SK23896A3

SK23896A3 - Alkoxy-substituted beta-carbolines, a method of their producing, their use and drugs containing these substances

Info

Publication number: SK23896A3
Application number: SK238-96A
Authority: SK
Inventors: Dieter Seidelmann; Lechoslaw Turski
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 1996-11-06
Also published as: NO960812L; CA2170615A1; NO960812D0; NZ271615A; AU7530394A; ZA946670B; FI960940A0; HUT73845A; HU9600505D0; CN1129938A; PL313230A1; DE4330175A1; CZ50596A3; IL110745A0; FI960940A; WO1995006647A1; JPH09501938A; EP0716657A1; KR960704888A

Description

ALKOXYSUBSTITUOVANÉ β-KARBOLÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov alkoxy-p-karbolinu, spôsobu ich výroby, ich použitia v liečivách, farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich, ako i medziproduktov na výrobu týchto derivátov.

Doterajší stav techniky

Z mnohých publikácií je známe, že β-karbolíny vykazujú afinitu k benzodiazepínovým receptorom a na základe tejto afinity k benzodiazepínovým receptorom sa môžu použiť ako psychofarmaká.

Podstata vynálezu

V súčasnosti bolo prekvapujúco zistené, že zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca I pôsobia na modulačné miesta MPAreceptora, pripadne na iónové kanály, závislé od AMPA-receptora a korigujú patologicky zmenenú funkciu tohto receptora. Sympatická funkcia excitatorickej aminokyseliny L- glutamátu sa prevažne sprostredkováva cez AMPA-receptory. Zvýšená alebo znížená glutamátová neurotransmisia v centrálnom nervovom systéme vedie k mnohým neurologickým a psychiatrickým ochoreniam. Zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca I sú teda vhodné na výrobu liečiv na symptomatické a preventívne ošetrenie neurologických a psychiatrických ochorení.

Predmetom predloženého vynálezu teda sú alkoxysubstituované deriváty β-karbolínu všeobecného vzorca I

v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu -(CH₂) -CO-(CH₂), pričom n a m znamená číslo 1, 2 alebo 3,

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 skupinu s 3 až 7 skupinu so 4 až 9 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami v alkyle, alebo

R-*· a R² spoločne s dusíkovým atómom tvoria heterocyklus vzorca (a) (a) v ktorom

B znamená priamu väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu =CH-r5, =COH-R^ alebo =N-R^, pričom

R⁵ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu _CQ<7 alebo prípadne alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo skupinu -O-CF₃ raz až trikrát substituovanú fenylovú, benzylovú, benzoylovú, α-hydroxybenzylovú, fenetylovú, 2-oxo2-fenetylovú, l-oxo-2-fenetylovú alebo pyridínovú skupinu a

Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu =NH,

R³ znamená vodíkový atóm, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú r skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, skupinu CO-R° alebo pripadne raz až trikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, halogénom, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou alebo aminoskupinou substituovanú arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, pričom

R⁶ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, bicykloalkylovú skupinu so 7 až 9 uhlíkovými atómami alebo prípadne alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinou substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami ,

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle a

R⁹ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú benzénsulfonylovú skupinu alebo alkánsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako aj ich stereoizoméry a soli.

Pokial majú zlúčeniny všeobecného vzorca I centrá chirality, zahrňuje predložený vynález všetky možné stereoizoméry, ako i enantioméry a diastereoméry a tiež ich zmesi a racemáty.

Substituent v A-kruhu môže byť v polohe 5 až 8, výhodne 5 alebo 6.

Priama alebo rozvetvená alkylénová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami je napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina, izopropylidénová skupina, 1metyletylénová dimetyletylénová dimetyletylénová skupina, skupina, skupina a alkylénového zvyšku A je v

2-etylpropylénová skupina, 2,21,1-dimetyletylénová skupina, 1,2tetrametylénová skupina. Substituent lubovolnej polohe, výhodne v polohe

2-, 3- alebo 4- priameho alkylénového zvyšku.

Alkylové skupiny zahrňujú ako priame, tak tiež rozvetvené zvyšky, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina, 2,2-dimetylpropylová skupina a 2-metylbutylová skupina.

Ako cykloalkylové skupiny je možné uviesť cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu a 2-metylcyklopropylovú skupinu.

Ako cykloalkylalkylové zvyšky je možné menovať cyklopropylmetylovú skupinu a cyklohexylmetylovú skupinu.

