ES2320030T3 - Derivados de amida del 5-amino-4-hidroxi-8-(1h-indol-5-ilo) octan 2,7-sustituidos como inhibidores de la renina para el tratamiento de la hipertension. - Google Patents
Derivados de amida del 5-amino-4-hidroxi-8-(1h-indol-5-ilo) octan 2,7-sustituidos como inhibidores de la renina para el tratamiento de la hipertension. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula general ** ver fórmula** en la que R 1 es indolilo, sustituido por uno hasta cuatro radicales seleccionados entre C1-C6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C 3-8-cicloalcoxi, C 3-8-cicloalcoxi-C 1-6-alquilo, C 3-8-cicloalcoxi-C 1-6-alcoxi, C 1C 6-alquilamino, di-C 1-C 6-alquilamino, amino-C 1-6-alquilo, amino-C 2-7-alcoxi, polihalo-C 1-6-alquilo, polihalo-C 2-7-alcoxi, nitro, amino, oxo, óxido, C 2- C6-alquenilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcanoiloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carbamoilo, carboxilo, C1-C6-alquilenodioxi, fenilo, fenoxi, feniltio, fenil-C1-C6-alquilo o fenil-C1-C6-alcoxi, piridilcarbonilamino-C1-6-alquilo, C2-7-alqueniloxi, C1-6-alcoxi-C1-6alcoxi, C1-6-alcoxi-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi, metilendioxi-benciloxi, dioxolanil-C 1-6-alcoxi, C 3-8-cicloalquil-C 1-6-alquilo, C 3-8-cicloalquil-C 1-6alcoxi, hidroxi-C 2-7-alcoxi, carbamoiloxi-C 2-7-alcoxi, piridilcarbamoiloxi-C 2-7-alcoxi, benzoiloxi-C 2-7-alcoxi, C 1-6-alcoxicarbonilo, C 1-6-alquilcarbonilamino, C1-6-alquil-carbonilamino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilcarbonilamino-C2-7alcoxi, (N-C1-6-alquil)-C1-6-alquilcarbonilamino-C1-6-alquilo, (N-C1-6-alquil)-C1-6-alquilcarbonilamino-C2-7alcoxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C2-7-alcoxi, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, hidroxi-C2-7-alcoxi-C 1-6-alquilo, hidroxi-C 2-7-alcoxi-C 1-6-alcoxi, C 1-6-alcoxicarbonilamino-C 1-6-alquilo, C 1-6-alcoxicarbonil-amino- C 2-7-alcoxi, C 1-6-alquilaminocarbonilamino-C 1-6-alquilo, C 1-6-alquilaminocarbonil-amino-C 2-7-alcoxi, C 1-6-alquilaminocarbonil-C1-6-alquilo, C1-6-alquilaminocarbonil-C1-6-alcoxi, C1-6-alquilaminocarbonil-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, di-C1-6-alquilaminocarbonil-C1-6-alquilo, di-C1-6-alquilaminocarbonil-C1-6-alcoxi, C1-6-alquilcarboniloxi-C1-6-alquilo, C1-6-alquilcarboniloxi-C2-6-alcoxi, ciano-C1-6-alquilo, ciano-C1-6-alcoxi, 2-oxo-oxazolidinil-C1-6-alquilo, 2-oxooxazolidinil-C 1-6-alcoxi, C 1-6-alcoxicarbonil-C 1-6-alquilo, C 1-6-alcoxicarbonil-C 1-6-alcoxi, C 1-6-alquilsulfonilamino- C 1-6-alquilo, C 1-6-alquil-sulfonilamino-C 1-6-alcoxi, (N-C 1-6-alquil)-C 1-6-alquilsulfonilamino-C 1-6alquilo, (NC 1-6-alquil)-C1-6-alquilsulfonilamino-C2-7-alcoxi, C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C2-7-alcoxi, di-C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, di-C1-6-alquilamino-C2-7-alcoxi, C1-6-alquilsulfonil-C1-6-alquilo, C1-6-alquilsulfonil-C1-6-alcoxi, carboxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alcoxi, carboxi-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquil-carbonilo, acil-C 1-6-alcoxi-C 1-6-alquilo, (N-C 1-6-alquil)-C 1-6-alcoxi-carbonilamino, (N-hidroxi)-C 1-6-alquilaminocarbonil-C 1-6alquilo, (N-hidroxi)-C 1-6-alquilaminocarbonil-C 1-6-alcoxi, (N-hidroxi)aminocarbonil-C 1-6-alquilo, (N-hidroxi)aminocarbonil-C1-6-alcoxi, C1-6-alcoxiaminocarbonil-C1-6-alquilo, 6-alcoxiaminocarbonil-C1-6-alcoxi, (N-C1-6-alcoxi)- C1-6-alquilaminocarbonil-C1-6-alquilo, (N-C1-6-alcoxi)-C1-6-alquilamino-carbonil-C1-6-alcoxi, (N-acilo)-C1-6-alcoxi- C1-6-alquilamino, C1-6-alcoxi-C1-6-alquil-carbamoilo, (N-C1-6-alquil)-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilcarbamoilo, C1-6-alcoxi-C 1-6-alquil-carbonilo, C 1-6-alcoxi-C 1-6-alquilcarbonilamino, (N-C 1-6-alquil)-C 1-6-alcoxi-C 1-6-alquil-carbonilamino, 1-C 1-6-alcoxi-C 1-6-alquilimidazol-2-ilo, 1-C 1-6-alcoxi-C 1-6-alquiltetrazol-5-ilo, 5-C 1-6-alcoxi-C 1-6-alquiltetrazol- 1-ilo, 2-C1-6-alcoxi-C1-6-alquil-4-oxoimidazol-1-ilo, carbamoil-C1-6-alquilo, carbamoil-C1-6-alcoxi, C1-6-alquilcarbamoilo, di-C1-6-alquil-carbamoilo, C1-6-alquilsulfonilo, C1-6-alquilamidinilo, acetamidinil-C1-6-alquilo, O-metil-oximil-C1-6-alquilo, O,N-dimetilhidroxilamino-C1-6-alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alcanoilo, aril-C1-6-alcanoilo o heterociclil-C 1-6-alcanoilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, C 1-C 6-alquilo, C 1-6-alcoxi, hidroxi, C 1-C 6-alquilamino, di-C 1-C 6-alquilamino, C 1-6-alcoxicarbonilo, hidroxi-C 1-6-alquilo o trifluorometilo, y también piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilamino, piridil-C1-6-alquilo, piridil-C1-6-alcoxi, pirimidinilo, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-C1-6-alquilo, pirimidinil-C1-6-alcoxi, tienilo, tienil-C1-6-alquilo, tienil-C1-6alcoxi, furilo, furil-C1-6-alquilo o furil-C1-6-alcoxi, piperidinoalquilo, piperidinoalcoxi, piperidinoalcoxialquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi, morfolinoalcoxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi, piperazinoalcoxialquilo, [1,2,4]triazol-1-ilalquilo, [1,2,4]triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]triazol-4-ilalquilo, [1,2,4]triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]oxadiazol- 5-ilalquilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo-alcoxi, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi, 5metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalquilo, 5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol- 2-ilalquilo, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalquilo, tetrazol-5-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, 5-metiltetrazol-1ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo, imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi o N-metilpiperazinoalquilo, N-metilpiperazinoalcoxi, N-metilpiperazinoalcoxialquilo, dioxolanil, dioxanil, ditiolanil, ditianil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, pirrolil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-hidroximetilpirrolidinil, 3-hidroxipirrolidinil, 3,4-dihidroxipirrolidinil, 3-acetamidometilpirrolidinil, 3-C 1-6-alcoxi-C 1-6-alquilpirrolidinil, 4-hidroxipiperidinil, 4-oxopiperidinil, 3,5-dimetilmorfolinil, 4,4-dioxotiomorfolinil, 4-oxotiomorfolinil, 2,6-dimetilmorfolinil, 2-oxoimidazolidinil, 2-oxooxazolidinil, 2-oxopirrolidinil, 2-oxo[1,3]oxazinil, 2-oxotetrahidropirimidinil, cada uno de los cuales está sustituido por halógeno, C1-6-alquil, C1-6--alcoxi o dihidroxi-C1-6-alquilaminocarbonil, y el radical O- CH2CH(OH)CH2NRx en el que NRx es un radical mono- o di-C1-6-alquilamino, piperidino, morfolino, piperazino o N-metilpiperazino, R 2 es C1-C6-alquilo o C3-C6-cicloalquilo; cada uno de R 3 son independientemente H, C1-C6-alquilo, C1-6-alcoxicarbonil o C1-C6-alcanoil; R 4 es C 1-C 6-alquilo, C 3-C 6-cicloalquilo, C 2-C 6-alquenilo o aril-C 1-C 6-alquilo sustituido o no sustituido; R 5 es C1-C6-alquilo, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo, C1-C6-alcanoiloxi-C1-C6-alquilo, C1-C6aminoalquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C6-alquilo, C1-C6-dialquilamino-C1-C6-alquilo, C1-C6-alcanoilamido-C1-C6-alquilo, HO(O)C-C 1-C 6-alquilo, C 1-C 6-alquil-O-(O)C-C 1-C 6-alquilo, H 2N-C(O)-C 1-C 6-alquilo, C 1-C 6-alquil-HN-C(O)- C 1-C 6-alquilo, (C 1-C 6-alquil)2N-C(O)-C 1-C 6-alquilo, C 2-C 8-alquenilo, C 2-C 6-alquinilo, ciano-C 1-C 6-alquilo, halo-C 1- C6-alquilo, aril-C0C6-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C8-cicloalquil-C0-C6-alquilo opcionalmente sustituido o heterociclil-C0-C6-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que uno o varios átomos han sido sustituidos por sus isótopos estables no radioactivos, o una sal de los mismos, en particular una sal de los mismos utilizable farmacéuticamente.
