ES2621085T3 - Antagonistas del receptor de bradiquinina y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Antagonistas del receptor de bradiquinina y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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Andrea Rosario Beccari
Gianluca Bianchini
Michela Fani'
Mara Zippoli
Chiara Liberati
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Abstract

El compuesto de formula (I):**Fórmula** y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que X e Y son diferentes el uno del otro y son O o NH; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C3. R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: - alquilo Ci-Cs; - cicloalquilo C3-C6; - fenilo sin sustituir o sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; - benzotiofeno; - un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros seleccionado entre piridina y pirrol. R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: - alquilo CrCs; - (CH2)mCOCH3l en el que m es un numero entero comprendido entre 1 y 4; - (CH2)n-Z, en el que n es un numero entero comprendido entre 1 y 3, y Z se selecciona entre el grupo que consiste en dialquilamina, cicloalquilo C3-C6, benzotriazol, isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo, imidazol, triazol, indol, furano y fenilo, estando el ultimo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 y alquilamino C1-C3; - cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre halo y alquilo C1-C3; - 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; - fenilo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo Ci-C3, hidroxilo, halo y nitro para su uso como un medicamento.

Description

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DESCRIPCION
Antagonistas del receptor de bradiquinina y composiciones farmaceuticas que los contienen Breve descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos utiles en la prevencion o tratamiento de sintomas y trastornos asociados con la ruta de la bradiquinina Bi y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
El nonapeptido bradiquinina (BQ) y el decapeptido calidina (CD) fisiologicamente relacionado son peptidos vasoactivos endogenos, generados como componentes de corta vida del sistema calicreina-quinina. Desempenan un papel clave en la regulation de procesos fisiologicos normales en los sistemas nervioso periferico (SNP) y central (SNC) y son efectores de varias respuestas inflamatorias, incluyendo broncoconstriccion, extravasation plasmatica, liberation de prostaglandinas y leucotrienos, contraction y relajacion de la musculatura lisa y nociception [Austin C. E. et al., J. Biol. Chem. (1997) 272, 11420-11425; Hess J. F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268]. En condiciones fisiopatologicas se producen rapidamente niveles elevados de quininas a partir quininogenos precursors en circulation por la accion enzimatica de serina proteasas similares a tripsina, calicreina y calicreina tisular.
Las quininas ejercen su accion interaccionando con dos receptores de superficie celular, el receptor de Bradiquinina B1 (BQB1R) y el receptor de Bradiquinina B2 (BQB2R), que pertenecen a la superfamilia GPCR 7TM.
Los BQB2R se expresan constitutivamente en la mayoria de los tipos de celulas y tejidos y actuan como mediadores en la mayoria de los efectos agudos debido a la BQ y CD despues de su production en el plasma y en los tejidos, respectivamente. Los BQB1R se expresan constitutivamente mal en condiciones fisiologicas y se inducen despues de lesiones inflamatorias o estimulos nocivos, aunque datos recientes muestran la presencia de BQB1R constitutivos en el SNC de rata y raton, haciendo que el BQB1R sea una diana farmacologica particularmente atractiva. La sobreproduccion de quininas en condiciones fisiopatologicas esta implicada en la patogenesis de varios trastornos clinicamente relevantes, incluyendo dolor, inflamacion, hipotension, asma, colitis, rinitis, pancreatitis, septicemia y artritis reumatoide [Leeb-Lundberg L. M. F. etal., Pharmacol. Rev. (2005) 57, 57, 27-77], La BQ esta tambien implicada en procesos inflamatorios perifericos asociados con la enfermedad de Alzheimer [Huang H. M. et al., J. Neurochem. (1995) 64, 761-766] y Yong Y. I et al en el crecimiento de diversos tumores solidos [Stewart J. M. Curr. Pharm. Design (2003) 9, 2036-2042]. El papel de las quininas, especialmente el de la BQ, en el dolor y la inflamacion esta bien documentado [Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3, 845-852] y ha impulsado el desarrollo de antagonistas de BQ potentes y selectivos. El BQB1R es una diana atractiva para tratar la inflamacion, ya que esta ausente en los tejidos normales en la mayoria de los sistemas, pero es inducible despues de dano tisular bajo el control de citocinas inflamatorias, rutas de proteinas quinasas activadas por mitogenos (MAPK, de las siglas en ingles Mitogen-Activated Protein Kinases) y algunos factores de transcription tales como el factor nuclear kB (FN-kB). El BQB1R es mas resistente que el BQBR2 a la desensibilizacion [Marceau F. etal. Pharmacol. Rev. (1998) 50, 357-386] haciendo que el antagonismo de BQB1R este mas adaptado a sistemas inflamatorios cronicos o persistentes que el antagonismo de BQB2R. Ademas, se ha demostrado que las quininas ejercen un papel cardioprotector que esta mediado por los BQB2R [Heitsch H. Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12, 759-770] como lo demuestran los agonistas de BQB2R en el alivio de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertension y cardiopatia isquemica que plantea preocupaciones acerca del uso clinico de los antagonistas de BQB2R.
Sobre esta base, se han iniciado diversos programas de investigation para la identification de nuevos receptores de BQB1 que se unen a ligandos no peptidicos, reemplazando a antagonistas peptidicos clasicos. En los ultimos anos estos esfuerzos se han intensificado con la expectativa de que agentes terapeuticos utiles con propiedades antiinflamatorias proporcionen alivio de enfermedades mediadas por una ruta del receptor de BQ [Bock M. G. et al. Current Opinion in Chem. Biol (2000) 4, 401-406], Los antagonistas de BQB1R no peptidicos que han aparecido en la bibliografia desde el ano 2000 y diversas de las estructuras desveladas, generadas por diferentes laboratories y que pertenecen a diferentes clases quimicas, comparten todos el grupo farmacoforo “RN-S02-fenilo” [Marceau F. TRENDS Pharmacol Sc. (2005) 26, 116-118] que ha permitido derivar una hipotesis de acoplamiento al receptor de BQB1 humano y sugiere similitudes estructurales y un modo de accion molecular preferencial dentro de los compuestos seleccionados.
En los ultimos anos se han desvelado diversas clases de antagonistas no peptidicos de BQB1R. Diversas compahias farmaceuticas han reivindicado tres clases principales;
1) derivados de N-(arilsulfonil)aminoacidos [Sanofi W09725315 (1997); Novartis WO 00075107 (2000) y WO02092556 (2002); Bayer AG W003007958 (20039; Elan Pharmaceuticals WO03093245 (2003); Lab, Fournier SA FR2840897 (2003); Merck & Co. INC. W02004/054584 (2004)];
2) derivados de biarilo [Pharmacopeia Inc. WO0105783 (2001); Merck & Co. INC. US2004034064 (2004),
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US2004029920 (2004), US 2004063761 (2004)];
3) derivados de benzodiazepina [Merck & Co. INC. WO02099388 (2002)].
4) derivados de dihidropiridina como antagonistas de bradiquinina [Pfizer Inc. W096/06082],
5) derivados de sulfonilquinoxalona [US 2006/0293332],
No obstante, es necesario encontrar nuevas clases de antagonistas del receptor de bradiquinina B1 debido a su alto potencial terapeutico.
Los autores de la presente invencion han identificado una nueva clase de compuestos que actuan como antagonistas selectivos de BQB1R.
Sumario de la invencion
Los autores de la presente invencion han descubierto ahora una nueva clase de compuestos que tienen actividad como antagonistas selectivos del receptor de bradiquinina B1. Dichos compuestos son utiles en el tratamiento de patologias dependientes de las rutas del receptor de bradiquinina B1.
Descripcion de las figuras:
La Figura 1 muestra las concentraciones plasmaticas, expresadas en ng/ml, de 3-metil-A/-(2-metoxibencil)-A/-{[(1R)-1 -(4-metilfenil)]-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino]etil}butanamida (compuesto 8 {R,R)) a lo largo del tiempo despues de administracion oral para cada uno de los tres sujetos analizados (R1, R2 y R3).
La Figura 2 muestra las concentraciones plasmaticas, expresadas en ng/ml, del compuesto 8 {R,R) a lo largo del tiempo despues de administracion oral como un promedio de los valores obtenidos para cada uno de los tres sujetos analizados.
La Figura 3 muestra la comparacion entre las concentraciones plasmaticas, expresadas en ng/ml, del compuesto 8 {R,R) a lo largo del tiempo despues de administracion IV (IV) y oral (XOS).
La Figura 4 muestra el perfil cinetico en plasma o cerebro despues de administracion IV para evaluar la penetracion cerebral.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de formula (I) para su uso como medicamento:
(i)
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que
X e Y son diferentes el uno del otro y son O o NH;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C1-C3, mas preferiblemente metilo; cicloalquilo C3-C6, preferiblemente ciclopropilo; y haloalquilo C1-C3.
Preferiblemente, dicho haloalquilo C1-C3 es un metilo sustituido con al menos un atomo de halogeno, preferiblemente seleccionado entre Cl y F. Mas preferiblemente, dicho haloalquilo C1-C3 se selecciona entre
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fluoro-metilo; difluoro-metilo y trifluoro-metilo. Una identidad particularmente preferida de dicho haloalquilo C1-C3 es trifluorometilo.
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
- alquilo CrCs, preferiblemente alquilo C3-C5;
- cicloalquilo C3-C6, preferiblemente seleccionado entre cicloalquilo C5 o C6l preferiblemente dicho cicloalquilo C3-C6 esta sin sustituir;
- fenilo sin sustituir o sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un -O-alquilo C1-C4, preferiblemente metoxi y alquilo C1-C4, preferiblemente metilo; mas preferiblemente cuando dicho fenilo esta sustituido con un -O-alquilo C1-C4, el ultimo grupo esta en posicion orto del anillo fenilo.
- benzotiofeno, preferiblemente benzotiofen-3-ilo; y
- un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros seleccionado entre piridina y pirrol.
Preferiblemente, dicho anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en piridina y pirrol. Mas preferiblemente, dicho anillo heteroaromatico de 5 0 6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en N-metilpirrol, preferiblemente N-metil-pirrol-2-ilo y piridin-3-ilo.
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
- alquilo Ci-Cs, preferiblemente alquilo C2-C4;
- (CH2)mCOCH3, en el que m es un numero entero comprendido entre 1 y 4, preferiblemente 2.
- (CH2)n-Z, en el que n es un numero entero comprendido entre 1 y 3, preferiblemente 1 y Z se selecciona entre el grupo que consiste en dialquilamina, preferiblemente di-alquilamina C1-C3, mas preferiblemente dimetilamina; cicloalquilo C3-C6, entre los cuales cicloalquilo C5 se prefiere particularmente; benzotriazol, preferiblemente benzotriazol-1-ilo; isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo; imidazol, preferiblemente imidazol-4-ilo; triazol, preferiblemente 1,2,3-triazol-1-ilo; indol, preferiblemente indol-1 -ilo; furano, preferiblemente furan-2-ilo; y fenilo, estando el ultimo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, preferiblemente F, o alquilo C1-C3, preferiblemente metilo, O-alquilo C1-C3, preferiblemente metoxi, mas preferiblemente metoxi en la posicion 2 del anillo fenilo, y alquilamino Ci-C3, preferiblemente dimetilamino;
- cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre halo, preferiblemente F, y alquilo C1-C3, preferiblemente metilo;
- 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo;
- fenilo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, preferiblemente metilo; hidroxilo; halo, preferiblemente F; y nitro.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "alquilo", solo o en combinacion, significa un grupo o radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Son alquilos ramificados preferidos de acuerdo con la presente invencion isopropilo, isobutilo 0 terc-butilo.
La expresion "sal(es) farmaceuticamente aceptable(s)", como se usa en el presente documento, significa aquellas sales de compuestos de la invencion que son seguras y eficaces para uso sistemico en mamiferos y que poseen la actividad biologica deseada. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de grupos acidos o basicos presentes en compuestos de la invencion. Ciertos compuestos de la invencion pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con diversos aminoacidos. Para una revision sobre sales farmaceuticamente aceptables, vease BERGE ET AL, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
Se prefiere particularmente si la sal es un tartrato 0 clorhidrato o una sal de lisina.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, X es O e Y es NH.
De acuerdo con una realizacion particularmente preferida de la invencion, tambien junto con la realizacion anterior, en dichos compuestos de formula I, R1 se selecciona entre metilo, ciclopropilo y trifluorometilo. Son los mas preferidos entre estos compuestos aquellos en los que R1 es metilo.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien junto con cualquiera de las realizaciones anteriores, en los compuestos anteriores de formula I, R2 se selecciona entre alquilo C3-C5; cicloalquilo C5 o Ce; fenilo sin sustituir o sustituido con metoxi o metilo; benzotiofen-3-ilo; N-metil-pirrol-2-ilo y piridin-3-ilo. Son particularmente preferidos entre estos los compuestos en los que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: metoxifenilo, preferiblemente 2-metoxifenilo, metilfenilo, preferiblemente 3-metilfenilo o 4 metilfenilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1 -etilpropilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 2-metiletilo, piridin-3-ilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los mas preferidos entre estos compuestos son aquellos en los que R2 se selecciona entre 2-metoxifenilo.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien junto con cualquiera de las realizaciones anteriores, en los compuestos anteriores de formula I, R3 se selecciona entre: alquilo C2-C4; 4-il-butan-2-ona; -CH2-Z, en el que Z es dimetilamino, ciclopentilo, benzotriazol-1-ilo, isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo, imidazol-4-ilo,
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1,2,3-triazoM-ilo, indol-1-ilo, furan-2-ilo o fenilo, sin sustituiro sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre F, metilo, metoxi y dimetilamino; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir 0 sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre F y metilo; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; fenilo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre metilo, hidroxi, F y nitro; dimetilamino.
