JPH09501938A - ＡＭＰＡ−受容体に対する作用を有するアルコキシ置換されたβ−カルボリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＭＰＡ−受容体に対する作用を有する アルコキシ置換されたβ−カルボリン 本発明は、アルコキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び医薬中への使用 並びにこれを製造するための中間生成物に関する。 多数の刊行物から、β−カルボリンがベンゾジアゼピン−受容体に対する親和 性を有し、その親和性に基つき向精神薬として使用することができることは公知 である。 さて意外にも、式Ｉの化合物がＡＭＰＡ−受容体の調整部位（Modulationsste lle）又はＡＭＰＡ依存イオンチャンネルに対して作用をし、この受容体の病的 に変化した機能を矯正することを見出した。励起アミノ酸Ｌ−グルタメートのシ ナプス機能は主としてＡＭＰＡ−受容体を介して伝達される。中枢神経系におけ るグルタメート作用性神経伝達の上昇又は減少により、多くの神経及び精神の病 気が引き起こされる。従って、式Ｉの化合物は、神経及び精神の病気の症状及び 予防治療のための医薬を製造するために好適である。 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ａは、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6−アルコキシ又はＣ_1〜6−アルカノイルオキ シで置換されていてよい直鎖又は分枝鎖状のＣ_1〜5−アルキレン又は−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＯ−（ＣＨ₂）_m−を表わし、ｎ、ｍは１、２又は３であり、Ｒ¹及びＲ² は、同一又は異なるものであり、Ｃ_1〜4−アルキル、Ｃ_3〜7−シクロアルキル、 Ｃ_4〜9−シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_1〜2-アルキルを表 わすか又はＲ¹及びＲ²が窒素原子と一緒になって、式（ａ）： の複素環を形成し、その際、Ｂは直接結合、酸素、硫黄、＞ＣＨ−Ｒ⁵、＞ＣＯ Ｈ−Ｒ⁵又は＞Ｎ−Ｒ⁵を表わし、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1〜4−アルキル、 又は場合によりＣ_1〜4−アルキル、Ｃ_1〜4−アルコ キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ₃又は−Ｏ−ＣＦ₃で１個から３個置換され たフェニル−、ベンジル−、ベンゾイル−、α−ヒドロキシ−ベンジル−、フェ ネチル−、２−オキソ−２−フェネチル−、１−オキソ−２−フェネチル−又は ピリジン−基を表わし、Ｙは酸素、硫黄又は＞ＮＨを表わし、Ｒ³は、水素、Ｃ ＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_1〜6−アルキル、ＣＯ−Ｒ⁶又は場合によりＣ_1〜4−アルキ ル、Ｃ_3〜7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜4−アルコキシ−Ｃ_1〜2−アルキ ル、Ｃ_1〜4−アルコキシ、フェニル又はアミノで１個から３個置換されたＣ_{6〜1 2} −アリール−又はヘタリール基を表わし、Ｒ₄は、水素、Ｃ_1〜6−アルキル、Ｃ_1〜4 −アルコキシ−Ｃ_1〜2−アルキルを表わし、Ｒ⁶は、Ｃ_1〜4−アルキル、Ｃ_{3 〜7} −シクロアルキル、Ｃ_7〜9−ビシクロアルキル又は場合によりＣ_1〜4−アル キル、Ｃ_1〜4−アルコキシ又はアミノで置換された単環又は二環式Ｃ_6〜12−ア リール基を表わし、及びＲ⁹は、水素、Ｃ_1〜6−アルキル、Ｃ_1〜6−アルカノイ ル、フェニル−Ｃ_1〜2−アルキル、場合により置換されたベンゾイルスルホニル 又はＣ_1〜4−アルカンスルホニルを表わす］の化合物並びにその立体異性体及び 塩に関する。 式Ｉの化合物がキラル中心を有する場合には、本発明は考えられる全ての立体 異性体、例えば光学対掌体及びジアステレオマー、その混合物及びラセミ体を包 含する。 置換基はＡ−環中で５〜８位、有利には５−又は６−位にあってよい。 直鎖又は分枝鎖状のＣ_1〜5−アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、プロ ピレン、イソプロピリデン、１−メチルエチレン、２−エチルプロピレン、２， ２−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン 、テトラメチレンである。アルキレン基の置換基Ａは、直鎖のアルキレン基の任 意の位置、有利には２、３又は４位にあってよい。 アルキルには、各々直鎖並びに分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、 イソペンチル、ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル及び２−メチルブチルが包 含される。 シクロアルキルは各々、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル及び２−メチル−シクロプロピルを表わすことが できる。 シクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル及びシク ロヘキシルメチルが挙げられる。 フェニル−Ｃ_1〜2−アルキル−置換基はアルキル基中で各々、直鎖又は分枝鎖 状であってよく、例えばベンジル、フェネチル、α−メチルベンジルであって よい。 ハロゲンとしては、各々、弗素、塩素、臭素及び沃素が挙げられる。 ピリジン基Ｒ⁵は、２、３又は４位で結合している。 