CN115028554B - 盐酸胍法辛及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸胍法辛及其制备方法，其中的制备方法包括：2,6‑二氯苯乙酸和氯化亚砜在催化剂的作用下发生第一反应，生成第一中间体；所述第一中间体和叔丁氧羰基胍在碱性条件下发生第二反应，生成第二中间体；所述第二中间体和盐酸溶液发生第三反应，生成盐酸胍法辛；制备盐酸胍法辛时，以2,6‑二氯苯乙酸为原料，经过酰化、取代、氨解成盐制得盐酸胍法辛；采用叔丁氧羰基胍与2,6‑二氯苯乙酸酰化后的产物发生取代反应，能够降低双酰化副产物的产生，提高产物收率，并且该制备方法中的反应温度较低，反应条件温和，操作简单。

Description

盐酸胍法辛及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是盐酸胍法辛及其制备方法。
背景技术
盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为 N-脒基-2-(2，6-二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C9H9Cl2N3O·HCl，分子量为282. 55。盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇。盐酸胍法辛是选择性α2-肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，在美国的商品名为TenexR，规格为1mg或2mg。其化学结构如下：
相关技术中，制备盐酸胍法辛时，存在双酰化副产物多的问题。因此，亟需能够降低双酰化副产物的制备盐酸胍法辛的方法。
发明内容
基于此，有必要提供一种盐酸胍法辛及其制备方法，以在温和的反应条件下进行制备，同时降低双酰化副产物。
一实施例提供的一种盐酸胍法辛的制备方法，包括如下步骤：
2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜在催化剂的作用下发生第一反应，生成第一中间体；
所述第一中间体和叔丁氧羰基胍在碱性条件下发生第二反应，生成第二中间体；
所述第二中间体和盐酸溶液发生第三反应，生成盐酸胍法辛；
其中，所述第一中间体的结构如式所示，所述第二中间体的结构式如所示：
、。
在一些实施例中，所述第一反应的步骤包括：于18~30℃，将所述催化剂加入所述2,6-二氯苯乙酸中，将所述氯化亚砜分批加入至所述2,6-二氯苯乙酸中，分批加入完成后，反应15~25h，得到含有所述第一中间体的反应液。
在一些实施例中，所述第一反应满足下述条件中的至少一项：
(1)所述2,6-二氯苯乙酸和所述氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2~1.5);
(2)所述2,6-二氯苯乙酸和所述催化剂的质量体积比为10g:(0.5~1)mL；所述催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施例中，所述第二反应的步骤包括：将所述叔丁氧羰基胍溶解于溶剂后，加入缚酸剂，于0~10℃分批加入含有所述第一中间体的反应液，分批加入完成后，升温至20~30℃，反应15~20h。
在一些实施例中，所述缚酸剂包括三乙胺；所述三乙胺与所述2,6-二氯苯乙酸的摩尔比为(2.5~3):1。
在一些实施例中，所述叔丁氧羰基胍和所述2,6-二氯苯乙酸的摩尔比为(1.5~2):1。
在一些实施例中，所述第二反应结束后，还包括：
采用正己烷和水对所述第二中间体进行打浆处理；进行打浆处理时，所述2,6-二氯苯乙酸与所述水的质量体积比为1g:(8~12)mL，所述正己烷与所述水的体积比为1:2。
在一些实施例中，所述第三反应满足下述条件中的至少一项：
(1)所述盐酸溶液中盐酸的质量百分比浓度为36~38%；
(2)所述第二中间体与所述盐酸溶液的质量体积比为1g:(4~6)mL；
(3)所述第三反应的反应温度为20~30℃；
(4)所述第三反应的反应时间为10~15h。
在一些实施例中，在所述第三反应结束后，还包括：
采用乙酸乙酯对所述盐酸胍法辛进行打浆处理；所述第二中间体与所述乙酸乙酯的质量体积比为1g:(4~6) mL。
一实施例提供的一种盐酸胍法辛，采用本发明上述的制备方法制备得到。