Se prefieren particularmente entre estos compuestos, compuestos en los que R3 se selecciona entre 1-metilen-1 H- benzotriazol; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; 2-metilen-1H-isoindol-1,3(2H)-diona; N,N-dimetil-1-metilenamina; 4- metilen-1H-imidazol; 4-il-butan-2-ona; 1-metilen-1 H-1,2,3-triazol; 1 -metilen-1 /-/-indol; bencilo; 2-metoxibencilo;
2-metilbencilo; 3-metilbencilo; 4-metilbencilo; 2,3-difluorobencilo; 4-fluorobencilo; 2,6-difluorobencilo; 4-N,N-dimetilaminobencilo; 4-metilfenilo; 4-hidroxifenilo; 4-nitrofenilo; 2-nitrofenilo; 4-fluorofenilo; 2-metilenfurano; etilo; butilo; isobutilo; fenilo; 4,4-difluorociclohexilo; ciclohexilo; ciclopentilo; ciclobutilo; ciclopropilo;
1- il-2-metilciclopropano; metilenciclopentilo. Incluso se prefieren mas entre estos compuestos aquellos en los que R3
se selecciona entre 1 -metilen-1 -H-benzotriazol; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; bencilo; 2,3-difluorobencilo;
2,6-difluorobencilo; 2-metilenfurano; 2-metilbencilo; 2-metilen-1/-/-isoindol-1,3(2FI)-diona; 4-metilen-1/-/-imidazol;
2- metoxibencilo; butilo; isobutilo; ciclopentilo; 3-metilbencilo; 1-metilen-1 H-1,2,3-triazol; 1-metilen-1 H-indol y N,N-dimetil-1-metilenamina. Los mas preferidos entre estos compuestos son compuestos en los que R3 se selecciona entre 1-metilen-1-H-benzotriazol; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; 4-metilen-1H-imidazol; 1-metilen-1 H-1,2,3-triazol;
1-metilen-1 H-indol e isobutilo.
De acuerdo con una realizacion particularmente preferida de la invencion, en los compuestos de formula I:
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XesO;
Y es NH;
R1 se selecciona entre metilo, ciclopropilo y trifluorometilo, preferiblemente metilo;
R2 se selecciona entre metoxifenilo, preferiblemente 2-metoxifenilo, metilfenilo, preferiblemente 3-metilfenilo o 4 metilfenilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-etilpropilo, 1 -metil-1 H-pirrol-2-ilo, 2-metiletilo, piridin-3ilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
R3 se selecciona entre 1-metilen-1 H-benzotriazol; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; 2-metilen-1H-isoindolo-1,3(2FI)-diona; N,N-dimetil-1-metilenamina; 4-metilen-1H-imidazol; 4-il-butan-2-ona; 1-metilen-1 H-1,2,3-triazol; 1-metilen-1 H-indol; bencilo; 2-metoxibencilo; 2-metilbencilo; 3-metilbencilo; 4-metilbencilo; 2,3-difluorobencilo; 4-fluorobencilo; 2,6-difluorobencilo; 4-N,N-dimetilaminobencilo; 4-metilfenilo; 4-hidroxifenilo; 4-nitrofenilo; 2-nitrofenilo; 4-fluorofenilo;
2-metilenfurano; etilo; butilo; isobutilo; fenilo; 4,4-difluorociclohexilo; ciclohexilo; ciclopentilo; ciclobutilo; ciclopropilo; 1 -il-2-metilciclopropano; metilenciclopentilo.
Se seleccionan compuestos particularmente preferidos de formula I de acuerdo con la invencion, representados en la Tabla I, entre:
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto numero 1)
2-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oxazol- 4-carboxamida (compuesto numero 2)
2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 3)
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-carboxamida (compuesto numero 4)
2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 5)
2- (2,6-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 6)
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida (compuesto numero 7)
3- metil-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}butanamida
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(compuesto numero 8)
2-(2-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 9)
2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]- etil}acetamida (compuesto numero 10)
2-(dimetilamino)-N-(2-metoxibencil)-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 11)
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 12)
2-(2-metoxilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 13)
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida (compuesto numero 14)
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopentanocarboxamida (compuesto numero 15)
4-hidroxi-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto numero 16)
4-oxo-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida (compuesto numero 17)
2-(3-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 18)
2-(4-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 19)
4-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto numero 20)
2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 21)
4-fluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto numero 22)
4,4-difluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexano carboxamida (compuesto numero 23)
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}propanamida (compuesto numero 24)
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclobutanocarboxamida (compuesto numero 25)
N-(2-metoxibencil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto numero 26)
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropanocarboxamida (compuesto numero 27)
N-(2-metoxibencil)-4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto numero 28)
2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto numero 29)
N-(2-metoxibencil)-N-{1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetam ida (compuesto numero 30)
2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 31)
N-(ciclopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 32)
N-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 33)
N-(ciclohexiiamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 34)
2-(dimetilamino)-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 35)
N-(ciclohexilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 36)
N-(ciclohexilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 37)
2-metil-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropano carboxamida (compuesto numero 38)
N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil} acetamida (compuesto numero 39)
N-(ciclohexilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 40)
N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida
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(compuesto numero 41)
N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorofenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 42)
2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil} acetamida (compuesto numero 43)
N-(ciclopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 44)
N-(ciclopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 45)
2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 46)
N-(ciclopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida (compuesto numero 47)
N-(ciclohexilmetil)-2-ciclopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 48)
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 49)
N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexanocarboxamida (compuesto numero 50)
2-ciclopentil-N-ciclopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto numero 51)
N-(2-metoxibencil]-N-[1-(4-ciclopropilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida (compuesto numero 52)
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino] etil}acetamida (compuesto numero 53)
N-[(2-metoxibencil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamida (compuesto numero 54)
N-(2-metoxibencil)-N-{(1 R)-1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(pirrolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1 H-1,2,3-triazoM -il)acet ato (compuesto numero 55)
Son particularmente preferidos entre estos compuestos, los compuestos numero 1,2, 3, 4, 6, 7, 8, 9,10,12, 13,14,15, 18, 30, 31, 32, 34, 52, 53, 54 y 55.
Los compuestos de formula I de acuerdo con la presente invencion comprenden dos atomos quirales, indicados en la formula I con un asterisco, que dan origen a una diversidad de estereoisomeros.
Por lo tanto, los compuestos de la invencion pueden estar en diferentes configuraciones estericas, tales como R,S\ S,S; S,R o R,S.
La presente invencion se refiere a los compuestos anteriores como estereoisomeros individuales o como mezclas de los mismos.
Como se mostrara en la seccion experimental, los inventores de la presente invencion han descubierto que, sorprendentemente, la configuracion R,R se corresponde con un aumento notable en la actividad biologica de los compuestos de la invencion. Por lo tanto, se prefieren particularmente los compuestos mencionados anteriormente de formula I en los que los dos atomos quirales estan ambos en configuracion R.
Los mas preferidos entre estos compuestos son aquellos en los que los dos atomos quirales de formula I estan en la configuracion R,R.
Los compuestos 1 a 55 enumerados anteriormente son potentes antagonistas del receptor de BQB1. Como se describira con detalle en el Ejemplo 56, todos los compuestos se analizado en un ensayo de exploration de alto rendimiento (HTS, del ingles high-throughput screening) basado en celulas para el BQB1R humano y han mostrado una actividad antagonista para este receptor especifico a una concentration en el intervalo micromolar bajo. Adicionalmente, todos los compuestos se han analizado en un ensayo de movilizacion de calcio y han mostrado actividad como antagonistas del receptor de BQB1. La Tabla II muestra los diferentes valores de CI50 obtenidos para la mayoria de los compuestos analizados.
Por tanto, un segundo objeto de la presente invencion son los compuestos anteriores de formula (I) para su uso como antagonistas del receptor de BQB1, preferentemente del receptor de BQB1 humano.
Esta actividad tambien se ha confirmado en experimentos in vivo realizados en el compuesto representative
3-metil-A/-(2-metoxibencil)-A/-{[(1R)-1-(4-metilfenil)]-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamida (compuesto 8 (R,R)), como se describe en el Ejemplo 57.
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Con detalle, la evaluacion de la actividad in vivo del compuesto se realizo analizando el potencial de inhibicion del compuesto 8 {R,R) en caso de alodinia mecanica usando el modelo de dolor por constriccion cronica. El compuesto mostro fuerte actividad inhibidora sobre la alodinia.
Adicionalmente, como se muestra en el Ejemplo 58, los compuestos de formula I de acuerdo con la invencion tienen un perfil farmacocinetico optimo.
Por tanto, los compuestos de la invencion son particularmente adecuados para usar en terapia.
Un tercer objeto de la presente invencion son los compuestos anteriores para su uso en la prevencion, reduccion del riesgo, mejora y/o tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad del receptor de BQB1.
Como ya se ha indicado anteriormente en los antecedentes de la invencion, el receptor de BQB1 es responsable de la patogenesis de trastornos que implican dolor e inflamacion.
Preferentemente, dichas enfermedades asociadas a la actividad del receptor de BQB1 se seleccionan entre enfermedades relacionadas con dolor, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en dolor visceral; dolor neuropatico, preferentemente neuralgia posherpetica o lesion de nervios; sindromes de dolor central causados por una lesion del sistema nervioso; sindromes de dolor posquirurgico; dolor de huesos y articulaciones, dolor por movimientos repetitivos; dolor dental; dolor por cancer; dolor miofascial; fibromialgia; dolor perioperatorio; dolor cronico; dismenorrea; dolor asociado a angina de pecho y dolor inflamatorio.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, dicho dolor visceral es dolor asociado a pancreatitis, cistitis o colico renal.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien en combinacion con las realizaciones anteriores, dicho dolor neuropatico es neuralgia posherpetica o lesion nerviosa.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien en combinacion con las realizaciones anteriores, dicho dolor miofascial es lesion muscular.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien en combinacion con las realizaciones anteriores, dicho dolor inflamatorio es dolor asociado a artrosis, artritis reumatoide, enfermedad reumatica, gota, vias respiratorias hiperreactivas, enfermedades de las vias respiratorias, entre las que particularmente se prefieren asma, asma alergica, broncoconstriccion, asma ocupacional, exacerbacion del asma por virus o bacterias, otros asmas no alergicas, “sindrome sibilante del lactante”, enfermedad pulmonar obstructiva cronica. Preferentemente, dicha enfermedad pulmonar obstructiva cronica comprende enfisema, ARDS, bronquitis, neumonia, neumoconiosis, rinitis alergica y vasomotora. Preferentemente, dichas neumoconiosis comprenden aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, tabacosis y bisinosis.
En una realizacion alternativa preferida de la invencion, dicha enfermedad asociada a la actividad del receptor de BQB1 es una afeccion inflamatoria y/o neuropatica, preferentemente seleccionada de enfermedades intestinales inflamatorias, trastornos inflamatorios de la piel, edema resultante de quemaduras, esguinces y fracturas; edema y angioedema cerebral; vasculopatia diabetica; neuropatia diabetica; retinopatia diabetica; sintomas diabeticos asociados a insulitis; enfermedad hepatica; esclerosis multiple; enfermedad cardiovascular; insuficiencia cardiaca congestiva; infarto de miocardio; enfermedades neurodegenerativas; epilepsia; choque septico; cefalea incluyendo cefalea en brotes, migrana incluyendo el uso profilactico y agudo; traumatismo craneal cerrado; cancer; septicemia; gingivitis; osteoporosis; hiperplasia benigna y vejiga hiperactiva.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, dichas enfermedades intestinales inflamatorias son enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa o uveitis.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien en combinacion con las realizaciones anteriores, dichos trastornos inflamatorios de la piel son psoriasis y eccema.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien en combinacion con las realizaciones anteriores, dicha enfermedad cardiovascular es aterosclerosis.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien en combinacion con las realizaciones anteriores, dichas enfermedades neurodegenerativas son enfermedad de Parkinson y Alzheimer.
Lo mas preferible es que los compuestos de formula I se usen para la prevencion, reduccion de riesgo, mejora y/o tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal y aterosclerosis.
Adicionalmente, lo mas preferible es que el compuesto se use para la prevencion, reduccion del riesgo, mejora y/o tratamiento de neuropatia diabetica y enfermedad de Alzheimer.
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Un cuarto objeto de la presente invencion es un compuesto de formula (I):
imagen3
y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que X e Y son diferentes el uno del otro y son O o NH;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C3.
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
- alquilo Ci-Ce;
- cicloalquilo C3-C6;
- fenilo sin sustituir o sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4;
- benzotiofeno;
- un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros seleccionado entre piridina y pirrol.
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
- alquilo Ci-Cb;
- (CH2)mCOCH3, en el que m es un numero entero comprendido entre 1 y 4;
- (CH2)n-Z, en el que n es un numero entero comprendido entre 1 y 3, y Z se selecciona entre el grupo que consiste en dialquilamina, cicloalquilo C3-C6, benzotriazol, isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo, imidazol, triazol, indol, furano y fenilo, estando el ultimo sin sustituir 0 sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C3,
O-alquilo C1-C3 y alquilamino C1-C3;
- cicloalquilo C3-C6 sin sustituir 0 sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo y alquilo C1-C3;
- 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo;
- fenilo sin sustituir o sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxilo, halo y nitro,
con la condition de que dicho compuesto no se seleccione entre:
1/-/-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-metoxifenil)metil]-N-[1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-{[(tetrahidro-2- furanil)metil]amino]etilo;
1 /-/-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[{4-metoxifenil)metil]-N-[1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-{[(tetrahidro-2- furanil)meti!]amino]etilo;
1 /-/-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[1 -[4-(1 -metiletil)fenil]-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2- tienilmetilo);
1 /-/-Benzotriazol-1 -acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1 -[4-(1 -metiletil)fenil]-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)- metil]amino]etilo;
1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[1 -[4-(1 -metiletil)fenil]-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(3- piridinilmetilo);
1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2-tienilmetilo);
1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[(2-furanilmetil)-N-[1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etilo; 1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[(2-metoxifenil)metil]-N-[1 -(2-metilfenil)-2-oxo-2-([(tetrahidro-2- furanil)metil]amino]etilo;
1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1 -(2-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etilo;
1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[1 -(2-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]aminoetil]-N-(2-tienilmetilo).
