe ra c ió n de G A G . E stos va lo re s de G A G ( jg /m l de so b re n a d a n te ) s ie m p re son, por lo tan to , s ig n ifica tiva m e n te m ás ba jos que los va lo re s de G A G en una in cub ac ió n con pH 5,5.
O tro con tro l que s irve para co m p ro b a r el e xp e rim e n to y ta m b ié n es im p o rta n te pa ra la de fin ic ió n de la ve n ta n a de e ficac ia , es el con tro l con p e ps ta tin a (pH 5,5 0,01 jM de p e ps ta tin a A ). E sta su s ta n c ia b loq uea de fo rm a no e sp e c í­ f ica la a c tiv id a d de la m ayo ría de p ro te asa s y, po r lo tan to , e s ta b le ce el e fe c to m áx im o po s ib le de un com p ue sto .
6. ) R e su lta dos
T o d o s los co m p u e s to s m ed id os m ostra ro n un v a lo r C I50 de sde 10 -8 hasta 10 -10 M en el e n sayo G AG .
(1) K lo m pm a ke rs , A. y H end riks , T. (1986 ) A na l. B iochem . 153, 80 -84 , S p e k tro p h o to m e tr is c h e r N a chw e is fü r su lfa -t ie rte G lycosa m in og lycan e .
(2) G roves, P.J. y col. (1997 ) A na l. B iochem . 245, 247 -248
U se o f P o lyv iny l A lco h o l to S tab ilize B in d ing o f S u lfa ted G lyco sa m in o g lyca n s to D im e th y lm e th y le n e B lue.
Ejemplo 7: Estudio del efecto antihiperalgésico en animales
P ara in d u c ir una reacc ión in fla m a to ria se in yec tó in tra a rticu la rm e n te po r un lado una so luc ió n de c a rra g e n a n o (C A R , 1 %, 50 j l ) en una a rticu la c ió n de rata. El la do no in ye c ta d o se co n su ltó para fin e s de con tro l. S e u tiliza ro n se is an i­ m a les po r grupo . La h inch azón se d e te rm in ó m ed ia n te un m ic ró m e tro (m e d ia l- la te ra l en la a rticu la c ió n de la rod illa ) y la h ipe ra lg e s ia té rm ica se d e te rm in ó m ed ia n te una fu e n te de luz de in fra rro jo s d ir ig ida de acu e rd o con el m é tod o de H a rg re a ve s (H a rg re a ve s y col. 1988) en la pa rte in fe r io r del pie. P ue s to que el lu g a r de la in fla m a c ió n (a rticu la c ió n de la rod illa ) d ifie re del lu g a r de la m ed ic ió n (pa rte in fe rio r de la pa ta), en es te caso se hab la de h ip e ra lg e s ia té rm ica secu n d a ria , cuyo s m e ca n ism o s son im p o rta n te s para e n co n tra r a n a lg é s ico s e ficaces.
D e sc rip c ió n del e xp e rim e n to de h ipe ra lg e s ia té rm ic a (p ru e b a de H a rg rea ves ): El an im a l de e xp e rim e n ta c ió n se co loca en una cá m a ra de p lás tico sob re un cris ta l de cua rzo . A n te s del exp e rim e n to , p rim ero se le dan al an im a l de e xp e ri­ m en ta c ió n a p ro x im a d a m e n te en tre 5 y 15 m in u tos de t ie m p o para que se a co s tu m b re al en to rno . En cua n to el an im a l de exp e rim e n ta c ió n , tra s la fa se de exp lo rac ió n , ya no se m ue ve tan a m en ud o (fin de la fa se de exp lo rac ió n ), se co loca la fu e n te de luz de in fra rro jo s , cuyo fo co se e n cue n tra en el n ive l de l su e lo de cris ta l, d ire c ta m e n te de ba jo de la pa ta tra se ra que debe es tim u la rse . En es te m om e n to se in ic ia una e jecu c ión del e xp e rim e n to pu lsa ndo un bo tón: a tra v é s de los in fra rro jo s se p ro du ce el a u m e n to de te m p e ra tu ra de la piel de la pa ta trase ra . El e x p e rim e n to se te rm in a o b ien po rque el an im a l de e xp e rim e n ta c ió n le van ta la pa ta tra s e ra (com o e xp res ión de ha be r a lca n za d o el um bra l de d o lo r ) o b ien po rque se a lcan za una te m p e ra tu ra m áx im a fija d a m ed ia n te el a p ag ad o a u to m á tico de la fu e n te de luz de in fra rro jo s . M ie n tras el an im a l de e xp e rim e n ta c ió n está se n ta d o qu ie to , se reg is tra la luz que se re fle ja de la pata. Si re tira la pata, se in te rru m p e es ta re flex ión , con lo cua l se ap ag a la fu e n te de luz de in fra rro jo s y se reg is tra el t ie m p o de sd e el e n ce n d id o hasta el apagado . El a p a ra to es tá c a lib ra d o de m odo que la fu e n te de luz de in fra rro jo s au m en ta la te m p e ra tu ra de la pie l hasta a p ro x im a d a m e n te 45 g ra do s C e ls iu s en 10 s (H a rg re a ve s y col. 1988). P ara el e xp e ri­ m en to se u tiliza un a p a ra to de la em p re sa U go B as ile fa b rica d o para es ta fina lidad .
El C A R se com p ró a S ig m a-A ld rich . La ad m in is tra c ió n de los in h ib id o re s e sp e c ífico s de ca te p s in a D seg ún la in ven c ión se rea lizó in tra a rticu la rm e n te 30 m inu tos an tes del C A R . C o m o con tro l po s itivo se u tilizó 10 jg /a r t ic u la c ió n de tr ia m c ino lo na (T A C ) y com o con tro l ne g a tivo se u tilizó el d iso lve n te (veh ícu lo ). La h ipe ra lg e s ia se in d ica com o la d ife ren c ia de los tie m p o s de re tira da en tre la pa ta in fla m a d a y la no in flam ada .
R esu ltado : El T A C está en s itu a c ió n de red uc ir la h inch azón in d u c id a po r C AR , pero no los in h ib id o re s e sp e c ífico s de ca te p s in a D seg ún la invenc ión . A d ife re n c ia de esto , los in h ib id o re s e sp e c ífico s de ca te p s in a D se g ú n la in ven c ión p u d ie ron red uc ir la m ag n itu d de la h ipe ra lg e s ia té rm ica seg ún la dosis .
V a lo ra c ió n : S e ha pod ido d e m o s tra r que los co m p u e s to s de la p re sen te inven c ión e je rcen un e fe c to an tih ip e ra lg é s ico . E sto puede po s tu la rse po rque los co m p u e s to s no han d e m o s tra d o n ingún e fe c to en la h inch azón in fla m a to ria y, po r lo tan to , en el d e se n ca d e n a n te de la h ipe ra lg es ia . P or con s ig u ie n te , puede ace p ta rse que los co m p u e s to s m ue s tra n un e fe c to re d u c to r del d o lo r en hum anos.
Ejemplo 8: Estabilidad de los compuestos según la invención en líquido sinovial bovino
1. ) Obtención de líquido sinovial bovino
Para la preparación de explantes bovinos (para la cámara de difusión u otras pruebas) se utilizan o bien pezuñas de vacuno (articulaciones metacarpianas) o bien rodillas de vacuno. El líquido sinovial se puede obtener de las dos arti­ culaciones. Para ello, en el orificio de la articulación se retira con cuidado el líquido sinovial de la articulación con una jeringa de 10 ml y una cánula y se vierte en recipientes Eppendorf de 2 ml ya listos. Los recipientes Eppendorf se rotulan según el animal (identificación del vacuno disponible). Para ello se debe prestar atención a que en la prepara­ ción de la articulación no entre sangre en la cavidad articular. Si es así, el líquido sinovial se tiñe de rojo y, por lo tanto, debe desecharse. El líquido sinovial en principio es muy viscoso y tiene un color de transparente a amarillo. Se docu­ menta la extracción junto con un análisis macroscópico del líquido sinovial.
2. ) Planteamiento del análisis de estabilidad de las sustancias en LS
Para estudiar la estabilidad de los compuestos individuales se mezcla un conjunto de 4 líquidos sinoviales bovinos distintos. Para ello se utiliza aproximadamente 1 ml de cada LS. La mezcla se coloca directamente en un recipiente de cristal de 5 ml. Los LS se mezclan concienzuda pero cuidadosamente. Con ello, no deben formarse burbujas de aire ni espuma. Para ello se utiliza un aparato tipo vórtex al nivel mínimo. Los compuestos de estudio se analizan en una concentración inicial de 1 |jM (si no se requiere de otro modo). Tras la adición de la sustancia, se vuelve a realizar una mezcla concienzuda y cuidadosa del lote. Para el control óptico se fotografían todos los lotes de LS y las fotogra­ fías se guardan en la carpeta eLabBio del experimento correspondiente. La Figura 1 muestra a modo de ejemplo una documentación fotográfica de este tipo. Los lotes se incuban durante 48 h a 37 °C y CO2 al 7,5 % en una incubadora.