アリール−及びヘタリール基Ｒ³は、単環又は二環として存在することができ 、環原子５〜１２個、有利には環原子５〜９個を含有し、例えばフェニル、ビフ ェニル、ナフチル、インデニルがアリール基として、チエニル、フリール、ピラ ニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサ ゾリル、イソ−オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２， ４−オキサジアゾール−３−イル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［１］チエ ニル、ベンゾフリールが、ヘテロ原子、例えば硫黄、酸素及び／又は窒素１〜３ 個を有するヘタリールとして挙げられる。 有利なヘテロアリール基Ｒ³としては、イソキサゾール−３−イル、イソキサ ゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オ キサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、チアゾ ール−４−イル、チアゾール−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３− イル、２−チエニル、３−チエニル、ピリジン−２− イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及びオキサゾール−５−イルが 挙げられ、これらは場合により置換されていてよい。有利なアリールＲ３は、場 合によりハロゲン又はＣ_1〜4−アルコキシで置換されているフェニルである。 二環アルキル基Ｒ６とは、ビシクロヘプチル及びビシクロオクチルのことであ る。単環又は二環アリール基Ｒ⁶としては、例えばフェニル、ビフェニル、ナフ チル及びインデニルが挙げられる。 Ｃ_1〜6−アルカノイル基は、直鎖又は分枝鎖上の脂肪族カルボン酸、例えば蟻 酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸又はカプロン酸から誘導される 。 スルホン酸基Ｒ⁹としては、ハロゲン又はＣ_1〜4−アルキルで置換されていて よい公知ベンゼンスルホン酸、並びにＣ_1〜4−アルカンスルホン酸、例えばメタ ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好適である。 生理的に認容性の塩は、無機及び有機酸から誘導される。無機酸、例えばハロ ゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸又は有機酸、例えば 脂肪族又は芳香族モノ−又はジカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、マレイン酸、フ マル酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸又はスルホン 酸、例えばＣ_1〜4−アルカンスルホン酸、例えばメ タンスルホン酸又は場合によりハロゲン又はＣ_1〜4−アルキルにより置換された ベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸が好適である。 式中のＲ¹及びＲ²が窒素原子と一緒になって式（ａ）： の複素環を形成し、Ｒ³が、水素、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1〜6−アルキル又は場合 によりＣ_1〜4−アルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜4−アルコキ シ、Ｃ_1〜4−アルコキシ−Ｃ_1〜2−アルキル、フェニル又はアミノで１個から３ 個置換されたＣ_6〜12−アリール−又はヘタリール基を表わし及びＲ⁴、Ｒ⁹及び Ａが前記のものを表わす、式Ｉの化合物が有利である。 特に、式中のＡがヒドロキシ又はＣ_1〜6−アルコキシで置換されていてよい直 鎖又は分枝鎖状のＣ_1-5−アルキレンを表わし、Ｒ¹及びＲ²が窒素原子と一緒に なって： の複素環を形成し、Ｒ⁹が水素又はＣ_1〜6−アルキル を表わし、Ｒ³が水素、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ_1〜6−アルキルを表わす式Ｉの化 合物並びにその立体異性体及び塩が有利である。 Ｒ⁵が、置換されているフェニル−、ベンジル、ベンゾイル−、α−ヒドロキ シベンジル−、フェネチル−、２−オキソ−２−フェネチル−又は１−オキソ− ２−フェニチル基を表わす場合には、ハロゲン及びＣ_1〜4−アルコキシ、特に弗 素で置換された基が有利であると考えられ、その際、４位の置換基が有利である 。 式Ｉの化合物の製造は自体公知の方法で、 ａ）式ＩＩ： ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁹は前記のものを表わす］の化合物を、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＡは前記のものを表わし、Ｘは揮発基を表わす］のアミン と反応させるか、又は ｂ）式ＩＶ： ［式中、Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁹は前記のものを表わし、Ｘは離脱しうる基を表わ す］の化合物を、式Ｖ： ［式中、Ｒ¹及びＲ²は前記のものを表わす］のアミンと反応させ、所望により引 き続き、置換基Ｒを導入するか又は離脱させ、又は生理的に認容性の塩を生成す るか又は生理的に認容性の塩を式Ｉの遊離化合物に変えるか又はラセミ体を分離 することによって行われる。 方法ａ）及びｂ）による離脱しうる基Ｘの親核性置換分は常用の方法で反応条 件下で不活性有機溶剤中で塩基性条件下で実施する。離脱しうる基Ｘとしては、 ハロゲン、例えば塩素、臭素又は沃素又は有機スルホン酸基、例えばアルカリス ルホン酸の基、例えばメシレート、トリフレート又は芳香族スルホン酸の基、例 えばトルエンスルホン酸又はブロムベンゼンスルホン酸が好適である。 