WO1995006647A1 - ALKOXY-SUBSTITUIERTE β-CARBOLINE MIT EINWIRKUNG AUF DEN AMPA-REZEPTOR - Google Patents

ALKOXY-SUBSTITUIERTE β-CARBOLINE MIT EINWIRKUNG AUF DEN AMPA-REZEPTOR Download PDF

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WO1995006647A1
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Dieter Seidelmann
Lechoslaw Turski
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to alkoxy- ⁇ -carboline derivatives, their production and use in medicaments and intermediates for the production thereof.
  • the compounds of the formula I act on the modulation site of the AMPA receptor or on AMPA receptor-dependent ion channels and correct the pathologically changed function of this receptor.
  • the synaptic function of the excitatory amino acid L-glutamate is mediated primarily via AMPA receptors.
  • Increased or decreased glutamatergic neurotransmission in the central nervous system leads to numerous neurological and psychiatric diseases.
  • the compounds of the formula I are therefore suitable for the production of medicaments for the symptomatic and preventive treatment of neurological and psychiatric diseases.
  • the invention relates to the compounds of formula I.
  • C * -.6-alkanoyloxy may be substituted, or - (CH2) n -CO- (CH2) m - means n, m is 1, 2 or 3,
  • Rl and R2 are the same or different and are hydrogen, C- ⁇ 4-alkyl, Cß. Cycloalkyl,
  • B is a direct bond, oxygen, sulfur,> CH-R 5 ,> COH-R 5 or> NR 5 and
  • Y means oxygen, sulfur or> NH
  • R 3 is hydrogen, COOH, COO-Cj.g-alkyl, CO-R 6 or an optionally one to three times with C ⁇ -4-alkyl, C3_7-cycloalkyl, halogen, C ⁇ _4-alkoxy-C- _2-alkyl, C- _4-alkoxy, phenyl or amino-substituted C6_i2-aryl or hetaryl radical,
  • R 4 is hydrogen, C - ⁇ - alkyl, C ⁇ _4-alkoxy-C 1 _ 2 alkyl and
  • the invention encompasses all possible stereoisomers such as enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates.
  • the substituent can be in the A-ring in position 5-8, preferably in the 5- or 6-position.
  • Straight-chain or branched C- _5-alkylene is, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylidene, 1-methylethylene, 2-ethylpropylene, 2,2-dimethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, tetramethylene.
  • the substituent of the alkylene radical A is in any position, preferably in the 2,3 or 4 position of the straight-chain alkylene radical.
  • Alkyl contains both straight and branched chain residues such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, 2,2-dimethylpropyl and 2-methylbutyl.
  • Cycloalkyl can each represent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and 2-methylcyclopropyl.
  • Cyclopropylmethyl and cyclohexylmethyl are examples of cycloalkylalkyl radicals.
  • the phenyl-C- [ _2-alkyl substituent can in each case be straight-chain or branched in the alkyl radical, such as, for example, benzyl, phenethyl, ⁇ -methylbenzyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the pyridine residue R ⁇ is bound in position 2, 3 or 4.
  • the aryl and hetaryl radical R 3 can be present as a mono- or bicyclic radical and contain 5-12 ring atoms, preferably 5-9 ring atoms, such as, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, indenyl as aryl radical and thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, iso-oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, l, 2,4-oxadiazol-3-yl , Quinolyl, isoquinolyl, benzo [l] thienyl, benzofuryl as a hetaryl radical with 1-3 heteroatoms such as sulfur, oxygen and / or nitrogen.
  • Preferred heteroaryl radicals R 3 are isoxazol-3-yl, isoxazol-5-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, l, 2,4-oxadiazol-3-yl, l, 3,4-oxadiazol- 2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-2-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, 2-thienyl, 3-thienyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridine- 4-yl and oxazol-5-yl called, which may optionally be substituted.
  • Preferred aryl R 3 is phenyl optionally substituted with halogen or CL- alkoxy.
  • a bicycloalkyl radical R * - ' is to be understood as bicyloheptyl and bicyclooctyl.
