CN100413849C - 苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物，其中R1至R9如式I中所定义，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，它们的制备方法以及涉及用于制备它们的新的中间体，含有所述化合物的药物制剂以及涉及所述化合物在治疗中的用途。

Description

苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新的化合物，涉及含有所述化合物的药物制剂，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的方法，以及涉及在其制备中中间体的用途。
背景技术
哺乳动物中的痛觉是由于一类特定的感觉神经元称为伤害性感受器的外周末端的激活引起的。辣椒辣素(尖辣椒中的活性成分)引起伤害性感受器的持久活化并还引起人中剂量依赖性痛觉。克隆香草素受体1(VR1或TRPV1)表明VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina，M.J.，Schumacher，M.A.，等人Nature(1997)v.389 p 816-824)。使用VR1的功能研究表明它还被有害的热、组织酸化作用和其它炎症介质激活(Tominaga，M.，Caterina，M.J.等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表达还在导致神经性疼痛的类型的周围神经损害后被调节。VR1的这些性质使它成为对于疼痛和对于包括炎症的疾病的高度相关的靶标。尽管VR1受体的激动剂可充当通过伤害性感受器的镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的剌激性、神经毒性和低温的诱导作用而受到限制。但是，证明阻断VR1活性的药物应当是更有用的。拮抗剂将保持止痛特性，但避免剌激性和神经毒性副作用。
据信具有VR1抑制活性的化合物可用于治疗和/或预防如疼痛，特别是炎症性或创伤性起源(origin)的疼痛如关节炎、局部缺血(ischaemia)、癌症、纤维肌痛、腰(背)痛和术后痛的病症(Walker等人J Pharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)：56-62)。此外这种内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，过敏性肠综合征(IBS)，胰腺炎等，以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)，糖尿病性神经病，HIV神经病，多发性硬化症等(Walker等人，文献同上，Rashid等人JPharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)：940-8)是可用VR1抑制剂治疗的可能的疼痛状态。据信这些化合物也可用于炎性疾病如哮喘、咳嗽、炎性肠病(IBD)(Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol(2002)Jun；2(3)：235-42)。具有VR1阻断活性的化合物也可用于搔痒和皮肤病如银屑病以及用于胃食管返流疾病(GERD)、呕吐、癌症、尿失禁和膀胱活动过度症(hyperactive bladder)(Yiangou等人BJU Int(2001)Jun；87(9)：774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118：110-21)。VR1抑制剂还可潜在地用于治疗和/或预防暴露于VR1活性剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热的作用(Szallasi文献同上)。
另一可能的用途涉及对VR1活化剂耐量的治疗。
VR1抑制剂也可用于治疗间质性膀胱炎和涉及间质性膀胱炎的疼痛。
发明详述
本发明的目的是提供了显示出对香草素受体1(VR1)具有抑制活性的化合物。特别地，在苯并咪唑环C-7原子上取代的衍生物显示出具有明显增加的效力。
本发明提供了式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，
Figure C20048001261900091
其中：
R1为H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m为0、1、2或3；
R2为NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或杂芳基C0-6烷基；
R3和R9每个独立地为H或C1-4烷基；
p为0、1或2；
n为0、2、3或4；
R5为C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中任何芳基、杂芳基或环烷基可与芳基、杂芳基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合，并且该R5可被一个或多个A所取代；
A为H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、羟基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；
R6和R7每个独立地为H或C1-6烷基；和
R8为NR6R7或C1-4烷基。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，其中：
R1为H、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m为0或1；
R2为NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8SO2、R8SO2HN或杂芳基C0-6烷基；
R3和R9每个独立地为H或C1-4烷基；
p为0；
n为0；
R5为C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中任何芳基可与C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合，并且该R5可被一个或多个A所取代；
A为H、氰基、卤素、NO2、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、羟基C1-6烷基、R8SO2或C5-6芳基O；
R6和R7每个独立地为H或C1-6烷基；和
R8为NR6R7或C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，该苯并咪唑被0、1、2或3个R1基团所取代，其中R1取代基的数目由术语m表示。在本发明的另一个实施方案中，m为0或1。
在本发明另一个实施方案中，R1为氢或卤素。
在还一个实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R1为氟。
R2可选自NO2、卤素、NR6R7、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-2卤代烷基O、氰基、R6OC0-4烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基和杂芳基，并且其中R6和R7每个独立地为H或C1-4烷基且R8为NR6R7或C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2为硝基。
在另一个实施方案中，R2为卤素，该卤素可为氟、溴或氯。
在本发明还一个实施方案中，R2为C1-3卤代烷基。在一个实施方案中，R2为氟代烷基，其中该烷基可被1-6个氟原子所取代。
在另一个实施方案中，R2选自氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。
在另一个实施方案中，R2为C1-4烷基。在一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基和异丙基。在另一个实施方案中，R2为甲基。
在还一个实施方案中，R2为羧酸烷基酯。在另一个实施方案中，R2为羧酸甲酯。
在还一个实施方案中，R2为磺酰基。在一个实施方案中，R2为烷基磺酰基、(烷基)氨基磺酰基、(二烷基)氨基磺酰基或烷基磺酰基氨基。
在另一个实施方案中，R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基。
在另一个实施方案中，R2为甲基-氨基磺酰基、(二甲基)-氨基磺酰基、(二乙基)-氨基磺酰基或(甲基，乙基)-氨基磺酰基。
在还一个实施方案中，R2为甲基磺酰基氨基。
在一个实施方案中，R2为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一个实施方案中，R2为甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基。在另一个实施方案中，R2为二甲基氨基或二乙基氨基。
在还一个实施方案中，R2为羧酰胺(carboxamide)。在一个实施方案中，R2为乙酰氨基。
在另一个实施方案中，R2为氰基。
在一个实施方案中，R2为杂芳基。在另一个实施方案中，R2为四唑基。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中R3和R9为H并且p为0且n为0。
在另一个实施方案中，R3为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3为甲基。
在本发明的一个实施方案中，R5为C1-6烷基。在另一个实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R5为己基。
在本发明还一个实施方案中，R5为C6-10芳基C0-4烷基，其可被一个或多个A所取代。
在本发明的一个实施方案中，R5为苯基C0-4烷基，其可被一个或多个A所取代。在另一个实施方案中，R5为苯基甲基或苯基乙基并且A选自卤素、C1-2卤代烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中R5为与C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合的C6-10芳基，其可被一个或多个A所取代。
在另一个实施方案中，R5为与C5-6杂环烷基稠合的苯基，该杂环含有一个或多个选自N和O的杂原子。在还一个实施方案中，R5为与二噁烷稠合的苯基。
在还一个实施方案中，R5为与C5-6环烷基稠合的苯基。在另一个实施方案中，R5为茚满基。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中R5为苯基，其可被一个或多个A所取代。
在一个实施方案中，R5为苯基。
在另一个实施方案中，R5为被一个或多个A所取代的苯基。
在另一个实施方案中，R5为被一个或多个A所取代的苯基，该A选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷基、烷醇、氰基、苯氧基、烷基磺酰基和(二)烷基氨基。
在另一个实施方案中，R5被1、2、3或4个A所取代。在一个实施方案中，R5被1或2个A所取代。在另一个实施方案中，A被3个A所取代。
在一个实施方案中，A选自氟、碘、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、氰基、苯氧基甲基磺酰基和二甲基氨基。
本发明另一个实施方案涉及选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐：
N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺，
N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3-氯-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3-氯苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-己基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-6-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-溴苄基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，
N-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-苯氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-氟-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-苯氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙酰胺，
N-(4-异丙基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，
N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-(3，5-二甲基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，
2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
1-{2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
1-(2-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-{7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-[7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，4-二甲基苯基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，和
2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
本发明的一个实施方案涉及选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐：
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氯苄基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
3-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丙酰胺，
4-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-庚基乙酰胺。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐：
2-(1H-吲哚-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
下面所列的为说明书和权利要求书中所用的用于描述本发明的各个术语的定义。
为了避免不确定，应当理解在说明书中由‘上文被定义的’、‘如上文所定义’或‘如上定义’限定的基团，该所述基团包括第一次出现且最宽的定义以及对该基团的每个和所有的其他定义。
为了避免不确定，应当理解在说明书中‘C1-6’表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在此说明书中，除非另外指出，术语″烷基″包括直链和支链烷基，并可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语具有1-3个碳原子的C1-3烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
术语‘C0’代表化学键或不存在。例如当R3为C0烷基时，R3为化学键，并且“芳基C0烷基”等价于“芳基”，“C2烷基OC0烷基”等价于“C2烷基O”。
在此说明书中，除非另外指出，术语“链烯基”包括直链和支链的链烯基基团。术语“C2-6链烯基”具有2-6个碳原子和一个或两个双键，其可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基或己烯基，并且丁烯基可为例如丁-2-基、丁-3-基或丁-4-基。
在此说明书中，除非另外指出，术语“炔基”包括直链和支链的炔基基团。术语“C2-6炔基”具有2-6个碳原子和一个或两个三键，其可为但不限于乙炔基、炔丙基、戊炔基或己炔基，并且丁炔基可为例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。
在此说明书中，除非另外指出，术语“环烷基”指的是任选取代的饱和的环烃环系。术语“C3-7环烷基”可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“杂环烷基”表示3-至7-员非芳香的部分或全部饱和的烃基，其含有一个环和至少一个杂原子。所述杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基、2-噁唑烷酮基或四氢呋喃基。
在此说明书中，除非另外指出，术语“芳基”指的是任选取代的单环或二环烃不饱和的芳香环系。“芳基”的实例可为但不限于苯基和萘基。
在此说明书中，除非另外指出，术语“杂芳基”指的是任选取代的单环或二环不饱和的芳香环系，其含有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子。“杂芳基”的实例可为但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基或噁唑基。
在此说明书中，除非另外指出，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”指的是通过烷基与芳基或杂芳基基团相连的取代基。
