WO1991009858A1 - NEUE β-CARBOLINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN - Google Patents

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), worin B Stickstoff oder CR4, R3 -CO-R oder -CHOH-R ist und R einen gegebenfalls substituierten mono-oder bicyclischen Aryl- oder Metaryl-Rest oder einen C¿3-10? Cycloalkyl- oder Bicycloalkyl-Rest darstellt. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich inbesondere zur Behandlung von Angst begleitet von Depressionen, Epilepsie, Schlafstörungen, Spastizitäten und Muskelrelaxation während der Anästhesie und zeigen auch amnestische bzw. gedächtnisfördernde Eigenschaften.

Description

Neue ß-Carboline, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft neue ß-Carboline, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Aus zahlreichen Publikationen wie beispielsweise aus EP-A-54507 ist bekannt, daß ß-Carboline das Zentralnervensystem beeinflussen und sich als Psychopharmaka eignen. Überraschenderweise zeigte es sich, daß die in 3-Stellung erfindungsgemäß substituierten ß-Carboline über einen längeren Zeitraum hinweg bio-verfügbar sind und gleichzeitig eine gute Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
RA Halogen, -CHR1 -R2 , Phenyl oder OR bedeutet und ein- bis zweifach stehen kann und
Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und
R5 Wasserstoff, tri-C 1-4-Alkylsilyl, C 1 -4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Hetarylrest darstellen und
B Stickstoff oder CR4 und R4 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-Alkyl und
R3 -CO-R oder -CHOH-R ist und R einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen Aryl-oder Hetaryl-Rest oder einen C3-10-Cycloalkyl-oder Bicycloalkyl-Rest darstellt sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
Der Substituent RA kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5-, β- oder 7-Stellung stehen.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und 2-Methyl-cyclopropyl stehen, wobei für den Substituenten R5 3-5 Kohlenstoffatome bevorzugt sind.
Bedeutet R5 einen Hetarylrest, so ist dieser 5- oder 6-gliedrig und enthält 1-2 Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff- und/oder Schwefel. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ring Heteroaromaten genannt: Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Imidazol.
Als bevorzugte Hetarylreste R5 sind gegebenenfalls mit Halogen substituierte stickstoffhaltige Heterocyclen zu betrachten.
Der Substituent des Phenyl-, Benzyl- und Hetarylrestes R5 kann ein- bis dreifach in jeder beliebigen Position stehen. Geeignete Substituenten sind Halogene, Nitro, Cyano, C1-4 -Alkyl, C1 - 4-Alkoxy, Amino und C1-4-Alkoxy- carbonyl, wobei insbesondere Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind. Als Substituenten des Phenyl-, Benzyl- und Phenoxy-Restes R2 sind die für R5 genannten Substituenten der Aromaten geeignet, insbesondere Halogen wie
Chlor und Brom.
Der Aryl- und Hetarylrest in R3 kann als Mono- oder Bicyclus vorliegen und
5-12 Ringatome, vorzugsweise 5-9 Ringatome, enthalten wie beispielsweise Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Indenyl als Arylrest und Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Iso-oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzo[1]thi- enyl, Benzofuryl als Hetarylrest mit 1-2 Heteroatomen wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff.
Der Substituent des Aryl- und Hetarylrestes R kann ein- bis zweifach stehen und Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Amino oder Nitro sein, wobei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Amino bevorzugt sind.
Unter einem Bicycloalkyl-Rest R ist beispielsweise Bicycloheptyl und Bicylooctyl zu verstehen.
Falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, können die Verbindungen der Formel I in Form der Diastereomeren und deren Gemische vorliegen.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.a.
Als besonders bevorzugte Ausführungsformen für R sind die vorne genannten Cycloalkyle mit 3-5 Kohlenstoffatomen sowie gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl und Thienyl zu betrachten. Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung aus. Gleichzeitig zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verlängerte Wirkdauer.
