CN101023071A - 新杂环酰胺 - Google Patents

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英格·克斯
马丁·尼洛夫
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Abstract

本发明涉及新化合物(I)，或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，其制备方法以及在制备方法中使用的新中间体，含有所述化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗中的用途。

Description

新杂环酰胺
技术领域
本发明涉及新化合物，涉及含有所述化合物的药物组合物，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的方法，以及涉及在其制备中所用的新中间体。
背景技术
哺乳动物痛觉是由于激活特化感觉神经元(称为伤害性感受器)群体的末梢而引起的。辣椒辣素(Capsaicin)—尖辣椒中的活性成分—引起伤害性感受器的持久活化，并还在人类中引起剂量依赖性痛觉。克隆香草素受体1(VR1或TRPV1)表明，VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina，M.J.，Schumacher，M.A.，等人Nature(1997)v.389 p 816-824)。使用VR1的功能研究表明，它还被有害的热、组织酸化作用和其它炎症介质激活(Tominaga，M.，Caterina，M.J.等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表达还在导致神经性疼痛的类型的周围神经损伤后被调节。VR1的这些性质使它成为对于疼痛和对于包括炎症的疾病的高度相关的靶标。尽管VR1受体的激动剂可通过伤害性感受器破坏而充当镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的剌激性、神经毒性和低温麻醉(induction of hypothermia)作用而受到限制。但是，证明阻断VR1活性的药物应当是更有用的。拮抗剂将保持止痛特性，但避免剌激性和神经毒性副作用。
具有VR1抑制剂活性的化合物被认为在治疗和/或预防下述病症具有潜在的应用，例如疼痛，特别是炎症性起源或创伤性起源(origin)的疼痛如关节炎、局部缺血(ischaemia)、癌症、纤维肌痛、腰(背)痛和术后痛(Walker等人J Pharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)：56-62)。除此之外，内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，过敏性肠综合征(IBS)，胰腺炎等，以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)，糖尿病性神经病，HIV神经病，多发性硬化症等(Walker等人，文献同上，Rashid等人J Pharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)：940-8)是可利用VR1抑制作用来治疗可能疼痛状态。这些化合物也被认为可用于炎症性疾病如哮喘、咳嗽、炎症性肠病(IBD)(Hwang and OhCurr Opin Pharmacol(2002)Jun；2(3)：235-42)。具有VR1阻断剂活性的化合物也可用于搔痒和皮肤病如银屑病以及用于胃食管返流疾病(GERD)、呕吐、癌症、尿失禁和膀胱活动过度症(hyperactive bladder)(Yiangou等人BJU Int(2001)Jun；87(9)：774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118：110-21)。VR1抑制剂还可潜在地用于治疗和/或预防暴露于VR1活化剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热的作用(Szallasi文献同上)。
另一可能的用途涉及对VR1活化剂耐量的治疗。
VR1抑制剂也可用于治疗间质性膀胱炎和间质性膀胱炎相关的疼痛。
发明内容
本发明的目的是提供了显示出对香草素受体1(VR1)具有抑制活性的化合物。
本发明提供式I化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化盐(solvated salt)，
Figure A20058003173700201
其中：
R1是H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基(C1-6haloalkylO)、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或者CONR6R7；
M是0、1、2或3；
R2是H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或杂芳基C0-6烷基；
R3和R9各自独立地为H或C1-4烷基；
R2和R3任选组成环；
P是0、1或2；
N是0、2、3或4；
R5是C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中任何芳基、杂芳基或环烷基任选与芳基、杂芳基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合，并且该R5任选被一个或多个A所取代；
A是H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、R6OC0-6烷基、羟基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳氧基(C5-6arylO)或CONR6R7；
R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基；和
R8是NR6R7或C1-4烷基。
下面列出说明书和权利要求书中所用的各个术语的定义，以描述本发明。
为了避免疑问，应当理解在说明书中由‘上文被定义的’、‘如上文所定义’或‘如上定义’限定基团时，该所述基团包括第一次出现且最宽的定义以及对该基团的每个和所有的其他定义。
为了避免疑问，应当理解，在说明书中‘C1-6’表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在此说明书中，除非另外指明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，并可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语具有1-3个碳原子的“C1-3烷基”可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
术语‘C0’代表化学键或不存在。例如当R3为C0烷基时，R3为化学键，并且“芳基C0烷基”等价于“芳基”，“C2烷氧基C0烷基”等价于“C2烷氧基”。
在此说明书中，除非另外指明，术语“烯基”包括直链和支链的烯基基团。术语具有2-6个碳原子和一个或两个双键的“C2-6烯基”，可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基(crotyl)、戊烯基或己烯基，并且丁烯基可为例如丁烯-2-基、丁烯-3-基或丁烯-4-基。
在此说明书中，除非另外指明，术语“炔基”包括直链和支链的炔基基团。术语具有2-6个碳原子和一个或两个三键的“C2-6炔基”，可为但不限于乙炔基、炔丙基、戊炔基或己炔基，并且丁炔基可为例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。
在此说明书中，除非另外指明，术语“环烷基”指的是任选取代的饱和环烃环系。术语“C3-7环烷基”可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“杂环烷基”表示3-至7-元非芳族的、部分或全部饱和的烃基，其含有一个环和至少一个杂原子。所述杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、唑基、2-唑烷酮基或四氢呋喃基。
在此说明书中，除非另外指明，术语“芳基”指的是任选取代的单环或二环烃不饱和的芳族环系。“芳基”的实例可为但不限于苯基和萘基。
在此说明书中，除非另外指明，术语“杂芳基”指的是任选取代的单环或二环不饱和的芳族环系，其含有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子。“杂芳基”的实例可为但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基或唑基。
在此说明书中，除非另外指明，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”指的是通过烷基与芳基或杂芳基基团相连的取代基。
在此说明书中，除非另外指明，术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”可以是氟、碘、氯和溴。
在此说明书中，除非另外指明，术语“卤代烷基”指的是如上定义的烷基，其被如上定义的卤素所取代。术语“C1-6卤代烷基”可包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。术语“C1-6卤代烷氧基”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。
本发明提供选自下列的化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化盐
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚(inden)-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-碘-1 H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟苄基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1 H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯苄基)-2-羟基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，和
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺。
本发明还提供选自下列的化合物，其盐、溶剂化物或溶剂化盐：
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-异丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-环丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-环丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3，5-双(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N，N-二乙基-2-(3-甲氧基-5-{[(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰基]氨基}苯氧基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
本发明涉及如上所定义的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂化盐。用于药物组合物的盐可为药学可接受的盐，但其它盐也可用于制备式I化合物。
本发明化合物的合适药学可接受的盐为例如酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适的药学可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。
其它药学可接受的盐和这些盐的制备方法可，参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。
一些本发明化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解本发明包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及本发明化合物的任何以及所有互变异构形式。
制备方法
本发明的一些化合物可根据PCT/SE2004/000738中描述的方法制备。
本发明另一方面提供了制备式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐的方法。
在下面对这些方法的描述中，应当理解，若适当，可加入合适的保护基团，并随后按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方法由各种反应物和中间体中除去。使用这种保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。其它合适反应的文献和说明描述在有机合成教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4thed.McGraw Hill(1992)或，“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。对于杂环化学的代表性实例，参见例如“Heterocyclic Chemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rd ed.Chapman和Hall(1995)，p.1 89-224以及“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，2nd ed.Longman Scientific andTechnical(1992)，p.248-282中。
术语“室温”和“环境温度”除非另外指明，将表示16至25℃之间的温度。
制备方法
本发明的一个实施方案涉及根据方法A和B制备式I化合物的方法，其中R1-R9，除非另外指明如式I中所定义，所述方法包括：
方法A
Figure A20058003173700291
其中式Ia的目标化合物可如下制备：由式II的酸或其脱质子化形式，通过将其转化为活化形式，即通过用草酰氯处理的酰基氯，或通过用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐处理的混合酸酐，并进一步用合适的胺NH2R5处理。此反应可按照本领域普通技术人员已知的方法来进行。该活化作用可使用任何其它相似的活化试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或1，1′-羰基二咪唑来进行。用于此反应的合适溶剂可为卤代烃如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，或芳族和杂芳族化合物如苯、甲苯、二甲苯、吡啶和二甲基吡啶，或醚如乙醚、四氢呋喃和二烷，或疏质子的极性溶剂如乙腈和二甲基甲酰胺，或其任何的混合物。也可使用催化剂例如杂芳族碱如吡啶和二甲基吡啶，或叔胺如三乙胺、N-甲基吗啉和乙基二异丙基胺。温度可在-30至50℃之间，并且反应时间在1至30小时之间。原料、式II的酸可从商购的合适1，2，3-三取代的苯开始，使用下面合成实施例中详细描述的多步操作制备得到。
或，
方法B
其中式I的目标化合物如下制备：使用文献中记载的标准方法，对R2取代基进行化学修饰，从其它式I化合物制备，例如：
其中，式I的目标化合物是由酰氨基烷基溴和合适取代的苯并咪唑制备得到的。所述酰氨基烷基溴可通过对相应的羧基烷基溴或其酰基氯衍生物进行胺化得到。
通常，此方法得到两种区域异构体(regio-isomer)的混合物，该混合物可使用色谱法分离。用于此反应的合适溶剂可为叔酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或芳族化合物如苯、甲苯和二甲苯，或醚如乙醚、四氢呋喃和二烷，或醇如甲醇、乙醇和丙醇，或其任何的混合物。也可使用碱如叔丁醇钾、甲醇钠和氢化钠，或叔胺如三乙胺、N-甲基吗啉和乙基二异丙胺。温度可在0至100℃之间，并且反应时间在1至30小时之间。
中间体
本发明另一个实施方案涉及选自下列的化合物：
3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺，
3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮，