上述提供的盐酸胍法辛及其制备方法，制备盐酸胍法辛时，以2,6-二氯苯乙酸为原料，经过酰化、取代、氨解成盐制得盐酸胍法辛；采用叔丁氧羰基胍与2,6-二氯苯乙酸酰化后的产物发生取代反应，能够降低双酰化副产物的产生，提高产物收率，并且该制备方法中的反应温度较低，反应条件温和，操作简单。
附图说明
图1为本发明一实施例提供的盐酸胍法辛的制备路线图；
图2为本发明实施例1提供的盐酸胍法辛的氢谱图；
图3为本发明实施例1提供的盐酸胍法辛的总离子流谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。在本申请的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，10~20 h表示左端点“10”和右端点“20”的单位都是h（小时）。
盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为 N-脒基-2-(2，6-二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C9H9Cl2N3O·HCl，分子量为282. 55。盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇。盐酸胍法辛是选择性α2-肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，在美国的商品名为TenexR，规格为1mg或2mg。其化学结构如下：
公开号为CN103058890A的专利申请中记载了以2,6-二氯苯乙酸和甲醇为原料，以浓硫酸为催化剂，通过酯化反应得到2,6-二氯苯乙酸甲酯；浓硫酸易残留，不易除去。
公开号为CN106831496A的专利申请中记载了以2,6-二氯苯乙酸和甲氧基异脲盐酸盐为起始原料，经催化缩合、氨解、成盐、纯化制得盐酸胍法辛；反应条件苛刻，操作步骤繁琐。
为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸胍法辛的制备方法，反应路线如图1所示，具体地，该制备方法包括如下步骤：
2,6-二氯苯乙酸（式化合物）和氯化亚砜在催化剂的作用下发生第一反应，生成第一中间体（式化合物）；
第一中间体和叔丁氧羰基胍在碱性条件下发生第二反应，生成第二中间体（式化合物）；
第二中间体和盐酸溶液发生第三反应，生成盐酸胍法辛（式Ⅰ化合物）。
上述提供的盐酸胍法辛的制备方法，以2,6-二氯苯乙酸为原料，经过酰化、取代、氨解成盐制得盐酸胍法辛；采用叔丁氧羰基胍与2,6-二氯苯乙酸酰化后的产物发生取代反应，叔丁氧羰基胍中叔丁氧羰基取代胍中氨基氢，胍中氨基稳定性差，叔丁氧羰基与胍中氨基氢形层稳定性更好的酰胺，进而能够降低双酰化副产物的产生，提高产物收率。
在一些实施例中，第一反应的步骤包括：于20~30℃，将催化剂加入2,6-二氯苯乙酸中，将氯化亚砜分批加入至2,6-二氯苯乙酸中，分批加入完成后，反应15~25h，得到含有第一中间体的反应液。
需要说明的是，当加入的氯化亚砜量较少时（例如，氯化亚砜的用量＜1KG时），可以采用滴加的方式将氯化亚砜滴加至2,6-二氯苯乙酸中。
将氯化亚砜分批加入或滴加至2,6-二氯苯乙酸中，可使反应更均匀，防止发生剧烈反应，提高安全性。第一反应在较低温度下进行，反应条件温和，操作方便，安全性高。
本发明的实施例中，第一反应的反应温度为20~30℃，例如，可以为20℃、23℃、25℃、27℃或30℃等。当第一反应的反应温度低于该范围时，反应时间延长；当第一反应的反应温度高于该范围时，副产物增多。进一步，第一反应的反应温度为23~30℃；更进一步，第一反应的反应温度为25~30℃。第一反应的反应时间为15~25h，例如，可以为15h、17h、20h、23h或25h等；进一步，第一反应的反应时间为15~20h。
在一些实施方式中，2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2~1.5);例如，可以为1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，具体不做限定。