在此说明书中，除非另外指出，术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”可以是氟、碘、氯或溴。
在此说明书中，除非另外指出，术语“卤代烷基”指的是如上所定义的烷基，其被如上定义的卤素所取代。术语“C1-6卤代烷基”可包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。术语“C1-6卤代烷基O”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。
本发明涉及如上所定义的式I化合物及其盐、溶剂合物或溶剂化盐。用于药物制剂的盐可为药学上可接受的盐，但其它盐在制备式I化合物中也可能是有用的。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为例如酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的盐。此外，本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。
其它药学上可接受的盐和这些盐的制备方法可在例如Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)中找到。
一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解本发明包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及任何以及所有的式I化合物的互变异构形式。
制备方法
本发明另一方面提供了制备式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐的方法。
在下面的这些方法的描述中，应当理解，若适当，可加入合适的保护基团，并随后按照有机合成领域的一般技术人员容易理解的方法由各种反应物和中间体中除去。使用这种保护基团的常规过程以及合适的保护基团的实例描述在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。其它合适反应的文献和说明描述在有机合成教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGrawHill(1992)或，“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。对于杂环化学的代表性实例参见例如“Heterocyclic Chemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rd ed.Chapman和Hall(1995)，p.189-224以及“HeterocyclicChemistry”，T.L.Gilchrist，2nd ed.Longman Scientific and Technical(1992)，p.248-282中。
术语“室温”和“环境温度”除非另外指出，将表示16至25℃之间的温度。
制备方法
本发明的一个实施方案涉及根据方法A和B制备式I化合物的方法，其中R1-R9，除非另外指出如式I中所定义，所述方法包括：
方法A
Figure C20048001261900191
其中该目标式I化合物可按下面制备得到：由式II的酸或其脱质子化形式，通过将其转化为活化形式，即通过用草酰氯处理的酰基氯，或通过用O-(7-氮杂苯并三唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(phosphate)处理的混合酸酐，并进一步用合适的胺NH2R5处理。此反应可按照本领域一般技术人员已知的方法完成。该活化作用可使用任何其它相似的活化试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或1，1′-羰基二咪唑来完成。用于此反应的合适的溶剂可为卤代烃如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，或芳族和杂芳族化合物如苯、甲苯、二甲苯、吡啶和二甲基吡啶，或醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷，或疏质子的极性溶剂如乙腈和二甲基甲酰胺，或其任何的混合物。也可使用催化剂例如杂芳族碱如吡啶和二甲基吡啶，或叔胺如三乙胺、N-甲基吗啉和乙基二异丙基胺。温度可在-30至50℃之间，并且反应时间在1至30小时之间。
起始物、式II的酸可由商购合适的1，2，3-三取代的苯开始，使用下面合成实施例中详细描述的多步过程制备得到。
或，
方法B
其中式I的目标化合物由另外的式I化合物通过用文献中所述的标准方法使R2取代基进行化学修饰制备得到，例如：
Figure C20048001261900201
方法C
Figure C20048001261900202
其中，式I的目标化合物是由酰胺烷基溴和合适的取代的苯并咪唑制备得到的。通常，此方法得到两个区域异构体的混合物，其可使用色谱法分离。用于此反应的合适溶剂可为叔酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或芳香化合物如苯、甲苯和二甲苯，或醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷，或醇如甲醇、乙醇和丙醇，或其任何的混合物。也可使用碱如叔丁醇钾、甲氧基钠和氢化钠，或叔胺如三乙胺、N-甲基吗啉和乙基二异丙胺。温度可在0至100℃之间，并且反应时间在1至30小时之间。所述的酰胺烷基溴可通过相应的羧基烷基溴或它们的酰基氯衍生物的胺化作用制备得到。
中间体
本发明另一个实施方案涉及选自下列的化合物：
(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，
(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，
2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，
2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
8-氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲醛，
2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺，
N-甲酰基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，
N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯，
(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，
1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
3-羧甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，
2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，
3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，
1-(2-羟基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，
(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，
2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，
2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，
2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，
[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，
[7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，
2-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇，
2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，
2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，
2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，
[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈，
1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，
(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，和
(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
其可用作制备适于治疗VR1介导的疾病的化合物的中间体，特别是用作制备式I化合物的中间体。
药物组合物
根据本发明的一个实施方案，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体联合。
该组合物可为适于口服给药的形式，例如作为片剂、丸剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂或胶囊，适于注射剂(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)给药的形式，作为灭菌溶液、混悬液或乳剂，适于局部给药的形式，例如作为软膏剂、贴片(patch)或乳剂，适于直肠给药的形式，例如作为栓剂，或适于吸入给药的形式。
通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、药学上可接受的稀释剂和/或惰性载体，按照常规的方法制备得到。
在治疗哺乳动物包括人的以经口给药式I化合物的合适的日剂量为大约0.01-250mg/kg体重，并且以肠胃外给药约0.001-250mg/kg体重。
活性成分的典型日剂量在宽的范围内并根据不同的因素变化，该因素如相关的适应症、所治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别以及所用的具体的化合物，并且该日剂量可由医师确定。
药物组合物的实例
下面解释说明了含有式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐(下文中化合物X)的用于在哺乳动物中预防或治疗性用途的代表性的药物剂型：
  (a)：片剂   mg/片剂
  化合物X   100
  乳糖   182.75
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  玉米淀粉糊剂(paste)(5％w/v糊剂)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
  (b)：胶囊   mg/胶囊
  化合物X   10
  乳糖   488.5
  硬脂酸镁   1.5
  (c)：注射剂   (50mg/ml)
  化合物X   5.0％w/v
  1M氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  0.1M盐酸   (调至pH为7.6)
  聚乙二醇400   4.5％w/v
  注射用水   直至100％
上述组合物可通过药学领域中熟知的常规方法制备得到。
医药用途
令人惊讶地，已发现根据本发明的化合物可用于治疗。式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐以及它们相应的活性代谢产物显示出对个别的香草素受体1(VR1)的高度的效能和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗与香草素受体1(VR1)的剌激性激活有关的病症。
该化合物可用于在哺乳动物包括人中产生VR1的抑制作用。
VR1高度表达于末梢神经系统和其它组织中。因此，预期本发明化合物很好地适于治疗VR1介导的疾病。
预期式I化合物适于治疗急性和慢性疼痛、急性和慢性神经性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛。
这类病症的实例可选自关节炎、纤维肌痛、腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛、膀胱炎包括间质性膀胱炎、肠综合征(IBS)、胰腺炎、局部缺血(ischeamic)、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症、HIV神经病、哮喘、咳嗽和炎性肠病(IBD)。
另外相关的疾病可选自胃食管返流疾病(GERD)、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁和膀胱活动过度症。
其它相关的疾病涉及呼吸系统疾病并可选自哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。
该呼吸系统疾病可为急性和慢性疾病，并可能涉及感染和/或在环境污染和/或刺激物中的暴露。
式I化合物也可用作抗毒素以治疗在VR1活性剂如辣椒辣素、催泪气、酸或热中的(过度-)暴露。对于热，VR1拮抗剂对(阳光-)烧伤引起的疼痛，或由烧伤导致的炎性疼痛具有可能的作用。
该化合物还可进一步用于治疗对VR1活化剂的耐量。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗VR1介导的疾病中的用途。
本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗急性和慢性疼痛病症中的用途。
然而本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗急性和慢性神经性疼痛中的用途。
然而本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗急性和慢性炎性疼痛中的用途。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗关节炎、纤维肌痛、腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、IBS、胰腺炎或局部缺血中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症或HIV神经病中的用途。
本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗哮喘、咳嗽、IBD、银屑病、GERD、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁或膀胱活动过度症中的用途。
然而本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗间质性膀胱炎和与间质性膀胱炎有关的疼痛中的用途。
然而本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗呼吸系统疾病中的用途，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在制备用于治疗VR1介导的疾病和用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及治疗VR1介导的疾病和急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的方法，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物包括人给药治疗有效量的如上所定义的式I化合物。
本发明另一个实施方案涉及药物组合物，其包括如上所定义的用于治疗VR1介导的疾病以及用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的式I化合物。
在本说明书的上下文中，除非另外指出与此相反，术语″疗法″和“治疗”包括防止(prevention)和预防(prophylaxis)。术语“治疗”、″治疗的″和″治疗地″也应相应地解释。
在此说明书中，除非另外指出，该术语“抑制剂”和“拮抗剂”指的是通过任何方法部分或完全阻断转导途径的化合物，该转导途径导致由配体产生的响应。
术语“病症”除非另外指出指的是与香草素受体活性相关的任何病症和疾病。
非医药用途
除了它们在治疗药物中的用途，式I化合物、或其盐、溶剂合物或溶剂化盐还可用作改善和标准化用于评价在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的VR1相关活性的抑制剂作用的体外和体内试验系统的药理学工具，其作为研究新的治疗药物的一部分。
实施例
本发明现将通过下面的非限制性实施例进行解释说明。
一般方法
所有起始物可市售购得或如文献中所述制备得到。1H NMR谱在Brucker的400MHz上记录。质谱使用电喷射(LC-MS；LC：水2790，柱XTerra MS C82.5μm 2.1×30mm，缓冲液梯度H2O+0.1％TFA:CH3CN+0.04％TFA，MS：micromass ZMD//乙酸铵缓冲液)电离技术记录。
关键中间体的合成：7-取代的苯并咪唑-1-基-乙酸
Figure C20048001261900261
1)(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(三乙铵盐)
A.(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈
在0-5℃，将叔丁醇钾(16.1mL))的溶液(1M)慢慢地加入到4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(2.50g，15.3mmol)的干燥的DMF(100mL)溶液中，并将生成的暗红色溶液于室温搅拌15分钟。以一批加入溴代乙腈(1.12mL，16.1mmol)，并将反应混合物再搅拌1小时，然后用干冰终止，并倒入到400mL的凉水中。将生成的透明溶液反复用CHCl3(4×80mL)萃取。混合该有机萃取物，并用水(3×50mL)和盐水洗，经Na2SO4干燥并浓缩，得到1∶1的(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈和(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈的混合物。在制备性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac水溶液/CH3CN)上分离该区域异构体，制备得到(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，1.15g(37％)。MS(ESI)m/z：203.05[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.68(s，2H)7.50(t，J＝7.8Hz，1H)8.16(m，1H)8.18(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.57(s，1H)。
B.将(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈(1.1g，5.4mmol)溶于18％盐酸(30mL)中，将溶液转移到小瓶中，将其密封并于105℃加热6小时。冷却该瓶，减压除去挥发物，并将残余物用乙腈共蒸发两次。向该残余物中加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1mL)，并将浆料在硅胶柱上纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1(v/v/v)混合物作为洗脱液，得到标题化合物，1.2g(69％)。MS(ESI)m/z：221.98[M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.14(t，J＝7.1Hz，9H)2.97(q，J＝7.1Hz，6H)5.01(s，2H)7.36(t，J＝8.1Hz，1H)7.93(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.06(m，1H)8.37(s，1H)。
Figure C20048001261900271
2)2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸(三乙铵盐)
Figure C20048001261900272
A.2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈
该化合物是由4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(1.0g，6.1mmol)和2-溴丙腈(0.58mL，6.5mmol)，根据合成(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙铵盐，部分A中所述的步骤合成的，产率为0.14g(11％)。MS(ESI)m/z：217.16[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.01(d，J＝7.0Hz，3H)6.08(q，J＝7.1Hz，1H)7.48(t，J＝8.1Hz，1H)8.09(m，1H)8.16(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)8.89(s，1H)。
B.该标题化合物是由2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，根据合成(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙铵盐，部分B中所述的步骤合成的，产率为0.15g(69％)。MS(ESI)m/z：236.08[M-Et3N+H]。
Figure C20048001261900281
3)(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
Figure C20048001261900282
A.2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇
将1-溴-2-氯-3-硝基苯(0.34g，1.4mmol)和乙醇胺(0.22mL，3.5mmol)在干燥的乙醇(3.8mL)中的溶液在微波炉中于135℃辐射180分钟。在减压浓缩该反应混合物后，将残余物溶于乙酸乙酯中，将有机相用硫酸氢钾(0.1M)、水和盐水洗，经Na2SO4干燥并浓缩。该纯化是在二氧化硅柱上使用25％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱液的快速色谱法完成的，得到红色油状的2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，0.24g(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.13(q，J＝5.2Hz，2H)3.51(q，J＝5.1Hz，2H)4.87(t，J＝5.1Hz，1H)6.18(t，J＝5.1Hz，1H)6.80(t，J＝8.1Hz，1H)7.84(dd，J＝7.8，3.3Hz，2H)。
Figure C20048001261900283
B.2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇
向2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇(1.95g，7.5mmol)在甲醇(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入醋酸钠三水合物(56g)。用20分钟的时间，向此混合物中滴加三氯化钛(65mL，作为在10％的HCl水溶液中的15％溶液)。将生成的深色溶液再搅拌2小时，并然后用饱和的碳酸氢钠水溶液小心地中和。滤过固体，并将其用乙酸乙酯洗。将合并的有机相用水和盐水洗，经Na2SO4干燥并浓缩，得到淡黄色油状物的2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(1.61g，93％)，将其不需进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z：231.01[M+H]。
Figure C20048001261900291
C.2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇
将2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(0.14g，0.54mmol)溶于甲酸(3mL)中，并在微波炉中于135℃照射2小时。冷却混合物，并用37％盐酸(1mL)在50℃下处理0.5小时。减压除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用水和盐水洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，0.14g(90％)。MS(ESI)m/z：241.09[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(q，J＝5.5Hz，2H)4.55(t，J＝5.4Hz，2H)4.97(t，J＝5.4Hz，1H)7.12(m，1H)7.43(m，1H)7.66(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)8.19(s，1H)。
D.向2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(1.1g，4.6mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入Jones试剂(CrO3 0.5g，5mmol；H2SO40.5mL在最少量的水中形成透明溶液的混合物)。将反应混合物搅拌6小时，用2-丙醇(2mL)终止，并浓缩至最初体积的四分之一。将残余物在乙酸乙酯和硫酸氢钾水溶液(0.1M)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取3-4次，并将合并的有机萃取液用盐水洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将该油状残余物溶于二氯甲烷(15mL)和三乙胺(2mL)的混合物中。并将生成的浆料装填到快速的二氧化硅柱上，并用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1的混合物洗脱。混合含有产物的级分，用二噁烷(20mL)稀释，蒸发至干，并于40℃真空干燥，得到标题产物，0.79g(48％)。MS(ESI)m/z：254.99[M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.28(s，2H)7.14(t，J＝7.8Hz，1H)7.42(d，J＝7.6Hz，1H)7.67(d，J＝8.1Hz，1H)8.24(s，1H)。
Figure C20048001261900301
4)(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
Figure C20048001261900302
A.8-氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲醛
在60℃，向N-(2-氯-6-硝基苯基)甘氨酸(300mg，1.30mol)的甲酸(16mL)溶液中加入氯化锡(1.47g，6.50mmol)，并将混合物在此温度下搅拌1.5小时。真空除去挥发物，并将残余物在1M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物通过使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液的柱色谱法纯化，得到8-氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲醛(89mg)。MS(ESI)m/z：209.2[M-H]。1H NMR(400MHz，丙酮-D6)δppm 4.42(s，2H)，7.12(dd，J＝1.5，7.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.8(br.s，1H)
B.将8-氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲醛(89mg)溶于甲酸(1mL)和37％盐酸(1mL)的混合物中，并将混合物于100-105℃加热6小时。真空除去挥发物，并将残余物与乙腈共蒸发几次，得到100mg(31％)白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z：211.0[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm5.38(s，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.63(s，1H)。
5)(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
或者，该标题化合物是由1，2-二氯-3-硝基苯开始，根据合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(部分A-D)中所述的步骤合成的。分离新的中间体为：
2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇。MS(ESI)m/z：187[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.69(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59-6.54(m，2H)，5.02(宽的s，2H)，4.75(t，J＝5.2Hz，1H)，3.84(t，J＝7.2Hz，1H)，3.53-3.49(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)，
和
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇。MS(ESI)m/z：197[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(q，J＝5.6Hz，2H)4.53(t，J＝5.6Hz，2H)4.96(t，J＝5.1Hz，1H)7.18(t，J＝8.1Hz，1H)7.27(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)7.62(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)8.18(s，1H)。
Figure C20048001261900311
6)(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
A.(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺
将甲酸(0.97g，21.0mmol)加入到乙酸酐(1.74g，17.1mmol)中，并将混合物于50℃加热0.5小时。加入2-甲基-6-硝基苯胺(1.0g，6.57mmol)，并将混合物于50℃再加热1.5小时。真空除去挥发物，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗，经硫酸镁干燥。真空除去挥发物，得到1.10g固体的残余物。将粗产物由乙酸乙酯/庚烷(1∶1)重结晶，得到0.57g(48％产率)白色固体的(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺。MS(ESI)m/z 179[M-H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.37(s，3H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50-8.20m(2H)。
Figure C20048001261900313
B.N-甲酰基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯
在室温下，向(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺(180mg，1.0mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)、碘化钾(5mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入溴代乙酸乙酯(184mg，1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。将混合物于60℃加热3小时，然后冷却至室温。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗，并经硫酸镁干燥。真空除去挥发物。将粗产物通过使用庚烷/乙酸乙酯(70∶30→50∶50)作为洗脱液的柱色谱法纯化，得到油状的N-甲酰基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，167mg(63％产率)。MS(ESI)m/z 267[M+H]。
Figure C20048001261900321
C.N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯
将N-甲酰基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯(154mg，0.58mmol)的含5％Pd/C(35mg)的甲醇溶液在1大气压下氢化1小时。将混合物通过celite垫过滤，并真空除去溶剂，得到油状物的N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯，127mg(93％)。MS(ESI)m/z 237[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.60(d，J＝17Hz，1H)，4.32-4.18(m，2H)，4.70(br.s，2H)，4.77(d，J＝17Hz，1H)，6.60(app t，J＝8.0Hz，2H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H)
D.将N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯(115mg，0.49mmol)的甲酸(5mL)溶液加热回流1小时，然后使其冷却至室温。真空除去挥发物。将残余物溶于盐酸(6M，4mL)中，并将溶液加热回流1小时。真空除去挥发物，并将残余物与乙腈共蒸发几次。将残余物悬浮于乙腈中，过滤，并真空干燥，得到固体的标题化合物，96mg(86％)。MS(ESI)m/z 189[M-H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.63(s，3H)，5.55(s，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，9.43(s，1H)。
