DE4227791A1 - Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number
DE4227791A1
DE4227791A1 DE19924227791 DE4227791A DE4227791A1 DE 4227791 A1 DE4227791 A1 DE 4227791A1 DE 19924227791 DE19924227791 DE 19924227791 DE 4227791 A DE4227791 A DE 4227791A DE 4227791 A1 DE4227791 A1 DE 4227791A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolo
pyridine
alkyl
methoxymethyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19924227791
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Huth
Ralph Dr Schmiechen
Ingrid Schumann
Herbert Dr Schneider
Lechoslaw Dr Turski
David Norman Dr Stephens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19924227791 priority Critical patent/DE4227791A1/de
Publication of DE4227791A1 publication Critical patent/DE4227791A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo(2,3-c)-pyridin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß β-Carboline ein gutes Bindungsvermögen an die Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen und daher als Psychopharmaka verwendet werden können, während Des-A-Ring-β-Carboline sich nur sehr schwach an Benzodiazepin-Rezeptoren binden (Tetr. 1990, 3245). Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die erfindungsgemäß in 3-Stellung substituierten Des-A-Ring-β-Carboline durch eine sehr gute Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren auszeichnen und als Psychopharmaka verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
worin
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
R³ Halogen, -CHR-CH₂-X, -CH=CH-X, -C≡C-X, C6-12-Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Di-C1-4-Alkyl-Amino, C1-4-Alkyl, Phenoxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, -CO-R oder Hetaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl substituiert ist und worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und X Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CH₂-O-C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Amino, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁵ COOR₂ oder
worin R² C1-4-Alkyl und R⁶ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
Alkyl beeinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl. Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl, wobei 3 bis 5 Kohlenstoffatome bevorzugt sind. Der Arylrest R³ kann mono- oder bicyclisch vorliegen und ein- bis dreifach substituiert sein, wie beispielsweise Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl und Indenyl. Der Hetarylrest R₃ ist fünf- oder sechsgliedrig und enthält 1 bis 3 Heteroatome wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff, wobei ein Benzolring ankondensiert sein kann.
Beispielsweise seien folgende Hetaryle genannt:
Indol, Furan, Thiophen, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen. Der Hetarylrest kann insbesondere mit Halogen ein- bis dreifach substituiert sein.
Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, in Form der Stereo-isomeren und deren Gemischen vorliegen.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure; Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung aus. Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparates gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parentale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt zwischen 0,1-1000 mg, vorzugsweise 1-30 mg/Tag, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise gelangt man zu den Verbindungen der Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R¹, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, halogeniert zu einer Verbindung der Formel I mit R³=Halogen und diese gewünsch­ falls anschließend in Gegenwart eines Nickel- oder Pal­ ladiumkatalysators umsetzt
  • a) mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III R³-Me-Xn (III)worin
    R³ die obige Bedeutung hat,
    Me ein Metallatom,
    X Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl oder R³ bedeutet und
    n eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder
  • b) mit CH≡C-X in Gegenwart von Basen und gewünschtenfalls anschl. Verbindungen der Formel I mit R³=-C≡C-X oder -CH=CH-X reduziert oder die Estergruppe R₂ umestert oder mit einem Carboxamidoxim in überführt oder die Schutzgruppe R¹ abspaltet oder die Säureadditionssalze bildet oder die Isomeren trennt.
Zur Halogenierung der Verbindungen der Formel II eignen sich die üblichen Halogenierungsmittel wie elementares Brom, N- Chlor-succinimid, N-Brom-Succinimid, N-Jod-Succinimid u. a. in inerten Lösungsmitteln wie aliphatischen oder cyclischen Ethern, halogenierten Kohlenwasserstoffen, polaren apro­ tischen Lösungsmitteln, Kohlenwasserstoffen. Die Halogenierung wird bei Temperaturen von -70°C bis zu Raumtemperatur durch­ geführt.
Ist eine Schutzgruppe R¹ z. B. C₁-₆-Alkyl, C₁-₆-Alkanoyl, Benzyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Trialkylsilyl erwünscht, so kann diese vor oder nach der Halogenierung durch die üblichen Alkylierungs-, Acylierungs-, Silylierungs- oder Sulfonylierungsverfahren eingeführt werden, wie beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Anhydriden oder Halogeniden in Gegenwart von Basen.
Eventuell vorhandene Schutzgruppen können bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches oder anschließend durch Behandeln mit Basen wie Alkalialkoholat oder -hydroxid oder Säuren wie verd. Mineralsäuren oder organische Säuren oder mit Fluoriden wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Cäsiumfluorid bei Raum­ temperatur oder erhöhter Temperatur abgespalten werden.