Fenylalkylový substituent s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle môže byť v alkylovom zvyšku priamy alebo rozvetvený ako je napríklad benzylové skupina, fenetylová skupina alebo α-metylbenzylová skupina.

Ako halogén prichádza do úvahy fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pyridínový zvyšok R⁵ je viazaný v polohe 2, 3 alebo 4.

Arylový alebo heteroarylový zvyšok sa môže vyskytovať ako monocyklus alebo bicyklus a obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, výhodne 5 až 9 atómov. Ako príklady je možné uviesť fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu ako arylové zvyšky a tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyroly.lovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izooxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazol-5-ylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, benzo[1]tienylovú skupinu alebo benzofurylovú skupinu ako heteroarylové zvyšky s 1 až 3 heteroatómami, ako je síra, kyslík a/alebo dusík.

Ako výhodné heteroarylové zvyšky R³ je možné uviesť izoxazol-3-yl, izoxazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4oxadiazol-3-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, tiazol-4-yl, tiazol-2-yl, pyrol-2-yl, pyrol-3-yl, 2-tienyl, 3-tienyl, pyridín-2-yl, pyridin-3-yl, pyridín-4-yl a oxazol-5-yl, ktoré môžu byť pripadne substituované. Výhodný aryl R³ je fenylová skupina, prípadne substituovaná halogénom alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami.

Pod pojmom bicykloalkylový zvyšok sa rozumie bicykloheptylová skupina a bicyklooktylová skupina. Ako monocyklický alebo bicyklický arylový zvyšok R⁶ je možné uviesť napríklad fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu.

Alkanoylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami sa odvodzuje od priamych alebo rozvetvených alifatických karboxylových kyselín, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina trimetyloctová alebo kyselina kaprónová.

Ako zvyšky sulfónových kyselín R⁹ sú vhodné známe benzénsulfónové kyseliny, ktoré môžu byť substituované halogénom alebo alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ako i alkánsulfónové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová.

Fyziologicky prijatelné soli sa odvodzujú od anorganických a organických kyselín, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organické kyseliny, napríklad alifatické alebo aromatické monokarboxylové alebo dikarboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina glutarová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina šťavelová a kyselina glykoxylová, alebo sulfónové kyseliny, napríklad alkánsulfónové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je kyselina metánsulfónová alebo prípadne halogénom alebo alkylovou skupinou substituované benzénsulfónové kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R·¹· a R³ tvoria spoločne s dusíkovým atómom heterocyklus vzorca (a)

v ktorom má B vyššie uvedený význam,

R³ znamená vodíkový atóm, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo pripadne raz až trikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, halogénom, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovou skupinou alebo aminoskupinou substituovanú arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, a R⁴, R⁹ a A majú vyššie uvedený význam.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R¹ a R² tvoria spoločne s dusíkovým atómom heterocyklus vzorca (a)

(a) v ktorom má B vyššie uvedený význam,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a

R³ znamená vodíkový atóm, karboxylovú skupinu alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, a ich stereoizoméry a soli.

Ked’ znamená fenylovú, benzylovú, benzoylovú, α-hydroxybenzylovú, fenetylovú, 2-oxo-2-fenetylovú alebo 1-oxo2-fenetylovú skupinu, ktorá je substituovaná, potom je potrebné považovať za výhodný substituent halogén a alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť fluórom substituovaný zvyšok, pričom výhodná je substitúcia v polohe 4.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby alkoxysubstituovaných β-karbolinov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

v ktorom majú R³, R⁴ a R⁹ vyššie uvedený význam, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca III

X —A—N

(Hl) v ktorom majú R¹, R² a A vyššie uvedený význam a X znamená odštiepiteľnú skupinu, alebo sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca IV

v ktorom majú A, R³, R⁴ a R⁹ vyššie uvedený význam a X znamená odštiepiteľnú skupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca V

v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam, a prípadne sa potom podľa potreby zavedie alebo odštiepi substituent R⁹ alebo sa vytvorí fyziologicky prijateľná soľ, alebo sa fyziologicky prijateľná soľ prevedie na voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo sa delia racemáty.

Nukleofilná substitúcia odštiepiteľnej skupiny X podľa variantu a) a b) sa vykonáva pomocou bežných metód v organických rozpúšťadlách, inertných za daných reakčných podmienok, za bázických podmienok.