3. ) Toma de muestras
La toma de muestras se realiza de acuerdo con los tiempos previamente consensuados (si no se requiere de otro modo, véase abajo). Para ello, se toman en cada momento 200 j l del LS de la mezcla y se transfieren directamente a un recipiente Eppendorf «Low-binding» de 0,5 ml. Se utilizan recipientes Eppendorf «Low-binding» para minimizar una interacción de las sustancias con el plástico de los recipientes. En el recipiente Eppendorf ya se habían añadido 200 j l de acetonitrilo, de modo que luego se obtiene una mezcla 1 1 del LS. Esto facilita el posterior análisis, pero justo tras la adición del LS puede producirse la precipitación de la proteína. Esto debe anotarse en el protocolo. Justo tras la adición de la sustancia se toma la muestra 0 h. Esto corresponde al valor 100 % del cálculo de la estabilidad. Lo ideal sería que aquí se volviera a encontrar la concentración utilizada. Las muestras pueden congelarse a -20 °C.
• 0 h
• 6 h
• 24 h
• 48 h
Como control negativo se utiliza LS sin sustancia. Como control positivo se utiliza LS con 1 j M de sustancia. Esto corresponde al valor 0 h y, por lo tanto, a una estabilidad del 10 0 %.
La conservación de las muestras se lleva a cabo en recipientes Eppendorf «Low-binding» a -20 °C. A continuación las muestras se analizan cuantitativamente.
4. ) Procesamientos de los datos
Las concentraciones medidas (ng/ml) se representan en una gráfica (GraphPad Prism®) en función del tiempo. Con esto se determina la estabilidad porcentual de la sustancia. Como valor 100 % se utiliza el valor de partida en el LS en el momento 0 h. Los datos se guardan bajo el correspondiente número de experimento en eLabBio y se comunican al banco de datos MSR (en forma de estabilidad porcentual de acuerdo con los correspondientes tiempos de incuba­ ción).
5. ) Resultados
Todos los compuestos analizados permanecieron estables.
Ejemplo 9: Ensayo de fluorescencia in v itro para la identificación de actividad inhibidora de renina
Para la identificación de moduladores de la actividad de renina se llevó a cabo una prueba enzimática continua con un péptido sintético que presenta un grupo fluorescente Edans (=(5-(aminoetil)aminonaftalen sulfonato) que se extin­ gue mediante transferencia de energía de un grupo dabcilo (4'-dimetilaminoazo-benceno-4-carboxilato) de la misma molécula en placas de microtitulación de 384 pocillos de Greiner. La disociación del sustrato peptídico mediante renina provoca un aumento de la intensidad de fluorescencia. Para determinar la eficacia de las sustancias se comparó el aumento de intensidad de fluorescencia en función del tiempo en presencia de la sustancia con el incremento de fluorescencia en función del tiempo en ausencia de las sustancias. Como sustancia de referencia se empleó el inhibi­ dor de renina 2 (Z-Arg-Arg-Pro-Phe-His-Sta-Ile-His N-Boc-Lys metil éster Z) (Sigma-Aldrich). Como sustrato se utilizó el sustrato I FRET renina (DABCYL - g - Abu - Ile - His - Pro - Phe - His - Leu - Val - Ile - His - Thr - EDANS) (Anaspec, F re m o n t CA, EE. UU .). C o m o en z im a se u tilizó ren ina hu m ana re co m b in a n te (P ro teos , K a lam azoo , MI, EE. U U .) en una c o n ce n tra c ió n fina l de 10 nM . La p rueba se rea lizó en ta m p ó n M ops 50 m M , D M S O al 1,5 % (v/v), Ige pa l® al 0,1 % (p/v), pH 7,2 , B S A al 0 ,5 % (p/v). P o r cad a 4 |jl de so lu c ió n de ren ina se añ ad ie ro n 2 |jl de so luc ió n de la s u s ­ ta n c ia con c o n ce n tra c io n e s de su s ta n c ia d ilu id a s en se rie y se in cub ó 15 m in a te m p e ra tu ra am b ie n te . La reacc ión se in ic ió m ed ia n te la ad ic ió n de 4 j l de so lu c ió n de sus tra to (co n ce n tra c ió n fina l 5 jM ) . T ras re a liza r una m ed ic ión de flu o re s c e n c ia de pa rtida (lo ng itud de on da de exc ita c ió n 340 nm /lo n g itu d de onda de em is ión 495 nm ) con un le c to r E nv is io n M u ltilabe l (P e rk in E lm e r) se in cub ó la reacc ión 60 m in a 37 °C. A co n tin u a c ió n se m id ió la can tida d de fra g ­ m en to pe p tíd ico d iso c ia d o d u ra n te el t ie m p o de reacc ión m ed ia n te la de te rm in a c ió n del a u m e n to de in te n s id a d de flu o re s c e n c ia a 495 nm (lo n g itu d de onda de e xc ita c ió n 340 nm).
R e su lta do : T o d o s los co m p u e s to s m ed id os tie n e n una C I50 de la se le c tiv id a d de la ren ina > 30 jM .
Ejemplo 10: Viales para inyección
U na so lu c ió n de 100 g de un co m p u e s to de fó rm u la I y 5 g de h id ro g e n o fo s fa to d isód ico en 3 l de ag ua b ide s tilad a se a ju s ta a un v a lo r de pH de 6 ,5 con ác ido c lo rh íd rico 2 n, se filtra de fo rm a esté ril, se e n vasa en v ia le s pa ra inyecc ión , se lio filiza ba jo co n d ic io n e s es té rile s y se c ie rra de fo rm a esté ril. C a da fra sco para inyecc ió n co n tie n e 5 m g de un c o m p u e s to de fó rm u la I.
Ejemplo 11: Solución
S e p repa ra una so luc ió n de 1 g de un co m p u e s to de fó rm u la I, 9 ,38 g de N aH 2P O 4 2 H2O, 28 ,48 g de N a2H P O 4 - 12 H2O y 0,1 g de c lo ru ro de b e n za lco n io en 940 ml de agua b ides tilada . S e a ju s ta a pH 6 ,8 , se e n rasa a 1 litro y se e s te riliza m ed ia n te irra d ia c ió n . E sta so lu c ió n se puede e m p le a r en fo rm a de co lirio .
Ejemplo 12: Ungüento
S e m ezc lan 500 m g de un co m p u e s to de fó rm u la I con 99 ,5 g de v a s e lin a ba jo co n d ic io n e s asép ticas.