7)3-羧甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
Figure C20048001261900331
A.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸
将2-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.8mmol)悬浮于乙醇(90mL)中，并加入乙醇胺(4.5mL，74.8mmol)。将生成的透明溶液于100℃加热两天。减压除去挥发物。将残余物用水(40mL)处理，并将混合物用1M盐酸酸化至pH为2。过滤收集形成的黄色沉淀，并用水洗，得到2-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸，5.14g(92％)。MS(ESI)m/z 225[M-H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.04(t，J＝5.31Hz，2H)，3.69(t，J＝5.31Hz，2H)，6.71(t，J＝7.96Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.21，1.64Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.71，1.64Hz，1H)。
Figure C20048001261900332
B.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸(5.14g，22.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，并浓缩，加入H2SO4(10mL)。将混合物加热回流2.5小时。减压除去溶剂。将残余物用水(100ml)处理，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。干燥合并的有机相并浓缩。在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，使用庚烷∶乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，3.92g(72％)。MS(ESI)m/z 241[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.12(t，J＝5.10Hz，2H)，3.84(t，J＝5.15Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.69(t，J＝7.96Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)。
Figure C20048001261900333
C.1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
将2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(3.06g，12.7mmol)的甲醇(130mL)悬浮液在大气压下经10％活性炭上的钯氢化10分钟。将混合物通过Celite垫过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶于甲酸(60mL)中，并于100℃加热45分钟，并然后保持在环境温度下过夜。减压除去过量的甲酸。将残余物溶于甲醇(100mL)中，并用浓氨水的甲醇(20mL)溶液处理50分钟，随后蒸发挥发物。在二氧化硅上通过使用二氯甲烷的甲醇95∶5溶液的柱色谱法纯化，得到1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，2.31g(83％)。％)。MS(ESI)m/z 221[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.78(t，J＝5.05Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.70(t，J＝5.05Hz，2H)，7.33(t，J＝7.83Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.20(s，1H)。
D.向1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2.83g，12.8mmol)的丙酮(140mL)溶液中加入CrO3(1.77g，17.7mmol)和浓H2SO4(1.77mL)的水(5mL)溶液。将生成的黄色溶液在环境温度下搅拌1小时，同时混合物的颜色变为蓝绿色，并然后通过加入异丙醇来终止。真空除去挥发物。将残余物用盐水处理，并将溶液的pH通过加入碳酸氢钠水溶液调节至3。将水相反复用含5％甲醇的乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂，并将残余物在二氧化硅上通过使用10-25％甲醇的二氯甲烷梯度液的柱色谱法纯化，得到标题化合物，1.44g(48％)。MS(ESI)m/z 235[M+H]。1H NMR(400MHz，D2O)δppm 3.95(s，3H)，5.17(s，2H)，7.57(t，J＝7.95Hz，1H)，7.96-8.05(m，2H)，8.79(s，1H)。
Figure C20048001261900341
8)(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸
A.2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺
将2-氯-3-硝基苯磺酰氯(235mg，0.918mmol)用2M的二甲胺的甲醇(0.55mL，1.10mmol)和三乙胺(0.13mL，0.918mmol)的甲醇(1mL)溶液处理，并将悬浮液在室温下搅拌2.5小时。真空除去挥发物，并将残余物通过柱色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯70∶30→50∶50作为洗脱液，得到白色固体的2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，202mg(83％)。MS(ESI)m/z 265[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.95(s，6H)；7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)。
Figure C20048001261900351
B.2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺
将2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺(170mg，0.642mmol)和乙醇胺(196mg，3.21mmol)的乙醇(6mL)溶液加热回流4小时。真空除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，161mg(87％)。MS(ESI)m/z288[M-H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.92(t，J＝5.6Hz，1H)，2.83(s，6H)，3.10-3.06(m，2H)，3.84-3.80(m，2H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(宽s，1H)，7.91-7.87(m，2H)。
Figure C20048001261900352
C.3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺
向2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺(107mg，0.37mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入85％连二亚硫酸钠(0.30g，1.5mmol)的水(1.2mL)溶液。将获得的悬浮液于60℃加热10分钟。真空除去挥发物，并将残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到油状物的3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，69mg(72％)：MS(ESI)m/z 260[M+H]。
Figure C20048001261900361
D.1-(2-羟基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺
将3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(69mg，0.266mmol)的甲酸(2mL)和2M盐酸(2mL)的溶液加热回流1小时。真空除去挥发物，并将残余物在氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到1-(2-羟基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，66mg。MS(ES)m/z 270[M+H]+。
E.向1-(2-羟基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺(66mg)的丙酮(3mL)溶液中加入2.6M Jones试剂溶液(0.28mL，0.74mmol；储备溶液是通过将0.52g的CrO3和0.52mL的浓H2SO4溶解在水中至总体积为2.0mL制备得到的)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后用2-丙醇终止。真空除去挥发物。将残余物用盐水处理，并用氢氧化钠水溶液碱化至pH为4。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，51mg(74％)。MS(ES)m/z 282[M-H]。
Figure C20048001261900362
9)[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸
Figure C20048001261900363
A.2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯
向2-氯-1-硝基-3-(丙基硫代)苯(0.71g，3.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)冰冷的溶液中分批加入间氯过苯甲酸(2.1g，9.19mmol)。除去冰浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。真空除去挥发物。将残余物用1M氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，并浓缩，剩下油状物的粗产物，0.88g。在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯70∶30作为洗脱液，得到白色固体的2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，657mg(81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.84-1.74(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)。
B.2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇
该化合物是由2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯开始，根据合成(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分B中所述的步骤合成的，产率为99％。MS(ESI)m/z 289[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，1.80-1.70(m，3H)，3.13-3.09(m，2H)，3.27-3.23(m，2H)，3.87-3.84(m，2H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(宽s，1H)，7.91(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)。
C.2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇
该化合物是由2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇开始，根据合成(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分C中所述的步骤合成的，产率为52％。MS(ESI)m/z 259[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δppm 1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.82-1.72(m，2H)，3.15-3.11(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，3.80-3.77(m，2H)，6.92-6.90(m，1H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)
D.标题化合物是由2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇开始，根据合成(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分D和E中所述的步骤合成的。MS(ESI)m/z 281[M-H]。
11)[7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸
A.2-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇
此化合物是由2-氯-1-硝基-3-(甲硫基)苯开始，根据合成[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸中所述的步骤合成的。MS(ESI)m/z 241[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.39(s，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，5.01(t，J＝5.1Hz，1H)，4.71(t，J＝5.2Hz，2H)，3.79-3.76(m，2H)，3.46(s，3H)。
B.标题化合物是由2-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇，根据合成(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分E中所述的步骤合成的，并且不需进一步纯化使用来合成目标化合物。
Figure C20048001261900382
11)[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸
Figure C20048001261900383
A.2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇
在55℃，用1.5小时的时间，向高硼酸钠四水合物(7.69g，50mmol)的乙酸(30mL)悬浮液中滴加3-氨基-2-硝基三氟甲苯(2.06g，10mmol)的乙酸(25mL)溶液。将混合物于55℃搅拌过夜。滤出沉淀的物质，并真空浓缩滤液。将残余物悬浮于2M盐酸中并过滤。将沉淀物用2M盐酸和水洗，并然后在室温下真空干燥，得到黄色固体，1.14g。将此物质悬浮于乙醇(10mL)中，并加入乙醇胺(1.10g，18.1mmol)的乙醇(10mL)溶液。将反应混合物加热回流20分钟，并然后使其冷却至室温。真空除去挥发物。将残余物在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯80∶20作为洗脱液，得到橙色油状物的0.72g(29％产率)的2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇。MS(ESI)m/z 249[M-H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.38-3.34(m，2H)，3.85-3.82(m，2H)，6.88-6.84(m，2H)，7.77(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)。
B.2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇
向2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇(0.72g，2.88mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入85％连二亚硫酸钠(2.0g，9.8mmol)的水(6mL)悬浮液。加入另外量的水(4mL)，并将混合物于60℃加热15分钟。冷却反应混合物，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取，并将有机相经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到0.57g的2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇：MS(ES)m/z219[M-H]-.