(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯胺，
2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃，
3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺，
3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氢呋喃，
5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸，
8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，以及
3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺
其他实施方案涉及这些化合物在制备本发明化合物中作为中间体的用途。
药物组合物
根据本发明的一个实施方案，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，以及结合有一种或多种药学可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
所述组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂、丸剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂，适于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)给药的形式，为无菌溶液、混悬液或乳剂；适于局部给药的形式，例如作为软膏剂、贴片(patch)或霜膏剂；或适于直肠给药的形式，例如为栓剂。
通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、药学可接受的稀释剂和/或惰性载体，按照常规的方法制备得到。
在治疗哺乳动物包括人时，本发明化合物的合适日剂量，口服给药时为约0.01-250mg/kg体重，肠胃外给药时为约0.001-250mg/kg体重。
活性成分的典型日剂量在宽范围内变化，并取决于各种因素，如相关的适应症、所治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别以及所用的具体化合物，以及可由医师确定。
药物组合物的实例
以下说明含有本发明化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐(下文中化合物X)的代表性的药物剂型，其用于哺乳动物的预防或治疗用途：
(a)：片剂 mg/片剂
化合物X 100
乳糖 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)：胶囊 mg/胶囊
化合物X 10
乳糖 488.5
硬脂酸镁 1.5
(c)：注射剂 (50mg/ml)
化合物X 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
0.1M盐酸 (pH调至7.6)
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 至100％
上述组合物可通过药学领域中熟知的常规操作制备得到。
医药用途
意料不到地，已发现本发明的化合物可用于治疗。本发明化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐以及它们相应的活性代谢产物对单独的香草素受体1(VR1)组显示出高度的效能和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗与香草素受体1(VR1)的剌激性激活(excitatory activation)有关的病症。
该化合物可用于在哺乳动物包括人中产生VR1的抑制作用。
VR1在外周神经系统和其它组织中被高度表达。因此，预期本发明化合物很好地适于治疗VR1介导的病症。
预期本发明化合物适于治疗急性和慢性疼痛、急性和慢性神经性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛。
这类病症的实例可选自腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛等等。
另外相关的疾病可选自膀胱炎包括间质性膀胱炎及其相关的疼痛、局部缺血、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症、关节炎、纤维肌痛、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁、膀胱活动过度症和HIV神经病。
此外相关的病症可选自胃食管返流疾病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)和胰腺炎。
其他相关的疾病是与呼吸系统疾病相关的，可选自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。
VR1抑制剂可口服或吸入给药。呼吸系统疾病可是急性和慢性的疾病，与感染和/或暴露在环境污染物中和/或刺激物有关。
本发明化合物也可用作抗毒素以治疗在VR1活化剂如辣椒辣素、催泪气、酸或热中的(过度-)暴露。对于热，VR1拮抗剂对(阳光-)烧伤引起的疼痛，或由烧伤导致的炎性疼痛具有潜在作用。
该化合物还可进一步用于治疗对VR1活化剂的耐受。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作药物。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗VR1介导的病症的药物。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗急性和慢性疼痛疾病的药物。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗急性和慢性神经性疼痛疾病的药物。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗急性和慢性炎症疼痛疾病的药物。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛的药物。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗膀胱炎，包括间质性膀胱炎及其相关的疼痛、局部缺血、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症、关节炎、纤维肌痛、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁、膀胱活动过度症和HIV神经病的药物。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗胃食管返流疾病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)和胰腺炎的药物。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物，其用作治疗呼吸系统疾病的药物，所述呼吸系统疾病选自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在制备用于治疗VR1介导的病症和治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及治疗VR1介导的病症和急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的如上所定义的本发明化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包括如上所定义的本发明化合物，所述药物组合物用于治疗VR1介导的病症以及用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症。
在本说明书的上下文中，除非另外指明与此相反，术语“疗法(therapy)”和 “治疗(treatment)”包括防止(prevention)和预防(prophylaxis)。术语“治疗”、″治疗的″和″治疗地″也应相应地解释。
在本说明书中，除非另有指明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”除非另外指明以任何方式，部分或完全地，阻断导致产生配体响应的传导路径。
术语“病症”或“疾病”，除非另外指明，是指与香草素受体活性相关的任何病症和疾病。
非医药用途
除用于治疗药物外，游离碱形式的式I化合物或其药物上可接受的盐还用作药理学工具，用于在实验动物，如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中评价细胞周期蛋白依赖性激酶5相关活性的抑制剂作用的体外和体内测试系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的组成部分。
实施例
将进一步由下列非限制性实施例说明本发明。
缩写
DCE    二氯乙烷
DCM    二氯甲烷
DMAP   二甲氨基吡啶
EDC    1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物
HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐
HPLC   高效液相色谱
LC     液相色谱
MS     质谱
ret.time保留时间
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
DMF    二甲基甲酰胺
TMEDA  四甲基乙二胺
EtOAc  乙酸乙酯
一般方法
所有原料可市售购得或如文献中所述制备得到。1H NMR谱在Brucker上以400MHz记录。质谱使用电喷射(LC-MS；LC：水2790，柱XTerra MS C82.5μm 2.1×30mm，缓冲液梯度H2O+0.1％ TFA∶CH3CN+0.04％TFA，MS：micromass ZMD//乙酸铵缓冲液)电离技术记录。
中间体的合成：7-取代的苯并咪唑-1-基-乙酸，1)至7)
1)(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(三乙铵盐)
A.(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈
在0-5℃，将叔丁醇钾(16.1mL)的溶液(1M)慢慢地加入到4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(2.50g，15.3mmol)的无水DMF(100mL)溶液中，并将生成的暗红色溶液于室温搅拌15分钟。一次性加入溴代乙腈(1.12mL，16.1mmol)，并将反应混合物再搅拌1小时，然后用干冰猝灭，并倒入到400mL的冷水中。将生成的透明溶液反复用CHCl3(4×80mL)萃取。混合该有机萃取物，并用水(3×50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈和(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈的1∶1混合物。在制备型HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)上分离该区域异构体，制备得到(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，1.15g(37％)。MS(ESI)m/z：203.05[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 5.68(s，2H)7.50(t，J＝7.8Hz，1H)8.16(m，1H)8.18(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.57(s，1H)。
B.将(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈(1.1g，5.4mmol)溶于18％盐酸(30mL)中，将溶液转移到小瓶中，将其密封并于105℃加热6小时。冷却该瓶，减压除去挥发物，并将残余物用乙腈共蒸发两次。向该残余物中加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1mL)，并使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1(v/v/v)混合物作为洗脱液，在二氧化硅柱上纯化浆液，得到标题化合物，1.2g(69％)。MS(ESI)m/z：221.98[M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.14(t，J＝7.1Hz，9H)2.97(q，J＝7.1Hz，6H)5.01(s，2H)7.36(t，J＝8.1Hz，1H)7.93(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.06(m，1H)8.37(s，1H)。
2)[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸
A.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸
将2-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.8mmol)悬浮于乙醇(90mL)中，并加入乙醇胺(4.5mL，74.8mmol)。将生成的澄清溶液于100℃加热两天。减压除去挥发物。将残余物用水(40mL)处理，并将混合物用1M盐酸酸化至pH为2。过滤收集形成的黄色沉淀，并用水洗涤，得到2-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸，5.14g(92％)。MS(ESI)m/z 225[M-H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.04(t，J＝5.31Hz，2H)，3.69(t，J＝5.31Hz，2H)，6.71(t，J＝7.96Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.21，1.64Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.71，1.64Hz，1H)。
B.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸(5.14g，22.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，并加入浓H2SO4(10mL)。将混合物加热回流2.5小时。减压除去溶剂。将残余物用水(100ml)处理，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。干燥合并的有机相并浓缩。使用庚烷∶乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，得到2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，3.92g(72％)。MS(ESI)m/z 241[M+H].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.12(t，J＝5.10Hz，2H)，3.84(t，J＝5.15Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.69(t，J＝7.96Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)。
C.1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
将2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(3.06g，12.7mmol)的甲醇(130mL)悬浮液在大气压下经10％披钯活性炭氢化10分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶于甲酸(60mL)中，并于100℃加热45分钟，并然后保持在环境温度过夜。减压除去过量的甲酸。将残余物溶于甲醇(100mL)中，并用浓氨水的甲醇(20mL)溶液处理50分钟，随后蒸发挥发物。使用二氯甲烷的甲醇95∶5溶液，在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，得到1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，2.31g(83％)。％)。MS(ESI)m/z 221[M+H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.78(t，J＝5.05Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.70(t，J＝5.05Hz，2H)，7.33(t，J＝7.83Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.20(s，1H)。