Description
Derivados de la amida del
5-amino-4-hidroxi-8-(1H-indol-5-ilo)octan
2,7-sustituidos como inhibidores de la renina para
el tratamiento de la hipertensión.
La presente invención se refiere a nuevas
alcanamidas, a procesos para su preparación y a la utilización de
los compuestos como fármacos, en especial como inhibidores de la
renina.
Las alcanamidas utilizables como fármacos se
conocen, por ejemplo, por el documento EP 678503. No obstante,
especialmente con respecto a la inhibición de renina, existe todavía
la necesidad de ingredientes activos muy potentes. En este contexto
la mejora de las características farmacocinéticas se encuentra en
primer término. Estas características dirigidas hacia una mejor
biodisponibilidad son, por ejemplo, la absorción, estabilidad
metabólica, solubilidad y lipofilicidad.
La invención da a conocer, por lo tanto, en
primer lugar, compuestos de fórmula general:
en la que R^{1} es indolilo
sustituido por uno hasta cuatro radicales seleccionados entre:
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalquilo,
C_{3-8}-cicloalcoxi,
C_{3-8}-cicloalcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1}C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino,
amino-C_{1-6}-alquilo,
amino-C_{2-7}-alcoxi,
polihalo-C_{1-6}-alquilo,
polihalo-C_{2-7}-alcoxi,
nitro, amino, oxo, óxido,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi,
hidroxi, halógeno, ciano, carbamoilo, carboxilo,
C_{1}-C_{6}-alquilenodioxi,
fenilo, fenoxi, feniltio,
fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo
o
fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
piridilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{2-7}-alqueniloxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
metilendioxi-benciloxi,
dioxolanil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}alcoxi,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi,
carbamoiloxi-C_{2-7}-alcoxi,
piridilcarbamoiloxi-C_{2-7}-alcoxi,
benzoiloxi-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{2-7}alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{2-7}alcoxi,
C_{3-8}-cicloalquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalquilcarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilaminocarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilcarboniloxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarboniloxi-C_{2}-_{6}-alcoxi,
ciano-C_{1-6}-alquilo,
ciano-C_{1-6}-alcoxi,
2-oxooxazolidinil-C_{1-6}-alquilo,
2-oxooxazolidinil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}alquilo,
(NC_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilamino-C_{2-7}-alcoxi,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alquilo,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-carbonilo,
acil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-carbonilamino,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxiaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
6-alcoxiaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-acilo)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilamino,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilimidazol-2-ilo,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-5-ilo,
5-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-1-ilo,
2-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-4-oxoimidazol-1-ilo,
carbamoil-C_{1-6}-alquilo,
carbamoil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
di-C_{1-6}-alquil-carbamoilo,
C_{1-6}-alquilsulfonilo,
C_{1-6}-alquilamidinilo,
acetamidinil-C_{1-6}-alquilo,
O-metil-oximil-C_{1-6}-alquilo,
O,N-dimetilhidroxilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{3}-_{6}-cicloalquil-C_{1-6}-alcanoilo,
aril-C_{1-6}-alcanoilo
o
heterociclil-C_{1-6}-alcanoilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi, hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilo
o trifluorometilo, y también piridilo, piridiloxi, piridiltio,
piridilamino,
piridil-C_{1-6}-alquilo,
piridil-C_{1-6}-alcoxi,
pirimidinilo, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino,
pirimidinil-C_{1-6}-alquilo,
pirimidinil-C_{1-6}-alcoxi,
tienilo,
tienil-C_{1-6}-alquilo,
tienil-C_{1-6}-alcoxi,
furilo,
furil-C_{1-6}-alquilo
o
furil-C_{1-6}-alcoxi,
piperidinoalquilo, piperidinoalcoxi, piperidinoalcoxialquilo,
morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi, morfolinoalcoxialquilo,
piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi, piperazinoalcoxialquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalcoxi,
[1,2,4]triazol-4-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-4-ilalcoxi,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilo-alcoxi,
3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi,
5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalquilo,
5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalcoxi,
tetrazol-1-ilalquilo,
tetrazol-1-ilalcoxi,
tetrazol-2-ilalquilo,
tetrazol-2-ilalcoxi,
tetrazol-5-ilalquilo,
tetrazol-5-ilalcoxi,
5-metiltetrazol-1-ilalquilo,
5-metiltetrazol-1-ilalcoxi,
tiazol-4-ilalquilo,
tiazol-4-ilalcoxi,
oxazol-4-ilalquilo,
oxazol-4-ilalcoxi,
2-oxopirrolidinilalquilo,
2-oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo,
imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo,
2-metilimidazolilalcoxi o
N-metilpiperazinoalquilo,
N-metilpiperazinoalcoxi,
N-metilpiperazinoalcoxialquilo, dioxolanil,
dioxanil, ditiolanil, ditianil, pirrolidinil, piperidinil,
piperazinil, pirrolil, 4-metilpiperazinil,
morfolinil, tiomorfolinil,
2-hidroximetilpirrolidinil,
3-hidroxipirrolidinil,
3,4-dihidroxipirrolidinil,
3-acetamidometilpirrolidinil,
3-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilpirrolidinil,
4-hidroxipiperidinil,
4-oxopiperidinil,
3,5-dimetilmorfolinil,
4,4-dioxotiomorfolinil,
4-oxotiomorfolinil,
2,6-dimetilmorfolinil,
2-oxoimidazolidinil,
2-oxooxazolidinil,
2-oxopirrolidinil,
2-oxo[1,3]oxazinil,
2-oxotetrahidropirimidinil, cada uno de los cuales
está sustituido por halógeno,
C_{1-6}-alquil,
C_{1-6}-alcoxi o
dihidroxi-C_{1-6}-alquilaminocarbonil,
y el radical
O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NR_{x} en el
que NR_{x} es un radical mono- o
di-C_{1-6}-alquilamino,
piperidino, morfolino, piperazino o
N-metilpiperazino,
R^{2} es
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo;
cada uno de R^{3} son independientemente H,
C_{1}C_{6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo;
R^{4} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
sustituido o no sustituido;
R^{5} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-hidroxialquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-aminoalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-dialquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcanoilamido-C_{1}-C_{6}-alquilo,
HO(O)C-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquil-O-(O)C-C_{1}-C_{6}-alquilo,
H_{2}N-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquil-HN-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
(C_{1}-C_{6}-alquil)2N-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{8}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
ciano-C_{1}-C_{6}-alquilo,
halo-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{0}C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{8}-cicloalquil-C_{0}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido o
heterociclil-C_{0}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido,
o una sal de los mismos, en particular una sal
utilizable farmacéuticamente.
Como alquilo R^{2} y R^{4} pueden ser
lineales o ramificados y pueden tener preferentemente de 1 a 4
átomos de carbono. Son ejemplos: metilo, etilo, n- e
i-propilo, n-, i- y
t-butilo, pentilo y hexilo. En una realización
preferente R^{2} y R^{4} de los compuestos de fórmula (I) son
cada uno de ellos isopropilo.
Como alquilo, R^{5} puede ser lineal o
ramificado y preferentemente puede contener de 1 a 4 átomos de
carbono. Se han especificado en lo anterior ejemplos de alquilo. Se
dará preferencia a: metilo, etilo, n- e
i-propilo, n-, i- y
t-butilo.
Como
C_{1}-C_{6}-hidroxialquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado, y puede contener
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son
2-hidroxiet-1-ilo,
2-hidroxiprop-1-ilo,
3-hidroxiprop-1-ilo,
2-, 3- o
4-hidroxibut-1-ilo,
hidroxipentilo e hidroxihexilo.
Como
C_{1}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi contiene
preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo alquilo
preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son
2-metoxiet-1-ilo,
2-metoxiprop-1-ilo,
3-metoxiprop-1-ilo,
2-, 3- o
4-metoxibut-1-ilo,
2-etoxietil-1-ilo,
2-etoxiprop-1-ilo,
3-etoxiprop-1-ilo y
2-, 3- o
4-etoxibut-1-ilo.
Como
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoilo contiene
preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo alquilo
contiene preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos
ejemplos son formiloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo,
propioniloxietilo y butiriloxietilo.
Como
C_{1}-C_{6}-aminoalquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado y contener preferentemente de
2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son
2-aminoetilo, 2- o
3-aminoprop-1-ilo y
2-, 3- o
4-aminobut-1-ilo.
Como
C_{1}-C_{6}-alquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo
y
C_{1}-C_{6}-dialquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alquilamino
contiene preferentemente grupos
C_{1}-C_{4}-alquilo y el grupo
alquilo comprende preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono.
Algunos ejemplos son
2-metilaminoet-1-ilo,
2-dimetil-aminoet-1-ilo,
2-etilaminoet-1-ilo,
2-etilaminoet-1-ilo,
3-metilaminoprop-1-ilo,
3-dimetilaminoprop-1-ilo,
4-metilaminobut-1-ilo
y
4-dimetilaminobut-1-ilo.
Como
C_{1}-C_{6}-alcanoilamido-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoilo contiene
preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo alquilo
contiene preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos
ejemplos son
2-formamidoet-1-ilo,
2-acetamidoet-1-ilo,
3-propionil-amidoet-1-ilo
y
4-butirilamidoet-1-ilo.
Como
HO(O)C-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo contiene
preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son
carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo.
Como
C_{1}-C_{6}-alquil-O-(O)C-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado y los grupos alquilo
contienen preferentemente cada uno de ellos de forma independiente
de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son
metoxicarbonilmetilo,
2-metoxicarbonilet-1-ilo,
3-metoxicarbonilprop-1-ilo,
4-metoxicarbonilbut-1-il,
etoxicarbonilmetilo,
2-etoxicarbonilet-1-ilo,
3-etoxicarbonilprop-1-ilo,
4-etoxicarbonilbut-1-ilo.