De acuerdo con una realization preferida, X es O e Y es NH.
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De acuerdo con una realization preferida adicional, R1 se selecciona entre metilo, ciclopropilo y trifluorometilo y/o R2 se selecciona entre metoxifenilo, metilfenilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1 -etilpropilo, 1 -metil-1 /-/-pirrol-2-ilot 2-metiletilo, piridin-3ilo, ciclopentilo y ciclohexilo y/o R3 se selecciona entre: alquilo C2-C4; 4-il-butan-2-ona; -CH2-Z en la que Z es dimetilamino, ciclopentilo, benzotriazol-1-ilo, isoindol-1, 3(2H)-diona-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, indol-1 -ilo, furan-2-ilo 0 fenilo, sin sustituir o sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre F, metilo, metoxi y dimetilamino; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre F y metilo; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; fenilo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre metilo, hidroxi, F y nitro; dimetilamino.
Preferiblemente, R3 se selecciona entre 1-metilen-1/-/-benzotriazol, 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo, 2-metilen-1H-isoindol- 1,3(2FI)-diona, N,N-dimetil-1-metilenamina, 4-metilen-1/-/-imidazol, 4-il-butan-2-ona, 1 -metilen-1 A-/-1,2,3-triazol; 1 -metilen-1 /-/-indol, bencilo, 2-metoxibencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,3-difluorobencilo,
4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 4-N,N-dimetilaminobencilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilenfurano, etilo, butilo, isobutilo, fenilo, 4,4-difluorociclohexilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, 1-il-2-metilciclopropano, metilenciclopentilo.
Se seleccionan compuestos particularmente preferidos de formula I de acuerdo con la invention entre:
2-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-{4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oxazol-4-
carboxamida;
2-(2,3-difiuorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoxibencil)-N-(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-carboxamida;
2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2- {2,6-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-{2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida;
3- metil-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}butanamida; 2-(2-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-{1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-{2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]- etil}acetamida;
2-(dimetilamino)-N’(2-metoxibencil)-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-{1/-/-imidazol-4-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
acetamida;
2-(2-metoxilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida;
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopentanocarboxamida;
4- hidroxi-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 4-oxo-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida; 2-(3-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-{4-metilfenil)-2-oxo-2-((tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-fluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
4,4-difluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexano carboxamida;
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}propanamida;
N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclobutanocarboxamida;
N-(2-metoxibencil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
N-(2-metoxibencil)-N-(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropanocarboxamida;
N-(2-metoxibencil)-4-nit''o-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[{tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
2-[(4-dimetilamino}fenil]-N-(2-metoxibencil)-N-{1-{4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-
acetamida;
N-(2-metoxibencil)-N-{1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)- acetamida;
2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-t(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciclopentilmetil)-2-(1/-/-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-{4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciclohexilamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(dimetilamino}-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciclohexilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[{tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciclohexilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-metil-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropano
carboxamida;
N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
acetamida;
N-(ciclohexilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil}-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
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N-(2-etilbutil)-2-(4-fIuorofenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
acetamida;
N-(ciclopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciclopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-{2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-{4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-{ciclopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida;
N-(ciclohexilmetil)-2-ciclopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(1/-/-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexanocarboxamida;
2-ciclopentil-N-ciclopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoxibencil]-N-[1-(4-ciclopropilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida;
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]-
etiijacetamida;
N-[(2-metoxibencil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamida; acetato de N-(2-metoxibencil)-N-{(1 R)-1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(pirrolidin-2-ilmetil}amino]etil}-2-(1 H-1,2,3- triazol-1-ilo);
De acuerdo con una realization preferida, los compuestos anteriores estan en la configuration R,R o como una mezcla de estereoisomeros.
Un quinto objeto de la invention es una composition farmaceutica que comprende, como el principio activo, al menos un compuesto de formula I de la invention en combination con excipientes y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables. De acuerdo con una realization preferida, dicha composition farmaceutica es para la prevention, reduction del riesgo, mejora y/o tratamiento de una enfermedad asociada a la actividad del receptor de BQB1, como se define anteriormente.
De acuerdo con una realization, dicha composition farmaceutica contiene al menos uno de los compuestos anteriores de formula I como el (los) unico(s) principio(s) activo(s). De acuerdo con una realization alternativa, dicha composition farmaceutica contiene al menos uno de los compuestos anteriores de formula I en asociacion con al menos otro principio activo distinto. De acuerdo con una realization preferida de la invention, tambien en combination con las realizaciones anteriores, las composiciones farmaceuticas pueden ser para administration intravesical, intravenosa, topica u oral.
Los compuestos de la invention de formula (I) se formulan convenientemente en composiciones farmaceuticas usando tecnicas y excipientes convencionales, tales como los descritos en “Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook” MACK Publishing, Nueva York, 18a ed., 1990.
Un sexto objeto de la presente invention es un metodo terapeutico para la prevention, reduction del riesgo, mejora y/o tratamiento de dichas enfermedades asociadas a la actividad del receptor de BQB1, como se define anteriormente, que comprende la administration del compuesto anterior de Formula I a un sujeto que lo necesite.
Los compuestos de la invention pueden administrarse como los unicos principios activos en combination con otros compuestos terapeuticamente activos.
La administration de los compuestos de la invention puede efectuarse por instilacion intravesical, por inyeccion intravenosa, en embolada, en preparaciones dermatologicas (cremas, lociones, pulverizaciones y pomadas), por inhalation asi como por via oral en forma de capsulas, comprimidos, jarabe, formulaciones de liberation controlada y similar.
La dosis diaria promedio depende de diversos factores, tales como la gravedad de la enfermedad, el estado, la edad, el sexo y el peso del paciente. La dosis generalmente variara de 1 a 1500 mg de compuestos de formula (I) al dia opcionalmente dividida en administraciones multiples.
Ejemplos
La presente invention se ilustrara por medio de los siguientes ejemplos que no se consideran limitantes del alcance de la invention.
Sfntesis de los compuestos 1-55 de la invention.
Los compuestos de formula 1 en la que Ri, R2 y R3 tienen las identidades identificadas la Tabla I se han sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos.
imagen4
imagen5
Compuesto N.°
X Y Ri r2 r3
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0 NH ch3 OMe ^ch3
25
0 NH ch3 0 “ 'O
26
0 NH ch3 OMe NO,
27
0 NH ch3 oOM*
28
0 NH ch3 or
29
0 NH ch3 oOM= ch3 — N ch3
30
0 NH ch3 0“ ^N N \=J
31
0 NH ch3 or .N.
32
0 NH ch3 Cr N^Oh
33
0 NH ch3 O >
34
0 NH ch3 ■o ^ch3 ^ N 3 I ch3
Compuesto N.°
X Y Ri r2 r3
35
0 NH ch3 H,c^ u /CH3 ' N 3 I ch3
36
0 NH ch3 o-
37
0 NH ch3 o 'V“Onh
38
0 NH ch3 HjC 0^"
39
0 NH ch3 pQ /CH3 ^ N 3 I ch3
40
0 NH ch3 o- ch3
41
0 NH ch3 (CH3CH2)2CH2-
42
0 NH ch3 (CH3CH2)2CH2-
43
0 NH ch3 CH3 I 3 (r ^ch3 ^ N 3 I ch3
44
0 NH ch3 Or ch3
45
0 NH ch3 Cr ch3
46
0 NH ch3 (X
Compuesto N.°
X Y Ri r2 r3
47
0 NH ch3 Cr ^ ch3
48
0 NH ch3 o- K]
49
0 NH ch3 CH2CH(CH3)2 H
50
0 NH ch3 (CH3CH2)2CH2- O
51
0 NH ch3 Cr K1
52
0 NH A cr ch3
53
0 NH cf3 rr, 0Me (X N , M Jj 1
54
0 NH cf3 cr ch3
55
NH O ch3 0“ \ , N N N "N
Materiales y metodos
Todos los disolventes y reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Fluorochem y Alfa Aesar y se usaron sin 5 purificacion adicional. Se registraron espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) en el disolvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patron interno en un instrumento Bruker Avance3 400 MHz. Los desplazamientos quimicos se indican en partes por millon (ppm) en relacion con el patron interno. Las abreviaturas usadas son de la siguiente manera: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = dobletes de doblete, a = ancho. Las constantes de acoplamiento (valores de J) se dan en hercios (Hz). Se registraron espectros de HPLC 10 analitica-EM en un Thermo Finnigan Surveyor acoplado con un aparato Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS y equipadocon una columna defase inversa C18 (10 p, 150 mm x 4,6 mm) Phenomenex Gemini. La mezcla de eluyente consistio en tampon formiato amonico 10 mM (pH 4,2)/acido formico y acetonitrilo usado de acuerdo con el gradiente de 90:10 a 10:90 a un caudal de 1 ml/min. Todos los experimentos de EM se realizaron usando ionizacion por electronebulizacion (IEN) en modo de ion positivo. Se registraron espectros de CG-EM en un aparato Thermo Finnigan 15 TRACE GC acoplado con un Thermo Finnigan DSQ Single Quadrupole como detector y equipado con silice condensado en una columna Restek Rxi-5 Sil EM (30 x 0,25 mm). Metodo del instrumento: temperatura 60 °C (parada de 1 minuto) a 320 °C a 15°C/min. Caudal: 1,2 ml/min. Gas portador: He. Modo de inyeccion: dividido (120:1). Volumen de inyeccion: 1 pi. Se realizaron purificaciones de HPLC preparativa en un sistema de HPLC Waters Delta Prep con software Empower y equipado con una columna C18 Phenomenex Gemini Axia Packet (5 p, 100 x 21,2 mm).
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La mezcla de eluyente consistio en tampon formiato amonico 10 mM (pH 3,5)/acido formico y se usd acetonitrilo de acuerdo con el gradiente de 90:10 a 10:90 a un caudal de 10ml/min. Se realizaron separaciones quirales en cromatografia de fluidos supercriticos (SFC) [Sistema dirigido a EM Waters Prep 100 SFC equipado con una columna CHIRALPAK AD-H Guard Semi-Prep (5 p, 250 x 10 mm); mezcla de eluyente 20:80 de MeOH/C02, caudal = 5 ml/min].
Se registraron rotaciones opticas en un polarimetro Perkin Elmer modelo 241 y los valores de [«]d25 se dan en 10~1 grad-cm2g'1. Todas las reacciones se supervisaron por cromatografia en capa fina (TLC) realizada en placas de gel de silice Grace Resolv Davisil de 250 pm de espesor, 60 F254, visualizado usando UV (254 nm) o tinciones, tales como KMn04, p-anisaldehido y molibdato amonico de cerio (CAM). Se realizaron purificaciones cromatograficas sobre columnas de gel de silice con silice 60 Grace Resolv Davisil.
Procedimiento General 1 para la sintesis de compuestos de formula II
imagen6
II
Etapa 1 - Preparacion de acido [(1H-benzotriazol-1-ilacetil)(2-metoxibencil)amino](4-metilfenil)acetico (Intermedio A)
A una solucion de 4-metilbenzaldehido (4,38 g, 36 mmol) en 130 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente, se le anadieron 1-(2-metoxifenil)metanamina (5 g, 36 mmol) y cianuro de trimetilsililo (5,2 ml, 50 mmol). La mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente hasta que los materiales de partida se habian consumido por completo segun se juzgo por TLC (90:10 de eter de petroleo/acetato de etilo) y analisis de CG. La mezcla se inactivo con 40 ml de cloruro de amonio saturado, se agito durante 15 min, se anadio con 100 ml de agua y despues se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se purified por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (90:10 de eter de petroleo/acetato de etilo) para proporcionar [(2-metoxibencil)amino](4-metilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite de color rojo (6,1 g, r = 64 %). RMN 1H (CDCI3) 5 (ppm): 7,45 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,21 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,91-6,85 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,03 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), EM (EN1*) m/z: 266,85 (M+1), 240,04 (M-HCN+1).
Un tubo de presion Ace se cargo con 5 g (18,8 mmol) de [(2-metoxibencil)amino](4-metilfenil)acetonitrilo y 40 ml de
1,4-dioxano. La solucion se enfrio a 0 °C y se anadieron cuidadosamente 80 ml de HCI al 37 % a la mezcla. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla se calento a 95 °C durante 4 h. La mezcla se anadio cuidadosamente a una mezcla de hielo/agua, y para precipitar el producto a la mezcla acida se le anadio una solucion 5 M de NaOH hasta un pH = 5. El solido se aislo por filtracion, se lavo con agua y despues se seed al vacio a 50 °C para proporcionar acido [(2- metoxibencil)amino](4-metilfenil)acetico en forma de un solido de color bianco (4,7 g, r = 87 %). RMN 1H (DMSO-ck) <5 (ppm): 7,33-7,26 (m, 4H), 7,17 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,20 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). EM (EN1+) m/z: 286,23 (M+1).
A una solucion enfriada (T = 0 °C) de acido 1H-benzotriazol-1-ilacetico (435 mg, 2,46 mmol) en 10 ml de DCM seco, se le anadieron 2 gotas de DMF seca. Se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (253 pi, 2,95 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se recogio en 4 ml de DMF seca y se anadio gota a gota a una solucion que contenia 702 mg (2,46 mmol) de acido [(2-metoxibencil)amino](4- metilfenil)acetico y 360 mg (2,95 mmol) de DMAP disuelta en DMF seca (10 ml). La mezcla resultante se dejo en agitacion durante 1 h a temperatura ambiente. La solucion se anadio lentamente en 20 ml de agua y el precipitado formado se aislo por filtracion. El solido se lavo con agua (5 ml) y se seed al vacio a 50 °C, produciendo el intermedio A en forma de un solido de color bianco (732 mg, r = 67 %). RMN 1H (DMSO-cfe) d (ppm): 12,8 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,58 (t, 1H, J= 7,1 Hz), 7,43-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,00 (d, 1H, J= 17,5 Hz), 5,61 (d, 1H, J= 17,5 Hz), 5,40 (s, 1H), 4,82 (d, 1H, J= 17,8 Hz), 4,57 (d, 1H, J= 17,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). EM (EN1+) m/z: 445,34 (M+1).