在一些实施方式中，2,6-二氯苯乙酸和催化剂的质量体积比为10g:(0.5~1)mL；例如，可以为10g:0.5mL、10g:0.6mL、10g:0.7mL、10g:0.8mL、10g:0.9mL或10g:1mL等，具体不做限定。进一步地，2,6-二氯苯乙酸和催化剂的质量体积比为10:(0.7~1)；可选地，催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方式中，第一反应的步骤还包括：首先将2,6-二氯苯乙酸溶于甲苯中，然后将氯化亚砜和催化剂分批加入至含有2,6-二氯苯乙酸的甲苯中。2,6-二氯苯乙酸和甲苯的质量体积比为1g:(3~5)mL；例如，可以为1g:3mL、1g:4mL或1g:5mL等，具体不做限定。
在一些实施方式中，第二反应的步骤包括：将叔丁氧羰基胍溶解于溶剂后，加入缚酸剂，于0~10℃分批加入含有第一中间体的反应液，分批加入完成后，升温至20~30℃，反应15~20h。
需要说明的是，当加入的含有第一中间体的反应液的量较少时（例如，含有第一中间体的反应液的用量＜1KG时），可以采用滴加的方式将氯化亚砜滴加至2,6-二氯苯乙酸中
在低温下分批加入或滴加含有第一中间体的反应液，有利于第一中间体的稳定性；采用分批加入或滴加的方式加入含有第一中间体的反应液，有利于反应更加均匀，防止发生剧烈反应提高安全性。第二反应的反应温度低，反应条件温和，操作方便，降低了工艺难度。
在一些实施方式中，采用N，N-二甲基甲酰胺将叔丁氧羰基胍溶解；进一步地，2,6-二氯苯乙酸和N，N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:(5~7)mL；例如，可以为1g:5mL、1g:5.5mL、1g:6mL、1g:6.5mL或1g:7mL等，具体不做限定。首先将叔丁氧羰基胍溶解，再加入第一中间体，可使第二反应更充分。
在一些实施方式中，缚酸剂包括三乙胺；可选地，三乙胺与2,6-二氯苯乙酸的摩尔比为(2.5~3):1；例如，可以为2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1或3:1等，具体不做限定；当三乙胺与2,6-二氯苯乙酸的摩尔比低于该范围时，反应体系达不到碱性环境，第二反应反应无法进行；当三乙胺与2,6-二氯苯乙酸的摩尔比高于该范围时，可能导致第二反应的产物不稳定。进一步，三乙胺与2,6-二氯苯乙酸的摩尔比为(2.7~3):1。
在一些实施方式中，叔丁氧羰基胍和2,6-二氯苯乙酸的摩尔比为(1.5~2):1；例如，可以为1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2.0:1等，具体不做限定。
进一步地，第二反应结束后，在对第二中间体进行打浆处理之前，向反应体系中加入N，N-二甲基甲酰胺2~3倍体积的水，产生类白色固体。
在一些实施方式中，第二反应结束后，还包括：采用正己烷和水对第二中间体进行打浆处理；提高产物纯度。可选地，进行打浆处理时，2,6-二氯苯乙酸与水的质量体积比为1g:(8~12)mL，正己烷与水的体积比为1:2。
进一步地，对第二中间体进行打浆处理后，还包括对第二中间体进行干燥的步骤；更进一步地，干燥的条件包括：真空度为0.06~0.09 mPa，例如，可以为0.06 mPa、0.07 mPa、0.08 mPa或0.09 mPa等；温度为40~60 ℃，例如，可以为41 ℃、42 ℃、45 ℃、47 ℃、50 ℃、53 ℃、55 ℃、57 ℃或60 ℃等；干燥时间为6~15 h，例如，可以为6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h或15h等，具体不做限定。
在一些实施例中，发生第三反应时，盐酸溶液中盐酸的质量百分比浓度为36~38%；例如，可以为36%、37%或38%等。当盐酸溶液中盐酸的质量百分比浓度小于该范围时，不能够把第二中间体中携带的叔丁氧羰基完全脱掉。进一步地，第二中间体与盐酸溶液的质量体积比为1g:(4~6)mL，例如，可以为1g:4mL、1g:4.5mL、1g:5mL、1g:5.5mL或1g:6mL等。
在一些实施例中，第三反应的反应温度为20~30℃，例如，可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等。第三反应的反应温度亦较低，反应在低温下即可进行，操作简单方便。进一步，第三反应的反应温度为25~30℃。
在一些实施例中，第三反应的反应时间为10~15h；例如，可以为10h、11h、12h、13h、14h或15h等。进一步，第三反应的反应时间为10~13h。