Figure C20048001261900392
C.2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇
将2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇(0.57g)的甲酸(20mL)溶液加热回流20分钟。真空除去过量的甲酸；将残余物溶于2M盐酸中，并加热回流10分钟。真空浓缩该溶液，并将残余物与乙腈和乙醇共蒸发。将残余物用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗，经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物在二氧化硅上通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的柱色谱法纯化，得到白色固体的2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，0.36g(55％产率)。MS(ESI)m/z 231[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.74-3.70(m，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，5.06(t，J＝4.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，8.33(s，1H)。
D.向2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇(55mg，0.239mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入2.6M Jones试剂溶液(0.28mL，0.72mmol；储备溶液是通过将0.52g的CrO3和0.52mL的浓H2SO4溶解在水中至总体积为2.0mL制备得到的)。将混合物于室温搅拌30分钟。另外加入0.1mL的Jones试剂，并将混合物再搅拌15分钟。将反应混合物通过滴加2-丙醇(0.2mL)来终止，搅拌5分钟，并然后轻轻倒出。将剩余的铬盐用2-丙醇洗。真空浓缩合并的有机相。将残余物用盐水处理，并用1M氢氧化钠溶液碱化为pH为4。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到固体的标题化合物(42mg)。MS(ESI)m/z 243[M-H]。
12)(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
A.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈是由2-氯-3-硝基苄腈[按照WO97/38983中所描述的制备得到](0.89g)开始，根据合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步骤合成的。产率1.06g(99％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm：3.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.68(q，J＝4.7Hz，2H)，3.81(m，2H)，6.70(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.41(bs，1H)。
B.1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈
1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈是由2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈(0.99g)开始，根据合成2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇中所述的步骤，按照两步制备得到。产率0.49g(55％)。MS(ESI)m/z 188.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：3.81(q，J＝5.1Hz，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，2H)，5.03(t，J＝5.1Hz，1H)7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.37(s，1H)。
C.(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸是由1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7- 腈(89mg)开始，根据合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸中所述的步骤制备得 到。产率38mg(39％)。MS(ESI)m/z 202.0[M+H]。 1 H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm：5.31(s，2H)，7.37(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6， 0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，13.43(bs，1H)。
13)(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
A.2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇
2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇是由1，2-二氟-3-硝基苯(0.66g)开始，根据合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步骤制备得到。产率0.78g(95％)。MS(ESI)m/z 201.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：3.56(m，4H)，4.91(m，1H)，6.70(m，1H)，7.46(m，1H)，7.85(bs，1H)，7.89(m，1H)。
B.2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇
向2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(0.78g)的甲醇(15mL)溶液中加入10％钯/碳(200mg)。将混合物在1bar的氢气压力下氢化直至停止氢气的消耗(60分钟)。将反应混合物通过Celite垫过滤，将其进一步用甲醇和乙腈洗。将滤液浓缩至干，并将残余物溶于甲酸(4mL)中。将溶液转移至微波瓶(microwavevial)中，将其密封并于135℃照射15分钟。真空除去溶剂，将残余物溶于甲醇(4mL)中，并加入7M氨水的甲醇(4mL)溶液。10分钟后，将混合物浓缩至干，并将残余物在短的二氧化硅柱上纯化。产率0.65g(93％)。MS(ESI)m/z181.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：3.60(t，J＝5.3Hz，2H)，4.21(t，J＝5.3Hz，2H)，6.92(dd，J＝12.1，8.1Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.26(s，1H)。
C.(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸是根据合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙 酸中所述的步骤制备得到。MS(ESI)m/z 195.0[M+H]。 1 H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm：5.32(s，2H)，7.30(dd，J＝11.6，8.1Hz，1H)，7.40(m，1H)， 7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.97(s，1H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-D6)δppm：-133.66(s，1F)。
目标化合物的合成
一般方法
向如上所制备的7-取代的(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(0.14mmol)、三乙胺(0.80mL，0.56mmol)和合适的胺(0.2mmol)的乙腈(2mL)的冰冷溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐(69mg，0.18mmol))。除去冰浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌0.5-2小时。将混合物用甲醇终止，并真空除去挥发物。将残余物在二氧化硅上通过使用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液的柱色谱法纯化，得到标题化合物。或者，将残余物在Xterra C8柱(19×300mm)上通过使用0.1M的NH4OAc水溶液/CH3CN作为洗脱液的制备性HPLC纯化。
Figure C20048001261900441
Figure C20048001261900451
Figure C20048001261900461
Figure C20048001261900471
Figure C20048001261900481
Figure C20048001261900491
Figure C20048001261900501
Figure C20048001261900511
Figure C20048001261900521
Figure C20048001261900541
实施例81
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
向如上所述的2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.4g，1.1mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(60mg)。将混合物在大气压下氢化直至氢气停止消耗(1小时)。通过Celite过滤除去催化剂，并将生成的透明溶液浓缩至干，得到标题化合物，0.36g(99％)。MS(ESI)m/z：335.07[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.91(s，2H)5.33(s，2H)6.50(m，1H)6.89(t，J＝7.6Hz，1H)6.97(m，1H)7.41(d，J＝7.6Hz，1H)7.56(t，J＝7.8Hz，1H)7.77(m，1H)7.99(s，1H)8.07(s，1H)10.84(s，1H)。
实施例82
2-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例81)(15mg，45μmol)和三乙胺(13μL，90μmol)的干燥二氯甲烷(0.5mL)的冷冻(0℃)溶液中加入乙酰氯(3.7μL，50μmol)，并将反应混合物温热至环境温度。30分钟后，加入甲醇(1mL)，并减压除去挥发物。将标题化合物在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，11mg(65％)。MS(ESI)m/z：377.13[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.98(s，3H)5.20(s，2H)6.90(m，1H)7.15(m，1H)7.41(m，1H)7.56(m，2H)7.70(m，1H)8.07(s，1H)8.12(s，1H)9.83(s，1H)10.73(s，1H)。
实施例83
2-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例81)(15mg，45μmol)和三乙胺(13μL，90μmol)的干燥二氯甲烷(0.5mL)的冷冻(0℃)溶液中加入甲磺酰氯(8μL，100μmol)，并将反应混合物温热至环境温度。30分钟后，加入甲醇(1mL)，并减压除去挥发物。将残余物溶于甲醇(2mL)中，并加入氢氧化三甲基苄基铵水溶液(40％，200μL)，将混合物保持在室温1小时，然后将其在乙酸乙酯和磷酸盐缓冲液(pH 7)之间分配。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，13mg(71％)。MS(ESI)m/z：413.03[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 3.02(s，3H)5.37(s，2H)7.20(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.27(t，J＝7.8Hz，1H)7.41(d，J＝8.1Hz，1H)7.51(t，J＝7.8Hz，1H)7.69(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.73(d，J＝8.6Hz，1H)7.96(s，1H)7.98(s，1H)9.13(s，1H)。
实施例84
2-[7-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例81)(22mg，66μmol)和37％甲醛水溶液(100μL，1.2mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入乙酸(60μL)和氰基硼氢钠(30mg，0.5mmol)。30分钟后，减压除去挥发物，并将残余物在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，8.5mg(36％)。MS(ESI)m/z：363.18[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 2.66(s，6H)5.25(s，2H)7.13(d，J＝8.1Hz，1H)7.19(t，J＝7.8Hz，1H)7.40(d，J＝8.1Hz，1H)7.45(m，1H)7.50(t，J＝8.1Hz，1H)7.75(d，J＝8.1Hz，1H)7.92(s，1H)7.97(s，1H)8.93(s，1H)。
实施例85
2-[7-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
标题化合物是根据实施例84中所述的步骤，使用丙酮(100μL)代替甲醛制备得到的，产率为15mg(59％)。MS(ESI)m/z：377.20[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(d，J＝6.1Hz，6H)3.59(m，1H)5.34(s，2H)6.70(m，1H)7.13(m，2H)7.40(d，J＝8.1Hz，1H)7.51(t，J＝8.1Hz，1H)7.79(d，J＝8.1Hz，1H)7.98(s，1H)7.99(s，1H)。
实施例86
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
向2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺(实施例52)(50mg，0.13mmol)的干燥DMF(0.64mL)溶液中加入氰化亚铜(I)(23mg，0.26mmol)。将混合物在微波炉中于200℃照射60分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机萃取液，并将残余物通过制备性HPLC纯化，制备得到标题化合物，20mg(46％)。MS(ESI)m/z：337.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.69(s，6H)5.39(s，2H)6.23(t，J＝2.3Hz，1H)6.80(d，J＝2.0Hz，2H)7.37(t，J＝7.8Hz，1H)7.74(d，J＝7.1Hz，1H)8.05(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.40(s，1H)10.47(s，1H)。