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El Intermedio A (0,05 mmol) se disolvio en DCM seco (2 ml) y se distribuyo 1-cloro-A/,/\/,2-trimetil-1-propenilamina (TMCE, 0,1 mmol) en la solucion. La solucion obtenida se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Tras la adicion de trietilamina (TEA, 0,1 mmol) y el reactivo de amina adecuado (0,065 mmol) a la solucion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se controlo por TLC, generalmente con la mezcla de eluyente 5:1 de DCM/EtOH. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion al 5 % de K2CO3 (1 ml) y despues con agua (1 ml). La fase organica se evaporo con un evaporador de purga y los productos en bruto asi obtenidos se calificaron por HPLC-EM y se purificaron adicionalmente por HPLC preparativa.
Ejemplo 1
2-(1 H-benzotriazol-1-il)-A/-(2-metoxibencil)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 1)
Siguiendo el procedimiento general I, partiendo de 1-(tetrahidrofurano-2-il)metanamina (7,7 pi, 1,5 equiv.), el compuesto 1 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (18,0 mg, r = 70 %). RMN 1H (CDCI3) 5 (ppm): 8,20 (s a, NH) 8,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,73-7,48 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,33-7,00 (m, 6H), 6,98-6,87 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,77-5,65 (m, 1H), 5,62-5,50 (m, 1H), 4,88-4,77 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,92-3,50 (m, 6H), 3,26-3,00 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,90-1,32 (m, 4H). EM (EN1+) m/z: 528,10 (M+1).
Ejemplo 1a
2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{[(1 R)-1 -(4-metilfenil)]-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofurano-2- ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 1 (R,R))
El Compuesto 1 (R,R) se obtuvo en forma de un solido de color bianco despues de purificacion por SFC preparativa-EM a partir de la mezcla diastereomerica del compuesto 1.
Como alternativa, el compuesto se preparo siguiendo el procedimiento general descrito para el intermedio C partiendo de acido (2R)-amino(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. Despues, el compuesto del titulo se preparo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido 1 H-benzotriazol-1-ilacetico. RMN 1H (CDCI3) 5 (ppm): 8,20 (sa, NH) 8,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,73-7,48 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,33-7,00 (m, 6H), 6,98-6,87 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,72 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 18,4 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 18,4 Hz), 3,92-3,50 (m, 6H), 3,26-3,00 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,90-1,32 (m, 4H). EM (EN1t) m/z: 528,34 (M+1). [a]D25 =-38,98° (c = 0,118 en MeOH).
Procedimiento general 2 para la si'ntesis de compuestos de formula III
imagen7
Etapa 1 - Preparacion de sal clorhidrato de 2-(2-metoxibencil)amino-2-(4-metilfenil)-A/-(tetrahidrofurano-2- ilmetil)acetamida (Intermedio B)
Un matraz de fondo redondo se cargo con acido [(2-metoxibencil)amino](4-metilfenil)acetico (2,19 g, 7,68 mmol), 80 ml de 1,4-dioxano y 16 ml de una solucion 1 M de NaOH. A la solucion resultante se le anadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (B0C2O, 2,83 g, 13 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El dioxano se retiro a presion reducida; la solucion acuosa se ajusto a pH = 4 con una solucion 3 M de HCI y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida, produciendo acido [(terc-butoxicarbonil)(2-metoxibencil)amino](4-metilfenil)acetico en forma de un aceite de color bianco (2,72 g, r = 92 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (EN1+) m/z: 386,37 (M+1).
Un matraz de fondo redondo se cargo con 2,9 g (7,52 mmol) de acido [(terc-butoxicarbonil)(2-metoxibencil)amino](4- metilfenil)acetico, 140 ml de diclorometano y 2,1 ml (15 mmol) de trietilamina. La solucion resultante se enfrio a 0 °C y se anadieron 2,3 g (12 mmol) de clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/\/-etilcarbodiimida (EDO) y 1,62 g (12 mmol)
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de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La mezcla se agito durante 30 min a 0 °C. Despues se anadieron 1,32 ml (12,8 mmol) de 1-(tetrahidrofurano-2-il)metanamina y la solucion se dejo en agitacion a temperatura ambiente. Despues de 16 h, la reaccion se completo (analisis de HPLC-EM). La solucion se lavo con agua (2 x 70 ml), una solucion 1 M de HCI (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar un aceite de color pardo.
El aceite se recogio en 30 ml de eter dietilico y se anadio una solucion 4 M de HCI en dioxano (10 ml). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro al vacio y el residuo se diluyo con n-hexano (20 ml) y se trituro a temperatura ambiente durante 2 h. El solido precipitado se filtro y se seco al vacio para proporcionar el Intermedio B en forma de un solido de color pardo (2,3 g, r = 77 %). RMN 1H (DMSO-cfe) 5 (ppm): 9,68 (s a, 2H), 8,72 (s a, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,17 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,82 (s a, 1H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,78-3,40 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,90-1,11 (m, 4H). EM (EN1+) m/z: 369,17 (M+1).
Etapa 2 - Reaccion de acoplamiento
El Intermedio B se disolvio en CHCb y se extrajo con una solucion acuosa al 5 % de NaOH y agua. La fase organica se seco sobre MgS04 anhidro, se filtro y el filtrado se concentro. El acido carboxilico reactivo (0,065 mmol) se disolvio en DCM seco (2 ml) y se anadio 1-cloro-/V,/V,2-trimetil-1-propenilamina (TMCE, 0,13 mmol) a la solucion. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadieron TEA (0,13 mmol) y el intermedio B en forma de amina libre (0,05 mmol) a la solucion y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se controlo por TLC (3:2 de n-hexano/acetato de etilo). La mezcla se lavo con una solucion acuosa al 5 % de NaOH (1 ml) y despues agua (1 ml). La fase organica se evaporo con un evaporador de purga y los productos en bruto se calificaron por HPLC-EM, y se purificaron adicionalmente por HPLC preparativa.
Ejemplo 2
2-metil-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-1,3- oxazol-4-carboxamida (compuesto 2)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 2-metil-1,3-oxazol-4-carboxilico, el compuesto 2 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo oscuro (16 mg, r = 68 %). EM (EN1+) m/z: 478,61 (M+1).
Ejemplo 2a
2-Metil-/V-(2-metoxibencil)-A/-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-{[(2R)-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-1>3- oxazol-4-carboxamida (compuesto 2 (R,R))
El compuesto 2 (R,R) se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido despues de purificacion por SFC preparativa-EM a partir de la mezcla diastereomerica del compuesto 2.
Como alternativa, el compuesto se preparo siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio C partiendo del acido (2R)-amino(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. Despues, el compuesto del titulo se preparo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido 2- metil-1,3-oxazol-4-carboxilico. EM (EN1+) m/z: 478,59 (M+1).
Ejemplo 3
2-(2,3-Difluorofenil)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 3)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (2,3-difluorofenil)acetico, el compuesto 3 se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (20 mg, r = 78 %). EM (EN1+) m/z: 523,51 (M+1).
Ejemplo 3a
2-(2,3-Difluorofenil)-A/-(2-metoxibencil)-/V-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)- amino]etii}acetamida (compuesto 3 (R,R))
El compuesto 3 (R,R) se obtuvo en forma de un aceite incoloro despues de purificacion por SFC preparativa-EM a partir de la mezcla diastereomerica del compuesto 3.
Como alternativa, el compuesto se preparo siguiendo el procedimiento general descrito para el intermedio C, partiendo de acido (2R)-amino(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. Despues, el compuesto del titulo se preparo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido (2,3-difluorofenil)acetico. EM (EN1+) m/z: 523,48 (M+1).
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Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido furan-2-carboxilico, el compuesto 4 se obtuvo en forma de un aceite incoloro (18 mg, r = 79 %). EM (EN1+) m/z: 463,42 (M+1).
Ejemplo 4a
A/-(2-metoxibencil)-A/-[(1R)-1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-{[(2R)tetrahidrofurano-2-ilmetil]amino}etil]furan-2-carboxa mida (compuesto 4 (R,R))
El compuesto 4 (R,R) se obtuvo en forma de un solido claro pegajoso siguiendo purificacion por SFC preparativa-EM a partir de la mezcla diastereomerica del compuesto 4.
Como alternativa, el compuesto se prepare siguiendo el procedimiento general descrito para intermedio C partiendo de acido (2R)-amino(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. Despues, el compuesto del titulo se prepare siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido furan-2-carboxilico. EM (EN1+) m/z: 463,43 (M+1).
Ejemplo 5
2-(2,4-difluorofenil)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 5)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (2,4-difluorofenil)acetico, el compuesto 5 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo palido (13 mg, r = 49 %). EM (EN1+) m/z: 523,44 (M+1).
Ejemplo 6
2-(2,6-Difluorofenil)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil} acetamida (compuesto 6)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (2,6-difluorofenil)acetico, el compuesto 6 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo oscuro (12 mg, r = 51 %). EM (EN1+) m/z: 523,41 (M+1).
Ejemplo 6a
2-(2,6-difluorofenil)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)- amino]etil}acetamida (compuesto 6 (R,R))
El compuesto 6 (R,R) se obtuvo en forma de un aceite de color rojo despues de purificacion por SFC preparativa-EM a partir de la mezcla diasteroisomerica del compuesto 6.
Como alternativa, el compuesto se prepare siguiendo el procedimiento general descrito para intermedio C, partiendo de acido (2R)-amino(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. Despues, el compuesto del titulo se prepare siguiendo el procedimiento general 3 partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido (2,6-difluorofenil)acetico. EM (EN1+) m/z: 523,23 (M+1).
Ejemplo 7
A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida (compuesto 7)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido fenilacetico, el compuesto 7 se obtuvo en forma de un solido vitreo (19 mg, r = 81 %). EM (EN1+) m/z: 487,52 (M+1).
Ejemplo 7a
A/-(2-metoxibencil)-A/-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2- fenilacetamida (compuesto 7 (R,R))
El compuesto 7 (R,R) se obtuvo en forma de un solido claro pegajoso siguiendo purificacion por SFC preparativa-EM a partir de la mezcla diastereoisomerica del compuesto 7.
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Como alternativa, el compuesto se preparo siguiendo el procedimiento general descrito para intermedio C partiendo de acido (2R)-amino(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. Despues, el compuesto 7a se preparo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido fenilacetico. EM (EN1*) m/z. 487,33 (M+1).
Ejemplo 8
3-Metil-A/-(2-metoxibencil)-A/-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}butanamida (compuesto 8)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 3-metilbutanoico, el compuesto 8 se obtuvo en forma de un solido claro pegajoso (17 mg, r = 77 %). EM (EN1+) m/z: 453,32 (M+1).
Ejemplo 8a
3-Metil-A/-(2-metoxibencil)-A/-{[(1R)-1-(4-metilfenil)]-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- butanamida (compuesto 8 (R,R))
El compuesto 8 (R,R) se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido despues de purification por SFC preparativa-EM a partir de la mezcla diastereomerica del compuesto 8.
Como alternativa, el compuesto se preparo siguiendo el procedimiento general descrito para intermedio C, partiendo de acido (2R)-amino(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. Despues, el compuesto 8a se preparo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido 3-metilbutanoico. EM (EN1+) m/z: 453,13 (M+1).
Ejemplo 9
2-(2-Metilfenil)-/V-(2-metoxibencil)-A/-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 9)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (2-metilfenil)acetico, el compuesto 9 se obtuvo en forma de un solido blanquecino (18 mg, r = 74 %). EM (EN1+) m/z: 501,63 (M+1).
Ejemplo 10
2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-/V-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]- etil}acetamida (compuesto 10)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetico, el compuesto 10 se obtuvo en forma de un solido blanquecino (18 mg, r = 65 %). EM (EN1+) m/z: 556,63 (M+1).
Ejemplo 11
2-(Dimetilamino)-A/-(2-metoxibencil)-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 11)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (dimetilamino)acetico, el compuesto 11 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo palido (15 mg, r = 71 %). EM (EN1+) m/z: 454,23 (M+1).
Ejemplo 12
2-(1H-lmidazol-4-il)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 12)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 1H-imidazol-4-ilacetico, el compuesto 12 se obtuvo en forma de un solido claro (17 mg, r = 70 %). EM (EN1+) m/z: 477,52 (M+1).
Ejemplo 13
2-(2-Metoxilfenil)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 13)
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Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido pentanoico, el compuesto 14 se obtuvo en forma de un aceite incoloro (17 mg, r = 74 %). EM (EN1+) m/z: 453,56 (M+1).
Ejemplo 15
A/-(2-metoxibencil)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopentanocarboxamida (compuesto 15)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido ciclopentanocarboxilico, el compuesto 15 se obtuvo en forma de un aceite incoloro (16 mg, r = 71 %). EM (EN1+) m/z: 467,53 (M+1).
Ejemplo 16
4-Hidroxi-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto 16)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 4-hidroxibenzoico, el compuesto 16 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo oscuro (20 mg, r = 81 %). EM (EN1+) m/z: 489,12 (M+1).
Ejemplo 17
4-Oxo-A/-(2-metoxibencil)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida (compuesto 17)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 4-oxopentanoico, el compuesto 17 se obtuvo en forma de un solido vitreo de color naranja (19 mg, r = 81 %). EM (EN1+) m/z: 467,33 (M+1).
Ejemplo 18
2-(3-Metilfenil)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 18)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (3-metilfenil)acetico, el compuesto 18 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo (18 mg, r = 70 %). EM (EN1+) m/z: 501,32 (M+1).