Der nachfolgenden Tabelle ist am Beispiel des 3-Benzoyl-Derivates im Vergleich mit dem 3-Carbonsäurephenylesterderivat zu entnehmen, daß die erfindungsgemassen Verbindungen nicht nur eine höhere Stabilität gegenüber Leberenzymen aufweisen, sondern auch eine bessere Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren, insbesondere bessere in-vivo-Affinität besitzen. Die Affinität wird durch Untersuchung des Verdrängungsvermögens von radioaktiv-markiertem Flunitrazepam von den Benzodiazepin-Rezeptoren bestimmt.
Der ED50-Wert stellt die Dosis einer Versuchssubstanz dar, die eine Reduktion, der spezifischen Bindung des Flunitrazepams an dem Benzodiazepin- Rezeptor in einem lebenden Gehirn auf 50 % des Kontrollwertes bewirkt.
Der in-vivo Test wird wie folgt aufgeführt;
Gruppen von Mäusen wird die Versuchssubstanz bei unterschiedlichen Dosen und normalerweise intraperitoneal injiziert. Nach 15 Minuten wird den Mausen das 3H-Flunitrazepam intravenös verabreicht. Nach weiteren 20 Minuten werden die Mäuse getötet, ihr Vorderhirn entfernt und die an die Hirnmembranen spezifisch gebundene Radioaktivität durch Scintillationszahlung gemessen. Der ED50-Wert wird aus den Dosis/Wirkungs-Kurven bestimmt,
Die metabolische Stabilität wird bestimmt, indem man ein Homogenat von Lebergewebe in physiologischer Kochsalzlösung mit der Testsubstanz für 0 bzw. 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Danach wird der Inkubationsansatz extrahiert und der Gehalt an Prüfsubstanz im Extrakt durch HPLC/Fluorimetrie bestimmt. Die nach 2 Stunden gegenüber 0 Stunden verbleibende Substanz wird in Prozent Stabilität ausgedrückt. Hemmung der H3-BD-Bindung Metabolische Stabilität in vivo Human-Leber-Homogenat
ED50 mg/kg 2 Stunden 37°C --------------------------------------------------------------------------------------------------------- A 5.0 72 %
B > 90 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------
A = 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-benzoyl-ß-carbolin
B = 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäurephenylester
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich ferner durch anxiolytische und antikonvulsive Wirksamkeit aus.
Zur Untersuchung der anxiolytischen Wirkung werden die Verbindungen im 4-Plattentest nach der Methode von Boissier et al Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968) getestet. Hierbei wird die minimale niedrigste Dosis (MED) angegeben, die die lokomotorische Aktivität der gestraften Mäuse nach i.p. Behandlung erhöht. Eine Verminderung der Aktivität im 4-Plattentest ohne Bestrafung weist auf sedative Eigenschaften hin.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere zur Behandlung von Angst begleitet von Depressionen, Epilepsie, Schlafstörungen, Spastizitäten und Muskelrelaxation während der Anästhesie und zeigen auch amnestische bzw. gedächtnisfördernde Eigenschaften.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Poloyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 100 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/Tag, besonders bevorzugt 1-20 mg/Tag angewendet, beispielsweise als Anxiolytika analog Diazepam.
Die Herstellung der erfindungsgemäβen Verbindungen kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man Verbindungen der Formel I I
Figure imgf000009_0001
worin RA und B die obige Bedeutung haben und
R9 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und
Y Cyano oder -CO-Z und
Z Wasserstoff, C1-4-Alkoxy oder ein Säurederivat ist, mit einer Metall-organischen Verbindung R-Me umsetzt
und gewunschtenfalls anschließend eine Trialkylsilylgruppe abspaltet zur Hydroxygruppe oder eine Hydroxygruppe veräthert zu RA = OR5 oder R3 in der Bedeutung von -CH-OH-R oxidiert zum Keton oder die Schutzgruppen abspaltet oder die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bildet.
Als Metall-organische Verbindung ist beispielsweise eine Grignard-Verbindung wie R-Mg-Halogen oder eine Lithium-organische Verbindung R-Li geeignet. Für die Umsetzung mit der Metall-organische Verbindung geeignete
Säurederivate sind beispielsweise Carbonsäureamide -NR7R8, worin R7
C1-4-Alkyl und R8 C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellen oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein Imidazol bilden.