实施例87
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
标题化合物是由2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(实施例53)，根据实施例86中所述的方法制备得到的，产率为4.2mg(23％)。MS(ESI)m/z：307.12[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 3.75(s，3H)5.32(s，2H)6.69(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)7.06(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.24(m，2H)7.37(t，J＝7.8Hz，1H)7.67(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)8.02(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.09(s，1H)8.70(s，1H)。
实施例88
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
标题化合物是由2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例54)，根据实施例86中所述的方法制备得到的，产率为3.5mg(18％)。MS(ESI)m/z：345.05[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 5.36(s，2H)7.38(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)7.43(m，1H)7.53(t，J＝7.8Hz，1H)7.68(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.74(m，1H)7.96(s，1H)8.02(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)8.11(s，1H)8.96(s，1H)。
实施例89
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
向2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺(实施例86)(12mg，36μmol)的水(0.2mL)悬浮液中加入叠氮化钠(6.6mg，100μmol)和溴化锌(22.5mg，100μmol)。将混合物在密封的瓶中在剧烈搅拌24小时下于105℃加热。冷却后，将混合物用2M HCl酸化至pH为4，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、盐水洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，3.5mg(26％)。MS(ESI)m/z：380.1[M+H]。
实施例90
2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
向4，5-二氟-1H-苯并咪唑(20mg，0.13mmol)的甲苯(260μL)悬浮液中加入三乙胺(18μL，0.13mmol)和2-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(37mg，0.13mmol)。将反应混合物在密封瓶中于120℃微波-照射30分钟。冷却该瓶，打开并将其中的物质溶于20mL乙酸乙酯中。将溶液用水(5mL)、饱和的NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物中的异构体在快速二氧化硅柱上使用纯的乙酸乙酯进行分离，得到标题化合物(11.3mg，25％)。MS(ESI)m/z：355.8[M+H]1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 5.31(s，2H)，7.20(ddd，J＝11.4，9.0，7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.9，3.7，1.3Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.20(s，1H)。
实施例91
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
部分A：2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的合成
在搅拌下，将2-溴丙酰溴(430mg，2.1mmol)加入到3-三氟甲基-苯胺(320mg，2.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将该反应在环境温度下搅拌1小时并蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法(二氧化硅，20％庚烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(0.50g，85％)。
质谱(ESI)m/z：296.9，297.9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.0(d，J＝7.1Hz，3H)，4.5(q，J＝7.1Hz，1H)，7.4(d，J＝7.6Hz，1H)，7.5(t，J＝7.8Hz，1H)，7.7(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(s，1H)，8.2(s，1H)。
部分B：标题化合物的合成
在氩气下在环境温度下，将叔丁醇钾溶液(0.25mL的1M的THF溶液，0.25mmol)加入到1H-苯并咪唑(30mg，0.25mmol)的无水二噁烷(10mL)和无水DMF(1mL)溶液中。将混合物搅拌5分钟，随后加入溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(59mg，0.2mmol)的无水二噁烷(3mL)溶液。将混合物搅拌4小时，过滤并真空浓缩。将粗产物在制备性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。混合含产物的级分，并低压冻干，得到40mg(60％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.8(d，J＝7.1Hz，3H)，5.1(q，J＝7.4Hz，1H)，7.2(m，4H)，7.4(d，J＝7.1Hz，1H)，7.5(m，2H，)7.7(m，1H)，7.9(s，1H)，10.2(s，1H)。
实施例92
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺
部分A：1H-苯并咪唑-1-基乙酸叔丁酯的合成
在搅拌下，将叔丁醇钾(0.6mmol)的THF(0.6mL)溶液加入到1H-苯并咪唑(71mg，0.6mmol)的二噁烷(15mL)溶液中。将溴代乙酸叔丁酯(97mg，0.5mmol)加入到该白色悬浮液中，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将产物在硅胶柱上使用乙酸乙酯的庚烷的梯度液进行纯化)，得到苯并咪唑-1-基-乙酸叔丁酯(110mg，95％)。
质谱(ESI)m/z：233.0。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.5(s，9H)，5.0(s，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，J＝7.1Hz，1H)，7.7(d，J＝6.6Hz，1H)，8.1(s，1H)。
部分B：3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐(acetate)的合成
将1H-苯并咪唑-1-基乙酸叔丁酯(110mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(1mL)。将反应于环境温度下搅拌24小时，并除去溶剂，得到3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐(136mg，100％)。
质谱(ESI)m/z：177.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 5.3(s，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，9.4(s，1H)。
部分C：标题化合物的合成
将3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐(128mg，0.44mmol)溶于草酰氯(0.6mL)和二氯甲烷(3.4mL)的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟并蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(2.5mL)和无水THF(2.5mL)的混合物中，并加入到3-氯-4-氟-苯胺(17mg，0.12mmol)和N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯树脂(140mg，Argonaut Technologies，Inc)的无水THF(3mL)混合物中。将混合物振动过夜。滤出树脂，蒸发溶剂，并将粗产物在制备性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1M的NH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。将混合的级分低压冻干，得到7.2mg(20％)的标题化合物。
C15H11ClFN3O m/z的计算值：303.7，实测值304.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 5.2(s，2H)，7.2(t，J＝9.1Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，1H)，7.5(d，J＝7.1Hz，1H)，7.7(d，J＝7.1Hz，1H)，7.8(dd，J＝6.6，2.5Hz，1H)，8.2(s，1H)。
实施例93
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺
标题化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐和3-氟-4-甲基-苯胺，根据实施例89中所述的步骤合成的。产率12mg(35％)。C16H14FN3Om/z的计算值：283.3，实测值284.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.2(s，3H)，5.1(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，J＝11.6Hz，1H)，7.5(d，J＝8.6Hz，1H)，7.7(m，1H)，8.1(s，1H)。
实施例94
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺
标题化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐和3，4-二氟苯胺，根据实施例92中所述的步骤合成的，产率：9.1mg(26％)。C15H11F2N3Om/z的计算值：287.2，实测值288.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm5.2(s，2H)，7.3(m，4H)，7.5(d，J＝7.1Hz，1H)，7.7(m，2H)，8.2(s，1H)。
实施例95
2-(4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
部分A：4-甲基-1H-苯并咪唑的合成
将3-甲基苯-1，2-二胺(500mg，4.1mmol)的甲酸(4.5mL，120mmol)溶液在微波炉中于135℃照射15分钟。将反应混合物冷却至环境温度，并减压除去甲酸。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到4-甲基-1H-苯并咪唑(519mg，96％)。C8H8N2 m/z的计算值：132.07，实测值133.13[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.50(s，3H)，6.96(m，1H)，7.06(m，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，12.41(s，1H)。
部分B：标题化合物的合成
标题化合物是使用4-甲基-1H-苯并咪唑(66mg，0.5mmol)和2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(实施例92，部分A)(141mg，0.5mmol)，根据实施例92中所述的步骤合成的，产率为39％(65mg)。
C17H14F3N3O m/z的计算值：333.11，实测值334.07[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，3H)，5.18(s，2H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.18(s，1H)，10.77(s，1H)。
实施例96
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺
部分A：2-溴-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺
将溴乙酰溴(21μL，0.24mmol)加入到N，N-二甲基-苯-1，3-二胺(27mg，0.2mmol)和PS-二异丙基乙胺(170mg的树脂，0.6mmol)的无水THF(1.5mL)悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜。滤去树脂，并将含2-溴-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺的溶液直接用于下一步骤(参见部分B)。
部分B：标题化合物是由2-溴-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺和1H-苯并咪唑，根据实施例94中所述的步骤合成的。C17H18N4O m/z的计算值：294.3，实测值295.3[M+H]+。
实施例97
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)乙酰胺
标题化合物是由1H-苯并咪唑和2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺，根据实施例94中所述的步骤合成的。2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺是由溴乙酰溴和4-叔丁基-苯胺合成的。C19H21N3O m/z的计算值：307.3，实测值308.4[M+H]+。
实施例98
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
在搅拌下，将O-(7-氮杂苯并三唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(80mg，0.21mmol)加入到3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐(实施例92部分B)(32mg，0.2mmol)和N-甲基吗啉(66μL，0.6mmol)的乙腈(1mL)溶液中。5分钟后，加入3-三氟甲基-苄基胺(0.2mmol，35mg)，并将混合物在环境温度下振动过夜。在制备性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1MNH4OAc/CH3CN)上进行纯化。混合含产物的级分并低压冻干，因此得到8.3mg的标题化合物(12％)。C17H14F3N3O m/z的计算值：333.32，实测值334.1[M+H]+。