Ejemplo 19
2-(4-Metilfenil)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 19)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido (4-metilfenil)acetico, el compuesto 19 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (19 mg, r = 74 %). EM (EN1+) m/z: 501,33 (M+1).
Ejemplo 20
4-Metil-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto 20)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 4-metilbenzoico, el compuesto 20 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (19 mg, r = 78 %). EM (EN1+) m/z: 487,42 (M+1).
Ejemplo 21
2-(4-Fluorofenil)-/V-(2-metoxibencil)-A/-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil} acetamida (compuesto 21)
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Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 4-fluorobenzoico, el compuesto 22 se obtuvo en forma de un solido de color pardo (13 mg, r = 55 %). EM (EN1+) m/z: 491,47 (M+1).
Ejemplo 23
4,4-Difluoro-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexano- carboxamida (compuesto 23)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 4,4-difluorociclohexanocarboxilico, el compuesto 23 se obtuvo en forma de un solido de color pardo oscuro (21 mg, r = 81 %). EM (EN1+) m/z: 515,23 (M+1).
Ejemplo 24
A/-(2-Metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}propanamida (compuesto 24)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido propanoico, el compuesto 24 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (18 mg, r = 83 %). EM (EN1+) m/z: 425,42 (M+1).
Ejemplo 25
A/-(2-Metoxibencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclobutanocarboxamida (compuesto 25)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido ciclobutanocarboxilico, el compuesto 25 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (18 mg, r = 78 %). EM (EN1+) m/z: 451,36 (M+1).
Ejemplo 26
A/-(2-Metoxibencil)-2-nitro-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto 26)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 2-nitrobenzoico, el compuesto 26 se obtuvo en forma de un solido de color rojo oscuro (16 mg, r = 61 %). EM (EN1+) m/z: 518,51 (M+1).
Ejemplo 27
A/-(2-Metoxibencil)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropanocarboxamida (compuesto 27)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido ciclopropanocarboxilico, el compuesto 27 se obtuvo en forma de un aceite de color verde palido (15 mg, r = 69 %). EM (EN +) m/z: 437,51 (M+1).
Ejemplo 28
A/-(2-Metoxibencil)-4-nitro-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (compuesto 28)
Siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de acido 4-nitrobenzoico, el compuesto 28 se obtuvo en forma de un solido de color naranja palido (19 mg, r = 72 %). EM (EN1+) m/z: 518,42 (M+1).
Ejemplo 29
2-[(4-Dimetilamino)fenil]-/V-(2-metoxibencil)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 29)
El intermedio B en forma de amina libre (0,054 g, 0,15 mmol) se disolvio en THF seco (2 ml) y se anadieron cloruro de bromoacetilo (1,2 equiv., 15 pi, 0,18 mmol) en THF seco (0,5 ml) y DMAP (0,021 g, 0,17 mmol) al matraz. La mezcla se agito durante 5 h a temperatura ambiente y la reaccion se controlo por HPLC-EM. Los datos de ionizacion para el producto mostraron el intercambio de halogeno en el producto durante la reaccion. El disolvente se evaporo a presion 10 reducida y el material en bruto se disolvio en DCM (20 ml). La capa organica se lavo con una solucion 1 M de HCI
(5 ml) y salmuera (5 ml), despues se seco sobre Na2S04. El derivado de cloruro se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (0,060 g, r = 90 %) y se califico por HPLC-EM. El producto se usd en la siguiente etapa sin purification adicional. EM (EN1+) m/z: 445,03 (M+1), 467,21 (M+23), 483,16 (M+38).
15 Se disolvieron 1H-1,2,3-triazol (10 pi, 0,18 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU, 45 pi, 0,3 mmol) en THF seco (0,9 ml) y se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Despues se anadio 2-cloro-A/-(2-metoxibencil)-/\/-[2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-1-(4-metilfenil)-2-oxoetil]acetamida (0,060 g, 0,15 mmol) a la mezcla y la reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente (segun se superviso por HPLC-EM). El disolvente se evaporo a presion reducida y el producto se purifico por HPLC preparativa. El compuesto 30 se obtuvo en 20 forma de un aceite de color rojo (0,052 g, r = 73 %). RMN H (CD3OD) 6 (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,30-6,85 (m,
8H), 5,75 (s, 1H), 5,62 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 5,40 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 4,53-4,51 (m, 2H), 3,98-3,51 (m, 8H), 3,50-3,20 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,95-1,45 (m, 3H), 0,95-0,80 (m, 1H). EM (ENf+) m/z: 478,13 (M+1), 500,32 (M+23).
Ejemplo 30a
25
A/-(2-metoxibencil)-A/-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (compuesto 30 (R,R))
El compuesto 30 (R,R) se obtuvo en forma de un solido de color amarillo despues de purificacion por SFC 30 preparativa-EM a partir de la mezcla diastereomerica del compuesto 30.
Como alternativa, el compuesto se preparo siguiendo el procedimiento general descrito para intermedio C partiendo de acido (2R)-amino-(4-metilfenil)etanoico disponible en el mercado y 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina. El compuesto 30 (R,R) se preparo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo de 2-metoxibenzaldehido y acido 1H- 35 1,2,3-triazol-1-ilacetico. EM (EN,+) m/z. 478,02 (M+1).
Ejemplo 31
2-(1H-lndol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- 40 acetamida (compuesto 31)
Se disolvio 1H-indol (0,351 g, 3,00 mmol) en THF seco (9 ml) y se enfrio a 0 °C durante 10 minutos en una atmosfera de argon. A la solucion enfriada se le anadieron 2,2 equivalentes de NaH (0,156 g, 6,5 mmol) y 1,05 equivalentes de bromoacetato de terc-butilo (0,46 ml, 3,15 mmol). Despues, se dejo que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y 45 se agito durante 3,5 h. Para completar la transformation, la reaccion se calento a 70 °C durante 2 h. La reaccion se controlo por CG-EM. La mezcla se inactivo con agua (5 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). El producto se purifico por cromatografia ultrarrapida usando 95:5 de n-hexano/acetato de etilo como eluyente y se aislo en forma de un aceite de color amarillo (0,543 g, r = 78 %). RMN 1H (CDCb) <5 (ppm): 7,66 (dt, 1H, J= 7,9, 0,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 6,6, 1,1 Hz), 7,15 (dd, 1H. J = 6,6. 1,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, 50 J = 3,2, 0,9 Hz), 4,77 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
A una solucion de 1H-indol-1-ilacetato de terc-butilo (0,3 g, 1,29 mmol) en MeOH (2 ml) se le anadieron KOH (0,65 g, 11,6 mmol) y agua (70 pi). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 3 h (supervisado por TLC, eluyente 9:1 de n-hexano/acetato de etilo, y por HPLC-EM). La mezcla se diluyo en agua (10 ml) y la fase acuosa se lavo con 55 Et20 (10 ml) para eliminar el f-BuOH de la mezcla. La fase acuosa se acidified hasta un pH = 3 con una solucion 1 M de HCI, despues el acido se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto se aislo en forma de un solido de color bianco (0,191 g, r = 84 %) y se califico por HPLC-EM. El producto se usd en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (EN1+) m/z: 176,17 (M+1).
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Se disolvio acido 1H-indol-1-ilacetico (0,104 g, 0,594 mmol) en DCM seco (3 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. A la mezcla se le anadieron cloruro de oxalilo (51 pi, 0,594 mmol) y DMF seca catalitica (2 pi); la mezcla se agito durante 30 minutos a 0 °C, despues se dejo que la reaccion alcanzara temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La transformacion se controlo por HPLC-EM. El disolvente se evaporo a presion reducida y el cloruro de acilo obtenido se 65 usd sin purificacion adicional.
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Una solucion de 2-(2-metoxibencil)amino-2-(4-metilfenil)-A/-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)acetamida (intermedio B en forma de amina libre, 0,048 g, 0,13 mmol) en DMF seca (3 ml) se enfrio a 0 °C y despues se anadieron cloruro de 1H-indol-1-ilacetilo (0,594 mmol) y DMAP (0,016 g, 0,13 mmol) a la mezcla. La mezcla se agito durante 30 minutos a 0 °C, despues durante una noche a temperatura ambiente (supervisado por TLC, eluyente 8:1,5:0,5 de n-hexano/acetato de etilo/MeOH, y por HPLC-EM). La reaccion se interrumpio con agua (5 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos organicos se secaron sobre Na2SC>4 y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto se purifico por cromatografia ultrarrapida y se aislo en forma de un aceite de color amarillo (0,057 g, r = 83 %). RMN (CDCI3) 6 (ppm): 7,61 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,29-7,13 (m, 5H), 7,11-7,02 (m, 5H), 6,92 (dt, 1H, J = 7,7, 0,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,02 (s a, NH), 5,82 (s, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 4,86 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,78 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 4,62 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78-3,58 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,95-1,75 (m, 3H), 1,60-1,40 (m, 1H). EM (EN1+) m/z: 526,84 (M+1), 548,30 (M+23), 564,19 (M+38).
Procedimiento General 3 para la sintesis de compuestos de formula IV
imagen8
IV
Etapa 1 - Preparacion de cloruro de 1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etanaminio (Intermedio C)
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Un matraz de fondo redondo de una boca se cargo con acido amino(4-metilfenil)acetico (10 g, 60,5 mmol), 1,4-dioxano (300 ml) y NaOH 1 M (170 ml). A la solucion resultante se le anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (19,8 g, 90,8 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El dioxano se retiro a presion reducida y la solucion acuosa se ajusto a pH 4 con HCI 3 M y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar acido [(terc-butoxicarbonil)amino](4-metilfenil)acetico en forma de un solido de color bianco (15,2 g, r = 95%). RMN 1H (DMSO-de) 6 (ppm): 7,44 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 5,03 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). EM (EN1+) m/z: 266,42 (M+1). Un matraz de fondo redondo de una boca se cargo con acido [(terc-butoxicarbonil)amino](4-metilfenil)acetico (16 g, 60,5 mmol), DCM (500 ml) y trietilamina (16,7 ml, 121 mmol). La solucion resultante se enfrio a 0 °C y se anadieron clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (EDC, 13,9 g, 72,6 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 9,8 g, 72,6 mmol). La mezcla se agito durante 40 min a 0 °C. Despues, se anadio 1-(tetrahidrofurano-2-il)metanamina (10,6 ml, 103 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de 18 h, la reaccion estaba completa (analisis de HPLC-EM). La solucion se lavo con agua (2 x 150 ml), HCI 1 M (2 x 150 ml) y salmuera (2 x 150 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar un solido de color bianco que se recogio en 100 ml de n-hexano y se trituro a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtro y se seco al vacio a 50 °C durante 4 h. El solido se disolvio en 100 ml de 1,4-dioxano y se anadieron 25 ml de una solucion 4 M de HCI en dioxano. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente al vacio, el residuo se recogio en eter dietilico (40 ml) y se trituro a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtro y se seco al vacio a 50 °C para proporcionar el Intermedio C en forma de un solido de color bianco (11,6 g, r = 67 % en dos etapas). RMN 1H (DMSO-c/e) <5 (ppm): 8,75 (s a, 3H), 7,45 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,91 (s a, 1H), 3,90-3,51 (m, 4H), 3,22-3,04 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,85-1,26 (m, 4H). EM (EN1+) m/z: 249,04 (M+1).
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Etapa 2 - Sintesis de compuestos de formula IV
A una solucion del intermedio C (1 mmol) en DCM seco (5 ml), se le anadieron TEA (2,5 mmol) y el aldehido adecuado (1,1 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues, se anadio NaBH(OAc)3 a la mezcla. La mezcla de reaccion as! obtenida se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche (supervisado por TLC con eluyente de 3:2 de n-hexano/acetato de etilo). La mezcla se lavo con agua (3 ml), HCI 1 M (3 ml) y salmuera (3 ml). La fase organica se evaporo a presion reducida y el producto en bruto asi obtenido se califico por HPLC-EM, y se uso sin ninguna purificacion en la siguiente etapa de reaccion.
El acido carboxilico reactivo (0,065 mmol) se disolvio en DCM seco (2 ml) y despues se dispenso
1- cloro-A/,/\/,2-trimetil-1-propenilamina (TMCE, 0,13 mmol) a la solucion. La mezcla asi obtenida se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadieron TEA (0,13 mmol) y el armazon de amina adecuado (0,05 mmol) a la solucion y despues la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche (analisis de HPLC-EM). La mezcla se lavo con una solucion acuosa al 5 % de NaOH (1 ml) y agua (1 ml). La fase organica se evaporo con un evaporador de purga y los productos en bruto asi obtenidos se calificaron por HPLC-EM y se purificaron por HPLC preparativa para proporcionar los compuestos deseados.
Ejemplo 32
A/-(ciclopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}aceta mida (compuesto 32)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclopentanocarbaldehido y acido 1H-imidazol-4-ilacetico, el compuesto 32 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (15 mg, r = 70 %). EM (EN1+) m/z: 439,49 (M+1).
Ejemplo 33
A/-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 33)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclohexanocarbaldehido y acido (2-metilfenil)acetico, el compuesto 33 se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (16 mg, r = 68 %). EM (EN1+) m/z. 477,69 (M+1).
Ejemplo 34
/V-(ciclohexilmetil)-2-(dimetilamino)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 34)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclohexanocarbaldehido y acido (dimetilamino)acetico, el compuesto 34 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo (19 mg, r = 88 %). EM (EN1+) m/z: 430,38 (M+1).
Ejemplo 35
2- (dimetilamino)-/V-(3-metilbencil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 35)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 3-metilbenzaldehido y acido (dimetilamino)acetico, el compuesto 35 se obtuvo en forma de un solido blanquecino (19 mg, r = 86 %). EM (EN1+) m/z: 438,39 (M+1).
