ES2319529T3 - Nuevos derivados de bencimidazol. - Google Patents

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Inger Kers
Martin Nylof
Didier Rotticci
Andis Slaitas
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula**ver fórmula** en la que R 1 es H, NO 2, halógeno, NR 6 R 7 , alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, haloalquilo C 1-6, (haloalquil C 1-6)O, R 6 O(alquilo C0-6), R 6 CO, R 6 OCO o CONR 6 R 7 ; m es 0,1, 2 ó 3 R 2 es NO2, halógeno, NR 6 R 7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, (haloalquil C1-6)O, ciano, R 6 O(alquilo C 0-6), R 6 CO, R 6 OCO, R 6 CONR 7 , R 6 R 7 NCO, R 8 SO 2, R 8 SO 2HN, aril(alquilo C 0-6) o heteroaril (alquilo C 0-6); R 3 y R 9 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; p es 0, 1 ó 2; n es 0, 2, 3 ó 4; R 5 es alquilo C1-10, aril C6-10(alquilo C0-6), cicloalquil C3-7(alquilo C0-6) o heteroaril C5-6(alquilo C0-6), en los que cualquier arilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar condensado con arilo, heteroarilo, cicloalquilo C 3-7 o heterocicloalquilo C 3-7, y en la que R 5 puede estar sustituido con uno o más A; A es H, OH, NO2, ciano, R 6 CO, R 6 O(CO), halógeno, alquilo C1-6, NR 6 R 7 , haloalquilo C1-6, (haloalquil C1-6)O, R 6 O(alquilo C0-6), hidroxialquilo C1-6, R 8 SO2, R 8 SO2HN, (aril C5-6)O o CONR 6 R 7 ; R 6 y R 7 son cada uno independientemente H o alquilo C 1-6; y R 8 es NR 6 R 7 o alquilo C1-4, o sus sales, solvatos o sales solvatadas, con la condición de que el compuesto no es metil-4-[[(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acetil]amino]benzoato.

Description

Nuevos derivados de bencimidazol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de dichos compuestos y al uso de intermedios en la preparación de éstos.
Antecedentes de la invención
La sensación de dolor en mamíferos es debida a la activación de terminales periféricos de una población especializada de neuronas sensoriales conocidas como nociceptores. La capsaicina, el principio activo de las guindillas, produce una activación sostenida de los nociceptores y también produce una sensación de dolor, dependiente de la dosis, en seres humanos. La clonación del receptor 1 de vainilloides 1 (VR1 o TRPV1) ha demostrado que VR1 es la diana molecular para la capsaicina y sus análogos (Caterina, M.J., Schumacher, M.A. et al., Nature (1997), v. 389, pp 816-824). Estudios funcionales con VR1 indican que también son activados por el calor nocivo, la acidificación de tejidos y otros mediadores inflamatorios (Tominaga, M., Caterina, M.J. et al., Neuron (1998), v. 21, pp 531-543). La expresión de VR1 también es regulada después de daños producidos en los nervios periféricos del tipo que conduce al dolor neuropático. Estas propiedades de VR1 hacen que sea una diana muy pertinente para el dolor y para las enfermedades que implican inflamación. Aunque los agonistas del receptor VR1 pueden actuar como analgésicos a través de la destrucción de nociceptores, el uso de agonistas como la capsaicina y sus análogos está limitado debido a su pungencia, su neurotoxicidad y la inducción de hipotermia. En lugar de éstos, los agentes que bloqueen la actividad de VR1 deberían ser más útiles. Los antagonistas mantendrían las propiedades analgésicas pero evitarían los efectos secundarios pungentes y neurotóxicos. Se cree que los compuestos con actividad inhibidora de VR1 tienen un uso potencial en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos como el dolor, en especial de origen inflamatorio o traumático, tal como la artritis, la isquemia, el cáncer, la fibromialgia, el dolor lumbar y el dolor postoperatorio (Walker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2003), enero, 304(1):56-62). Además de éstos, los dolores viscerales, tales como el dolor pélvico crónico, la cistitis, el síndrome del intestino irritable (IBS), la pancreatitis y similares, así como el dolor neuropático, tal como la ciática, la neuropatía diabética, la neuropatía por VIH, la esclerosis múltiple y similares (Walker et al., ibid; Rashid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2003), marzo, 304(3):940-948), son estados de dolor potenciales que pueden tratarse mediante la inhibición de VR1. También se cree que estos compuestos son potencialmente útiles para trastornos inflamatorios como el asma, la tos, la enfermedad del intestino inflamatoria (IBD) (Hwang y Oh, Curr. Opin. Pharmacol. (2002), junio, 2(3):235-242). Los compuestos con actividad bloqueante de VR1 también son útiles para el picor y las enfermedades de la piel como la psoriasis, y para la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), la emesis, el cáncer, la incontinencia urinaria y la vejiga hiperactiva (Yiangou et al., BJU Int. (2001), junio, 87(9):774-749; Szallasi, Am. J. Clin. Pathol. (2002), 118:110-121). Los inhibidores de VR1 también tienen un uso potencial para el tratamiento y/o la profilaxis de los efectos de la exposición a activadores de VR1 como la capsaicina o el gas lacrimógeno,
los ácidos o el calor (Szallasi, ibid). Otro uso potencial se refiere al tratamiento de la tolerancia a activadores de VR1.
Los inhibidores de VR1 también pueden ser útiles en el tratamiento de la cistitis intersticial y el dolor relacionado con la cistitis intersticial.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que muestran una actividad inhibidora en el receptor 1 de vainilloides (VR1). En especial, los derivados sustituidos en el átomo C-7 del anillo de benzoimidazol muestran un aumento significativo en la eficacia.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que:
\quad
R^{1} es H, NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), R^{6}CO, R^{6}OCO o CONR^{6}R^{7};
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
R^{2} es NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, ciano, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), R^{6}CO, R^{6}OCO, R^{6}CONR^{7}, R^{6}R^{7}NCO, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN, aril(alquilo C_{0-6}) o heteroaril(alquilo C_{0-6});
\quad
R^{3} y R^{9} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
\quad
p es 0, 1 ó 2;
\quad
n es 0, 2, 3 ó 4;
\quad
R^{5} es alquilo C_{1-10}, aril C_{6-10}(alquilo C_{0-6}), cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{0-6}) o heteroaril C_{5-6}(alquilo C_{0-6}), en los que cualquier arilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar condensado con arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} o heterocicloalquilo C_{3-7}, y R^{5} puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
A es H, OH, NO_{2}, ciano, R^{6}CO, R^{6}O(CO), halógeno, alquilo C_{1-6}, NR^{6}R^{7}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), hidroxialquilo C_{1-6}, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN, (aril C_{5-6})O o CONR^{6}R^{7};
\quad
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
\quad
R^{8} es NR^{6}R^{7} o alquilo C_{1-4},
o sus sales, solvatos o sales solvatadas, con la condición de que estos compuestos no comprenden el metil-4-[[(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acetil]amino]benzoato.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que:
\quad
R^{1} es H, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), R^{6}CO, R^{6}OCO o CONR^{6}R^{7};
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
R^{2} es NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, ciano, R^{6}OCO, R^{6}CONR^{7}, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN o heteroaril(alquilo C_{0-6});
\quad
R^{3} y R^{9} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
\quad
p es 0;
\quad
n es 0;
\quad
R^{5} es alquilo C_{1-10}, aril C_{6-10}(alquilo C_{0-6}) o heteroaril C_{5-6}(alquilo C_{0-6}), en los que cualquier arilo puede estar condensado con cicloalquilo C_{3-7} o heterocicloalquilo C_{3-7}, y R^{5} puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
A es H, ciano, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1-6}, NR^{6}R^{7}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-4}), hidroxialquilo C_{1-6}, R^{8}SO_{2} o (aril C_{5-6})O;
\quad
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
\quad
R^{8} es NR^{6}R^{7} o alquilo C_{1-4},
o sus sales, solvatos o sales solvatadas.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, el benzoimidazol está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos R^{1}, en el que el número de sustituyentes R^{1} está indicado con el término m. En otra realización de la invención, m es 0 ó 1.
En otra realización de la invención, R^{1} es hidrógeno o halógeno.
En otra realización, R^{1} es hidrógeno. En otra realización, R^{1} es flúor.
R^{2} puede seleccionarse del grupo que comprende NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, (haloalquil C_{1-2})O, ciano, R^{6}O(alquilo C_{0-4}), R^{6}CO, R^{6}OCO, R^{6}CONR^{7}, R^{6}R^{7}NCO, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN, aril(alquilo C_{0-6}) y heteroarilo, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4}, y R^{8} es NR^{6}R^{7} o alquilo C_{1-3}.
En una realización de la invención, R^{2} es nitro.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización, R^{2} es halógeno, y dicho halógeno puede ser flúor, bromo o cloro.
En otra realización de la invención, R^{2} es haloalquilo C_{1-3}. En una realización, R^{2} es fluoroalquilo, en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor.
En otra realización, R^{2} se selecciona del grupo que contiene fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo y pentafluoroetilo.
En otra realización, R^{2} es alquilo C_{1-4}. En una realización, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo e isopropilo. En otra realización, R^{2} es metilo.
En otra realización, R^{2} es un éster alquílico de un ácido carboxílico. En otra realización, R^{2} es un éster metílico de un ácido carboxílico.
En otra realización, R^{2} es un grupo sulfonilo. En una realización, R^{2} es un alquilsulfonilo, (alquil)aminosulfonilo, (dialquil)aminosulfonilo o un alquilsulfonilamino.
En otra realización, R^{2} es metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
En otra realización, R^{2} es metilaminosulfonilo, (dimetil)aminosulfonilo, (dietil)aminosulfonilo o (metil, etil)aminosulfonilo.
En otra realización, R^{2} es metilsulfonilamino.
En una realización, R^{2} es amino, alquilamino o dialquilamino. En otra realización, R^{2} es metilamino, etilamino, propilamino o isopropilamino. En otra realización, R^{2} es dimetilamino o dietilamino.
En otra realización, R^{2} es una carboxamida. En una realización, R^{2} es acetilamino.
En otra realización, R^{2} es ciano.
En una realización, R^{2} es un heteroarilo. En otra realización, R^{2} es tetrazolilo.
Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{3} y R^{9} son H, y p es 0 y n es 0.
En otra realización, R^{3} es metilo o etilo. En otra realización, R^{3} es metilo.
En una realización de la invención, R^{5} es alquilo C_{1-6}. En otra realización, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. En otra realización, R^{5} es hexilo.
En otra realización de la invención, R^{5} es aril C_{6-10}(alquilo C_{0-4}), que puede estar sustituido con uno o más A.
En una realización de la invención, R^{5} es fenil(alquilo C_{0-4}), que puede estar sustituido con uno o más A. En otra realización, R^{5} es fenilmetilo o feniletilo, y A se selecciona del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C_{1-2}, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{5} es arilo C_{6-10} condensado con cicloalquilo C_{3-7} o heterocicloalquilo C_{3-7}, que pueden esta sustituido con uno o más A.
