MXPA02010763A

MXPA02010763A - Heterociclicos biciclos-6,5 fusionados.

Info

Publication number: MXPA02010763A
Application number: MXPA02010763A
Authority: MX
Inventors: William Howard Roark
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2003-03-10
Also published as: US6943174B2; EP1294718A2; WO2001096336A2; JP2004503553A; CA2412462A1; AU2001259707A1; BR0111544A; US20040014759A1; WO2001096336A3

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la Formula (i) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, YI, Y2 y Z son como se definen en la descripcion y las sales farmaceuticas de los mismos y esteres alquilo C1-C8 de los mismos, que son utiles para el tratamiento de las enfermedades responsables de la inhibicion de la enzima 15-lipoxigenasa. Ademas, los compuestos de la Formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles para el tratamiento de las enfermedades con un componente inflamatorio incluyendo arteriosclerosis, enfermedades que involucran la quemotaxis de monolitos, la inflamacion, la apoplejia, la enfermedad de las arterias coronarias, el asma, la artritis, el cancer colorectal y la psoriasis.

Description

HETEROCICLOS BICÍCLICOS-6,5 FUSIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos bicíclicos-6,5 fusionados, composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para realizar y utilizar tales compuestos y composiciones para inhibir la enzima 15-lipoxigenasa, y así tratar enfermedades con un componente inflamatorio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hipercolesterolemia puede inducir monocitos para migrar en la pared arterial y células espumosas o macrófagos del tejido que acumulan material graso, incluyendo esteres de colesterol. Por ejemplo, la creación continua de las células espumosas espesa el revestimiento interno de las arterias medias y grandes, por lo que forman placas ateroscleróticas o lesiones que contienen colesterol, células de músculo liso, y células de tejido conectivo. Las arterias afectadas pierden elasticidad y llegan a ser más estrechas o se obstruyen por las placas. Estas circunstancias son los sellos de aterosclerosis de la enfermedad. Además, las placas ateroscleróticas pueden acumular calcio, se vuelve quebradizo e incluso se rompe, mientras se activa la formación de un coágulo de sangre o trombo capaz de ocluir una arteria y provocando una apoplejía o un ataque cardiaco. Además de la aterosclerosis, la hipercolesterolemia juega un papel en las enfermedades vasculares periféricas de arterias pequeñas, venas y linfáticos. Así, la hipercolesterolemia puede afectar también los brazos, piernas, ríñones y otros órganos vítales además del corazón y el cerebro. El colesterol se transporta en la sangre en partículas llamadas lipoproteínas, tales como lipoproteínas de baja densidad. Las lipoproteínas de baja densidad contienen también ácidos grasos poliinsaturados y son necesarios para la formación de células espumosas. Las lipoxigenasas son enzimas que catalizan la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados y esteres de las mismas, incluyendo aquellos encontrados en lipoproteínas de baja densidad. Por ejemplo, la enzima 15-lipoxigenasa (15-LO) oxidiza ácidos grasos polienoicos esteríficados. La 15-LO ha estado implicada en trastornos inflamatorios y en el origen y fenómeno de reclutamiento de células espumosas. Además de las lipoproteínas modificadas implicadas en la formación de células espumosas, 15-LO también media una reacción inflamatoria en la lesión aterosclerótica. En monocitos humanos, 15-LO se induce por la citosina IL-4. Los inhibidores de 15-LO son por lo tanto útiles para evitar y tratar enfermedades con un componente inflamatorio tal como asma, psoriasis, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer colorrectal, y aterosclerosis. Por ejemplo, se ha mostrado que el tratamiento con un inhibidor de 15-LO suprime aterogénesis, o la producción de ateroma, una degeneración grasa de la pared arterial, en conejos alimentados con una dieta alta en grasa. Un objeto de esta invención es para proporcionar heterocíclicos-6,5 fusionados nuevos que son inhibidores potentes de 15-LO, y son así útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos que contienen un componente inflamatorio.

ARTE PREVIO La invención proporciona un compuesto de la Fórmula en donde: Qi, Q2, Q3 y Q4 se seleccionan independientemente de CX y N, en donde 1 ó 2 de Q,, Q2, Q3 y Q4 son N; o cada uno de Q,, Q2, Q3 y Q4 es CH2 y existe un doble enlace C- C entre los átomos de carbono que soportan Q1 e Y1, y Q4 y Z, respectivamente, en donde X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R?, ORi, CO2R!, NO2, NH2, y SR1, en donde R, es H o alquilo de C1-C4. está ausente o un doble enlace opcionalmente entre Y-i y Y 2 cuando Yi y Y2 son independientemente CH o N o entre Y2 y Z cuando Y2 es CH o N y Z es CH; uno de Y-, y Y2 es CH, N, NH, S u O; y el otro de Yi y Y2 es C- W-Ar, en donde W está ausente (en otras palabras, un enlace covalente), O, S, NR2, SO, SO2, CO, CHOH, CH2, NR2CH2, CH2NR2, NR2(CO), o (CO)NR2, en donde R2 es H o alquilo de C1-C4, Ar es fenilo sustituido en las posiciones 3 y 4 relativas a W, con R3 y R4, respectivamente, en donde R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de C1-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenil)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de d-C6, -NH(CO)(alquilo de C?-C6), nitro y aminoalquilo de C-i-Cß, en donde Ra es H, alquilo de C?-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, SO2NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6 y T es alquilo de C?-C?8, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6, y R4 es alcoxi de C-?-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo, o alquilo de C1 -C4; Z es NR5, S, O, C o CH, en donde R5 es H, [fe n i I (a Iq u i lo de C1- C4)oxicarbonilo, (alquilo de C -C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C?-C4)oxicarbonilo, o (arilo de C6- C?0)oxicarbonilo; en donde cada radical hidrocarbilo o heterocíclíco anterior se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C-.-C4, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C1-C4, alquinilo de C1-C4, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, N-acetilo, O-acetilo, tioalquilo de d- C4, alcoxi de C1-C4, COOR6, en donde R6 es H o alquilo de C?-C6, SO3Na, SO3H, SO2NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, d i (a I q u i I o de C?-C4)amino, y nitro, en donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C?-C2, hidroxilo, amino y nitro; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y alquilésteres de C-?-C8 de los mismos. Se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-Cs del mismo, en donde Q4 es N.

Son de mayor preferencia los compuestos de la Fórmula II en donde X, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C?-C8 de los mismos. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Q3 es N. Son de mayor preferencia los compuestos de la Fórmula lll en donde X, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C-?-C8 de los mismos.

También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Q2 es N. Son de mayor preferencia los compuestos de la Fórmula IV en donde X, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C?-C8 de los mismos. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de d-Cs del mismo, en donde Qi es N. Son de mayor preferencia los compuestos de la Fórmula V en donde X, R3, R4 y R son como se definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C?-C8 de los mismos.

También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Qi y Q4 son N. Son de mayor preferencia los compuestos de la Fórmula VI en donde X, R3, R y R5 son como se definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C^Cs de los mismos. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Q2 y Q4 son N. Son de mayor preferencia los compuestos de la Fórmula Vil en donde X, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C?-C8 de los mismos.

También preferidos son los compuestos de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C-?-C8 de los mismos, en donde cada uno de Qi, Q2, Q3 y Q4 es CH2. Son de mayor preferencia los compuestos de la Fórmula VIII en donde R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C?-C8 de los mismos. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-?-C8 del mismo, en donde Q3 y Q4 son N. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-i-Cg del mismo, en donde Q1 y Q2 son N. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Q2 y Q3 son N.

También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Qi y Q3 son N. También preferidos son compuestos de la Fórmula IX en donde Qi, Q2, Q3, Q , R3, R4 y R5 son como definen anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y alquilésteres de C?-C8 de los mismos. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (A): y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde: Qi, Q2, Q3 y Q4 se seleccionan independientemente de CX y N, en donde 1 ó 2 de Q1, Q2, Q3 y Q4 son N o cada uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 es CH2 y existe un doble enlace C- C entre los átomos de carbono que soportan Q^ y N, y Q4 y N, respectivamente, en donde X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R1, OR1, CO2R1, N02, NH2 y SR1, en donde R, es H o alquilo de C1-C4; Ra es H, alquilo de C?-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), C(O)NH2 o -M-T, en donde M es sulfonilo, SO2NR6, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4 o radical heterocíclico de C2-C6 y T es alquilo de C?-C?8, fenilo o radical heterocíclico de C2-C6; R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo, o alquilo de C 1 -C4; R es H, (fen ilo)(alq u ilo de C?-C4)oxicarbonilo, (alquilo de C1- C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8), (alquilo de C1-C4)oxicarbonilo, o (arilo de C6-C10)oxicarbonilo; en donde cada radical hidrocarbilo o heterocíclico anterior se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C-1-C4, alquinilo de C1-C4, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, N-acetilo, O-acetilo, tioalquilo de d- C4, alcoxi de C1-C4, COORß, en donde Re es H o alquilo de C?-C6, SO3Na, SO3H, S02NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, d i (a I q u i I o de C?-C4)amino, y nitro, en donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C!-C2, hidroxilo, amino y nitro. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-?-C8 del mismo, en donde Ra o R es un radical heterocíclico seleccionado de 3-piridilo, 3-picolinilo, 2-tien i lo, 3-tienilo, dansilo, 8-quinoilo e imidazolilo. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Ra o R es uno de fenilo, bencilo, alquilo, radical heterocíclico, o grupos cicloalquilo sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, N-acetilo, O-acetilo, tioalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, COOR6, SO3Na, S03H, SO2NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, d i (a Iq u i lo de C?-C )amino, trifluorometilo, y nitro, y en donde W es un enlace covalente. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de d-Cs del mismo, en donde tal sustituyente es C0 R6, N-acetilo, d i (a !q u i lo de C?-C4)amino, hidroxi, halo o trifluorometilo. Se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci- C8 del mismo, en donde Ra es un fenilo o bencilo que tiene un sustituyente en la posición 3 ó 4, sustituyentes en las posiciones 3 y 5, o sustituyentes en las posiciones 3 y 4. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, en donde Ra es alquilsulfonilo de C1-C4 o alquilsulfonilo de C10-C14. Se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptable del mismo, y alquilésteres de C1-C8 del mismo, en donde R4 es metoxi, hidroxi o tiometoxi. Se prefiere un compuesto de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C1-C8 del mismo, en donde R4 es metoxi. Se prefiere un compuesto de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C1-C8 del mismo, en donde R5 es H.