Zur Einführung der weiteren erfindungsgemäßen Substituenten in 3-Stellung werden die 3-halogenierten Verbindungen, insbeson­ dere die Brom- und Jod-Derivate, in Gegenwart von Nickel- oder Palladiumkatalysatoren mit einer metallorganischen Verbindung oder mit Alkinylen umgesetzt. Der Katalysator wird in kata­ lytischen bis zu äquimolaren Mengen, bezogen auf das einge­ setzte Halogen-Derivat, angewendet.
Geeignete Nickel- und Palladiumkatalysatoren sind beispiels­ weise 1,3-Diphenylphosphinopropan-Nickel-II-chlorid, Bis-tri- o-tolylphosphin-palladium-II-chlorid, Bis-triphenylphosphin- palladium-II-chlorid, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium- (0), 1,1′-Bis-diphenylphosphinoferrocenpalladium-II-chlorid und Bis(tri-(2-methylphenyl)phosphin)-palladium-II-chlorid.
Die metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel III kann als Metallatom Lithium, Magnesium, Zink, Zinn oder Bor enthalten, wobei der Substituent X jeweils nach der Wertigkeit des Metallatoms ein- bis dreifach stehen kann und X als Halogen insbesondere Chlor oder Brom ist. Die Umsetzung nach der Verfahrensvariante a) erfolgt in Lösung oder Suspension in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel geeignet sind beispielsweise cyclische oder acyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasser­ stoffe wie Toluol und Benzol sowie aprotische, polare Lösungs­ mittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl­ pyrrolidon u. a. Im Fall des Bors schadet ein Zusatz von protischen Lösungsmitteln wie z. B. Alkohol nicht. Die Umsetzung mit einem Alkinyl nach Verfahrensvariante b) erfolgt in Gegenwart von Basen wie sekundären oder tertiären Aminen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Hierbei kann das eingesetzte Amin als Lösungsmittel dienen oder es wird ein aprotisches mit Wasser mischbares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methyl­ pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril zugesetzt.
Als geeignete Amine seien beispielsweise Triethylamin, Diethylamin, Dimethylamin, Piperidin und Tributylamin genannt.
Ein Zusatz von Cu-I-jodid oder Tri-o-tolylphosphin hat sich bewährt. Zweckmäßigerweise werden die Reaktionen unter Inert­ gasatmosphäre wie Argon durchgeführt.
Enthält der Substituent R³ eine exocyclische Doppel- oder Dreifachbindung, so kann diese partiell oder vollständig reduziert werden. Die Reduktion erfolgt beispielsweise katalytisch mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck oder erhöhtem Druck in Alkoholen wie aliphatischen Alkoholen.
Wird eine Umesterung gewünscht, so kann man die in EP-A-2 37 467 beschriebenen Methoden anwenden, indem man mit Alkali­ alkoholaten oder dem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls unter Zugabe von Titan-tetra-isoproylat als Katalysator bei erhöhter Temperatur umestert. Die Einführung der tert. Butylestergruppe erfolgt z. B. durch Umsetzung der Carbonsäure mit tert.Butoxy-bis-dimethyl-aminomethan. Die Hydrolyse der Estergruppe kann in üblicher Weise sauer oder alkalisch erfolgen, beispielsweise mit Na- oder K-hydroxid in protischen Lösungsmitteln oder nach den in EP-A-1 61 574 beschriebenen Verfahren.
Zur Einführung des 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Restes wird die β- Carbolin-3-carbonsäure oder deren reaktives Säurederivat wie Halogenid, Imidazolid oder gemischtes Anhydrid oder Carbonsäurealkylester in Gegenwart von Alkoholat mit einem Amidoxim
in aprotischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen wie Toluol, Ethern oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salz­ bildung in Isomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditions­ salze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht be­ schrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt analog den β-Carbolin-Synthesen, die beispielsweise in EP-A-54 507 beschrieben sind. Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Ausgangsverbindungen A) 1-Triisopropylsilylpyrrol
18,9 ml Diisopropylamin werden in 250 ml THF vorgelegt und unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß bei 0°C nicht zu langsam mit 100 ml einer 1,2-ml-Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 0,5 h Rühren bei 0°C werden zu dem Ansatz zunächst eine Lösung von 9,22 ml Pyrrol in 50 ml THF getropft und 1 h bei 0°C weitergerührt. Anschließend werden bei 0°C 29 ml Triisopropylchlorsilan zugetropft und 1,5 h bei 0°C gerührt. Nach Einengen wird in Essigester/Wasser verteilt, und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan : Essigester=8 : 2 chromatographiert und man erhält 29 g 1-Triisopropylsilylpyrrol als Öl.