Como
H_{2}N-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado y el grupo alquilo contiene
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son
carbamidometilo,
2-carbamidoet-1-ilo,
2-carbamido-2,2-dimetilet-1-ilo,
2- ó
3-carbamidoprop-1-ilo,
2-, 3- ó
4-carbamidobut-1-ilo,
3-carbamido-2-metilprop-1-ilo,
3-carbamido-1,2-dimetilprop-1-ilo,
3-carbamido-3-metilprop-1-ilo,
3-carbamido-2,2-dimetilprop-1-ilo,
2-, 3-, 4- ó
5-carbamidopent-1-ilo,
4-carbamido-3,3- o
-2,2-dimetilbut-1-ilo.
Como
C_{1}-C_{6}-alquil-HN-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo
o
(C_{1}-C_{6}-alquil)_{2}N-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{5} puede ser lineal o ramificado, y el grupo
NH-alquilo contiene preferentemente de 1 a 4 átomos
de carbono y el grupo alquilo contiene preferentemente de 2 a 6
átomos de carbono. Son ejemplos los grupos carbamidoalquilo antes
mencionados cuyos átomos de nitrógeno están sustituidos por uno o
dos metilo, etilo, propilo o butilo.
Halógeno significa, por ejemplo, F, Cl, Br o I,
preferentemente F o Cl.
Son ejemplos de los radicales
C_{1}-C_{6}-alquilo y
-alcoxi: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
hexilo, y metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y tert-butoxi
respectivamente.
Los radicales
C_{1}-C_{6}-alquilendioxi son
preferentemente metilenedioxi, etilenedioxi y propilenedioxi. Son
ejemplos de radicales
C_{1}-C_{6}-alcanoilo: acetilo,
propionilo y butirilo.
Cicloalquilo significa un radical hidrocarburo
cíclico saturado que tiene 3-8 átomos de carbono,
por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Los radicales
C_{1}-C_{6}-alquileno son, por
ejemplo, metileno, etileno, propileno,
2-metilpropileno, tetra-, penta- y
hexametileno; son radicales
C_{2}-C_{6}-alquenileno, por
ejemplo, vinileno y propenileno; son radicales
C_{2}-C_{6}-alquinileno, por
ejemplo, etinileno; son radicales acilo los radicales alcanoilo,
preferentemente radicales
C_{1}-C_{6}-alcanoilo o
radicales aroilo tales como benzoilo. Arilo indica radicales
mono- o policíclicos aromáticos que pueden ser
mono- o polisustituidos, por ejemplo, fenilo, fenilo
sustituido, naftilo, naftilo sustituido, tetrahidronaftilo o
tetrahidronaftilo sustituido.
Son ejemplos de sustituyentes en radicales
arilo, radicales heterociclil y policíclicos; radicales de
hidrocarburos no saturados son:
C_{1}-C_{6}-alquil,
C_{3-8}-cicloalquil,
C_{3-8}-cicloalcoxi,
C_{3-8}-cicloalcoxi-C_{1-6}-alquil,
C_{3-8}-cicloalcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1}-C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino,
amino-C_{1-6}-alquil,
amino-C_{2-7}-alcoxi,
polihalo-C_{1-6}-alquilo,
en particular trifluorometilo,
polihalo-C_{2-7}-alcoxi,
nitro, amino,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi,
hidroxi, halógeno, oxo, oxide, ciano, carbamoilo, carboxilo,
C_{1}-C_{6}-alquilendioxi,
fenilo, fenoxi, feniltio,
fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilfenilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilfenilo,
benciloxi,
piridilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{2}-_{6}-alqueniloxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
metoxibeniloxi, hidroxibenciloxi, fenetiloxi,
metilenedioxibenciloxi,
dioxolanil-C_{1-6}-alcoxi,
ciclopropil-C_{1-6}-alquilo,
ciclopropil-C_{1-6}-alcoxi,
hidroxi-C_{1-6}-alcoxi,
carbamoiloxi-C_{1-6}-alcoxi,
piridilcarbamoiloxi
C_{1-6}-alcoxi,
benzoiloxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{3-8}-cicloalquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{3-8}-cloalquilcarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilamino-carbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilaminocarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquil-carboniloxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarboniloxi-C_{1-6}-alcoxi,
ciano-C_{1-6}-alquilo,
ciano-C_{1-6}-alcoxi,
2-oxooxazolidinil-C_{1-6}-alquilo,
2-oxooxazolidinil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilamino-C_{2-7}-alcoxi,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alquilo,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilo,
acil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxicarbonilamino,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxiaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
6-alcoxiaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-acil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilamino,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilimidazol-2-ilo,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-5-ilo,
5-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-1-ilo,
2-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-4-oxo-imidazol-1-ilo,
carbamoil-C_{1-6}-alquilo,
carbamoil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
di-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
C_{1-6}-alquilsulfonilo,
C_{1-6}-alquilamidinilo,
acetamidinil-C_{1-6}-alquilo,
O-metiloximil-C_{1-6}-alquilo,
O,N-dimetilhidroxilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{3}-_{6}-cicloalquil-C_{1-6}-alcanoilo,
aril-C_{1-6}-alcanoilo
o
heterociclil-C_{1-6}-alcanoilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi, hidroxilo,
C_{1}-C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilo
o trifluorometil; y piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilamino,
piridil-C_{1-6}-alquilo,
piridil-C_{1-6}-alcoxi,
pirimidinilo, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino,
pirimidinil-C_{1-6}-alquilo,
pirimidinil-C_{1-6}-alcoxi,
tienilo,
tienil-C_{1-6}-alquilo,
tienil-C_{1-6}-alcoxi,
furilo,
furil-C_{1-6}-alquilo
o
furil-C_{1-6}-alcoxi,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo o
dihidroxi-C_{1-6}-alquilaminocarbonilo.
El término radical hidrocarburo no saturado
policíclico, indica radicales tales como naftilo, ciclohexenofenilo,
indanilo y acenaftilo, por ejemplo.
El término heterocliclil indica radicales
heterocíclicos saturados y no saturados, monocíclicos o bicíclicos,
que tienen de 1 a 4 átomos de hidrógeno y 1 ó 2 átomos de azufre,
cada uno de los cuales puede ser mono- o polisustituido,
en particular, mono-, di- o trisustituido. Además, el
término heterociclil comprende los radicales oxosustituidos
anteriormente indicados. Son ejemplos de radicales heterociclil:
azepanil, aziridinil, dioxolanil, dioxanil, ditiolanil, ditianil,
oxepanil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, piridil, tiepanil,
tienil, pirazinil, triazolil, imidazolil, benztiazolil, furil,
piranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil,
tetrahidrotiopiranil, azetidinil, pirimidinil, morfolinil,
tiomorfolinil, quinazolinil, quinolil, quinoxalinil, isoquinolil,
benzo[b]tienil, isobenzofuranil, benzoimidazolil,
oxazolil, tiazolil, indolil, pirrolil, pirazolil, triazinil,
dihidrobenzofuranil, tetrahidro-quinoxalinil,
dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinil,
1H-pirrolizinil, ptalazinil,
[1,5]naftiridil,
dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinil,
dihidro-1H-pirido[2,3-b][1-4]oxazinil,
1H-pirrolo[2,3-b]piridil,
benzo[1,3]dioxolil, benzooxazolil,
2,3-dihidroindolil, indazolil o benzofuranil. Son
ejemplos de radicales heterociclil sustituidos:
1-metilpiperidinil,
1-metilpirrolidinil,
4-metilpiperazinil,
2-hidroximetilpirrolidinil,
3-hidroxipirrolidinil,
3,4-dihidroxipirrolidinil,
4-hidroxipiperidinil,
4-oxopiperidinil,
3,5-dimetilmorfolinil,
4,4-dioxotiomorfolinil,
4-oxotiomorfolinil,
2,6-dimetilmorfolinil,
2-oxoimidazolidinil,
2-oxooxazolidinil,
2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil,
2-oxo[1,3]oxazinil,
2-oxobencimidazolil,
2-oxodihidrobenzo[d][1,3]oxazinil,
4-oxodihidroimidazolil,
5-oxo-4H-[1,2,4]triazinil,
3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinil,
1,1,3-trioxodihidro-2H-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazinil,
1-oxopiridil,
2-oxotetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinil,
2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinil,
1-oxo-3H-isobenzofuranil,
4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinil,
3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinil,
1,1-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinil,
2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinil,
2-oxobenzo-oxazolil,
2-oxo-1,3-dihidroindolil,
1-metil-1H-indazolil,
3-metil-1H-indazolil,
3-metil-1H-indolil,
1-metil-1H-indolil,
metoxipiridil, 2-oxoazepanil o
2-oxotetrahidropirimidinil.
En el caso de R^{1} y R^{5} los radicales
heterociclil pueden ser asimismo adicionalmente sustituidos por
heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo o
heterociclilo, por ejemplo piperidinoalquilo, piperidinoalcoxi,
piperidinoalcoxialquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi,
morfolinoalcoxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi,
piperazinoalcoxialquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalcoxi,
[1,2,4]triazol-4-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-4-ilalcoxi,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi,
3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi,
5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalquilo,
5-metil[1,2,4]oxa-diazol-3-ilalcoxi,
tetrazol-1-ilalquilo,
tetrazol-1-ilalcoxi,
tetrazol-2-ilalquilo,
tetrazol-2-ilalcoxi,
tetrazol-5-ilalquilo,
tetrazol-5-ilalcoxi,
5-metiltetrazol-1-ilalquilo,
5-metiltetrazol-1-ilalcoxi,
tiazol-4-ilalquilo,
tiazol-4-ilalcoxi,
oxazol-4-ilalquilo,
oxazol-4-ilalcoxi,
2-oxopirrolidinilalquilo,
2-oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo,
imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo,
2-metilimidazolilalcoxi o
N-metilpiperazinoalquilo,
N-metilpiperazinoalcoxi,
N-metilpiperazinoalcoxialquilo, dioxolanil,
dioxanil, ditiolanil, ditianil, pirrolidinil, piperidinil,
piperazinil, pirrolil, 4-metilpiperazinil,
morfolinil, tiomorfolinil,
2-hidroximetilpirrolidinil,
3-hidroxipirrolidinil,
3,4-dihidroxipirrolidinil,
3-acetamidometilpirrolidinil,
3-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilpirrolidinil,
4-hidroxipiperidinil,
4-oxopiperidinil,
3,5-dimetilmorfolinil,
4,4-dioxotiomorfolinil,
4-oxotiomorfolinil,
2,6-dimetilmorfolinil,
2-oxoimidazolidinil,
2-oxooxazolidinil,
2-oxopirrolidinil,
2-oxo-[1,3]oxazinil,
2-oxotetrahidropirimidinil, o por el radical
-O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NR_{x}
en el que NR_{x} es un radical mono- o
di-C_{1-6}-alquilamino,
piperidino, morfolino, piperazino o
N-metilpiperazino.