Aún más preferido es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metox¡ fe nil] -tiourea; [5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-urea; 5-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metoxi-fenilamina; 5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenilamina (Ejemplo Químico 1 ); 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metoxifenil]-tiourea; [5-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-urea; [5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxifenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico (Ejemplo Químico 2); [5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metoxifenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 2-Metoxi-5-(9H-purin-8-il)-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(9H-purin-8-il)-fenilj-tiourea; [2-Metoxi-5-(9H-purin-8-il)-fenil]-urea; [2-metoxi-5-(9H-purin-8-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 5-(7H-lmidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fenil]-tiourea; [5-(7H-lmidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fenil]-urea; [5-(7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 5-(1 H-lmidazo [4,5-d]piridazin-2-il)-2-metox¡-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-2-metoxi-fe nil] -tiourea; [5-(1 H-lmidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-2-metoxi-fen¡l]-urea; [5-(1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-2-metox¡-fen¡l]-amída del ácido tiofen-2-sulfónico; 5-(1 H-lmidazo [4, 5-b]pirazin-2-il)-2-metoxi-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il)-2-metoxi-fenil]-tiourea; [5-(1 H-lmidazo [4, 5-b]pirazin-2-il)-2-metoxi-fenil]-u re a; y [5-(1H-im¡dazo[4,5-b]p¡razin-2-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; También aún de mayor preferencia es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fen¡l]-(3-trifluoro metil fe nil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenilamino]-metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) fe nil] -tiourea; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H -pirro lo [2, 3-c]pirid in-2-i I) fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-fenil]-(3-trifluorometilfenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-fenilamino]-metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il) fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-(3-trifluorometilfenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenilamino]-metil}-fenol; 1-( 3, 5- D ¡cloro-fe ni l)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il) fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-¡lmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1 H-pi rro lo[3 , 2 -b] p i rid i n-2-i I )-fen i l]-(3-trifluorometilfenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fenilamino]-metil}- fenol. También aún de mayor preferencia es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-pirid¡n-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenilamino]-metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridaz¡n-6-il)-fenil](3-trifluorometil-fenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenilamino]-metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]p i ridazi n-6-i I) -fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)amina; 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]p i ridazi n-6-il)-fenilamino]metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-d]pi ridazi n-2-il)-fen i I]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metox¡-5-(1 H-pirrolo[2,3-d]p ¡ridazi n-2-il)-fen i I]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-(3-trifluorometil- fe nil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1 H -pirro lo [2, 3-d]pi ridazi n-2-il)-fenilamino]metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-(3-trifluoro metil -fenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenilamino]metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenilamino]-metil}-fenol. También aún de mayor preferencia es un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo que consiste de: 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-2-il)- fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-índol-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenilamino]-metil}-fenol. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I, junto con un portador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones preferidas comprenden un compuesto de las Fórmulas II a IX o (A) con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona métodos para tratar mamíferos con enfermedades relacionadas a la cascada 15-LO. Estos métodos son para tratar, prevenir o disminuir la condición o enfermedad relacionada. Estos métodos incluyen lo siguiente.

Un método para inhibir 15-LO, el método comprende administrar a un paciente con necesidad de la inhibición de 15-lipoxigenasa una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de C?-C8 del mismo. Un método para tratar o prevenir aterosclerosis, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de Ci-C8 del mismo. Un método para inhibir la quimiotaxis de monocitos, el método comprende administrar a un paciente con necesidad de inhibición de la migración monocítica una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de C?-C8 del mismo. Un método para tratar o prevenir inflamación, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de Ci-C8 del mismo. Un método para tratar o prevenir choque, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de C-?-C8 del mismo. Un método para tratar o prevenir una enfermedad de arteria coronaria, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de d-Cs del mismo. Un método para tratar o prevenir asma, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de C?-C8 del mismo. Un método para tratar o prevenir artritis, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o alquilésteres de C-?-C8 del mismo. Un método para tratar o prevenir cáncer colorrectal, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de d-C8 del mismo.

Un método para tratar o prevenir psoriasis, el método comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alquilésteres de C-?-C8 del mismo. Otros aspectos y características de la invención serán aparentes a partir de la descripción, ejemplos y reivindicaciones establecidas posteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de la Fórmula I y métodos para realizarlos y utilizarlos. Otras características de la invención, y modalidades preferidas de la misma, se volverán aparentes a partir de los ejemplos y reivindicaciones siguientes.

A. Términos Ciertos términos usados en la presente se definen posteriormente y para su uso por toda esta descripción. Los grupos alquilo incluyen alifático (es decir, radicales hidrocarburos que contienen hidrógeno y átomos de carbono) con una valencia libre. Los grupos alquilo se entienden para incluir estructuras de cadena lineal y ramificada. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilhexilo, 1 ,1 -dimetilpentilo, heptilo y octilo. Los grupos cicloalquilo son estructuras C3-C8 cíclicas, ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo y ciclooctilo. Los grupos alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse con 1, 2, 3 o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo (flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, radical heterocíclico, (radical heterocíclico)oxi, (amino)sulfonilo, N-acetilo, O-acetilo, tioalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, COOR6, S03Na, S03H, S02NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, trifluorometilo y nitro. Ejemplos específicos incluyen COOH, tiometilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, etilmetilamíno, dietilamino y cloro. Otros ejemplos incluyen fluorometilo, hidroxietilo, 2 , 3-d ¡hidroxieti lo , (2- o 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, metilciclopropilo, benciloxietilo, (3-piridinil)metilo, (2- o 3-furanil)metilo, (2-tien i l)etilo , hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetil-aminobutilo, metoximetilo, 2-etoxiciclopentilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo. Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un doble enlace (dos átomos de carbono adyacentes sp2). Dependiendo de la colocación de un doble enlace y los sustituyentes, si los hay, la geometría del doble enlace puede ser entgegen (E), zusammen (Z), cis o trans.

De manera similar, los grupos alquinilo tienen al menos un triple enlace (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente, o una mezcla de los mismos; como grupos alquilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y pueden sustituirse como se describe anteriormente y a través de toda la descripción. Ejemplos de alquenilos, alquiniios, y formas sustituidas incluyen cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo, 3-metil(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3-butinilo, 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo, y 2-metil-2-propenilo. Los grupos anteriores se refieren colectivamente como grupos "hidrocarbilo". Formas más generales de hidrocarbilos sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxíarilo y formas correspondientes para los prefijos amino-, halo- (por ejemplo, flúor-, cloro-, o bromo-), nitro-, alquilo-, fenilo-, cicloalquilo- y así sucesivamente, o combinaciones de sustituyentes. De acuerdo a la Fórmula I, por lo tanto, los alquilos sustituidos incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tal como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical heterocíclico)alquilo, y (radical heterocíclico)oxíalquilo y así sucesivamente. Donde Ra o Rb ambos son fenilo, por ejemplo, Ra de este modo incluye 3-halo-4-hidroxifenilo, 3-(fluoro o cloro)-4-nitrofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 4-hidroxi-3-nitrofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3,5-d i metilfen i lo , 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-metilenaminofenilo, 4-metilenaminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-carbometoxifenilo, 4-carbometoxifenilo, bis(3,5-trifluorometil)fenilo, 4-t-buti Ife nilo, 4-n-butilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-acetilfenilo, ácido 4-sulfónico (por ejemplo, sal de sodio), 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenílo, 4-acetamidofenilo, 3-amino-4-halofenilo, 3-alcoxi-4-halofenilo, 3-halo-4-alquilaminofenilo, 4-(N, N-dimetilamino) fe nilo, 3-cicloaiquilfenilo, 3(3',5'-dihalofenil)-4-nitrofenilo, 4-a riloxifen ilo, arilalquiloxifenilo, radical heterocíclico fenilo, (radical heterocíclico)oxi, 4-sulfamoilfenilo (o 4-aminosulfonilfenilo), 3-(alquilcarboniloxi)fenilo tal como 3-acetilfenilo, y 3-(ti oa Iq u ilo de C1-C4)fenilo. De manera similar, la invención destaca ejemplos análogos de Ra sustituido en un radical heterocíclico. Los radicales heterocíclicos, que incluyen, pero no se limitan a heteroarilos, incluyen porciones de anillo cíclicas y bicíclicas que tienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y que tienen de 2 a 11 átomos de carbono. Los anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos, con átomos de carbono sp2 o sp3. Ejemplos incluyen: furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo tal como 1 , 3 ,4-triazol ilo , tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, xantenilo, pironilo, piridilo, pirimidilo, triazínilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, y pirazolilo. Ejemplos adicionales de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo, octahidroindolilo, octahidrobenzotíofuranilo y octahidrobenzofuranilo. Radicales heterocíclicos particularmente preferidos incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-picolin ilo, 2-tien ilo , 3-tien i lo , 2-f u rilo, 3-furilo, dansilo, 8-quinoilo, 2-acetamido-4-tiazol, e ¡midazolilo. Estos pueden sustituirse con uno o más sustituyentes tales como halo, alcoxi de C1-C4, COOR6, S03Na, S03H, S02NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, trifluorometilo. Ejemplos de radicales heterocíclicos sustituidos incluyen cloropiranilo, metiltienilo, fluoropiridilo, amino-1 -,4-bencisoxacinilo, n itroisoq u inol in i lo e h id roxíi ndol i lo . Radicales heterocíclicos pueden enlazarse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo.

El término "paciente" significa un mamífero tal como un ser humano o un animal doméstico tal como un perro, gato, caballo, bovino, porcino y oveja. El término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de un compuesto de la Fórmula I que inhibe la enzima 15-LO en un paciente a una extensión que resulta en la prevención o tratamiento de una condición inflamatoria o de otra manera beneficia un paciente en virtud de tener enzimas endógenas 15-LO inhibidas. El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "amino" significa NH2. El término "alcoxi" y "tioalcoxi" significa un grupo alquilo enlazado a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, respectivamente, en donde el alquilo se define anteriormente a menos que se limite en el número de carbonos por un prefijo al alcoxi o tioalcoxi tal como por ejemplo, C-?-C2 o C-i -C4.

B. Compuestos Los compuestos de la invención pueden sintetizarse utilizando metodologías químicas orgánicas estándares. Se muestran síntesis típicas en los Esquemas 1 a 13 posteriores, que se categorizar de acuerdo al "Tipo" para facilidad de entendimiento.

Ejemplos de los compuestos de la invención categorizados por "Tipo" y el o los Esquemas de reacción usados para preparar los compuestos se muestran posteriormente.

Tipo A (Esquema 3 y 4) [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-¡l)-fenil]-am¡da del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenil]-(3-tri fluoro metil fe nil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenilamino]-metil}fenol; y 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-b] p i rid i n -2- i I) fe nil] -tiourea.

Tipo B (Esquema 5) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)fen¡l]-tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]pirídin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1 H-pi rrolo[2 , 3-c]pirid in-2-i l)-fenil]-(3-trifluorometilfenil)-amina; y 3-{[2 -Metoxi-5-(1 H-pi rrolo[2, 3-c] piridin -2-il )-fenilamino]-metil}fenol.