Ejemplo 13: Ampollas
S e filtra de m an e ra esté ril una so luc ió n de 1 kg de un co m p u e s to de fó rm u la I en 60 litros de agua b ide s tilad a , se e n vasa en am po llas , se lio filiza ba jo co n d ic io n e s e s té rile s y se c ie rra de m an e ra esté ril. C a da a m p o lla co n tie n e 10 mg de un co m p u e s to de fó rm u la I.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. C o m p u e s to s de la fó rm u la I
    Figure imgf000095_0001
    en la que
    R 1, R 2 , R 3 se escogen , in d e p e n d ie n te m e n te en tre sí, del g ru po fo rm a d o po r H, un g ru po a lqu ilo , a lq u e n ilo o a lq u in ilo de 1-10 á to m o s de C no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tre s ve c e s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru po c ic lo a lq u ilo m ono-, bi- o tr ic íc lic o de 3 -20 á to m o s de C no s u s titu id o o s u s titu id o una, dos o tre s ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru p o c ic lo a lq u ila lq u ilo m ono- o b ic íc lico de 4 -20 á to m o s de C no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tre s ve ce s con R4 , R 5 , R 6 , un g ru po c ic lo a lq u ila lq u e n ilo m o n o - o b ic íc lico de 5 -20 á to m o s de C no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tres ve ce s con R4 , R 5 , R 6 , un g ru po c ic lo a lq u ila lq u in ilo m on o- o b ic íc lico de 5 -20 á to m o s de C no s u s titu id o o s u s titu id o una, dos o tres ve ce s con R 4 , R 5 , R 6, un g ru po c ic lo a lq u e n ilo m on o - o b ic íc lico de 5 -20 á to m o s de C no su s titu id o o s u s titu id o una, dos o tre s ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru po c ic lo a lq u e n ila lq u ilo m o n o - o b ic íc lico de 5 -20 á to m o s de C no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tres ve ce s con R4 , R 5 , R 6 , un g ru po h e te ro c ic lo a lq u ilo m ono- o b ic íc lico de 1-14 á to m o s de C y 1-7 he te roá to m os , los cua le s se se lecc io na n , in d e p e n d ie n te m e n te en tre sí, en tre N, O y S, no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tres ve ce s con R 4, R 5 , R 6 , un g ru po h e te ro c ic lo a lq u ila lq u ilo m on o - o b ic íc lico de 2 -20 á to m o s de C y 1­ 7 he te roá to m os, los cua le s se se le cc io n a n , in d e p e n d ie n te m e n te en tre sí, en tre N, O y S, no s u s ti­ tu id o o su s titu id o una, dos o tres ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru p o a rilo m on o - o b ic íc lico de 3-20 á to m o s de C no s u s titu id o o s u s titu id o una, dos o tre s ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru po a rila lqu ilo m on o - o b ic íc lico de 4 -20 á to m o s de C no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tre s ve c e s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru p o a r ila lq u e n ilo m ono- o b ic íc lico de 5 -20 á to m o s de C no su s titu id o o s u s titu id o una, dos o tres ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru po a r ila lq u in ilo m on o - o b ic íc lico de 5 -20 á to m o s de C no s u s ti­ tu id o o su s titu id o una, dos o tre s ve ce s con R 4 , R 5, R 6 , un g ru po he te roa rilo m on o- o b ic íc lico de 1­ 14 á to m o s de C y 1-7 he te roá to m os, los cua le s se se lecc io na n , in d e p e n d ie n te m e n te en tre sí, en tre N, O y S, no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tre s ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru po he te ro a rila lq u ilo m on o - o b ic íc lico de 2 -20 á to m o s de C y 1-7 he te roá to m os, los cua le s se se le cc io n a n , in d e p e n ­ d ie n te m e n te e n tre sí, en tre N, O y S, no s u s titu id o o s u s titu id o una, dos o tres ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , un g ru po h e te ro a rila lq u e n ilo m on o - o b ic íc lico de 3 -20 á to m o s de C y 1-7 h e te roá to m os , los cua le s se se lecc io na n , in d e p e n d ie n te m e n te e n tre sí, en tre N, O y S, no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tre s ve ce s con R 4 , R 5 , R6 , y un g ru po h e te ro a rila lq u in ilo de 3 -20 á to m o s de C y 1-7 he te roá to m os, los cua le s se se le cc io n a n , in d e p e n d ie n te m e n te en tre sí, en tre N, O y S, no su s titu id o o su s titu id o una, dos o tres ve ce s con R 4 , R 5 , R 6 , donde, in d e p e n d ie n te m e n te en tre sí, los g ru po s C H 2-, C H = C H -o - C = C - de los g ru po s a lqu ilo , a lq u e n ilo y a lq u in ilo pueden e s ta r su s titu id o s po r O, N, S, SO, S O 2 , NH, N C H 3 , - O C O - , -N H C O N H - , -N H C O - , -N R S O 2A - , -C O O - , -C O N H - , -N C H 3C O - o -C O N C H 3- y /o 1-20 á to m o s de H pu ed en e s ta r su s titu id o s po r F y /o Cl,
    R 4 , R 5 , R 6 se escogen , in d e p e n d ie n te m e n te en tre sí, de l g ru po fo rm a d o po r H, A, =O, =S, =N, (C H 2)nHal,
    (C H 2)nC H (H a l)2 , (C H 2)nC (H a l)3 , (C H 2)nO C (H a l)3 , (C H 2)nN (C [H a l]3)2 , (C H 2)nO C (H a l)3 , (C H 2)nN O 2 , (C H 2)nCN, (C H 2)nN R 7R 8 , (C H 2)nO (C H 2)mN R 7R 8 , (C H 2)nN R 7(C H 2)mN R 7R 8 , (C H 2)nO (C H 2)mO R 7 , (C H 2)nN R 7(C H 2)mO R 8 , (C H 2)nC O O R 7 , (C H 2)nC H =O , (C H 2)nO R 7 , (C H 2)nC H O H (C H 2)nO R 7 , (C H 2)nC O R 7 , (C H 2)nO O C R 7 , (C H 2)nC O N R 7R 8 , C (O )N H A , C (O )N H A N H 2 (C H 2)nN R 7C O R 8 , (C H 2)nN R 7C O N R 7R 8 , (C H 2)nN R 7S O 2R 7 , (C H 2 )nS O 2N R 7R 8 , (C H 2)nS O 2R 7R 8 , (C H 2)nS (O )mR 7 , (C H 2)nO C (O )R 7 , (C H 2)nC O R 7 , (C H 2)nC H =S , (C H 2)nS R 7 , C H =N -O A , C H 2C H =N -O A , (C H 2)nN H O A , (C H 2)nC H = N -R 7 , (C H 2)nO C (O )N R 7 R7 , (C H 2)nN R 7C O O R 8 , (C H 2)nN (R 7)C H 2C H 2O R 9 , (C H 2)nN (R 7)C H 2C H 2O C F 3 , (C H 2)nN (R 7)C (R 9)H C O O R 8 , (C H 2)nN (R 7)C (R 9)H C O R 8 , (C H 2)nN (R 7)C H 2C H 2N (R 8)C H 2C O O R 7 , (C H 2)nN (R 7)C H 2C H 2N R 7R 8 , C H = C H C O O R 9 , C H = C H C H 2N R 7R 8 , C H = C H C H 2 N R 7R 8 , C H = C H C H 2O R 9 , (C H 2)nN (C O O R 9)C O O R 10, (C H 2)nN (C O N H 2)C O O R 9 , (C H 2)nN (C O N H 2)C O N H 2 , (C H 2)nN (C H 2C O O R 9)C O O R 10, (C H 2)nN (C H 2C O N H 2)C O O R 9 , (C H 2)nN (C H 2C O N H 2)C O N H 2 , (C H 2)nC H R 9C O R 10, (C H 2)nC H R 9C O O R 10, (C H 2)nC H R 9C H 2O R 10, (C H 2)nO C N y (C H 2)nNCO,
    R 7 , R 8 s o n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s í , H o A y e n N R 7 R 8 R 7 y R 8 , j u n t o c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n e n l a z a d o s , p u e d e n f o r m a r u n h e t e r o c i c l o d e 5 , 6 o 7 e s l a b o n e s , e l c u a l , o p c i o n a l m e n t e , p u e d e c o n t e n e r u n o o m á s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o f o r m a d o p o r N , O y S ,
    R 9 , R 10 s e s e l e c c i o n a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s í , d e l g r u p o f o r m a d o p o r H , H a l y A ,
    A s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o f o r m a d o p o r a l q u i l o , a l q u e n i l o , a l q u i n i l o y c i c l o a l q u i l o ,
    n , m s o n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s í , 0 , 1 , 2 , 3 , 4 o 5 , y
    H a l e s , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s í , F , C l , B r o I ,
    a s í c o m o s u s s a l e s , s o l v a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t i b l e s , i n c l u i d a s s u s m e z c l a s e n t o d a s l a s p r o p o r c i o n e s .
    2 . C o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e l a s a n t e r i o r e s r e i v i n d i c a c i o n e s e n e l q u e
    R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o c o m p u e s t o p o r : u n g r u p o a l q u i l o l i n e a l o r a m i f i c a d o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o m o n o - , b i - o t r i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o h e t e r o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a o d o s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 y u n g r u p o h e t e r o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a o d o s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 ,
    R 2 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o c o m p u e s t o p o r : H , u n g r u p o a l q u i l o l i n e a l o r a m i f i c a d o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o m o n o - , b i - o t r i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 y u n g r u p o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 ,
    R 3 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o c o m p u e s t o p o r : u n g r u p o a l q u i l o l i n e a l o r a m i f i c a d o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o m o n o - , b i - o t r i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 , u n g r u p o h e t e r o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 y u n g r u p o h e t e r o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o o s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n R 4 , R 5 , R 6 ,
    y R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , A , n , m y H a l t i e n e n l o s s i g n i f i c a d o s i n d i c a d o s e n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , a s í c o m o s u s s a l e s , s o l v a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t i b l e s , i n c l u i d a s s u s m e z c l a s e n t o d a s l a s p r o p o r c i o n e s .