El termino polihidroxialquilo indica radicales
C_{1}-C_{7}alquilo que pueden estar sustituidos
por grupos 2-6 hidroxilo, por ejemplo glicerilo,
arabitilo, sorbitilo, etc.
Los compuestos de fórmula (I) tienen como mínimo
cuatro átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden
presentarse en forma de diastereómeros ópticamente puros, mezclas de
diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos
diastereoméricos o como compuestos meso. La invención comprende
todas estas formas. Las mezclas de diastereómeros, racematos
diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos se pueden
separar por métodos habituales, por ejemplo por cromatografía de
columna, cromatografía de capa delgada, HPLC y similares.
Las sales de compuestos que tienen grupos de
formación de sales son, en particular, sales por adición de ácidos,
sales con bases o, en presencia de una serie de grupos formadores de
sales, en algunos casos también sales mixtas o sales internas.
Las sales son básicamente las sales no tóxicas o
farmacéuticamente utilizables de los compuestos de fórmula (I).
Estas sales son formadas, por ejemplo, a partir
de compuestos de la fórmula (I) con un grupo ácido, por ejemplo, un
grupo carboxilo o sulfo y son, por ejemplo, las sales de los mismos
con bases adecuadas tales como sales de metales no tóxicas
derivadas de metales de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla
Periódica de Elementos, por ejemplo, metales alcalinos, en
particular sales de litio, sodio o potasio, sales de metales
alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio o de calcio, y
asimismo sales de zinc o sales de amonio, incluyendo las sales
formadas con aminas orgánicas tales como mono-, di- o
trialquilaminas opcionalmente sustituidas por hidroxi, en
particular, mono-, di- o tri(alquil
inferior)aminas, o con bases de amonio cuaternario, por
ejemplo, metil-, etil-, dietil- o trietilamina, mono-,
bis- o
tris(2-hidroxi(alquilo
inferior))aminas, tales como etano, dietanol- o
trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina o
2-hidroxi-tert-butilamina,
N,N-di(alquilo
inferior)-N-(hidroxi(alquilo
inferior))aminas, tales como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina,
o
N-metil-D-glucamina,
o hidróxidos de amonio cuaternario tales como hidróxido de
tetrabutilamonio. Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo
básico, por ejemplo, un grupo amino, pueden formar sales por
adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos adecuados, por
ejemplo ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromídrico, ácido sulfúrico con sustitución de uno o ambos
protones, ácido fosfórico con sustitución de uno o ambos protones,
por ejemplo ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o ácido
pirofosfórico con sustitución de uno o varios protones o con ácidos
orgánicos carboxílico, sulfónico, sulfo o fosfónico, o ácidos
sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido
acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico,
ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico,
ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico,
ácido mandélico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico,
ácido isonicotínico, y asimismo aminoácidos, por ejemplo, los
\alpha-aminoácidos mencionados anteriormente, y
asimismo el ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido
etan-1,2-disulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico,
ácido naftalen-2-sulfónico,
2- ó 3-fosfoglicerato,
glucosa-6-fosfato, ácido
N-ciclohexilsulfámico (con formación de ciclamatos)
o con otros compuestos orgánicos ácidos tales como ácido ascórbico.
Los compuestos de fórmula (I) con grupos ácidos y básicos pueden
también formar sales internas.
Para el aislamiento y purificación también se
podrían utilizar sales farmacéuticamente adecuadas.
Los compuestos preferentes de la invención son
los de la fórmula general (IA)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno de ellos los definidos
anteriormente para los compuestos de fórmula
(I).
Otros grupos de compuestos preferentes de
fórmula (I) o de modo más preferente de la fórmula (IA) son los
compuestos en los que uno y de manera más preferente todos los
sustituyentes son los definidos a continuación:
R^{2} es
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{3} es H;
R^{4} es
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{5} es
C_{1}C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
halo-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{8}-alquinilo,
ciano-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}C_{6}-cicloalquilo opcionalmente
sustituido,
C_{3}-C_{8}-cicloalquil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
arilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-C_{0}-C_{6}-alquil
opcionalmente sustituido que por C_{0}-alquilo
está unido por intermedio de un átomo de carbono o
H_{2}N-C(O)C_{1}-C_{6}-alquilo;
y sales farmacéuticamente utilizables de los
mismos.
Un radical R^{1} especialmente preferente es
indolilo sustituido por 1 a 4 radicales seleccionados entre
hidroxi, halógeno, oxo, óxido, carbamoilo, carbóxilo, ciano,
trifluorometilo, C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi,
hidroxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
di-C_{1-6}-alquilamino,
2,3-dihidroxipropoxi,
2,3-dihidroxipropoxi-C_{1-6}-alcoxi,
2,3-dimetoxipropoxi, metoxibenciloxi,
hidroxibenciloxi, fenetiloxi, metilenedioxibenciloxi,
dioxolanil-C_{1-6}-alcoxi,
ciclopropil-C_{1-6}-alcoxi,
piridilcarbamoiloxi-C_{1-6}-alcoxi,
3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
benciloxi-C_{1-6}-alcoxi,
picolifoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
C_{3}-_{6}-cicloalquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{3}-_{6}-cicloalquil-carbonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilamino-carbonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilcarboniloxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquil-carboniloxi-C_{1-6}-alcoxi,
ciano-C_{1-6}-alquilo,
ciano-C_{1-6}-alcoxi,
2-oxooxazolidinil-C_{1-6}-alquilo,
2-oxooxazolidinil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alcoxi,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alquilo,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilo,
acil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquilo)-C_{1-6}-alcoxicarbonilamino,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-aminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
6-alcoxiaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-acil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilamino,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilimidazol-2-ilo,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-5-ilo,
5-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-1-ilo,
2-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-4-oxoimidazol-1-ilo,
carbamoil-C_{1-6}-alquilo,
carbamoil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquil-carbamoilo,
di-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
C_{1-6}-alquilsulfonilo,
piperidinoalquilo, piperidinoalcoxi, piperidinoalcoxialquilo,
morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi, morfolinoalcoxialquilo,
piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi, piperazinoalcoxialquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalcoxi,
[1,2,4]triazol-4-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-4-ilalcoxi,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi,
3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il-alcoxi,
5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalquilo,
5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalcoxi,
tetrazol-1-il-alquilo,
tetrazol-1-ilalcoxi,
tetrazol-2-ilalquilo,
tetrazol-2-ilalcoxi,
tetrazol-5-ilalquilo,
tetrazol-5-il-alcoxi,
5-metiltetrazol-1-ilalquilo,
5-metiltetrazol-1-ilalcoxi,
tiazol-4-ilalquilo,
tiazol-4-il-alcoxi,
oxazol-4-ilalquilo,
oxazol-4-ilalcoxi,
2-oxopirrolidinilalquilo,
2-oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo,
imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo,
2-metilimidazolilalcoxi,
N-metilpiperazinoalquilo,
N-metilpiperazinoalcoxi,
N-metilpiperazinoalcoxialquilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo,
4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
2-hidroximetilpirrolidinilo,
3-hidroxipirrolidinilo,
3,4-dihidroxipirrolidinilo,
3-acetamidometilpirrolidinilo,
3-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilpirrolidinilo,
4-hidroxipiperidinilo,
4-oxopiperidinilo,
3,5-dimetilmorfolinilo,
4,4-dioxotiomorfolinilo,
4-oxotiomorfolinilo,
2,6-dimetilmorfolinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-oxooxazolidinilo,
2-oxopirrolidinilo,
2-oxo-[1,3]oxazinilo y
2-oxotetrahidropirimidinilo.
Otro R^{1} especialmente preferente es
indolilo sustituido por uno hasta cuatro radicales seleccionados
entre hidroxi, halógeno, oxo, óxido, carbamoilo, carboxilo, ciano,
trifluorometilo, C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi,
hidroxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo
y
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
preparados de manera análoga a los procesos de preparación conocidos
por la literatura. Se describen procesos de preparación similares,
por ejemplo, en los documentos EP 678503, WO 01/09079, WO 01/09083,
WO 02/02487, WO 02/02500, WO 02/02508, WO 02/08172, WO 02/092828 y
en Helvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870 y
literatura citada en los mismos (esquema).
Los detalles de las variantes de preparación
específicas pueden ser adoptados de los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
preparados también en forma ópticamente pura. La separación en
antípodas se puede efectuar por métodos conocidos por si mismos o
bien preferentemente en una etapa sintéticamente prevista por
formación de sal con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido
mandélico (+) o (-) y separación de las sales diastereoméricas por
cristalización fraccionada o preferentemente en una etapa más tardía
por derivatización con un componente auxiliar quiral, por ejemplo
cloruro de canfanoilo (+) o (-), y separación de los productos
diastereoméricos por cromatografía y/o cristalización y subsiguiente
fraccionamiento del enlace con el auxiliar quiral. Para determinar
la configuración absoluta de la presente piperidina, las sales
diastereoméricas puras y derivados se pueden analizar con los
métodos habituales espectroscópicos, de los que un método
especialmente adecuado está constituido por la espectroscopia de
rayos X sobre cristales individuales.