Die Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung kann bei Temperaturen von - 70 °C bis zu Raumtemperatur in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie cyclischen und acyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen durchgeführt werden. Beispielsweise seien als geeignete Lösungsmittel genannt Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Hexan u.a..
Als Schutzgruppen R9 sind alle üblicherweise verwendeten Schutzgruppen geeignet, wie beispielsweise Alkyl-, Alkanoyl-, Aralkyl-, Arylsulfonyl-,
Alkylsulfonyl- oder Silyl-Reste, wobei Sulfonyl wie Tosyl und Mesyl und
Trialkylsilyl wie tert. Butyl-dimethylsilyl, Trimethylsilyl und tert.
Butoxycarbonyl bevorzugt sind.
Falls eine Schutzgruppe R9 oder die tri-C1-4-Alkylsilyloxy-Gruppe RA in den Verbindungen der Formel I vorhanden ist, so kann diese mit den üblichen Methoden wie durch Behandeln mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid- oder -alkoholat oder Säuren wie verdünnter Mineralsäure, Trifluoressigsäure oder Tetrabutylammoniumfluorid, gegebenenfalls bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur abgespalten werden.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit RA in der Bedeutung von OH veräthert, so können die in EP-237467, EP-A-234173 und EP-A-130140 beschriebenen Methoden angewendet werden, indem man beispielsweise ein reaktionsfahiges Derivat R5X, worin X Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat ist in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösungsmittel umsetzt. Enthalten die Verbindungen der Formel I R3 in der Bedeutung einer -CHOH-R-
Gruppe, so kann diese oxidiert werden zu einer -CO-R-Gruppe, indem man gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethyl- amin mit Oxalylchlorid oder mit einem Oxidationsmittel wie Mangandioxid,
Pyridinchlorochromat, Chromoxid, Eisen-III-chlorid oder nach der Oppenauer-Methode oxidiert oder in Gegenwart eines Kupferkatalysators dehydriert.
Auch die Oxidation mit Azodicarbonsäureester beispielsweise analog F.
Yoneda et al. J . Org. Chem. 32 , 72 (1967) ist möglich.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in einem inerten Lösungsmittel wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffen, Aceton, Alkoholen wie tert. Butanol durchgeführt werden.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Saureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise kann die Herstellung des 3-Formyl-Derivates der Formel II analog den im EP-A-218541 und EP-A-305322 beschriebenen Methoden erfolgen. Die Herstellung der 3-Carbonsäureester und deren reaktiver Säurederivate ist beispielsweise in EP-A-54507, EP-A-237467, EP-A-234173, EP-A-137390, EP-A-239667 und EP-A222693 beschrieben. Die Herstellung der Nitrile erfolgt beispielsweise nach dem in EP-A-234137 beschriebenen Verfahren.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern. Herstellung der Ausgangsverbindungen:
A) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-dimethylamid
In eine Lösung von 1,0 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäureimidazolid in 25 ml Dimethylformamid wurde 5 Minuten Dimethyl- amin eingeleitet. Anschließend wurde mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert und ergab 680 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 174 - 176 °C.
B) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureimidazolid
1,34 g 6-Benzyloκy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit 45 ml einer frisch bereiteten 0,27 molaren Thionyldiimidazollösung in Tetrahydro- furan versetzt und 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde in Essigester/Wasser aufgenommen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die EssigesterPhase wurde getrocknet, eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mit Essigester ausgerührt. 1,31 g der Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 184-185 °C wurden erhalten.
Analog werden hergestellt:
6-(2-Pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureimidazolid
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureimidazolid
5-(4-FlForbenzyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureimidazolid Beispiel 1
6-Benzyloxy-3-cyclopropylcarbonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin
Zu 618 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureimidazolid in 45 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden bei - 6 bis - 10 °C in ca. 10 Minuten 18 ml einer 0,5 mol. Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugetropft und 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt . Nach 16 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde mit verdünnter HCl-Lösung schwach angesäuert, eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lös ung und gesättigter Natriumchorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol 12:1 und Umkristallisation aus Essigester/Petrolether erhielt man 133 mg der Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 133 °C.