    3 . C o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e l a s a n t e r i o r e s r e i v i n d i c a c i o n e s e n l o s q u e
    R 1 e s u n g r u p o a l q u i l o l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o m o n o - , b i - o t r i c í c l i c o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a l ­ q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o h e t e r o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o o u n g r u p o h e t e r o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o s o s u s t i t u i d o s u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n ( C H 2 ) nO R 7 , e n , H a l , O C F 3 , C F 3 , = O , A , ( C H 2 ) nC N , ( C H 2) nN R 7S O 2 R 7 o ( C H 2 ) nS O 2 N R 7 R 8 ,
    R 2 e s H o u n g r u p o a l q u i l o l i n e a l o r a m i f i c a d o , c i c l o a l q u i l a l q u i l o m o n o c í c l i c o o a r i l a l q u i l o m o n o c í c l i c o n o s u s ­ t i t u i d o s o s u s t i t u i d o s u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n ( C H 2 ) nO R 7 o H a l ,
    R 3 e s u n g r u p o a l q u i l o l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o m o n o - , b i o t r i c í c l i c o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o a r i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o , u n g r u p o h e t e r o a r i l o m o n o -o b i c í c l i c o o u n g r u p o h e t e r o a r i l a l q u i l o m o n o - o b i c í c l i c o n o s u s t i t u i d o s o s u s t i t u i d o s u n a , d o s o t r e s v e c e s con (CH2)nOR7 , =N, Hal, OCF3 , CF3 , (CH2)nCOOR7, =O, A, (CH2)nCN, (CH2)nNR7SO2R7 , (CH2)nSO2NR7R8 , (CH2)nN(C[Hal]3)2 , (CH2)nCHOH(CH2)nOR7 o (CH2)nO(CH2)mOR7
    y R7 , R8 , A, n, m y Hal tienen los significados indicados en la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos, y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    4 . Compuestos de acuerdo con una o varias de las anteriores reivindicaciones en los que
    R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico, un grupo arilo mono- o bicíclico, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7 , e n , Hal, OCF3 , CF3 , =O, A, (CH2)nCN, (CH2)nNR7SO2R7 o (CH2)nSO2NR7R8
    R2 es H o un grupo alquilo lineal o ramificado, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, bencilo o feniletilo no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7 o Cl,
    R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo mono-, bi o tricíclico, un grupo cicloalquilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heterocicloalquilo mono- o bicíclico, un grupo heterocicloalquilalquilo mono- o bicíclico, un grupo arilo mono- o bicíclico, un grupo arilalquilo mono- o bicíclico, un grupo heteroarilo monoo bicíclico o un grupo heteroarilalquilo mono- o bicíclico no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces con (CH2)nOR7 , e n , Hal, OCF3 , CF3 , (CH2)nCOOR7, =O, A, (CH2)nCN, (CH2)nNR7SO2R7 , (CH2)nSO2NR7R8 , (CH2)nN(C[Hal]3)2 , (CH2)nCHOH(CH2)nOR7 o (CH2)nO(CH2)mOR7
    y R7 , R8 , A, n, m y Hal tienen los significados indicados en la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos, y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    5 . Compuesto seleccionado del grupo compuesto por:
    Figure imgf000097_0001
    18. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n d l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 -( 4 - m e t o x i -f e n i l ) - p r o p i o n a m i d a ,
    19. t r i f l u o r o a c e t a t o d e ( R ) - N - c i d o h e x i l m e t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 -f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    20. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 21. ( R ) - N -( 3 , 4 - d i f l u o r o - b e n d l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    22. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    23. ( R ) - N -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    24. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( ( 1 S , 2 R ) - 2 - h i d r o x i - i n d a n - 1 - i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    25. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 3 , 4 - d i m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } -p r o p io n a m id a ,
    26. ( R ) - N - b e n c i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N - m e t i l - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 27. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N - m e t i l - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    28. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    29. ( R ) - N -( 3 , 4 - d i c l o r o - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    30. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N - p i r i d i n - 4 - i l m e t i l - p r o p io n a m i d a , 31. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N - p i r i d i n - 2 - i l m e t i l - p r o p io n a m i d a , 32. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -[ 3 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) - b e n c i l ] -p r o p io n a m id a ,
    33. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N - i s o b u t i l - 3 - f e n i l - p r o p io n a m i d a , 34. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 2 , 2 - d im e t i l - p r o p i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    35. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 3 - m e t i l - b u t i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 36. ( R ) - N -( 4 - t e r c - b u t i l - c i c l o h e x i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    37. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 2 - m e t o x i - e t o x i ) - b e n c i l ] - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    38. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 2 - h id r o x i - e t o x i ) - b e n c i l ] - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    39. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 1 - e t i l - p r o p i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 40. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N - i s o p r o p i l - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a , 41. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 2 - e t i l - b u t i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 42. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( ( S ) - 2 - m e t i l - b u t i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    43. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( ( S ) - 2 - m e t i l - b u t i l ) - p r o p io n -a m id a ,
    44. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i -b e n c i l a m id a ,
    45. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e i s o b u t i l a m id a , 46. ( 2 R , 3 R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - f l u o r o - 3 -m e t o x i - b e n c i l a m id a ,
    47. ( R ) - N -( 2 - b e n z o [ 1 , 3 ] d i o x o l - 5 - i l - e t i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    48. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -( 2 - p i r i d i n - 4 - i l - e t i l ) - p r o p i o n -a m id a ,
    49. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - h id r o x i -p r o p io n a m id a ,
    50. ( R ) - 3 - t e r c - b u t o x i - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } -p r o p io n a m id a ,
    51. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 , 4 - d im e t o x i -b e n c i l a m id a ,
    52. ( R ) - N - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a , 53. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 54. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    55. ( R ) - 3 -( 2 - c l o r o - f e n i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) -________ e t i l ] - p r o p io n a m ¡ d a , ______________________________________________________________________________________________ 56. ( R ) - 3 -( 4 - d o n > f e n i l ) - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n i d m o } - N -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n N ) -e t i l ] - p r o p i o n a m id a ,
    57. 5 -( ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n i d m o } - 3 - f e n N - p r o p io n i la m m o ) - f u r a n - 2 -c a r b o x i la t o d e m e t i lo ,
    58. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N - t i o f e n - 2 - i lm e t i l - p r o p i o n a m id a , 59. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 3 - e t o x i - p i r i d i n - 2 - i lm e t i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    60. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    61. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 4 - f e n i l -b u t i r a m id a ,
    62. ( 1 S , 3 S , 4 S ) - 4 -( ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n i d m o } - 3 - f e n N - p r o p io n i l a m m o ) - 3 -h id r o x i - c i c l o h e x a n o a t o d e m e t i lo ,
    63. ( R ) - N -( 3 , 5 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    64. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( ( R ) - 1 - h i d r o x i m e t i l - 3 - m e t i l - b u t i l ) - 3 -f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    65. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( ( S ) - 1 - h i d r o x i m e t i l - 3 - m e t i l - b u t i l ) - 3 -f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    66. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - m e t i l - c i c l o h e x i l ) - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    67. ( 2 R , 3 R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e i s o b u t i l -a m id a ,
    68. R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( ( S ) - 2 - m e t i l - b u t i l ) -a m id a ,
    69. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -[ 1 -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i -f e n i l ) - c i c l o p r o p i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    70. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e [ 1 -( 4 - f l u o r o - 3 -m e t o x i - f e n i l ) - c i c l o p r o p i l ] - a m i d a ,
    71. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 1 -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - f e n i l ) - c i c l o p r o p i l ] -3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    72. ( R ) - 3 , N - d i c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - p r o p io n a m i d a , 73. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e c i c lo h e x i l a m id a , 74. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -( t e t r a h id r o - p i r a n - 4 - i l ) - p r o p io n -a m id a ,
    75. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( t e t r a h id r o - p i r a n -4 - i l ) - a m id a ,
    76. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 1 - m e t i l - p i p e r i d i n - 4 - i l ) - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    77. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( 1 - m e t i l - p i p e r i d i n -4 - i l ) - a m id a ,
    78. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    79. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    80. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    81. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 82. ( R ) - N - c i c l o p r o p i l m e t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a , 83. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ ( S ) - 1 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    84. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ ( R ) - 1 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    85. ( S ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - c i c l o p r o p i l m e t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n -a m id a ,
    86. ( S ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N -[ ( S ) - 1 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] -p r o p io n a m id a ,
    87. ( S ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N -[ ( R ) - 1 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] -p r o p io n a m id a ,
    88. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -( t e t r a h id r o - p i r a n - 4 - i l m e t i l ) -p r o p io n a m id a ,