Los derivados profármaco de los compuestos
descritos en el presente contexto son derivados de los mismos que
en la aplicación in vivo liberan el compuesto original por un
proceso químico o fisiológico. Un profármaco puede ser convertido
en el compuesto original, por ejemplo, cuando se consigue el pH
fisiológico o por conversión enzimática. Los derivados profármaco
pueden ser, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libremente
disponibles, derivados S- y O-acilo de
tioles, alcoholes o fenoles, y el grupo acilo es el definido en el
presente contexto. Se dará preferencia a derivados éster
utilizables farmacéuticamente que son convertidos por solvólisis en
medio fisiológico en el ácido carboxílico original, por ejemplo
alquil ésteres de cadena corta, cicloalquil ésteres, alquenil
ésteres de cadena corta, bencil ésteres, alquil ésteres de cadena
corta mono- o disustituidos tales como \omega-(amino,
mono- o dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior)-alquil ésteres de cadena corta o tales
como \alpha-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o
dialquilaminocarbonilo)-alquil ésteres de cadena
corta; como tales, los pivaloiloximetil ésteres y ésteres similares
son utilizados de manera convencional.
Debido a la relación íntima entre un compuesto
libre, un derivado profármaco y un compuesto de sal, un determinado
compuesto de esta invención comprende también su derivado profármaco
y forma de sal en el caso de que ello sea posible y apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen también
los compuestos en los que uno o varios átomos están sustituidos por
sus isótopos estables no radioactivos; por ejemplo un átomo de
hidrógeno por deuterio.
Los compuestos de fórmula (I) y los de la
fórmula (IA) y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos
tienen una acción inhibidora sobre la renina de enzima natural.
Esta última pasa desde los riñones a la sangre y en ella produce el
fraccionamiento de los angiotensinógenos para formar el decapéptido
angiotensia I que es fraccionado a continuación en el pulmón, los
riñones y otros órganos en el octapéptido angiotensina II. La
angiotensina II incrementa la presión de la sangre tanto de manera
directa por constricción arterial como indirectamente por la
liberación de la hormona aldosterona que inhibe la liberación del
ion sodio de las glándulas adrenales, lo cual se asocia con el
aumento del volumen líquido extracelular. Este aumento puede ser
atribuido a la acción de la propia angiotensina II o del
heptapéptido angiotensina III formado a partir de aquella como
producto de fraccionamiento. Los inhibidores de la actividad
enzimática de la renina producen una reducción de la formación de
la angiotensina I y, como consecuencia de ello, la formación de una
cantidad menor de angiotensina II. La concentración reducida de
esta hormona péptido activa es la causa inmediata de la acción
hipotensiva de los inhibidores de renina.
Un método experimental para la detección de la
acción de los inhibidores de renina tiene lugar por medio de
pruebas in vitro, en las que se mide la reducción de la
formación de angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano,
renina humana purificada junto con un substrato de renina sintética
o natural). Una prueba in vitro que es utilizada es la de
Nussberger y otros (1987) J. Cardiovascular Farmacol., Vol. 9, p.
39-44 que se explica a continuación. Esta prueba
mide la formación de angiotensina I en el plasma humano. La cantidad
de angiotensina I formada es determinada en un radioinmunoensayo
subsiguiente. Se comprueba que acción tienen los inhibidores en la
formación de angiotensina I en este sistema por la adición de
diferentes concentraciones de estas sustancias. El IC_{50} se
refiere a la concentración de un inhibidor específico que reduce la
formación de angiotensina I en 50%. Los compuestos de la presente
invención muestran acciones inhibidoras en los sistemas in
vitro con concentraciones mínimas de aproximadamente 10^{-6}
hasta 10^{-10} mol/l.
En animales que han agotado las sales los
inhibidores de renina producen una disminución de la presión
sanguínea. La renina humana difiere de la renina de otras especies.
Para la prueba de inhibidores de la renina humana se utilizan
primates (titís, Callithrixjacchus) porque la renina humana y la
renina de los primates son sustancialmente homólogas en la región
enzimáticamente activa. Una prueba in vivo que es utilizada
es la siguiente: los compuestos de prueba son probados en titís
normotensivos de ambos géneros con un peso corporal de
aproximadamente 350 g que se encuentran conscientes, son capaces de
moverse libremente y en sus jaulas normales. Se miden la presión
sanguínea y el ritmo cardíaco utilizando un catéter en la aorta
descendente y se registra radiométricamente. La liberación endógena
de renina es estimulada por la combinación de una dieta de una
semana con poca sal con una única inyección intramuscular de
furosemida (ácido
5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico)
(5 mg/kg). 16 horas después de la inyección de la furosemida, las
sustancias de la prueba son administradas directamente en la
arteria femoral por medio de una cánula de inyección o en el
estómago por cebadura como suspensión o solución y se evalúa su
efecto en la presión de la sangre y en el ritmo cardíaco. Los
compuestos de la presente invención reducen de manera efectiva la
presión sanguínea en la prueba in vivo descrita para dosis
aproximadas de 0,003 hasta aproximadamente 0,3 mg/kg i.v. (por vía
intravenosa) y en dosis de aproximadamente 0,3 hasta 30 mg/kg p.o.
(por vía bucal).
Los compuestos de fórmula (I) y preferentemente
los de fórmula (IA) y las sales farmacéuticamente utilizables de
los mismos pueden ser utilizadas como fármacos, por ejemplo en forma
de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden
ser administrados por vía entérica, tal como oralmente, por ejemplo
en forma de tabletas, tabletas recubiertas, tabletas recubiertas de
azúcar, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones
o suspensiones; por vía nasal, por ejemplo en forma de
pulverizaciones nasales; en forma rectal, por ejemplo, en forma de
supositorios; o por vía transdérmica, por ejemplo en forma de
ungüentos o parches. La administración pueden ser también
parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, por ejemplo en
forma de soluciones de inyección.
Para preparar tabletas, tabletas con
recubrimiento, tabletas con recubrimientos de azúcar y cápsulas de
gelatina dura, los compuestos de fórmula (I) y preferentemente los
de fórmula (IA) y sales farmacéuticamente utilizables en los mismos
pueden ser procesados con excipientes farmacéuticamente inertes,
inorgánicos u orgánicos. Dichos excipientes utilizados, por ejemplo
para tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura,
pueden ser lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos,
talco, ácido esteárico o sales de los mismos, etc.
Son excipientes adecuados para cápsulas blandas
de gelatina, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semisólidos y líquidos, etc. Son excipientes adecuados para
la preparación de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Son excipientes
adecuados para soluciones para inyecciones, por ejemplo, agua,
alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, ácidos bílicos,
lecitina, etc.
Son excipientes adecuados para supositorios, por
ejemplo, aceites naturales o tratados, ceras, grasas, polioles
semisólidos o líquidos, etc. Los preparados farmacéuticos pueden
comprender también adicionalmente conservantes, solubilizantes,
sustancias para incremento de la viscosidad, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes de
sabor, sales para alterar la presión osmótica, tampones,
recubrimientos y antioxidantes. También pueden comprender otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
La presente invención da a conocer además la
utilización de los compuestos de fórmula (I) y preferentemente de
la fórmula (IA), y las sales farmacéuticamente utilizables de las
mismas en el tratamiento y prevención de hipertensión y de fallo
cardíaco, y también de glaucoma, infarto cardíaco, fallo renal y
restenosis.
Los compuestos de fórmula (I) y preferentemente
de fórmula (IA) y las sales farmacéuticamente utilizables de los
mismos pueden ser administrados también en combinación con uno o
varios agentes que tienen acción cardiovascular, por ejemplo
\alpha y \beta bloqueantes tales como fentolamina,
fenoxibenzamina, prazosin, terazosin, tolazina, atenolol,
metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.;
vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazoxido,
nitroprusida, flosequinan etc.; antagonistas de calcio tales como
amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina,
nicardipina, nimodipina, perhexileno, verapamil, gallopamil,
nifedipina etc.; inhibidores ACE tales como cilazapril, captopril,
enalapril, lisinopril etc; activadores del potasio tales como
pinacidil; antiserotoninérgicos tales como quetanserin; inhibidores
de tromboxano-sintetasa; inhibidores neutros de la
endopeptidasa (inhibidores NEP); antagonistas de angiotensina II; y
asimismo diuréticos tales como clorhidrato de tiacida, clorotiacida
acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico,
furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamteren,
clortalidona etc; simpatolíticos tales como metildopa, donidina,
guanabenz, reserpina; y otros agentes que son adecuados para el
tratamiento de la hipertensión, fallo cardíaco o enfermedades
vasculares en humanos y animales que están asociadas con la diabetes
o alteraciones renales tales como fallo renal agudo o crónico.
Estas combinaciones se pueden utilizar separadamente o en
preparados que comprenden una serie de componentes.
Otras sustancias que pueden ser utilizadas en
combinación con los compuestos de las fórmulas (I) o (IA) son los
compuestos de clases (i) a (ix) de la página 1 del documento
WO02/40007 (y asimismo las referencias y ejemplos que se indicarán
en este documento) y las sustancias especificadas en las páginas 20
y 21 del documento WO03/027091.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y tiene que ser adaptada desde luego a las circunstancias
individuales en cada caso separado. En general, para la
administración oral, una dosis diaria de unos 3 mg a unos 3 g,
preferentemente unos 10 mg hasta 1 g aproximadamente, por ejemplo
300 mg por adulto (70 kg), dividido preferentemente en
1-3 dosis individuales que, por ejemplo pueden ser
de igual tamaño, puede ser apropiada, si bien el límite superior
especificado puede ser superado si se considera apropiado; de manera
típica los niños pueden recibir una dosis más baja de acuerdo con
su edad y peso corporal.