B) 4-Methoxy-2-amino-3-(1-triisopropylsilylpyrrol- 3-yl)buttersäureethylester
14,9 g 1-Triisopropylsilylpyrrol werden in Toluol mit 50 ml Eisessig und 50 ml 2-Nitro-3-hydroxy-4-methoxybuttersäure­ ethylester versetzt und unter Argon 14 h am Wasserabscheider gekocht. Nach Abkühlen werden 300 ml 1,5 N-Natronlauge zuge­ geben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung ge­ waschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zunächst zur Vorreinigung über eine Niederdrucksäule mit Kieselgel und Cyclohexan : Essigester=8 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Anschließend wird über eine Niederdruck­ säule zunächst mit Cyclohexan als Elutionsmittel chromatogra­ phiert, bis das Ausgangsmaterial eluiert worden ist. Danach wird mit Cyclohexan : Essigester=8 : 2 weitereluiert. Man erhält 18 g (66% d. Th.) 4-Methoxy-2-nitro-3-(1-triisopropyl- silylpyrrol-3-yl)buttersäureethylester als Öl. 20 g von dieser Substanz werden in 40 ml Ethanol mit 30 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 2,5 h hydriert. Nach Absaugen über Kieselgur wird das Filtrat eingeengt und mehrfach über Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 5,6 g eines unpolarer laufenden Isomeren sowie 9,2 g eines polarer laufenden Isomeren von 4-Methoxy-2-amino-3(1-isopropyl- silylpyrrol-3-yl)buttersäureethylester jeweils als Öl.
C) 4-Methoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5carbonsäureethylester
1,39 g Paraformaldehyd werden in 300 ml Xylol 45 min bei 100°C Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß gerührt. 9 g des olarer laufenden Isomeren von 4-Methoxy-2-amino-3-(1- isopropylsilylpyrrol-3-yl)buttersäureethylester werden in 100 ml Xylol gelöst und zum Ansatz gegeben, der dann 1 h am Wasserabscheider gekocht wird. Nach Einengen wird der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid : Aceton=10 : 2 chromatographiert und man erhält 10 g 4-methoxymethyl-1- triisopropylsilyl-4,5,6,7-tetrahyxdro-1H-pyrrolo (2,3- c)pyridin-5-carbonsäureethylester als Öl. Diese Substanz wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden 23 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,2-ml-Lösung in THF) bei Raumtemperatur getropft und anschließend wird 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wird nacheinander mit 1N- Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Aceton=1 : 1 chromatographiert. Die entsprechend zusammengefaßten und eingedampften Fraktionen werden umkristallisiert und ergeben 1,6 g 4-Methoxymethyl- 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo(2,3-c)pyridin-5-carbonsäure- ethylester.
D) 4-Methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester
2,8 g 4-Methoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester werden 200 ml Xylol mit 1,2 g Pd/C (10%ig) unter Argon 1 h am Rückfluß gekocht. Nach Absaugen über Kieselgur wird mit Essigester gut nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird umkristallisiert und ergibt 1,55 g (56% d. Th.), 4-Methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 114- 115°C. In analoger Weise werden hergestellt: 1H-Pyrrolo(2,3- c)pyridin-5-carbonsäureethylester und 4-Methyl-1H-pyrrolo(2,3- c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 221-222°C.
E) 4-Methoxymethyl-5-(3-ethyloxadiazol-5-yl)-1H-pyrrolo- (2,3-c)-pyridin
360 mg 4-Methoxymethyl-3-1H-pyrrolo-(2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester werden in 20 ml Toluol mit 188 mg Kaliumethylat und 240 mg Propionamidoxim 1,5 h am Wasserabscheider gekocht. Nach Einengen wird der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Toluol : Eisessig : Wasser=10 : 10 : 1 chromato­ graphiert. Man erhält nach Ausrühren mit Essigester 100 mg 4- Methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)-pyridin-5-(3-ethyloxadiazol- 5-yl), vom Schmelzpunkt 211-213°C.
Beispiel 1 3-Jod-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester
1,17 g 4-Methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester werden in 40 ml thf gelöst und auf -70°C Innentemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei -70°C eine Lösung von 1,2 g N-Jodsuccinimid in 40 ml THF getropft und zunächst 30 min. bei dieser Temperatur anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand mit Essigester ausgerührt und man erhält 1,65 g (91% d. Th.) 3-Jod-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)-pyridin-5-carbon­ säureethylester, vom Schmelzpunkt 216-218°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-Jod-4-methoxymethyl-5-(3-ethyloxadiazol-5-yl)-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin, vom Schmelzpunkt 211-213°C,
3-Brom,-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5-carbon­ säureethylester, vom Schmelzpunkt 221-223°C,
3-Jod-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt <255°C,
3-Jod-4-methyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 223-224°C.