  • Examples of mono- or bicyclic aryl radical R ⁇ are phenyl, biphenyl, naphthyl and indenyl.
  • the C 6 alkanoyl radical is derived in each case from straight-chain or branched ahphatic carboxylic acids, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid,
  • Trimethyl acetic acid or caproic acid Trimethyl acetic acid or caproic acid.
  • Suitable sulfonic acid residues R ⁇ are the known benzenesulfonic acids, which can be substituted by halogen or C 1-4 alkyl, and C - ⁇ alkanesulfonic acids, such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • the physiologically compatible salts are derived from inorganic and organic acids.
  • Inorganic acids such as, for example, hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid or organic acids such as, for example, aliphatic or aromatic mono- or dicarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid or oxalic acid, sulfonic acid, glycated acid, glycated acid, for example, -C-4-alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid or optionally substituted by halogen or -CC-alkyl substituted benzenesulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • R 3 is hydrogen, COOH, COOC - [_ 6-alkyl or an optionally one to three times with C ⁇ _4-alkyl, C 3 _7-cycloalkyl, halogen, C ⁇ _4-alkoxy, C - ⁇ - alkoxy-C - ⁇ .
  • R 4 , R ⁇ and A have the above meaning.
  • A denotes straight-chain or branched C- _5-alkylene, which can be substituted by hydroxy or CJ. ⁇ - alkoxy, Rl and R2 together with the nitrogen atom form the heterocycle
  • R9 is hydrogen or C - [_ 6-alkyl
  • R 3 is hydrogen, COOH or COOC- ⁇ g-alkyl and their stereoisomers and
  • R-5 is a phenyl, benzyl, benzoyl, ⁇ -hydroxybenzyl, phenethyl, 2-oxo-2-phenethyl or l-oxo-2-phenethyl radical which is substituted, then halogen and C1-.
  • R 3 , R 4 and R ⁇ have the above meaning, with an amine of the formula EI
  • R 3 , R 4 and R ⁇ have the above meaning and X represents a leaving group with an amine of the formula V.
  • R - * and R- ⁇ have the above meaning, and if desired then subsequently introduces or cleaves the substituent R ⁇ or forms the physiologically tolerable salts or converts the physiologically tolerated salts into the free compounds of the formula I or separates racemates.
  • the nucleophilic substitution of the leaving group X according to process variants a) and b) is carried out according to the usual methods in an organic solvent which is inert under the reaction conditions under basic conditions.
  • Halogens such as chlorine, bromine or iodine or organic sulfonic acid residues such as the rest of an alkanesulfonic acid, for example mesylate, triflate or the rest of an aromatic sulfonic acid, for example toluenesulfonic acid or bromobenzenesulfonic acid, are suitable as escape groups X.
  • Suitable inert organic solvents are polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or alcohols such as ethanol, methanol or cyclic ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or mixtures of the solvents mentioned.
  • inorganic and organic bases are suitable as bases.
  • inorganic bases are alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonates, bicarbonates or alcoholates.
  • organic bases are tertiary organic amines such as tripropylamine, triethylamine, N-alkylmorpholine or N-alkylpiperidine. However, it can also an excess of the amine of formula V can be used as the base or the
  • the reaction temperature can be between 0 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the R 1 substituent can be introduced by the customary alkylation, benzylation and sulfonylation processes, for example by using a reactive one
  • the substituent R ⁇ is split off in the usual way, depending on the nature of the substituent, in a basic or hydrogenolytic manner.
  • the compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se.
  • Acid addition salts can be converted into the free bases in a conventional manner and, if desired, these can be converted into physiologically compatible acid addition salts in a known manner, for example by adding a concentrated solution of the desired acid to the solution.
  • the optically active compounds can be obtained from the racemates starting from optically active starting compounds or in a manner known per se.
  • the enantiomers can be separated, for example, by chromatography on optically active support materials, by reaction with optically active acids and subsequent fractional crystallization.