不活性有機溶剤としては、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル アセトアミド又はアルコール、例えばエタノール、メタノール又は環状エーテル 、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水 素又は前記溶剤から成る混合物が好適である。 塩基としては、無機及び有機塩基が好適である。無機塩基の例は、アルカリ− 又はアルカリ土類金属−水酸化物、−炭酸塩、−炭酸水素塩又は−アルコラート である。有機塩基の例は、第三有機アミン、例えばトリプロピルアミン、トリエ チルアミン、Ｎ−アルキルモルフィン又はＮ−アルキルピペリジンである。しか し過剰の式Ｉのアミンを塩基として使用することもできるし又は反応を相転換触 媒下で行うこともできる。反応温度は０℃と溶剤の沸点の間であってよい。 置換基Ｒ⁹の導入は、常用のアルキル化−、ベンジル化及びスルホニル化法に より行うことができ、例えば反応性誘導体、例えば置換基Ｒ⁹のハロゲン化物を 塩基の存在でカルボリンと反応させることによって行うことができる。 置換基Ｒ⁹の離脱は、常用の方法で置換基の種類により塩基又は水素添加によ り行う。 式Ｉの化合物は自体公知の方法で、反応混合物から 単離し、精製することができる。酸付加塩は、常用の方法で遊離塩基に変えるこ とができ、これを所望により公知方法で生理的に認容性の酸付加塩に、例えば溶 液に所望の酸の濃溶液を加えることによって、変えることができる。 式Ｉの化合物がキラル中心を有する場合には、光学活性の化合物が光学活性の 出発化合物から又は自体公知の方法でラセミ体から得られる。対掌体分離は、例 えば光学活性の担体材料を用いるクロマトグラフィー、光学活性の酸との反応及 び引き続く分別結晶により行うことができる。 本発明は式ＩＶ： ［式中、Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹及びＸは前記のものを表わす］の化合物も包含する 。式ＩＶの出発化合物は製薬的に有効な化合物、例えば式Ｉの化合物を製造する ための貴重な中間生成物である。 式ＩＶの化合物の製造は公知方法により、例えば ａ）式ＩＩ ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁹は前記のものを表わす］の化合物を式ＶＩ： Ｘ−Ａ−Ｙ ［式中、Ａ及びＸは前記のものを表わし、Ｙは離脱しうる基である］の化合物で エーテル化するか又は ｂ）式ＩＩの化合物を式ＶＩＩ： Ｙ−Ａ−ＯＨのアルコールでエーテル化し、 引き続き離脱しうる基Ｘを導入することによって実施する。 離脱しうる基ＹとしてはＸで挙げた基が好適である。エーテル化は常用の方法 で塩基の存在で実施する。離脱しうる基Ｘの導入は常用の方法で行う。 出発化合物の製造が記載されていない限り、これは公知であるか又は公知化合 物又は本明細書に記載の方法と同様にして製造することができる。 例えば、式ＩＩのヒドロキシ−誘導体の製造は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１３ ０１４０号、欧州特許（ＥＰ）第０１６１５７４号、第０３０５３２２号、ＷＯ ９２／２１６７９及びＷＯ９２／２２５４９により行うことができる。 式Ｉの化合物及びその生理的に認容性の塩は、キス クアラート（Ｑｕｉｓｑｕａｌａｔ）受容体又はキスクアラート−受容体に関係 するイオンチャンネルの変調部位に対する作用により、医薬として使用すること ができる。 式Ｉの化合物の製薬的作用は、下記試験により調べることができる。 体重１８〜２２ｇの雄のＮＭＲＩマウスを調整した状況（６⁰⁰〜１８⁰⁰時の明 ／暗リズム、飼料及び水は自由に供給）下に保ち、無作為に群に分けた。群は動 物５〜１６匹から成っていた。動物の観察を８⁰⁰〜１３⁰⁰時の間行った。 ＡＭＰＡを自由に動けるマウスの左心室に注射した。アプリケーターは、注射 の深さを３．２ｍｍに制限するステンレス鋼製装置を有するカニューレから成っ ていた。アプリケーターには注射ポンプを接続してあった。注射針を頭蓋の表面 に垂直にモンタムロ（Ｍｏｎｔｅｍｕｒｒｏ）及びドゥケロー（Ｄｕｋｅｌｏｗ ）座標により導入した。動物を間代性又は持続性痙攣発作が現れるまで１８０秒 間まで観察した。５秒間より長く持続する間代性動作を痙攣として数えた。間代 性痙攣の開始を痙攣閾値測定の終点として使用した。痙攣閾値を５０％高めるか 又は下げるために必要であった用量（ＴＨＲＤ₅₀）を４〜５回の実験で測定した 。ＴＨＲＤ₅₀及び耐性限界値を回帰分析で求めた。 この実験結果から、式Ｉの化合物及びその酸付加塩がＡＭＰＡ−受容体の機能 障害に対して影響を与えることが示される。従って、これらはＡＭＰＡ−受容体 −錯体の機能の変化により引き起こされる病気の症状及び予防的治療のための医 薬の製造に好適である。 本発明による化合物を用いる治療は、病気により引き起こされる細胞損傷及び 機能損傷を抑制又は遅延し、それにより生じる症状を減少させる。 励起したアミノ酸又は変化したグルタメート作用性神経伝達の機能不全により 引き起こされた可能性のある病気には、例えば、神経変質性病気、例えばパーキ ンソン氏病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年痴呆、多梗塞痴呆、筋萎 縮、側索硬化症、オリーブ橋小脳変性、てんかん、低血糖症、酸素不足、虚血及 びエネルギー代謝障害による細胞損傷；脳の損傷により引き起こされるニューロ ン損傷（例えば卒中発作、脳外傷及び仮死）並びに精神病、精神分裂症、不安症 状、疼痛症状、偏頭痛及び嘔吐が挙げられる。機能障害、例えば記憶障害（健忘 ）、学習過程障害、不眠症状及び嗜癖剤、例えば鎮痛剤、幻覚剤、アルコール、 コカイン及び阿片の常用後の離脱症状もグルタメート作用性神経伝達機能不全に 基つく。常用の薬理学的試験により適応が示される。 本発明は、前記化合物を含有する製剤、その製法及び前記病気の治療及び予防 用に使用する医薬を製造す るために本発明による化合物を使用することも包含する。