- ίο Ako odštiepitelné skupiny X sú vhodné halogény, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo zvyšky organických sulfónových kyselín, ako sú zvyšky alkánsulfónových kyselín, napríklad mesylát a triflát alebo zvyšky aromatických sulfónových kyselín, napríklad toluénsulfónovej kyseliny alebo brómbenzénsulfónovej kyseliny.

Ako inertné organické rozpúšťadlá sú vhodné polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, alkoholy, ako je etylalkohol alebo metylalkohol, cyklické étery, ako je dioxán a tetrahydrofurán, halogenované uhlovodíky alebo aromatické uhlovodíky, ako i zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ako bázy sú vhodné anorganické a organické bázy. Príkladmi anorganických báz sú hydroxidy, uhličitany, hydrogénuhličitany alebo alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín. Ako príklady organických báz je možné uviesť terciárne organické amíny, ako je tripropylamín, trietylamín, N-alky.lmorfolíny alebo N-alkylpiperidíny. Ako báza sa však môže použiť prebytok amínu všeobecného vzorca V alebo sa reakcia môže vykonávať za prítomnosti katalyzátorov na prenos fáz.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v rozmedzí 0 C až teplota varu použitého rozpúšťadla.

Zavádzanie substituentu R⁹ sa môže vykonávať pomocou bežných alkylačných, benzylačných alebo sulfobenzylačných postupov, napríklad tak, že sa reaktívny derivát substituentu R⁹ nechá reagovať za prítomnosti bázy s karbolínom.

Odštepovanie substituentu R⁹ sa vykonáva bežnými metódami, vždy podlá typu substituentu bázický alebo hydrogenolyticky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu známymi spôsobmi z reakčnej zmesi izolovať a čistiť. Adičné soli s kyselinami sa môžu previesť zvyčajnými spôsobmi na volné bázy a tieto sa podlá potreby známymi spôsobmi prevedú na fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami, napríklad tak, že sa roztok zmieša s koncentrovaným roztokom požadovanej kyseliny.

Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú chirálne centrá, môžu sa opticky aktívne zlúčeniny získať tak, že sa vychádza z opticky aktívnych východiskových zlúčenín, alebo sa získajú známymi spôsobmi z racemátov. Delenie enantiomérov sa môže vykonávať napríklad chromatografiou na opticky aktívnych nosných materiáloch alebo reakciou s opticky aktívnymi kyselinami a nasledujúcou frakcionovanou kryštalizáciou.

Predmetom predloženého vynálezu sú tiež nové zlúčeniny všeobecného vzorca IV

v ktorom majú

Východiskové medziprodukty napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I.

A, R³, zlúčeniny pre výrobu

R⁴, R⁹ a X všeobecného uvedený význam.

IV sú cenné farmakologicky účinných zlúčenín, vyššie vzorca

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca IV prebieha pomocou známych metód, napríklad tak, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

(II) v ktorom majú R³, R⁴ a R⁹ vyššie uvedený význam, éterifikuje zlúčeninou všeobecného vzorca VI

X - A - Y (VI) v ktorom majú A a X vyššie uvedený význam a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, alebo sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca II éterifikuje alkoholom všeobecného vzorca VII

Y - A - OH (VII) v ktorom má Y vyššie uvedený význam a potom sa zavedie odštiepiteľná skupina X.

Ako odštiepiteľné skupiny sú vhodné skupiny, uvádzané pre substituent X. Éterifikácia sa vykonáva zvyčajným spôsobom za prítomnosti bázy. Zavádzanie odštiepiteľnej skupiny X sa vykonáva pomocou zvyčajných metód.

Pokiaľ nie je popísaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe, alebo sú vyrobiteľné analogicky ako známe zlúčeniny alebo pomocou tu popísaných spôsobov.

Napríklad môže prebiehať výroba hydroxyderivátov všeobecného vzorca II podľa EP-A 130 140, EP 0 161 574, EP 0 305 322, WO 92/21 697 a WO 92/22 549.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojho pôsobenia na modulačné miesta quisqualátreceptora alebo iónového kanála závislého od quisqualátreceptora použiteľné ako lieky.

Farmakologická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I sa stanovuje pomocou ďalej popísaného testu.