D.向1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2.83g，12.8mmol)的丙酮(140mL)溶液中加入CrO3(1.77g，17.7mmol)和浓H2SO4(1.77mL)的水(5mL)溶液。将生成的黄色溶液在环境温度搅拌1小时，同时混合物的颜色变为蓝绿色时，然后加入异丙醇来猝灭。真空除去挥发物。将残余物用盐水处理，并加入碳酸氢钠水溶液，将溶液的pH调节至3。将水相反复用含5％甲醇的乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂，并使用10-25％甲醇的二氯甲烷梯度溶液，将残余物在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，1.44g(48％)。MS(ESI)m/z235[M+H].1H NMR(400MHz，D2O)δ ppm 3.95(s，3H)，5.17(s，2H)，7.57(t，J＝7.95Hz，1H)，7.96-8.05(m，2H)，8.79(s，1H)。
3)(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
A.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈
将2-氯-3-硝基苄腈[如WO 97/38983中描述的方法制备](0.26g，1.4mmol)和乙醇胺(0.22mL，3.5mmol)在无水乙醇(3.8ml)中的溶液在微波炉中于135℃加热180min。减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯，用硫酸氢钾(0.1M)、水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。使用25％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱液，在二氧化硅柱上通过快速色谱法纯化，得到2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈，0.28g(95％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm：3.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.68(q，J＝4.7Hz，2H)，3.81(m，2H)，6.70(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.41(bs，1H)。
B.3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]苄腈
向2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈(1.55g，7.5mmol)在甲醇(30ml)和水(15ml)的混合物中的溶液中，加入三水合醋酸钠(56g)。向该混合物中，在20min内逐滴加入三氯化钛(65mL，在10％HCl水溶液中形成的15％溶液)。将得到的深色溶液再搅拌2小时，之后小心地用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。过滤出固体物质，并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]苄腈(1.23g，93％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z：178[M+H]。
C.1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈
将3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]苄腈(1g，5.4mmol)溶解于甲酸(3ml)中，并在微波炉中于135℃加热2h。冷却混合物，在50℃用37％盐酸(1ml)处理0.5h。减压除去挥发物。将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，0.9g(90％)。MS(ESI)m/z 188.1[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm：3.81(q，J＝5.1Hz，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，2H)，5.03 (t，J＝5.1Hz，1H)7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.37(s，1H)。
D.向1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈(0.86g，4.6mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入Jones试剂(CrO3 0.5g，5mmol；H2SO4 0.5mL溶于最少量的水中形成澄清溶液)。反应混合物搅拌6h，用2-丙醇(2ml)中止反应，并浓缩至初始体积的四分之一。将残余物分配在乙酸乙酯和饱和硫酸氢钾(0.1M)水溶液之间。水相用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将油状的残余物溶解于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(2ml)的混合物中，将得到的浆液装入快速二氧化硅柱，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1的混合液洗脱。收集包含产品的部分，用二烷(20ml)稀释，蒸发至干，并在40℃下在真空中干燥得到标题化合物：(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，0.36g(39％)。MS(ESI)m/z 202.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm：5.31(s，2H)，7.37(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，13.43(bs，1H)。
4)(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
A.1-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]乙酮
将1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈(0.29g，1.5mmol)在干燥THF(6.2ml)中的溶液冷却至-78℃并缓慢加入MeLi(5.8mL，9.3mmol)。加入完毕后，反应混合物加热至环境温度并保持30min。之后温度再次降低至-78℃并缓慢加入水(4ml)。加热后酸化反应混合物至pH4并在50℃下加热30min。减压除去溶剂，将残余物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间。用水和盐水洗涤有机提取物，经Na2SO4干燥并浓缩。使用乙酸乙酯-甲醇作为洗脱液，在快速二氧化硅柱(flash silica column)上纯化。产量0.25g(80％)。C11H12N2O3m/z的计算值：204.23，实测值205.23[M+H]+。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.67(s，3H)3.51(q，J＝5.1Hz，2H)4.41(t，J＝5.3Hz，2H)4.77(t，J＝5.1Hz，1H)7.29(t，J＝7.8Hz，1H)7.78(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.88(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.20(s，1H)。
B.标题化合物：(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(D部分)中描述的步骤作为三乙铵盐制备并分离。产量116mg(30％)。C11H10N2O3m/z的计算值：218.21，实测值219.16[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.02(t，J＝7.1Hz，9H)2.56(s，3H)2.68-2.77(m，6H)4.91(s，2H)7.24(t，J＝7.8Hz，1H)7.70(d，J＝7.6Hz，1H)7.81-7.85(m，1H)8.16(s，1H)。
5)(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
A.(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯
向(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙胺盐(0.42g，1.2mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中，加入浓H2SO4(2.3ml)，并将所得混合物回流加热2h。冷却后，将混合物浓缩至其初始体积的，并分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间。用水和盐水进一步洗涤有机提取物，经Na2SO4干燥并浓缩。产量0.38g(97％)。C10H9BrN2O2m/z的计算值：267.99，实测值269.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.72(s，3H)5.42(s，2H)7.15(t，J＝7.8Hz，1H)7.41-7.46(m，1H)7.69(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.25(s，1H)。
B.(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯
在氩气气氛中，向(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯(108mg，0.4mmol)、Pd(dppb)Cl2(12mg)、氧化铜(II)(32mg)在DMF(1.6ml)中的混合物中，一次性加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(2-(tributylstannyl)pyridine)(0.19mL，0.48mmol)的DMF(0.4ml)溶液。在密封小瓶中将反应混合物在100℃加热23h。将小瓶冷却并打开，过滤内容物并浓缩。使用庚烷-乙酸乙酯，在快速二氧化硅柱上纯化。产量56mg(52％)。C15H13N3O2m/z的计算值：267.10，实测值：268.12[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm 3.42(s，3H)5.02(s，2H)7.33(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)7.39(t，J＝7.8Hz，1H)7.43-7.50(m，1H)7.59-7.66(m，1H)7.79(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.91-7.99(m，1H)8.16(s，1H)8.58-8.65(m，1H)。
C.(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙胺盐。
将(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯(50mg，0.19mmol)溶解于3mL甲醇中，并加入2M NaOH水溶液(3ml)。所得溶液在45℃加热直到水解完成(3h)，并浓缩至干。将残余物用5M HCl水溶液酸化，浓缩至干，然后再次溶解于二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.7ml)的混合物中，将所得的浆液装入快速二氧化硅柱中，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1混合液洗脱。收集包含产品的部分，用二烷(10ml)稀释，蒸发至干，在40℃真空干燥得到标题产物，31mg(47％)。
C14H11N3O2m/z的计算值：253.09，实测值254.14[M+H]+。
6)5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸盐酸化物
A.8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸甲酯
将披钯碳(10％，54mg)加入4-氯-8-硝基喹啉-2-羧酸甲酯(127mg，0.476mmol)在乙酸乙酯(8ml)和甲醇(8ml)中的溶液中，混合物在1个大气压下氢化40min。过滤掉催化剂，将铂(IV)氧化物(56mg)加入滤液。混合物在1个大气压下氢化3h。过滤掉催化剂，将滤液在真空浓缩。使用庚烷/乙酸乙酯60∶40作为洗脱液，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物，得到28mg(29％产率)黄色油状标题化合物。MS(ESI)m/z 207[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.95-2.00(m，2H)，2.50-2.54(m，1H，与DMSO峰部分交叠)，2.60-2.67(m，1H)，3.66(s，3H)，4.08-4.11(m，1H)，4.39(s，2H)，4.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.22(m，1H)，6.33(t，J＝7.4Hz，1H)，6.38-6.40(m，1H)。
B.将8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸甲酯(28mg，0.136mmol)在甲酸(3ml)中的溶液在100℃下加热1h。在真空中除去多余溶剂，将残余的油溶解于6M盐酸溶液并回流加热30min。真空除去溶剂，得到32mg(100％产率)标题化合物，为粉红色固体。MS(ESI)m/z 203[M-HCl+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.36-2.46(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，5.66(t，J＝4.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53 (t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，9.63(s，1H)。
7)(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
A.2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇
将2，3-二氯-1-甲氧基-4-硝基苯(225mg，1.01mmol)和乙醇胺(309mg，5.07mmol)在乙醇(4ml)中的溶液加热回流过夜。再加入乙醇胺(500mg，8.20mmol)，将溶液再加热8h。真空除去溶剂，将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，真空中除去溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯70∶30作为洗脱液，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物，得到141mg(56％产率)标题化合物，为橙色固体。MS(ESI)m/z 247[M+H].1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.35-3.39(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.95(s，3H)，4.85(t，J＝5.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.10(broad t，J＝5.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.4Hz，1H)。
B.2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇
按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，B和C部分中描述的步骤，以2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇为原料合成标题化合物。产量93mg(74％)。MS(ESI)m/z 227[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm3.72-3.76 (m，2H)，3.89(s，3H)，4.51(t，J＝5.6Hz，2H)，4.95(t，J＝5.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)。
C.按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，D部分中描述的步骤，以2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇为原料合成标题化合物。产量40mg(44％)。MS(ESI)m/z 241[M+H]。该化合物不经进一步纯化直接用于合成目标化合物。
中间产物的合成：胺，8)至15)
8)3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺
将1-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-5-硝基苯(197mg，1mmol)溶解于甲醇(5ml)中的溶液，在环境温度和10％Pd/C存在下在40psi氢化2h。反应混合物经过硅藻土过滤除去催化剂。真空浓缩滤液，得到3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺(154mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23(s，3H)，3.64(s，3H)，4.24(s，2H)，5.01(br.s，2H)，6.41(br.d，J＝7.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.51(t，J＝1.7Hz，1H)，6.95(t，J＝8.0Hz，1H)。
9)3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
向搅拌着的[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(221mg，1mmol)的THF(1ml)的溶液中，在-78℃加入叔丁醇钾(1M，1.1ml，1.1mmol)的THF的溶液，之后加入甲基碘化物(213mg，1.5mmol)。混合物达到环境温度后再搅拌2h。用水猝灭混合物的反应，并用氯仿萃取。经硫酸钠干燥萃取物并在真空浓缩。使用20％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物，得到1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(130mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.48(s，3H)，4.6(s，2H)，7.93(s，1H)，8.38(br.s，2H)。
将1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(118mg，0.5mmol)在环境温度和10％Pd/C存在下在40psi氢化3h。反应混合物经过硅藻土过滤除去催化剂。真空浓缩滤液得到3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(82mg，80％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 3.39(s，3H)，3.8(br.s，2H)，4.39(s，2H)，6.80(br.s，2H)，6.94(br.s，1H)
10)1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮
在-78℃，将3-氨基-5-(三氟甲基)苄腈(186mg，1mmol)溶解于THF(1ml)中的溶液用甲基锂(1.4M THF的溶液，2.15ml，3mmol)处理。混合物逐渐达到-20℃后，再搅拌0.5h。用水中止混合物反应，用盐酸酸化至pH1-2，并小心加热至40-45℃，保持0.5h。用盐酸氢钠中和混合物，并用氯仿萃取。用硫酸钠干燥提取物并在真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(108mg，53％)。C9H8F3NOm/z的计算值：203.2，实测值204.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.58(s，3H)，3.71(br.s，2H)，7.07(s，1H)，7.39(s，1H)，7.52(s，1H)。
11)3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺
A.3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氢呋喃
将偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，371mg，0.85mmol)的四氢呋喃(0.7ml)中的溶液加入3-甲氧基-5-硝基酚(111mg，0.66mmol)、三苯基膦(310mg，1.18mmol)和3-羟基四氢呋喃(69mg，0.79mmol)在四氢呋喃(2ml)的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌4h。真空除去溶剂，将残余物分配在1M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。用1M氢氧化钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，真空中除去溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯90∶10→50∶50作为洗脱液，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物，得到102mg(65％产率)浅黄色固体状的标题化合物。MS(EI)m/z 239(M+).1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.94-2.01(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，3.74-3.83(m，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.91(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，6.96 (t，J＝2.3Hz，1H)，7.31(t，J＝2.0Hz，1H)，7.34(t，J＝2.2Hz，1H)。
B.将披钯碳(5％，30mg)加入3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氢呋喃(100mg，0.418mmol)在乙醇(5ml)和乙酸乙酯(1ml)的溶液中，混合物在1个大气压下氢化1h。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，得到87mg(100％产率)3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺，为油状物。MS(ESI)m/z 210[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.88-1.95(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，3.62(s，3H)，3.70-3.85(m，4H)，4.83-4.86(m，1H)，5.05(s，2H)，5.64(t，J＝2.2Hz，1H)，5.72(t，J＝1.9Hz，1H)，5.75(t，J＝1.9Hz，1H)。
12)3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
A.1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯
标题化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺，A部分中描述的方法，从3-硝基-5-(三氟甲基)酚和甲氧基乙醇开始合成。产量98mg(50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.32(s，3H，与水峰重叠)，3.69-3.72(m，2H)，4.35-4.37(m，2H)，7.80(m，1H)，8.03(t，J＝2.2Hz，1H)，8.05(m，1H)。
B.3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺按照合成3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺，B部分中描述的方法，从1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯开始合成。产量89mg。MS(ESI)m/z 236[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.30(s，3H)，3.61-3.64(m，2H)，4.03-4.05(m，2H)，5.56(s，2H)，6.31(s，1H)，6.35(s，1H)，6.45(s，1H)。
13)3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯胺
A.2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃
标题化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺，A部分中描述的方法，从2-(羟基甲基)四氢呋喃开始合成。产量104mg(63％)。MS(EI)m/z 253(M+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.64-1.73(m，1H)，1.78-2.04(m，3H)，3.65-3.71(m，1H)，3.76-3.81(m，1H)，3.86(s，3H)，4.00-4.04(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.14-4.20(m，1H)，6.98(t，J＝2.3Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)。
B.3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯胺按照合成3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺，B部分中描述的方法，从2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃开始合成。产量85mg(97％)。MS(ESI)m/z 224[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.58-1.67(m，1H)，1.75-2.01(m，3H)，3.62(s，3H)，3.63-3.68(m，1H)，3.74-3.82(m，3H)，4.06-4.12(m，1H)，5.03(broads，2H)，5.67(t，J＝2.2Hz，1H)，5.74(d，J＝2.4Hz，2H)。
14) 3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺
在氮气气氛中，将偶氮二羧酸二异丙基酯(0.19mL，0.99mmol)逐滴加入(3-羟基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(196mg，0.82 mmol)、三苯基膦(259mg，0.99mmol)和四氢吡喃-2-甲醇(124mg，1.07mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物分配在1MNaOH溶液和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到粗制品，通过柱色谱纯化，得到[3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯。该物质用30％三氟醋酸的氯仿溶液处理过夜。真空中除去挥发物后，分离得到3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(91mg，47％)，为无色油状物。MS(APCI)m/z 238[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.22-1.32(m，1H)，1.43-1.51(m，3H)，1.60-1.63(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.61(s，3H)，3.71-3.79(m，2H)，3.86-3.90(m，1H)，5.03(s，2H)，5.66-5.67(m，1H)，5.73-5.74(m，2H)。
15)3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺
标题化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺中所描述的方法，从(3-羟基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和2-异丙氧基乙醇开始合成。得到78mg(74％)油状物。MS(APCI)m/z 226[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.10(d，J＝6.1Hz，6H)，3.58-3.64(m，6H)，3.90-3.92(m，2H)，5.03(s，2H)，5.67(t，J＝2.2Hz，1H)，5.74-5.75(m，2H)。
目标化合物的合成
一般方法
向如上所制备的7-取代的(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(0.14mmol)、三乙胺(0.80mL，0.56mmol)和合适的胺(市场上可购得的或现有文献中描述的或上文描述的，0.2mmol)的乙腈(2mL)的冰冷溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(69mg，0.18mmol))。除去冰浴，并将反应混合物在环境温度搅拌0.5-3小时。将混合物用甲醇猝灭，并真空除去挥发物。使用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，在二氧化硅上通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。或者，使用0.1M的NH4OAc/CH3CN水溶液作为洗脱液，在Xterra C8柱(19×300mm)上通过制备型HPLC纯化残余物。
实施例编号 名称 MW计算值 MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
1 N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 383.4 384 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.75(s，6H)，3.30(t，J＝5.1Hz，2H)，4.22(t，J＝5.1Hz，2H)，5.45(s，2H)，6.73(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35(t，J＝2.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.04-8.09(m，2H)，8.35(s，1H)
2 N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 340.3 341.1 (400MHz，CD3OD)δ ppm 3.35(s，3H)，4.41(s，2H)，5.45(s，2H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，8.05-8.09(m，2H)，8.35(s，1H)
3 N-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 338.3 339.1 (400MHz，CD3OD)δ ppm 5.01(s，4H)，5.40(s，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(s，1H)
4 N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 370.4 371.1 (400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.30(s，3H)，3.69(s，3H)，4.33(s，2H)，5.38(s，2H)，6.58(s，1H)，7.04(s，1H)，7.10(t，J＝2.1Hz，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，10.39(br.s，1H)
实施例编号 名称 MW计算值 MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
5 N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 408.3 (400MHz，CD3OD)δ ppm 3.39(s，3H)，4.48(s，2H)，5.47(s，2H)，7.35(s，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.81(s，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，2H)，8.35(s，1H)
6 N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 389.3 390.1 (400MHz，CD3OD)δ ppm 5.48(s，2H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，8.12(d，J＝7.2Hz，2H)，8.34(s，1H)
7 N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 406.3 407.1 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.61(s，3H)，5.51(s，2H)，7.46(t，J＝8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.08-8.14(m，3H)，8.34(s，1H)，8.36(s，1H)
8 N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 354.4 355.1 (400MHz，CD3OD)δ ppm 1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，3.18(s，3H)，4.25(q，J＝6.6Hz，1H)，5.40(d，2H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，3H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(s，1H)
9 N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 370.4 371 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.29(s，3H)，3.62-3.64(m，2H)，4.01-4.03(m，2H)，5.40(s，2H)，6.65(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，10.39(s，1H)
实施例编号 名称 MW计算值 MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
10 N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 400.4 399 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.29(s，3H)，3.61-3.63(m，2H)，3.69(s，3H)，4.00-4.02(m，2H)，5.38(s，2H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73-6.76(m，2H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，8.1，0.8Hz，1H)，8.14(dd，8.0，0.9Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.36(s，1H)
11 N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 438.4 437 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.80(s，3H)，3.64-3.66(m，2H)，4.13-4.15(m，2H)，5.43(s，2H)，6.98(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.46(s，1H)，10.76(s，1H)
12 N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 426.4 427 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.61-1.68(m，1H)，1.76-2.01(m，3H)，3.63-3.67(m，1H)，3.69(s，3H)，3.74-3.89(m，3H)，4.08-4.14(m，1H)，5.38(s，2H)，6.24(t，J＝2.3Hz，1H)，6.72(t，J＝1.9Hz，1H)，6.77(t，J＝1.9Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.45 (s，1H)，10.35 (s，1H)
13 N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 412.4 413 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.90-1.97(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，3.69(s，3H)，3.71-3.86(m，4H)，4.91-4.93(m，1H)，5.38(m，2H)，6.21(t，J＝2.3Hz，1H)，6.74(m，2H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.3，0.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.37(s，1H)
实施例编号 名称 MW计算值 MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
14 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺 350.3 351.0 (CD3CN)δ ppm 5.31(s，2H)7.32(td，J＝10.2，4.29Hz，2H)7.41(t，J＝8.1Hz，1H)8.05(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.08-8.11(m，2H)8.84(s，1H)
15 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)乙酰胺 400.4 401 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.62(s，3H)，3.76(s，6H)，4.22(d，J＝5.8Hz，2H)，5.24(s，2H)，6.57(s，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.72(t，J＝5.8Hz，1H)
16 N-(3，4-二氟苄基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 346.3 347 (400MHz，CD3OD)δ ppm  4.34(s，2H)，5.32(s，2H)，7.03-7.09(m，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，8.01-8.07(m，2H)，8.32(s，1H)
17 N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 354.4 355 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，3.35(t，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，5.22(s，2H)，6.79-6.85(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03-8.09(m，2H)，8.28 (s，1H)
18 N-[2-(3-氟-苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 342.3 343 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，5.25(s，2H)，6.87-6.94(m，1H)，6.96-7.06(m，2H)，7.24-7.31(m，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03-8.09(m，2H)，8.29(s，1H)
实施例编号 名称 MW计算值  MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
19 N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 355 354.4 (400MHz，DMF-D9)δ ppm 3.54-3.61(m，2H)，3.80(s，3H)，5.36(s，2H)，6.6.78-6.89(m，3H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.38(m，1H)，8.49(s，1H)
20 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基]苯基]乙基}乙酰胺 392.3 393 (400MHz，DMF-D9)δ ppm 5.35(s，2H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.66(s，1H)，8.05(dd，J＝8.0.0.9Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.43(m，1H)，8.48(s，1H)
21 N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 384.4 385 (400MHz，DMF-D9)δ ppm 2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.37(q，J＝6.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，5.35(s，2H)，6.76(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.91(t，J＝1.9Hz，1H)7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.50(s，1H)
22 N-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 384.4 385 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.39(t，J＝7.2 Hz，2H)，3.74(s，6H)，5.25(s，2H)，6.31(t，J＝2.3Hz，1H)，6.41(d，J＝2.2Hz，2H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03-8.09(m，2H)，8.29(s，1H)
实施例编号 名称 MW计算值  MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
23 N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 336.4 337 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.72-2.82(m，2H)，3.10-3.19(m，2H)，4.33-4.43(m，1H)，5.13(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.57(d，J＝7.1Hz，1H)
24 N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 433.3 434 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，3.21(q，J＝6.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，5.15(s，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.99(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.33(t，J＝5.7Hz，1H)，8.39(s，1H)
25 N-[1-(4-氯苄基)-2-羟基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 388.8 389 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.60-2.68(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，3.25-3.31(m，1H)，3.35-3.43(m，1H)，3.76-3.86(m，1H)，4.83(t，J＝5.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.38(s，1H)
26 N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 340.3 341 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.08-3.16(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，4.54(t，J＝6.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.47(s，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.39(s，2H)
实施例编号 名称 MW计算值  MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
27 N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 376.2 377.1 (DMSO-D6)δ ppm 3.93(s，3H)5.46(s，2H)7.10(d，J＝1.5Hz，1H)7.36(m，1H)7.45(m，2H)7.71(m，2H)8.03(m，2H)8.15(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.48(s，1H)10.58(s，1H)
28 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 405.4 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.60(s，3H)，3.39(s，3H)，4.48(s，2H)，5.43(s，2H)，7.34(s，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.85(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1，1H)，8.22(s，1H)
29 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 403.4 404.1 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.61(s，3H)，2.62(s，3H)，5.47(d，2H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.87-7.95(m，3H)，8.17(s，1H)，8.23(s，1H)，8.36(s，1H)
30 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 386.3 387.1 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.61(s，3H)，5.46(d，2H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(br.s，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.14-8.18(m，2H)，8.22(s，1H)
31 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺 363.4 364.2 (DMSO-D6)δ ppm 1.23(s，9H)4.16(d，J＝5.6Hz，2H)5.12(s，2H)7.12-7.19(m，J＝8.1Hz，2H)7.26(t，J＝7.8Hz，1H)7.28-7.33(m，2H)7.72(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.85(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.21(s，1H)8.55(t，J＝5.8Hz，1H)
实施例编号 名称 MW计算值  MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
32 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 391.3 392.0 (DMSO-D6)δ ppm 2.56(s，3H)3.79(s，3H)5.34(s，2H)6.93(s，1H)7.32(t，J＝7.8Hz，1H)7.38-7.41(m，J＝2.0Hz，1H)7.52(s，1H)7.82(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.92(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.27(s，1H)10.62(s，1H)
33 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺 383.4 384 (400MHz，CD3OD)δ ppm  2.62(s，3H)，3.72(s，3H)，3.78(s，6H)，5.40(s，2H)，6.90(s，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.23(s，1H)
34 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺 329.3 330 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.61(s，3H)，5.41(s，2H)，7.14-7.24(m，2H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.86(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.22(s，1H)
35 2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺 353.4 354 (400MHz，CD3OD)δ ppm 2.63(s，3H)，3.74(s，6H)，5.37(s，2H)，6.23(t，J＝2.1Hz，1H)，6.75(d，J＝2.3Hz，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.21(s，1H)
36 N-(4-叔丁基苄基)-2-(7氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 346.4 347 (400MHz，CD3OD)δ ppm 1.29(s，9H)，4.39(s，2H)，5.34(s，2H)，7.24-2.29(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.1，1.0，Hz，1H)，8.30(s，1H)
实施例编号 名称 MW计算值  MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
37 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺 366.4 367 (400MHz，CD3OD)δ ppm 3.72(s，3H)，3.79(s，6H)，5.47(s，2H)，6.93(s，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，8.34(s，1H)
38 N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 373.2 373，375 (400MHz，CD3OD)δ ppm 5.53(s，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.7 1(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.91(t，J＝8.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，8.33(s，1H)
39 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺 312.3 313 (400MHz，CD3OD)δ ppm 5.45(s，2H)，7.16-7.7.28(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.89(m，1H)，7.71(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，8.33(s，1H)
40 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺 320.4 321 (400MHz，CD3OD)δ ppm 1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，3.86(q，J＝7.0Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.49-6.55(m，1H)，6.88-6.93(m，1H)，7.04(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(t，J＝2.1Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.18(s，1H)
41 N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 368.4 369.2 (CD3CN)δ ppm 1.97-2.07(m，2H)2.77-2.85(m，4H)5.01(s，2H)6.94(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)7.07(d，J＝8.1Hz，1H)7.12(s，1H)7.25-7.37(m，3H)7.52-7.59(m，1H)7.68-7.76(m，1H)7.79(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.98(s，1H)8.62-8.68(m，1H)
实施例编号 名称 MW计算值  MW实测值[M+1]或[M-1] 1H NMR
42 N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 398.5 399.2 (CD3CN)δ ppm 1.21(s，9H)3.91(d，J＝6.1Hz，2 H)4.82(s，2H)6.39(s，1H)6.87-6.93(m，2H)7.16-7.27(m，5H)7.40-7.45(m，Hz，1H)7.64-7.71(m，2H)7.86(s，1H)8.46-8.51(m，1H)
43 2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺 355.8 356 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.95-2.02(m，2H)，2.77-2.83(m，4H)，3.87(s，3H)，5.33(s，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，10.25(s，1H)
44 N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺 375.4 376 (400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.37-2.44(m，1H)，2.83-3.02(m，3H)，3.81(s，3H)，5.39(t，J＝4.7Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.02(d，J＝7.1Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.61(s，1H)，8.25(s，1H)，10.76(s，1H)
实施例45
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺
在Pd/C催化剂存在的条件下，将2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺(0.35g，0.96mmol)在甲醇(15ml)中的溶液氢化直至氢消耗完毕。通过CeliteTM垫过滤掉催化剂并进行浓缩，得到标题化合物，0.32mg(94％)。C20H24N4O m/z的计算值：336.44，实测值337.22[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.25(s，9H)4.26(d，J＝6.1Hz，2H)5.04(s，2H)5.06(s，2H)6.51(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)6.86-6.91(m，1H)6.91-6.95(m，1H)7.19(d，J＝8.1Hz，2H)7.33(dt，J＝8.6，2.0Hz，2H)7.93(s，1H)8.73(t，J＝5.6Hz，1H)。
实施例46
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
将2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺(30mg，0.09mmol)的2.5M H2SO4(87μL)悬浮液冷却至0℃，并缓慢加入4M的NaNO2(25μL)溶液使反应温度不超过5℃。加入后，将反应混合物保持0℃30分钟，于环境温度加入1.5M的碘化钾(100μL)溶液。将生成的浆液分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间。使用1M Na2S2O3，水和盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩。在快速二氧化硅柱上使用乙酸乙酯-甲醇做为洗脱液进行提纯。产量18mg(45％)。C20H22IN3O2 m/z的计算值：447.31，实测值448.06[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 1.29(s，9H)4.34(d，J＝6.1Hz，2H)5.21(s，2H)7.00(t，J＝7.8Hz，1H)7.03-7.09(m，1H)7.21-7.25(m，2H)7.37(dt，J＝8.6，2.0Hz，2H)7.74(d，J＝7.6Hz，1H)7.77(d，J＝8.1Hz，1H)8.11(s，1H)。
实施例47
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺(24mg，66μmol)和37％含水甲醛(100μL，1.2mmol)的乙醇(1ml)溶液中，加入乙酸(60μL)和氰基硼氢化钠(30mg，0.5mmol)。30分钟后，减压去除挥发物，在制备型HPLC上纯化残余物，得到标题化合物15.5mg(66％)。C22H28N4O m/z的计算值：364.23，实测值365.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm1.28(s，9H)2.62(s，6H)4.30(d，J＝6.1Hz，2H)5.11(s，2H)7.07(m，2H)7.16(m，3H)7.34(m，2H)7.41(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.87(s，1H)
实施例48
2-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(26mg，0.066mmol)的无水THF(2.5ml)溶液冷却至-78℃。在20分钟内缓慢加入甲基溴化镁(0.2mL，0.2mmol)，并使反应升温至0℃，并再保持1小时。使用半饱和NH4Cl水溶液猝灭反应并浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯和0.2M的柠檬酸(水溶液)之间。使用NaHCO3、水和盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥和浓缩。在反相制备型HPLC上纯化。产量为15mg(56％)。C20H20F3N3O3m/z的计算值：407.39，实测值408.03[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 1.57(s，6H)3.71(s，3H)5.51(s，2H)6.84(bs，1H)7.09(t，J＝7.6Hz，1H)7.12-7.19(m，1H)7.30-7.38(m，2H)7.53(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.84(s，1H)8.67(s，1H)。
实施例49
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
向2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺(20mg，0.054mmol)的乙醇(3ml)溶液中一次性加入硼氢化钠(10mg)。30分钟后，使用乙酸猝灭反应并浓缩至干燥。将残余物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间。用水和盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥和浓缩。在快速二氧化硅柱上使用乙酸乙酯-甲醇做为洗脱液进行提纯。产量20mg(100％)。C22H27N3O2 m/z的计算值：365.48，实测值366.12[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26(s，9H)1.40(d，J＝6.6Hz，3H)4.20-4.31(m，2H)5.05(m，1H)5.16-5.22(m，1H)5.31(d，J＝1.0Hz，1H)5.32-5.37(m，1H)7.15(t，J＝7.6Hz，1H)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)7.27(d，J＝7.6Hz，1H)7.33(d，J＝8.1Hz，2H)7.54(d，J＝8.1Hz，1H)8.10(s，1H)8.70(t，J＝5.8Hz，1H)。
实施例50
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸
向[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸(0.30g，1.28mmol)的DMF(6ml)溶液中加入三乙胺(0.89mL，6.39mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(0.24g，1.54mmol)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(0.59g，1.54mmol)。搅拌反应混合物1小时，减压去除挥发物。残余物溶于THF(10ml)和水(3ml)的混合物中，然后加入10％的NaOH水溶液(3ml)。在环境温度剧烈搅拌得到的两相反应混合物5小时，用水(40ml)稀释，并加入1M HCl至pH值为2。使用乙酸乙酯∶甲醇95∶5(4×50ml)进行萃取，通过在二氧化硅上的柱状色谱法，使用二氯甲烷∶甲醇9∶1做为洗脱液，浓缩合并的有机相并提纯残余物，得到标题产品(0.31g，68％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：354[M-H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.72(s，6H)，5.55(s，2H)，6.22(t，J＝2.2Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89-8.00(m，2H)，8.27(s，1H)。
实施例51
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸
根据制备1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸的步骤，由[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸和2，3-二氢-1H-茚-5-基胺开始，合成标题化合物，产量0.24g(83％)。MS(ESI)m/z：336[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.03(m，J＝7.39Hz，2H)，2.79-2.86(m，4H)，5.56(s，2H)，7.09(d，j＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.71-7.84(m，2H)，8.20(s，1H)。
实施例52
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
再27小时内，在保持-20℃至室温的温度，向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(30mg，0.084mmol)的无水THF(3ml)溶液中，加入2M BH3Me2S的THF(0.17mL，0.34mmol)溶液。使用乙酸∶水1∶1 (1ml)猝灭反应混合物，减压去除挥发物，并通过制备型HPLC(XterraC8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)纯化残余物，得到1.9mg(7％)的期望化合物。MS(ESI)m/z：342[M+H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm3.73(s，6H)，4.81(s，2H)，5.49(s，2H)，6.25(t，J＝2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝2.3Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，8.15(s，1H)。
实施例53
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺
向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(20mg，0.056mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和氯甲酸异丁基酯(8.8L，0.068mmol)。室温搅拌10分钟，然后加入乙基氯化铵(5.5mg，0.068mmol)，继续搅拌18小时并减压去除挥发物。通过制备型HPLC(Xterra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)纯化残余物，得到13mg(59％)的标题化合物。MS(ESI)m/z：383[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋转异构体(80％)的信号，δ ppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，6H)，5.17(s，2H)，6.30(t，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)。
实施例54
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺
根据制备1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的步骤，由1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和甲基氯化铵开始制备标题化合物，得到14mg(65％)的目标化合物。MS(ESI)m/z：369[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋转异构体(75％)的信号，δ ppm 2.47(s，3H)，3.78(s，6H)，5.17(s，2H)，6.30(t，J＝2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，8.19(s，1H)。
实施例55
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-NN-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺
根据制备1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的步骤，由1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和二甲基氯化铵制备标题化合物，得到6.3mg(29％)的目标化合物。MS(ESI)m/z：383[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋转异构体(70％)的信号，δ ppm 2.63(s，3H)，3.04(s，3H)，3.78(s，6H)，5.40(s，2H)，6.31(t，J＝2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，2H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.15(s，1H)。
实施例56
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺
标题化合物按照合成1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺中所描述的方法，从1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和甲氧基铵氯开始制备，得到5.5mg(25％)目标化合物。MS(ESI)m/z：385[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.65(s，3H)，3.71(s，6H)，5.42(s，2H)，6.21(t，J＝2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.86(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.23(s，1H)。
实施例57
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯
向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(20mg，0.056mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(26mg，0.067mmol)。所得溶液在环境温度搅拌20min，之后加入乙醇，再搅拌20h。减压蒸发掉挥发物，通过预备性HPLC(Xterra C8柱19×300mm，0.1MNH4Ac/CH3CN水溶液)纯化残余物，得到4.5mg(21％)期望化合物。MS(ESI)m/z：384[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.06(t，J＝7.1Hz，3H)，3.78(s，6H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.30(t，J＝2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)。
实施例58
1-{2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯
标题化合物按照制备1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯中描述的方法，用1-{2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸作为原料制备，得到2.2mg(5％)产品。MS(ESI)m/z：394[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.29(s，9H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，5.41(s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.86-7.92(m，2H)，8.20(s，1H)。
实施例59
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯
标题化合物按照制备1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯中所描述的方法，用1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸作为原料合成，得到6.0mg(15％)产物。MS(ESI)m/z：364[M+H]。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ ppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，2.06(m，2H)，2.86(m，4H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)。
实施例60
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺
标题化合物按照制备实施例1至44化合物中描述的方法制备。C20H23N3O m/z的计算值：321.2，实测值322.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26(s，9H)4.26(d，J＝6.1Hz，2H)4.97(s，2H)7.16-7.27(m，4H)7.30-7.37(m，2H)7.45(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H)7.61-7.68(m，1H)8.17(s，1H)8.75(t，J＝5.8Hz，1H)。
实施例61
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺
标题化合物按照制备实施例1至44化合物中描述的方法制备。C20H23N3O m/z的计算值：291.4，实测值292[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.92-2.03(m，J＝7.4，2H)，2.79(q，J＝7.3Hz，4H)，5.13(s，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.47-7.54(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，8.21(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例62
N-[3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
按照一般合成方法，从(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺开始合成目标化合物。MS(ESI)m/z 441[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26-1.32(m，1H)，1.45-1.50(m，3H)，1.60-1.62(m，1H)，1.79-1.81(m，1H)，3.35-3.40(m，partly与水峰重叠，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.69(s，3H)，3.82-3.88(m，3H)，5.38(s，2H)，6.23(s，1H)，6.73(s，1H)，6.75(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.34(s，1H)。
实施例63
N-[3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
按照一般合成方法，从(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺开始合成目标化合物。MS(ESI)m/z 429[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.09(d，J＝6.1Hz，6H)，3.57-3.64(m，1H)，3.64-3.66(m，2H)，3.69(s，3H)，3.97-3.99(m，2H)，5.38(s，2H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73(t，J＝1.8Hz，1H)，6.76(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.36(s，1H)。
实施例64
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
按照一般合成方法，从(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和1-[2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙基]吡咯烷-2-酮开始合成目标化合物。MS(ESI)m/z 454(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.86-1.94(m，2H)，2.20(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42(t，J＝7.1Hz，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.25(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73(t，J＝1.8Hz，1H)，6.78(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.37(s，1H)。
实施例65
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据一般合成方法，从(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯胺开始合成目标化合物。MS(ESI)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.69(s，3H)，4.16(t，J＝5.1Hz，2H)，4.32(t，J＝5.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.23(t，J＝2.2Hz，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.77-6.78(m，1H)，6.87(s，1H)，7.21(s，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.37(s，1H)。
药理学
1.hVR1 FLIPR(荧光成像板读数计)筛选测定
在实验前24-30小时，在黑色的透明底384板(Greiner)中，将稳定表达hVR1的转染CHO细胞(15,000细胞/孔)接种在50μL培养基中，并在潮湿的培养箱中生长(37℃，2％CO2)。
随后，通过倒置将培养基从细胞板中除去，并使用多点加样器(multidrop)(Labsystems)加入2μM Fluo-4。在黑暗中于37℃和2％CO2下染色培养40分钟后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的细胞外染料，在40μL试验缓冲液(1×HBSS，10mM D-葡萄糖，1mM CaCl2’10mM HEPES，10×7.5％NaHCO3和2.5mM丙磺舒)中剩余细胞。
FLIPR测定-IC50测定方案
对于IC50测定，使用FLIPR filter 1(em 520-545nM)读取荧光。记录细胞基线30秒，随后通过加入20μL的10个滴定测试化合物的半对数稀释浓度，得到细胞浓度范围为3μM至0.1nM。再收集数据5分钟，每2秒收集一次，然后通过FLIPR移液器加入VR1激动剂溶液：50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-吗啉代]乙磺酸)缓冲液(pH5.2)前。FLIPR继续收集数据另外4分钟。对hVR1具有拮抗特性的化合物将抑制响应于辣椒辣素加入的细胞内钙的增加。因而，与没有化合物的缓冲液对照相比，这导致荧光信号的减少并提供了减少的荧光读数。数据由FLIPR程序导出，为通过加入辣椒辣素的曲线所计算的荧光的总和。对于每种化合物得到最大抑制作用、Hill斜率和IC50数据。
2.由成年SpragueDawley大鼠(100-300gr)解剖出DRGs，并置于L15Leibovitz培养基中的冰上。于37℃，将该神经节用溶于DMEM+5％血清中的胶原酶80U/ml+分散酶34U/mL酶处理过夜。第二天，将细胞用火抛光的巴斯德吸管(fire polished pasteur pipettes)研磨，并接种在涂覆有聚-D赖氨酸(1mg/mL)的58mm直径Nunc细胞盘的中央。将DRGs在确定的培养基中培养，该培养基中没有胎牛血清，含有Dulbecco′s MEM/NUT MIX F-12(1∶1)，不具有L-谷氨酰胺但具有吡哆素，6mg/mL D(+)-葡萄糖，100μg/mL脱辅基转铁蛋白，1mg/mL BSA，20μg/mL胰岛素，2mM L-谷氨酰胺，50IU/mL青霉素，50μg/mL链霉素和0.01μg/mL NGF-7S。
当细胞已成长2天直至4周时，进行实验。基于细胞的大小和是否有轴突存在选择细胞。使用具有长的突起(long processes)的小细胞来记录(最可能是具有天然VR1受体的C神经元)。
使用下列溶液(不含钙离子)用常规的全细胞电压钳膜片箝记录细胞：
该细胞外溶液包括(以mM计)：NaCl 137，KCl 5，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，葡萄糖10，EGTA 5，蔗糖50，用NaOH调节pH至7.4。
该细胞内溶液包括K-葡糖酸盐140，NaCl 3，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，EGTA 1，用KOH调至pH为7.2。当通过抽吸刺穿细胞时，使用一股(puff)辣椒辣素(500nM)测定，细胞是否表达了VR1受体。如果没有，选择新的细胞。如果是，那么在辣椒辣素脉冲(pulse)(500nM)前，以增加的剂量加入该化合物来测定IC50值。
缩写目录
VR1    香草素受体1
IBS    过敏性肠综合征
IBD    炎症性肠病
GERD   胃食管返流疾病
DRG    背根神经节
BSA    牛血清白蛋白
HEPES  4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
EGTA   乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸
DMEM   Dulbecco改进的Eagle培养基
结果
如上所述在此测定中所测的，典型的IC50值为10μM或更低。在本发明的一个方面中，IC50低于500nM。在本发明的另一方面中，IC50低于100nM。在本发明还一方面中，IC50低于10nM。
表1 hVR1 FLIPR的样本结果
实施例编号 名称 IC50nM(激动剂)
10 N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 22(辣椒辣素)45(低pH)
  14   2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺   48(辣椒辣素)108(低pH)
  32   2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺   77(辣椒辣素)53(低pH)
  35   2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺   518(辣椒辣素)508(低pH)

Claims (16)

1.式(I)化合物、或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，
Figure A2005800317370002C1
其中，
R1是H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m是0、1、2或3；
R2是H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或杂芳基C0-6烷基；
R3和R9各自独立地为H或C1-4烷基；
R2和R3任选地形成环；
P是0、1或2；
n是0、2、3或4；
R5是C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基、其中任何芳基、杂芳基或环烷基任选与芳基、杂芳基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合，并且该R5任选被一个或多个A取代；
A是H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、R6OC0-6烷基、羟基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳氧基或CONR6R7；
R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基；和
R8是NR6R7或C1-4烷基，
所述化合物选自：
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟苄基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯苄基)-2-羟基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-异丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-环丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-环丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3，5-双(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N，N-二乙基-2-(3-甲氧基-5-{[(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰基]氨基}苯氧基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
2.权利要求1的化合物、或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，所述化合物选自：
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟苄基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯苄基)-2-羟基乙基]-2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-异丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-环丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-环丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-[3-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
3.权利要求1的化合物、或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，所述化合物选自：
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟苄基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯苄基)-2-羟基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基苄基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苄基)乙酰胺，和
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺。
4.权利要求1的化合物、或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，所述化合物选自：
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-异丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-环丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-环丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-异丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3，5-双(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N，N-二乙基-2-(3-甲氧基-5-{[(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰基]氨基}苯氧基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1，2，3或4所述的化合物作为活性成分，以及结合有一种或多种药学可接受的稀释剂、辅料和/或惰性载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，用于治疗VR1介导的病症和用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系统疾病。
7.权利要求1，2，3或4的化合物，其用作药物。
8.权利要求1，2，3或4的化合物在制备用于治疗VR1介导的病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，用于治疗急性和慢性疼痛病症。
10.权利要求8的用途，用于治疗急性和慢性神经性疼痛。
11.权利要求8的用途，用于治疗急性和慢性炎性疼痛。
12.权利要求8的用途，用于治疗腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛、膀胱炎，包括间质性膀胱炎和与其关的疼痛、局部缺血、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症、关节炎、纤维肌痛、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁和膀胱活动过度症、HIV神经病、胃食管返流疾病(GERD)、过敏性肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)和胰腺炎。
13.根据权利要求8的用途，用于治疗呼吸系统疾病。
14.治疗VR1介导的病症和用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系统疾病的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的哺乳动物包括人治疗有效量的根据权利要求1，2，3，或4的化合物。
15.化合物，选自：
3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺，
3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮，
(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
3-甲氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯胺，
2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃，
3-甲氧基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺，
3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氢呋喃，
5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸，
8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
3-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，和
3-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺。
16.权利要求15的化合物在制备权利要求1，2，3或4的化合物时作为中间体的用途。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
WO2006034418A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Benzimidazole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
UY30048A1 (es) * 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
TWI433839B (zh) * 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
JP2018052817A (ja) * 2015-01-21 2018-04-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
JPH06759B2 (ja) * 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
AU2001259707A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-24 Warner Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US20030158188A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
CA2501539A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds

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