En otra realización, R^{5} es fenilo condensado con un heterocicloalquilo C_{5-6}, y dicho heterociclo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N y O. En otra realización, R^{5} es fenilo condensado con dioxano.
En otra realización, R^{5} es fenilo condensado con cicloalquilo C_{5-6}. En otra realización, R^{5} es indanilo.
Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{5} es fenilo, que puede estar sustituido con uno o más A.
En una realización, R^{5} es fenilo.
En otra realización, R^{5} es fenilo sustituido con uno o más A.
En otra realización, R^{5} es fenilo sustituido con uno o más A, y A se selecciona del grupo que comprende halógeno, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, alquilo, alcanol, ciano, fenoxi, alquilsulfonilo y (di)alquilamino.
En otra realización, R^{5} está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 A. En una realización, R^{5} está sustituido con 1 ó 2 A. En otra realización, A está sustituido con 3 A.
En una realización, A se selecciona del grupo que consiste en flúor, yodo, cloro, bromo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, tetrafluoroetoxi, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, ciano, fenoximetilsulfonilo y dimetilamino.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-yodofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-(difluorometoxi)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-difluorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]acetamida,
N-(4-terc-butilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-(3-clorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-hexil-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,4-difluorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(4-cianofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2-bromobencil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(4-metilpiridin-2-il)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-cianofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-etoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,4-dimetoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-fenoxifenil)acetamida,
N-(4-butilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2-fluoro-4-yodofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida,
N-(4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(2-fenoxifenil)acetamida,
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(4-terc-butilbencil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]acetamida,
N-(4-isopropilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,4-dimetilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-1,3-benzodioxol-5-il-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propanamida,
N-(3-etoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propanamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida,
N-(3,5-dimetilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-metilfenil)acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida,
2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-metilfenil)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
1-{2-[(3,4-dimetilfenil)amino]-2-oxoetil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)-2-oxoetil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-{2-[(4-terc-butilbencil)amino]-2-oxoetil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-(2-{[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}-2-oxoetil)-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-{2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-1H-benzimidazol-1-il}acetamida,
2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-1H-benzimidazol-1-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]-acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
2-[7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-[7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(3,4-dimetilfenil)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(4-terc-butilbencil)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetanide,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(4-terc-butilbencil)-2-(7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-amino-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-[7-(acetilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-{7-[(metilsulfonil)amino]-1H-benzoimidazol-1-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]-acetamida,
2-[7-(dimetilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-[7-(isopropilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[7-(1H-tetrazol-5-il)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida, y
2-(6,7-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
o sus sales, solvatos o sales solvatadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)acetamida,
2-(4-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(dimetilamino)fenil]acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-clorobencil)acetamida,
\global\parskip0.900000\baselineskip
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
3-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)propanamida,
4-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)butanamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(4-amino-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(4-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida, y
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-heptilacetamida,
o sus sales, solvatos o sales solvatadas.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se listan las definiciones de diversos términos y expresiones usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, debe entenderse que, en esta memoria descriptiva, cuando un grupo se califica como "definido anteriormente", "anteriormente definido" o "definido antes", dicho grupo incluye la primera definición y la más amplia, así como todas y cada una de las otras definiciones para este grupo.
Para evitar dudas, debe entenderse que, en esta memoria descriptiva, "C_{1-6}" significa un grupo de carbonos que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y pueden ser, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo, t-hexilo. La expresión alquilo C_{1-3} tiene de 1 a 3 átomos de carbono y puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o terc-butilo.
El término "C_{0}" significa un enlace o no existe. Por ejemplo, cuando R^{3} es alquilo C_{0}, R^{3} es un enlace, y "aril(alquilo C_{0})" es equivalente a "arilo", "(alquil C_{2})O(alquilo C_{0})" es equivalente a "(alquilo C_{2})O".
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo lineales y ramificados. La expresión "alquenilo C_{2}-_{6}" que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces puede ser, pero no se limita a vinilo, alilo, propenilo, butenilo, crotilo, pentenilo o hexenilo, y un grupo butenilo puede ser, por ejemplo, buten-2-ilo, buten-3-ilo o buten-4-ilo.
En esta memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. La expresión "alquinilo C_{2-6}" que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces puede ser, pero no se limita a etinilo, propargilo, pentinilo o hexinilo, y un grupo butinilo puede ser, por ejemplo, butin-3-ilo o butin-4-ilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos cíclicos saturados opcionalmente sustituidos. El término "cicloalquilo C_{3-7}" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo parcial o completamente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros que contiene un anillo y al menos un heteroátomo. Los ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan a pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolilo, 2-oxazolidonilo o tetrahidrofuranilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos insaturados de hidrocarburos opcionalmente sustituidos monocíclico o bicíclico. Los ejemplos de "arilo" pueden ser, pero no se limitan a fenilo y naftilo.
En esta memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos insaturados opcionalmente sustituidos monocíclico o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O o S. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo u oxazolilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a un sustituyente que está unido a través del grupo alquilo a un grupo arilo o heteroarilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, los términos "halo" y "halógeno" pueden ser flúor, cloro, bromo o yodo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo como se definió anteriormente, que está sustituido con halógeno como se describió anteriormente. La expresión "haloalquilo C_{1-6}" puede incluir, aunque no se limita a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo o bromopropilo. La expresión "(haloalquil C_{1-6})O" puede incluir, aunque no se limita a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi o difluoroetoxi.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se definió anteriormente en la presente, así como a sus sales, solvatos o sales solvatadas. Las sales para su uso en las formulaciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos, por ejemplo una sal con un ácido inorgánico u orgánico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino-térreo o una sal con una base orgánica.
Otras sales farmacéuticamente aceptables y los métodos para preparar estas sales pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª Edición, Mack Publishing Co.).
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención incluye todos estos isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos.
La invención también se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Métodos de preparación
Otro aspecto de la presente invención proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula I, o sus sales, solvatos o sales solvatadas.
A lo largo de la siguiente descripción de dichos procesos se entenderá que, cuando sea apropiado, se añadirán y se eliminarán posteriormente grupos protectores adecuados de los diversos reactivos e intermedios de una manera que entenderá fácilmente un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Se describen procedimientos convencionales para usar dichos grupos protectores, así como ejemplos de grupos protectores adecuados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999). Se describen referencias bibliográficas y descripciones de otras reacciones adecuadas en los libros de texto de química orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", marzo, 4ª ed. McGraw Hill (1992), u "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Para obtener ejemplos representativos de la química de heterociclos véase, por ejemplo, "Heterocyclic Chemistry", J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith, 3ª ed., Chapman and Hall (1995), pp 189-224, y "Heterocyclic Chemistry", T.L. Gilchrist, 2ª ed., Longman Scientific and Technical (1992), pp 248-282.
Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental" significarán, a menos que se indique lo contrario, una temperatura entre 16 y 25ºC.
Métodos de preparación
Una realización de la invención se refiere a procesos para la preparación del compuesto de fórmula I según los métodos A y B, en la que de R^{1} a R^{9}, a menos que se indique lo contrario, se definen como en la fórmula I, que comprende:
Método A
2
en el que el compuesto diana de fórmula I se obtiene a partir del ácido de fórmula II o su forma desprotonada, a través de su conversión en una forma activada, es decir, el cloruro de acilo mediante un tratamiento con cloruro de oxalilo, o el anhídrido mixto mediante un tratamiento con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y el posterior tratamiento con una amina apropiada NH_{2}R^{5}. Esta reacción puede realizarse de cualquier manera conocida por los expertos en la técnica. La activación puede realizarse utilizando cualquier otro reactivo activante similar, como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o 1,1'-carbonildiimidazol. Los disolventes adecuados que se van a utilizar en esta reacción pueden ser hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano, o compuestos aromáticos y heteroaromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, piridina y lutidina, o éteres, tales como éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano, o disolventes polares apróticos, como acetonitrilo y dimetilformamida, o cualquiera de sus mezclas. También pueden utilizarse catalizadores, tales como bases heteroaromáticas como piridina y lutidina, o aminas terciarias como trietilamina, N-metilmorfolina y etildiisopropilamina. La temperatura puede estar entre -30 y 50ºC, y el tiempo de reacción puede ser de entre 1 y 30 h.
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Los materiales de partida, los ácidos de fórmula II, pueden obtenerse utilizando procedimientos de múltiples etapas, descritos en detalle en los siguientes ejemplos de síntesis, comenzando a partir de los bencenos 1,2,3-trisustituidos de forma adecuada disponibles en el mercado.
o,
Método B
en el que el compuesto diana de fórmula I se obtiene a partir de otro compuesto de fórmula I mediante una modificación química del sustituyente R^{2} utilizando métodos convencionales descritos en la bibliografía, por ejemplo:
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3
4 
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Método C
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5 
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en el que el compuesto diana de fórmula I se obtiene a partir de un bromuro de amidoalquilo y un benzimidazol sustituido de forma apropiada. En general, este método produce una mezcla de dos regioisómeros, que pueden separarse mediante el uso de una cromatografía. Los disolventes adecuados para ser utilizados en esta reacción pueden ser amidas terciarias como dimetilformamida o dimetilacetamida, o compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno, o éteres, tales como éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano, o alcoholes, tales como metanol, etanol y propanol, o cualquiera de sus mezclas. También pueden utilizarse bases, tales como terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio e hidruro de sodio, o aminas terciarias como trietilamina, N-metilmorfolina y etildiisopropilamina. La temperatura puede estar entre 0 y 100ºC, y el tiempo de reacción puede ser de entre 1 y 30 h. Los bromuros de amidoalquilo mencionados pueden obtenerse mediante la aminación de los correspondientes bromuros de carboxialquilo o sus derivados de cloruro de acilo.
Intermedios
Otra realización de la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetonitrilo,
ácido (7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acético,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propan-nitrilo,
ácido 2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propanoico,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)etanol,
ácido (7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)acético,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)etanol,
ácido (7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)acético,
ácido (7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acético,
1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
éster metílico del ácido 3-carboximetil-3H-benzimidazol-4-carboxílico,
1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetil-1H-benzimidazol-7-sulfonamida,
ácido (7-dimetilsulfamoilbenzimidazol-1-il)acético,
ácido [7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acético,
ácido [7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acético,
2-(7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il)etanol,
2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]etanol,
ácido [7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acético,
1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carbonitrilo,
ácido (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)acético,
2-(7-fluoro-1H-benzoimidazol-1-il)etanol, y
ácido (7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acético,
que pueden utilizarse como intermedios en la preparación de compuestos adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por VR1, en especial para su uso como intermedios para la preparación de compuestos de fórmula I.
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Composición farmacéutica
Según una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, o sus sales, solvatos o sales solvatadas, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como un comprimido, píldora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para la inyección parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica, por ejemplo, como un ungüento, parche o crema, o para la administración rectal, por ejemplo, como un supositorio, o para la inhalación.