Analog werden erhalten:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(1-naphthyl)-carbonyl-ß-carbolin Schmelzpunkt 223 - 224 °C (Essigsester, Ethanol, Hexan).
6-Benzyloxy-3-(2-methylcyclopropylcarbonyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin
5-(4-Chlorphenoxy)-3-cyclopropylcarbonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin
6-Benzyloxy-3-(cyclobutylcarbonyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt 153 - 154 °C (Essigester, Hexan)
6-(2-Pyrazinyloxy)-3-cyclopropylcarbonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt 167 - 169 °C (Essigester/Hexan)
5-(4-Fluorbenzyloxy-3-cyclopropylcarbonyl)-4-methxoymethyl-ß-carbolin Beispiel 2
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-benzoyl-ß-carbolin
Eine Lösung von 1.09 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3- carbonsäure-isopropylester in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde bei - 60 °C unter Argon mit 2,1 ml einer 1,08 molaren Phenyl-Lithium-Lösung in Ether/Hexan versetzt, 1 Stunde bei - 60 °C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde mit nHCl angesäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Aufnehmen in Essigester/Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Kristallisation aus Ethanol/Petrolether wurden 435 mg der Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 167-168 °C.
Analog werden erhalten:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(thiophen-2-yl-)-ß-carbolin, Schmelzpunkt 165 °C (Essigester/Petrolether)
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methoxybenzoyl)-ß-carbolin, Schmelzpunkt 145-146 °C (Essigester/Petrolether)
3-Benzoyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-ß-carbolin, Schmelzpunkt 182-184 °C (Methylenchlorid/Ethanol) aus 6,7-Dimethoxy-4-ethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 160-161 °C ( Isopropanol).
3-Benzoyl-5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-carbolin, Schmelzpunkt 195-198 °C (Cyclohexan/Essigester) aus 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-car- bolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt- 149-150 °C (Essigester).
3-Benzoyl-5-isopropoxy-4-methyl-ß-carbolin, Schmelzpunkt 234-235 °C (Cyclohexan/Essigester) aus 5-Isopropoxy-4-methyl-9-tosyl-ß-carbolin-3- carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 197-198 °C (Essigester). 3-Benzoyl-5-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt 213 - 214 °C aus 5-(4-Fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-9- tosyl-ßcarbolin-3-carbonsäureethylester 149 - 150 °C
3-[(2-Methyl)-benzoyl]-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt 164 °C (Essigester, Ethanol, Hexan)
3-(4-Phenylbenzoyl)-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt 108 - 109 °C (Essigester, Ethanol, Hexan)
3-Benzoyl-4-methoxymethyl-5-(4-chlorphenoxy)-ß-carbolin Schmelzpunkt 238 - 240 °C (Methylenchlorid, Essigester, Hexan) aus 5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester vom Schmelzpunkt 185 - 187 °C
Beispiel 3
2-Benzoyl-8-phenoxy-5H-pyrimido[5,4-b]indol
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 8-Phenoxy-5-tosyl-5H- pyrimido[5,4-b]indol-2-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 251-253 °C (Essigester).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
2-Amino-5-phenoxy-benzonitril wird analog der von K. Clarke, W. Richard und R.M. Scrowston, J. Chem. Res. 1980 (2) 833-847 beschriebenen Synthese in 3-Amino-4-phenoxy-1-tosylindol-2-carbonitril überführt, das analog dem in EP-A-115248 beschriebenen Verfahren in 8-Phenoxy-5-tosyl-5H-pyrimido [5,4-b]indol-2-carbonsäureethylester mit dem Schmelzpunkt 136-139 °C (Ethanol) überführt wird.
Beispiel 4
3-Benzoyl-5-ethoxymethyl-ß-carbolin
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 5-Ethoxymethyl-9- tosyl-ßcarbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 195-197 °C (Essigester).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Durch Tosylierung des aus EP-110813 bekannten 5-Ethoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureethylesters, Schmelzpunkt 142-143 °C (Ethanol).