Beispiel 2 3-Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3- c)-pyridin-5-carbonsäureethylester
1,28 g 3-Jod-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c-)-pyridin-5-car­ bonsäureethylester werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,54 g N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 4°C wird eine Lösung von 1,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 25 ml Methylenchlorid zum Ansatz getropft und 1 h bei 4°C gerührt. Der Ansatz wird nacheinander mit 50 ml 1N-Salzsäure und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 1,66 g (95% d. Th.) 3- Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3- c)-pyridin-5-carbonsäureethylester.
Beispiel 3 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)-pyridin- 5-carbonsäureethylester
800 mg 3-Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H- pyrrolo(2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 32 ml Toluol nacheinander mit 30 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium (0), 3,2 ml einer 2-m wäßrigen Natriumcarbonat­ lösung, 6,6 ml Ethanol und 276 mg 4-Methoxyphenyl-boronsäure versetzt. Der Ansatz wird bei 120°C Badtemperatur 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 30 mg Palladium­ katalysator wird nochmals 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird dreimal mit Essigwasser extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Methylenchlorid mit 2 ml einer 1m- Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF versetzt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Aether umkristallisiert und man erhält 324 mg 3-(4-methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 197-199°C.
Analog werden hergestellt:
3-(2-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 209-211°C,
3-Phenyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 165-168°C,
3-(2-Furyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 164-165°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(3-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 224-226°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin- 5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 232-234°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Phenoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 206-208°C (Ausrühren mit Essigester/Aether),
3-(4-Biphenylyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 238-240°C (Ausrühren mit Essigester)
3-(2-Naphthyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 201-202°C,
3-(2-Benzoefuranyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3c-)-pyridin 5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 218-220°C (Essigester),
3-Styryl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 193-194°C (Essigester/Aether),
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200- 201°C (Ausrühren in Essigester),
3-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200- 210°C (Essigester/Ethanol),
3-(4-Propoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 215-216°C (Essigester/Ethanol),
3-(1-Naphthyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 200-202°C.
Beispiel 4 3-Phenyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester
322 mg 3-Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H- pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 10 ml DMF mit 363 mg Tetraphenylzinn und 24 mg Bis(tris-(2- methylphenyl)phosphin)-palladium(II)dichlorid versetzt und unter Argon 4,5 h auf 160-170°C Badtemperatur erhitzt. Es wird nochmals 24 mg Palladiumkatalysator zugefügt und 5,5 h auf 160-170°C erwärmt. Der Ansatz wird mit 50 ml verdünntem Ammoniak versetzt und dreimal mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid mit 2 ml einer 1m-Lösung von Tetra­ butylammoniumfluorid in THF 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wird nacheinander mit verdünntem Ammoniak und mit Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Aceton= 1 : chromatographiert und man erhält 40 mg (20% d. Th.) 3-Phenyl- 4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäure­ ethylester, vom Schmelzpunkt 165-168°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Zinnverbindungen hergestellt:
3-Acetyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 242-243°C,
3-Vinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, (aus Tributylethoxyvinylzinn), vom Schmelzpunkt 162-163°C.
Beispiel 5 3-Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester
381 mg 3-Jod-1-trifluormethansulfonyl-4-methoxymethyl-1H- pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 8 ml DMF mit 17 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0), 46 mg Kupfer(I)jodid 19,3 ml Triethylamin und 143 mg Phenylacetylen 2 h auf 100°C Badtemperatur erhitzt. Nach Einengen wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Aether ausgerührt und man erhält 144 mg 3- Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3C)-pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 202-204°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-Ethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyrindin-5- Carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 173-175°C,
3-(4-Chlorphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 228-230°C,
3-(2-Methoxyphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 207-209°C,
3-(4-Methoxyphenylethinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo, (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 206-208°C,
3-(3-Methoxypropinyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 174-176°C,
3-Cyclopentylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 171-172°C.
Beispiel 6 3-(2-Phenethyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester
70 mg 3-Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 10 ml Ethanol mit Raney-Nickel (B 115 Z) unter Normaldruck bei Raumtemperatur 2 h hydriert. Nach Absaugen über einer G4-Fritte wird eingeengt und man erhält 62 mg (87% d. Th.) 3-(2-Phenethyl)-4- methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, vom Schmelzpunkt 125-126°C.