En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de una manera convencional usando uno o más excipientes convencionales, diluyentes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo al ser humano, son de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración peroral, y de aproximadamente 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral.
La dosis diaria típica de los principios activos varia dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores, tales como la indicación pertinente, la gravedad de la enfermedad a tratar, la vía de administración, la edad, peso y sexo del paciente, y el compuesto concreto a usar, y puede ser determinada por un médico.
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Ejemplos de composición farmacéutica
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I, o sus sales, solvatos o sales solvatadas (en lo sucesivo, compuesto X), para un uso preventivo o terapéutico en mamíferos:
6 
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7 
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8 
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Las anteriores composiciones pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.
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Uso médico
De forma sorprendente, se ha descubierto que los compuestos según la presente invención son útiles en terapia. Los compuestos de fórmula I, o sus sales, solvatos o sales solvatadas, así como sus correspondientes metabolitos activos, muestran un alto grado de potencia y selectividad por grupos individuales del receptor 1 de vianilloides (VR1). Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con la activación excitatoria del receptor 1 de vainilloides (VR1).
Los compuestos pueden usarse para producir un efecto inhibitorio de VR1 en mamíferos, incluyendo el ser humano.
Los VR1 son muy expresados en el sistema nervioso periférico y en otros tejidos. Así, se espera que los compuestos de la invención sean apropiados para el tratamiento de trastornos mediados por VR1.
Se espera que los compuestos de fórmula I sean adecuados para el tratamiento del dolor agudo y crónico, del dolor neuropático agudo y crónico, y del dolor inflamatorio agudo y crónico.
Los ejemplos de estos trastornos pueden seleccionarse del grupo que comprende artritis, fibromialgia, dolor lumbar, dolor postoperatorio, dolores viscerales como dolor pélvico crónico, cistitis, incluyendo cistitis intersticial, síndrome del intestino (IBS), pancreatitis, isquemia, ciática, neuropatía diabética, esclerosis múltiple, neuropatía por VIH, asma, tos y enfermedad del intestino inflamatoria (IBD).
Otros trastornos pertinentes pueden seleccionarse del grupo que comprende enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), psoriasis, cáncer, emesis, incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva.
Otros trastornos pertinentes están relacionados con enfermedades respiratorias y pueden seleccionarse del grupo que comprende el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el enfisema, la fibrosis pulmonar y la enfermedad pulmonar intersticial.
La enfermedad respiratoria puede ser una enfermedad aguda y crónica, y puede estar relacionada con infección(es) y/o la exposición a la contaminación ambiental y/o irritantes.
Los compuestos de fórmula I también pueden utilizarse como antitoxina para tratar la (sobre-)exposición a activadores de VR1 como capsaicina, gas lacrimógeno, ácidos o calor. Con respecto al calor, existe un uso potencial para los antagonistas de VR1 para el dolor inducido por quemaduras (también quemaduras solares) o el dolor inflamatorio que se produce como resultado de daños de quemaduras.
Los compuestos también pueden utilizarse para el tratamiento de la tolerancia a activadores de VR1.
Una realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para su uso en terapia.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento de trastornos mediados por VR1.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento del dolor neuropático agudo y crónico.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo y crónico.
Una realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se describió anteriormente, para el tratamiento de la artritis, la fibromialgia, el dolor lumbar, el dolor postoperatorio, los dolores viscerales como dolor pélvico crónico, la cistitis, el IBS, la pancreatitis o la isquemia.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento de la ciática, la neuropatía diabética, la esclerosis múltiple o la neuropatía por VIH.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se describió anteriormente, para el tratamiento del asma, la tos, el IBD, la psoriasis, la GERD, la psoriasis, el cáncer, la emesis, la incontinencia urinaria o la vejiga hiperactiva.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento de la cistitis intersticial y el dolor relacionado con la cistitis intersticial.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento de enfermedades respiratorias seleccionadas del grupo que comprende el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el enfisema, la fibrosis pulmonar y la enfermedad pulmonar intersticial.
Una realización de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I, como se definió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por VR1 y para el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico, y enfermedades respiratorias, y cualquier otro trastorno mencionado anteriormente.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, para el tratamiento de trastornos mediados por VR1 y trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico, y enfermedades respiratorias, y cualquier otro trastorno mencionado anteriormente, en un mamífero, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por VR1 y para el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico, y enfermedades respiratorias, y cualquier otro trastorno mencionado anteriormente.
En el contexto de la presente memoria, los términos "terapia" y "tratamiento" incluyen la prevención y la profilaxis, a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "tratar", "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, los términos "antagonista" e "inhibidor" significan un compuesto que puede bloquear, parcial o completamente, por cualquier medio, la vía de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando.
El término "trastorno", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier afección y enfermedad asociada con la actividad del receptor de vainilloides.
Uso no médico
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I, o sus sales, solvatos o sales solvatadas también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con VR1 en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Métodos generales
Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o están descritos en la bibliografía. Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron en un Brucker a 400 MHz. Los espectros de masas se registraron utilizando técnicas de ionización de electronebulización (LC-MS; LC: Waters 2790, columna XTerra MS C_{8} 2,5 \mum 2,1 x 30 mm, gradiente del tampón H_{2}O+TFA al 0,1%:CH_{3}CN+TFA al 0,04%TFA, MS: ZMD de micromasas/tampón de acetato de amonio).
Sintesis de los intermedios clave: ácidos benzimidazol-1-ilacéticos 7-sustituidos
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1) Ácido (7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acético (sal de trietilamonio)
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A. (7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetonitrilo
Una disolución (1 M) de terc-butóxido de potasio (16,1 ml) se añadió lentamente a una disolución de 4-(7)-nitro-1H-benzoimidazol (2,50 g, 15,3 mmol) en DMF seca (100 ml) a 0-5ºC y la disolución de color rojo oscuro resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió bromoacetonitrilo (1,12 ml, 16,1 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más, después se extinguió con hielo seco y se vertió sobre 400 ml de agua fría. La disolución transparente resultante se extrajo varias veces con CHCl_{3} (4 \times 80 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con agua (3 \times 50 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, produciendo una mezcla 1:1 de (4-nitro-1H-benzoimidazol-1-il)acetonitrilo y (7-nitro-1H-benzoimidazol-1-il)acetonitrilo. Los regioisómeros se separaron con una HPLC preparativa (columna XTerra C_{8} 19 \times 300 mm, NH_{4}Ac acuoso 0,1 M/CH_{3}CN), para producir (7-nitro-1H-benzoimidazol-1-il)acetonitrilo, 1,15 g (37%). MS (ESI) m/z: 203,05 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 5,68 (s, 2 H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H).
B. Se disolvió (7-nitro-1H-benzoimidazol-1-il)acetonitrilo (1,1 g, 5,4 mmol) en ácido clorhídrico al 18% (30 ml), la disolución se trasladó a un vial que se selló y se calentó a 105ºC durante 6 h. El vial se enfrió, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se coevaporó dos veces con acetonitrilo. Al residuo se le añadió diclorometano (15 ml) y trietilamina (1 ml), y la suspensión se purificó en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol/trietilamina 84:15:1 (v/v/v) como eluyente para producir el compuesto del título, 1,2 g (69%). MS (ESI) m/z: 221,98 [M-Et_{3}N+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 9 H), 2,97 (q, J = 7,1 Hz, 6 H), 5,01 (s, 2 H) 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H).
11
2) Ácido 2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propanoico (sal de trietilamonio) 
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A. 2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propan-nitrilo
El compuesto se sintetizó a partir del 4(7)-nitro-1H-benzimidazol (1,0 g, 6,1 mmol) y 2-bromopropan-nitrilo (0,58 ml, 6,5 mmol) según el procedimiento descrito para la síntesis de la sal de trietilamonio del ácido (7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acético, parte A, con un rendimiento de 0,14 g (11%). MS (ESI) m/z: 217,16 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,01 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 6,08 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,09 (m, 1 H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H).
B. El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propan-nitrilo según el procedimiento descrito para la síntesis de la sal de trietilamonio del ácido (7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acético, parte B, para producir 0,15 g (69%). MS (ESI) m/z: 236,08 [M-Et_{3}N+H].
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3) Ácido (7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)acético
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A. 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]etanol
Una disolución de 1-bromo-2-cloro-3-nitrobenceno (0,34 g, 1,4 mmol) y etanolamina (0,22 ml, 3,5 mmol) en etanol seco (3,8 ml) se irradió en un horno de microondas a 135ºC durante 180 min. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con bisulfato de potasio (0,1 M), agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se realizó una purificación utilizando una cromatografía de resolución rápida en una columna de sílice y acetato de etilo al 25% en heptano como eluyente para producir 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]etanol como un aceite rojo, 0,24 g (65%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,13 (q, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,51 (q, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,87 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,18 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,80 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,8, 3,3 Hz, 2 H).
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B. 2-[(2-amino-6-bromofenil)amino]etanol
A una disolución de 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]etanol (1,95 g, 7,5 mmol) en una mezcla de metanol (30 ml) y agua (15 ml) se le añadió acetato de sodio trihidrato (56 g). A esta mezcla se le añadió tricloruro de titanio (65 ml, como una disolución al 15% en HCl acuoso al 10%) gota a gota a lo largo de un periodo de 20 min. La disolución oscura resultante se dejó en agitación durante 2 h más, y después se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los sólidos se retiraron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 2-[(2-amino-6-bromofenil)amino]etanol como un aceite de color amarillo pálido (1,61 g, 93%) que se empleó en la siguiente etapa sin más purificación. MS (ESI) m/z: 231,01 [M+H].
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C. 2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)etanol
Se disolvió 2-[(2-amino-6-bromofenil)amino]etanol (0,14 g, 0,54 mmol) en ácido fórmico (3 ml) y se irradió en un horno de microondas a 135ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y se trató con ácido clorhídrico al 37% (1 ml) a 50ºC durante 0,5 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir 2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)etanol, 0,14 g (90%). MS (ESI) m/z: 241,09 [M+H]^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 3,76 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,97 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H).
D. A una disolución de 2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)etanol (1,1 g, 4,6 mmol) en acetona (150 ml) se le añadió reactivo de Jones (una mezcla de CrO_{3} 0,5 g, 5 mmol; H_{2}SO_{4} 0,5 ml en una cantidad mínima de agua para formar una disolución transparente). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, se extinguió con 2-propanol (2 ml) y se concentró hasta un cuarto del volumen inicial. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidrosulfato de potasio acuoso (0,1 M). La fase acuosa se extrajo 3-4 veces con acetato de etilo y el extracto orgánico reunido se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo oleoso se disolvió en una mezcla de diclorometano (15 ml) y trietilamina (2 ml) y la suspensión resultante se cargó sobre una columna de sílice de resolución rápida y se eluyó con una mezcla de diclorometano/metanol/trietilamina 84:15:1. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se diluyeron con dioxano (20 ml), se evaporaron hasta la sequedad y se secaron al vacío a 40ºC para producir el producto del título, 0,79 g (48%). MS (ESI) m/z: 254,99 [M-Et_{3}N+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 5,28 (s, 2 H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H).