Tipo C (Esquema 6) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il) fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-¡lmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-(3-trifluorometilfenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenilamino]-metil}-fenol.

Tipo D (Esquema 7) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fenil]-p¡ridin-3-ilmetil-amina; [2-Metox¡-5-(1 H-pi rro1o[3 , 2-b]pi rid in-2-i l)-fen il]-(3-trifluorometilfenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fenilamino}-metil]- fenol.

Tipo E (Esquema 8) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenilamino]-metil}-fenol.

Tipo F (Esquemas 1 y 2) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]pirídazin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2- Metoxi-5-(7H -pirro lo[2,3-c]p i ridazi n-6-i I )-fe nilamino]-metil}- fenol.

Tipo G (Esquemas 1 y 2) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenilamino]-metil}- fenol.

Tipo H (Esquemas 1 y 2) 1 -(3, 5 -Di cloro-fenil) -3 -[2 -metox i- 5- (1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-d]pi ridazi n-2-il)-fen i I]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3 -{[2-Metoxi-5-(1 H-pi rrolo[2, 3-d] p i ridazi n -2-il )-fe nilamino]-metil}- fenol.

Tipo I (Esquema 9) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fe nil] -tiourea; [2-met ox¡-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-¡l)-fen¡l]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-(3 -trifluoro metil -fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il)-fenilamino]metil}-fenol.

Tipo J (Esquemas 1 y 2) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-met oxí-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenilamino]metil}-fenol.

Tipo K (Esquemas 10 y 11) 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-2-il )-f e nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenilamino]-metil}- fenol. La invención proporciona los compuestos descritos y estrechamente relacionados, formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, tales como sales, esteres, amidas, formas de hidratos o solvatos de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas o formas enantiomérica u ópticamente puras (al menos 90% y preferiblemente 95%, 98% o mayor pureza). Las sales farmacéuticamente aceptables, esteres y amidas incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo de C-?-C8, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclíco), sales de adición de aminoácido, esteres y amidas que están dentro de una relación de beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente efectivo, y adecuado para contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, o respuesta alérgica. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metal álcali y alcalinotérreo tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977;66:1-19 que se incorpora en la presente para referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen aquellos derivados de amoniaco, alquilaminas de C-i-Ce primaria y d i ( a Iq u i lo de C-i-Ce)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones de anillo heterocíclicas o heteroaromáticas de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas son derivados de amoniaco, alquilaminas de C?-C3 primarias, y d i (a Iq u i lo de C?-C2)aminas. Los esteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen alquilo de C-i-Cß, cicloalquilo de C5-C7, arilo de C6-C8, y arilo de C6-C8, (C1-C6)alquilésteres. Los esteres preferidos incluyen metilésteres.

C. Síntesis Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes trece esquemas, o variantes de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando el procedimiento sintético general mostrado en el Esquema 1. Los heterociclos paternos pueden comprarse o sintetizarse por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (A.R. Katrizky and C.W. Rees, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structures, Reactions, Síntesis, and Uses of Heterocyclic Compounds", Pergamon Press, NY, 1984;4(3.09):497-529). El NH libre del heterociclo se protege utilizando el grupo bencensulfonilo. El heterociclo de la fórmula (1) se trata con cloruro de bencensulfonilo y una base tal como hidróxido de potasio o sodio en un solvente tal como metanol o etanol para dar el heterociclo protegido de la fórmula (2). El heterociclo protegido de la fórmula (2) se desprotona entonces utilizando una base tal como n-BuLi en un solvente tal como THF o éter dietílico, y las especies organolitio resultantes se brominan entonces con bromuro para dar un compuesto de la fórmula (3). El intercambio de litio-halógeno con una base tal como n-BuLi en un solvente tal como THF o éter dietílico, seguido por la reacción con borato de triisopropilo a temperaturas que varían de -20°C a -78°C convierte el compuesto de la fórmula (3) al ácido borónico de la fórmula (4). El acoplamiento Suzuki del compuesto de la fórmula (4) con el bromuro de arilo de la fórmula (5) en la presencia de tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio(0) como un catalizador y una base tal como carbonato de potasio acuoso en un solvente tal como tolueno da el heterociclo de arilo protegido de la fórmula (6). La reducción del grupo nitro en el compuesto de la fórmula (6) puede lograrse con níquel Raney y gas hidrógeno en un solvente tal como THF o DMF para dar el compuesto amino de la fórmula (7). El compuesto de la fórmula (7) puede desprotegerse utilizando HBr en un ácido acético glacial para dar el compuesto de la fórmula (8). El compuesto de la fórmula (8) puede hacerse reaccionar con una variedad de compuestos tales como por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isotiocianatos, haluros de arilo, y acilcloruros para producir una variedad de compuestos de la presente invención tal como por ejemplo, sulfonamidas, tioureas, análogos de N-arilo, y productos de aminación reductivos. Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2. En el Esquema 2, el compuesto de bromo de la fórmula (3) puede tratarse con hexametildiestaño en un solvente tal como benceno utilizando un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperaturas de reflujo para dar el compuesto trimetilestaño de la fórmula (9). El acoplamiento Stille del compuesto de la fórmula (9) con el bromuro de arilo de la fórmula (5) en la presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) como catalizador en un solvente tal como benceno da el compuesto de la fórmula (6), que puede convertirse a compuestos de la presente invención como se describe en el Esquema 1. Además de los métodos generales de los Esquemas 1 y 2, los cuales pueden aplicarse a la síntesis de todos los compuestos objetivos, existen otros métodos disponibles para la síntesis de los compuestos de la presente invención que contienen más sistemas específicos en el anillo. Para la preparación de compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en el anillo, el método de Houlihan W.J., Parrino V.A., Uike Y., J. Org. Chem., 1981;46:4511-4515 puede emplearse como se muestra en el Esquema 3. En el Esquema 3, una amida clave de la fórmula (12) se prepara haciendo reaccionar el ácido de la fórmula (10), que está comercialmente disponible, con cloruro de oxalilo en un solvente tal como THF con un catalizador tal como DMF para dar el cloruro ácido correspondiente, que se acopla entonces con 2-amino-3-metilpiridina de la fórmula (11) en un solvente tal como tolueno utilizando una base tal como carbonato de sodio o potasio a temperaturas de reflujo para dar la amida de la fórmula (12). El tratamiento de la amida de la fórmula (12) con 2 ó 3 equivalentes de una base tal como n-BuLi o LDA en un solvente tal como THF o éter dietílico a temperaturas que varían de -20°C a +25°C para dar el heterociclo de arilo de la fórmula (13), que puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en el anillo. Además, los compuestos de la presente invención que contiene el sistema 1 H-pirrolo[3,2-b] en el anillo pueden prepararse utilizando el método de Houlihan et al., reemplazando la 2-amino-3-metilpipdina de la fórmula (11) con 3-amino-2-metilpiridina de la fórmula (28) para dar un compuesto de la fórmula (30) como se muestra en el Esquema 7. Un compuesto de la fórmula (30) puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar también compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[3,2-b] piridina en el anillo. Alternativamente, los compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en el anillo pueden prepararse utilizando el método de Davis M.L., Wakefield, B.J., Wardell J.A., Tetrahedron, 1992;48:939-952 como se muestra en el Esquema 4. En el Esquema 4, la desprotonación de la 3-metilpi rid ina de la fórmula (15) con una base tal como LDA en un solvente tal como THF o éter dietílíco a temperaturas que varían de -20°C a 15°C, seguidas por la reacción del anión correspondiente con el benzonitrilo comercialmente disponible de la fórmula (14) da un intermediario de la fórmula (16), con un tratamiento con base adicional que cicliza para dar un compuesto de la fórmula (13). El compuesto de la fórmula (13) puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la presente invención que contiene el sistema 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en el anillo. Además, los compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[2,3-d]pirazina en el anillo pueden también prepararse utilizando el método de Wakefield et al, reemplazado 3-metilpiridina de la fórmula (15) con 2-metilpirazina de la fórmula (31) para dar un compuesto de la fórmula (33) como se muestra en el Esquema 8. Un compuesto de la fórmula (33) puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[2,3-d]pirazina en el anillo. Además, los componentes de la presente invención que contienen el sistema 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en el anillo pueden también prepararse utilizando el método de Wakefield et al, reemplazado 3-metilpiridina por la fórmula (15) con 5-metilpirimidina de la fórmula (34) para dar un compuesto de la fórmula (36) como se muestra en el Esquema 9. Un compuesto de la fórmula (36) puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la presente invención que contienen el sistema 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en el anillo. Para la preparación de compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina en el anillo, el método de Fisher, M.H., Schwartzkopf G., Jr., Hoff D.R., J. Med. Chem., 1972;15:1167-1171 puede emplearse como se muestra en el Esquema 5. En el Esquema 5, la condensación de 3-nitropicolina de la fórmula (17) con el aldehido comercialmente disponible de la fórmula (18) en la presencia de una base tal como una piperidina en un solvente tal como metanol o etanol da la estirilpiridina de la fórmula (19). La estirilpiridina de la fórmula (19) puede ciclizarse reductivamente utilizando trifenilfosfita en un solvente tal como benceno a temperaturas de reflujo para producir un compuesto de la fórmula (20). Un compuesto de la fórmula (20) puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductívos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina en el anillo. Para la preparación de compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[*3,2-c]piridina en el anillo, otro método de Fisher et al., Supra, 1972 puede emplearse como se muestra en el Esquema 6. En el Esquema 6, el tratamiento de 4-cloro-3-metilpiridina de la fórmula (21) con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano a temperaturas que varían de -10C a 50°C da el óxido N correspondiente de la fórmula (22). El óxido N de la fórmula (22) se condensa con un aldehido de la fórmula (18) en la misma manera como se describe en el Esquema 5 por la conversión de un compuesto de la fórmula (18) a un compuesto de la fórmula (19) para dar el compuesto de la fórmula (23). El compuesto de la fórmula (23) se hace reaccionar con hidrazina en un solvente tal como metanol o etanol para dar el derivado hidrazino de la fórmula (24). La reacción del derivado hidrazino de la fórmula (24) con nitrito de sodio acuoso en un ácido tal como ácido clorhídrico diluido (10%) a temperaturas ambiente da el compuesto azido de la fórmula (25), que se descompone térmicamente en un solvente tal como tolueno a temperaturas de reflujo para dar el producto ciclizado de la fórmula (26). La reducción del grupo nitro y desoxigenación del óxido N de piridina en el producto ciclizado de la fórmula (26) puede lograrse con níquel Raney y gas hidrógeno en un solvente tal como THF o DMF para dar un compuesto amino de la fórmula (27). Un compuesto amino de la fórmula (27) puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar compuestos de la presente invención que contienen el sistema 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina en el anillo. Los compuestos de la presente invención que contienen el sistema tetrahidroindol en el anillo pueden prepararse como se muestra en los Esquemas 10 y 11. En el Esquema 10, se empleó el método de Hippeli C, Zimmer R., Reissig H.-U., Liebigs Ann. Chem., 1990:469-474. En este método, el tratamiento de cetona comercialmente disponible para la fórmula (36) con un agente de brominación tal como N-bromosuccinimida en un solvente tal como cloroformo o tetracloruro de carbono da el compuesto bromo de la fórmula (37). El tratamiento del compuesto bromo de la fórmula (37) con hidroxilamina en una solución de metanol o etanol acuosa da la a-bromooxima de la fórmula (38). El tratamiento de la a- bromooxima de la fórmula (38) con el si I ileno I éter de la fórmula (39) y una base tal como carbonato de sodio en un solvente tal como cloroformo o diclorometano a temperaturas ambiente da la dihidro-1 ,2-oxazina de la fórmula (40). El tratamiento de la dihidro-1 ,2-oxazina de la fórmula (40) con hexacarbonilo de molibdeno en acetonitrilo a temperaturas de reflujo resulta en desoxigenación y contracción de anillo para producir el tetrahidroindol de la fórmula (41). El tetrahidroindol de la fórmula (41) puede convertirse a sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar compuestos de la presente invención que contienen el sistema tetrahidroindol en el anillo. Alternativamente, los compuestos de la presente invención que contienen el sistema tetrahidroindol en el anillo pueden prepararse de acuerdo con el método de Chiu P-K, Sammes M.P., Tetrahedron, 1988;44:3531-3538 como se muestra en el Esquema 11. En el Esquema 11, la 1,4-dicetona necesaria de la fórmula (43) puede prepararse por una alquilación Stork de la enamina de la fórmula (42) con el compuesto bromo de la fórmula (37) en un solvente tal como dioxano a temperaturas de reflujo. La ciclización Paal-Knorr de la 1,4-dicetona de la fórmula (43) con amoniaco líquido que produce el compuesto deseado de la fórmula (41). El compuesto de la fórmula (41) puede convertirse en sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, y productos de aminación reductivos de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente por el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la presente invención que contienen el sistema tetrahidroindol en el anillo. Los compuestos adicionales de la invención con un sistema imidazol en el anillo fusionado, tales como aquellos de la fórmula (A), puede realizarse de acuerdo con el Esquema 12. Haciendo referencia al Esquema 12, un compuesto diamino de la fórmula (B) se condensa con un compuesto de ácido carboxílico activado de la fórmula (C), tal como un haluro ácido o un imidazoluro, para dar el compuesto imidazo deseado de la fórmula (D). Esta condensación es un proceso de dos etapas en el cual una amida intermediaria se forma, el cual luego se deshidrata para dar el compuesto imidazo de la fórmula (D). Estos dos etapas pueden hacerse en una vasija llevando a reflujo con oxicloruro de fósforo. El grupo nitro del compuesto imidazo de la fórmula (D) se reduce con un reactivo apropiado tal como níquel Raney con gas hidrógeno o zinc en ácido acético para dar el compuesto anilina de la fórmula (E). El compuesto anilina de la fórmula (E) puede convertirse a un compuesto de la fórmula (A), en donde Q-i, Q2, Q3, Q4, R4, R5 y Ra son como se definen anteriormente para el compuesto de la fórmula (A), de acuerdo con los procedimientos conocidos en las técnicas de las químicas orgánicas y medicinales para la sustitución N de los derivados imidazol y las preparaciones de sulfonamidas, tioureas, análogos N-arilo, análogos de aminación reductiva, y similares descritos anteriormente por el Esquema 1. Una alternativa al método anterior para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) se ilustra en el Esquema 13, en donde el anillo imidazol se sintetiza al final. Aquí, un anilino-benzoato de la fórmula (F) se funcionaliza para incorporar el grupo Ra para proporcionar un éster de la fórmula (G). El éster de la fórmula (G) se hidroliza entonces, y el ácido carboxílico correspondiente resultante se activa con un ácido carboxílico que activa un agente tal como por ejemplo, N,N'-carbonildimidazol (CDI), N,N'-dic¡clohexilcarbod¡¡m¡da (DCC), y carbodiimidas solubles en agua, y se hace reaccionar con un compuesto di-amino de la fórmula (B) bajo condiciones deshidratantes para dar el compuesto de la fórmula (A) en donde R5 es hidrógeno. El compuesto de la fórmula (A) en donde R5 es hidrógeno puede convertirse en un compuesto de la fórmula (A) en donde R se define como en lo anterior para un compuesto de la fórmula (A) de acuerdo a procedimientos conocidos en las técnicas de químicas orgánicas y medicinales para la sustitución N de derivados imidazol. Ejemplos de un compuesto diamino de la fórmula (B) incluyen: 2,3-diaminopiridina, 3,4-diaminopiridina, 4,5-diaminopiridina, 3,4-diaminopiridazina, 4,5-diaminopiridazina, y 2,3-diaminop?razina. Las 2,3-diaminopiridina, 3,4-diaminopiridina y 4,5-diaminopirimidina son de Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wisconsin, USA. Otros reactivos diamino se conocen en la literatura. Por ejemplo, la 2,3-diaminopirazina puede obtenerse de acuerdo a Sato Nobuhiro; Mizuno, Hajime. Studies of pyrazines. Part 33. Synthesis of 2,3-diaminopyrazines via [1 ,2,5]thiadiazolo[3,4-b]pyrazines., J. Chem. Res., Synop., 1997;7:250-251. Se obtienen 4,5-diaminopiridazina de acuerdo a Marcelis, Antonius T.M.; Tondijs, Hanna; Van der Pías Henk C. La aminación de 4-nitro y 4-cianopiridazinas por permanganato de amonio/potasio. J. Heterocycl. Chem., 1988;25(3):831 -833 y 3,4-diaminopiridazinas se obtienen de acuerdo a Klinge D.E.; Van der Pías H.C. Los estudios de RMN sobre los aductos s de sistemas heterocíclicos con nucleofilos. Vil. Investigaciones de RMN de protones en formación de aductos s de piridazina, de óxido 1 de piridazina, y algunos de sus derivados con amoniaco. Nuevo mecanismo de sustitución. Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 1975;94(11):233-236.