在一些实施例中，第三反应结束后，还包括：采用乙酸乙酯对盐酸胍法辛进行打浆处理，提高产物纯度。可选地，第二中间体与乙酸乙酯的质量体积比为1g:(4~6)mL，例如，可以为1g:4mL、1g:4.3mL、1g:4.5mL、1g:4.8mL、1g:5mL、1g:5.3mL、1g:5.5mL、1g:5.8mL或1g:6mL等。
本发明还提供了一种盐酸胍法辛，采用上述的盐酸胍法辛的制备方法制备得到。
下述结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
需要说明的是，下述实施例和对比例中提及的DMF为N，N-二甲基甲酰胺；BOC-胍表示叔丁氧羰基胍；
实施例1
准备500ml三口瓶，室温下，称取2,6-二氯苯乙酸（20.0g，97.54mmol）加入到三口瓶中，加入60ml甲苯，加入1mlDMF，搅拌；在恒压滴液漏斗上插上干燥管，于20℃缓慢滴加氯化亚砜（14.0g，117.67mmol），2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜发生第一反应；滴加完毕后，继续反应25h，反应液变澄清透明为反应结束，得到含有第一中间体的反应液；
准备500ml三口瓶，室温下，向瓶中加入BOC-胍 (27.95g，175.58mmol)及溶剂DMF140ml，使BOC胍全溶，再加入三乙胺(27.64g，273.15mmol)，然后将反应体系移至冰盐浴下，搅拌；反应体系降温至0℃时，用恒压滴液漏斗滴缓慢滴加含有第一中间体的反应液，发生第二反应，加入过程温度控制在0~10℃，滴加完后，将反应体系升温到25℃，继续反应18h；反应结束后，向反应体系中加入DMF体积量2.5倍的纯净水，搅拌0.5小时，产生类白色固体，抽滤，滤饼用200ml纯净水和100ml 正己烷打浆1h，抽滤，60℃下干燥6h，得21.5g类白色固体，即为第二中间体，收率为63.8%。
准备250mL的单口瓶，室温下，向瓶中加入75mL质量百分比浓度为36%的浓盐酸，然后加入第二中间体(15.0 g，43.33 mmol)，搅拌，20℃反应15h。反应结束后，蒸干溶剂，得白色固体，再用60ml乙酸乙酯打浆，抽滤，干燥（50℃下干燥8 h），既得产品类白色固体9.89g，收率为80.80%。
采用核磁共振仪和高分辨质谱仪对类白色固体进行测试，测试方法和条件分别如下：
核磁共振仪：取5 mg样品装入5 mm核磁管中，加入550μL氘代二甲基亚砜溶解样品，盖上核磁帽，送检。
高分辨质谱仪：取5 mg 样品于10 ml 离心管中，用质谱甲醇溶解定容，制得约500μg/mL 的样品溶液；取上述溶液20 μg 于2 mL离心管中，用质谱甲醇溶解定容，制得约5 μg/mL的样品溶液；用0.22 μm滤膜过滤，装入样品瓶，送检。
采用核磁共振仪测得的氢谱图如图2所示，各特征峰分别为：1H NMR (400 MHz,DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.38 (d,  J = 81.4 Hz, 4H), 7.60 – 7.47 (m, 2H),7.45 – 7.36 (m, 1H), 4.16 (s, 2H)。
采用高分辨质谱仪测得的总离子流谱图如图3所示。由图2和图3可以知，采用本发明的制备方法制备得到的终产物为盐酸胍法辛。
实施例2
准备500ml三口瓶，室温下，称取2,6-二氯苯乙酸（20.0g，97.54mmol）加入到三口瓶中，加入100ml甲苯，加入2mlDMF，搅拌；在恒压滴液漏斗上插上干燥管，于25℃缓慢滴加氯化亚砜（17.41g，146.34mmol），2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜发生第一反应；滴加完毕后，继续反应15h，反应液变澄清透明为反应结束，得到含有第一中间体的反应液；
准备500ml三口瓶，室温下，向瓶中加入BOC-胍 (31.06g，195.11mmol)及溶剂DMF100ml，使BOC胍全溶，再加入三乙胺(29.61g，296.63mmol)，然后将反应体系移至冰盐浴下，搅拌；反应体系降温至0℃时，用恒压滴液漏斗滴缓慢滴加含有第一中间体的反应液，发生第二反应，加入过程温度控制在0~5℃，滴加完后，将反应体系升温到30℃，继续反应20h；反应结束后，向反应体系中加入DMF体积量3倍的纯净水，搅拌0.5小时，产生类白色固体，抽滤，滤饼用200ml纯净水和100ml 正己烷打浆1h，抽滤，40℃下干燥15h，得20.5g类白色固体，即为第二中间体，收率为60.8%。