  • the invention also includes the compounds of formula IV
  • the compounds of the formula IV are prepared by processes known per se, for example by
  • a and X have the meaning given above and Y is a refugee group, etherified or
  • the groups mentioned under X are suitable as escape group Y.
  • the etherification is carried out in the usual way in the presence of bases. Escape group X is introduced using customary methods.
  • the hydroxy derivatives of the formula II can be prepared according to EP-A-130 140, EP 0161 574, EP 0305 322, WO 92/21679 and WO92 / 22549.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their action on the modulation site of the quisqualate receptor or the quisqualate receptor-dependent ion channel.
  • mice Male NMRI mice weighing 18-22 g with were kept under controlled conditions (6 -18 00 0 ° clock light / dark cycle, with free access to food and water) and their assignment to groups was randomized. The groups consisted of 5 - 16 animals. The animals were observed between 8 a.m. and 1 p.m.
  • AMPA was injected into the left ventricle by freely moving mice.
  • the applicator consisted of a cannula with a stainless steel device that limits the depth of the injection to 3.2 mm.
  • the applicator was connected to an injection pump.
  • the injection needle was inserted perpendicular to the surface of the skull according to the coordinates of Montemurro and Dukelow.
  • the animals were up to 180 see until the appearance of clonic or tonic cramps. observed.
  • the clonic movements that are longer than 5 see. persist were counted as convulsions.
  • the beginning of the clonic convulsions was used as the end point for the determination of the convulsive threshold.
  • the dose required to increase or decrease the seizure threshold by 50% (THRD50) was determined in 4-5 experiments.
  • the THRD50 and the confidence limit were determined in a regression analysis.
  • Treatment with the compounds according to the invention prevents or delays the cell damage and functional disorders which occur as a result of the disease and reduces the symptoms which arise as a result.
  • the diseases which can be triggered by the dysfunction of excitatory amino acids or altered glutamate neurotransmission include, for example neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, multi-infarct dementia, amyotrophic lateral sclerosis, olivoponto cerebellar degeneration, epilepsy; Cell damage from hypoglycemia, hypoxia, ischemia and disorders of energy metabolism; neuronal damage caused by brain damage such as stroke, brain trauma and asphyxia, as well as psychoses, schizophrenia, anxiety, pain, migraines and vomiting.
  • neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, multi-infarct dementia, amyotrophic lateral sclerosis, olivoponto cerebellar degeneration, epilepsy
  • Cell damage from hypoglycemia, hypoxia, ischemia and disorders of energy metabolism neuronal damage caused by brain damage such as stroke, brain trauma and asphyxia, as well as
  • Functional disorders such as memory disorders (amnesia), disorders of the learning process, vigilance symptoms and withdrawal symptoms after chronic use of addictive substances such as sedative drugs, hallucinogens, alcohol, cocaine and opiates are based on the dysfunction of glutamaterergic neurotransmission.
  • addictive substances such as sedative drugs, hallucinogens, alcohol, cocaine and opiates are based on the dysfunction of glutamaterergic neurotransmission.
  • the indications can be shown by conventional pharmacological tests.
  • the invention also encompasses pharmaceutical compositions which contain the compounds mentioned, their preparation and the use of the compounds according to the invention for the preparation of medicaments which are used for the treatment and prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the medicaments are produced by methods known per se by bringing the active ingredient into the form of a pharmaceutical preparation with suitable carriers, auxiliaries and / or additives which is suitable for enteral or parenteral administration.
  • the application can take place orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which may also be used subcutaneously.
  • auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation are the inert organic and inorganic carrier materials known to those skilled in the art, such as, for example, water, gela jine, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • inert organic and inorganic carrier materials such as, for example, water, gela jine, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • con - Serving, stabilizing, wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffer are included.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • Auxiliaries close to the surface such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the type of application, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the compounds are introduced in a dose unit of 0.05 to 500 mg of active substance in a physiologically acceptable carrier. Generally a dose of 0.1 to 1000 mg day (0.001 to 10 mg / kg), preferably 0.1 to 100 mg / day is used.