Ejemplo 36
A/-(ciclohexilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 36)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclohexanocarbaldehido y acido 1H-imidazol-4-ilacetico, el compuesto 36 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo (16 mg, r = 71 %). EM (EN1+) m/z: 453,68 (M+1).
Ejemplo 37
/V-(ciclohexilmetil)-2-fenil-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 37)
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Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 3-metilbenzaldehldo y acido 2-metilciclopropanocarboxNico, el compuesto 38 se obtuvo en forma de un solido blanquecino (19 mg, r = 86 %). EM (EN1+) m/z: 435,69 (M+1).
Ejemplo 39
A/-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}- acetamida (compuesto 39)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 1-benzotiofeno-3-carbaldehido y acido (dimetilamino)acetico, el compuesto 39 se obtuvo en forma de un solido de color naranja (13 mg, r = 55 %). EM (EN1+) m/z: 480,68 (M+1).
Ejemplo 40
/V-(ciclohexilmetil)-2-(3-metilfenil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 40)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclohexanocarbaldehido y acido (3-metilfenil)acetico, el compuesto 40 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (17 mg, r = 72 %). EM (EN1+) m/z: 477,71 (M+1).
Ejemplo 41
A/-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 41)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 2-etilbutanaldehido y acido (2-metilfenil)acetico, el compuesto 41 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo (17 mg, r = 74 %). EM (EN1+) m/z: 465,60 (M+1).
Ejemplo 42
A/-(2-etilbutil)-2-(4-fluorofenil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 42)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 2-etilbutanaldehido y acido (4-fluorofenil)acetico, el compuesto 42 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (18 mg, r = 77 %). EM (EN1+) m/z: 469,51 (M+1).
Ejemplo 43
2-(dimetilamino)-A/-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]- etiljacetamida (compuesto 43)
Siguiendo el procedimiento general, partiendo de 1-metil-1H-pirrol-2-carbaldehido y acido (dimetilamino)acetico, el compuesto 43 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (17 mg, r = 82 %). EM (EN1+) m/z: 427,56 (M+1).
Ejemplo 44
A/-(ciclopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 44)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclopentanocarbaldehido y acido (2-metilfenil)acetico, el compuesto 44 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (16 mg, r = 71 %). EM (EN1+) m/z: 463,59 (M+1).
Ejemplo 45
A/-(ciclopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 45)
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Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de piridin-3-carbaldehido y acido (2-metilfenil)acetico, el compuesto 46 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (18 mg, r = 76 %). EM (EN1+) m/z: 472,58 (M+1).
Ejemplo 47
A/-(ciclopentilmetil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida (compuesto 47)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclopentanocarbaldehido y acido fenilacetico, el compuesto 47 se obtuvo en forma de un solido de color pardo (16 mg, r = 71 %). EM (EN1+) m/z: 449,68 (M+1).
Ejemplo 48
A/-(ciclohexilmetil)-2-ciclopentil-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 48)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclohexanocarbaldehidoy acido ciclopentilacetico, el compuesto 48 se obtuvo en forma de una aceite de color rojizo (9 mg, r = 42 %). EM (ENf+) m/z: 455,41 (M+1).
Ejemplo 49
2-(1H-imidazol-4-il)-A/-(2-metilpropil)-A/-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetami da (compuesto 49)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 2-metilpropanal y acido 1H-imidazol-4-ilacetico, el compuesto 49 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (10 mg, r = 47 %). EM (EN1+) m/z: 413,31 (M+1).
Ejemplo 50
A/-(2-etilbutil)-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexanocarboxamida (compuesto 50)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de 2-etilbutanaldehido y acido ciclohexanocarboxilico, el compuesto
50 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (19 mg, r = 84 %). EM (EN1+) m/z: 443,45 (M+1).
Ejemplo 51
2-ciclopentil-/V-ciclopentilmetil-/V-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (compuesto 51)
Siguiendo el procedimiento general 3, partiendo de ciclopentanocarbaldehido y acido ciclopentilacetico, el compuesto
51 se obtuvo en forma de un aceite de color bianco (16 mg, r = 71 %). EM (EN1+) m/z: 441,58 (M+1).
Ejemplo 52
N-(2-metoxibencil]-N-[1-(4-ciclopropilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida (compuesto 52)
En un matraz de fondo redondo de dos bocas, se disolvio 4-bromobenzaldehido (1,00 g, 5,40 mmol) en CH3CN (15 ml) a temperatura ambiente, despues se anadieron 1,4 equivalentes de 1-(2-metoxifenil)metanamina (0,99 ml, 7,56 mmol) y 1,3 equivalentes de cianuro de trimetilsililo (TMSCN, 1,08 ml, 8,64 mmol) a la solution y la mezcla se agito durante 3 h a temperatura ambiente. La transformation se controlo por TLC con un eluyente de 9:1 de n-hexano/acetato de etilo y por HPLC-EM. Para completar la transformacion, la reaction se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se recogio con acetato de etilo (100 ml), despues la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCCb (10 ml), una solucion acuosa saturada de NH4CI (10 ml) y con salmuera (10 ml). El producto se purifico por cromatografia ultrarrapida y se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro (1,40 g, r = 78 %). RMN 1H (CDCI3) <5 (ppm): 7,56 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 7,7, 1,7 Hz), 6,96 (dt, 1H, J = 7,4,1,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 7,4, 1,0 Hz), 4,78 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 304,22 [M-HCN].
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Se disolvio (4-bromofenil)[(2-metoxibencil)amino]acetonitrilo (0,607 g, 1,83 mmol) en 1,4-dioxano seco (6 ml) y se anadio HCI al 37 % (6 ml) a la solucion. La reaccion se agito durante 2 h a reflujo y se controlo por HPLC-EM. El disolvente se evaporo a presion reducida y el producto se purified por cromatografia ultrarrapida (eluyente 6:3:1 de n-hexano/acetato de etilo/MeOH). El producto se obtuvo en forma de un solido de color bianco (0,53 g, r = 82 %). EM (EN1*) m/z: 350,08 (M+1) 100 %, 351,96 (M+2) 97,9 %.
Una solucion de acido (4-bromofenil)[(2-metoxibencil)amino]acetico (0,530 g, 1,51 mmol) en DMF seca (2,6 ml) se enfrio a 0 °C y despues se anadieron 1,5 equivalentes de DMAP (0,277 g, 2,26 mmol) y 1,7 equivalentes de cloruro de
3- metilbutanoilo (0,32 ml, 2,56 mmol) a la mezcla. Se dejo que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agito durante una noche. La transformacion se controlo por HPLC-EM y por TLC con un eluyente de 6:3:1 de n-hexano/acetato de etilo/MeOH. La mezcla se diluyo en agua (10 ml) y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2S04. El producto se purified por cromatografia ultrarrapida y el producto se aislo en forma de un aceite de color amarillo (0,450 g, r = 69 %). EM (EN1*) m/z: 434,10 (M+1) 100 %, 436,02 (M+2) 97,9 %.
Se disolvio acido [(2-metoxibencil)(3-metilbutanoil)amino](4-bromofenil)acetico (0,328 g, 0,755 mmol) en DCM seco (10 ml) y despues la solucion se enfrio a 0 °C usando un bano de hielo. A la solucion se le anadieron 1,6 equivalentes de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,163 g, 1,21 mmol) y 1,6 equivalentes de clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-/\/- etilcarbodiimida (EDC, 0,231 g, 1,21 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. A la mezcla agitada y enfriada se le anadieron 2 equivalentes de TEA (0,21 ml, 1,51 mmol) y 1,5 equivalentes de 1- (tetrahidrofurano-2-il)metanamina (0,12 ml, 1,13 mmol) y se dejo que la reaccion alcanzara temperatura ambiente y se agito durante una noche. La transformacion se controlo por HPLC-EM y por TLC con un eluyente de 5:5 de n- hexano/acetato de etilo. El disolvente se evaporo a presion reducida y el material en bruto se recogio con acetato de etilo (30 ml); la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCC>3 (10 ml) y con salmuera (10 ml) despues se seed sobre Na2S04. El producto se purified por cromatografia ultrarrapida y se obtuvo en forma de un solido de color bianco (0,344 g, r = 88 %). EM (EN1*) m/z: 516,91 (M+1) 100 %, 518,82 (M+2) 97,9 %.
Se disolvio /V-(2-metoxibencil)-{1-(4-bromofenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-3-metilbutanamida (0,086 g, 0,166 mmol) en tolueno seco (2 ml), despues se anadieron K3PO4 (0,143 g, 0,67 mmol) y acido ciclopropilboronico (0,022 g, 0,25 mmol) a la solucion. Se burbujeo argon en la solucion para eliminar el oxigeno del disolvente y despues se anadieron 7 % mol de Pd(PPh3)4 (0,016 g, 0,013 mmol) y agua (43 pi). La solucion se irradio en un aparato de microondas hasta 120 °C durante 15 minutos y la transformacion se controlo por HPLC-EM. La solucion se diluyo en agua (10 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml) y se secaron sobre Na2S04. El producto se purified por cromatografia ultrarrapida con un eluyente de 1:1 de n-hexano/acetato de etilo y el compuesto 52 se obtuvo en forma de un solido de color bianco (0,057 g, r = 72 %). RMN 1H (CDCI3) <5 (ppm): 7,38-7,32 (m, 1H), 7,28-7,10 (m, 4H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,24-5,97 (m, 1H), 5,60-5,48 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,57-4,45 (m, 1H), 3,93 (s a, 1H), 3,83-3,65 (m, 6H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,32-3,19 (m, 1H), 2,40-1,45 (m, 9H), 1,05-0,82 (m, 7H), 0,73-0,50 (m, 2H). EM (EN1+) m/z: 478,97 (M+1).
Ejemplo 53
2-(1H-benzotriazol-1-il)-A/-(2-metoxibencil)-A/-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)- amino]-etil}acetamida (compuesto 53)
Siguiendo el procedimiento usado para la sintesis del intermedio B, se sintetizo
2-[(2-metoxibencil)amino]-A/-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida partiendo de
4- (trifluorometil)benzaldehido, despues el compuesto 53 se obtuvo en forma de un solido vitreo de color pardo
mediante formacion de enlace de amida con cloruro de 1H-benzotriazol-1-ilacetilo (23 mg, r = 76 %). RMN 1H (CDCU) <5 (ppm): 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,58-7,45 (m, 4H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,20-6,05 (s a, NH), 5,87-5,41 (m, 2H), 4,89-4,72 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,53-3,43
(m, 1H), 3,26-3,13 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 1H), 0,95- 0,80 (m, 1H). EM (EN1+) m/z 582,11 (M+1).
Ejemplo 54
A/-[(2-metoxibencil]-A/-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}3-metil- butanamida (compuesto 54)
Siguiendo el procedimiento usado para la sintesis del intermedio B, se sintetizo
2-[(2-metoxibencil)amino]-A/-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida partiendo de
4-(trifluorometil)benzaldehido, despues el compuesto 54 se obtuvo en forma de un aceite de color naranja oscuro mediante formacion de enlace de amida con cloruro de isovalerilo (31 mg, r = 78%). RMN 1H (CDCI3) 5 (ppm): 7,49-7,41 (m, 4H), 7,20 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,33-6,18 (s a, NH), 5,62 (s, 1H), 4,69 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,58 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,00-3,87 (m, 1H), 3,85-3,65 (m, 5H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 2,00-1,75 (m, 3H), 1,65-1,48 (m, 1H), 0,98 (s, 6H). EM (EN1+) m/z: 506,93 (M+1).
5
10
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20
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30
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40
45
50
55
60
65
Acetato de N-(2-metoxibencil)-N-{(1 R)-1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(pirrolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1 H-1,2,3- triazol-1 -ilo) (compuesto 55 (R,R))
Un matraz de fondo redondo de una boca se cargo con 0,362 g (0,9 mmol) de acido [(terc-butoxicarbonil)(2- metoxibencil)amino](4-metilfenil)acetico, 18 ml de diclorometano seco y 0,26 ml (1,88 mmol) de trietilamina. La solucion resultante se enfrio a 0°C y se anadieron 0,288 g (1,5 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDO) y 0,202 g (1,5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La mezcla se agito durante 30 min a 0 °C. Despues se anadieron 0,296 ml (3 mmol) de (R)-2-pirrolidinmetanol y la solucion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 15 min y durante 2 h a 40 °C. Despues de que se completara la reaccion segun se juzgo por analisis de HPLC-EM, la solucion se lavo con agua (2 x 10 ml), una solucion 1 M de HCI (2 x 10 ml) y salmuera (2x10 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar un aceite de color amarillo.
El aceite se recogio en 10 ml de eter dietilico y se anadieron 2 ml de una solucion 4 M de HCI en dioxano. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiro al vacio y el residuo se diluyo con n-hexano (10 ml) y se trituro a temperatura ambiente durante 1 h. El solido se filtro y se seco al vacio a 50 °C para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo oscuro (0,113 g, r = 34 %). RMN 1H (DMSO-d6) 6 (ppm): 9,63 (s a, 2H), 7,40- 7,33 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,87 (s a, 1H), 3,88-3,80 (m,3H), 3,71-3,42 (m, 6H), 3,00 (m,2H),2,21 (s, 3H), 1,80-1,21 (m,4H). EM (EN1+) m/z: 369,11 (M+1).
El compuesto (0,113 mg, 0,31 mmol) se disolvio en THF seco (2 ml) y despues se anadieron 1 equivalente de cloruro de bromoacetilo (26 pi, 0,31 mmol) en THF seco (0,5 ml) y DMAP (37 mg, 0,3 mmol) al matraz. La mezcla se agito durante 5 h a temperatura ambiente y la transformacion se controlo por HPLC-EM. Los datos de ionizacion para el producto mostraron el intercambio de halogeno en el producto durante la reaccion. El disolvente se evaporo a presion reducida y el material en bruto se disolvio en DCM (5 ml). La capa organica se lavo con una solucion 1 M de HCI (5 ml) y salmuera (5 ml) y despues se seco sobre Na2S04. El derivado de cloruro se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo y se califico por HPLC-EM. El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Se disolvieron 1/-/-1,2,3-triazol (52 pi, 0,9 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU, 46 pi, 0,31 mmol) en THF seco (2 ml) y se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Despues, se anadio acetato de 2-cloro-N-(1R)-(2-metoxibencil)-N-[(2R)-2-[(pirrolidin-2-ilmetil)-1-(4-metilfenil)-2-oxoetilo] (0,138 g, 0,31 mmol) a la mezcla y la reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La transformacion se controlo por HPLC-EM. El disolvente se evaporo a presion reducida y el producto se purified por HPLC preparativa. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (0,083 g, r = 56 %). RMN 1H (CD30D) 5 (ppm): 7,71 (s, 1H), 7,29-6,80 (m, 8H), 5,73 (s, 1H), 5,65 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 4,43-4,50 (m, 2H), 3,91-3,61 (m, 9H), 3,47-3,22 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,95-1,45 (m, 3H), 0,95-0,78 (m, 1H). EM (EN1+) m/z: 478,05 (M+1).
Ejemplo 55a
Acetato de N-(2-metoxibencil)-N-{(1S)-1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(pirrolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H- 1,2,3-triazol-1-ilo) (Compuesto 55 (R,R))
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55 y partiendo de acido (2S)-amino(4-metilfenil)acetico disponible en el mercado y (R)-2-pirrolidinmetanol, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (22 mg, r = 55 %). RMN 1H (CD30D) 6 (ppm): 7,68 (s, 1H), 7,22-6,71 (m, 8H), 5,71 (s, 1H), 5,61 (d, 1H, J= 16,9 Hz), 5,40 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,63-4,50 (m, 2H), 3,91-3,61 (m, 9H), 3,43-3,21 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,94-1,43 (m, 3H), 0,89- 0,71 (m, 1H). EM (EN1+) m/z: 478,23 (M+1).
Ejemplo 56
Evaluacion biologica
Ensayo de movilizacion de calcio (FLIPR) - Celulas de fibroblasto de pulmon humano (IMR-90) que expresaban receptores de BQB1 nativos se recogieron por tripsinizacion y se sembraron en placas de 96 pocillos de pared negra y fondo transparente (Costar 3904; Corning Life Sciences, Acton, MA) a aproximadamente 13.000 celulas/pocillo. Despues de 1 dia de incubacion, las celulas se trataron con IL-1 humana (0,35 ng/ml) en FBS/MEM al 10 % durante 2 h para regular positivamente los receptores de BQB1. Las celulas inducidas se cargaron con indicador de calcio fluorescente por incubacion con Fluo-4/acetoximetil ester 2,3 M (Invitrogen) a 37 °C durante 1,5 h en presencia de un inhibidor de transporte de aniones (probenecid 2,5 mM en FBS/MEM al 1 %). El colorante extracelular se retiro lavando con un tampon de ensayo (probenecid 2,5 mM, BSA 0,1 % en HEPES/HBSS 20 mM sin bicarbonato o rojo fenol, pH 7,5) y las placas celulares se guardaron en la oscuridad hasta su uso. Los compuestos de ensayo se ensayaron a ocho concentraciones portriplicado. La adicion de los compuestos de ensayo a la placa celular y la incubacion durante 5 min a 35 °C, seguido de la adicion de agonista de BQB1, c/esARg10-calidina de 2 a 8 nM final (DAKD, 3 x CE50), se realizo en el lector de placas de formacion de imagenes con laser fluorescente (FLIPR, por las siglas en ingles fluorimetric imaging plate reader; Molecular Devices) monitorizando ininterrumpidamente la fluorescencia dependiente de calcio.
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40
Las respuestas de los receptores de BQB2 se midieron de la misma manera en celulas IMR-90, salvo que no fue necesario el tratamiento con IL-1 y que la bradiquinina (0,7 nM final; 3 x CE50) reemplazo a DAKD como agonista.
Como se muestra en la siguiente Tabla I, los compuestos 1-55 de la invencion se analizaron en el ensayo descrito anteriormente, como una mezcla de estereoisomeros (indicada en la Tabla II como mezcla) o como estereoisomeros individuales (configuration especificada en la Tabla II), y se descubrio que eran activos en cuanto a la inhibicion de la movilizacion de calcio en el intervalo de CI50 de 0,1-15 M en las celulas que expresaban receptores de BQB1. Se descubrio que los mismos compuestos eran inactivos cuando se analizaron en el ensayo biologico de celulas que expresaban receptores de BQB2.
Tabla II. Valores CI50 de ejemplos
Compuesto
CI50 (pM) Compuesto Cl50 (pM) Compuesto CI50 (pM) Compuesto CI50 (pM)
1 (mezcla)
1,9 14 (mezcla) 0,3 29 (mezcla) 2,1 43 (mezcla) 9,5
1 (R,R)
0,043 15 (mezcla) 0,3 30 (mezcla) 0,068 44 (mezcla) 12,6
2 (R,R)
0,063 16 (mezcla) 1 30 (R,R) 0,011 45 (mezcla) 13,1
3 (R,R)
0,540 17 (mezcla) 1,2 31 (mezcla) 0,268 46 (mezcla) 11,7
4 {R,R)
0,358 18 (mezcla) 0,3 32 (mezcla) 0,8 47 (mezcla) 9,8
5 (mezcla)
1,4 19 (mezcla) 1,4 33 (mezcla) 1,7 48 (mezcla) 15
6 (R,R)
0,456 20 (mezcla) 6,1 34 (mezcla) 1,1 49 (mezcla) 14,7
7 (R,R)
0,200 21 (mezcla) 3,5 35 (mezcla) 1,7 50 (mezcla) 14,2
8 (mezcla)
0,418 22 (mezcla) 8,7 36 (mezcla) 13,8 51 (mezcla) 13
8 (R,R)
0,134 23 (mezcla) 8,4 37 (mezcla) 6,2 52 (mezcla) 0,063
9 (mezcla)
0,3 24 (mezcla) 13,2 38 (mezcla) 12,7 53 (mezcla) 0,297
10 (mezcla)
0,3 25 (mezcla) 15,7 39 (mezcla) 1,2 54 (mezcla) 0,528
11 (mezcla)
10 26 (mezcla) 14,4 40 (mezcla) 5,1 55 (R,R) 0,0757
12 (mezcla)
0,098 27 (mezcla) 15 41 (mezcla) 4,3 55 (S,R) 0,12
13 (mezcla)
0,3 28 (mezcla) 3 42 (mezcla) 9,6
Ejemplo 57
Evaluacion de la actividad in vivo (Compuesto 8 (R,R)) - Modelo de dolor de constriccion cronica Animales
Se realizo una evaluacion de la actividad in vivo del compuesto 8 (R,R) analizando el potencial de inhibicion en la alodinia mecanica usando el modelo de dolor de constriccion cronica.
Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley (SD), con un peso de 180 ± 20 g (al llegar), en BioLasco Taiwan (con autorizacion de Charles River Laboratories Technology). La distribution espacial de 5 animales por jaula fue de 45 x 23 x 21 cm y se mantuvieron, durante al menos tres dias antes de su uso, en Ricerca Biosciences, LLC (Taipei, Taiwan) Laboratory, en un entorno a temperatura (20 - 24 °C) y humedad (50 % - 80 %) controladas, con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas. Las ratas disponian de pienso de laboratorio estandar [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japon)] y de agua corriente, a voluntad. Todos los aspectos de este trabajo, incluyendo el alojamiento en jaulas, la experimentation y la retirada de los animales se realizaron, en general, de acuerdo con la Guia para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (National Academy Press, Washington, D. C., 2010).
El comportamiento de dolor neuropatico se indujo por ligamiento del nervio ciatico de acuerdo con el metodo descrito por Bennett y Xie [Bennett G. J. y Xie Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, (1988) 33:87-107], En resumen, las ratas se anestesiaron con pentobarbital (50 mg/kg, 5 ml/kg, IP) y el nervio ciatico se expuso en el centra del muslo. Alrededor del nervio, se sujetaron holgadamente cuatro ligaduras (sutura intestinal cromica 4-0) a una distancia de aproximadamente 1 mm. Despues, los animales se alojaron individualmente en jaulas con lecho blando durante 7 dias antes de analizar la alodinia mecanica. El analisis para el desarrollo de alodinia tactil se realizo entre los 7-14 dias despues de la operation. La magnitud de la fuerza de los filamentos usados era de 3,61 (0,4 g), 3,84 (0,6 g), 4,08 (1,0 g), 4,31 (2,0 g), 4,56 (4,0 g), 4,74 (6,0 g), 4,93 (8,0 g) y 5,18 (15,0 g).
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Las ratas tenian acceso a agua y alimento durante todo el experimento y despues se coloraron en jaulas de Plexiglas invertidas en una rejilla de malla de alambre y se permitio su aclimatacion durante 20 a 30 minutos. La alodinina se evaluo usando el metodo “arriba/abajo” de Chaplin usando pelos de von Frey [Chaplan, S. R, Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M. y Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Methods (1994) 53: 55-63], El compuesto 8a se disolvio en EtOFI al 10 %/PEG400 al 50 %/solucion salina y se administro por via intravenosa (IV) a 3, 10 y 30 mg/kg a grupos de 12 ratas SD. El volumen de dosificacion fue de 2 ml/kg.
La alodinia mecanica usando el metodo arriba/abajo se realizo 30 minutos antes y despues de 1, 2 y 3 horas de inyeccion intravenosa del vehiculo o sustancias de ensayo. El investigador que realizaba el ensayo conductual desconocia el tratamiento (un investigador diferente administraba las dosis a los animales).
El ensayo de alodinia comenzo con el asa del monofilamento marcada con 4,31 (2,0 g), aplicando el filamento de nylon perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera apropiada desde debajo del suelo de malla de alambre. Esta etapa se repitio de 3 a 5 veces en sucesion cubriendo una amplia area plantar en el mismo animal o hasta que hubo una respuesta. La retraccion rapida o el retroceso de la pata se consideraron una respuesta positiva y se escogio el siguiente monofilamento mas debil y se aplico de la misma manera que se ha descrito anteriormente. El movimiento estatico de la pata (excluyendo la locomocion) se considero una respuesta negativa y se escogio el siguiente monofilamento mas fuerte y se aplico de la misma manera.
Analisis
El umbral de respuesta de las ratas tratadas se comparo con el de ratas respectivas tratadas con vehiculo; para establecer una comparacion entre los grupos tratados y los tratados con vehiculo, se uso ensayo ANOVA de dos vias seguido de ensayo de Bonferroni. Ademas, se uso un ensayo de t de Student para muestras no relacionadas para comparar los valores entre el grupo de gabapentina control y el grupo tratado con gabapentina. Tambien se calculo el valor de cambio delta en cada momento. Se uso un ensayo ANOVA de una via seguido de ensayo de Dunnett para establecer una comparacion entre los grupos tratados con la sustancia de ensayo y los de control tratados con vehiculo. Un valor de p<0,05 se considero significativo.
Resultados
La actividad inhibidora del compuesto 8 {R,R) a 30 mg/kg IV se asocio con una inversion significativa de la alodinia mecanica inducida por CCI en ratas al cabo de 1 hora (37 % de inhibicion), aunque no al cabo de 2 y 3 horas despues de la dosis.
Ejemplo 58
Evaluacion ADME
En tres de las ratas ensayadas en el Ejemplo 56, indicadas como R1, R3 y R3, tambien se evaluo el perfil farmacocinetico del compuesto 8 {R,R). Los resultados se resumen en las Tabla III a IV y en las Figuras 1-4.
La Tabla III muestra los parametros farmacocineticos del compuesto 8 {R,R) administrado a una dosis de 10 mg/kg por sonda oral.
La Tabla IV muestra la concentracion del compuesto 8 (R,R) en el plasma o cerebro, expresado en ng/ml, despues de administracion intravenosa (IV) a una dosis de 7,5 mg/kg.
La Tabla V muestra los parametros farmacocineticos del compuesto 8 {R,R) despues de administracion intravenosa (IV) a una dosis de 7,5 mg/kg.
La Tabla VI muestra la concentracion del compuesto 8 (R.R) en el plasma, expresada en ng/ml, despues de administracion intravenosa (IV) a una dosis de 7,5 mg/kg.
Las Figuras 1 y 2 muestran las concentraciones plasmaticas, expresadas en ng/ml, del compuesto 8 {R,R) a lo largo del tiempo despues de administracion oral para cada uno de los tres sujetos ensayados (Fig. 1) y como un promedio (Fig. 2).
La Figura 3 muestra la comparacion entre las concentraciones plasmaticas, expresadas en ng/ml, del compuesto 8 (R,R) a lo largo del tiempo despues de administracion IV (IV) y oral (XOS).
La Figura 4 muestra el perfil cinetico en plasma o cerebro despues de administracion IV para la evaluacion de la penetracion en cerebro. La Tabla VII muestra la tasa de degradation del compuesto 8 (R,R) en el higado.
En las tablas III y V, T1/2 significa la semivida del compuesto, Tmax significa el tiempo al cual la concentracion del compuesto alcanza el maximo nivel, Cmax significa la concentracion maxima, Tult significa el ultimo momento al cual puede medirse la concentracion del compuesto, Cult significa la ultima concentracion en el ultimo momento al cual puede medirse la concentracion del compuesto, ABCult significa el area bajo la curva en el ultimo momento al cual puede medirse la concentracion del compuesto, ABCinf_obs significa el area bajo la curva que se extrapola al infinito y TRMult significa el tiempo de residencia medio en el ultimo momento al cual puede medirse la concentracion del compuesto.