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4) Ácido (7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)acético 
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A. 8-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carbaldehído
A una disolución de N-(2-cloro-6-nitrofenil)glicina (300 mg, 1,30 mol) en ácido fórmico (16 ml) se le añadió cloruro de estaño (1,47 g, 6,50 mmol) a 60ºC, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre una disolución 1 M de hidróxido de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando heptano/acetato de etilo 1:1 como eluyendo para producir 8-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carbaldehído (89 mg). MS (ESI) m/z: 209,2 [M-H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona-D6) \delta ppm 4,42 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,8 (s a, 1H).
B. Se disolvió 8-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carbaldehído (89 mg) en una mezcla de ácido fórmico (1 ml) y ácido clorhídrico al 37% (1 ml) y la mezcla se calentó a 100-105ºC durante 6 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se coevaporó varias veces con acetonitrilo para producir 100 mg (31%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 211,0 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 5,38 (s, 2 H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H).
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5) Ácido (7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)acético
Como alternativa, el compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido (7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)acético (partes A-D), comenzando a partir del 1,2-dicloro-3-nitrobenceno. Los nuevos intermedios aislados fueron:
\quad
2-[(2-amino-6-clorofenil)amino]etanol. MS (ESI) m/z: 187 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta 6,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,59-6,54 (m, 2 H), 5,02 (s ancho, 2 H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,84 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,53-3,49 (m, 2 H), 2,95-2,91 (m, 2 H),
\quad
y
\quad
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)etanol. MS (ESI) m/z: 197 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 3,75 (q, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,96 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1H).
\newpage
19
6) Ácido (7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acético 
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20
A. (2-metil-6-nitrofenil)formamida
Se añadió ácido fórmico (0,97 g, 21,0 mmol) a anhídrido acético (1,74 g, 17,1 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 0,5 h. Se añadió 2-metil-6-nitroanilina (1,0 g, 6,5,7 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 h más. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío, produciendo 1,10 g de un residuo sólido. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/heptano (1:1) produciendo 0,57 g (rendimiento del 48%) de (2-metil-6-nitrofenil)formamida como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 179 [M-H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,37 (s, 3 H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,50-8,20 m (2 H).
21
B.N-formil-N-(2-metil-6-nitrofenil)glicinato de etilo
A una mezcla de (2-metil-6-nitrofenil)formamida (180 mg, 1,0 mmol), carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol), yoduro de potasio (5 mg) y N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió una disolución de bromoacetato de etilo (184 mg, 1 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60ºC durante 3 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando heptano/acetato de etilo (70:30\rightarrow50:50) como eluyente para producir N-formil-N-(2-metil-6-nitrofenil)glicinato de etilo, 167 mg (rendimiento del 63%) como un aceite. MS (ESI) m/z 267 [M+H].
22
C.N-(2-amino-6-metilfenil)-N-formilglicinato de etilo
Una disolución de N-formil-N-(2-metil-6-nitrofenil)glicinato de etilo (154 mg, 0,58 mmol) en metanol que contenía Pd al 5%/C (35 mg) se hidrogenó a 1 atmósfera durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite, y el disolvente se eliminó al vacío para producir N-(2-amino-6-metilfenil)-N-formilglicinato de etilo, 127 mg (93%), como un aceite. MS (ESI) m/z 237 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,60 (d, J = 17 Hz, 1 H), 4,32-4,18 (m, 2 H), 4,70 (s a, 2 H), 4,77 (d, J = 17 Hz, 1 H), 6,60 (t ap., J = 8,0 Hz, 2 H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1H).
D. Una disolución de N-(2-amino-6-metilfenil)-N-formilglicinato de etilo (115 mg, 0,49 mmol) en ácido fórmico (5 ml) se calentó a reflujo durante 1 h y después se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (6 M, 4 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se coevaporó varias veces con acetonitrilo. El residuo se suspendió en acetonitrilo, se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del título, 96 mg (86%), como un sólido. MS (ESI) m/z 189 [M-H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,63 (s, 3 H), 5,55 (s, 2 H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H).
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23 
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7) Éster metílico del ácido 3-carboximetil-3H-benzimidazol-4-carboxílico 
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24 
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A. Ácido 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzoico
Se suspendió ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (5,0 g, 24,8 mmol) en etanol (90 ml) y se añadió etanolamina (4,5 ml, 74,8 mmol). La disolución transparente resultante se calentó a 100ºC durante dos días. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con agua (40 ml) y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M hasta pH 2. Se formó un precipitado amarillo que se recogió mediante filtración y se lavó con agua para producir el ácido 2-(2-hidroxietilamino)-3-nitrobenzoico, 5,14 g (92%). MS (ESI) m/z 225 [M-H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 3,04 (t, J = 5,31 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 5,31 Hz, 2 H), 6,71 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,21, 1,64 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1 H).
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25 
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B. 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzoato de metilo
Se disolvió ácido 2-(2-hidroxietilamino)-3-nitrobenzoico (5,14 g, 22,7 mmol) en metanol (200 ml) y se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). La fase orgánica reunida se secó y se concentró. Una purificación mediante una cromatografía en columna con sílice utilizando heptano/acetato de etilo 1:1 como eluyente produjo el 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzoato de metilo, 3,92 g (72%). MS (ESI) m/z 241 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,12 (t, J = 5,10 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 5,15 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 6,69 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H).
26 
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C. 1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Una suspensión de 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzoato de metilo (3,06 g, 12,7 mmol) en metanol (130 ml) se hidrogenó a presión atmosférica sobre paladio al 10% sobre carbón activado durante 10 min. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en ácido fórmico (60 ml) y se calentó a 100ºC durante 45 min y después se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el exceso de ácido fórmico a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con amoniaco concentrado en metanol (20 ml) durante 50 min, seguido de la evaporación de los componentes volátiles. Una purificación mediante una cromatografía en columna con sílice utilizando diclorometano en metanol 95:5 produjo el 1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo, 2,31 g (83%). MS (ESI) m/z 221 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 3,78 (t, J = 5,05 Hz, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 4,70 (t, J = 5,05 Hz, 2 H), 7,33 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,84-7,91 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H).
D. A una disolución de 1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo (2,83 g, 12,8 mmol) en acetona (140 ml) se le añadió una disolución de CrO_{3} (1,77 g, 17,7 mmol) y H_{2}SO_{4} concentrado (1,77 ml) en agua (5 ml). La disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, mientras la mezcla cambiaba el color a azul verdoso, y después se extinguió mediante la adición de isopropanol. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se trató con salmuera y el pH de la disolución se ajustó a 3 mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo que contenía metanol al 5%. El secado de la fase orgánica con sulfato de sodio, la evaporación del disolvente y la purificación del residuo mediante una cromatografía en columna sobre sílice utilizando un gradiente de metanol al 10-25% en diclorometano produjo el compuesto del título, 1,44 g (48%). MS (ESI) m/z 235 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm 3,95 (s, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 7,57 (t, J = 7,95 Hz, 1 H), 7,96-8,05 (m, 2 H), 8,79 (s, 1 H).
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27
8) Ácido (7-dimetilsulfamoilbenzimidazol-1-il)acético
28
A. 2-cloro-N,N-dimetil-3-nitrobencensulfonamida
Se trató el cloruro de 2-cloro-3-nitrobencensulfonilo (235 mg, 0,918 mmol) con una disolución 2 M de dimetilamina en metanol (0,55 ml, 1,10 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,918 mmol) en metanol (1 ml), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando heptano/acetato de etilo, 70:30\rightarrow50:50, como eluyente, produciendo 2-cloro-N,N-dimetil-3-nitrobencensulfonamida, 202 mg (83%), como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 265 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,95 (s, 6 H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H).
29 
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B. 2-[(2-hidroxietil)amino]-N,N-dimetil-3-nitrobencensulfonamida
Una disolución de 2-cloro-N,N-dimetil-3-nitrobencensulfonamida (170 mg, 0,642 mmol) y etanolamina (196 mg, 3,21 mmol) en etanol (6 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando heptano/acetato de etilo, 1:1, como eluyente para producir 2-[(2-hidroxietil)amino]-N,N-dimetil-3-nitrobencensulfonamida, 161 mg (87%). MS (ESI) m/z 288 [M-H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,92 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,83 (s, 6 H), 3,10-3,06 (m, 2 H), 3,84-3,80 (m, 2 H), 6,83 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,87 (s ancho, 1 H), 7,91-7,87 (m, 2 H).
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30
C. 3-amino-2-[(2-hidroxietil)amino]-N,N-dimetilbencensulfonamida
A una disolución de 2-[(2-hidroxietil)amino]-N,N-dimetil-3-nitrobencensulfonamida (107 mg, 0,37 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió una disolución de hidrosulfito de sodio al 85% (0,30 g, 1,5 mmol) en agua (1,2 ml). La suspensión obtenida se calentó a 60ºC durante 10 min. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre una disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir 3-amino-2-[(2-hidroxietil)amino]-N,N-dimetilbencensulfonamida, 69 mg (72%), como una aceite. MS (ESI) m/z 260 [M+H].
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31
D. 1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetil-1H-benzimidazol-7-sulfonamida
Una disolución de 3-amino-2-[(2-hidroxietil)amino]-N,N-dimetilbencensulfonamida (69 mg, 0,266 mmol) en ácido fórmico (2 ml) y ácido clorhídrico 2 M (2 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre una disolución acuosa de hidróxido de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir 1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetil-1H-benzimidazol-7-sulfonamida, 66 mg. MS (ES) m/z 270 [M+H]^{+}.
E. A una disolución de 1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetil-1H-benzimidazol-7-sulfonamida (66 mg) en acetona (3 ml) se le añadió una disolución 2,6 M de reactivo de Jones (0,28 ml, 0,74 mmol; se preparó una disolución madre disolviendo 0,52 g de CrO_{3} y 0,52 ml de H_{2}SO_{4} concentrado en agua hasta un volumen total de 2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se extinguió con 2-propanol. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se trató con salmuera y se basificó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio hasta pH 4. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el compuesto del título, 51 mg (74%). MS (ES) m/z 282 [M-H].
32
9) Ácido [7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acético
33
A. 2-cloro-1-nitro-3-(propilsulfonil)benceno
A una disolución enfriada en hielo de 2-cloro-1-nitro-3-(propiltio)benceno (0,71 g, 3,06 mmol) en N,N-dimetilfor-
mamida (10 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (2,1 g, 9,19 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se trató con una disolución 1 M de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir un producto bruto, 0,88 g, como un aceite. Una purificación mediante una cromatografía en columna sobre sílice utilizando heptano/acetato de etilo, 70:30, como eluyente produjo 2-cloro-1-nitro-3-(propilsulfonil)benceno, 657 mg (81%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,84-1,74 (m, 2 H), 3,45-3,41 (m, 2 H), 7,65 (t, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H).