Esquema 1 (i) (2) (3) (4) (5) de aminación (8) Esquema 2 (3) (9) (6) (5) Sulfonamidas tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 3 Sulfonamidas tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 4 (14) (15) (16) Sulfonamidas tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 5 Et3P03 Sulfonamidas tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 6 Sulfonamidas RaNi tioureas THF análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 7 Sulfonamidas NaOEt tioureas EtOH * análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 8 Sulfonamidas tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 9 Sulfonamidas tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación (36) (37) (38) (39) (40) Sulfonamidas tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación (41) Esquema 11 Sulfonamidas NH- tioureas análogos N-arilo Productos reductivos de aminación Esquema 12 20 (B) ( en donde Q1 , Q2 , Q3, Q„, R4 , R5, y Ra son como se definieron en lo anterior por la fórmula (A). 50 Esquema 13 CH) en donde Qi, Q2, Q3, Q4, R4, R5 y Ra son como se definen anteriormente por la fórmula (A). La invención también incluye compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, hidroxilo, amino o carboxilo) que pueden enmascararse por un grupo protector así como para evitar reacciones laterales indeseadas. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermediarios. Los grupos protectores tales como por ejemplo, aquellos para hidroxi, amino y grupos carboxi son bien conocidos por aquellos expertos en al técnica de la química orgánica sintética. El uso de grupos protectores se describe completamente por Greene and Wuts en "Protecting Groups in Organic Síntesis" (John Wiley & Sons Press, 2pd ed.). Ejemplos de grupos protectores adecuados se proporcionan posteriormente.

GRUPO PROTECTORES HIDROXILO Los grupos protectores hidroxilo incluyen: éteres, esteres, y protección para 1,2- y 1,3-dioles. Los grupos protectores éter incluyen: éter metílico, éteres metílicos sustituidos incluyendo alilo, éteres cíclicos y tioéteres cíclicos, éteres etílicos sustituidos, éter bencílico, éteres bencílicos sustituidos, éteres arílicos sustituidos, y éteres silílicos. Los éteres silílicos pueden convertirse a otros grupos funcionales. Éteres Metílicos Sustituidos Los éteres metílicos sustituidos incluyen: metoximetilo, metiltiometilo, f-butiltiom etilo, ( fe nildimetilsilil)m etoximetilo, benciloximetilo, p-etoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, í-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, alilo, bencilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2- cloro-etoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidro-piranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotio-piranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanobenzofuran-2-ilo. Éteres Etílicos Sustituidos Los éteres etílicos sustituidos incluyen: 1 -etoxietilo, 1 -(2,cloroetoxi)etilo, 1 -metil-1 -metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tri cío roeti lo , 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilseleníl)etilo, y f-butilo. Éteres Bencílicos Sustituidos Los éteres bencílicos sustituidos incluyen: p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picol i lo , N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p, p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifen ilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, d i (p-metoxifenil)fenilmetilo, tri-(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloro ftalimido fe ni I) meti lo, 4,4',4"-tris-(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoíloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4"-dim etoxi fe nil)-metílo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fen i 1-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, y S,S-dióxido de benzisotiazolilo. Éteres Arílicos Sustituidos Los éteres arílicos sustituidos incluyen p-clorofenilo, p-metoxifenilo y 2,4-dinitrofenilo. Éteres Si I i lieos Los éteres silílicos incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, d i met i Itex i Is i I i lo , f-butildimetilsililo, f-butildifenilsílilo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y r-butilmetoxi-fenilsililo.

Esteres Ejemplos de esteres protectores de grupos hidroxi incluyen: formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, y 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).

Carbonatos Los grupos protectores de carbonato de los grupos hidroxi incluyen: carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroeti lo , 2-(trimetilsilil)carbonato de etilo, 2-(fen i Isu Ifonil) carbonato de etilo, 2-(trifenilfosfonio)carbonato de etilo, carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de S-benciltiocarbonato, carbonato de 4-etoxi-1 -naftilo, y ditiocarbonato de metilo.

Desdoblamiento Asistido Los ejemplos de grupos protectores de desdoblamiento asistido incluyen: 2-yodobenzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencen-sulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, benzoato de 4-(metiltiometoximet¡lo), y benzoato de 2-(metiltiometoximetilo). Los grupos protectores de desdoblamiento asistido son grupos que contienen una segunda funcionalidad remota que no reacciona hacia la funcionalidad principal enmascarando el grupo protegido, pero el cual puede convertirse a una funcionalidad la cual se reactiva hacia la funcionalidad principal enmascarando el grupo protegido de manera que la reacción de desdoblamiento desprotegida de la funcionalidad principal se facilita.