Samčie NMRI-myši o hmotnosti 18 až 22 g sa udržiavajú za kontrolovaných podmienok (6.00 - 18.00 hodín rytmus svetlo/tma za voľnej dostupnosti potravy a vody) a rozdelia sa do skupín. Skupiny pozostávajú z 5 až 16 zvierat. Pozorovanie zvierat sa vykonáva medzi 8.00 až 13.00 hodinou.

AMPA sa nastrekne do ľavej ventrikuly voľne pohyblivej myši. Aplikátor pozostáva z kanyly so zariadením z nehrdzavejúcej ocele, ktoré obmedzujú hĺbku injekcie na 3,2 mm. Aplikátor je napojený na injekčnú pumpu. Injekčná ihla sa zavedie perendikulárne k povrchu lebky podľa koordinátov Montemurry a Dukelowa. Zvieratá sa pozorujú až do výskytu klinických, prípadne tonických kŕčov až 180 sekúnd. Klonické pohyby, ktoré trvajú dlhšie ako 5 sekúnd, sa počítajú ako kŕče. Počiatok klonických kŕčov sa použije ako konečný bod pre stanovenie prahu kŕčov. Dávka, ktorá je nutná na to, aby sa prah kŕčov zvýšil, prípadne znížil o 50 % (THRD_5Q), sa zisťuje v 4 až 5 experimentoch. Hodnota THRD^q a hranica spoľahlivosti sa určujú pomocou regresnej analýzy.

Výsledky týchto pokusov ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich adičné soli s kyselinami ovplyvňujú funkčné poruchy AMPA-receptora. Sú teda vhodné na výrobu liečiv pre symptomatické a preventívne ošetrenie ochorení, ktoré sú vyvolávané zmenou.funkcie komplexu AMPA-receptora.

Ošetrenie pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu potláča, prípadne Obmedzuje poškodenie buniek a funkčné poruchy, vyskytujúce sa v dôsledku ochorení a znižuje tým vyvolané symptómy.

K ochoreniam, ktoré môžu byť excitatorických aminokyselín, prípadne vyvolané dysfunkciou zmenenou glutamátovou neurotransmisiou, patria napríklad neurodegeneratívne ochorenia, ako je napríklad Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, senilná demencia, multiinfarktová demencia, amyotropná laterálna skleróza, olivopontocerebrálna degenerácia, epilepsia; poškodenie buniek hypoglykémiou, hypoxia, ischémia a poruchy látkovej výmeny energie; neuronálne poškodenia, vyvolané poškodením mozgu, ako sú prípady mŕtvice, mozgové traumy a asfyxia, ako i psychózy, schizofrénia, stavy strachu, stavy bolesti, migrény a emezis. Na dysfunkcii glutamátovej neurotransmisie sú založené tiež funkčné poruchy, ako sú poruchy pamäti (amnézia), poruchy procesu učenia, prejavy vigilancie a prejavy odmietania po chronickom prijímaní návykových látok, ako sú sedatívne lieky, halucinogény, alkohol, kokaín a opiáty. Indikácie je možné ukázať pomocou bežných farmakologických testov.

Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, obsahujúce uvedené zlúčeniny, ich výroba a použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu na výrobu liečiv, ktoré sa môžu použiť na liečenie a profylaxiu vyššie uvedených ochorení. Liečivá sa vyrobia známymi spôsobmi tak, že sa účinná látka prevedie s vhodnými nosičmi, pomocnými látkami a/alebo prísadami do formy farmaceutického preparátu, ktorý je vhodný pre enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Aplikácia sa môže vykonávať orálne alebo sublinguálne ako pevná látka vo forme kapsúl alebo tabliet alebo ako kvapalina vo forme roztokov, suspenzií, elixírov alebo emulzií alebo rektálne ako čapíky alebo vo forme prípadne tiež subkutánne použiteľných injekčných roztokov. Ako pomocné látky pre požadované liekové prípravky sú vhodné pre odborníkov známe inertné organické a anorganické nosiče, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyetylénglykoly a podobne. Prípadne môžu byť okrem toho tiež prítomné konzervačné činidlá, stabilizačné prostriedky, zmáčadlá, emulgátory alebo soli na zmenenie osmotického tlaku alebo pufre.

Farmaceutické preparáty sa môžu v pevnej forme vyskytovať napríklad ako tabletky, dražé, čapíky a kapsule, alebo v kvapalnej forme ako roztoky, suspenzie alebo emulzie.

Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú soli žlčových kyselín alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.