医薬は、自体公知の方 法により、作用物質を好適な賦形剤、助剤及び／又は添加物と一緒に、腸内又は 腸管外適用に好適な製薬的調剤の形にすることによって製造する。適用は、経口 又は舌下で固体としてカプセル又は錠剤の形で、又は液体として溶液、懸濁液、 エリキジール剤又はエマルジョンの形で、又は直腸に座薬の形で又は場合により 皮下使用可能な注射溶液の形で、行うことができる。所望の医薬処方のための助 剤としては、当業者に公知の不活性有機及び無機賦形剤、例えば水、ゼラチン、 アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリア ルキレングリコールなどが好適である。更に、場合により保存剤、安定化剤、湿 潤剤、乳化剤又は浸透圧を変えるための塩又は緩衝剤を含有することもできる。 製剤は固体の形で、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、カプセルであってもよいし、 液体の形、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。 賦形剤系としては、近界面（grenzflaechennahe）助剤、例えば胆汁酸の塩又 は動物又は植物燐脂質を使用することもできるが、これらの混合物並びにリポゾ ーム又はその成分を使用することもできる。 経口適用のためには、特に、滑石及び／又は炭化水素賦形剤又は−結合剤、例 えばラクトース、トウモロコシ澱粉又は馬鈴薯澱粉を有する錠剤、糖衣錠又はカ プセルが好適である。適用は液体形で、例えば場合により甘味料を添加したジュ ースとして行ってもよい。 腸管外適用のためには、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキ シル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。 作用物質の用量は、適用の種類、患者の年齢及び体重、治療すべき病気の種類 及び重度等の要因により変えることができる。一日の用量を一度に投与すべき単 一用量として投与してもよいし、２又は数回の一日用量に分けて投与してもよい 。化合物は活性物質０．０５〜５００ｍｇの用量単位で生理的に認容性の賦形剤 中に混入する。一般に０．１〜１０００ｍｇ／日（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ ）、有利には０．１〜１００ｍｇ／日の用量を使用する。 次に実施例につき式Ｉの化合物の製造を詳説する： 例１５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロ ポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピル エステル ５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソ プロピルエステル６２８ｍｇをアセトン１００ｍｌ中に前もって装入し、炭酸カ リウム６００ｍｇ及び（４−フルオルフェニル）−［１−（３−メチルスルホニ ルオキシプロピル）−４− ピペリジル］−ケトン７６０ｍｇを加え、３時間アルゴン下で還流加熱する。有 機相を濃縮後、シリカゲルでヘキサン及びアセトン＝１＋１を用いてクロマトグ ラフィーにかける。所望のフラクションを濃縮し、エーテルと共に攪拌する。融 点１６１〜１６２℃の５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジ ン］−プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イ ソプロピルエステル６３０ｍｇが得られる。 （４−フルオルフェニル）−１［１−（３−メチルスルホニルオキシ−プロピ ル）−４−ピペリジル］−ケトンは、文献上公知の方法により４−（４−フルオ ルベンゾイル）−ピペリジンをジメチルホルムアミド中で３−ブロムプロパノー ル−１及び炭酸カリウムを用いてアセチル化し、引き続き塩化メチレン中でメタ ンスルホン酸及びトリエチルアミンと反応させることによって得られる。 同様にして下記のものを製造する： ６−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロ ポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピル エステル、融点１５３〜１５５℃ ５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロ ポキシ｝−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル 、融点１７８〜１８０℃ ５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロ ポキシ｝−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル 、融点１６８〜１７０℃ ５−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１８２〜 １８４℃ ６−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ５−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン ６−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン ５−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−エチル−β−カルボリン ６−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メチル−β−カルボリン ５−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリ ジン−１−イル］−プロポキシ｝−β−カルボリン ５−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メトキシメチル−９−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イ ソプロピルエステル、融点１１５〜１１７℃ ６−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メトキシメチル−９−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イ ソプロピルエステル、融点１１０〜１１１℃ ５−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メトキシメチル−９−メチル−β−カルボリン ６−｛３［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メトキシメチル−９−メチル−β−カルボリン 例２５−｛３［４−フェニル−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−４−メトキ シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ５−（３−クロルプロポキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３− カルボン酸イソプロピルエステル４５０ｍｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中 で４−フェニルピペラジン２４５ｍｇ及びトリエチルアミン０．２１ｍｌと一緒 に浴温１００℃で１８時間アルゴン下で攪拌する。溶剤を溜去した後、塩化メチ レン中に入れ、水及び飽和食塩溶液で各々１回洗浄する。有機相を乾燥させ、濾 過し、濃縮する。残分をシリカゲルで酢酸エステルを用いてクロマトグラフィー にかける。融点１７６〜１７７℃の５−｛３［４−フェニル−ピペラジン−１− イル］−プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 イソプロピルエステル４２０ｍｇが得られる。 出発物質として必要な５−（３−クロルプロポキシ）−４−メトキシメチル− β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル（融点１７８〜１８０℃ ）は、５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 イソプロピルエステルをジメチルホルムアミド中で１−ブロム−３−クロルプロ パン及び炭酸カリウムを用いてエーテル化することによって得られる。 例３ 例２に記載の方法により、５−（３−クロルプロポキシ）−４−メトキシメチ ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル及び第二アミンから 下記の化合物を製造する： ５−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−メト キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１１ ２〜１１４℃ ５−［３−モルホリン−１−イル）−プロポキシ］− ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、 融点１６１〜１６２℃ ５−｛３−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ ル］−プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イ ソプロピルエステル、融点１３５〜１３６℃ ５−｛３−［４−（４−フルオルベンジル）−ピペリジン−１−イル］−プロポ キシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ ステル、融点１２６〜１２８℃ ５−｛３−［４−（４−フルオル−α−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−１ −イル］−プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン 酸イソプロピルエステル、融点１１０〜１１５℃ ５−｛３−［４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１− イル］−プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 イソプロピルエステル ５−［３−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−メ トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１ ３３〜１３５℃ ５−｛３−［４−（４−フルオルフェニルエチル）−ピペリジン−１−イル］− プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ ヒルエステル ５−｛３−［４−（２−オキソ−２−（４−フルオルフェネチル）−ピペリジン −１−イル］−プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル ボン酸イソプロピルエステル ５−｛３−［４−（１−オキソ−２−（４−フルオルフェネチル）−ピペリジン −１−イル］−プロポキシ｝４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ ン酸イソプロピルエステル 例４５−｛４−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イルー］−ブ トキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピル エステル ５−（４−クロルブトキシ）４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル ボン酸イソプロピルエステル、融点１４７〜１４８℃、５２０ｍｇ及び４−（４ −フルオルベンゾイル）−ピペリジン４１１ｍｇから、例２による方法と同様に して融点１０３〜１０５℃の５｛４−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペ リジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３− カルボン酸イソプロピルエステル２３５ｍｇが得られる。 