实施例99
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氯苄基)乙酰胺
该标题化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐(实施例92，部分B)和4-氯-苄基胺开始，根据实施例98中所述的步骤合成的。C16H14ClN3O m/z的计算值：299.76，实测值301.1[M+H]+。
实施例100
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
标题化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸盐(实施例92部分B)和3，5-二甲氧基-苯胺开始，根据实施例98中所述的步骤合成的。C17H17N3O3m/z的计算值：311.34，实测值311.88[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.69(s，6H)，5.14(s，2H)，6.23(t，J＝2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，10.41(s，1H)。
实施例101
3-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丙酰胺
部分A：3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯的合成
在环境温度下，在搅拌下，向1H-苯并咪唑(1.21g，10mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中加入叔丁醇钾的THF(1M，10.5mL，10.5mmol)溶液。15分钟后，滴加3-溴丙酸甲酯(1.1mL，10mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将混合物通过加入甲醇(1mL)和甲酸(1mL)来终止，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水(分别为25和5mL)的混合物处理，分离有机相，并用饱和的NaHCO3水溶液洗。减压除去溶剂，并将粗产物在预先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM，Isco，Inc.)上纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。产率0.56g(27％)。C11H12N2O2m/z的计算值：204.09，实测值204.97[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.92(t，J＝6.3Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.57(t，J＝6.3Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.45(m，1H)，7.87(m，1H)，8.36(s，1H)。
部分B：3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙酸的合成
在环境温度下，在搅拌下，向3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯(0.56g，2.7mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M，0.5mL)。在起始物消耗完(15分钟)，由反应混合物中减压除去甲醇。加入HCl水溶液(1M，1mL)，随后蒸发挥发物。向残余物中加入含三乙胺(1mL)的二氯甲烷(30mL)，并将浆料过滤。浓缩滤液，并将粗产物在预先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM，Isco，Inc.)上纯化，使用3％甲醇和1％三乙胺的二氯甲烷溶液作为洗脱液。混合含产物的级分，减压浓缩，与乙酸乙酯(3×10mL)共蒸发，并于40℃减压蒸发24小时。产率0.34g(65％)。C10H10N2O2m/z的计算值：190.07，实测值190.91[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.61(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，8.17(s，1H)。
部分C.标题化合物是由3-苯并咪唑-1-基-丙酸和4-叔丁基-苯胺开始，根据实施例98中所述的步骤合成的。C16H23N3O m/z的计算值：321.18，实测值322.1[M+H]+。
实施例102
4-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺
部分A：4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸甲酯的合成
4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸甲酯是在碘化四正丁基铵(300mg，0.8mmol)存在下，由1H-苯并咪唑(1.21g，10mmol)和4-溴丁酸甲酯(1.3mL，10mmol)，根据实施例101(部分A)中所述的步骤制备得到。使用2％甲醇的二氯甲烷溶液进行纯化。产率1.41g(65％)。C12H14N2O2m/z的计算值：218.11，实测值219.98[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.22(m，2H)，2.35(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.31(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.46(m，1H)，7.83(m，1H)，8.14(s，1H)。
部分B：4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸的合成
标题化合物是由4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸甲酯(1.41g，6.5mmol)，根据实施例101(部分B)中所述的步骤制备得到。产率1.1g(54％)。C11H12N2O2m/z的计算值：204.09，实测值204.91[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(m，2H)，2.22(t，J＝7.3Hz，2H)，4.26(t，J＝7.1Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.62(dd，J＝18.2，8.1Hz，2H)，8.20(s，1H)，12.11(s，1H)。
部分C.标题化合物是由4-苯并咪唑-1-基-丁酸和4-叔丁基-苯胺开始，根据实施例98中所述的步骤合成的。C16H23N3O m/z的计算值：335.20，实测值336.1[M+H]+。
实施例103
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺
将2-甲基-苯并噻唑-5-基胺(32mg，0.2mmol)和溴乙酰溴加入到(N，N-二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯树脂(170mg)的无水THF(2mL)悬浮液中，并在环境温度下将反应混合物振动4小时。然后滤过该树脂。加入1H-苯并咪唑(35mg，0.3mmol)和叔丁醇钾(0.36mL的1M的THF溶液，0.36mmol)，并将混合物于55℃搅拌24小时。将粗产物在制备性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1M NH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。将混合的级分低压冻干，得到4mg(6％)的标题化合物。C17H14N4OS m/z的计算值：322.39，实测值323.0[M+H]+。
实施例104
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将叔丁醇钾溶液(1.7mL的1M的THF溶液，1.7mmol，)加入到1H-苯并咪唑(165mg，1.4mmol)的无水THF(3mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。加入2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(实施例92部分A)(261mg，0.93mmol)，并随后将混合物于55℃搅拌24小时。将粗产物在制备性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。将混合的级分低压冻干，得到81mg(27％)的标题化合物。C16H12F3N3O m/z的计算值：319.29，实测值320.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm5.2(s，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，J＝7.6Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.7(d，J＝7.1Hz，1H)，7.8(d，J＝8.6Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.2(s，1H)。
实施例105
2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将叔丁醇钾(195mg，1.73mmol)加入到4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(270mg，1.65mmol)的DMF(5.5mL)的搅拌溶液中。10分钟后，加入2-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(466mg，1.65mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯和0.5M磷酸盐缓冲液(pH 7)(每个25mL)处理。分离有机层，用盐水(5mL)洗，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，剩下4-和7-硝基的区域异构体的混合物。区域异构体混合物的分离是在制备性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4OAc/CH3CN)上进行的。混合含产物的级分并低压冻干，得到纯的个别区域异构体。获得主要产物：2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，产率为73％(435mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.36(s，2H)，7.45(m，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(bs，2H)，8.08(s，1H)，8.55(s，1H)，10.83(s，1H)。
实施例106
2-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(60mg，0.17mmol)(参见实施例105)溶于乙醇(1.44mL)中，并加入氯化锡(II)(192mg，0.85mmol)。将反应混合物于70℃搅拌16小时，并然后倒入到冰和饱和的NaHCO3水溶液(20mL)的混合物中。将该碱性溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用盐水(10mL)洗，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。该粗产物的纯化是在制备性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4OAc/CH3CN)上进行的。混合含产物的级分并低压冻干，得到标题化合物(11.3mg，20％)。C16H13F3N4Om/z的计算值：334.10，实测值335.09[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.07(s，2H)，5.24(s，2H)，6.37(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.0，0.63Hz，1H)，6.90(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.99(s，1H)，8.06(s，1H)，10.74(s，1H)。
实施例107
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-庚基乙酰胺
在搅拌下，将O-(7-氮杂苯并三唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(80mg，0.21mmol)加入到1H-苯并咪唑-1-基乙酸三乙铵盐(55.5mg，0.2mmol)和N-甲基吗啉(66μL，0.6mmol)的乙腈(1mL)溶液中。5分钟后，加入1-庚基胺(30μL，0.2mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(15mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)萃取，然后经无水Na2SO4干燥，并浓缩。该粗产物的纯化是通过制备性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4OAc/CH3CN)进行的。混合含产物的级分并低压冻干，得到标题化合物(43.7mg，80％)。C16H23N3O m/z的计算值：273.18，实测值274.03[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.85(m，3H)，1.26(m，8H)，1.41(m，2H)，3.07(m，2H)，4.88(s，2H)，7.20(m，2H)，7.42(m，1H)，7.64(m，1H)，8.14(s，1H)，8.27(t，J＝5.6Hz，1H)。
实施例108
2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
标题化合物是由(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸和3-三氟甲基-苯胺开始，根据实施例107中所述的步骤合成的，产率为57％(38.5mg)。C16H23N3O m/z的计算值：336.09，实测值336.88[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，2H)，6.91(m，1H)，7.34(m，4H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，10.42(s，1H)，11.03(s，1H)。
实施例109
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
标题化合物是由(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸和3-三氟甲基-苯胺开始，根据实施例107中所述的步骤合成的，产率为62％(41.1mg)。C16H23N3O m/z的计算值：332.11，实测值332.89[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(s，2H)，3.75(s，3H)，7.01(m，1H)，7.14(m，1H)，7.25(s，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，10.43(s，1H)。