34
B. 2-{[2-nitro-6-(propilsulfonil)fenil]amino}etanol
El compuesto se sintetizó con un rendimiento del 99% según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido (7-dimetilsulfamoilbenzoimidazol-1-il)acético, parte B, comenzando a partir del 2-cloro-1-nitro-3-(propilsulfonil)benceno. MS (ESI) m/z 289 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,80-1,70 (m, 3 H), 3,13-3,09 (m, 2 H), 3,27-3,23 (m, 2 H), 3,87-3,84 (m, 2 H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (s ancho, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H).
35
C. 2-{[2-amino-6-(propilsulfonil)fenil]amino}etanol
El compuesto se sintetizó con un rendimiento del 52% según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido (7-dimetilsulfamoilbenzimidazol-1-il)acético, parte C, comenzando a partir del 2-{[2-nitro-6-(propilsulfonil)fenil]amino}etanol. MS (ESI) m/z 259 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3/}CD_{3}OD) \delta ppm 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,82-1,72 (m, 2 H), 3,15-3,11 (m, 2 H), 3,29-3,27 (m, 2 H), 3,80-3,77 (m, 2 H), 6,92-6,90 (m, 1 H), 6,96 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1 H).
D. El compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido (7-dimetilsulfamoilbenzimidazol-1-il)acético, parte D y E, comenzando a partir del 2-{[2-amino-6-(propilsulfonil)fenil]amino}etanol. MS (ESI) m/z 281 [M-H].
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36 
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10) Ácido [7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acético A. 2-(7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il)etanol
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido [7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acético, comenzando a partir del 2-cloro-1-nitro-3-(metiltio)benceno. MS (ESI) m/z 241 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta 8,39 (s, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,79-3,76 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H).
B. El compuesto del título se sintetizó a partir del 2-(7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il)etanol según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido (7-dimetilsulfamoilbenzimidazol-1-il)acético, parte E, y se utilizó como tal sin más purificación en la síntesis del compuesto diana.
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11) Ácido [7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acético 
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A. 2-{[2-nitro-6-(trifluorometil)fenil]amino}etanol
A una suspensión de perborato de sodio tetrahidrato (7,69 g, 50 mmol) en ácido acético (30 ml) se le añadió gota a gota una disolución de 3-amino-2-nitrobenzotrifluoruro (2,06 g, 10 mmol) en ácido acético (25 ml) a 55ºC a lo largo de 1,5 h. La mezcla se agitó a 55ºC durante la noche. El material precipitado se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspendió en ácido clorhídrico 2 M y se filtró. El precipitado se lavó con ácido clorhídrico 2 M y agua, y después se secó al vacío a temperatura ambiente para producir un sólido amarillo, 1,14 g. Este material se suspendió en etanol (10 ml) y se añadió una disolución de etanolamina (1,10 g, 18,1 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 min y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre sílice utilizando heptano/acetato de etilo, 80:20, como eluyente para producir 0,72 g (rendimiento del 29%) de 2-{[2-nitro-6-(trifluorometil)fenil]amino}etanol como un aceite naranja. MS (ESI) m/z 249 [M-H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,38-3,34 (m, 2 H), 3,85-3,82 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 2 H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H).
39
B. 2-{[2-amino-6-(trifluorometil)fenil]amino}etanol
A una disolución de 2-{[2-nitro-6-(trifluorometil)fenil]amino}etanol (0,72 g, 2,88 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió una suspensión de hidrosulfito de sodio al 85% (2,0 g, 9,8 mmol) en agua (6 ml). Se le añadió más agua (4 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó al vacío para producir 0,57 g de 2-{[2-amino-6-(trifluorometil)fenil]amino}etanol. MS (ES) m/z 219 [M-H]^{-}.
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C. 2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]etanol
Una disolución de 2-{[2-amino-6-(trifluorometil)fenil]amino}etanol (0,57 g) en ácido fórmico (20 ml) se calentó a reflujo durante 20 min. El exceso de ácido fórmico se eliminó al vacío; el residuo se disolvió en ácido clorhídrico 2 M y se calentó a reflujo durante 10 min. La disolución se concentró al vacío y el residuo se coevaporó con acetonitrilo y etanol. El residuo se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para producir 2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]etanol, 0,36 g (rendimiento del 55%) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 231 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,74-3,70 (m, 2 H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 5,06 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H).
D. A una disolución de 2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]etanol (55 mg, 0,239 mmol) en acetona (4 ml) se le añadió una disolución de 2,6 M de reactivo de Jones (0,28 ml, 0,72 mmol; se preparó una disolución madre disolviendo 0,52 g de CrO_{3} y 0,52 ml de H_{2}SO_{4} concentrado en agua hasta un volumen total de 2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 0,1 ml más de reactivo de Jones y la mezcla se agitó durante 15 min más. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de 2-propanol (0,2 ml), se agitó durante 5 min y después se decantó. Las sales de cromo remanentes se lavaron con 2-propanol. La fase orgánica reunida se concentró al vacío. El residuo se trató con salmuera y se basificó con una disolución 1 M de hidróxido de sodio hasta pH 4. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (42 mg) como un sólido. MS (ESI) m/z 243 [M-H].
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12) Ácido (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)acético A. 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzonitrilo
Se preparó el 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzonitrilo comenzando a partir del 2-cloro-3-nitrobenzonitrilo [preparado como se describió en el documento WO 97/38983] (0,89 g) según el procedimiento descrito para la síntesis de 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]etanol. Rendimiento 1,06 g (99%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta ppm: 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,68 (q, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 6,70 (dd, J = 8,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,41 (sa, 1 H).
B. 1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carbonitrilo
Se preparó el 1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carbonitrilo en dos etapas comenzando a partir del 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzonitrilo (0,99 g) según el procedimiento descrito para la síntesis de 2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)etanol. Rendimiento 0,49 g (55%). MS (ESI) m/z 188,1 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 3,81 (q, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 5,03 (t, J = 5,1 Hz, 1 H) 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H).
C. Se preparó el ácido (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)acético comenzando a partir de 1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carbonitrilo (89 mg) según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido (7-bromo-1H-benzoimidazol-1-il)acético. Rendimiento 38 mg (39%). MS (ESI) m/z 202,0 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 5,31 (s, 2 H), 7,37 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 13,43 (sa, 1 H).
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13) Ácido (7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acético A. 2-[(2-fluoro-6-nitrofenil)amino]etanol
Se preparó el 2-[(2-fluoro-6-nitrofenil)amino]etanol comenzando a partir del 1,2-difluoro-3-nitrobenceno (0,66 g) según el procedimiento descrito para la síntesis de 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]etanol. Rendimiento 0,78 g (95%). MS (ESI) m/z 201,1 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 3,56 (m, 4 H), 4,91 (m, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,85 (sa, 1 H), 7,89 (m, 1 H).
B. 2-(7-fluoro-1H-benzoimidazol-1-il)etanol
A una disolución de 2-[(2-fluoro-6-nitrofenil)amino]etanol (0,78 g) en metanol (15 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (200 mg). La mezcla se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 1 bar hasta que cesó el consumo de gas hidrógeno (60 min). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite, que se lavó después con metanol y acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta la sequedad y el residuo se disolvió en ácido fórmico (4 ml). La disolución se trasladó a un vial de microondas, que se selló y se irradió durante 15 min a 135ºC. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en metanol (4 ml) y se añadió una disolución 7 M de amoniaco en metanol (4 ml). Después de 10 min la mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se purificó en una columna corta de sílice. Rendimiento 0,65 g (93%). MS (ESI) m/z 181,1 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 3,60 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,21 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 6,92 (dd, J = 12,1, 8,1 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H).
C. Se preparó el ácido (7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acético según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido (7-bromo-1H-benzoimidazol-1-il)acético. MS (ESI) m/z 195,0 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 5,32 (s, 2 H), 7,30 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,97 (s, 1 H). RMN de ^{19}F (376 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: -133,66 (s, 1 F).
Síntesis de los compuestos diana Método general
A una disolución enfriada en hielo de un ácido (1H-benzimidazol-1-il)acético 7-sustituido, preparado como se describió anteriormente (0,14 mmol), trietilamina (0,80 ml, 0,56 mmol) y una amina apropiada (0,2 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (69 mg, 0,18 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5-2 h. La mezcla se extinguió con metanol y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre sílice utilizando una disolución de metanol al 0-10% en acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del título. Como alternativa, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna XTerra C_{8} (19 \times 300 mm) utilizando NH_{4}OAc acuoso 0,1 M/CH_{3}CN como eluyente.
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Ejemplo 81 2-(7-amino-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
A una disolución de 2-(7-nitro-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida, descrita anteriormente (0,4 g, 1,1 mmol), en metanol (15 ml) se le añadió Pd al 10%/C (60 mg). La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica hasta que cesó el consumo de hidrógeno (1 h). El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite y la disolución transparente resultante se concentró hasta la sequedad para producir el compuesto del título, 0,36 g (99%). MS (ESI) m/z: 335,07 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 4,91 (s, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,50 (m, 1 H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 10,84 (s, 1 H).
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Ejemplo 82 2-[7-(acetilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
A una disolución enfriada (0ºC) de 2-(7-amino-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (ejemplo 81) (15 mg, 45 \mumol) y trietilamina (13 \mul, 90 \mumol) en diclorometano seco (0,5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (3,7 \mul, 50 \mumol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. Después de 30 min se añadió metanol (1 ml) y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El compuesto del título se purificó mediante una HPLC preparativa para producir el compuesto del título, 11 mg (65%). MS (ESI) m/z: 377,13 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,98 (s, 3 H), 5,20 (s, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,70 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 9,83 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H).
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Ejemplo 83 2-{7-[(metilsulfonil)amino]-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
A una disolución enfriada (0ºC) de 2-(7-amino-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (ejemplo 81) (15 mg, 45 \mumol) y trietilamina (13 \mul, 90 \mumol) en diclorometano seco (0,5 ml) se le añadió cloruro de metansulfonilo (8 \mul, 100 \mumol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. Después de 30 min se añadió metanol (1 ml) y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió hidróxido de benciltrimetilamonio acuoso (al 40%, 200 \mul), la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y después se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato (pH 7). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Una purificación mediante HPLC preparativa produjo el compuesto del título, 13 mg (71%). MS (ESI) m/z: 413,03 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta ppm 3,02 (s, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 7,20 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H).
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Ejemplo 84 2-[7-(dimetilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
A una disolución de 2-(7-amino-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (ejemplo 81) (22 mg, 66 \mumol) y formaldehído acuoso al 37% (100 \mul, 1,2 mmol) en etanol (1 ml), se le añadió ácido acético (60 \mul) y cianoborohidruro de sodio (30 mg, 0,5 mmol). Después de 30 min se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el residuo se purificó mediante una HPLC preparativa para producir el compuesto del título, 8,5 mg (36%). MS (ESI) m/z: 363,18 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta ppm 2,66 (s, 6 H), 5,25 (s, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H).