同様にして下記のものを製造する： ６−｛４−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペ リジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３− カルボン酸イソプロピルエステル ５−｛４−［４−（４−フルオル−α−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−１ −イル］−ブトキシ｝−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ ピルエステル ５−｛４−［４−（４−フルオル−α−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−１ −イル］−ブトキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン 例５５−｛２−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル−］−エ トキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピル エステル ５−（２−クロルエトキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ ルボン酸イソプロピルエステル、融点１９４〜１９５℃、５１０ｍｇ及び４−（ ４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン３１１ｍｇから、例２による方法と同様 にして融点１６１〜１６３℃の５−｛２−［４−（４−フルオルベンゾイル）− ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン− ３−カルボン酸イソプロピルエステル１９５ｍｇが得られる。 同様にして下記のものを製造する： ６−｛２−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エト キシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ ステル ５−｛２−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エト キシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン ５−｛２−［４−（４−フルオル−α−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−１ −イル］−エトキシ｝−４−メトキシメチル−９−メチル−β−カルボリン 例６５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジノ］−２−ヒドロキシ プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ ピルエステル ４−メトキシメチル−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−β−カルボリン −３−カルボン酸イソプロピルエステル７００ｍｇをプロパン−２−オール５０ ｍｌ中に溶解させ、４−（４−フルオルベンゾイル）ピペリジン３８０ｍｇを加 える。５時間アルゴン下で還流後、有機相を濃縮し、残分をシリカゲルで塩化メ チレン及びエタノール＝１０００＋５０を用いてクロマトグラフィーにかける。 融点１４３℃の５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジノ］− ２−ヒドロキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボ リン−３−カルボン酸イソプロピルエステル６５５ｍｇが得られる。 ４−メトキシメチル−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−β−カルボリン −３−カルボン酸イソプロピルエステルは、文献上公知の方法により５−ヒドロ キシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス テルをジメチルホルムアミド中でエピクロルヒドリン及び炭酸カリウムを用いて エーテル化することによって得られる。 同様にして下記のものを製造する： ５−｛３−［４−（４−フロイルベンゾイル）−ピペリジノ］−２−ヒドロキシ プロポキシ｝−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス テル、融点１１９〜１２９℃。 ５−｛３−［４−（２−フルオイル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロ ポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピル エステル、融点１９８〜２００℃。 