In gleicher Weise werden hergestellt:
3-Ethyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)-pyridin-5- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 127-129°C,
3-(3-Methoxypropyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 95-96°C.
Beispiel 7 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäure-isopropylester
349 mg 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester werden in 5 ml i-Propanol mit 25 mg Titantetraisopropylat 1,5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen wird in 25 ml 1N-Salzsäure aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird mit verdünnter Ammoniaklösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Aceton : Hexan=1 : 1 chhromatographiert. Nach Umkristallisation der entsprechend zusammengefaßten und eingeengten Fraktionen erhält man 36 mg 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H- pyrrolo (2,3-c)pyridin-5-carbonsäureisopropylester, vom Schmelzpunkt 190-191°C.
In analoger Weise wird hergestellt:
3-(3-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo-(2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureisopropylester, vom Schmelzpunkt 195-196°C.

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
R³ Halogen, -CHR-CH₂-X, -CH=CH-X, -C≡C-X, C6-12-Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Di-C1-4-Alkyl-Amino, C1-4-Alkyl, Phenoxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, -CO-R oder Hetaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4- Alkyl substituiert ist und worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und X Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CH₂-O-C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Amino, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁵ COOR₂ oder worin R² C1-4-Alkyl und R⁶ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
2. 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester;
3-Phenyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin-5- carbonsäureethylester;
3-Phenylethinyl-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)pyridin- 5-carbonsäureethylester;
3-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxymethyl-1H-pyrrolo (2,3-c)- pyridin-5-carbonsäureethylester.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Ansprüche 1 und 2.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R¹, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, halogeniert zu einer Verbindung der Formel I mit R³=Halogen und diese gewünschtenfalls anschließend in Gegenwart eines Nickel- oder Palladiumkatalysators umsetzt
  • a) mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III R³-Me-Xn (III)worin
    R³ die obige Bedeutung hat,
    Me ein Metallatom,
    X Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder R³ bedeutet und
    n eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder
  • b) mit CH≡C-X in Gegenwart von Basen und gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I mit R³=-C≡C-X oder -CH=CH-X reduziert oder die Estergruppe R² umestert oder mit einem Carboxamidoxim in überführt oder die Schutzgruppe R¹ abspaltet oder die Säureadditionssalze bildet oder die Isomeren trennt.
DE19924227791 1991-08-24 1992-08-19 Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln Withdrawn DE4227791A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924227791 DE4227791A1 (de) 1991-08-24 1992-08-19 Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4128484 1991-08-24
DE19924227791 DE4227791A1 (de) 1991-08-24 1992-08-19 Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4227791A1 true DE4227791A1 (de) 1993-02-25

Family

ID=25906762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19924227791 Withdrawn DE4227791A1 (de) 1991-08-24 1992-08-19 Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4227791A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943174B2 (en) * 2000-06-14 2005-09-13 Warner-Lambert Company 6,5-Fused bicyclic heterocycles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943174B2 (en) * 2000-06-14 2005-09-13 Warner-Lambert Company 6,5-Fused bicyclic heterocycles

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60012044T2 (de) Imidazopyridinderivate als liganden für gaba-rezeptoren
DE69735891T2 (de) Pyridon-kondensierte azabicyclische- oder cytisinderivate, ihre herstellung und verwendung in der suchttherapie
EP0397060B1 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE3144455A1 (de) Benzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und bakteriostatische mittel, welche diese enthalten
DE69111138T2 (de) Heterocyclische Verbindungen mit antiemetischer und Migräne unterdrückender Wirkung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69110254T2 (de) Hydroxychinolonderivate.
DE3546658C2 (de)
DD161210A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-substituierter beta-carboline
EP0412798A2 (de) Substituierte Pyridine, ihre Herstellung, Zusammensetzungen und Anwendung gegen Dementia
DE3833008A1 (de) Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ZA200602448B (en) Thrombin receptor antagonists
KR20010086166A (ko) 케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클
WO1991009858A1 (de) NEUE β-CARBOLINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
DE3540653A1 (de) Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4130933A1 (de) Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
AU690906B2 (en) Novel polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disoders
DE69110135T2 (de) Neuroleptische perhydro-1h-pyrido(1,2-alpha)pyrazine.
EP0180834B1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3780015T2 (de) Kondensierte heterocyclische tetrahydroaminochinolinole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3782636T2 (de) Isoindolin-1-on-derivat und antiarrhythmisches mittel.
NO832151L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-pyridin-derivater
AU683679B2 (en) Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo(b) quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof
DE2817661A1 (de) Neue isoindolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE4227791A1 (de) Pyrrolo (2,3c)-pyridinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal