DE4227791A1 - Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents
Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimittelnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo(2,3-c)-pyridin-Derivate,
deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß β-Carboline ein gutes Bindungsvermögen an
die Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen und daher als Psychopharmaka
verwendet werden können, während Des-A-Ring-β-Carboline sich
nur sehr schwach an Benzodiazepin-Rezeptoren binden
(Tetr. 1990, 3245). Überraschenderweise wurde nun gefunden,
daß sich die erfindungsgemäß in 3-Stellung substituierten Des-A-Ring-β-Carboline
durch eine sehr gute Affinität zu den
Benzodiazepin-Rezeptoren auszeichnen und als Psychopharmaka
verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine
Formel I
worin
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
R³ Halogen, -CHR-CH₂-X, -CH=CH-X, -C≡C-X, C6-12-Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Di-C1-4-Alkyl-Amino, C1-4-Alkyl, Phenoxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, -CO-R oder Hetaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl substituiert ist und worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und X Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CH₂-O-C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Amino, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁵ COOR₂ oder
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
R³ Halogen, -CHR-CH₂-X, -CH=CH-X, -C≡C-X, C6-12-Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Di-C1-4-Alkyl-Amino, C1-4-Alkyl, Phenoxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, -CO-R oder Hetaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl substituiert ist und worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und X Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CH₂-O-C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Amino, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁵ COOR₂ oder
worin R² C1-4-Alkyl und R⁶ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl
bedeutet sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
Alkyl beeinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigtkettige
Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl. Unter
Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl,
Cyclopentyl und Cycloheptyl, wobei 3 bis 5 Kohlenstoffatome
bevorzugt sind. Der Arylrest R³ kann mono- oder bicyclisch
vorliegen und ein- bis dreifach substituiert sein, wie
beispielsweise Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl und Indenyl. Der
Hetarylrest R₃ ist fünf- oder sechsgliedrig und enthält
1 bis 3 Heteroatome wie Schwefel, Sauerstoff und/oder
Stickstoff, wobei ein Benzolring ankondensiert sein kann.
Beispielsweise seien folgende Hetaryle genannt:
Indol, Furan, Thiophen, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen. Der Hetarylrest kann insbesondere mit Halogen ein- bis dreifach substituiert sein.
Indol, Furan, Thiophen, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen. Der Hetarylrest kann insbesondere mit Halogen ein- bis dreifach substituiert sein.
Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere
oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, in Form der
Stereo-isomeren und deren Gemischen vorliegen.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten
sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab
wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure;
Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren und
Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze
sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als
Arzneimittel verwendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen
bekannten Eigenschaften antagonistische, invers
agonistische und agonistische Wirkung aus. Zur Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese
in die Form eines pharmazeutischen Präparates gebracht, das
neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation
geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische
inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine,
Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum
Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder
in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie
darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung
des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parentale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen
oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der
aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl,
geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe
wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche
Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder
deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees
oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder
-binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke,
geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen,
wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff
beigefügt wird.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg,
Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden
Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche
Dosis beträgt zwischen 0,1-1000 mg, vorzugsweise 1-30 mg/Tag,
wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder
unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise gelangt man
zu den Verbindungen der Formel I dadurch, daß man eine
Verbindung der Formel II
worin R¹, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, halogeniert zu
einer Verbindung der Formel I mit R³=Halogen und diese gewünsch
falls anschließend in Gegenwart eines Nickel- oder Pal
ladiumkatalysators umsetzt
- a) mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
R³-Me-Xn (III)worin
R³ die obige Bedeutung hat,
Me ein Metallatom,
X Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl oder R³ bedeutet und
n eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder - b) mit CH≡C-X in Gegenwart von Basen und gewünschtenfalls anschl. Verbindungen der Formel I mit R³=-C≡C-X oder -CH=CH-X reduziert oder die Estergruppe R₂ umestert oder mit einem Carboxamidoxim in überführt oder die Schutzgruppe R¹ abspaltet oder die Säureadditionssalze bildet oder die Isomeren trennt.
Zur Halogenierung der Verbindungen der Formel II eignen sich
die üblichen Halogenierungsmittel wie elementares Brom, N-
Chlor-succinimid, N-Brom-Succinimid, N-Jod-Succinimid u. a. in
inerten Lösungsmitteln wie aliphatischen oder cyclischen
Ethern, halogenierten Kohlenwasserstoffen, polaren apro
tischen Lösungsmitteln, Kohlenwasserstoffen. Die Halogenierung
wird bei Temperaturen von -70°C bis zu Raumtemperatur durch
geführt.
Ist eine Schutzgruppe R¹ z. B. C₁-₆-Alkyl, C₁-₆-Alkanoyl, Benzyl,
Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Trialkylsilyl erwünscht, so kann
diese vor oder nach der
Halogenierung durch die üblichen Alkylierungs-, Acylierungs-,
Silylierungs- oder Sulfonylierungsverfahren eingeführt werden,
wie beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden
Anhydriden oder Halogeniden in Gegenwart von Basen.
Eventuell vorhandene Schutzgruppen können bei der Aufarbeitung
des Reaktionsgemisches oder anschließend durch Behandeln mit
Basen wie Alkalialkoholat oder -hydroxid oder Säuren wie verd.
Mineralsäuren oder organische Säuren oder mit Fluoriden wie
Tetrabutylammoniumfluorid oder Cäsiumfluorid bei Raum
temperatur oder erhöhter Temperatur abgespalten werden.
Zur Einführung der weiteren erfindungsgemäßen Substituenten in
3-Stellung werden die 3-halogenierten Verbindungen, insbeson
dere die Brom- und Jod-Derivate, in Gegenwart von Nickel- oder
Palladiumkatalysatoren mit einer metallorganischen Verbindung
oder mit Alkinylen umgesetzt. Der Katalysator wird in kata
lytischen bis zu äquimolaren Mengen, bezogen auf das einge
setzte Halogen-Derivat, angewendet.
Geeignete Nickel- und Palladiumkatalysatoren sind beispiels
weise 1,3-Diphenylphosphinopropan-Nickel-II-chlorid, Bis-tri-
o-tolylphosphin-palladium-II-chlorid, Bis-triphenylphosphin-
palladium-II-chlorid, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-
(0), 1,1′-Bis-diphenylphosphinoferrocenpalladium-II-chlorid
und Bis(tri-(2-methylphenyl)phosphin)-palladium-II-chlorid.
Die metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel III
kann als Metallatom Lithium, Magnesium, Zink, Zinn oder Bor
enthalten, wobei der Substituent X jeweils nach der Wertigkeit
des Metallatoms ein- bis dreifach stehen kann und X als
Halogen insbesondere Chlor oder Brom ist. Die Umsetzung nach
der Verfahrensvariante a) erfolgt in Lösung oder Suspension in
inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel
geeignet sind beispielsweise cyclische oder acyclische Ether
wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasser
stoffe wie Toluol und Benzol sowie aprotische, polare Lösungs
mittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl
pyrrolidon u. a. Im Fall des Bors schadet ein Zusatz von
protischen Lösungsmitteln wie z. B. Alkohol nicht. Die
Umsetzung mit einem Alkinyl nach Verfahrensvariante b) erfolgt
in Gegenwart von Basen wie sekundären oder tertiären Aminen
bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches. Hierbei kann das eingesetzte Amin als
Lösungsmittel dienen oder es wird ein aprotisches mit Wasser
mischbares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methyl
pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril
zugesetzt.
Als geeignete Amine seien beispielsweise Triethylamin,
Diethylamin, Dimethylamin, Piperidin und Tributylamin
genannt.
Ein Zusatz von Cu-I-jodid oder Tri-o-tolylphosphin hat sich
bewährt. Zweckmäßigerweise werden die Reaktionen unter Inert
gasatmosphäre wie Argon durchgeführt.
Enthält der Substituent R³ eine exocyclische Doppel- oder
Dreifachbindung, so kann diese partiell oder vollständig
reduziert werden. Die Reduktion erfolgt beispielsweise
katalytisch mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle bei
Raumtemperatur unter Normaldruck oder erhöhtem Druck in
Alkoholen wie aliphatischen Alkoholen.