  • the (4-fluorophenyl) -l [l- (3-methylsulfonyloxypropyl) -4-piperidyl] ketone is obtained according to methods known from the literature by alkylation of 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine with 3-bromopropanol-1 and potassium carbonate in dimethylformamide and subsequent reaction with methanesulfonic acid and triethylamine in methylene chloride.
  • the 5- (3-chloropropoxy) -4-methoxymethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid isopropyl ester required as starting material (melting point 178-180 ° C.) is obtained by etherification of 5-hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid isopropyl ester with l-bromo-3-chloropropane and potassium carbonate in dimethylformamide.
  • the 4-methoxymethyl-5- (2,3-epoxypropoxy) -ß-carboline-3-carboxylic acid isopropyl ester is obtained by methods known from the literature by etherification of 5-hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid isopropyl ester with epichlorohydrin and potassium carbonate in Dimethylformamide.

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Abstract

Es werden die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln mit Wirkung auf den AMPA-Rezeptor beschrieben.

Description

Al koxy-substituierte beta-Ca ol ine mit Einwirkung auf den AMPA-Rezeptor
Die Erfindung betrifft Alkoxy-ß-Carbolin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln sowie Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.
Aus zahlreichen Publikationen ist bekannt, daß ß-Carboline Affinität zu den Benzodiaze¬ pin-Rezeptoren besitzen und auf Grund ihrer Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren als Psychopharmaka verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auf die Modulationsstelle des AMPA-Rezeptors bzw. auf AMPA-Rezeptor abhängige Ionenkanäle einwirken und die pathologisch veränderte Funktion dieses Rezeptors korrigieren. Die synaptische Funktion der excitatorischen Aminosäure L-Glutamat wird vorwiegend über AMPA-Rezeptoren vermittelt. Gesteigerte oder verminderte glutamaterge Neurotransmission im zentralen Nervensystem führt zu zahlreichen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung neurologischer und psychiatrischer Krankheiten.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
A geradkettiges oder verzweigtes C-μ5-Alkylen, das mit Hydroxy, C _6-Alkoxy oder
C* -.6-Alkanoyloxy substituiert sein kann, oder -(CH2)n-CO-(CH2)m- bedeutet, n, m 1, 2 oder 3 ist,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-μ4-Alkyl, Cß. -Cycloalkyl,
C4_9-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C-[_2-alkyl bedeutet oder
Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel (a) bilden, worin
B eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, >CH-R5 , >COH-R5 oder >N-R5 bedeutet und
oder einen gegebenenfalls mit Cι-4-Alkyl,
Figure imgf000004_0001
oder -O-CF3 ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxy-Benzyl-, Phenethyl-, 2-Oxo-2-phenethyl-, l-Oxo-2-phenethyl- oder Pyridin-Rest darstellt und
Y Sauerstoff, Schwefel oder >NH bedeutet und
R3 Wasserstoff, COOH, COO-Cj.g-Alkyl, CO-R6 oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Cι-4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Halogen, Cι_4-Alkoxy-C- _2-alkyl, C- _4-Alkoxy, Phenyl oder Amino substituierten C6_i2-Aryl- oder Hetarylrest darstellt,
R4 Wasserstoff, C-^-Alkyl, Cι_4-Alkoxy-C1_2-alkyl und
R-5 Cj__4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Cγ.crBicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit Cj_.4-Alkyl, C-[_4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen C6-i2-Arylrest und
R^ Wasserstoff, Ci.g-Alkyl, C-[_6-Alkanoyl, Phenyl-C- -.2-alkyl, geg. substituiertes
Benzolsulfonyl oder C- _4-Alkansulfonyl bedeuten, sowie deren Stereoisomeren und Salze.
Falls die Verbindungen der Formel I Chiralitätszentren besitzen, umfaßt die Erfindung alle möglichen Stereoisomeren wie Enantiomeren und Diastereomeren wie auch deren Gemische und Racemate.
Der Substituent kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5- oder 6-Stellung stehen.