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Ejemplo 85 2-[7-(isopropilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 15 mg (59%) según el procedimiento descrito en el ejemplo 84, utilizando acetona (100 \mul) en lugar de formaldehído. MS (ESI) m/z: 377,20 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 3,59 (m, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 6,70 (m, 1 H), 7,13 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H).
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Ejemplo 86 2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida
A una disolución de 2-(7-bromo-1H-benzoimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (ejemplo 52) (50 mg, 0,13 mmol) en DMF seca (0,64 ml) se le añadió cianuro de cobre(I) (23 mg, 0,26 mmol). La mezcla se irradió en un horno de microondas a 200ºC durante 60 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC preparativa para producir el compuesto del título, 20 mg (46%). MS (ESI) m/z: 337,2 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,69 (s, 6 H), 5,39 (s, 2 H), 6,23 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,1,1,0 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
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Ejemplo 87 2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 4,2 mg (23%) a partir de 2-(7-bromo-1H-benzoimidazol-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida (ejemplo 53) según el procedimiento descrito en el ejemplo 86. MS (ESI) m/z: 307,12 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta ppm 3,75 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,69 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
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Ejemplo 88 2-(7-ciano-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 3,5 mg (18%) a partir de 2-(7-bromo-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (ejemplo 54) según el procedimiento descrito en el ejemplo 86. MS (ESI) m/z: 345,05 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta ppm 5,36 (s, 2 H), 7,38 (dd, J = 8,2, 7,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H).
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Ejemplo 89 N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[7-(1H-tetrazol-5-il)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida
A una suspensión de 2-(7-ciano-1H-benzoimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (ejemplo 86) (12 mg, 36 \mumol) en agua (0,2 ml) se le añadió azida de sodio (6,6 mg, 100 \mumol) y bromuro de cinc (22,5 mg, 100 \mumol). La mezcla se calentó en un vial sellado a 105ºC con agitación vigorosa durante 24 h. Después de enfriar la mezcla se acidificó hasta pH 4 con HCl 2 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una purificación mediante HPLC preparativa produjo el compuesto del título, 3,5 mg (26%). MS (ESI) m/z: 380,1 [M+H].
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Ejemplo 90 2-(6,7-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
A una suspensión de 4,5-difluoro-1H-benzimidazol (20 mg, 0,13 mmol) en tolueno (260 \mul) se le añadió trietilamina (18 \mul, 0,13 mmol) y 2-bromo-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (37 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas en un vial sellado a 120ºC durante 30 min. El vial se enfrió, se abrió y los contenidos se disolvieron en 20 ml de acetato de etilo. La disolución se lavó con agua (5 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. La separación de los isómeros en el producto bruto se realizó en una columna de sílice de resolución rápida utilizando acetato de etilo puro para producir el compuesto del título (11,3 mg, 25%). MS (ESI) m/z: 355,8 [M+H]. RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm 5,31 (s, 2 H), 7,20 (ddd, J = 11,4, 9,0, 7,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,47 (ddd, J = 8,9, 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,20 (s, 1H).
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Ejemplo 91 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida
Parte A
Síntesis de 2-bromo-N-(3-trifluorometilfenil)propionamida
Se añadió bromuro de 2-bromopropionilo (430 mg, 2,1 mmol) con agitación a una disolución de 3-trifluorometilanilina (320 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) en diclorometano (15 ml). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (sílice, heptano al 20% en acetato de etilo) para producir 2-bromo-N-(3-trifluorometilfenil)propionamida (0,50 g, 85%).
Espectro de masas (ESI) m/z: 296,9, 297,9.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,0 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,5 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,4 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,5 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,7 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H).
Parte B
Síntesis del compuesto del título
Una disolución de terc-butóxido de potasio (0,25 ml de una disolución 1 M en THF, 0,25 mmol) se añadió a una disolución de 1H-benzoimidazol (30 mg, 0,25 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) y DMF anhidra (1 ml) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 min antes de añadir una disolución de bromo-N-(3-trifluorometilfenil)propionamida (59 mg, 0,2 mmol) en dioxano anhidro (3 ml). La mezcla se agitó durante 4 h, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante una HPLC preparativa (columna XTerra C_{8} 19 x 300 mm, NH_{4}Ac acuoso 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron para producir 40 mg (60%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,8 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 5,1 (q, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,2 (m, 4 H), 7,4 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,5 (m, 2 H) 7,7 (m, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
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Ejemplo 92 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)acetamida
Parte A
Síntesis de 1H-benzimidazol-1-ilacetato de terc-butilo
Una disolución de terc-butóxido de potasio (0,6 mmol) en THF (0,6 ml) se añadió a una disolución de 1H-benzoimidazol (71 mg, 0,6 mmol) en dioxano (15 ml) con agitación. Se añadió bromoacetato de terc-butilo (97 mg, 0,5 mmol) a la suspensión blanca y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto se purificó en una columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en heptano para producir el éster terc-butílico del ácido benzimidazol-1-ilacético (110 mg, 95%).
Espectro de masas (ESI) m/z: 233,0. RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm 1,5 (s, 9 H), 5,0 (s, 2 H), 7,3 (m, 2 H), 7,4 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,7 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,1 (s, 1 H).
Parte B
Síntesis de trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io
Se disolvió 1H-benzimidazol-1-ilacetato de terc-butilo (110 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y los disolventes se eliminaron para producir trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io (136 mg, 100%).
Espectro de masas (ESI) m/z: 177,0. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 5,3 (s, 2 H), 7,5 (m, 2 H), 7,8 (m, 2 H), 9,4 (s, 1 H).
Parte C
Síntesis del compuesto del título
Se disolvió trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io (128 mg, 0,44 mmol) en una mezcla de cloruro de oxalilo (0,6 ml) y diclorometano (3,4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (2,5 ml) y THF anhidro (2,5 ml) y se añadió a una mezcla de 3-cloro-4-fluoroanilina (17 mg, 0,12 mmol) y resina de N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno (140 mg, Argonaut Technologies, Inc.) en THF anhidro (3 ml). La mezcla se agitó durante la noche. La resina se retiró mediante filtración, los disolventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante LC/MS preparativa (columna XTerra C_{8} 19 x 100 mm, NH_{4}Ac acuoso 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones reunidas se liofilizaron para producir 7,2 mg (20%) del compuesto del título. Calculado para C_{15}H_{11}ClFN_{3}O m/z: 303,7, encontrado 304,7 [M+H]^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm 5,2 (s, 2 H), 7,2 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,5 (m, 1 H), 7,5 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,7 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,8 (dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,2 (s, 1 H).
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Ejemplo 93 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 89, a partir del trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io y 3-fluoro-4-metilanilina. Rendimiento 12 mg (35%). Calculado para C_{16}H_{14}FN_{3}O m/z: 283,3, encontrado 284,3 [M+H]^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 2,2 (s, 3 H), 5,1 (s, 2 H), 7,1 (m, 2 H), 7,3 (m, 2 H), 7,4 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,5 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 8,1 (s, 1 H).
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Ejemplo 94 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 92, a partir del trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io y 3,4-difluoroanilina. Rendimiento 9,1 mg (26%). Calculado para C_{15}H_{11}F_{2}N_{3}O m/z: 287,2, encontrado 288,3 [M+H]^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm 5,2 (s, 2 H), 7,3 (m, 4 H), 7,5 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 8,2 (s, 1 H).
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Ejemplo 95 2-(4-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Parte A
Síntesis de 4-metil-1H-benzoimidazol
Una disolución de 3-metilbencen-1,2-diamina (500 mg, 4,1 mmol) en ácido fórmico (4,5 ml, 120 mmol) se irradió en un horno de microondas durante 15 min a 135ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se eliminó el ácido fórmico a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó al vacío para producir 4-metil-1H-benzoimidazol (519 mg, 96%). Calculado para C_{8}H_{8}N_{2} m/z: 132,07, encontrado 133,13 [M+H]^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 2,50 (s, 3 H), 6,96 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 12,41 (s, 1 H).
Parte B
Síntesis del compuesto del título
El compuesto del título se sintetizó con un rendimiento del 39% (65 mg) según el procedimiento descrito en el ejemplo 92, utilizando 4-metil-1H-benzoimidazol (66 mg, 0,5 mmol) y 2-bromo-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (ejemplo 92, parte A) (141 mg, 0,5 mmol). Calculado para Cl_{17}H_{14}F_{3}N_{3}O m/z: 333,11, encontrado 334,07 [M+H]^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 2,54 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H).
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Ejemplo 96 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(dimetilamino)fenil]acetamida
Parte A
2-bromo-N-(3-dimetilaminofenil)acetamida
Se añadió bromuro de bromoacetilo (21 \mul, 0,24 mmol) a una suspensión de N,N-dimetilbencen-1,3-diamina (27 mg, 0,2 mmol) y PS-diisopropiletilamina (170 mg de la resina, 0,6 mmol) en THF anhidro (1,5 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y la disolución que contenía 2-bromo-N-(3-dimetilaminofenil)acetamida se utilizó directamente en la siguiente etapa (véase parte B).
Parte B
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 94, a partir de 2-bromo-N-(3-dimetilaminofenil)acetamida y 1H-benzoimidazol. Calculado para C_{17}H_{18}N_{4}O m/z: 294,3, encontrado 295,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 97 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 94, a partir de 1H-benzoimidazol y 2-bromo-N-(4-terc-butilfenil)acetamida. Ésta última se sintetizó a partir de bromuro de bromoacetilo y 4-terc-butilanilina. Calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O m/z: 307,3, encontrado 308,4 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 98 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida
Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (80 mg, 0,21 mmol) con agitación a una disolución de trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io (ejemplo 92, parte B) (32 mg, 0,2 mmol) y N-metilmorfolina (66 \mul, 0,6 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Después de 5 min se añadió 3-trifluorometilbencilamina (0,2 mmol, 35 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se realizó una purificación mediante LC/MS preparativa (columna XTerra C_{8} 19 x 100 mm, NH_{4}OAc 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron para producir 8,3 mg del compuesto del título (12%). Calculado para C_{17}H_{14}F_{3}N_{3}O m/z: 333,32, encontrado 334,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 99 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-clorobencil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 98, comenzando a partir del trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io (ejemplo 92, parte B) y 4-clorobencilamina. Calculado para C_{16}H_{14}ClN_{3}O m/z: 299,76, encontrado 301,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 100 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 98, comenzando a partir del trifluoroacetato de 3-carboximetil-3H-benzoimidazol-1-io (ejemplo 92, parte B) y 3,5-dimetoxianilina. Calculado para C_{17}H_{17}N_{3}O_{3} m/z: 311,34, encontrado 311,88 [M+H]^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 3,69 (s, 6 H), 5,14 (s, 2 H), 6,23 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H).