准备250mL的单口瓶，室温下，向瓶中加入90mL质量百分比浓度为37%的浓盐酸，然后加入第二中间体(15.0 g，43.33 mmol)，搅拌，30℃反应15h。反应结束后，蒸干溶剂，得白色固体，再用75ml乙酸乙酯打浆，抽滤，干燥（40℃下干燥15 h），既得产品类白色固体9.65g，收率为78.83%。
采用核磁共振仪和高分辨质谱仪对类白色固体进行测试，测试方法和条件分别如同实施例1。
采用核磁共振仪测得的各特征峰分别为：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39(s, 1H), 8.38 (d,  J = 111.2 Hz, 4H), 7.53 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd,  J =8.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。
实施例3
准备500ml三口瓶，室温下，称取2,6-二氯苯乙酸（20.0g，97.54mmol）加入到三口瓶中，加入80ml甲苯，加入1.5mlDMF，搅拌；在恒压滴液漏斗上插上干燥管，于30℃缓慢滴加氯化亚砜（15.17g，127.48mmol），2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜发生第一反应；滴加完毕后，继续反应15h，反应液变澄清透明为反应结束，得到含有第一中间体的反应液；
准备500ml三口瓶，室温下，向瓶中加入BOC-胍 (23.29g，146.33mmol)及溶剂DMF120ml，使BOC胍全溶，再加入三乙胺(24.68g，247.19mmol)，然后将反应体系移至冰盐浴下，搅拌；反应体系降温至0℃时，用恒压滴液漏斗滴缓慢滴加含有第一中间体的反应液，发生第二反应，加入过程温度控制在0~5℃，滴加完后，将反应体系升温到20℃，继续反应20h；反应结束后，向反应体系中加入DMF体积量2倍的纯净水，搅拌1小时，产生类白色固体，抽滤，滤饼用200ml纯净水和100ml 正己烷打浆1h，抽滤，50℃下干燥10h，得20.65g类白色固体，即为第二中间体，收率为61.15%。
准备250mL的单口瓶，室温下，向瓶中加入90mL质量百分比浓度为38%的浓盐酸，然后加入第二中间体(15.0 g，43.33 mmol)，搅拌，30℃反应10h。反应结束后，蒸干溶剂，得白色固体，再用90ml乙酸乙酯打浆，抽滤，干燥（45℃下干燥12 h），既得产品类白色固体9.73g，收率为79.49%。
采用核磁共振仪和高分辨质谱仪对类白色固体进行测试，测试方法和条件分别如同实施例1。
采用核磁共振仪测得的各特征峰分别为：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39(s, 1H), 8.38 (d,  J = 111.0 Hz, 4H), 7.53 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd,  J =8.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。
实施例4
实施例4中制备方法和实施例1中制备方法基本相同，区别主要在于：2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜发生第一反应时的反应温度为40℃，其他均相同。
BOC-胍和第一中间体发生第二反应时，得到的第二中间体为深褐色，第二中间体为18.23g，收率为54%；
第二中间体与浓盐酸发生第三反应时，得到的盐酸胍法辛为灰褐色，盐酸胍法辛为8.9g，收率为72.71%。
采用核磁共振仪测得的各特征峰分别为：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53(s, 1H), 8.43 (d,  J = 131.5 Hz, 4H), 7.53 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd,  J =8.7, 7.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H)。