    89. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 3 - m e t o x i - p r o p i l ) - 3 - f e n i l - p r o p io n a m i d a , 90. ( S ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - c i c l o h e x i l m e t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - p r o p i o n -________ a m id a , _____________________________________________________________________________________________________________ 91. ( S ) - 3 - d d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l 1 - g u a n i d in o } - N -( t e t r a h i d r o - p i r a n - 4 - i lm e t i l ) -p r o p io n a m id a ,
    92. ( S ) - 3 - c id o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 3 - m e t o x i - p r o p i l ) - p r o p io n -a m id a ,
    93. ( R ) - 3 - d d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 3 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - p r o p i o n i l 1 - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    94. ( R ) - 2 -[ N ' -( 2 - b e n z o [ 1 , 3 ] d i o x o l - 5 - i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    95. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( 4 - m e t i l - p e n t a n o i l ) - g u a n id i n o ] - p r o p io n -a m id a ,
    96. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( i n d a n - 2 - c a r b o n i l ) - g u a n i d i n o ] - p r o p i o n -a m id a ,
    97. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l -a m id a ,
    98. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 -[ N ' -( 2 - c i c l o h e x i l - a c e t i l ) - g u a n i d in o ] - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - p r o p i o n -a m id a ,
    99. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l 1 - g u a n i d i n o } - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 -m e t o x i - b e n c i l ) - p r o p i o n a m i d a ,
    100. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( ( S ) - 2 - m e t i l - b u t i l ) - 2 -[ N ' -( 3 - f e n i l - p r o p i o n i l ) - g u a n i d i n o ] - p r o p i o n a m i d a , 101. ( R ) - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 2 -[ N ' -( 3 - f e n i l - p r o p io n i l ) - g u a n i d in o 1 - p r o p io n -a m id a ,
    102. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( ( S ) - 2 - m e t i l - b u t i l ) - 2 -( N ' - f e n i l a c e t i l - g u a n i d i n o ) - p r o p io n a m i d a ,
    103. ( R ) - 2 -[ N ' -( 2 - b e n z o [ 1 , 3 ] d i o x o l - 5 - i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 104. ( R ) - 2 -[ N ' -( 2 - b e n z o [ 1 , 3 ] d i o x o l - 5 - i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    105. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - 2 -[ N ' -( 3 - f e n i l - p r o p i o n i l ) - g u a n id i n o ] - p r o p io n a m id a , 106. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 -[ N ' -( i n d a n - 2 - c a r b o n i l ) - g u a n i d i n o ] - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a ,
    107. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( i n d a n - 2 - c a r b o n i l ) - g u a n i d i n o ] - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a , 108. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 3 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - p r o p i o n i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    109. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - p r o p i o n -a m id a ,
    110. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N -( 3 , 4 - d i m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    111. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e i s o b u t i l - a m i d a , 112. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i -b e n c i l a m id a ,
    113. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( ( S ) - 2 - m e t i l - b u t i l ) - p r o p i o n -a m id a ,
    114. ( R ) - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l 1 - g u a n id i n o } -p r o p io n a m id a ,
    115. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - 2 -( N ' - f e n i l a c e t i l - g u a n i d in o ) - p r o p i o n a m id a ,
    116. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - 2 -[ N ' -( 4 - m e t i l - p e n t a n o i l ) - g u a n id i n o ] - p r o p io n a m id a ,
    117. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a , 118. ( R ) - 3 - d d o h e x i l - 2 -[ N ' -( 2 - d d o h e x i l - a c e t i l ) - g u a n i d in o 1 - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m id a ,
    119. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( 4 - m e t i l - p e n t a n o i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 120. ( R ) - 2 -[ N ' -( 2 - c i c l o h e x i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 121. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    122. ( R ) - N -( 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 123. ( R ) - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l 1 - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    124. ( R ) - 2 -[ N ' -( 2 - c i c l o h e x i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 125. ( R ) - N - i s o b u t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    126. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    127. ( R ) - N - i s o b u t i l - 2 -[ N ' -( 2 - f e n o x i - a c e t i l ) - g u a n i d i n o ] - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a ,
    128. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - t r i f l u o r o m e t i l - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - p r o p io n -a m id a ,
    129. ( R ) - 3 - f e n i l - N -( 4 - s u l f a m o i l - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - t r i f l u o r o m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } -p r o p io n a m id a ,
    130. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - t r i f l u o r o m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } -p r o p io n a m id a ,
    131. ( R ) - N - ¡ s o b u t ¡ l - 2 -[ N ' -( 3 - m e t ¡ l - b u t ¡ r ¡ l ) - g u a n id ¡ n o 1 - 3 - f e n ¡ l - p r o p ¡ o n a m ¡ d a , _______________________________ 132. ( R ) - N -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] - 2 -[ N ' -( 3 - m e t i l - b u t i r i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 133. ( R ) - 2 -[ N ' -( 3 - m e t i l - b u t i r i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - f e n i l - N -( 4 - s u l f a m o i l - b e n c i l ) - p r o p io n a m id a ,
    134. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( 3 - m e t i l - b u t i r i l ) - g u a n i d in o ] - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 135. ( R ) - 4 - m e t i l - 2 -[ N ' -( 3 - m e t i l - b u t i r i l ) - g u a n id i n o ] - p e n t a n o a t o d e 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l a m id a , 136. ( R ) - N - i s o b u t i l - 2 -( N ' - i s o b u t i r i l - g u a n i d i n o ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    137. ( R ) - N -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] - 2 -( N ' - i s o b u t i r i l - g u a n id i n o ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    138. ( R ) - 2 -( N ' - i s o b u t i r i l - g u a n id i n o ) - 3 - f e n i l - N -( 4 - s u l f a m o i l - b e n c i l ) - p r o p i o n a m i d a ,
    139. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 -( N ' - i s o b u t i r i l - g u a n i d in o ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a ,
    140. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 2 - m e t i l s u l f a m o i l - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    141. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    142. ( R ) - N - b e n z o [ 1 , 3 ] d i o x o l - 5 - i l m e t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    143. ( R ) - N -( 2 , 3 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    144. ( R ) - N -( 3 - b r o m o - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 145. ( R ) - N -( 3 - d o r o - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n a m i d a , 146. ( R ) - N - b e n c i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p io n a m i d a ,
    147. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - d o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    148. ( S ) - 3 -( 2 , 4 - d i d o r o - f e n i l ) - N -[ 2 -( 1 , 3 - d i o x o - 1 , 3 - d ih i d r o - i s o in d o l - 2 - i l ) - e t i l ] - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f e n o x i -f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - p r o p i o n a m i d a ,
    149. ( S ) - 3 -( 4 - d o r o - f e n N ) - N -[ 2 -( 1 , 3 - d i o x o - 1 , 3 - d ih i d r o - i s o i n d o l - 2 - N ) - e t N ] - 2 - { N -[ 2 -( 3 - f e n o x i - f e n N ) -a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a ,
    150. ( R ) - 3 -( 2 , 4 - d id o r o - f e n i l ) - N -[ 2 -( 1 , 3 - d io x o - 1 , 3 - d i h id r o - i s o i n d o l - 2 - i l ) - e t i l ] - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f e n o x i -f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - p r o p i o n a m i d a ,
    151. ( S ) - N -[ 2 -( 1 , 3 - d i o x o - 1 , 3 - d ih i d r o - i s o in d o l - 2 - i l ) - e t i l ] - 3 -( 4 - m e t o x i - f e n i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f e n o x i - f e n i l ) -a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a ,
    152. ( R ) - N -[ 2 -( 1 , 3 - d io x o - 1 , 3 - d i h id r o - i s o i n d o l - 2 - i l ) - e t i l ] - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f e n o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } -3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a ,
    153. ( S ) - N -[ 2 -( 1 , 3 - d i o x o - 1 , 3 - d ih i d r o - i s o in d o l - 2 - i l ) - e t i l ] - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f e n o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } -3 - f e n i l - p r o p i o n a m id a ,
    154. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    155. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    156. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N '-[ 2 -( 2 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 157. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    158. ( R ) - 2 -[ N ' -( 2 - a d a m a n t a n - 1 - i l - a c e t i l ) - g u a n i d in o ] - N -( 3 , 4 - d i m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    159. 2 -[ N ' -( 2 - a d a m a n t a n - 1 - i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - c i d o h e x i l - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a ,
    160. 2 -[ N ' -( 2 - a d a m a n t a n - 1 - i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    161. 2 -[ N ' -( 2 - a d a m a n t a n - 1 - i l - a c e t i l ) - g u a n id i n o ] - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    162. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - s u l f a m o i l - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    163. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e c i d o p r o p i l m e t i l -a m id a ,
    164. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - s u l f a m o i l -b e n c i l a m id a ,
    165. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - c i c l o p r o p i lm e t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - p r o p io n -a m id a ,
    166. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -[ ( S ) - 1 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] -p r o p io n a m id a ,
    167. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -[ ( R ) - 1 -( 3 - m e t o x i - f e n i l ) - e t i l ] -p r o p io n a m id a ,
    168. ( R ) - 3 - d d o h e x N - N - d d o h e x i lm e t N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n i d i n o } - p r o p io n -a m id a ,
    169. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( t e t r a h i d r o - p i r a n - 4 - i lm e t i l ) -________ p r o p io n a m id a , ____________________________________________________________________________________________________ 170. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -( 3 - m e t o x i - p r o p N ) - p r o p i o n -a m id a ,
    171. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( t e t r a h i d r o - t i o p i r a n - 4 - i l ) -p r o p io n a m id a ,
    172. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -( t e t r a h id r o - t i o p i r a n - 4 - i l ) -p r o p io n a m id a ,
    173. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( t e t r a h id r o - t i o -p i r a n - 4 - i l ) - a m id a ,
    174. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( t e t r a h i d r o - p i r a n - 4 - i l ) -p r o p io n a m id a ,