Sulfonatos Los sulfatos protectores incluyen: Metansulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.

Grupos Protectores Variados Además de las clases anteriores, los esteres variados incluyen: 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1 , 1-dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (£=)-2-metil-2-butenoato (tigloato), benzoato de o- (metoxicarbonilo), p-P-benzoato, a-naftoato, nitrato, alquilo de ?/,?/,?/',?/'-tetrametilfosforodiamídato, ?/-fenilcarbamato, borato, sulfato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato.

PROTECCIÓN PARA 1,2- Y 1,3-DIOLES La protección para el grupo 1,2 y 1,3-dioles incluye: acétales cíclicos y cetales, esteres orto cíclicos, y derivados sililos.

Acétales y Cetales Cíclicos Los acétales y cetales ciclícl icos incluyen: metileno, etilideno, 1 -í-butiletilideno, 1 -fen iletilideno, (4-metoxifenil) etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, y 2-nitrobencilideno.

Esteres Orto Cíclicos Los esteres orto cíclicos incluyen: metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1 -metoxietilideno, 1-etoxietilidino, 1 ,2-dimetoxietilideno, a-metoxibencilideno, derivado de 1 -(?/,?/-dimetilamino)etilideno, derivado de -(N,N-dimetilamino)bencilideno, y 2-oxaciclopentilideno.

PROTECCIÓN PARA EL GRUPO CARBOXILO Esteres Los grupos protectores esteres incluyen: esteres, metilésteres sustituidos incluyendo esteres cíclicos, etilésteres 2-sustituidos, bencilo, bencilésteres sustituidos, sililésteres, esteres activados, derivados variados, alilo, y esteres de estanilo.

Esteres Metílicos Sustituidos Los esteres metílicos sustituidos incluyen: 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, a-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.

Esteres Etílicos 2-Sustituidos Los esteres etílicos 2-sustituidos incluyen: 2,2,2-tricloroet i lo , 2-bromoetilo, 2-cloroalquilo, 2-(trimetilsili)etilo, 2-meti Itioeti lo , 1 ,3-ditian¡l-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-meti I- 1 -fen i leti lo , f-butilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 3-buten-1 -ilo, y 4-(trimetilsilil)-2-buten-1 -ilo.

Esteres Bencílicos Sustituidos Los esteres bencílicos sustituidos incluyen: trifen i Imeti lo , difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9, 10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzo-suberilo, 1 -pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetílo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, y 4-P-bencilo.

Esteres Silílicos Los esteres silílicos incluyen: tri meti Is i M I o , trietilsililo, f-butildimetilsililo, /-propildimetilsililo, fe n i Id i met i is i I i lo , y di-f-b u t i I m et i I s i I i I o .

Derivados Variados Los derivados variados incluyen: oxazoles, 2-alquil-1 ,3-oxazolinos, 4-alquil-5-oxo-1 ,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1 ,3-dioxolanas, orto esteres, grupo fenilo, y complejo pentaaminocobaltio (lll). Esteres arílicos incluyendo fenilo y p-(metilmercapto)-fenilo. Otros esteres incluyen cinamilo y a-cinamilmetilo.

Esteres Estanílicos Ejemplos de esteres estanílicos incluyen: trietilestanilo y tri-n-butilestanilo.

AMIDAS E HIDRAZIDAS Las amidas incluyen: N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, y p-P-bencensulfonamidas. Las hidrazidas incluyen: N-fenilo, N,N'-diisopropilo y otras dialquilhidrazidas.

PROTECCIÓN PARA EL GRUPO AMINO Carbamatos Los carbamatos incluyen: carbamatos, etilo sustituido incluyendo etilo sustituido cíclico, desdoblamiento asistido, desdoblamiento fotolítico, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.

Carbamatos Los carbamatos incluyen: metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluo re nilm etilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo- 10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo.

Etilo Sustituido Los grupos protectores etilo sustituidos incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-fen ileti I o, 1 -(1 -adamantil)-1 -metiletilo, 1 , 1 -dimetil-2-haloetilo, 1 , 1 -dimetil-2, 2-dibromoetilo, 1 ,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1 -metil-1 -(4-bifen i lil)etilo, 1 -(3,5-di-í-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-iciclohexilcarboxamido)-etilo, í-butilo, y 1 -adamantilo. Los grupos variados incluyen: vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, conamilo, 4-nitrocinamilo, quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo, y difenilmetilo.

Desdoblamiento Asistido La protección a través de desdoblamiento asistido incluye: 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, [2-(1 ,3-ditíanil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-d i metil-tiofen ilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p- (dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolil-metilo, y 2- (trifluorometil)-6-cromonilmetilo. La definición anterior de grupos protectores de desdoblamiento asistido se incorporan en la presente para referencia.

Desdoblamiento Fotolítico Los métodos de desdoblamiento fotolítico usan grupos tales como: m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.

Derivados de Tipo Urea Ejemplos de derivados de tipo urea incluyen: derivado de fe notiazinil-(10)-carb onilo, ?/'-p-toluensulfonilaminocarbonilo y ?/'-fenilaminotiocarbonilo.

Carbamatos Variados Además de lo anterior, los carbamatos variados incluyen: r-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-decilox¡-bencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dímetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo, 1 , 1 -di metil-3 (?/,?/-dimetilcarboxamido)propilo, 1 , 1 -d imetil-p ropi ni lo, d i (2-p i rid i I ) meti lo , 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1 -metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, 1 -metil-(3,5- dimetoxi fe n i I ) eti I o , 1 -metil-1 (p-henilazofenil)-etilo, 1 -metil-1 -fe n i let i lo , 1 -metil-1 -(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-r-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.

AMIDAS Amidas Amidas incluyendo: ?/-formilo, ?/-acetilo, ?/-cloroacetilo, ?/-tricloroacetilo, ?/-trifluoroacetilo, ?/-fenilacetilo, ?/-3-fenilpropionilo, ?/-picolínoilo, ?/-3-piridil-carboxamida, derivados ?/-benzoilfenilalanilo, ?/-benzoilo, y ?/-p-fenilbenzoilo.

Desdoblamiento Asistido Los grupos de desdoblamiento asistido incluyen: N-o-nitrofenilacetilo, ?/-o-nitrofenoxiacetilo, ?/-acetoacetilo, (?T-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, ?/-3-(p-hidroxifenil)propio-nilo, ?/-3-(o-nitrofenil)propion¡lo, ?/-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, ?/-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, ?/-4-clorobutirilo, ?/-3-metil-3-nitrobutirilo, ?/-o-nitrocinamoilo, derivado ?/-acetilmet¡on¡na, ?/-o-nitrobenzoilo, N-o- (benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona. La definición anterior de grupos protectores de desdoblamiento asistido se incorpora en la presente para referencia.

Derivados Imida Cíclicos Los derivados imida cíclicos incluyen: ?/-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, ?/-2,3-difenil-maleoilo, ?/-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de ?/-1 , 1 ,4,4-tetrametildisilazaciclopentano, 1 , 3-d imetil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituido, 1 , 3-d ibencil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituido, y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido.

GRUPOS PROTECTORES -NH ESPECIALES Los grupos protectores para -NH incluyen: ?/-alquilo y ?/-arilaminas, derivados imina, derivados enamina, y derivados de heteroátomo N (tal como metal N, N-N, N-P, N-Si, y N-S), N-sulfenilo y ?/-sulfonilo.

N-Alquil y N-Arilaminas Las ?/-a Iq u i I y ?/-arilaminas incluyen: ?/-metilo, ?/-a lilo, ?/-[2-(trimetilsilil)etoxil]-metilo, ?/-3-acetoxipropilo, ?/-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), sal de amonio cuaternaria, ?/-bencilo, ?/-di(4-metoxifenil)metilo, ?/-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, ?/-(4-metoxifenil)difenilmetilo, ?/-9-fenilfluorenilo, ?/-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, ?/-ferrocenilmetilo, y ?/'-oxido de ?/-2-picolilamina.

Derivados Imina Los derivados imina incluyen: ?/-1 ,1 -dimetiltiometileno, ?/-bencilideno, ?/-p-metoxibencilideno, ?/-difenilmetileno, ?/-[(2-piridil)mesitil]metileno, ?/-(?/',?/'-dimetilaminometileno), N,N'-isopropilideno, ?/-p-nitrobencilideno, ?/-salicilideno, ?/-5-clorosalicilideno, ?/-(5-cloro-2-hidroxifenil)-fenilmetileno, y N-ciclohexilideno.

Derivado Enamina Un ejemplo de un derivado enamina es N-(5, 5-dimetil- 3-oxo-1 -ciclohexenilo).

Derivados de N-Heteroátomo Los derivados de metal N incluyen: derivados N-borano, derivados de ácido ?/-difenilborínico, N- [fenil(pentacarbonilcromio-o-tungsteno)]carbenilo, y ?/-cobre o celato de ?/-zinc. Ejemplos de derivados N-N incluyen: ?/-nitro, ?/-nitroso, y ?/-óxido. Ejemplos de derivados ?/-P incluyen: N-d ¡fen i Ifosf i nilo, ?/-dimetiltiofosfinilo, ?-d ifeniltiofosfinilo, N-dialquilfosforilo, ?/-dibencilfosforilo, y ?/-d ifeni Ifosfori lo . Ejemplos de derivados ?/-sufenilo incluyen: ?/-bencensulfenilo, ?/-o-nitrobencensulfenilo, ?/-2,4-dinitrobencensulfenilo, N-pentaclo roben ce nsulfe nilo, ?/-2-nitro-4-metoxi-bencensulfenilo, ?/-trifenilmetilsulfenilo, y ?/-3-nitropiridinsulfenilo. Los derivados ?/-sulfonilo incluyen: ?-p-toluensulfonilo, ?/-bencensulfonilo, N- 2,3,6-trimetil-4-metoxíbencensulfonilo, N- 2,4,6 -trimetoxiben-censulfonilo, ?/-2,6-dimetil-4-metoxi-bencensulfonilo, N-pentametilbencensulfonilo, ?/-2, 3,5, 6-tet ramet il-4-metoxibencen-sulfonilo, ?/-4-metoxibencensulfonilo, ?/-2,4,6-trimetilbencensulfonilo, ?/-2,6-dimetoxi-4-metilbencensulfonilo, ?/-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, N- metansulfonilo, N-ß-trimetilsililetansulfonilo, ?/-9-antracensulfonilo, ?/-4-(4',8'-dimetoxinaftil-metil)-bencensulfonilo, ?/-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo, y ?/-fenacil-sulfonilo. Los compuestos descritos que se enmascaran o protegen pueden ser profármacos, compuestos metabolizados o de otra manera transformados in vivo para producir un compuesto descrito, por ejemplo, temporalmente durante el metabolismo. Esta transformación puede ser una hidrólisis u oxidación que resulta del contacto con un fluido corporal tal como sangre, o la acción de ácidos, o hígado, gastrointestinal u otras enzimas. La invención se describe además en los ejemplos activos descritos posteriormente. Los ejemplos se proporcionan para ilustración únicamente, y no se interpretan como limitantes de la invención en ningún aspecto.

D. Ejemplos Se describen posteriormente los ejemplos de la preparación de los compuestos de la presente invención y de análisis útiles en caracterizar los efectos biológicos de los compuestos.

EJEMPLO QUÍMICO 1 Síntesis de 5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metox¡-fenilamina: Etapa (a): Síntesis de 5-(3H-imidazo[4,5-b]píridin-2-il)-2-metoxi-nitrobenceno Se mezclaron juntos 2,3-diaminopiridina (10 g, 91.6 mmoles) y 18.07 g de ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico, y la mezcla se agregó en porciones a 200 ml de oxicloruro fosforoso a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. La reacción se evaporó por rotación in vacuo, y el residuo se extinguió cuidadosamente con solución de bicarbonato de sodio saturado, se filtró y se secó en el filtro vacío durante la noche para dar un sólido café. El sólido se lavó con varias fracciones de acetato de etilo para producir 21.36 g de 5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-nitrobenceno como un sólido café oscuro que se utilizó sin purificación adicional. 1H-NMR (DMSO-d6); d 8.71 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm. Etapa (b): Síntesis de 5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenilamina Se disolvió en 200 ml de ácido acético 5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-nitrobenceno (7.0 g, 26 mmoles), y se agregó en porciones de polvo de zinc (35 g, 535 mmoles). Se agregó el zinc en tal velocidad para mantener la temperatura de la mezcla de reacción bajo 40°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se filtró para dar un sólido. Los sólidos se lavaron con agua y ácido acético. El filtrado se evaporó por rotación ¡n vacuo, y el residuo se dividió entre 1M de NaOH y cloroformo. La capa acuosa se extrajo varias veces con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron por rotación para dar 0.71 g de 5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenilamina como un sólido estanoso. 1H-NMR (CDCI3); d 8.06 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.67 (s, 3H) ppm. Los valores del Análisis (C13Hi2N40?)C,H,N estuvieron dentro de 0.4% de los valores teoréticos.

EJEMPLO QUÍMICO 2 Síntesis de [5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico: Se disolvió en 15 mL de piridina a temperatura ambiente 5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenilamina (0.5 g, 2.1 mmoles preparada como se describe anteriormente en el Ejemplo Químico 1). Se agregó cloruro de tiofen 2-sulfonilo sólido (0.38 g, 2.1 mmoles) y la solución roja sanguínea resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 250 mL de agua, se agitó durante 30 minutos, y se filtró para dar un sólido rosa. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo después del tratamiento con carbón decolorizado para dar 0.16 g de [5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico como un sólido blanquecino; pf 252-254°C, 1H-NMR (DMSO-d6); d 13.26 (d, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 3.59 (s, 3H) ppm. Los valores del análisis. (C?7H14N4?3S2)C,H,N estuvieron dentro de 0.4% de los valores teoréticos.

EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Análisis 15-LO (h15LO) de Reticulocito de Conejo: El análisis h15LO mide la inhibición de la oxidación catalizada 15-LO de ácido linoleico al ácido graso hidroperoxi 13-(S)HPODE, un dieno conjugado. En el análisis h15LO, se incuba un compuesto de prueba con enzima 15-LO en la presencia de sustrato de ácido linoleico. Por ejemplo, 2 unidades (U) de reticulocito de conejo 15-LO y 174 µM de ácido linoleico se incubaron con una cantidad conocida de un compuesto de prueba durante 15 minutos a 4°C. El volumen de reacción total es de 100 µL en solución salina regulada de fosfato (PBS) conteniendo 0.2% de colato de sodio. La reacción se detuvo con 100 µL de fase móvil y 10 µL de fosfito de trietilo. Se redujo 13-(S)HPODE con trietilfosfito al 13-hidroxioctadecadienoato (13-HODE) más estable, que evita lipidperoxidación y descomposición de producto no enzimático, artificial en la muestra. 13-HPODE se cuantifica comparando áreas pico de muestras individuales con aquellas de una curva estándar generada utilizando 13-HODE auténtico. La reacción de prueba se compara a una reacción control, que es idéntica a la reacción de prueba excepto que ningún compuesto de prueba está presente. El porcentaje de inhibición se calcula como la cantidad de 13-HODE producida en la reacción de prueba dividida por la cantidad de 13-HODE producida en la reacción control, expresada como un porcentaje. Se obtiene 15-LO a partir de los conejos tratados con fenilhidrazina y se purifica de acuerdo al método de Rapoport (Rapoport et al., European Journal of Biochemistry, 1979;96:545-561).

EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Fenómeno de Reclutamiento de Monocito: El fenómeno de reclutamiento o quimiotaxis de monocitos se analiza por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En particular, puede utilizarse el método establecido en J. Clin. Invest., 1988;82:1853-1864, que se incorpora en la presente para referencia.

EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Artritis Inducida por Colágeno en Ratones: La artritis inducida por colágeno del tipo II (CÍA) en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene un número de características patológicas, inmunológicas y genéticas en común con artritis reumatoide. El colágeno de tipo II (Cll) es un componente principal de cartílago de articulación.

La enfermedad CÍA se induce por inmunización de ratones DBA/1 con 100 µg de colágeno del tipo II suministrado intradermicamente en adyuvante completo Freund. La susceptibilidad de la enfermedad en este modelo se regula por el emplazamiento de gen MHC Clase II, que es análogo a la asociación conocida de artritis reumatoide con el emplazamiento de gen HLA-DR4. Una artritis progresiva e inflamatoria desarrollada en la mayoría de los ratones inmunizados, caracterizada por el ancho de pata incrementado de hasta 100%. Se administra un compuesto de prueba a ratones en el rango de cantidades, tales como 20, 60, 100 y 200 mg del compuesto de prueba por kilogramo de peso corporal por día. La duración de la prueba puede ser varias semanas a pocos meses, tales como 40, 60 u 80 días. Un índice de clasificación clínico se usa para asegurar la progresión de la enfermedad independientemente en cada pata de la Etapa 1, eritema y edema (grado =1), a Etapa 2, distorsión de articulación (grado =2), a Etapa 3, anquilosis de articulación (grado =3). La enfermedad CÍA es variable en que puede afectar una o todas las patas en un animal, resultando en un grado posible total de 12 por cada ratón. La histopatología de una articulación artrítica revela sinovitis, formación de catarata, y erosiones de cartílago y hueso. Todas las cepas de ratón que son susceptibles a CÍA son respondedores de anticuerpo elevado al colágeno de tipo II, y exhiben una respuesta celular marcada a Cl I.

EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Artritis Monoarticular Inducida por SCW: La artritis se induce como se describe por Schwab et al., ¡nfection and Immunity, 1991;59:4436-4442, que se incorpora en la presente para referencia, con modificaciones menores. Las ratas reciben 6 µg de partículas de pared celular estreptococales inducidas por sonido (SCW) (en 10 µL de PBS Dulbecco [DPBS]) por una inyección intraarticular dentro de la articulación tiobiotalar derecha en el Día 0. En el día 21, se inició el DTH con 100 µg de SCW (250 µL) administrado IV. Para estudios de compuesto oral, los compuestos se suspenden en vehículo (0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa/0.2% de Tween 80), inducido por sonido, y administrado dos veces diariamente (10 ml/kg volumen) comenzando 1 hora antes de la reactivación con SCW. Los compuestos se administran en cantidades entre 10 y 500 mg/kg de peso corporal/día, tales como 20, 30, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día. Las mediciones de edema se obtienen determinando los volúmenes de línea basal de la pata trasera sensitiva antes de la reactivación en el Día 21, y comparándola luego con volúmenes en puntos de tiempo subsecuentes tales como Día 22, 23, 24 y 25. El volumen de pata se determina por pletismografía de mercurio.

EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Eosinofilia Inducida por Ovalbúmina de Murino: El ensayo de eosinofilia inducida por ovalbúmina de murino mide el incremento de células eosinófilas en pulmones y vías respiratorias superiores en animales administrando un compuesto de la presente invención contra animales control administrados únicamente con vehículo. En este análisis, los ratones C57BL/6 hembras se obtienen de the Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). A todos los animales se les dio alimento y agua ad libitum. Los ratones se sensibilizaron con una inyección única IP de oválbumina (OVA) (Grade V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) adsorbida a sulfato de potasio de aluminio (alum), (10 µg de OVA + 9 mg de alum en 200 µL de solución salina), o vehículo control (9 mg de alum en 200 µL de solución salina) en el Día 0. En el día 14, los ratones se impugnaron con una inhalación de 12 minutos de un aerosol que consiste de 1.5% de OVA (peso/volumen) en solución salina producida por un nebulizador (generador de partícula pequeña, modelo SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA). Los grupos de ocho ratones se dosificaron con vehículo oral (0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa/0.25% de monooleato de polioxietilen-sorbitán [TWEEN-80]), o un compuesto de prueba a 10, 30 ó 100 mg/kg en vehículo oral, 200 µL por ratón PO. La dosificación se realizó una vez por día empezando en el Día 7, ó 13, y extendiéndose hasta el Día 16. Para determinación de eosinofilia pulmonar, 3 días después de la primera impugnación de aerosol OVA (Día 17) los ratones se anestesiaron con una inyección IP de anestésico (Ketamina/Acepromazina/Xilazina) y la traquea se expone y se cánula. Los pulmones y vías respiratorias superiores se lavaron dos veces con 0.5 mL de PBS frío. Se enumeró una porción (200 µL) del lavado broncoalveolar (BAL) fluido utilizando un contador Coulter Modelo ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL). El fluido de BAL restante se centrífuga entonces a 300 x g durante 5 minutos, y las células se vuelven a suspender en 1 mL de sales Hanks Balanceadas (HBBS) (Gibco BRL) que contienen 0.5% de suero de ternera fetal (Hyclone) y 10 mM de ácido 2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico (HEPES) (Gibco BRL). La suspensión celular se centrífuga en citospina (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) y teñida por Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) para diferenciar los leucocitos BAL en subconjuntos de neutrófilo, eosinófilo, monocito o linfocito. El número de eosinófilos en el fluido BAL se determina al multiplicar el porcentaje de eosinófilos por el conteo celular total.