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Ejemplo 101 3-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)propanamida
Parte A
Síntesis de 3-(1H-benzoimidazol-1-il)propanoato de metilo
A una disolución de 1H-benzoimidazol (1,21 g, 10 mmol) en DMF seca (30 ml) se le añadió una disolución de terc-butóxido de potasio en THF (1 M, 10,5 ml, 10,5 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se añadió gota a gota 3-bromopropanoato de metilo (1,1 ml, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla se extinguió mediante la adición de metanol (1 ml) y ácido fórmico (1 ml), y se concentró al vacío. El residuo se trató con una mezcla de acetato de etilo y agua (25 y 5 ml, respectivamente), la fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó en una columna de sílice de 12 g precargada (RediSep^{TM}, Isco, Inc.) utilizando acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento 0,56 g (27%). Calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2} m/z: 204,09, encontrado 204,97 [M+H]^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,57 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,36 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H).
Parte B
Síntesis del ácido 3-(1H-benzoimidazol-1-il)propanoico
A una disolución de 3-(1H-benzoimidazol-1-il)propanoato de metilo (0,56 g, 2,7 mmol) en metanol (0,5 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH (2 M, 0,5 ml) con agitación a temperatura ambiente. Tras el consumo del material de partida (15 min) se retiró el metanol de la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió HCl acuoso (1 M, 1 ml), seguido de la evaporación de los componentes volátiles. Al residuo se le añadió diclorometano (30 ml) que contenía trietilamina (1 ml) y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó en una columna de sílice de 12 g precargada (RediSep^{TM}, Isco, Inc.) utilizando metanol al 3% y trietilamina al 1% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron a presión reducida, se coevaporaron con acetato de etilo (3 x 10 ml) y se secaron a presión reducida a 40ºC durante 24 h. Rendimiento 0,34 g (65%). Calculado para C_{10}H_{10}N_{2}O_{2} m/z: 190,07, encontrado 190,91 [M+H]^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,61 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H).
Parte C
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 98, comenzando a partir del ácido 3-benzoimidazol-1-ilpropanoico y 4-terc-butilanilina. Calculado para C_{16}H_{23}N_{3}O m/z: 321,18, encontrado 322,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 102 4-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)butanamida
Parte A
Síntesis de 4-(1H-benzoimidazol-1-il)butanoato de metilo
Se preparó el 4-(1H-benzoimidazol-1-il)butanoato de metilo según el procedimiento descrito en el ejemplo 101 (parte A) a partir de 1H-benzoimidazol (1,21 g, 10 mmol) y 4-bromobutanoato de metilo (1,3 ml, 10 mmol) en presencia de yoduro de tetra-n-butilamonio (300 mg, 0,8 mmol). Se realizó una purificación utilizando metanol al 2% en diclorometano. Rendimiento 1,41 g (65%). Calculado para C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} m/z: 218,11, encontrado 219,98 [M+H]^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,22 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,31 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,33 (m, 2 H), 7,46 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H).
Parte B
Síntesis del ácido 4-(1H-benzoimidazol-1-il)butanoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 101 (parte B), comenzando a partir de 4-(1H-benzoimidazol-1-il)butanoato de metilo (1,41 g, 6,5 mmol). Rendimiento 1,1 g (54%). Calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2} m/z: 204,09, encontrado 204,91 [M+H]^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 2,01 (m, 2 H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,26 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,62 (dd, J = 18,2, 8,1 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12,11 (s, 1 H).
Parte C
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 98, comenzando a partir del ácido 4-benzoimidazol-1-ilbutírico y 4-terc-butilanilina. Calculado para C16H23N30 m/z: 335,20, encontrado 336,1 [M+H]+.
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Ejemplo 103 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)acetamida
Se añadieron 2-metilbenzotiazol-5-ilamina (32 mg, 0,2 mmol) y bromuro de bromoacetilo a una suspensión de resina de (N,N-diisopropil)aminometilpoliestireno (170 mg) en THF anhidro (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La resina entonces se retiró mediante filtración. Se añadió 1H-benzoimidazol (35 mg, 0,3 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,36 ml de una disolución 1 M en THF, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 24 h. El producto bruto se purificó mediante LC/MS preparativa (columna XTerra C_{8} 19 \times 100 mm, NH_{4}Ac acuoso 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones reunidas se liofilizaron para producir 4 mg (6%) del compuesto del título. Calculado para C_{17}H_{14}N_{4}OS m/z: 322,39, encontrado 323,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Una disolución de terc-butóxido de potasio (1,7 ml de una disolución 1 M en THF, 1,7 mmol) se añadió a una disolución de 1H-benzoimidazol (165 mg, 1,4 mmol) en THF anhidro (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió 2-bromo-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (ejemplo 92, parte A) (261 mg, 0,93 mmol) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 24 h más. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna XTerra C_{8} 19 x 300 mm, NH_{4}Ac acuoso 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones reunidas se liofilizaron para producir 81 mg (27%) del compuesto del título. Calculado para C_{16}H_{12}F_{3}N_{3}O m/z: 319,29, encontrado 320,0 [M+H]^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOH) \delta ppm 5,2 (s, 2 H), 7,3 (m, 2 H), 7,4 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,7 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H).
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Ejemplo 105 2-(4-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Se añadió terc-butóxido de potasio (195 mg, 1,73 mmol) a una disolución agitada de 4(7)-nitro-1H-benzoimidazol (270 mg, 1,65 mmol) en DMF (5,5 ml). Después de 10 min se añadió 2-bromo-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (466 mg, 1,65 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con acetato de etilo y tampón fosfato 0,5 M (pH 7) (25 ml de cada uno). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para producir una mezcla de los regioisómeros 4- y 7-nitro. La separación de la mezcla de regioisómeros se realizó mediante HPLC preparativa (columna XTerra C_{8} 19 x 300 mm, NH_{4}OAc 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron para producir los regioisómeros individuales puros. El producto principal, 2-(4-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida, se obtuvo con un rendimiento del 73% (435 mg). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 5,36 (s, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,06 (sa, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H).
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Ejemplo 106 2-(4-amino-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Se disolvió 2-(4-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (60 mg, 0,17 mmol) (véase el ejemplo 105) en etanol (1,44 ml) y se añadió cloruro de estaño(II) (192 mg, 0,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 16 h y después se vertió en una mezcla de hielo y NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml). La disolución básica se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. La purificación del producto bruto se realizó mediante HPLC preparativa (columna XTerra C_{8} 19 x 300 mm, NH_{4}OAc 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron para producir el compuesto del título (11,3 mg, 20%). Calculado para C_{16}H_{13}F_{3}N_{4}O m/z: 334,10, encontrado 335,09
[M+H]^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 5,07 (s, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 6,37 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J = 8,0, 0,63 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H).
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Ejemplo 107 2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-heptilacetamida
Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (80 mg, 0,21 mmol) con agitación a una disolución de la sal de trietilamonio del ácido 1H-benzoimidazol-1-ilacético (55,5 mg, 0,2 mmol) y N-metilmorfolina (66 \mul, 0,6 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Después de 5 min se añadió 1-heptilamina (30 \mul, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y salmuera (5 ml), después se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. La purificación del producto bruto se realizó mediante HPLC preparativa (columna XTerra C_{8} 19 x 300 mm, NH_{4}OAc 0,1 M/CH_{3}CN). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron para producir el compuesto del título (43,7 mg, 80%). Calculado para C_{16}H_{23}N_{3}O m/z: 273,18, encontrado 274,03 [M+H]^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,85 (m, 3 H), 1,26 (m, 8 H), 1,41 (m, 2H), 3,07 (m, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,27 (t, J = 5,6 Hz, 1 H).
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Farmacología 1. Ensayo de selección con FLIPR (lector de placas de formación de imágenes fluorométricas) de hVR1
Células CHO transfectadas, que expresaban de forma estable hVR1 (15.000 células/pocillo) se sembraron en 50 \mul de medio en una placa de 384 pocillos de fondo transparente negro (Greiner) y se cultivaron en un incubador humidificado (37ºC, CO_{2} al 2%), 24-30 horas antes del experimento.
Después el medio se retiró de la placa de células mediante inversión y se añadió Fluo-4 2 \muM utilizando un multigotas (Labsystems). Después de 40 min de incubación del tinte en la oscuridad a 37ºC y CO_{2} al 2%, el tinte extracelular presente se lavó utilizando un EMBLA (Scatron), dejando las células en 40 \mul de tampón de ensayo (1 x HBSS, D-glucosa 10 mM, CaCl_{2} 1 mM, HEPES 10 mM, 10 x NaHCO_{3} al 7,5% y probenecid 2,5 mM).
Ensayo FLIPR - Protocolo de determinación de la CI_{50}
Para las determinaciones de la CI_{50} se leyó la fluorescencia utilizando un filtro 1 de FLIPR (em. 520-545 nM). Se toma una lectura de la línea de base celular durante 30 segundos, seguido de la adición de 20 \mul de 10 concentraciones semilogarítmicas valoradas del compuesto de ensayo, produciendo una concentración celular que varía de 3 \muM a 0,1 nM. Se recogen datos cada 2 segundos durante 5 min más antes de la adición de una disolución de agonista de VR1: una disolución 50 nM de capsaicina o tampón MES (ácido 2-[N-morfolin]etansulfónico) (pH 5,2), mediante la pipeta del FLIPR. El FLIPR continúa recogiendo datos durante 4 min más. Los compuestos que tengan propiedades antagonistas contra el hVR1 inhibirán el aumento en el calcio intracelular en respuesta a la adición de capsaicina. Esto conduce, en consecuencia, a una reducción en la señal de fluorescencia y proporciona una menor lectura de la fluorescencia, comparada con los controlos de tampón sin compuesto. Los datos son exportados por el programa del FLIPR como la suma de la fluorescencia calculada bajo la curva de adición de capsaicina. Se generan los datos de inhibición máxima, pendiente y CI_{50} para cada compuesto.
2. Se diseccionaron DRG de ratas Sprague Dawley adultas (100-300 gr), y se colocaron en hielo en medio L15 Leibovitz. Los ganglios se trataron enzimáticamente con colagenasa 80 U/ml + dispasa 34 U/ml disuelta en DMEM + suero al 5%, durante la noche a 37ºC. Al día siguiente las células se trituraron con pipetas Pasteur lijadas al fuego y se sembraron en el centro de pocilllos de células Nunc con un diámetro de 58 mm revestidos con poli-D-lisina (1 mg/ml). Los DRG se cultivaron en un medio definido sin suero bovino fetal, que contenía MEM de Dulbecco/NUT MIX F-12 (1:1) sin L-glutamina pero con piridoxina, D(+)-glucosa 6 mg/ml, apotransferrina 100 \mug/ml, BSA 1 mg/ml, insulina 20 \mug/ml, L-glutamina 2 mM, penicilina 50 IU/ml, estreptomicina 50 \mug/ml y NGF-7S 0,01 \mug/ml.