实施例110
2-(1H-吲哚-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
部分A：2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的合成
在搅拌下，在0℃将溴乙酰溴(1.41g，7mmol)加入到3-三氟甲基-苯胺(0.77g，4.8mmol)和三乙胺(0.83mL，8.2mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应在0℃搅拌3小时，并蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，得到2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(1.35g，100％)。
质谱(ESI)m/z：280.0，282.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，10.57(s，1H)。
部分B：标题化合物的合成
在氩气下，在环境温度下，将叔丁醇钾(0.25mmol)的THF(0.25mL)溶液加入到1H-吲哚(30mg，0.25mmol)在二噁烷(6mL)和DMF(1.5mL)的混合物中的溶液中。将该溶液搅拌5分钟，随后滴加2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(0.2mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并真空除去溶剂。将粗产物在制备性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。混合含产物的级分并低压冻干，得到24mg(38％)的标题化合物。C17H13F3N2O m/z的计算值：318.3，实测值319.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.9(s，2H)，6.7(d，J＝3.0Hz，1H)，7.0(s，1H)，7.1(d，J＝3.0Hz，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，7.6(s，1H)，7.7(d，J＝8.1Hz，1H)。
药理学
1.hVR1 FLIPR(荧光成像板读数计)筛选实验
在实验前24-30小时，在黑色的透明底384板(Greiner)中，将稳定地表达hVR1的转染的CHO细胞(15,000细胞/孔)接种在50μL培养基中，并在潮湿的培养箱中生长(37℃，2％CO2)。
随后，通过倒置将培养基从细胞板中除去，并使用多点加样器(multidrop)(Labsystems)加入2μM Fluo-4。在黑暗中于37℃和2％CO2下染色培养40分钟后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的细胞外染料，剩下在40μL试验缓冲液中的细胞(1X HBSS，10mM D-葡萄糖，1mM CaCl2，10mMHEPES，10×7.5％NaHCO3和2.5mM丙磺舒)。
FLIPR测定-IC50测定实验设计
对于IC50的测定，使用FLIPR filter 1(em 520-545nM)读取荧光。记录细胞基线30秒，随后通过加入20μL的10滴定测试化合物的半对数稀释浓度，得到细胞浓度范围为3μM至0.1nM。在通过FLIPR吸管操纵器加入VR1激动剂溶液：50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-吗啉代]乙磺酸)缓冲液(pH5.2)前，每2秒钟收集数据再进行5分钟。FLIPR继续收集数据另外的4分钟。具有抗hVR1的拮抗特性的化合物将抑制响应于辣椒辣素加入的细胞内钙的增加。因而，与没有化合物的缓冲液对照相比，此导致荧光信号的减少并提供了减少的荧光读数。数据由FLIPR程序输出，作为由辣椒辣素的加入的曲线下所计算的荧光的总和。对于每个化合物的得到最大抑制作用、Hill斜率和IC50数据。
2.由成年SpragueDawley大鼠(100-300gr)解剖出DRGs，并在L15Leibovitz培养基中放置在冰上。该神经节用溶于DMEM+5％血清中的胶原酶80U/ml+分散酶34U/mL于37℃处理过夜。第二天，将细胞用火抛光的巴斯德吸管研磨，并接种在涂覆有聚-D赖氨酸(1mg/mL)的58mm直径Nunc细胞盘的中央。将DRGs在确定的培养基中培养，该培养基中没有胎牛血清，含有不具有L-谷氨酰胺但具有吡哆素的Dulbecco′s MEM/NUTMIX F-12(1∶1)，6mg/mL D(+)-葡萄糖，100μg/mL脱辅基转铁蛋白，1mg/mLBSA，20μg/mL胰岛素，2mM L-谷酰胺，50IU/mL青霉素，50μg/mL链霉素和0.01μg/mL NGF-7S。
当细胞已成长2天直至4周时，进行该实验。基于细胞的大小和是否有轴突存在选择细胞。使用具有长的突起(long processes)的小细胞来记录(最可能是具有天然的VR1受体的C神经元)。
将细胞使用下列溶液(不含钙离子)用常规的全细胞电压钳膜片箝记录：
该细胞外溶液包括(以mM计)：NaCl 137，KCl 5，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，葡萄糖10，EGTA 5，蔗糖50，用NaOH调节pH至7.4。
该细胞内溶液包括K-葡糖酸盐140，NaCl 3，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，EGTA 1，用KOH调至pH为7.2。当通过抽吸使细胞穿过时，一股(puff)辣椒辣素(500nM)被用于测定是否细胞表达了VR1受体。如果没有，选择新的细胞。如果是，那么在辣椒辣素脉冲(pulse)(500nM)前，以增加的剂量加入该化合物来测定IC50值。
缩写目录
VR1    香草素受体1
IBS    过敏性肠综合征
IBD    炎性肠病
GERD   胃食管返流疾病
DRG    背根神经节
BSA    牛血清白蛋白
HEPES  4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
EGTA   乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸
DMEM   达氏修正依氏培养基
结果
如上所述在此试验中所测的典型的IC50值为10μM或更低。在本发明的一个方面中，IC50低于500nM。在本发明的另一方面中，IC50低于100nM。在本发明还一方面中，IC50低于10nM。
hVR1 FLIPR的结果
  实施例号   IC<sub>50</sub>nM(激动剂)
  7   50(辣椒辣素)70(H<sup>+</sup>/MES缓冲液)
  67   160(辣椒辣素)140(H<sup>+</sup>/MES缓冲液)

Claims (8)

1. 下述化合物或其盐，其为：
N-(3，5-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。
2. 药物组合物，其包括治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1的化合物或其盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
3. 权利要求1的化合物在制备用于治疗急性和慢性疼痛病症以及呼吸系统疾病的药物中的用途。
4. 权利要求1的化合物在制备用于治疗急性和慢性神经性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛的药物中的用途。
5. 下列化合物或其盐作为制备下式I化合物的中间体的用途，
Figure C2004800126190002C1
其中：
R1为H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m为0、1、2或3；
R2为NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8SO2、R8SO2HN、或四唑基；
R3和R9每个独立地为H或C1-4烷基；
p为0、1或2；
n为0、2、3或4；
R5为C1-10烷基、苯基甲基、苯基、茚满基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中该R5任选被一个或多个A所取代；
A为H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；
R6和R7每个独立地为H或C1-6烷基；和
R8为NR6R7或C1-4烷基，
其中所述化合物选自：
(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，
(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，
2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，
2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
8-氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲醛，
2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺，
N-甲酰基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，
N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯，
(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，
1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
3-羧甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，
2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，
3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，
1-(2-羟基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，
(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，
2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，
2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，
2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，
[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，
[7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，
2-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇，
2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，
2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，
2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，
[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈，
1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，
(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，和
(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸。
6. 制备式Ia化合物的方法，所述方法包括：
a)用草酰氯、O-(7-氮杂苯并三唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、1，3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或1，1′-羰基二咪唑处理式II化合物或其脱质子化形式，随后
Figure C2004800126190004C2
b)用胺NH2R5处理；
其中
R1为H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m为0、1、2或3；
R2为NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8SO2、R8SO2HN、或四唑基；
R9每个独立地为H或C1-4烷基；
n为0、2、3或4；
R5为C1-10烷基、苯基甲基、苯基、茚满基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中该R5任选被一个或多个A所取代；
A为H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；
R6和R7每个独立地为H或C1-6烷基；和
R8为NR6R7或C1-4烷基。
7. 制备式I化合物的方法，所述方法包括：
Figure C2004800126190005C1
a)在合适的催化剂存在下，使任选保护的式Ib化合物与H2反应；或
Figure C2004800126190005C2
b)使任选保护的式Ic化合物与R6COCl或R6SO2Cl反应；或在NaCNBH3存在下使任选保护的式Ic化合物与R6CHO或R6COR7反应；或
Figure C2004800126190005C3
c)在DMF存在下，使任选保护的式If化合物与CuCN反应；或
Figure C2004800126190006C1
d)在ZnBr2存在下，使任选保护的式Ig化合物与NaN3反应
Figure C2004800126190006C2
其中
R1为H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m为0、1、2或3；
R2为NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8SO2、R8SO2HN、或四唑基；
R3和R9每个独立地为H或C1-4烷基；
p为0、1或2；
n为0、2、3或4；
R5为C1-10烷基、苯基甲基、苯基、茚满基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中该R5任选被一个或多个A所取代；
A为H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；
R6和R7每个独立地为H或C1-6烷基；和
R8为NR6R7或C1-4烷基。
8. 制备式Ia化合物的方法，所述方法包括：
在合适的碱存在下，使任选保护的式III化合物
与式V的物质反应，
Figure C2004800126190007C2
随后将式Ia化合物任选进行色谱分离；
其中
R1为H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m为0、1、2或3；
R2为NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8SO2、R8SO2HN、或四唑基；
R9独立地为H或C1-4烷基；
n为0、2、3或4；
R5为C1-10烷基、苯基甲基、苯基、茚满基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中该R5任选被一个或多个A所取代；
A为H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；
R6和R7每个独立地为H或C1-6烷基；和
R8为NR6R7或C1-4烷基。
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