Beispiel 5
3-Benzoyl-445-dimethyl-ß-carbolin
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 4,5-Dimethyl-9-tosyl- ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 208-209 °C (Essigester). Die Herstellung der Ausgangsverbindungen erfolgt durch bekannte Veresterung und Tosylierung der 4,5-Dimethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure.
Beispiel 6
3-Benzoyl-5-ethoxymethyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 5-Ethoxymethyl-4- methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 180-182 °C (Ethanol).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt durch Tosylierung des aus EP-A-161575 bekannten 5-Ethoxymethyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbon- säureethylesters, Schmelzpunkt 90-92 °C (Ethanol).
Beispiel 7
3-Benzoyl-4-methoxymethyl-6-triisopropylsilyloxy-ß-carbolin
Eine Lösung von 230 mg 4-Methoxymethyl-9-tosyl-6-triisopropylsilyloxy-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester in 3,5 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde bei - 60 °C unter Argon mit 0,38 ml einer 1,08 molaren Phenyllithi- um-Lösung in Ether/Hexan versetzt, 1 Stunde bei - 60 °C gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 1N-Essigsäure/Essigester versetzt, die Essigester-Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclcohexan/Essigester 1 : 1 als Elutionsmittel wurden 69 mg Titelverbindung erhalten. Herstellung des Ausgangsmaterials:
A) 4-Methoxymethyl-6-(triisoprooylsilyloxy)-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
314 mg 6-Hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester wurden in 20 ml Dichlormethan mit 61 mg 4-Dimethylaminopyridin, 0,31 ml Triethylamin und 425 mg Chlortriisopropylsilan 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung des Rohproduktes über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol 10:1 als Elutionsmittel und Umkristallisation aus Ether/Petrolether wurden 392 mg der gewünschten Verbindung erhalten, Schmelzpunkt 144 - 145 °C.
B) 4-Methoxymethyl-9-tosyl-6-(triisopropylsilyloxy)-ß-carbolin-3-carbon- säure-isopropylester
1 g 4-Methoxymethyl-6-(triisopropylsilyloxy)-ß-carbolin-3-carbonsäure-iso- propylester, 132 mg 4-Dimethylaminopyridin und 0,45 ml Triethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan bei ca. 4 °C mit 615 mg Tosylchlorid versetzt und anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach 16 Stunden Stehen Raumtemperatur wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Aus der isolierten organischen Phase erhielt man nach Chromatographie an Kieselgel im System Cyclohexan/Essigester 1:1, 1,32 g der Titelverbindung.
Beispiel 8
3-Benzoyl-6-hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin
530 mg 3-Benzoyl-6-triisopropylsilyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin wurden in 7,5 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zusatz von 1,1 ml einer 1,1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran 0,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigester wurde die organische Phase mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Ausrühren mit Essigester/Petrolether wurden 315 mg der Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 258 °C.
Beispiel 9
3-Benzoyl-6-(5-brompyridin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin
332 mg 3-Benzoyl-6-hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin und 130 mg Kalium- hydroxid-Pulver wurden in 3 ml Dimethylsulfoxid unter Argon mit 285 mg 2,5-Dibrompyridin in 1 ml Dimethylsulfoxid versetzt und 1 Stunde auf 90-95 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit 1N-Essιgsäure auf pH 5 angesäuert und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wurde mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester 1:1 als Elutionsmittel und Umkristalli- sation der Hauptfraktion aus Essigester/Petrolether erhielt man die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 193-194 °C.
Beispiel 10
6-Benzyloxy-3-(1-hydroxy-1-Dhenylmethyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin
Zu einer Natriumethylat-Lösung aus 50 mg 80%igen Natriumhydrid und 30 ml absolutem Ethanol wurden 300 mg 6-Benzyloxy-3-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)4- methoxymethyl-9-(4-methylphenylsulfonyl)-ß-carbolin zugesetzt und 2 Stunden am Rückfluß unter Argon erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungs mittels wurde der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Aus der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingeengten Essigesterphase wurden nach Säulenchromatographie an Kieselgel im System Dichlormethan/Ethanol 12:1 211 mg der Titelverbindung nach Umkristallisieren aus Essigester/Petrolether erhalten, Schmelzpunkt 190-191 °C.