Wird eine Umesterung gewünscht, so kann man die in EP-A-2 37 467
beschriebenen Methoden anwenden, indem man mit Alkali
alkoholaten oder dem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls
unter Zugabe von Titan-tetra-isoproylat als Katalysator bei
erhöhter Temperatur umestert. Die Einführung der tert.
Butylestergruppe erfolgt z. B. durch Umsetzung der Carbonsäure
mit tert.Butoxy-bis-dimethyl-aminomethan. Die Hydrolyse der
Estergruppe kann in üblicher Weise sauer oder alkalisch
erfolgen, beispielsweise mit Na- oder K-hydroxid in protischen
Lösungsmitteln oder nach den in EP-A-1 61 574 beschriebenen
Verfahren.
Zur Einführung des 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Restes wird die β-
Carbolin-3-carbonsäure oder deren reaktives Säurederivat wie
Halogenid, Imidazolid oder gemischtes Anhydrid oder
Carbonsäurealkylester in Gegenwart von Alkoholat mit einem
Amidoxim
in aprotischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen wie
Toluol, Ethern oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder
erhöhter Temperatur umgesetzt.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie
beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salz
bildung in Isomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditions
salze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in
wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der
gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht be
schrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten
Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt analog
den β-Carbolin-Synthesen, die beispielsweise in EP-A-54 507
beschrieben sind. Die nachfolgenden Beispiele sollen das
erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
18,9 ml Diisopropylamin werden in 250 ml THF vorgelegt und
unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß bei 0°C nicht zu
langsam mit 100 ml einer 1,2-ml-Lösung von n-Butyllithium in
Hexan versetzt. Nach 0,5 h Rühren bei 0°C werden zu dem Ansatz
zunächst eine Lösung von 9,22 ml Pyrrol in 50 ml THF getropft
und 1 h bei 0°C weitergerührt. Anschließend werden bei 0°C 29 ml
Triisopropylchlorsilan zugetropft und 1,5 h bei 0°C
gerührt. Nach Einengen wird in Essigester/Wasser verteilt, und
die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der
Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan : Essigester=8 : 2
chromatographiert und man erhält 29 g 1-Triisopropylsilylpyrrol
als Öl.
14,9 g 1-Triisopropylsilylpyrrol werden in Toluol mit 50 ml
Eisessig und 50 ml 2-Nitro-3-hydroxy-4-methoxybuttersäure
ethylester versetzt und unter Argon 14 h am Wasserabscheider
gekocht. Nach Abkühlen werden 300 ml 1,5 N-Natronlauge zuge
geben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelte
organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung ge
waschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wird zunächst zur Vorreinigung über eine Niederdrucksäule mit
Kieselgel und Cyclohexan : Essigester=8 : 2 als Elutionsmittel
chromatographiert. Anschließend wird über eine Niederdruck
säule zunächst mit Cyclohexan als Elutionsmittel chromatogra
phiert, bis das Ausgangsmaterial eluiert worden ist. Danach
wird mit Cyclohexan : Essigester=8 : 2 weitereluiert. Man erhält
18 g (66% d. Th.) 4-Methoxy-2-nitro-3-(1-triisopropyl-
silylpyrrol-3-yl)buttersäureethylester als Öl. 20 g von dieser
Substanz werden in 40 ml Ethanol mit 30 g Raney-Nickel bei
Raumtemperatur und Normaldruck 2,5 h hydriert. Nach Absaugen
über Kieselgur wird das Filtrat eingeengt und mehrfach über
Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 5,6 g
eines unpolarer laufenden Isomeren sowie 9,2 g eines polarer
laufenden Isomeren von 4-Methoxy-2-amino-3(1-isopropyl-
silylpyrrol-3-yl)buttersäureethylester jeweils als Öl.
1,39 g Paraformaldehyd werden in 300 ml Xylol 45 min bei 100°C
Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß gerührt.