En las tablas IV y VI, LLOQ significa llmite de cuantificacion inferior (por las siglas en ingles lower limit of quantification)
T abla III. Parametros farmacocineticos del compuesto 8 (R,R) a 10 mg/kg por sonda ora I
xos
Rata 1 Rata 2 Rata 3 Promedio Desviacion Tipica
T1/2 (min)
344,8 191,1 70,2 202,0 137,6
Tmax (min)
5,0 15,0 5,0 8,3 5,8
Cmax (ng/ml)
4,0 3,0 3,3 3,4 0,5
Tult (min)
240 240 120 200,0 69,3
Cult (ng/ml)
1,1 1,1 1,0 1,1 -
ABCult (min*ng/ml)
340,1 517,3 155,6 337,7 180,8
ABCINF_obs(min*ng/ml)
862,4 820,6 256,9 646,6 338,1
TRMult (min)
101,2 104,1 47,7 84,3 31,8
5 Tabla IV Niveles del compuesto 8 (R,R) en plasma y cerebro despues de administracion IV a 7,5 mg/kg
Nivel en plasma ng/ml
Tiempo
R1 R2 R3 Promedio DT
15
1595 1137,5 1472 1401,5 236,8
60
123,2 157,3 205,2 161,9 41,2
240
4,05 3,35 5,2 4,2 0,9
480
<LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
Nivel en cerebro ng/g
15
619,3 446,05 839,85 635,1 197,4
60
62,15 34,65 49,5 48,8 13,8
240
<LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
480
<LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
Tabla V Parametros farmacocineticos del compuesto 8 (R,R) a 7,5 mg/kg despues de administracion IV para
evaluacion de penetracion en el cerebro
Plasma Cerebro
T1/2 (min)
12,5 Ausente
Tmax (min)
15 15
Cmax (ng/ml)
1401,5 635,1
Tult (min)
240 60
Cult (ng/ml)
4,2 48,8
ABCult (min*ng/ml)
72253 31355,1
TRMult (min)
15,9 11,2
10 Tabla VI Niveles del compuesto 8 (R,R) en plasma despues de administracion oral expresados como ng/ml
Tiempo
Ratal Rata2 Rata3 Promedio DT
min
ng/ml
5
4,0 2,2 3,3 3,1 0,9
15
2,7 3,0 2,3 2,6 0,4
30
1,8 2,4 1,7 2,0 0,4
60
1,3 2,1 0,8 1,4 0,6
120
1,3 2,8 1,0 1,7 1,0
240
1,1 1,1 <LLOQ 1,1 0,1
480
<LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
Como puede observarse a partir de lo anterior, el compuesto 8a mostro una absorcion muy pobre despues de administracion oral en comparacion con la exposition intravenosa, dando como resultado una Cmax de 15 aproximadamente 3 ng/ml y una biodisponibilidad oral de 0,16 %.
La penetration en cerebro se realizo por administration IV a 7,5 mg/kg. La penetration en cerebro resulto ser de aproximadamente 43 %, calculada como promedio sobre la proportion del ABC. Los niveles en plasma y cerebro se indican en la Tabla IV y en la Figura 4.
5 Tambien se determino la estabilidad metaboiica del compuesto 8 {R,R) en microsomas de higado de rata Wistar en presencia de NADPH.
La concentration del compuesto 8 (R,R) fue de 1 pM y la de los microsomas 0,5 mg/ml en tampon fosfato 0,1 M pH 7,4 con NADPH.
10
La degradation de los sustratos se midio por duplicado mediante CL/EM/EM durante seis momentos de incubation. El aclaramiento intrinseco (CL,nt) en presencia de NADPH fue de 851 l/min/mgP.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. El compuesto de formula (I):
    imagen1
    y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
    X e Y son diferentes el uno del otro y son O o NH;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
    alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C3.
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    - alquilo Ci-Cs;
    - cicloalquilo C3-C6;
    - fenilo sin sustituir o sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4;
    - benzotiofeno;
    - un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros seleccionado entre piridina y pirrol.
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    - alquilo CrCs;
    - (CH2)mCOCH3l en el que m es un numero entero comprendido entre 1 y 4;
    - (CH2)n-Z, en el que n es un numero entero comprendido entre 1 y 3, y Z se selecciona entre el grupo que consiste en dialquilamina, cicloalquilo C3-C6, benzotriazol, isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo, imidazol, triazol, indol, furano y fenilo, estando el ultimo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 y alquilamino C1-C3;
    - cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre halo y alquilo C1-C3;
    - 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo;
    - fenilo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo Ci-C3, hidroxilo, halo y nitro
    para su uso como un medicamento.
  2. 2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X es O e Y es NH.
  3. 3. Compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 se selecciona entre metilo, ciclopropilo y trifluorometilo y/o
    R2 se selecciona entre metoxifenilo, metilfenilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1 -etilpropilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 2-metiletilo, piridin-3ilo, ciclopentilo y ciclohexilo y/o
    R3 se selecciona entre: alquilo C2-C4; 4-il-butan-2-ona; -CH2-Z, en el que Z es dimetilamino, ciclopentilo, benzotriazol-1-ilo, isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1 -ilo, indol-1-ilo, furan-2-ilo o fenilo, sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre F, metilo, metoxi y dimetilamino; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre F y metilo; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; fenilo sin sustituir o sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre metilo, hidroxi, F y nitro; dimetilamino.
  4. 4. Compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona entre
    1- metilen-1/-/-benzotriazol, 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo, 2-metilen-1/-/-isoindol-1,3(2H)-diona, N,N-dimetil-1-metilenamina, 4-metilen-1/-/-imidazol, 4-il-butan-2-ona, 1 -metilen-1 /-/-1,2,3-triazol; 1-metilen-1H-indol, bencilo, 2-metoxibencilo,
    2- metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,3-difluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 4-N,N-dimetilaminobencilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilenfurano, etilo, butilo, isobutilo, fenilo, 4,4-difluorociclohexilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, 1-il-2-
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    65
    metilciclopropano, metilenciclopentilo.
  5. 5. Compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre:
    2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    2-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oxazol-4-
    carboxamida;
    2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-carboxamida;
    2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2- (2,6-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida;
    3- metil-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}butanamida; 2-(2-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]-etil}- acetamida;
    2-(dimetilamino)-N-(2-metoxibencil)-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    2-(2-metoxilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2oxo-2[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopentanocarboxamida;
    4- hidroxi-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 4-oxo-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida; 2-(3-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-fluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
    4,4-difluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexano carboxamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-meti!fenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}propanamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclobutanocarboxamida;
    N-(2-metoxibencil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropanocarboxamida;
    N-(2-metoxibencil)-4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
    2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)
    acetamida;
    2-(1/-/-indol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-
    acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclohexilamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(dimetilamino)-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-metil-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropano
    carboxamida;
    N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorofenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-
    acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-ciclopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexanocarboxamida;
    2-ciclopentil-N-ciclopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-metoxibencil]-N-[1-(4-ciclopropilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida;
    2-(1/-/-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]
    etil}acetamida;
    N-[(2-metoxibencil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamida; acetato de N-(2-metoxibencil)-N-{(1 R)-1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(pirrolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1 H-1,2,3- 5 triazol-1-ilo).
  6. 6. Compuestos para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en la configuracion R,R o como 4 en forma de una mezcla de estereoisomeros.
    10 7. Compuestos segun las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en la prevencion, reduccion del riesgo, mejora y/o
    tratamiento de enfermedades seleccionadas de trastornos relacionados con dolor, afecciones neuropaticas y/o inflamatorias.
  7. 8. Compuestos segun las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la prevencion, reduccion del riesgo, mejora y/o 15 tratamiento de enfermedades seleccionadas de dolor visceral; dolor neuropatico, neuralgia posherpetica, lesion
    nerviosa, sindromes de dolor central causados por una lesion del sistema nervioso, sindromes de dolor posquirurgico, dolor de huesos y articulaciones, dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor por cancer, dolor miofascial, fibromialgia, dolor perioperativo, dolor cronico, dismenorrea, dolor asociado a angina de pecho y dolor inflamatorio, siendo el dolor inflamatorio dolor asociado a artrosis, artritis reumatoide, enfermedad reumatica, gota, vias 20 respiratorias hiperreactivas, enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades inflamatorias intestinales; trastornos inflamatorios de la piel; edema resultantes de quemaduras, esguinces y fracturas; edema y angioedema cerebral; vasculopatia diabetica; neuropatia diabetica; retinopatia diabetica; sintomas diabeticos asociados a insulitis; enfermedad hepatica; esclerosis multiple; enfermedad cardiovascular; insuficiencia cardiaca congestiva; infarto de miocardio; enfermedades neurodegenerativas; epilepsia; choque septico; cefalea, incluyendo cefalea en brotes, 25 migrana, incluyendo uso profilactico y agudo; traumatismo craneal cerrado; cancer; septicemia; gingivitis; osteoporosis; hiperplasia benigna y vejiga hiperactiva.
  8. 9. Compuesto de formula (I):
    30
    y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
    X e Y son diferentes el uno del otro y son 0 o NH;
    35 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
    alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C3.
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    40
    - alquilo CrCe;
    - cicloalquilo C3-C6;
    - fenilo sin sustituir o sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4;
    - benzotiofeno;
    45 - un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros seleccionado entre piridina y pirrol.
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    - alquilo Ci-Ce;
    50 - (CH2)mCOCH3, en el que m es un numero entero comprendido entre 1 y 4;
    - (CH2)n-Z, en el que n es un numero entero comprendido entre 1 y 3, y Z se selecciona entre el grupo que consiste en dialquilamina, cicloalquilo C3-C6, benzotriazol, isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo, imidazol, triazol, indol,
    imagen2
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    furano y fenilo, estando el ultimo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 y alquilamino C1-C3;
    - cicloalquilo C3-C6 sin sustituir 0 sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre halo y alquilo C1-C3;
    - 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo;
    - fenilo sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo Ci-C3, hidroxilo, halo y nitro, con la condicion de que dicho compuesto no este seleccionado entre:
    1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[(2-metoxifenil)metil]-N-[1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil) metil]amino]etilo;
    1 H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(4-metoxifenil)metil]-N-[1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil] amino]etilo;
    1 H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-[4-(1-metiletil)fenil]-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2- tienilmetilo);
    1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1 -[4-(1 -metiletil)fenil]-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil) metil]amino]etilo;
    1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[1 -[4-(1 -metiletil)fenil]-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(3- piridinilmetilo);
    1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2-tienilmetilo);
    1 H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-furanilmetil)-N-[1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etilo; 1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[(2-metoxifenil)metil]-N-[1 -(2-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil] amino]etilo;
    1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1 -(2-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etilo;
    1 H-Benzotriazol-1 -acetamida, N-[1 -(2-metilfenil)-2-oxo-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]aminoetil]-N-(2-tienilmetilo).
  9. 10. Compuesto de acuerdo con la revindication 9, en el que X es O e Y es NH.
  10. 11. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en el que R1 se selecciona entre metilo, ciclopropilo y trifluorometilo y/o R2 se selecciona entre metoxifenilo, metilfenilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1 -etilpropilo, 1 -metil-1 H-pirrol-2-ilo, 2-metiletilo, piridin-3-ilo, ciclopentilo y ciclohexilo y/o R3 se selecciona entre: alquilo C2-C4; 4-il-butan-2-ona; -CH2-Z, en el que Z es dimetilamino, ciclopentilo, benzotriazol-1-ilo, isoindol-1,3(2H)-diona-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazoM-ilo, indol-1 -ilo, furan-2-ilo 0 fenilo, sin sustituir 0 sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre F, metilo, metoxi y dimetilamino; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre F y metilo; 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo; fenilo sin sustituir o sustituido con uno 0 mas grupos seleccionados entre metilo, hidroxi, F y nitro; dimetilamino.
  11. 12. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 11, en el que R3 se selecciona entre 1 -metilen-1 H-benzotriazol, 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo, 2-metilen-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona, N,N-dimetil-1 -metilenamina, 4-metilen-1 H-imidazol, 4-il-butan-2-ona, 1 -metilen-1 H-1,2,3-triazol; 1-metilen-1 H-indol, bencilo, 2-metoxibencilo, 2-metilbencilo, 3- metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,3-difluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 4-N,N-dimetilaminobencilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilenfurano, etilo, butilo, isobutilo, fenilo,
    4,4-difluorociclohexilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, 1-il-2-metilciclopropano, metilenciclopentilo.
  12. 13. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 12, seleccionado entre:
    2-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oxazol-4- carboxamida;
    2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-carboxamida;
    2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2- (2,6-difluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida;
    3- metil-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}butanamida; 2-(2-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]-etil} acetamida;
    2-(dimetilamino)-N-(2-metoxibencil)-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    2-(2-metoxilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopentanocarboxamida;
    4- hidroxi-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 4-oxo-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida; 2-(3-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-metil-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
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    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    4-fluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
    4,4-difluoro-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexano
    carboxamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}propanamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclobutanocarboxamida;
    N-(2-metoxibencil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropanocarboxamida;
    N-(2-metoxibencil)-4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
    2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    N-(2-metoxibencil)-N-{1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1 H-1,2,3-triazoM - il)acetamida;
    2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclohexilamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(dimetilamino)-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-metil-N-(3-metilbencil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclopropano
    carboxamida;
    N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}
    acetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorofenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1/-/-pirrol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}-
    acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(ciclopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida;
    N-(ciclohexilmetil)-2-ciclopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-iimetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}ciclohexanocarboxamida;
    2-ciclopentil-N-ciclopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
    N-(2-metoxibencil]-N-[1-(4-ciclopropilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida;
    2-(1/-/-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoxibencil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]
    etil}acetamida;
    N-[(2-metoxibencil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-2-[(tetrahidrofurano-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamida; acetato de N-(2-metoxibencil)-N-{(1 R)-1 -(4-metilfenil)-2-oxo-2-[(2R)-(pirrolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1 H-1,2,3- triazoM-ilo).
  13. 14. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 13, en la configuracion R,R o como una mezcla de estereoisomeros.
  14. 15. Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun las reivindicaciones 9 a 14, en combinacion con excipientes y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
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