Los ejemplos siguientes explican la presente
invención. Todas las temperaturas están indicadas en grados
centígrados y las presiones en mbar. Si no se indica de otro modo,
las reacciones tendrán lugar a temperatura ambiente. La abreviatura
"Rf = xx (A)" significa, por ejemplo, que el valor xx de Rf es
obtenido en el sistema de disolvente A. La proporción de los
disolventes entre si se indica siempre en partes en volumen. Los
nombres químicos de productos finales y de los intermediarios han
sido obtenidos con ayuda del programa AutoNom 2000 (Automatic
Nomenclature) ("Nomenclatura automática"). Si no se indica de
otro modo, la estereoquímica absoluta de los "sustituyentes de
cadena principales" es (2S,4S,5S,7S) (ver fórmula II).
\vskip1.000000\baselineskip
Gradientes HPLC en Hypersil BDS
C-18 (5 \mum); columna: 4 x 125 mm
I 90% agua */10% acetonitrilo* con respecto a 0%
agua */100% acetonitrilo* en 5 minutos + 2,5 minutos
(1,5 ml/min)
(1,5 ml/min)
II 95% agua */5% acetonitrilo* con respecto a 0%
agua */100% acetonitrilo* en 40 minutos (0,8 ml/min)
* contiene 0,1% de ácido trifluoroacético
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
Rf relación de distancia recorrida por una
sustancia hasta la separación del frente eluyente con respecto al
punto inicial en cromatografía de capa delgada
Rt tiempo de retención de una sustancia en HPLC
(en minutos)
p.f. punto de fusión (temperatura)
\vskip1.000000\baselineskip
Método general
A
Una solución de 1 mmol de "derivado de
N-CbZ" en 30 ml de etanol es hidrogenado en
presencia de 0,1 mmol de etanolamina y 0,150 g de 10% Pd/C a una
temperatura de 0-10ºC durante 1-3
horas. La mezcla de reacción es aclarada por filtrado y el filtrado
es concentrado por evaporación. El residuo es mezclado con 30 ml de
una solución de bicarbonato sódico 1 M y se extrae con
tert-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas
combinadas son secadas sobre sulfato sódico y filtradas, y el
filtrado es configurado por evaporación. El compuesto del título es
obtenido del residuo por medio de cromatografía "flash"
(SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Metodo general
B
Una mezcla de 1 mmol de "lactona",
"amina" (5-30 equivalentes) (se utiliza
metilamina/etilamina como solución al 10% en trietilamina) y
2-hidroxipiridina (1,0 equivalentes) es agitada a
una temperatura de 40-50ºC durante
2-16 horas. La mezcla de reacción es mezclada con 30
ml de una solución de bicarbonato sódico 1 M y extraída con
tert-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas
combinadas son secadas sobre sulfato sódico y filtradas, y el
filtrado es concentrado por evaporación. El compuesto del título es
obtenido a partir del residuo por medio de cromatrografía flash
(SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método general
C
Una solución de 1,1 mmol de trimetilaluminio en
solución (2M en heptano) a -78ºC es mezclada con una
solución de 1,2 mmol de "amina" en 1-2 ml de
tolueno. La mezcla de reacción es calentada a temperatura ambiente,
agitada durante otros 30-60 minutos y a
continuación es concentrada por evaporación. El residuo es mezclado
con una solución de 1 mmol de "lactona" en 2 ml de tolueno y
agitada a 80ºC durante un tiempo de 2-4 horas. La
mezcla de reacción es enfriada hasta temperatura ambiente, mezclada
con 10 ml de 1 N HCl y a continuación agitada durante otros 30
minutos. La mezcla de reacción es diluida con salmuera y extraída
con tolueno (2x), las fases orgánicas son secadas sobre sulfato
sódico y concentradas por evaporación. El compuesto del título es
obtenido a partir del residuo por medio de cromatografía frash
(SiO_{2} 60F).
\newpage
Residuos R^{1}:
Los residuos R^{1} opcionalmente protegidos
(derivados bromuro o ioduro) son preparados de la forma
siguiente:
\hskip0,2cm5-Bromo-3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol
Una solución de 1,0 g de
5-bromo-3-(3-metoxiprop-(E,Z)-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol
en 40 ml de acetato de etilo es mezclada a 0ºC con 0,152 ml de
ácido acético y 0,402 g de 10% Pd/C. La mezcla es hidrogenada a 0ºC
durante una hora, a continuación es aclarada por filtrado y el
filtrado es lavado sucesivamente con solución de bicarbonato sódico
1 M (en frío) y salmuera. La fase orgánica es secada sobre sulfato
sódico y es filtrada y el filtrado es concentrado por evaporación.
El compuesto del título es obtenido en forma de un aceite
amarillento del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}
60F). Rf = 0,25 (1:4 EtOAc-heptano). Rt = 6,26
(gradiente I).
Los materiales iniciales son preparados del modo
siguiente:
95,3 ml de una solución de
bis(trimetilsilil)amida sódica (1 M en
tetrahidrofurano) se añaden gota a gota a 0ºC durante 10 minutos a
la mezcla agitada de 37,9 g de bromuro de
(2-metoxietil)trifenilfosfonio
[55894-16-1] en tetrahidrofurano.
La mezcla es agitada a 0ºC durante otros 30 minutos y se añade gota
a gota una solución de 22,2 g de
5-bromo-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-3-carbaldehído
en 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es agitada a
0ºC durante una hora adicional, la reacción es interrumpida con una
solución de cloruro amónico 1 M, diluida con agua y extraída con
tert-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas
combinadas son lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato
sódico y filtradas, y el filtrado es concentrado por evaporación.
El compuesto del título (mezcla E,Z) es obtenido en forma de un
aceite marrón del residuo por medio de cromatografía flash
(SiO_{2} 60F).
Rf = 0,46 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 6,20 (gradiente I).
Rf = 0,46 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 6,20 (gradiente I).
La solución agitada de 25 g de
5-bromo-1
H-indol-3-carbaldehido
[877-03-2] en 250 ml de
N,N-dimetilformamida es mezclada a 0ºC con 4,59 g
de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en porciones. La mezcla se
agitó durante 1 hora y a continuación es mezclada gota a gota con
22,5 ml de 2-(trimetilsilil)etoximetil cloruro
(SEM-Cl). La mezcla es agitada a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante es
vertida sobre 350 ml de la solución de bicarbonato sódico 1 M (en
frío) y extraída con tert-butil metil éter (2x).
Las fases orgánicas combinadas son lavadas progresivamente con agua
(3x) y salmuera, secadas sobre sulfato sódico y filtradas, y el
filtrado es concentrado por evaporación. El compuesto del título es
obtenido en forma de sólido de color blanco a partir del residuo
por medio de cristalización (a partir de diisopropil éter). Rf =
0,23 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 5,58 (gradiente I).
p.f. 105-106ºC.
\hskip0,2cm6-Bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol
La solución agitada de 25 g de
6-bromo-1H-indol
[52415-29-9] en 250 ml de DMPU es
mezclada a 0ºC con 11,2 g de hidruro sódico (60% de aceite mineral)
en porciones. La mezcla es agitada durante 1 hora y luego es
mezclada con 60,9 g de
1-cloro-3-metoxipropano
y 4,71 g de ioduro de tetrabutilamonio (reacción exotérmica). La
mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora adicional.
La mezcla de reacción resultante es vertida sobre 2 l de agua
(fría) y extraída con tert-butil metil éter (2x).
Las fases orgánicas combinadas son lavadas sucesivamente con agua
(3x) y salmuera, secadas sobre sulfato sódico y filtradas, y el
filtrado es configurado por evaporación. El compuesto del título es
obtenido en forma de aceite ligeramente amarillento desde el residuo
por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0,31 (1:2
EtOAc-heptano). Rt = 5,10 (gradiente I).
De acuerdo con el proceso descrito para los
residuos 1 y 5 se preparan los siguientes residuos en forma
análoga:
- 2
- 5-Bromo-3-(3-metoxipropil)-2-metil-1H-indol
- 3
- 5-Bromo-3-(3-metoxipropil)-1-metil-1H-indol
- 4
- 5-Bromo-3-(3-metoxipropil)-1,2-dimetil-1H-indol
- 6
- 6-Bromo-1-(3-metoxipropil)-2-metil-1H-indol
- 7
- 6-Bromo-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indol
\vskip1.000000\baselineskip
Residuos NHR^{5}:
Las aminas protegidas o no protegidas
correspondientes a los anteriores residuos NR^{1}R^{2} se
encuentran a disposición comercialmente y/o son preparadas según
los métodos conocidos por la literatura especializada.
Los compuestos Ejemplo 1A hasta 1YY corresponden
a la fórmula
en la que R^{1} corresponde al
residuo antes indicado y NHR^{5} de cada compuesto ejemplo 1A
hasta 1YY corresponde a uno de los residuos antes especificados
hasta A a YY. Los átomos indicados mediante * son los lugares de
unión. Los compuestos ejemplo adicionales 2A hasta 40YY son de forma
correspondiente los compuestos de fórmula (II) en los que el
radical NHR^{5} adopta todas las definiciones de residuos
anteriores (A hasta YY) para un R^{1} determinado (definiciones
de residuo anteriores 2 a 40). Por lo tanto, el compuesto ejemplo
1K es el compuesto
N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-ilmetil]-8-metilnonanamida.
De manera análoga al proceso de preparación descrito en detalle a
continuación se obtienen los restantes componentes 1A hasta
40YY.
Ejemplo
1K
La solución de 0,048 g de
N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-5-ilmetil]-8-metil-nonanamida
en 0,21 ml de floruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano)
es concentrada por evaporación hasta estado seco a temperatura
ambiente a presión reducida. El residuo es mezclado sucesivamente
con 0,120 ml de N,N-dimetilformamida y 0,030 ml de
etilendiamina y es agitado a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción es enfriada y extraída entre agua y
tert-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas son
lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato sódico y filtradas, y
el filtrado es concentrado por evaporación. El compuesto del título
es obtenido en forma de una masa esponjosa de color blanco a partir
del residuo por medio de cromatografía "flash" (SiO_{2} 60F).