    175. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 1 - m e t i l - p i p e r i d i n - 4 - i l ) -p r o p io n a m id a ,
    176. ( R ) - N -( 5 - c lo r o - t i o f e n - 2 - i lm e t i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    177. ( R ) - N -( 5 - c lo r o - t i o f e n - 2 - i lm e t i l ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } -p r o p io n a m id a ,
    178. ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -( 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - b e n d l ) - 3 - f e n N -p r o p io n a m id a ,
    179. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    180. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i -b e n c i l a m id a ,
    181. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 3 , 4 - d i f l u o r o - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } -p r o p io n a m id a ,
    182. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 , 4 - d i f lu o r o -b e n c i l a m id a ,
    183. ( R ) - N -( 6 - c lo r o - p i r i d i n - 3 - i l m e t i l ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } -p r o p io n a m id a ,
    184. ( R ) - N -( ( S ) - s e c - b u t i l ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - p r o p i o n -a m id a ,
    185. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( t r a n s - 4 - h id r o x i - c i c l o h e x i l ) -p r o p io n a m id a ,
    186. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( 6 - d o r o - p i r i d i n - 3 -i lm e t i l ) - a m id a ,
    187. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - b e n c i l ) - p r o p i o n -a m id a ,
    188. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - c i c l o p r o p i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - p r o p i o n a m i d a , 189. ( R ) - 3 - d d o h e x N - N - d d o p e n t N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a , 190. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - f l u o r o - b e n c i l -a m id a ,
    191. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e c i c lo p e n t i l a m id a , 192. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( ( S ) - s e c - b u t i l ) -a m id a ,
    193. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( ( R ) - s e c - b u t i l ) -a m id a ,
    194. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( t r a n s - 4 - h i d r o x i -c i c lo h e x i l ) - a m i d a ,
    195. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( c i s - 4 - h i d r o x i -c i c lo h e x i l ) - a m i d a ,
    196. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( S ) - i n d a n - 1 -i l a m i d a a m id a ,
    197. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( R ) - in d a n - 1 -i l a m i d a a m id a ,
    198. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( 4 - m e t o x i - i n d a n -2 - i l ) - a m id a ,
    199. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e ( 5 - m e t o x i - i n d a n -2 - i l ) - a m id a ,
    200. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 -i l ) - b e n c i l a m i d a ,
    201. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    202. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -( d s - 4 - h i d r o x i - d d o h e x N ) -________ p r o p io n a m id a , ____________________________________________________________________________________________________ 203. ( R ) - N -( ( R ) - s e c - b u t N ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n i d i n o } - p r o p io n -a m id a ,
    204. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n -a m id a ,
    205. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    206. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 207. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    208. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( S ) - i n d a n - 1 - i l - p r o p i o n -a m id a ) - p r o p i o n a m id a ,
    209. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( R ) - i n d a n - 1 - i l - p r o p i o n -a m id a ,
    210. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - m e t o x i - i n d a n - 2 - i l ) -p r o p io n a m id a ,
    211. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 5 - m e t o x i - i n d a n - 2 - i l ) -p r o p io n a m id a ,
    212. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id m o } - N -[ 3 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) -b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    213. ( R ) - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    214. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N - i s o b u t i l - p r o p io n -a m id a ,
    215. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    216. ( R ) - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    217. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N - i s o b u t i l - p r o p io n -a m id a ,
    218. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    219. ( R ) - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - 2 -[ N ' -( 2 - t e t r a h i d r o - p i r a n - 4 - i l - a c e t i l ) - g u a n i d in o ] -p r o p io n a m id a ,
    220. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - 2 -[ N ' -( 2 - t e t r a h i d r o - p i r a n - 4 - i l - a c e t i l ) - g u a n i d in o ] - p r o p i o n a m i d a , 221. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( 2 - t e t r a h i d r o - p i r a n - 4 - i l - a c e t i l ) - g u a n i d i n o ] -p r o p io n a m id a ,
    222. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 2 , 6 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - f e n N ) - a c e t i l ] - g u a n i d m o } - N -( 4 - f l u o n > 3 -m e t o x i - b e n c i l ) - p r o p i o n a m i d a ,
    223. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 6 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n -a m id a ,
    224. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 -[ N ' -( 3 , 3 - d i m e t i l - b u t i r i l ) - g u a n id i n o ] - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - p r o p io n -a m id a ,
    225. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 -[ N ' -( 3 , 3 - d i m e t i l - b u t i r i l ) - g u a n id i n o ] - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m id a ,
    226. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 227. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    228. ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t N ] - g u a n id m o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 3 - f e n N -p r o p i o n a m i d a , ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - c i c l o h e x i l - N -i s o b u t i l - p r o p io n a m id a ,
    229. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - p r o p io n -a m id a ,
    230. ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 - m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n i d i n o } - 3 - d d o h e x N - N -( 4 - f l u o n > 3 - m e t o x i -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    231. ( S ) - 2 - b e n d l - 4 - { N -[ ( R ) - 1 -( 4 - f l u o n > 3 - m e t o x i - b e n d l c a r b a m o N ) - 2 - f e n i l - e t N ] - g u a n i d m o } - 4 - o x o -b u t i r a t o d e m e t i lo ,
    232. ( S ) - 2 - b e n c i l - 4 -[ N ' -( ( R ) - 2 - c i c l o h e x i l - 1 - i s o b u t i l c a r b a m o i l - e t i l ) - g u a n i d in o ] - 4 - o x o - b u t i r a t o d e m e t i lo ,
    233. ( S ) - 2 - b e n c i l - 4 - { N ' -[ ( R ) - 2 - c i c l o h e x i l - 1 -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l c a r b a m o i l ) - e t i l ] - g u a n id i n o } - 4 -o x o - b u t i r a t o d e m e t i lo ,
    234. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    235. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 236. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p io n -________ a m id a , _____________________________________________________________________________________________________________ 237. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( ( S ) - 5 - o x o - p i r r o l i d i n - 2 - i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    238. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - N - i s o b u t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( ( S ) - 5 - o x o - p i r r o l i d i n - 2 - i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n -a m id a ,
    239. á c id o ( S ) - 2 - b e n c i l - 4 - { N ' -[ ( R ) - 2 - c i c l o h e x iM -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l c a r b a m o i l ) - e t i l ] -g u a n i d i n o } - 4 - o x o - b u t í r i c o ,
    240. ( R ) - N -( 3 , 4 - d im e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 3 , 4 - t r i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - p r o p io n -a m id a ,
    241. ( R ) - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 3 , 4 - t r im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } -p r o p io n a m id a ,
    242. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N - i s o b u t i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 3 , 4 - t r im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m id a , 243. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 3 , 4 - t r i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    244. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N -( 3 , 4 - d i m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l - p r o p io n -a m id a ,
    245. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    246. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m id a , 247. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    248. ( R ) - N - c i c l o b u t i l - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m id a , 249. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e c i c lo b u t i la m i d a , 250. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 1 - e t i l - p i p e r i d i n - 4 - i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 3 - f e n i l -p r o p io n a m id a ,
    251. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 1 - e t i l - p i p e r i d i n - 4 - i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N - i s o b u t i l - p r o p i o n a m i d a , 252. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 1 - e t i l - p i p e r i d i n - 4 - i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    253. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 3 - t r i f l u o r o m e t i l - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    254. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 - t r i f l u o r o m e t i l -b e n c i l a m id a ,
    255. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t i l -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    256. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - f l u o r o - 3 -t r i f l u o r o m e t i l - b e n c i l a m id a ,
    257. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 3 - t r i f l u o r o m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    258. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 - t r i f l u o r o m e t o x i -b e n c i l a m id a ,
    259. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t i l - f e n i l ) -a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a ,
    260. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t i l - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t i l - f e n i l ) -a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a ,
    261. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 4 , 6 - t r i f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    262. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 4 , 6 - t r i f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    263. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t i l - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 , 4 , 6 - t r i f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    264. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t i l - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    265. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - t r i f l u o r o m e t o x i -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    266. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - f l u o r o - 3 -t r i f l u o r o m e t o x i - b e n c i l a m id a ,