Geradkettiges oder verzweigtes C- _5-Alkylen ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen, 2-Ethylpropylen, 2,2-Dimethylethylen, 1,1- Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen, Tetramethylen. Der Substituent des Alkylenrestes A steht in beliebiger Position, vorzugsweise in 2,3 oder 4 Position des geradkettigen Alkylenrestes. Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl und 2-Methylbutyl.
Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und 2-Methyl-cyclopropyl stehen.
Als Cycloalkylalkylreste seien beispielsweise Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl genannt.
Der Phenyl-C-[_2-alkyl-Substituent kann jeweils im Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, α-Methylbenzyl.
Als Halogen kommen jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Der Pyridinrest R^ ist in Position 2, 3 oder 4 gebunden.
Der Aryl- und Hetarylest R3 kann als Mono- oder Bicyclus vorliegen und 5-12 Ringatome, vorzugsweise 5-9 Ringatome, enthalten wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Natphthyl, Indenyl als Arylrest und Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Iso-oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol- 2-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzo[l]thienyl, Benzofuryl als Hetarylrest mit 1-3 Heteroatomen wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff.
Als bevorzugte Heteroarylreste R3 seien Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, l,2,4-Oxadiazol-5- yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-2-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl und Oxazol-5-yl genannt, die gegebenenfalls substituiert sein können. Bevorzugtes Aryl R3 ist gegebenenfalls mit Halogen oder C-L- -Alkoxy substituiertes Phenyl.
Unter einem Bicycloalkylrest R*-' ist Bicyloheptyl und Bicyclooctyl zu verstehen. Als mono- oder bicyclischer Arylrest R^ seien beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphtyl und Indenyl genannt. Der C- _6-Alkanoylrest leitet sich jeweils von geradkettigen oder verzweigten ahphatischen Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Trimethylessigsäure oder Capronsäure.
Als Sulfonsäurereste R^ sind die bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C- _4-Alkyl substituiert sein können, sowie C-^-Alkansulfonsäuren geeignet wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die physiologisch verträglichen Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. Geeignet sind anorganische Säuren wie beispielsweise Halogenwassertoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie beispielsweise aliphatische oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise Cι-4-Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls durch Halogen oder Cι- -Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p- Toluolsulfonsäure.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin
Rl und 2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
Figure imgf000006_0001
bilden und
R3 Wasserstoff, COOH, COOC-[_6-Alkyl oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Cι_4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Halogen, Cι_4-Alkoxy, C-^-Alkoxy-C-^.alkyl, Phenyl oder Amino subtituierten C°"12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt und
R4, R^ und A die obige Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin
A geradkettiges oder verzweigtes C- _5-Alkylen bedeutet, das mit Hydroxy oder CJ.Ö- Alkoxy substituiert sein kann, Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Heterocyclus
/ \ — N B
(a)
\ / bilden,
R9 Wasserstoff oder C-[_6-Alkyl und
R3 Wasserstoff, COOH oder COOC-μg-Alkyl bedeutet sowie deren Stereoisomeren und
Salze.
Bedeutet R-5 einen Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxybenzyl-, Phenethyl-, 2-Oxo-2- phenethyl- oder l-Oxo-2-phenethylrest, der substituiert ist, so ist Halogen und C1-.4- Alkoxy als bevorzugt zu betrachten, insbesondere mit Fluor substituierter Rest, wobei die Substitution in 4-Stellung bevorzugt ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0001
worin
R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel EI
X— A— IST (III)
\ R2 worin R^, R-^ und A die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000008_0001
worin
A, R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt mit einem Amin der Formel V
R1
H — N ^ (V)
\ R2
worin R--* und R-^ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend den Substituenten R^ einführt oder abspaltet oder die physiologisch verträglichen Salze bildet oder die physiologisch verträglichen Salze in die freien Verbindungen der Formel I überführt oder Racemate trennt.