EJEMPLO BIOLÓGICO 6 Análisis 15-LO (HUM15LO) de Lisato Humano: El análisis HUM15LO mide la inhibición de oxidación catalizada 15-LO de ácido linoleíco al ácido graso hidroxiperoxi 13-(S)HPODE, un dieno conjugado. En el análisis HUM15LO, un compuesto de prueba se incubó con la enzima 15-LO en la presencia de sustrato de ácido linoleico. Por ejemplo, una cantidad conocida de un compuesto de la presente invención y 100 µL de 15-LO humana y 174 µM de ácido linoleico en PBS que contiene 0.2% de colato de sodio se incubaron durante 15 minutos a 4°C. La reacción de prueba se detuvo con 100 µL de fase móvil y 10 µL de trietilfosfita. Se redujo 13-(S)-HPODE con trietilfosfita al 13-hidroxioctadecadienoato (13-HODE) más estable, que evita lipidperoxidación artificial, no enzimática y descomposición de producto en la muestra. 13-HPODE se cuantificó comparando áreas pico de muestras individuales con aquellas de una curva estándar generada utilizando 13-HODE auténtica. La reacción de prueba se comparó con una reacción control, que es idéntica a la reacción de prueba excepto que un compuesto de prueba no esta presente. El porcentaje de inhibición se calculó como la cantidad de 13-HODE producida en la reacción prueba dividida por la cantidad 13-HODE producida en la reacción control, expresada como un porcentaje. Se generó 15-LO humana en un sistema de expresión de baculovirus 15-lipoxigenasa recombinante, utilizando reactivos de expresión Gibco/BRL/Life Technologies'Bac-to-Bac; ADN T4 ligasa, Kanamicina, Gentamicina, tetraciclina, penicilina, estreptomicina, Bluo-gal, IPTG, DHIOBac, células competentes, SOC, medio LB, medios Sf-900 II SFM, células de insecto Sf9, Célula Fectina, y enzimas de restricción EcoRI, BamHl y Kpnl.

Datos de lisato humano para compuestos representativos: 5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenilamina (Ejemplo Químico 1): 39% de inhibición a 10 µM; y [5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico (Ejemplo Químico 2): IC50 = 10 µM.