    267. ( R ) - N -[ ( S ) - 1 -( 3 - c lo r o - f e n i l ) - 2 - o x o - p i r r o l i d i n - 3 - i l ] - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) -a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a ,
    268. ( R ) - N -[ ( R ) - 1 -( 3 - c l o r o - f e n i l ) - 2 - o x o - p i r r o l i d i n - 3 - i l ] - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d im e t o x i - f e n i l ) -a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a ,
    269. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -( 1 H -t e t r a z o l - 5 - i l ) - b e n c i l a m id a ,
    270. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - 3 - c i c l o h e x i l - N -[ 3 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 -________ i l ) - b e n c ¡ l ] - p r o p ¡ o n a m id a , _______________________________________________________________________________________ 271. ( R ) - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - f l u o r o - 4 - t r i f l u o r o m e t o x i - f e n i l ) -a c e t i l ] - g u a n i d in o } - p r o p i o n a m i d a ,
    272. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 4 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) -b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    273. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 -i l ) - b e n c i l a m i d a ,
    274. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - d o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - c i d o h e x i l - N - i s o b u t i l - p r o p io n a m i d a , 275. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - d o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    276. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 - f l u o r o - 4 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 -i l ) - b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    277. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 - f l u o r o - 4 -( 1 H -t e t r a z o l - 5 - i l ) - b e n c i l a m id a ,
    278. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - b r o m o - 4 - t r i f l u o r o m e t i l - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 -m e t o x i - b e n c i l ) - p r o p i o n a m i d a ,
    279. ( R ) - 2 -[ N ' -( ( 2 S , 4 R ) - 1 - a c e t i l - 4 - m e t o x i - p i r r o l i d i n - 2 - c a r b o n i l ) - g u a n id i n o ] - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 -f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - p r o p i o n a m id a ,
    280. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( 2 - p i p e r i d i n - 1 - i l - a c e t i l ) - g u a n i d i n o ] -p r o p io n a m id a ,
    281. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 3 - s u l f a m o i l - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    282. ( R ) - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 2 -[ N ' -( 2 - m o r f o l i n - 4 - i l - a c e t i l ) - g u a n i d in o ] -p r o p io n a m id a ,
    283. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - s u l f a m o i l - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } -p r o p io n a m id a ,
    284. ( R ) - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    285. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 2 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - N - i s o b u t i l - p r o p io n -a m id a ,
    286. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 -( N ' - { 2 -[ 4 -( 5 - m e t i l -[ 1 , 2 , 4 ] o x a d i a z o l - 3 - i l ) - f e n i l ] -a c e t i l } - g u a n i d in o ) - p r o p io n a m id a ,
    287. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - d a n o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - d d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) -p r o p io n a m id a ,
    288. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 - m e t a n s u l f o n i l a m i n o - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    289. 4 -[ ( ( R ) - 3 - d d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } - p r o p i o n i l a m i n o ) - m e t i l ] -b e n z o a t o d e m e t i lo ,
    290. 4 -[ ( ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o i l a m i n o ) - m e t i l ] -b e n z o a t o d e m e t i lo ,
    291. 4 -[ ( ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - p r o p i o n i l a m in o ) - m e t i l ] -b e n z o a t o d e m e t i lo ,
    292. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -[ 3 -( 5 - m e t i l -[ 1 , 2 , 4 ] o x a -d i a z o l - 3 - i l ) - b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    293. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -( 5 - m e t i l -[ 1 , 2 , 4 ] -o x a d i a z o l - 3 - i l ) - b e n c i la m i d a ,
    294. 4 -( 2 - { N ' -[ ( R ) - 2 - d d o h e x i l - 1 -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l c a r b a m o i l ) - e t i l ] - g u a n id i n o } - 2 - o x o - e t i l ) -2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i lo ,
    295. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( 2 - p i r i d i n - 2 - i l - a c e t i l ) - g u a n i d in o ] - p r o p i o n -a m id a ,
    296. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 -[ N ' -( 2 - i s o b u t o x i - a c e t i l ) - g u a n i d i n o ] - p r o p i o n -a m id a ,
    297. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 -[ 1 , 2 , 3 ] t i a d ia z o l -4 - i l - b e n c i l a m i d a ,
    298. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - c lo r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 3 - s u l f a m o i l - b e n c i l ) - p r o p io n -a m id a ,
    299. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -( 4 -[ 1 , 2 , 3 ] t i a d ia z o l - 4 - i l - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    300. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 5 - m e t i l -[ 1 , 2 , 4 ] o x a d i a z o l - 3 - i l ) -b e n c i l ] - 3 - f e n i l - p r o p io n a m id a ,
    301. ( R ) - 3 - c i c l o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - t e t r a z o l - 1 - i l - f e n i l ) - a c e t i l ] -g u a n i d i n o } - p r o p io n a m id a ,
    302. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 2 - m e t i l - i m id a z o l - 1 - i l ) - b e n c i l ] - 3 -________ f e n i l - p r o p i o n a m i d a , _____________________________________________________________________________________________ 303. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -[ 3 -( 2 - m e t N - i m id a z o M - N ) -b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    304. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -( 2 - m e t i l -im id a z o l - 1 - i l ) - b e n c i l a m i d a ,
    305. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -( 3 -[ 1 , 2 , 4 ] t r i a z o l - 1 - i l - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    306. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -( 3 -[ 1 , 2 , 4 ] t r i a z o M - N -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    307. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -[ 1 , 2 , 4 ] t r i a z o l - 1 -i l - b e n c i l a m id a ,
    308. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 .3 .4 ] o x a d i a z o l - 2 - i l ) - b e n c i la m i d a ,
    309. ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -[ 4 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 , 3 , 4 ] o x a d ia z o l - 2 - N ) -b e n c i l ] - 3 - f e n i l - p r o p io n a m id a ,
    310. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -[ 4 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 , 3 , 4 ] o x a -d i a z o l - 2 - i l ) - b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    311. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 , 3 , 4 ] o x a -d i a z o l - 2 - i l ) - b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    312. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 .3 .4 ] o x a d i a z o l - 2 - i l ) - b e n c i la m i d a ,
    313. ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -[ 3 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 , 3 , 4 ] o x a d ia z o l - 2 - N ) -b e n c i l ] - 3 - f e n i l - p r o p io n a m id a ,
    314. ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 4 - d o r o - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n i d i n o } - 3 - d d o h e x N - N -[ 4 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - N ) - b e n d l ] -p r o p io n a m id a ,
    315. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 4 -[ 1 , 2 , 3 ] t i a d i a z o l - 4 - i l -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    316. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 2 - m e t i l - 2 H - p i r a z o l - 3 - i l ) -b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    317. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -( 2 - m e t i l - 2 H -p i r a z o l - 3 - i l ) - b e n c i l a m id a ,
    318. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 2 - m e t i l - 2 H - p i r a z o l - 3 - i l ) - b e n c i l ] - 3 -f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    319. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) -b e n c i l ] - p r o p i o n a m i d a ,
    320. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 -( 1 - m e t i l - 1 H -p i r a z o l - 3 - i l ) - b e n c i l a m id a ,
    321. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -[ 3 -( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) - b e n c i l ] - 3 -f e n i l - p r o p i o n a m i d a ,
    322. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - d o r o - 2 - f l u o r o - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i -b e n c i l ) - p r o p io n a m i d a ,
    323. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - N -( 3 - t i a z o l - 2 - i l - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    324. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 3 - t i a z o l - 2 - i l -b e n c i l a m id a ,
    325. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 3 - f e n i l - N -( 3 - t i a z o l - 2 - i l - b e n c i l ) - p r o p i o n -a m id a ,
    326. ( R ) - 2 -[ N -( ( 1 S , 4 R ) - 2 - b i d d o [ 2 .2 .1 ] h e p t - 2 - N - a c e t N ) - g u a n id i n o ] - 3 - d d o h e x N - N -( 4 - f l u o r o - 3 -m e t o x i - b e n c i l ) - p r o p i o n a m i d a ,
    327. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t i l - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) -p r o p io n a m id a ,
    328. ( R ) - 3 - d d o h e x N - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -[ 4 - f l u o r o - 3 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 .3 .4 ] o x a d i a z o l - 2 - i l ) - b e n c i l ] - p r o p i o n a m id a ,
    329. ( R ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d i n o } - 4 - m e t i l - p e n t a n o a t o d e 4 - f l u o r o - 3 -( 5 -h i d r o x i -[ 1 , 3 , 4 ] o x a d i a z o l - 2 - i l ) - b e n c i l a m i d a ,
    330. ( R ) - 2 - { N -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t o x i - f e n N ) - a c e t N ] - g u a n id i n o } - N -[ 4 - f l u o r o - 3 -( 5 - h i d r o x i -[ 1 , 3 , 4 ] o x a d ia z o l -2 - i l ) - b e n c i l ] - 3 - f e n i l - p r o p io n a m id a ,
    331. ( R ) - 2 -[ N -( ( 1 S , 4 R ) - 2 - b i d d o [ 2 .2 .1 ] h e p t - 2 - N - a c e t N ) - g u a n id i n o ] - 3 - d d o h e x N - N -[ 3 -( 1 H - t e t r a z o l -5 - i l ) - b e n c i l ] - p r o p i o n a m id a ,
    332. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - 2 - { N ' -[ 2 -( 3 , 4 - d i m e t i l - f e n i l ) - a c e t i l ] - g u a n i d in o } - N -[ 3 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) - b e n c i l ] -p r o p io n a m id a ,
    333. ( R ) - 3 - d d o h e x N - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n d l ) - 2 -( N - { 2 -[ 4 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - N ) - f e n N ] - a c e t i l } -g u a n i d i n o ) - p r o p io n a m i d a ,
    334. ( R ) - 3 - c i d o h e x i l - N -( 4 - f l u o r o - 3 - m e t o x i - b e n c i l ) - 2 - { N ' -[ 2 -( 4 - p r o p i l - c i d o h e x i l ) - a c e t i l ] - g u a n id i n o } -________ p r o p io n a m id a , ____________________________________________________________________________________________________
    Figure imgf000107_0001
    a s í c o m o s u s s a le s , s o l v a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s io l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib l e s , i n c lu i d a s s u s m e z c la s e n t o d a s la s p r o p o r c io n e s .