Die nucleophile Substitution der Fluchtgruppe X nach den Verfahrensvarianten a) und b) wird nach den üblichen Methoden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen vorgenommen. Als Fluchtgruppen X eignen sich Halogene wie Chlor, Brom oder Jod oder organische Sulfonsäurereste wie der Rest einer Alkansulfonsäure beispielsweise Mesylat, Triflat oder der Rest einer aromatischen Sulfonsäure beispielsweise der Toluolsulfonsäure oder Brombenzolsulfonsäure.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich polare Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Dimethylacetamid oder Alkohole wie Ethanol, Methanol oder cyclische Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasser¬ stoffe oder Gemische aus den genannten Lösungsmitteln.
Als Basen sind anorganische und organische Basen geeignet. Beispiele anorganischer Basen sind Alkali- oder Erdalkali-hydroxid, -carbonate, -hydrogencarbonate oder - alkoholate. Beispiele organischer Basen sind tertiäre organische Amine wie Tripropylamin, Triethylamin, N-Alkylmorpholin oder N-Alkylpiperidin. Es kann jedoch auch ein Überschuß des Amins der Formel V als Base verwendet werden oder die
Umsetzung in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren vorgenommen werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 °C und Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die Einführung des Substituenten R^ kann nach den üblichen Alkylierungs-, Benzylie- rungs- und Sulfonylierungs- Verfahren erfolgen, beispielsweise indem man ein reaktives
Derivat wie das Halogenid des Substituenten R*-*1 in Gegenwart von Basen mit dem
Carbolin umsetzt.
Die Abspaltung des Substituenten R^ erfolgt in üblicher Weise nach Art des Substituenten basisch oder hydrogenolytisch.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsge¬ misch isoliert und gereinigt werden. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls in bekannter Weise in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, beispielsweise indem man die Lösung mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Falls die Verbindungen der Formel I ein Chiralitätszentrum enthalten, können die optisch aktiven Verbindungen ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder in an sich bekannter Weise aus den Racematen erhalten werden. Die Enantiomerentrennung kann beispielsweise durch Chromatographie über optisch aktive Trägermaterialien, durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren und anschließende fraktionierte Kristallisation erfolgen.
Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel IV
(IV)
Figure imgf000009_0001
worin A, R3, R4, R^ und X die obige Bedeutung haben. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, beispielsweise den Verbindungen der Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise indem man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000010_0001
worin R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VI
X — A— Y
worin A und X die obige Bedeutung haben und Y eine Fluchtgruppe ist, verethert oder
b) eine Verbindung der Formel II mit einem Alkohol der Formel VII Y — A — OH verethert und anschließend die Fluchtgruppe X einführt.
Als Fluchtgruppe Y sind die unter X genannten Gruppen geeignet. Die Veretherung erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart von Basen. Die Einführung der Fluchtgruppe X wird mit üblichen Methoden vorgenommen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise kann die Herstellung der Hydroxy-Derivate der Formel II nach EP-A-130 140, EP 0161 574, EP 0305 322, WO 92/21679 und WO92/22549 erfolgen. Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze sind auf Grund ihrer Einwirkung auf die Modulationsstelle des Quisqualatrezeptors oder des Quisqualat-Rezeptor abhängigen Ionenkanals als Arzneimittel verwendbar.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (600-180° Uhr Hell/Dunkelrythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5 - 16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8°° und 13°° Uhr vorgenommen.
AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 see. beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 see. andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampf¬ schwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD50) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD50 und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze funktioneile Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA- Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden.
Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktioneilen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Zu den Krankheiten, die von der Dysfunktion excitatorischer Aminosäuren bzw. veränder¬ ter glutamaterger Neurotransmission ausgelöst werden können, gehören beispielsweise neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, olivopontozerebellare Degeneration, Epilepsie; Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie, Ischämie und Störungen des Energiestoffwechsels; neuronale Schäden, die durch Schädigung des Gehirns ausgelöst werden wie Schlaganfall, Gehirntrauma und Asphyxie sowie Psychosen, Schizophrenie, Angstzustände, Schmerzzustände, Migräne und Emesis. Auch funktioneile Störungen wie Gedächtnisstörungen (Amnesie), Störungen des Lernprozesses, Vigilanzerscheinungen und Entzugserscheinungen nach chronischer Einnahme von Suchtmitteln wie sedative Arzneimittel, Halluzinogenen, Alkohol, Kokain und Opiaten basieren auf der Dysfunktion glutamaterger Neurotransmission. Durch übliche pharmakologische Teste können die Indikationen gezeigt werden.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen enthalten, deren Herstellung sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. Die Arzneimittel werden nach an sich bekann¬ ten Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/ oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die en- terale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösun¬ gen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekann¬ ten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie zum Beispiel Wasέr, Gela jine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.. Gegebenenfalls können darüber hinaus Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder in flüssiger Form zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden. Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Art der Anwendung, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden. Die Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 500 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht. Im allgemeinen wird eine Dosis von 0,1 bis 1000 mgTag ( 0.001 bis 10 mg/kg), vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/Tag, angewendet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der Formel I erläutern:
Beispiel 1
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
628 mg 5-Hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 100 ml Aceton vorgelegt, mit 600 mg Kaliumcarbonat und 760 mg (4-Fluorphenyl)-[l-(3- methylsulfonyloxypropyl)-4-piperidyl]-keton versetzt und 3 Stunden unter Argon am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der organischen Phase wird über Kieselgel mit Hexan und Aceton = 1 + 1 chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und mit Ether ausgerührt. Man erhält 630 mg 5 {3-[4-(4-Fluorbenzoyl)- piperidin]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom
Schmelzpunkt 161 - 162 °C.
Das (4-Fluorphenyl)-l[l-(3-methylsulfonyloxy-propyl)-4-piperidyl]-keton erhält man nach literaturbekannten Mehoden durch Alkylierung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin mit 3-Brompropanol-l und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid und anschließender Umsetzung mit Methansulfonsäure und Triethylamin in Methylenchlorid.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 153 - 155 °C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-y-]-propoxy}-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 178 - 180 °C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 168 - 170 °C
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester Schmelzpunkt 182 - 184 °C
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester 5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-ethyl-ß-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methyl-ß-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-ß-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}*-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 115 - 117 °C
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 110 - 111 °C
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin
Beispiel 2
5-{3[4-Phenyl-piperazin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester
450 mg 5-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 20 ml Dimethylformamid mit 245 mg 4-Phenylpiperazin und 0,21 ml Triethylamin bei 100 °C Badtemperatur 18 Stunden unter Argon gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit Wasser und ges. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 420 mg 5-{3[4-Phenyl-piperazin-l-yl]-propoxy}-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 176-177°C.
Den als Ausgangsmaterial benötigten 5-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester (Schmelzpunkt 178 - 180 °C) erhält man durch Veretherung von 5-Hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester mit l-Brom-3- chlorpropan und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
Beispiel 3
Nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren werden aus 5-(3-Chlorpropoxy)-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester und einem sekundären Amin folgende Verbindungen hergestellt:
5-[3-(4-Benzyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester, Schmelzpunkt 112-114°C
5-[3-Morpholin-l-yl)-propoxy]-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester, Schmelzpunkt 161-162°C
5-{3*-[4-(3,4,5,-Trimethoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl--ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 135-136°C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-l-yl-]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 126 - 128 °C
5-{3-[4-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 110-115 °C
5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester
5-[3-(4-Benzoyl-piperidin-l-yl)-propoxy]-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 133 - 135 °C
5-{3-[4-(4-Fluorphenethyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{3-[4-(2-Oxo-2-(4-fluo henethyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester 5-{3-[4-(l-Oxo-2-(4-fluorphenethyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester
Beispiel 4
5-{4-[4-f4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
Aus 520 mg 5-(4-Chlorbutoxy)4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 147 - 148 °C, und 411 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin erhält man analog dem Verfahren gemäß Beispiel 2 235 mg 5{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]- butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 103 - 105 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{4-[4-(4-Fluor- -hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{4-[4-(4-Fluor- -hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
Beispiel 5
5-{2-[4- 4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
Aus 510 mg 5-(2-Chlorethoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 194 - 195 °C und 311 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin erhält man analog dem Verfahren gemäß Beispiel 2 195 mg 5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]- ethoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 161 - 163 °C.