Pre orálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné tabletky, dražé alebo kapsule s mastencom a/alebo uhlovodíkovými nosičmi alebo spojivami, ako je napríklad laktóza a kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia sa môže vykonávať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridá sladidlo.

Pre parenterálnu aplikáciu sú vhodné obzvlášť injekčné roztoky alebo suspenzie, obzvlášť vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.

Dávkovanie účinných látok sa môže riadiť vždy podlá druhu aplikácie, veku a hmotnosti pacienta, druhu a závažnosti ošetrovanej choroby a podobných faktorov. Denná dávka môže byť podávaná ako jednotlivá dávka za deň, alebo rozdelená do dvoch a viacerých denných dávok. Účinné zlúčeniny sa aplikujú v množstve 0,05 až 500 mg aktívnej substancie vo fyziologicky prijatelnom nosiči. Všeobecne je dávka 0,1 až 1 000 mg/deň (0,001 až 10 mg/kg), výhodne 0,1 až 100 mg/deň.

Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na objasnenie výroby zlúčenín všeobecného vzorca I.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1

Izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)piperidín-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-3-karbolín-

3-karboxylovéj

628 mg izopropylesteru kyseliny 5-hydroxy-4-metoxymetyl-pkarbolín-3-karboxylovej sa predloží do 100 ml acetónu, zmieša sa so 600 mg uhličitanu draselného a 760 mg (4-fluórfenyl)-[l-(3metylsulfonyloxypropyl)-4-piperidyl]-ketónu a reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodiny pod argónovou atmosférou. Po zahustení sa organická fáza chromátografuje na silikagéli za použitia zmesi acetónu a hexánu 1 : 1. Požadované frakcie sa zahustia a rozmiešajú sa s dietyléterom. Získa sa takto 630 mg izopropylester kyseliny 5{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-pkarbolín-3-karboxylovej s teplotou topenia 161 až 162 ’C.

(4-fluórfenyl)-[1-(3-metylsulfonyloxypropyl)-4-piperidyl]ketón sa získa pomocou z literatúry známych metód alkyláciou

4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínu s 3-bróm-l-propanolom a uhličitanom draselným v dimetylformamide a nasledujúcou reakciou s kyselinou metánsulfónovou a s trietylamínom v metylénchloride.

Analogickým spôsobom sa vyrobia:

izopropylester kyseliny 6-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín1-ylJ-propoxy)-4-metoxymetyl-3-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 153 až 155 °C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín1-yl]-propoxy}-4-etyl-p-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 178 až 180 “C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín1-yl]-propoxy)-4-metyl-β-karbolín-3-karboxylovéj,

t.t. 168 až 170 °C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín1-y1]-propoxy}^-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 182 až 184 C izopropylester kyseliny 6-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín1-yl]-propoxy)-p-karbolin-3-karboxylovej,

5- (3-(4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-propoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín,

6- (3-(4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín,

5- (3-(4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-propoxy}-4-etyl-β-karbolín,

6- (3-(4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-propoxy}-4-metyl-β-karbolín,

5-{3-(4-(4-fluórbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy)-

-β-karbolín, izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínl-yl ] -propoxy } -4-metoxymetyl-9-inetyl-3-karbolín-3karboxylovej,

t.t. 115 až 117 “C izopropylester kyseliny 6-(3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínl-yl ] -propoxy } -4 -me toxymetyl-9-me tyl-3~karbolín-3 karboxylovej,

t.t. 110 až 111 ’C

5- (3-(4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-9-metyl-p-karbolín,

6- (3-(4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-ylJ-propoxy}-4-metoxymetyl-9-metyl-p-karbolín.

Príklad 2

Izopropylester kyseliny 5-{3-[4-fenyl-piperazín-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej

450 mg izopropylesteru kyseliny 5-(3-chlórpropoxy)-4- 18 metoxymetyl-p-karbolin-3-karboxylovej sa v 20 ml dimetylformamidu mieša s 245 mg 4-fenylpiperazínu a 0,21 ml trietylamínu pri teplote kúpela 100 “C po dobu 18 hodín pod argónovou atmosférou. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný zvyšok vyberie do metylénchloridu a premyje sa raz vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa chromátografuje na silikagéli za použitia etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 420 mg izopropylesteru kyseliny 5-(3-[4-fenyl-piperazín-l-ylJpropoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolin-3-karboxylovej s teplotou topenia 176 až 177 C.