    Figure imgf000107_0002
    N
    O n x
    N
    VII
    1 / ' ' n . / n X
    R N ^ N H
    H
    e n e l q u e R 1 t i e n e lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r io r m e n t e ,
    m e d ia n t e a c i la c i ó n d e u n a p i r a z o l - 1 - c a r b o x a m i d in a d e f ó r m u l a X I
    Figure imgf000107_0003
    XI
    c o n u n á c id o d e f ó r m u l a X o u n d e r i v a d o d e á c i d o d e f ó r m u l a X a ,
    Figure imgf000108_0001
    X X a
    e n lo s q u e R 1 t i e n e lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r i o r m e n t e y X r e p r e s e n t a u n h a ló g e n o , a l q u i l - o a r i l o x ic a r -b o n i lo x i ,
    y s e o b t ie n e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a V I I I ,
    Figure imgf000108_0006
    e n e l q u e R 1 t i e n e lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r i o r m e n t e y R 11 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r d e a m in a o im in a , h a c i e n d o r e a c c io n a r u n a g u a n id i n a d e f ó r m u l a IX ,
    Figure imgf000108_0002
    e n la q u e R 11 t i e n e lo s s i g n i f i c a d o s in d ic a d o s a n t e r io r m e n t e , c o n u n á c i d o d e f ó r m u l a X o u n d e r i v a d o d e á c i d o a c t i v a d o d e f ó r m u l a X a ,
    Figure imgf000108_0003
    X X a
    e n lo s q u e R 1 y X t ie n e n lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r io r m e n t e ,
    y s e p r e p a r a u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I II ,
    Figure imgf000108_0004
    e n e l q u e R 1 y R 11 t ie n e n lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r i o r m e n t e y L r e p r e s e n t a u n g r u p o s a l i e n t e s e l e c c io ­ n a d o e n t r e u n g r u p o 1 - p i r a z o l i l o o u n g r u p o t r i f l u o r o m e t i l s u l f o n i l a m i n o , o b ie n ,
    Figure imgf000108_0005
    o b ie n , e n c a s o d e q u e L r e p r e s e n t e u n g r u p o t r i f l u o r o m e t i l s u l f o n i l a m i n o , p r e p a r a n d o u n c o m p u e s t o d e f ó r ­ m u la I II m e d ia n t e t r a n s f o r m a c ió n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a V I I I c o n a n h í d r i d o t r i f l u o r o m e t a n s u l f ó n i c o y s e p r e p a r a u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a II,
    Figure imgf000109_0001
    e n e l q u e R 2 y R 3 t i e n e n lo s s i g n i f i c a d o s in d ic a d o s a n t e r io r m e n t e , p r e p a r a n d o u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a IV ,
    Figure imgf000109_0005
    e n e l q u e R 2 , R 3 y R 11 t i e n e n lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r io r m e n t e , m e d ia n t e a c o p la m ie n t o d e u n a m in o á ­ c id o d e f ó r m u l a V ,
    Figure imgf000109_0002
    e n e l q u e R 3 y R 11 t i e n e n lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r i o r m e n t e , c o n u n a a m in a d e f ó r m u l a V I ,
    H 2N -------R 3 V I
    e n la q u e R 3 t i e n e lo s s i g n i f i c a d o s in d i c a d o s a n t e r io r m e n t e ,
    y s e p r e p a r a u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a II
    e l im in a n d o R 11 d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a IV ,
    y e n t o n c e s s e o b t i e n e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a Ia ,
    Figure imgf000109_0003
    y s e o b t i e n e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I e l im in a n d o R 11 d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a Ia , o
    b ) h a c i e n d o r e a c c io n a r u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a V I I c o n u n a a m in a d e f ó r m u l a II o
    Figure imgf000109_0004
    7 . C o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e la s r e i v i n d i c a c i o n e s d e la 1 a la 5 a s í c o m o s u s s a le s , s o lv a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib l e s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s la s p r o p o r c io n e s , c o m o in h i b id o r e s d e c a t e p s in a D .
    8 . P r e p a r a c ió n f a r m a c é u t i c a q u e c o n t ie n e a l m e n o s u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e la s r e i v i n d i c a c i o ­ n e s d e la 1 a la 5 y / o s u s s a le s , s o lv a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib l e s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s la s p r o p o r c io n e s .
    9 . P r e p a r a c ió n f a r m a c é u t i c a d e a c u e r d o c o n la r e iv i n d i c a c i ó n 8 q u e c o n t ie n e o t r o s v e h í c u lo s y / o e x c ip ie n t e s .
    1 0 . P r e p a r a c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o n t ie n e a l m e n o s u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e la s r e i v i n d i c a c i o ­ n e s d e la 1 a la 5 y / o s u s s a le s , s o lv a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib le s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s la s p r o p o r c io n e s , a s í c o m o a l m e n o s o t r o p r in c ip io a c t i v o f a r m a c é u t i c o .
    1 1 . P r o c e d i m ie n t o p a r a la e la b o r a c i ó n d e u n a p r e p a r a c ió n f a r m a c é u t i c a c a r a c t e r i z a d o p o r q u e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e la s r e iv i n d i c a c i o n e s d e la 1 a la 5 y / o u n a d e s u s s a le s , s o l v a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib le s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s la s p r o p o r c io n e s , s e m e z c la c o n u n v e h í c u lo o e x ­ c ip i e n t e s ó l i d o , l í q u i d o o s e m i l í q u id o e n u n a f o r m a d e d o s i f i c a c i ó n a d e c u a d a .
    1 2 . M e d i c a m e n t o q u e c o n t ie n e a l m e n o s u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e la s r e iv i n d i c a c i o n e s d e la 1 a la 5 y / o u n a d e s u s s a le s , s o l v a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib le s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s la s p r o p o r c io n e s , p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o y / o la p r o f i l a x is d e e s t a d o s f i s i o l ó g i c o s y / o p a t o f i s io l ó g i c o s .
    1 3 . M e d i c a m e n t o q u e c o n t ie n e a l m e n o s u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r ia s d e la s r e iv i n d i c a c i o n e s d e la 1 a la 5 y / o u n a d e s u s s a le s , s o l v a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib le s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s la s p r o p o r c io n e s , p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o y / o la p r o f i l a x is d e e s t a d o s f i s i o l ó g i c o s y / o p a t o f i s io l ó g i c o s s e le c c i o n a d o s d e l g r u p o c o m p u e s t o p o r a r t r o s is , l e s i o n e s c o n d r a l e s t r a u m á t ic a s , a r t r i t i s , d o lo r , a lo d i n i a e h ip e r a l -g e s ia .
    1 4 . M e d i c a m e n t o q u e c o n t ie n e a l m e n o s u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s r e iv i n d i c a c i o n e s d e la 1 a la 5 y / o u n a d e s u s s a le s , s o lv a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib le s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s l a s p r o p o r c io n e s , p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o y / o la p r o f i l a x is d e e s t a d o s f i s i o l ó g i c o s y / o p a t o f i s io l ó g i c o s s e le c ­ c i o n a d o s d e l g r u p o c o m p u e s t o p o r e n f e r m e d a d d e A l z h e i m e r , e n f e r m e d a d d e H u n t i n g t o n , m u c o l i p i d o s is , c á n c e r , e n p a r t i c u l a r c á n c e r d e m a m a , d e r m a t i t i s d e c o n t a c t o , r e a c c ió n d e h ip e r s e n s i b i l i d a d r e t a r d a d a , in f la m a c io n e s , e n d o m e t r i o s i s , c i c a t r i z a c i ó n , h ip e r p la s ia b e n ig n a d e p r ó s t a t a , o s t e o s a r c o m a , r a q u i t i s m o , e n f e r m e d a d e s c u t á n e a s c o m o , p o r e je m p lo , p s o r i a s is , e n f e r m e d a d e s i n m u n o ló g ic a s , e n f e r m e d a d e s a u t o in m u n i t a r i a s e i n m u n o d e f i c i e n -c ia s .
    1 5 . P r e p a r a c ió n f a r m a c é u t i c a s e g ú n u n a o v a r i a s d e la s r e iv i n d i c a c i o n e s d e la 8 a la 10 p a r a s u u s o p a r a la a p l i c a c ió n i n t r a a r t i c u l a r e n e l t r a t a m i e n t o y / o la p r o f i l a x is d e e s t a d o s f i s i o l ó g i c o s y / o p a t o f i s io l ó g i c o s s e le c c i o n a d o s d e l g r u p o s c o m p u e s t o p o r a r t r o s is , l e s i o n e s c o n d r a l e s t r a u m á t ic a s , a r t r i t i s , d o lo r , a lo d in ia o h ip e r a lg e s ia .
    1 6 . E s t u c h e ( k i t ) c o m p u e s t o p o r e n v a s e s i n d e p e n d ie n t e s d e
    a ) u n a c a n t id a d e f i c a z d e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a o v a r i a s d e la s r e iv i n d i c a c i o n e s d e la 1 a la 5 y / o s u s s a le s , s o l v a t o s y e s t e r e o i s ó m e r o s f i s i o l ó g i c a m e n t e c o m p a t ib le s , i n c l u id a s s u s m e z c la s e n t o d a s l a s p r o ­ p o r c io n e s , y
    b ) u n a c a n t id a d a c t i v a d e o t r o p r in c ip io a c t i v o f a r m a c é u t i c o .
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