Rf = 0,69 (40:10:1
dichlorometano-metanol-25% amoniaco
concentrado). Rt = 14,61 (gradiente II).
Los materiales de partida se preparan del modo
siguiente:
De manera análoga al método A, 0,356 g de bencil
(4-(2-carbamoil-2-metilpropilcarbamoil)-2-hidroxi-1-{2-[3-(3-
metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-5-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metilhexil)carbamato
se utilizan para obtener el compuesto del título en forma de masa
esponjosa de color blanco Rf = 0,18 (200:20:1
diclorometano-metanol-25% amoniaco
concentrado). Rt = 5,13 (gradiente I).
La mezcla de 0,420 g de bencil
{1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-3-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-5-ilmetil]-4-metilpentil}carbonato,
0,208 g de
3-amino-2,2-dimetilpropionamida,
0,059 g de 2-hidroxipiridina y 0,414 ml de
trietilamina es agitada a 70ºC durante 22 horas. La mezcla de la
reacción es enfriada, mezclada con una solución de bicarbonato
sódico 1 M y extraída con tert-butil metil éter
(2x). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y
salmuera, secadas sobre sulfato sódico y filtradas y el filtrado es
concentrado por evaporación. El compuesto del título es obtenido en
forma de masa esponjosa blanca a partir del residuo por medio de
cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0,17 (95:5
dichlorometano-metanol). Rt = 5,79 (gradiente
I).
La solución en agitación de 1,52 g de
5-{1-amino-3-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropildihidrofuran-2-ona
en 25 ml de acetate de etilo es mezclada a 0ºC sucesivamente con 25
ml de una solución saturada de carbonato sódico y 0,514 ml de
bencil cloroformato. La mezcla de la reacción es agitada a 0ºC
durante 1 hora. La mezcla resultante es mezclada con agua y
extraída con tert-butil metil éter (2x). Las fases
orgánicas son lavadas sucesivamente con una solución de bicarbonato
sódico 1 M y salmuera, secadas sobre una solución de sulfato y
filtradas y el filtrado es concentrado por evaporación. El compuesto
del título es obtenido en forma de cristales amarillentos a partir
del residuo por medios de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf =
0,39 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 29,7 (gradiente
II).p.f. 99-101ºC.
La solución en agitación de 1,86 g de
2-[2-ácido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-5-il]-3-metilbutil
metoxiacetato (mezcla de diastereomero) en 100 ml de etanol es
hidrogenado a 0ºC en presencia de 0,165 ml de etanolamina y 1,88 g
de 10% Pd/C a lo largo de 6 horas. La mezcla de la reacción es
aclarada por filtrado y el filtrado es concentrado por evaporación.
El residuo es mezclado con 100 ml de una solución de bicarbonato
sódico 1 M y extraída con tert-butil metil éter
(3x). Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre el sulfato
sódico y filtradas y el filtrado es concentrado por evaporación. El
compuesto del título en bruto es obtenido en forma de aceite
incoloro a partir de residuo por medio de cromatografía flash
(SiO_{2} 60F). Rt = 24,2 (gradiente II).
La solución agitada de 0,155 g de
5-(1-ácido-3-{(R,S)-hidroxi-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-5-ilo]metil}-4-metilpentil)-3-isopropildihidrofuran-2-ona
(mezcla de diastereomero) en 3,0 ml de tolueno es mezclada a 0ºC
con 0,049 ml de piridina, 0,052 ml de cloruro de metoxiacetilo y
0,003 g de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla de la
reacción es agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla resultante es mezclada con agua y extraída con
tert-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas
combinadas son lavadas sucesivamente con una solución de bicarbonato
sódico 1 M, agua y salmuera, secadas sobre sulfato sódico y
filtradas y el filtrado es concentrado por evaporación. El compuesto
del título (mezcla de diastereomero) es obtenido en forma de aceite
amarillento a partir del residuo por medio de cromatografía flash
(SiO_{2} 60F). Rf = 0,28/0,24 (1:2 EtOAc-heptano).
Rt = 28,2/28,6 (gradiente II).
Una solución en agitación de 0,50 ml de
dibutilmagnesio (1 M en heptano) en 2,0 ml de tetrahidrofurano es
enfriada a 0ºC y mezclada con 0,31 ml de
n-butillitio (1 M en hexano). Después de 10 minutos,
la mezcla es mezclada con la solución de 0,204 g de
5-bromo-3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol
(residuo 1) en 0,5 ml de tetrahidrofurano y agitada a 0ºC durante
otros 30 minutos. La mezcla de la reacción es enfriada a
-78ºC y mezclada durante 2 minutos con la solución de
0,142 g de
2-[2-ácido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-3-metilbutiraldehido
[173154-02-4] en 0,5 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla resultante es agitada a
-78ºC durante otros 30 minutos y a continuación es
sucesivamente interrumpida con solución de cloruro amónico 1 M
diluido con agua y extraída con tert-butil metil
éter (2x). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera,
secadas sobre sulfato sódico y filtradas y el filtrado es
concentrado por evaporación. El compuesto del título (mezcla de
diastereomero) es obtenido en forma de aceite amarillento a partir
del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf =
0,25 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 26,9/28,1 (gradiente
II).
Ejemplo
3DD
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de 0,090 g
(4-(5-fluoro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-{2-[3-(3-metoxipropil)-1-metil-1H-indol-5-ilmetil]-3-metil-butil}-5-metil-hexil)-ácido
carbamico tert-butil éster en 2,4 ml de
diclorometano se añaden 1,2 ml de ácido trifluoroacetico a 0ºC. La
mezcla de reacción es agitada a 0ºC durante 1 hora y a continuación
es concentrada por evaporación. El compuesto del título es obtenido
en forma de una masa esponjosa de color beige a partir del residuo
por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0,35
(200:20:1 diclorometano-metanol-25%
amoniaco concentrado). Rt = 4,58 (gradiente I).
\newpage
Los materiales de partida son preparados de la
forma siguiente:
A la solución de 0,210 g
5-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-isopropil-7-[3-(3-metoxi-propil)-1-metil-1H-indol-5-ilmetil]-8-metil-ácido
nonanoico en 3,0 ml de diclorometano se añaden 0,076 ml de
1-cloro-N,N-2-trimetilpropeniamina
a 0º C. La mezcla de reacción es agitada a 0ºC durante 1 hora y a
continuación es concentrada por evaporación. El residuo es
redisuelto en 2,0 ml de diclorometano y añadido a la solución de
0,042 g
2-amino-5-fluoropiridina,
0,046 ml trietilamina en 2,0 ml diclorometano a 0ºC. La mezcla es
agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción es extraída entre agua y tert-butil metil
éter (2x). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera,
secadas sobre sulfato sódico, filtradas y el filtrado es concentrado
por evaporación. El residuo es disuelto en 3,0 ml de
tetrahidrofurano y se añaden 0,445 ml de floruro tetrabutilamonio
(tetrahidrofurano 1M) a 0ºC. La mezcla de reacción es agitada
durante 1 hora y a continuación es extraída entre una solución de
bicarbonato sódico 1 M y tert-butil metil eter (2x).
Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas
sobre sulfato sódico, filtradas y el filtrado es concentrado por
evaporación. El compuesto del título es obtenido en forma de un
aceite beige a partir del residuo por medio de cromatografía flash
(SiO_{2} 60F). Rf = 0,25 (1:1 EtOAc-heptano). Rt
= 5,68 (gradiente I).
A la mezcla de 0,235 g de
tert-butil éster del
ácido{1-(4-Isopropil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-ilo)-3-[3-(3-metoxipropil)-1-metil-1H-indol-5-ilmetil]-4-metil-pentil}-carbámico
en 2 ml de dioxano y 2 ml de agua se añaden 0,018 g de hidróxido de
litio monohidratado. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 24 horas la solución resultante es concentrada por
evaporación a 25ºC y el residuo es extraído entre
agua-hielo, ácido cítrico 1 M y
tert-butil metil éter (2x). Las fass orgánicas
combinadas son lavadas con agua, salmuera y son concentradas por
evaporación a 25ºC. El residuo es disuelto inmediatamente en DMF,
tratado con 0,255 g imidazol y 0,321 g de
tert-butildimetilclorosilano y agitado durante 24
horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante es concentrada
por evaporación. El residuo es disuelto en agua, el pH es ajustado
a 4,0 con ácido cítrico 1 M seguido de extracción con dietil éter
(2x). Las fases orgánicas combinadas son concentradas por
evaporación y el residuo es disuelto en 1,5 ml de tetrahidrofurano,
1,5 ml de agua y 3,8 ml de ácido acético. La mezcla es agitada a
temperatura ambiente durante 2 horas, extraída entre
agua-hielo y dietil éter (2x). Las capas orgánicas
combinadas son lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato
sódico, filtradas y el filtrado es concentrado por evaporación. El
compuesto del título es obtenido en forma de masa esponjosa de
color blanco a partir del residuo por medio de cromatografía flash
(SiO_{2} 60F). Rf = 0,32 (1:1
EtOAc-heptano).
Rt = 6,96 (gradiente I).
Rt = 6,96 (gradiente I).
c) Tert-butil éster del ácido
{1-(4-Isopropil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-ilo)-3-[3-(3-metoxi-propil)-1-metil-1H-indol-5-ilmetil]-4-metilpentil}-carbamico
A la solución de 0,220 g
5-{1-amino-3-[3-(3-metoxi-propil)-1-metil-1H-indol-5-ilmetil]-4-metil-pentil}-3-isopropil-dihidro-furan-2-ona
en 10 ml de diclorometano se añaden 0,105 ml
N,N-diisopropiletilamina y 0,134 g
di-tert-butil dicarbonato a 0ºC. La
mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y a
continuación es concentrada por evaporación. El compuesto del
título es obtenido en forma de masa esponjosa de color blanco a
partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}
60F). Rf = 0,29 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 5,94
(gradiente I).