Analog werden erhalten:
6-Benzyloxy-3-(1-hydroxy-1-cyclopentylmethyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin
Herstellung des Ausgangsmaterials:
6-Benzyloxy-3-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)-4-methoxymethyl-9-(4-methylphen- ylsulfonyl)-ß-carbolin
Eine Lösung von 1,0 g 6-Benzyloxy-3-formyl-4-methoxymethyl-9-(4-methyl- phenylsulfonyl)-ß-carbolin in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde bei - 60 °C unter Argon mit 2,4 ml einer 1,08 molaren Phenyllithium-Lösung in Ether/Hexan versetzt, 1 Stunde bei - 60 °C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Aufnehmen in Essigester/Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit den Elutionsmitteln Dichlormethan/Ethanol 15:1 und Cyclohexan/ Essigester 1:1 erhielt man 717 mg der Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 169-171 °C.
Analog werden erhalten:
Mit Cyclopentylmagnesiumbromid 6-Benzyloxy-3-(1-hydroxy-1-cyclopentylmeth- yl)-4methoxymethyl-9-(4-methylphenylsulfonyl)-ß-carbolin Schmelzpunkt 146 - 147 °C (Essigester, Ethanol, Hexan) Beispiel 1 1
3-Benzoyl-5-(2-chlorphenoxymethyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 5-(2-Chlorphenoxy- methyl)4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 149 -152 °C (Ethanol).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
a) 4-(2-Chlorphenoxy)-methylindol
Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (2,92 g), 2-Chlorphenol (1,43 g) und Azodicarbonsäurediethylester (1,49 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird eine Lösung von 4-Hydroxymethylindol (1,0 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) getropft. Nach dreistündigem Nachrühren des Reaktionsgemisches wird üblicher Weise aufgearbeitet und das Rohprodukt chromatographiert. Schmelzpunkt 138 - 140 °C (Cyclohexan)
b) 5-(2-Chlorphenoxy)-methyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- ethylester
Darstellung analog F. Neef et al, 1983 Heterocyclus 20, 1295 - 1313 (Weg a), Schmelzpunkt 167 - 168 °C.
c) 5-(2-Chlorphenoxy)-methyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
Darstellung analog Beispiel 7B Schmelzpunkt 149 - 152 °C (Ethanol) Beispiel 12
6-Benzyloxy-3-cvclopentylcarbonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolιn
50 mg 6-Benzyloxy-3-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin werden in 10 ml Methylenchlorid mit 300 mg Mangandioxid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen über Kieselgur wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Essigester = 2:1 chromatographiert. Man erhält 20 mg der Titelverbindung.

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000023_0001
worin
RA Halogen, -CHR1 -R2, Phenyl oder OR5 bedeutet und ein- bis zweifach stehen kann und
R1 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R2 Wasserstoff, C1 -4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und
R5 Wasserstoff, tri-C1-4-Alkylsilyl, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Hetarylrest darstellen und
B Stickstoff oder CR4 und
R4 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-Alkyl und
R3 -CO-R oder -CHOH-R ist und R einen gegebenenfalls substituierten mono-oder bicyclischen Aryl-oder Hetaryl-Rest oder einen C3-10 - Cycloalkyl-oder Bicycloalkyl-Rest darstellt sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
2.) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-benzoyl-ß-carbolin
6-(5-brompyridin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl-ß-carbolin
6-Benzyloxy-3-cyclopropylcarbonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin
3.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch, daß man
Verbindungen der Formel II
Figure imgf000024_0001
worin RA und B die obige Bedeutung haben und
R9 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und
Y Cyano oder -CO-Z und
Z Wasserstoff, C 1-4-Alkoxy oder ein Säurederivat ist, mit einer Metall-organischen Verbindung R-Me umsetzt
und gewunschtenfalls anschließend eine Trialkylsilylgruppe abspaltet zur Hydroxygruppe oder eine Hydroxygruppe veräthert zu RA = OR5 oder R3 in der Bedeutung von -CH-OH-R oxidiert zum Keton oder die Schutzgruppen abspaltet oder die Isomeren trennt oder die Saureadditionssalze bildet.
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