E. Usos Los compuestos descritos de la Fórmula I se formularán por métodos estándares en las composiciones farmacéuticas que son útiles como tratamientos profilácticos o terapéuticos para enfermedades moduladas por la cascada 15-LO. Las composiciones se administrarán a mamíferos por tratamiento y prevención de inflamación y aterosclerosis. 1. Dosis Aquellos expertos en la técnica podrán determinar, de acuerdo a métodos conocidos, la dosis apropiada para un paciente, tomando en cuenta factores tales como edad, peso, salud general, el tipo de dolor que requiere tratamiento, y la presencia de otros medicamentos. En general, la cantidad efectiva estará entre 0.1 y 1000 mg/kg por día, preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias estarán entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. 2. Formulaciones Las formas de unidad de dosis incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales empacadas en recipientes adaptados para subdivisión en dosis individuales. Las formas de unidad de dosis pueden adaptarse también por varios métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, ungüentos, geles o cremas) y por inhalación (un aspersor bucal o nasal). Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, emulsiones y polvos estériles para la preparación de las mismas. Ejemplos de portadores incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez puede mantenerse por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un agente tensioactivo, o mantiene el tamaño de partícula apropiado. Los portadores para formas de dosis sólidas incluyen (a) rellenadores o extendedores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de solución, (f) aceleradores de absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes reguladores, y (j) propulsores. Las composiciones pueden también contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes de absorción-prolongación tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes de mejoramiento de absorción.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación de Tableta: Ingrediente Cantidad (mg) El compuesto del Ejemplo Químico 1 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 100 El compuesto del Ejemplo Químico 1, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mL de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz de mano No. 8 y se seca a 80°C. Los granulos secos se lubrican con el 1% de estearato de magnesio, y se presionan en una tableta. Tales tabletas pueden administrarse a un ser humano a partir de una a cuatro veces al día para tratamiento de enfermedades sensibles a la inhibición de la enzima 15-lipoxigenasa.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Tabletas Recubiertas: Las tabletas del Ejemplo de Formulación 1 se recubren en una manera acostumbrada con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto, y colorante.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Ampolletas de Inyección: Se ajustó el pH de una solución de 500 g del compuesto del Ejemplo Químico 2 y 5 g de fosfato ácido disódico a pH 6.5 en 3 L de agua doblemente destilada utilizando ácido clorhídrico 2M. La solución se filtró estéril, y el filtrado se rellenó en ampolletas de inyección, se liofilizó bajo condiciones estériles, y se selló asépticamente. Cada ampolleta de inyección contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo Químico 2.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Supositorios: Se fusiona una mezcla de 25 g del compuesto del Ejemplo Químico 1, 100 g de lecitina de soya, y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes, y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo Químico 1.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Solución: Se prepara una solución de 1 g del compuesto del Ejemplo Químico 2, 9.38 g de NaH2P04- 12H20, 28.48 g de Na2HP04-12H20, y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mL de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6.8 utilizando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1.0 L con agua doblemente destilada, y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mL de la solución contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo Químico 2.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Ungüento: Se mezclan 500mg del compuesto del Ejemplo Químico 1 con 99.5 g de jalea de petróleo bajo condiciones asépticas. Una porción de 5 g del ungüento contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo Químico 1.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Cápsulas: Se rellenan dos kilogramos del compuesto del Ejemplo Químico 2 en cápsulas de gelatina dura en una manera acostumbrada de manera que cada cápsula contiene 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 Ámpulas: Se disuelve una solución de 2.5 kg del compuesto del Ejemplo Químico 1 en 60 L de agua doblemente destilada. La solución se filtra estéril, y el filtrado se rellena en ámpulas. Las ámpulas se liofilizan bajo condiciones estériles y sellan asépticamente. Cada ámpula contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo Químico 1. A partir de la descripción y ejemplos anteriores, y de las reivindicaciones siguientes, las características esenciales de la invención son fácilmente aparentes. El alcance de la invención también abarca varias modificaciones y adaptaciones dentro del conocimiento de una persona de experiencia ordinaria. Los Ejemplos incluyen un compuesto descrito modificado por la adición o remoción de un grupo protector, o la formación de un éster, sal farmacéutica, hidrato, ácido o amida de un compuesto descrito. Las publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Habiendo descrito la presente invención anteriormente, varias modalidades de la invención se reclaman en la presente como sigue.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I caracterizado porque: Qi, Q2, Q3 y Q se seleccionan independientemente de
CX y N, en donde 1 ó 2 de Q1, Q2, Q3 y Q4 son N; o cada uno de Q1, Q2, Q3 y Q es CH2 y existe un doble enlace C-C entre los átomos de carbono que soportan
Q-i e Y1, y Q4 y Z, respectivamente, y X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3,
R-i, ORL CO2R1, N02, NH2, y SR1, en donde R, es H o alquilo de ) está ausente o un doble enlace opcionalmente entre Y-, y Y2 cuando Y-i y Y2 son independientemente CH o N o entre Y2 y Z cuando Y2 es CH o N y Z es CH; uno de Y^ y Y2 es CH, N, NH, S u O; y el otro de Y1 y Y2 es C-W-Ar, en donde W está ausente (en otras palabras, un enlace covalente), O, S, NR2, SO, S02, CO, CHOH, CH2,
NR2CH2, CH2NR2, NR2(CO), o (CO)NR2, en donde R2 es H o alquilo de C1-C4, Ar es fenilo sustituido en las posiciones 3- y 4-relativas a W, con R3 y R4, respectivamente, en donde
R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de Ci-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenil)alcoxi de C?-C6, hídroxi, alcoxi de C?-C6, -NH(CO) (alquilo de C?-C6), nitro y aminoalquiio de d-C6, en donde Ra es H, alquilo de C-1-C4, cicloalquilo de C3-Cß, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es HL alquilo de C-1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6 y T es alquilo de C1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6, y R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo, o alquilo de C1-C4; Z es NR5, S, O, C o CH, en donde R5 es H, [fen i I] (a Iq u i lo de C?-C4)oxicarbonilo, (alquilo de C1-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C1-C4)oxicarbonilo, o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo; en donde cada radical hidrocarbilo o heterocíclico anterior se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C?-C4, alquinilo de C1-C4, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, N-acetílo, O-acetilo, tioalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, COOR6, en donde R6 es H o alquilo de Ci-Cß, S03Na, S03H, S02NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, d i (a Iq u i lo de C?-C4)amino, y nitro, en donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C?-C2, hidroxilo, amino y nitro; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y alquilésteres de C?-C8 de los mismos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-?-C8 del mismo, caracterizado porque Q4 es N. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula II sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y alquilésteres de C?-C8 de las mismas, caracterizado porque: X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, Ri, ORi, C02R?, N02, NH2 y SR-i, en donde Ri es H o alquilo de C?-C ; R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de C-i-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenilo)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C-i-Cß, -NH(CO)(alquilo de C?-C6), nitro, y aminoalquilo de C-i-Cß, en donde Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C -C6, bencilo, CH2- (radical heterocíclico de C?-Cß), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6; y R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo 0 alquilo de C1-C4; y R5 es H, [fenil](alq u ilo de C1-C4)oxicarbonilo, (alquilo de C1-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C?-C4)oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-?-C8 del mismo, caracterizado porque Q3 es N. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula lll y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque:
X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, Ri, ORi, C02R?, N02, NH2 y SRi, en donde R^ es H o alquilo de C1-C4; R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de C1-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenilo)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NH(CO)(alquilo de C?-C6), nitro, y aminoalquilo de C?-C6, en donde Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C1-C-18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6; y R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo 0 alquilo de C1-C4; y R5 es H, [fenil](alquilo de C?-C4)oxicarbonilo, (alquilo de C?-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C1-C )oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque Q2 es N. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula IV y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-?-C8 del mismo, caracterizado porque: X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R1f ORi, CO2R1, N02, NH2 y SRi, en donde R-, es H o alquilo de C1-C4. R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de C1-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenilo)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NH(CO)(alquilo de Ci-Cß), nitro, y aminoalquiio de C?-C6, en donde Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6; y R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo o alquilo de C1-C4; y R5 es H, [fenil](alquilo de C-?-C4)oxicarbonilo, (alquilo de C?-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C?-C4)oxícarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci-Cs del mismo, caracterizado porque Qi es N. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la Fórmula V y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci-Cs del mismo, caracterizado porque: X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R,, OR1p C02R?, N02, NH2 y SR,, en donde Ri es H o alquilo de 0^04; R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de Ci-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenilo)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NH(CO)(alquilo de C?-C6), nitro, y aminoalquilo de C-?-C6, en donde Ra es H, alquilo de CrC4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNR , o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6; y
R4 es alcoxi de C?-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo o alquilo de CrC4; y R5 es H, [fen il](a Iq u ¡lo de C?-C4)ox¡carbonilo, (alquilo de C?-C )oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C?-C4)oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8, caracterizado porque Qi y Q son N.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula VI y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-i-Cs del mismo, caracterizado porque: X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R1f ORt, C02R1, N02, NH2 y SRi, en donde R, es H o alquilo de C1-C ; R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de Ci-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenilo)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de CT-C6, -NH(CO)(alquilo de C?-C6), nitro, y aminoalquilo de Ci-Ce, en donde Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-Cs, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNR , o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C-1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C3-CT; y R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C-1-C2, hidroxi, halo o alquilo de C1-C4; y R5 es H, [fen i l](a Iq u i lo de C?-C )oxicarbonilo, (alquilo de C-?-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C?-C )oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci-Cs del mismo, caracterizado porque Q2 y Q4 son N.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula Vil vp y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci-Cs del mismo, caracterizado porque: X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R1 f ORi, C02R?, N02, NH2 y SR,, en donde Ri es H o alquilo de C1-C4; R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de Ci-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenilo)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NH(CO)(alquilo de C?-C6), nitro, y aminoalquilo de C?-C6, en donde Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C-1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6; y R4 es alcoxí de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo o alquilo de C1-C4; y R5 es H, [fen il](alq u ilo de C?-C4)oxicarbonilo, (alquilo de C?-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C-?-C4)oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci-Cs del mismo, caracterizado porque cada uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 es CH2.
15. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1 de la Fórmula VIII sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque: R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de C-i- C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenil)alcoxi de Ci-Ce, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NH(CO)(alquilo de C?-C6), nitro, y aminoalquilo de C?-C6, en donde Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6; y R4 es alcoxi de C?-Ca, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo o alquilo de C!-C4; y R5 es H, [fenil](alquilo de C?-C )oxicarbonilo, (alquilo de C1-C4)ox?carbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C?-C )oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque Q3 y Q4 son N.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque Qi y Q2 son N.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque Q2 y Q3 son N.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque Qi y Q3 son N.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula IX IX y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque: Qi, Q2, Q3 y Q4 se seleccionan independientemente de CX y N, en donde 1 ó 2 de QL Q2, Q3 y Q4 son N; o cada uno de Q1, Q Q3 y Q4 es CH2 y existe un doble enlace C-C entre los átomos de carbono que soportan Q1 y N, y Q4 y N, respectivamente, en donde, X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R,, OR1, C02R?, N02, NH2 y SR,, en donde R1 es H o alquilo de C-?-C ; R3 se selecciona de H, NHRa, halo, haloalquilo de C1-C4, COOH, -COO(alquilo de C?-C6), (fenil)alcoxi de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NH(CO)(alquilo de CrC6), nitro, y aminoalquilo de C?-C6, en donde Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4, o radical heterocíclico de C2-C6 y T es alquilo de C1-C-18, fenilo o radical heterocíclico de C3-C6; y R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo o alquilo de C1-C4; y R5 es H, [fen il](a Iq u i lo de C?-C )oxicarbonilo, (alquilo de C?-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C?-C4)oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo.
21. Un compuesto de la Fórmula (A): y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-CS del mismo, caracterizado porque: Q?, Q2, Q3 y Q4 se seleccionan independientemente de CX y N, en donde 1 ó 2 de Q , Q , Q3 y Q4 son N; o cada uno de Q1, Q2 Q3 y Q es CH2 y existe un doble enlace C-C entre los átomos de carbono que soportan Q, y N, y Q4 y N, respectivamente, en donde, X se selecciona independientemente de H, halo, hidroxi, CF3, R1f OR1, CO2R1, N02, NH2 y SR1, en donde R<¡ es H o alquilo de C1-C4; Ra es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-Cd, fenilo, heteroarilo de C2-C6, bencilo, CH2-(radical heterocíclico de C2-C6), C(0)NH2, o -M-T, en donde M es sulfonilo, S02NRb, CONRb, CSNRb, o CSRb, en donde Rb es H, alquilo de C1-C4 o radical heterocíclico de C2-C6, y T es alquilo de C1-C18, fenilo o radical heterocíclico de C2-Ce; R4 es alcoxi de C1-C2, tioalcoxi de C1-C2, hidroxi, halo o alquilo de C1-C4; R5 es H, (fenil)(alquilo de C1-C4)oxicarbonilo, (alquilo de C1-C4)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, (cicloalquilo de C3-Cs), (alquilo de C?-C )oxicarbonilo o (arilo de C6-C?o)oxicarbonilo; en donde cada radical hidrocarbilo o heterocíclico anterior se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C1-C4, alquinilo de C1-C4, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, N-acetilo, O-acetilo, tioalquilo de C1-C4, alcoxi de C-1-C4, COOR6, en donde R6 es H o alquilo de C?-C6, S03Na, S03H, S02NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, d i (a Iq u i I o de C?-C4)amino, y nitro, en donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez sustituido opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1-C2, hidroxilo, amino, y nitro.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque Ra o Rb es un radical heterocíclico seleccionado de 3-piridilo, 3-picolinilo, 2-tienilo, 3-tien i lo , dansilo, 8-quinoilo, e imidazolilo.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C^Cs del mismo, caracterizado porque Ra o R es uno de tal fenilo, bencilo, alquilo, radical heterocíclico, o grupos cicloalquilo sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, N-acetilo, O-acetilo, tioalquilo de C-?-C4, alcoxi de C1-C4, COOR6, S03Na, S03H, S02NH2, ciano, CH2NH2, acetilo, di(alquilo de C?-C4)amino, trifluorometilo y nitro y en donde W es un enlace covalente.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C^Cs del mismo, caracterizado porque tal sustituyente es C0 R6, N-acetilo, d i (a Iq u i lo de C-?-C4)amino, hidroxi, halo o trifluorometilo.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque Ra es fenilo o bencilo que tiene un sustituyente en la posición 3 ó 4, sustituyentes en las posiciones 3- y 5-, o sustituyentes en las posiciones 3- y 4-.
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci-Cs del mismo, caracterizado porque Ra es alquilsulfonilo de C1-C4 o alquilsulfonilo de C10-C14.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque R4 es metoxi, hidroxi o tiometoxi.
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque R4 es metoxi.
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C^Cs del mismo, caracterizado porque R5 es H.
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de. 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piríd¡n-2-¡l)-2-metoxi-fe nil] -tiourea; [5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-urea; 5-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metoxi-fenilamina; 5-(3H-lmidazo [4, 5-b]piridin-2-il)-2-metoxí-f enilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-tiourea; [5-(3H-lmidazo[4,5-c]pirídin-2-il)-2-metoxi-fenil]-urea; [5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 2-Metoxi-5-(9H-purín-8-il)-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(9H-purin-8-il)-fenil]-tiourea; [2-Metoxi-5-(9H-purin-8-il)-fenil]-urea; [2-metoxi-5-(9H-purin-8-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 5-(7H-lmidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fe nil] -tiourea; [5-(7H-lmidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fenil]-urea; [5-(7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il)-2-metoxi-fen¡l]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 5-(1 H-lmidazo [4, 5-d]piridazin-2-il)-2-metoxi-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(1 H-i midazo[4,5-d]pi ridazi n-2-il)-2-metoxi-fenil]-tiourea; [5-(1 H-lmidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-2-metox¡-fenil]-urea; [5-(1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 5-(1 H-lmidazo [4, 5-b]pirazin-2-il)-2-metoxi-fenilamina; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[5-(1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il)-2-metoxi-fe nil] -tiourea; [5-(1 H-lmidazo[4,5-b]pirazin-2-il)-2-metoxi-fenil]-urea; y [5-(1H-imidazo[4,5-b]pírazin-2-il)-2-metox¡-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico
31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C?-C8 del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-2-il)-fenil]-am¡da del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenilamino]metil)-fenol; 1-( 3, 5- Dicloro-fe ni l)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-fenil]-tiourea; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-fenil]-tíourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]pir¡d¡n-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]pirídin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1 H-pi rrolo[2 , 3-c]pirid in-2-i l)-fen i l]-(3-trifluoro metil- fe nil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-fenilamino]metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pírrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-¡l)-fenil]-pirid¡n-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-¡l)-fenilamino]-metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-( 1H -pirro lo [3, 2-b] piridin -2-il )-fe nil]- (3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[3,2-b]pirídin-2-il)-fenilamino]metil}-fenol.
32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de C-i-Cs del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenilamino]-metil}- fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-¡l)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]pirídazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenil]-(3 -trif luoro meti I -fe ni I) -amina; 3-{[2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-fenilamino]metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il) -fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-il)-fenil]-(3-tri fluoro metil -fenil)-amina; 3 -{[2 -Metoxi-5-(5H -pirro I o [3, 2-c] p i ridazi n-6-i I )-fenilamino]-metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il) -fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; 3-{[2- Metoxi-5-(1H -pirro lo[2, 3-d] p i ridazi n-2-¡ I)-fenilamino]metil}-fenol; 1 -(3, 5- Dicloro-fe ni l)-3-[2-metoxi-5-(7 H -pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il)-feníl]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; 3-{[2-Metoxi-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenilamino]-metil}-fenol; 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-tiourea; [2-metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pi imidin-6-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)fenilamino]-metil}-fenol.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y alquilésteres de Ci-Cs del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1-(3,5-Dicloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-2-il )-fe nil] -tiourea; [2-metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ ndol-2-i l)-fe n i I]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; [2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil-amina; [2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)-fenil]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; y 3-{[2-Metoxi-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il) fe nilamino]-metíl}- fenol.
34. El método para inhibir 15-lipoxigenasa, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de la inhibición de 15-lipoxigenasa una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C?-CS del mismo.
35. El método para tratar o prevenir aterosclerosis, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C-i- C8 del mismo.
36. El método para inhibir la quimiotaxis de monocitos, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de inhibición de migración de monocíticos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C-i-Cs del mismo.
37. El método para tratar o prevenir inflamación, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C-?-C8 del mismo.
38. El método para tratar o prevenir apoplejía, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C?-C8 del mismo.
39. El método para tratar o prevenir enfermedad de arteria coronaria, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C-i-C8 del mismo.
40. El método para tratar o prevenir asma, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C^Cs del mismo.
41. El método para tratar o prevenir artritis, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C?-C8 del mismo.
42. El método para tratar o prevenir cáncer colorrectal, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de Ci-C8 del mismo.
43. El método para tratar o prevenir psoriasis, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente con riesgo o necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de C-?-C8 del mismo.
44. La composición farmacéutica, está caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un alquiléster de Ci-C8 del mismo, junto con un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.