Cuando las células se hubieron cultivado durante 2 días hasta 4 semanas el experimento terminó. Las células se eligieron basándose en el tamaño y la presencia de neuritas. Las células pequeñas con procesos largos se utilizaron para la lectura (es muy probable que fueran neuronas C, con receptores VR1 nativos).
Las células se leyeron con una fijación de parche de fijación de voltaje de células completas convencional, utilizando las siguientes disoluciones (exentas de ion calcio):
La disolución extracelular comprendía (en mM): NaCl 137, KCl 5, MgCl_{2} * H_{2}O 1,2, HEPES 10, glucosa 10, EGTA 5, sacarosa 50, pH hasta 7,4 con NaOH.
La disolución intracelular comprendía K-gluconato 140, NaCl 3, MgCl_{2} * H_{2}O 1,2, HEPES 10, EGTA 1, pH hasta 7,2 con KOH. Cuando las células penetraron con succión se utilizó un pulverizado de capsaicina (500 nM) para determinar si la célula expresaba el receptor VR1. Si no era así se elegía una nueva célula. Si en efecto era así, entonces se añadían los compuestos en dosis crecientes antes del pulso de capsaicina (500 nM) para determinar un valor de CI_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Lista de abreviaturas
VR1
receptor 1 de vainilloides
IBS
síndrome del intestino irritable
IBD
enfermedad del intestino inflamatoria
GERD
enfermedad de reflujo gastroesofágico
DRG
ganglios de la raíz dorsal
BSA
albúmina de suero bovino
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etansulfónico
EGTA
ácido etilenglicol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacético
DMEM
medio de Eagle modificado por Dulbecco
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Los valores típicos de IC_{50}, según se midió en los ensayos descritos anteriormente, son de 10 \muM o menor. En un aspecto de la invención, la CI_{50} es menor que 500 nM. En otro aspecto de la invención, la CI_{50} es menor que 100 nM. En otro aspecto adicional de la invención, la CI_{50} es menor que 10 nM.
Resultado del FLIPR de hVR1
56

Claims (24)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
57
en la que:
\quad
R^{1} es H, NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), R^{6}CO, R^{6}OCO o CONR^{6}R^{7};
\quad
m es 0,1, 2 ó 3
\quad
R^{2} es NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, ciano, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), R^{6}CO, R^{6}OCO, R^{6}CONR^{7}, R^{6}R^{7}NCO, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN, aril(alquilo C_{0-6}) o heteroaril(alquilo C_{0-6});
\quad
R^{3} y R^{9} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
\quad
p es 0, 1 ó 2;
\quad
n es 0, 2, 3 ó 4;
\quad
R^{5} es alquilo C_{1-10}, aril C_{6-10}(alquilo C_{0-6}), cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{0-6}) o heteroaril C_{5-6}(alquilo C_{0-6}), en los que cualquier arilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar condensado con arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} o heterocicloalquilo C_{3-7}, y en la que R^{5} puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
A es H, OH, NO_{2}, ciano, R^{6}CO, R^{6}O(CO), halógeno, alquilo C_{1-6}, NR^{6}R^{7}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), hidroxialquilo C_{1-6}, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN, (aril C_{5-6})O o CONR^{6}R^{7};
\quad
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
\quad
R^{8} es NR^{6}R^{7} o alquilo C_{1-4},
o sus sales, solvatos o sales solvatadas, con la condición de que el compuesto no es metil-4-[[(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acetil]amino]benzoato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{1} es H, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), R^{6}CO, R^{6}OCO o CONR^{6}R^{7};
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
R^{2} es NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, ciano, R^{6}OCO, R^{6}CONR^{7}, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN o heteroaril(alquilo C_{0-6});
\quad
R^{3} y R^{9} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
\quad
p es 0;
\quad
n es 0;
\quad
R^{5} es alquilo C_{1-10}, aril C_{6-10}(alquilo C_{0-6}) o heteroaril C_{5-6}(alquilo C_{0-6}), en los que cualquier arilo puede estar condensado con cicloalquilo C_{3-7} o heterocicloalquilo C_{3-7}, y R^{5} puede estar sustituido con uno o más A;
\global\parskip0.930000\baselineskip
\quad
A es H, ciano, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1-6}, NR^{6}R^{7}, haloalquilo C_{1-6}, (haloalquil C_{1-6})O, R^{6}O(alquilo C_{0-6}), hidroxialquilo C_{1-6}, R^{8}SO_{2} o (aril C_{5-6})O;
\quad
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
\quad
R^{8} es NR^{6}R^{7} o alquilo C_{1-4},
o sus sales, solvatos o sales solvatadas.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es NO_{2}, halógeno, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, (haloalquil C_{1-2})O, ciano, R^{6}O(alquilo C_{0-4}), R^{6}CO, R^{6}OCO, R^{6}CONR^{7}, R^{6}R^{7}NCO, R^{8}SO_{2}, R^{8}SO_{2}HN, aril(alquilo C_{0-6}) y heteroarilo, y en el que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4}, y R^{8} es NR^{6}R^{7} o alquilo C_{1-3}.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es nitro.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es fenilo, que puede estar sustituido con uno o más A.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que A se selecciona del grupo que comprende halógeno, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, alquilo, alcanol, ciano, fenoxi, alquilsulfonilo y (di)alquilamino.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A se selecciona del grupo que consiste en flúor, yodo, cloro, bromo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, tetrafluoroetoxi, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, ciano, fenoximetilsulfonilo y dimetilamino.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-yodofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-(difluorometoxi)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-difluorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]acetamida,
N-(4-terc-butilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-(3-clorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-hexil-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,4-difluorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(4-cianofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2-bromobencil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(4-metilpiridin-2-il)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-cianofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
N-(4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-etoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,4-dimetoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-fenoxifenil)acetamida,
N-(4-butilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2-fluoro-4-yodofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida,
N-(4-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(2-fenoxifenil)acetamida,
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(4-terc-butilbencil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]acetamida,
N-(4-isopropilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,4-dimetilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-1,3-benzodioxol-5-il-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-[3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propanamida,
N-(3-etoxifenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propanamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida,
N-(3,5-dimetilfenil)-2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-metilfenil)acetamida,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida,
2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-metilfenil)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
1-{2-[(3,4-dimetilfenil)amino]-2-oxoetil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)-2-oxoetil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-{2-[(4-terc-butilbencil)amino]-2-oxoetil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-(2-{[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}-2-oxoetil)-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-{2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-1H-benzimidazol-1-il}acetamida,
2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-1H-benzimidazol-1-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]-acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
2-[7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-[7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(3,4-dimetilfenil)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(4-terc-butilbencil)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida,
N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-(7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N-(4-terc-butilbencil)-2-(7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida
2-(7-amino-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-[7-(acetilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-{7-[(metilsulfonil)amino]-1H-benzoimidazol-1-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]-acetamida,
2-[7-(dimetilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-[7-(isopropilamino)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[7-(1H-tetrazol-5-il)-1H-benzimidazol-1-il]acetamida, y
2-(6,7-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
o sus sales, solvatos o sales solvatadas.
9. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por VR1 y para el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico, y enfermedades respiratorias.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en terapia.
12. El uso de los compuestos de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por VR1.
13. El uso según la reivindicación 12 para el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico.
14. El uso según la reivindicación 12 para el tratamiento del dolor neuropático agudo y crónico.
15. El uso según la reivindicación 12 para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo y crónico.
16. El uso según la reivindicación 12 para el tratamiento de la artritis, la fibromialgia, el dolor lumbar, el dolor postoperatorio, los dolores viscerales como dolor pélvico crónico, la cistitis, el síndrome del intestino inflamatorio (IBS), la pancreatitis, la isquemia, la ciática, la neuropatía diabética, la esclerosis múltiple, la cistitis intersticial y el dolor relacionado con la cistitis intersticial, la neuropatía por VIH, el asma, la tos y la enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD), la psoriasis, el cáncer, la emesis, la incontinencia urinaria y la vejiga hiperactiva.
17. El uso según la reivindicación 12 para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de trastornos mediados por VR1 y para el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico, y enfermedades respiratorias en un mamífero, incluyendo el ser humano.
19. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acetonitrilo,
ácido (7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)acético,
2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propan-nitrilo,
ácido 2-(7-nitro-1H-benzimidazol-1-il)propanoico,
2-(7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)etanol,
ácido (7-bromo-1H-benzimidazol-1-il)acético,
2-(7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)etanol,
ácido (7-cloro-1H-benzimidazol-1-il)acético,
ácido (7-metil-1H-benzimidazol-1-il)acético,
1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carboxilato de metilo,
éster metílico del ácido 3-carboximetil-3H-benzimidazol-4-carboxílico,
1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetil-1H-benzimidazol-7-sulfonamida,
ácido (7-dimetilsulfamoilbenzimidazol-1-il)acético,
ácido [7-(propilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acético,
ácido [7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il]acético,
2-(7-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1-il)etanol,
2-[7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]etanol,
ácido [7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]acético,
1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7-carbonitrilo,
ácido (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)acético,
2-(7-fluoro-1H-benzoimidazol-1-il)etanol, y
ácido (7-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)acético.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El uso de un compuesto según la reivindicación 19 como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)acetamida,
2-(4-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(dimetilamino)fenil]acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-clorobencil)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida,
3-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)propanamida,
4-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(4-terc-butilfenil)butanamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)acetamida,
2-(1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(4-amino-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-(4-nitro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida, y
2-(1H-benzimidazol-1-il)heptilacetamida,
o sus sales, solvatos o sales solvatadas.
\newpage
22. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ia,
58
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{9}, m y n son como se define en la reivindicación 1, que comprende:
a) el tratamiento de un compuesto de fórmula II
59
o su forma desprotonada,
con cloruro de oxalilo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o 1,1'-carbonildiimidazol, seguido de:
b) el tratamiento con una amina NH_{2}R^{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I,
60
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{9}, m, n y p son como se define en la reivindicación 1, que comprende:
a) la reacción de un compuesto opcionalmente protegido de fórmula 1b
61
con H_{2} en presencia de un catalizador adecuado;
\newpage
o
b) la reacción de un compuesto opcionalmente protegido de fórmula Ic
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{6}COCl o R^{6}SO_{2}Cl;
o
con R^{6}CHO o R^{6}COR^{7} en presencia de NaCNBH_{3};
o
c) la reacción de un compuesto opcionalmente protegido de fórmula If
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
con CuCN en presencia de DMF;
o
d) la reacción de un compuesto opcionalmente protegido de fórmula Ig
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
con NaN_{3} en presencia de ZnBr_{2}.
\newpage
24. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I,
65
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{9}, m y n son como se define en la reivindicación 1, que comprende:
la reacción de un compuesto opcionalmente protegido de fórmula III
66
con una sustancia de fórmula V
67
en presencia de una base adecuada,
si es necesario seguido de la separación cromatográfica del compuesto de fórmula I.
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