De forma análoga al ejemplo 1 K (etapas
d-f), se utilizan
5-bromo-3-(3-metoxipropil)-1-metil-1H-indol
(residuo 3) y
2-[2-ácido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-ilo)etil]-3-metilbutiraldehide
[173154-02-4] para obtener el
compuesto del título en forma de aceite incoloro. Rf = 0,57
(200:20:1 diclorometano-metanol-25%
amoniaco concentrado). Rt = 4,43 (gradiente I).
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula general
en la
que
R^{1} es indolilo, sustituido por uno hasta
cuatro radicales seleccionados entre
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalquilo,
C_{3-8}-cicloalcoxi,
C_{3-8}-cicloalcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1}C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino,
amino-C_{1-6}-alquilo,
amino-C_{2-7}-alcoxi,
polihalo-C_{1-6}-alquilo,
polihalo-C_{2-7}-alcoxi,
nitro, amino, oxo, óxido,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi,
hidroxi, halógeno, ciano, carbamoilo, carboxilo,
C_{1}-C_{6}-alquilenodioxi,
fenilo, fenoxi, feniltio,
fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo
o
fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
piridilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{2-7}-alqueniloxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
metilendioxi-benciloxi,
dioxolanil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}alcoxi,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi,
carbamoiloxi-C_{2-7}-alcoxi,
piridilcarbamoiloxi-C_{2-7}-alcoxi,
benzoiloxi-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
C_{1-6}-alquil-carbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{2-7}alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilcarbonilamino-C_{2-7}alcoxi,
C_{3-8}-cicloalquilcarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{3-8}-cicloalquilcarbonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
hidroxi-C_{2-7}-alcoxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-amino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-amino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilcarboniloxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilcarboniloxi-C_{2}-_{6}-alcoxi,
ciano-C_{1-6}-alquilo,
ciano-C_{1-6}-alcoxi,
2-oxo-oxazolidinil-C_{1-6}-alquilo,
2-oxooxazolidinil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquil-sulfonilamino-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{1-6}alquilo,
(NC_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alquilsulfonilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilamino-C_{2-7}-alcoxi,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{1-6}-alquilo,
di-C_{1-6}-alquilamino-C_{2-7}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alquilsulfonil-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alquilo,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi,
carboxi-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-carbonilo,
acil-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-carbonilamino,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-hidroxi)aminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxiaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
6-alcoxiaminocarbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilaminocarbonil-C_{1-6}-alquilo,
(N-C_{1-6}-alcoxi)-C_{1-6}-alquilamino-carbonil-C_{1-6}-alcoxi,
(N-acilo)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilamino,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-carbamoilo,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-carbonilo,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilcarbonilamino,
(N-C_{1-6}-alquil)-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-carbonilamino,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilimidazol-2-ilo,
1-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-5-ilo,
5-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquiltetrazol-1-ilo,
2-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquil-4-oxoimidazol-1-ilo,
carbamoil-C_{1-6}-alquilo,
carbamoil-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquilcarbamoilo,
di-C_{1-6}-alquil-carbamoilo,
C_{1-6}-alquilsulfonilo,
C_{1-6}-alquilamidinilo,
acetamidinil-C_{1-6}-alquilo,
O-metil-oximil-C_{1-6}-alquilo,
O,N-dimetilhidroxilamino-C_{1-6}-alquilo,
C_{3}-_{6}-cicloalquil-C_{1-6}-alcanoilo,
aril-C_{1-6}-alcanoilo
o
heterociclil-C_{1-6}-alcanoilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi, hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo,
hidroxi-C_{1-6}-alquilo
o trifluorometilo, y también piridilo, piridiloxi, piridiltio,
piridilamino,
piridil-C_{1-6}-alquilo,
piridil-C_{1-6}-alcoxi,
pirimidinilo, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino,
pirimidinil-C_{1-6}-alquilo,
pirimidinil-C_{1-6}-alcoxi,
tienilo,
tienil-C_{1-6}-alquilo,
tienil-C_{1-6}-alcoxi,
furilo,
furil-C_{1-6}-alquilo
o
furil-C_{1-6}-alcoxi,
piperidinoalquilo, piperidinoalcoxi, piperidinoalcoxialquilo,
morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi, morfolinoalcoxialquilo,
piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi, piperazinoalcoxialquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-1-ilalcoxi,
[1,2,4]triazol-4-ilalquilo,
[1,2,4]triazol-4-ilalcoxi,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
[1,2,4]oxadiazol-5-ilo-alcoxi,
3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo,
3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi,
5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalquilo,
5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalcoxi,
tetrazol-1-ilalquilo,
tetrazol-1-ilalcoxi,
tetrazol-2-ilalquilo,
tetrazol-2-ilalcoxi,
tetrazol-5-ilalquilo,
tetrazol-5-ilalcoxi,
5-metiltetrazol-1-ilalquilo,
5-metiltetrazol-1-ilalcoxi,
tiazol-4-ilalquilo,
tiazol-4-ilalcoxi,
oxazol-4-ilalquilo,
oxazol-4-ilalcoxi,
2-oxopirrolidinilalquilo,
2-oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo,
imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo,
2-metilimidazolilalcoxi o
N-metilpiperazinoalquilo,
N-metilpiperazinoalcoxi,
N-metilpiperazinoalcoxialquilo, dioxolanil,
dioxanil, ditiolanil, ditianil, pirrolidinil, piperidinil,
piperazinil, pirrolil, 4-metilpiperazinil,
morfolinil, tiomorfolinil,
2-hidroximetilpirrolidinil,
3-hidroxipirrolidinil,
3,4-dihidroxipirrolidinil,
3-acetamidometilpirrolidinil,
3-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilpirrolidinil,
4-hidroxi-piperidinil,
4-oxopiperidinil,
3,5-dimetilmorfolinil,
4,4-dioxotiomorfolinil,
4-oxotiomorfolinil,
2,6-dimetilmorfolinil,
2-oxoimidazolidinil,
2-oxooxazolidinil,
2-oxopirrolidinil,
2-oxo[1,3]oxazinil,
2-oxotetrahidropirimidinil, cada uno de los cuales
está sustituido por halógeno,
C_{1-6}-alquil,
C_{1-6}-alcoxi o
dihidroxi-C_{1-6}-alquilaminocarbonil,
y el radical
O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NR_{x} en el
que NR_{x} es un radical mono- o
di-C_{1-6}-alquilamino,
piperidino, morfolino, piperazino o
N-metilpiperazino,
R^{2} es
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo;
cada uno de R^{3} son independientemente H,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxicarbonil o
C_{1}-C_{6}-alcanoil;
R^{4} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
sustituido o no sustituido;
R^{5} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-hidroxialquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-aminoalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-dialquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcanoilamido-C_{1}-C_{6}-alquilo,
HO(O)C-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquil-O-(O)C-C_{1}-C_{6}-alquilo,
H_{2}N-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquil-HN-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
(C_{1}-C_{6}-alquil)2N-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{8}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
ciano-C_{1}-C_{6}-alquilo,
halo-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{0}C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{8}-cicloalquil-C_{0}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido o
heterociclil-C_{0}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido,
o en el que uno o varios átomos han sido
sustituidos por sus isótopos estables no radioactivos, o una sal de
los mismos, en particular una sal de los mismos utilizable
farmacéuticamente.
2. Compuesto, según la reivindicación 1,
caracterizado porque es un compuesto de fórmula general
(IA)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno de ellos tal como se ha
definido para los compuestos de fórmula
(I).
3. Compuesto, según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que
R^{2} es
C_{1}-C_{6}-alquilo; y
R^{4} es
C_{1}-C_{6}-alquilo.
4. Compuesto, según una de las reivindicaciones
1 a 3, en el que
R^{2} es
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{3} es H;
R^{4} es
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{5} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
halo-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{8}-alquinilo,
ciano-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo
opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril opcionalmente sustituido,
heterociclil-C_{0}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido que, para C_{0}-alquilo,
está unido a través del átomo de carbono o
H_{2}N-C(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo;
o una sal farmacéuticamente utilizable del mismo.
5. Compuesto, según una de las reivindicaciones
1 a 4, en el que R^{1} es indolilo, sustituido por uno o cuatro
radicales seleccionados entre hidroxi, halógeno, oxo, oxido,
carbamoil, carboxil, ciano, trifluorometil,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi,
hidroxi-C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo
y
C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}alcoxi.
6. Compuesto, según una de las reivindicaciones
1 a 5, para su utilización en el método de tratamiento terapéutico
del cuerpo humano o animal.
7. Preparado farmacéutico que comprende, como
ingrediente farmacéutico activo, un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 5 en forma libre o como sal farmacéuticamente
utilizable.
8. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el
tratamiento o prevención de la hipertensión, fallo cardíaco y
glaucoma, infarto de miocardio, fallo renal o restenosis.
9. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizado porque la preparación es efectiva
adicionalmente con uno o varios agentes que tienen acción
cardiovascular, por ejemplo \alpha y \beta bloqueantes tales
como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin, terazosin, tolazina,
atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol
etc.; vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazoxido,
nitroprusida, flosequinan etc.; antagonistas de calcio tales como
amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina,
nimodipina, perhexileno, verapamil, gallopamil, nifedipina etc.;
inhibidores ACE tales como cilazapril, captopril, enalapril,
lisinopril etc; activadores del potasio tales como pinacidil;
antiserotoninérgicos tales como quetanserin; inhibidores de
tromboxano-sintetasa; inhibidores neutros de la
endopeptidasa (inhibidores NEP); antagonistas de angiotensina II; y
asimismo diuréticos tales como clorhidrato de tiacida, clorotiacida
acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido
etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona,
triamteren, clortalidona etc; simpatolíticos tales como metildopa,
donidina, guanabenz, reserpina; y otros agentes que son adecuados
para el tratamiento de la hipertensión, fallo cardíaco o
enfermedades vasculares en humanos y animales que están asociadas
con la diabetes o alteraciones renales tales como fallo renal agudo
o crónico.
10. Compuesto de una de las formulas:
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