Ako východiskový materiál potrebný izopropylester kyseliny 5-(3-chlórpropoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej (teplota topenia 178 až 180 ’C) sa získa éterifikáciou izopropylesteru kyseliny 5-hydroxy-4-metoxymetyl-p-karbolín-3karboxylovej l-bróm-3-chlórpropánom a uhličitanom draselným v dimetylformamide.

Príklad 3

Spôsobom uvedeným v príklade 2 sa z izopropylesteru kyseliny 5-(3-chlórpropoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej a sekundárneho amínu vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

izopropylester kyseliny 5-{3-[4-benzyl-piperazín-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 112 až 114 ’C izopropylester kyseliny 5-{3-[morfolín-l-yl]-propoxy)-

4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 112 až 114 ’C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)piperazín-l-yl]-propoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-3karboxylovej,

t.t. 135 až 136 ’C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzyl)-piperidín-l-yl] -propoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 126 až 128 ’C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluór-a-hydroxybenzyl)piperidin-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3karboxylovej,

t.t. 110 až 115 ’C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxypiperidín-l-yl]-propoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-3karboxylovej, izopropylester kyseliny 5-{3-[4-benzoyl-piperidín-l-yl]~ propoxy)-4-metoxymety1-β-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 133 až 135 °C izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórfenetyl)piperidín-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3karboxylovej, izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(2-oxo-2-(4-fluórfenetyl)piperidín-l-yl]-propoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolin-3karboxylovej, izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(l-oxo-2-(4-fluórfenetyl)piperidin-l-yl]-propoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolín-3karboxylovej.

Príklad 4

Izopropylester kyseliny 5-{4-[4-(4-fluórbenzoyl)piperidín-l-yl]-butoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-3karboxylovej

Z 520 mg izopropylesteru kyseliny 5-(4-chlórbutoxy)-420 iuetoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylove j (teplota topenia 147 až 148 ’C) a 411 mg 4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínu sa získa analogickým postupom ako v príklade 2 235 mg izopropylesteru kyseliny 5-(4-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-butoxy)-4metoxymetyl-β- karbolín-3-karboxylovej s teplotou topenia 103 až 105 ‘C.

Analogickým spôsobom sa vyrobia:

izopropylester kyseliny 6-{4-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín1-yl]-butoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej, izopropylester kyseliny 5-{4-[4-(4-fluór-a-hydroxybenzyl)piperidín-l-yl]-butoxy}-4-metyl-3-karbolín-3-karboxylovej,

5-{4-[4-(4-fluór-a-hydroxybenzyl)-piperidín-l-yl]-butoxy}-

4-metoxymety1-β-karbo1ín.

Príklad 5

Izopropylester kyseliny 5-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)piperidín-l-yl]-etoxy}-4-metoxymetyl^-karbolín-3karboxylovej

Z 510 mg izopropylesteru kyseliny 5-(4-chlóretoxy)-4metoxymetyl^-karbolín-3-karboxylovej (teplota topenia 194 až 195 ’C) a 311 mg 4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínu sa získa analogickým postupom ako v príklade 2, 195 mg izopropylesteru kyseliny 5-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-etoxy}-4metoxymetyl-β- karbolín-3-karboxylovej s teplotou topenia 161 až 163 °C.

Analogickým spôsobom sa vyrobia:

izopropylester kyseliny 6-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínl-yl ]-etoxy}-4-metoxymetyl^-karbolín-3-karboxylovej,

5—{2—[4—(4-fluórbenzoyl)-piperidín-l-yl]-etoxy}-4-metoxymetylβ-karbolín,

5-{2-[4-(4-fluór-a-hydroxybenzyl)-piperidín-l-yl]-etoxy}-

4-metoxymetyl-p-karbolín.

Príklad 6

Izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-

3-karboxylovej

700 mg izopropylesteru kyseliny 4-metoxymetyl-5-(2,3epoxypropoxy)-p-karbolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 50 ml 2propanolu a zmieša sa s 380 mg 4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínu. Po párhodinovom zahrievaní k varu pod spätným chladičom pod argónovou atmosférou sa organická fáza zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 100 : 50. Získa sa takto 655 mg izopropylesteru kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidino]-2hydroxypropoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej s teplotou topenia 143 C.

Izopropylester kyseliny 4-metoxymetyl-5-(2,3-epoxypropoxy)p-karbolín-3-karboxylovej sa získa podlá metód známych z literatúry éterifikáciou izopropylesteru kyseliny 5-hydroxy-4metoxymetyl“3-karbolín-3-karboxylovej s epichlórhydrínom a uhličitanom draselným v dimetylformamide.