In analoger Weise werden hergestellt: 6-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl--]-ethoxy}-4--methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
5-{2-[4-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl- ß-carbolin
Beispiel 6
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
700 mg 4-Methoxymethyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 50 ml Propan-2-ol gelöst und mit 380 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin versetzt. Nach fünfstündigem Rückfluß unter Argon wird die organische Phase eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid und Ethanol = 1000 + 50 chromatographiert. Man erhält 655 mg 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2- hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom
Schmelzpunkt 143 °C.
Den 4-Methoxymethyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester erhält man nach literaturbekannten Methoden durch Veretherung von 5-Hydroxy-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester mit Epichlorhydrin und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
In analoger Weise werden hergestellt:
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-ethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 119 - 129 °C.
5-{3-[4-(2-Furoyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 198 - 200 °C. Beispiel 7
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-methoxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
435 mg 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 40 ml Ethylengykoldimethylether mit 20 mg Natriumhydrid (90%ig) versetzt und im Eisbad auf O °C gekühlt. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 0,05 ml Methyljodid getropft und 4 Stunden gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur werden weitere 2 Stunden gerührt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid und Ethanol = 1000 + 50 Chromatographien. Man erhält 175 mg 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2- methoxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom
Schmelzpunkt 137 - 139 °C.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000020_0001
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Cι_5-Alkylen, das mit Hydroxy, C- g-Alkoxy oder
Cj.ö-Alkanoyloxy substituiert sein kann, oder -(CH2)n-CO-(CH2)m- bedeutet, n, m 1, 2 oder 3 ist,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι-4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl,
C4_9-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C- .2-alkyl bedeutet oder
R* und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffaatom einen Heterocyclus der Formel (a)
/ \
-N B (a)
\ /
bilden, worin
B eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, >CH-R5 , >COH-R5 oder >N-R5 bedeutet und
R5 Wasserstoff, Cι-4-Alkyl, * -"COu 4: Y oder einen gegebenenfalls mit C- -4-Alkyl,
C- _4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -CF3 oder -O-CF3 ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxy-Benzyl-, Phenethyl-, 2-Oxo-2-phenethyl-, l-Oxo-2-phenethyl oder Pyridin-Rest darstellt und
Y Sauerstoff, Schwefel oder >NH bedeutet und R3 Wasserstoff, COOH, COO-C- g-Alkyl, CO-R6 oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit C- _4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Halogen, C- _4-Alkoxy-C- .2-alkyl, C- _4-Alkoxy, Phenyl oder Amino substituierten C6_i2-Aryl- oder Hetarylrest darstellt,
R4 Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, C-^-Alkoxy-C-^-alkyl und R6 C- _4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C7_9-Bicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit
Ci -4- Alkyl, C- .4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen
C6_- 2-Arylrest und R^ Wasserstoff, C-[-.6-Alkyl, C- _6-Alkanoyl, Phenyl-C- .2-alkyl, geg. substituiertes
Benzolsulfonyl oder C-[_4-Alkansulfonyl bedeuten, sowie deren Stereoisomeren und
Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R* und R- gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Heterocyclus (a) bilden.
3. 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester nach Anspruch 1.
4. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000021_0001
worin
R3, R4 und R9 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HI
R1 X— A— N ^ (III)
\ R2 worin R^, R^ und A die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000022_0001
worin
A, R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt mit einem Amin der Formel V
R1 H — N ^^ (V)
\ R2
worin R*'* und R^ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschlies- send den Substituenten R^ einführt oder abspaltet oder die physiologisch verträglichen Salze bildetoder die physiologisch verträglichen Salze in die freien Verbindungen der Formel I überführt oder Racemate trennt
7.) Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000022_0002
worin R3, R4, R^, A und X die obige Bedeutung haben.
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