实施例5
实施例5中制备方法和实施例1中制备方法基本相同，区别主要在于：BOC-胍和第一中间体发生第二反应时，在25℃下，将含有第一中间体的反应液滴加至反应体系中，其他均相同。
BOC-胍和第一中间体发生第二反应时，反应剧烈，第二中间体18.5g，收率为54.78%；
第二中间体与浓盐酸发生第三反应时，盐酸胍法辛为8.95g，收率为73.12%。
采用核磁共振仪测得的各特征峰分别为：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39(s, 1H), 8.38 (d,  J = 111.2 Hz, 4H), 7.53 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd,  J =8.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。
对比例1
对比例1中制备方法和实施例1中制备方法基本相同，区别主要在于：采用游离胍替代BOC-胍，并改变反应路线，具体反应过程如下：
准备500ml三口瓶，室温下，称取2,6-二氯苯乙酸（20.0g，97.54mmol）加入到三口瓶中，加入60ml甲苯，加入1ml DMF，搅拌；在恒压滴液漏斗上插上干燥管，于20℃缓慢滴加氯化亚砜（14.0g，117.67mmol），2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜发生第一反应；滴加完毕后，继续反应25h，反应液变澄清透明为反应结束，蒸干溶剂，得到第一中间体；
准备500ml三口瓶，冰盐浴下，向瓶中加入盐酸胍 (18.64g，195.08mmol)及溶剂乙腈 140ml，再加入碳酸钾(40.44g，292.60mmol)，搅拌；反应体系降温至0℃时，用恒压滴液漏斗滴缓慢滴加用20ml乙腈稀释的第一中间体溶液，发生第二反应，加入过程温度控制在0~10℃，滴加完后，将反应体系升温到25℃，继续反应2 h；反应结束后，蒸干溶剂，得白色固体，用300ml纯净水打浆1h，抽滤，60℃下干燥6h，得19.1g类白色固体，即为第二中间体，收率为79.58%。
准备250mL的单口瓶，室温下，向瓶中加入45 mL乙醇，然后加入第二中间体(15.0g，43.33 mmol)，搅拌，加入浓盐酸使反应体系PH为1，25℃反应15h。反应结束后，蒸干溶剂，得白色固体，再用60ml乙醇打浆，抽滤，干燥（50℃下干燥8 h），既得产品类白色固体1.62g，收率为9.41%。
采用核磁共振仪测得的各特征峰分别为：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36(s, 1H), 8.38 (d,  J = 104.0 Hz, 4H), 7.53 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd,  J =8.7, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。
对比例2
对比例1中制备方法和实施例1中制备方法基本相同，区别主要在于：采用游离胍替代BOC-胍，且第一中间体和游离胍之间的反应过程不同；而2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜之间的第一反应以及第二中间体与浓盐酸之间的第三反应分别与实施例1中相同。具体反应过程如下：
准备500ml三口瓶，室温下，称取2,6-二氯苯乙酸（20.0g，97.54mmol）加入到三口瓶中，加入60ml甲苯，加入1mlDMF，搅拌；在恒压滴液漏斗上插上干燥管，于20℃缓慢滴加氯化亚砜（14.0g，117.67mmol），2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜发生第一反应；滴加完毕后，继续反应25h，反应液变澄清透明为反应结束，得到含有第一中间体的反应液；
准备500ml三口瓶，室温下，向瓶中加入盐酸胍 (18.64g，195.08mmol)及溶剂DMF140ml，再加入三乙胺(27.64g，273.15mmol)，然后将反应体系移至冰盐浴下，搅拌；反应体系降温至0℃时，用恒压滴液漏斗滴缓慢滴加含有第一中间体的反应液，发生第二反应，加入过程温度控制在0~10℃，滴加完后，将反应体系升温到25℃，继续反应2 h；反应结束后，蒸干溶剂，得白色固体，用300ml纯净水打浆1h，抽滤，60℃下干燥6h，得18.5g类白色固体，即为第二中间体，收率为77.08%。
准备250mL的单口瓶，室温下，向瓶中加入45 mL乙醇，然后加入第二中间体(15.0g，43.33 mmol)，搅拌，加入浓盐酸使反应体系PH为1，25℃反应15h。反应结束后，蒸干溶剂，得白色固体，再用60ml乙醇打浆，抽滤，干燥（50℃下干燥8 h），既得产品类白色固体1.82g，收率为10.57%
采用核磁共振仪测得的各特征峰分别为：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44(s, 1H), 8.40 (d,  J = 116.9 Hz, 4H), 7.53 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd,  J =8.7, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。
由实施例1~5和对比例1和2的结果可知，以2,6-二氯苯乙酸为原料，经过酰化、取代、氨解成盐制得盐酸胍法辛；采用BOC-胍与2,6-二氯苯乙酸酰化后的产物发生取代反应，能够降低双酰化副产物的产生，提高产物收率。
由实施例1~3和实施例4的结果可知，通过进一步优化2,6-二氯苯乙酸和氯化亚砜之间发生第一反应时的反应温度，能够进一步提高反应收率。
由实施例1~3和实施例5的结果可知，在BOC-胍和第一中间体发生第二反应的过程中，通过进一步优化滴加含有第一中间体的反应液时的温度，能够进一步提高反应收率。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
于20~30℃，将催化剂N,N-二甲基甲酰胺加入2,6-二氯苯乙酸中，将氯化亚砜分批加入至所述2,6-二氯苯乙酸中，分批加入完成后，反应15~25h，制得含有第一中间体的反应液；将叔丁氧羰基胍溶解于溶剂N,N-二甲基甲酰胺，加入缚酸剂三乙胺，于0~10℃分批加入所述含有第一中间体的反应液，分批加入完成后，升温至20~30℃，反应15~20h，加入所述溶剂N，N-二甲基甲酰胺2~3倍体积的水，得到类白色固体，用正己烷和水对所述类白色固体进行打浆、抽滤、干燥，制得第二中间体；以及，
将所述第二中间体和盐酸溶液进行第三反应，反应结束后蒸干溶剂，得白色固体，采用乙酸乙酯对所述白色固体进行打浆、抽滤、干燥；
其中，所述2,6-二氯苯乙酸和所述氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2~1.5)；
所述2,6-二氯苯乙酸和所述催化剂的质量体积比为10g:(0.5~1)mL；
所述缚酸剂与所述2,6-二氯苯乙酸的摩尔比为(2.5~3):1；
所述叔丁氧羰基胍和所述2,6-二氯苯乙酸的摩尔比为(1.5~2):1；
其中，所述第一中间体的结构如式Ⅲ所示，
所述第二中间体的结构式如式IV所示：
。
2.根据权利要求1所述的盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，所述采用正己烷和水对所述类白色固体进行打浆的步骤中，所述正己烷与所述水的体积比为1:2。
3.根据权利要求1所述的盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，所述第三反应满足下述条件：
所述盐酸溶液中盐酸的质量百分比浓度为36~38%；
所述第二中间体与所述盐酸溶液的质量体积比为1g:(4~6) mL。
4.根据权利要求1所述的盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，所述第三反应满足下述条件：
所述第三反应的反应温度为20~30℃；
所述第三反应的反应时间为10~15h。
5.根据权利要求1所述的盐酸胍法辛的制备方法，所述第二中间体与所述乙酸乙酯的质量体积比为1g:(4~6) mL。
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