Analogickým spôsobom sa získa:

izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidino]2-hydroxypropoxy)-4-etyl-p-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 119 až 129 ’C izopropylester kyseliny 5-(3-[4-(2-fluoryl)-piperazinyl]2-hydroxypropoxy)-4-metoxymetyl^-karbolín-3-karboxylovej,

t.t. 198 až 200 ’C.

Príklad 7

Izopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)piperidino]-2-metoxypropoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-

3-karboxylovej

435 mg izopropylesteru kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)piperidino]-2-hydroxypropoxy)-4-metoxymetyl-p-karbolin-3-karboxylovej sa rozpustí v 40 ml etylénglykoldimetyléteru, zmieša sa s 20 mg hydridu sodného (90 %) a ochladí sa v ladovom kúpeli na teplotu 0 °C. K tejto reakčnej zmesi sa prikvapká 0,05 ml metyljodídu a reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodiny. Po ohriatí na teplotu miestnosti sa mieša ďalšie 2 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli za použitia metylénchloridu a etylalkoholu 100 : 50. Získa sa takto

175 mg izopropylesteru kyseliny 5-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidino]-2-metoxypropoxy}-4-metoxymetyl-p-karbolín-3-karboxylovej s teplotou topenia 137 až 139 ’C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Alkoxysubstituované deriváty β-karbolinu všeobecného vzorca I *

v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až

5 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou sl až 6 uhlíkovými atómami alebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu -(CH₂)_n ^-CO-(CH₂)_m-, pričom n a m znamená číslo 1, 2 alebo 3,

Ί 2 z , ,

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 skupinu s 3 až 7 skupinu so 4 až 9 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo

1 2

R a R spoločne s dusíkovým atómom tvoria heterocyklus vzorca (a) (a) v ktorom

B znamená priamu väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu =CH-R⁵, =COH-R⁵ alebo =N-R⁵, pričom

R⁵ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu .co47 .

alebo prípadne alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxylovú skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo skupinou -O-CF^ raz až trikrát substituovanú fenylovú, benzylovú, benzoylovú, α-hydroxybenzylovú, fenetylovú, 2-oxo2-fenetylovú, l-oxo-2-fenetylovú alebo pyridínovú skupinu a

Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu =NH,

R znamená vodíkový atóm, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, skupinu CO-R^ alebo pripadne raz až trikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, halogénom, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou alebo aminoskupinou substituovanú arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, pričom

R⁶ znamená alkylovú skupinu sl až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, bicykloalkylovú skupinu so 7 až 9 uhlíkovými atómami alebo prípadne alkylovou skupinou s 1 až.4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinou substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle a

R znamena vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú benzénsulfonylovú skupinu alebo alkánsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako aj ich stereoizoméry a soli.
2. Alkoxysubstituované deriváty β-karbolínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R·*· a R² tvoria spoločne s dusíkovým atómom heterocyklus vzorca (a).
3. Alkoxysubstituovaný derivát β-karbolínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je izopropylester kyseliny 5-{3-[4(4-fluórbenzoyl)-piperidinó]-propoxy)-4-metoxymetyl^-karbolín-3karboxylovej.
4. Liečivo na báze alkoxysubstituovaných derivátov β-karbolínu podlá nároku 1 a 2.

,,
5. Použitie alkoxysubstituovaných derivátov β-karbolinu podlá nároku 1 a 2 na výrobu liečiv.
6. Spôsob výroby alkoxysubstituovaných derivátov βkarbolínu podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II (II) v ktorom majú R³, R⁴ a R⁹ vyššie uvedený význam, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca III

r.

v ktorom majú R¹

X —A —

R² a

R1

A vyššie (III) uvedený význam znamená odštiepitelnú skupinu, alebo sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom majú A, R³, R⁴ a R⁹ vyššie uvedený význam a X znamená odštiepiteľnú skupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca V v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam, a prípadne sa potom podľa potreby zavedie alebo odštiepi substituent R⁹ alebo sa vytvorí fyziologicky prijateľná soľ, alebo sa fyziologicky prijateľná soľ prevedie na voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo sa delia racemáty.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV v ktorých majú R³, R⁴, R⁹, A a X vyššie uvedený význam.