例７５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジノ］−２−メトキシプ ロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピ ルエステル ５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジノ］−２−ヒドロキ シプロポキシ｝−４−メト キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル４３５ｍｇ にエチレングリコールジメチルエーテル４０ｍｌ中で水素化ナトリウム（９０％ ）２０ｍｇを加え、氷浴中で０℃に冷却する。この反応混合物に沃化メチル０． ０５ｍｌを滴加し、４時間攪拌する。室温に加温後、更に２時間攪拌する。溶剤 を濃縮後、残分をシリカゲルで塩化メチレン及びエタノール＝１０００＋５０を 用いてクロマトグラフイーにかける。融点１３７〜１３９℃の５−｛３−［４− （４−フルオルベンゾイル）−ピペリジノ］−２−メトキシプロポキシ｝−４− メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル１７５ ｍｇが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/54 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３Ｚ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ａは、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6−アルコキシ又はＣ_1〜6−アルカノイルオキ シで置換されていてよい直鎖又は分枝鎖状のＣ_1〜5−アルキレン又は−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＯ−（ＣＨ₂）_m−を表わし、ｎ、ｍは１、２又は３であり、Ｒ¹及びＲ² は、同一又は異なるものであり、水素、Ｃ_1〜4−アルキル、Ｃ_3〜7−シクロアル キル、Ｃ_4〜9−シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_1〜2−アルキ ルを表わすか又はＲ¹及びＲ²が窒素原子と一緒になって式（ａ）： の複素環を形成し、その際、Ｂは、直接結合、酸素、硫黄、＞ＣＨ−Ｒ⁵、＞Ｃ ＯＨ−Ｒ⁵又は＞Ｎ−Ｒ⁵を表わし、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1〜4−アルキル、 又は場合によりＣ_1〜4−アルキル、Ｃ_1〜4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ 、−ＣＦ₃又は−Ｏ−ＣＦ₃で１個から３個置換されたフェニル−、ベンジル−、 ベンゾイル−、α−ヒドロキシ−ベンジル−、フェネチル−、２−オキソ−２− フェネチル−、１−オキソ−２−フェネチル−又はピリジン一基を表わし、及び Ｙは酸素、硫黄又は＞ＮＨを表わし、及びＲ³は、水素、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_{1 〜6} −アルキル、ＣＯ−Ｒ⁶又は場合によりＣ_1〜4−アルキル、Ｃ_3〜7−シクロア ルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜4−アルコキシ−Ｃ_1〜2−アルキル、Ｃ_1〜4−アルコキ シ、フェニル又はアミノで１個から３個置換されたＣ_6〜12−アリール−又はヘ タリール基を表わし、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1〜6−アルキル、Ｃ_1〜4−アルコキシ− Ｃ_1〜2−アルキルを表わし、Ｒ⁶は、Ｃ_1〜4−アルキル、Ｃ_3〜7−シクロアルキ ル、Ｃ_7〜9−ビシクロアルキル又は場合によりＣ_1〜4−アルキル、Ｃ_1〜4−アル コキシ又はアミノで置換された単環又は二環式Ｃ_6〜12−アリール基を表わし及 びＲ⁹は、水素、Ｃ_1〜6−アルキル、Ｃ_1〜6−アルカノイル、フェニル−Ｃ_1〜2 −アルキル、場合により置換されたベンゾイルスルホニル又はＣ_1〜4−アルカン スルホニルを表わす］の化合 物並びにその立体異性体及び塩。 ２．Ｒ¹及びＲ²が窒素と一緒に複素環（ａ）を生成する、請求項１に記載の式 Ｉの化合物。 ３．請求項１に記載の５−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリ ジノ］−プロポキシ｝−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 イソプロピルエステル。 ４．請求項１及び２に記載の化合物を基礎とする医薬。 ５．請求項１及び２に記載の化合物を医薬を製造するために使用すること。 ６． ａ）式ＩＩ： ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁹は前記のものを表わす］の化合物を、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＡは前記のものを表わし、Ｘ は離脱しうる基を表わす］のアミンと反応させるか、又は ｂ）式ＩＶ： ［式中、Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁹は前記のものを表わし、Ｘは離脱しうる基を表わ す］の化合物を、式Ｖ： ［式中、Ｒ¹及びＲ²は前記のものを表わす］のアミンと反応させ、所望により引 き続き置換基Ｒ⁹を導入するか又は離脱させ、又は生理的に認容性の塩を生成す るか又は生理的に認容性の塩を式Ｉの遊離化合物に変えるか又はラセミ体を分離 することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。 ７．式ＩＶ： ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹、Ａ及びＸは前記のものを表わす］の化合物。