9 g des olarer laufenden Isomeren von 4-Methoxy-2-amino-3-(1-
isopropylsilylpyrrol-3-yl)buttersäureethylester werden in 100 ml
Xylol gelöst und zum Ansatz gegeben, der dann 1 h am
Wasserabscheider gekocht wird. Nach Einengen wird der
Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid : Aceton=10 : 2
chromatographiert und man erhält 10 g 4-methoxymethyl-1-
triisopropylsilyl-4,5,6,7-tetrahyxdro-1H-pyrrolo (2,3-
c)pyridin-5-carbonsäureethylester als Öl. Diese Substanz wird
in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden
23 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,2-ml-Lösung in THF) bei
Raumtemperatur getropft und anschließend wird 1 h bei dieser
Temperatur gerührt. Der Ansatz wird nacheinander mit 1N-
Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über
Kieselgel mit Methylenchlorid : Aceton=1 : 1 chromatographiert.
Die entsprechend zusammengefaßten und eingedampften Fraktionen
werden umkristallisiert und ergeben 1,6 g 4-Methoxymethyl-
4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo(2,3-c)pyridin-5-carbonsäure-
ethylester.
2,8 g 4-Methoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo (2,3-c)-
pyridin-5-carbonsäureethylester werden 200 ml Xylol mit 1,2 g
Pd/C (10%ig) unter Argon 1 h am Rückfluß gekocht. Nach
Absaugen über Kieselgur wird mit Essigester gut nachgewaschen
und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird umkristallisiert
und ergibt 1,55 g (56% d. Th.), 4-Methoxymethyl-1H-pyrrolo
(2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 114-
115°C. In analoger Weise werden hergestellt: 1H-Pyrrolo(2,3-
c)pyridin-5-carbonsäureethylester und 4-Methyl-1H-pyrrolo(2,3-
c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 221-222°C.
360 mg 4-Methoxymethyl-3-1H-pyrrolo-(2,3-c)-pyridin-5-
carbonsäureethylester werden in 20 ml Toluol mit 188 mg
Kaliumethylat und 240 mg Propionamidoxim 1,5 h am
Wasserabscheider gekocht. Nach Einengen wird der Rückstand in
50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester
ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird
getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand über
Kieselgel mit Toluol : Eisessig : Wasser=10 : 10 : 1 chromato
graphiert. Man erhält nach Ausrühren mit Essigester 100 mg 4-
Methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)-pyridin-5-(3-ethyloxadiazol-
5-yl), vom Schmelzpunkt 211-213°C.
1,17 g 4-Methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)-pyridin-5-
carbonsäureethylester werden in 40 ml thf gelöst und auf -70°C
Innentemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei -70°C
eine Lösung von 1,2 g N-Jodsuccinimid in 40 ml THF getropft
und zunächst 30 min. bei dieser Temperatur anschließend 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand
mit Essigester ausgerührt und man erhält 1,65 g (91% d. Th.)
3-Jod-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)-pyridin-5-carbon
säureethylester, vom Schmelzpunkt 216-218°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-Jod-4-methoxymethyl-5-(3-ethyloxadiazol-5-yl)-1H-pyrrolo
(2,3-c)-pyridin, vom Schmelzpunkt 211-213°C,
3-Brom,-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5-carbon säureethylester, vom Schmelzpunkt 221-223°C,
3-Jod-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt <255°C,
3-Jod-4-methyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 223-224°C.
3-Brom,-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5-carbon säureethylester, vom Schmelzpunkt 221-223°C,
3-Jod-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt <255°C,
3-Jod-4-methyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 223-224°C.
1,28 g 3-Jod-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c-)-pyridin-5-car
bonsäureethylester werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und
mit 1,54 g N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 4°C wird
eine Lösung von 1,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in
25 ml Methylenchlorid zum Ansatz getropft und 1 h bei 4°C
gerührt. Der Ansatz wird nacheinander mit 50 ml 1N-Salzsäure
und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingeengt. Man erhält 1,66 g (95% d. Th.) 3-
Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-
c)-pyridin-5-carbonsäureethylester.
800 mg 3-Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H-
pyrrolo(2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 32 ml
Toluol nacheinander mit 30 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-
palladium (0), 3,2 ml einer 2-m wäßrigen Natriumcarbonat
lösung, 6,6 ml Ethanol und 276 mg 4-Methoxyphenyl-boronsäure
versetzt. Der Ansatz wird bei 120°C Badtemperatur 5 h zum
Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 30 mg Palladium
katalysator wird nochmals 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach
Zugabe von 50 ml Wasser wird dreimal mit Essigwasser extrahiert
und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 40 ml Methylenchlorid mit 2 ml einer 1m-
Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF versetzt und für 3 h
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wird aus Essigester/Aether umkristallisiert und man erhält 324 mg
3-(4-methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)-
pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 197-199°C.
Analog werden hergestellt:
3-(2-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 209-211°C,
3-Phenyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 165-168°C,
3-(2-Furyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 164-165°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(3-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 224-226°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin- 5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 232-234°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Phenoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 206-208°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Biphenylyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 238-240°C (Ausrühren mit Essigester)
3-(2-Naphthyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 201-202°C,
3-(2-Benzoefuranyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3c-)-pyridin 5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 218-220°C (Essigester),
3-Styryl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 193-194°C (Essigester/Aether),
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200- 201°C (Ausrühren in Essigester),
3-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200- 210°C (Essigester/Ethanol),
3-(4-Propoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 215-216°C (Essigester/Ethanol),
3-(1-Naphthyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200-202°C.
3-(2-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 209-211°C,
3-Phenyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 165-168°C,
3-(2-Furyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 164-165°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(3-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 224-226°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin- 5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 232-234°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Phenoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 206-208°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Biphenylyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 238-240°C (Ausrühren mit Essigester)
3-(2-Naphthyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 201-202°C,
3-(2-Benzoefuranyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3c-)-pyridin 5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 218-220°C (Essigester),
3-Styryl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 193-194°C (Essigester/Aether),
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200- 201°C (Ausrühren in Essigester),
3-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200- 210°C (Essigester/Ethanol),
3-(4-Propoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 215-216°C (Essigester/Ethanol),
3-(1-Naphthyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200-202°C.
322 mg 3-Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H-
pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 10 ml
DMF mit 363 mg Tetraphenylzinn und 24 mg Bis(tris-(2-
methylphenyl)phosphin)-palladium(II)dichlorid versetzt und
unter Argon 4,5 h auf 160-170°C Badtemperatur erhitzt. Es wird
nochmals 24 mg Palladiumkatalysator zugefügt und 5,5 h auf
160-170°C erwärmt. Der Ansatz wird mit 50 ml verdünntem
Ammoniak versetzt und dreimal mit 50 ml Essigester
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml
Methylenchlorid mit 2 ml einer 1m-Lösung von Tetra
butylammoniumfluorid in THF 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wird nacheinander mit
verdünntem Ammoniak und mit Wasser gewaschen und die
organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der
Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Aceton=
1 :
chromatographiert und man erhält 40 mg (20% d. Th.) 3-Phenyl-
4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäure
ethylester, vom Schmelzpunkt 165-168°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden
Zinnverbindungen hergestellt:
3-Acetyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 242-243°C,
3-Vinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, (aus Tributylethoxyvinylzinn), vom Schmelzpunkt 162-163°C.
3-Acetyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 242-243°C,
3-Vinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, (aus Tributylethoxyvinylzinn), vom Schmelzpunkt 162-163°C.
381 mg 3-Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H-
pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester werden in
8 ml DMF mit 17 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0),
46 mg Kupfer(I)jodid 19,3 ml Triethylamin und 143 mg
Phenylacetylen 2 h auf 100°C Badtemperatur erhitzt. Nach
Einengen wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen und dreimal
mit Essigester extrahiert. Die gesammelte organische Phase
wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der
Rückstand wird in Aether ausgerührt und man erhält 144 mg 3-
Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3C)-pyridin-5-
carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 202-204°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-Ethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyrindin-5- Carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 173-175°C,
3-(4-Chlorphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 228-230°C,
3-(2-Methoxyphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 207-209°C,
3-(4-Methoxyphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 206-208°C,
3-(3-Methoxypropinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 174-176°C,
3-Cyclopentylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 171-172°C.
3-Ethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyrindin-5- Carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 173-175°C,
3-(4-Chlorphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 228-230°C,
3-(2-Methoxyphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 207-209°C,
3-(4-Methoxyphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 206-208°C,
3-(3-Methoxypropinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 174-176°C,
3-Cyclopentylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 171-172°C.
70 mg 3-Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-
pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 10 ml Ethanol mit
Raney-Nickel (B 115 Z) unter Normaldruck bei Raumtemperatur
2 h hydriert. Nach Absaugen über einer G4-Fritte wird eingeengt
und man erhält 62 mg (87% d. Th.) 3-(2-Phenethyl)-4-
methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5-
carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 125-126°C.
In gleicher Weise werden hergestellt:
3-Ethyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 127-129°C,
3-(3-Methoxypropyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 95-96°C.
3-Ethyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 127-129°C,
3-(3-Methoxypropyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 95-96°C.
349 mg 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-
pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 5 ml i-Propanol mit
25 mg Titantetraisopropylat 1,5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach
Einengen wird in 25 ml 1N-Salzsäure aufgenommen und dreimal
mit Essigester extrahiert. Die gesammelte organische Phase
wird mit verdünnter Ammoniaklösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
Aceton : Hexan=1 : 1 chhromatographiert. Nach Umkristallisation der
entsprechend zusammengefaßten und eingeengten Fraktionen
erhält man 36 mg 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-
pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureisopropylester, vom
Schmelzpunkt 190-191°C.
In analoger Weise wird hergestellt:
3-(3-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureisopropylester, vom Schmelzpunkt 195-196°C.
3-(3-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureisopropylester, vom Schmelzpunkt 195-196°C.
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
R³ Halogen, -CHR-CH₂-X, -CH=CH-X, -C≡C-X, C6-12-Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Di-C1-4-Alkyl-Amino, C1-4-Alkyl, Phenoxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, -CO-R oder Hetaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4- Alkyl substituiert ist und worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und X Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CH₂-O-C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Amino, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁵ COOR₂ oder worin R² C1-4-Alkyl und R⁶ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
R³ Halogen, -CHR-CH₂-X, -CH=CH-X, -C≡C-X, C6-12-Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Di-C1-4-Alkyl-Amino, C1-4-Alkyl, Phenoxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, -CO-R oder Hetaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4- Alkyl substituiert ist und worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und X Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CH₂-O-C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Amino, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁵ COOR₂ oder worin R² C1-4-Alkyl und R⁶ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
2. 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)-
pyridin-5-carbonsäureethylester;
3-Phenyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester;
3-Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin- 5-carbonsäureethylester;
3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester.
3-Phenyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester;
3-Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin- 5-carbonsäureethylester;
3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Ansprüche 1
und 2.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel II
worin R¹, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, halogeniert zu
einer Verbindung der Formel I mit R³=Halogen und diese
gewünschtenfalls anschließend in Gegenwart eines Nickel- oder
Palladiumkatalysators umsetzt
- a) mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
R³-Me-Xn (III)worin
R³ die obige Bedeutung hat,
Me ein Metallatom,
X Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder R³ bedeutet und
n eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder - b) mit CH≡C-X in Gegenwart von Basen und gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I mit R³=-C≡C-X oder -CH=CH-X reduziert oder die Estergruppe R² umestert oder mit einem Carboxamidoxim in überführt oder die Schutzgruppe R¹ abspaltet oder die Säureadditionssalze bildet oder die Isomeren trennt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924227791 DE4227791A1 (de) | 1991-08-24 | 1992-08-19 | Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4128484 | 1991-08-24 | ||
DE19924227791 DE4227791A1 (de) | 1991-08-24 | 1992-08-19 | Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4227791A1 true DE4227791A1 (de) | 1993-02-25 |
Family
ID=25906762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19924227791 Withdrawn DE4227791A1 (de) | 1991-08-24 | 1992-08-19 | Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4227791A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6943174B2 (en) * | 2000-06-14 | 2005-09-13 | Warner-Lambert Company | 6,5-Fused bicyclic heterocycles |
-
1992
- 1992-08-19 DE DE19924227791 patent/DE4227791A1/de not_active Withdrawn
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6943174B2 (en) * | 2000-06-14 | 2005-09-13 | Warner-Lambert Company | 6,5-Fused bicyclic heterocycles |
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