EP0716657A1 - ALKOXY-SUBSTITUIERTE $g(b)-CARBOLINE MIT EINWIRKUNG AUF DEN AMPA-REZEPTOR - Google Patents

ALKOXY-SUBSTITUIERTE $g(b)-CARBOLINE MIT EINWIRKUNG AUF DEN AMPA-REZEPTOR

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EP0716657A1
EP0716657A1 EP94925339A EP94925339A EP0716657A1 EP 0716657 A1 EP0716657 A1 EP 0716657A1 EP 94925339 A EP94925339 A EP 94925339A EP 94925339 A EP94925339 A EP 94925339A EP 0716657 A1 EP0716657 A1 EP 0716657A1
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EP
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alkyl
formula
alkoxy
compounds
carboline
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Withdrawn
Application number
EP94925339A
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English (en)
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Inventor
Dieter Seidelmann
Lechoslaw Turski
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Es werden die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln mit Wirkung auf den AMPA-Rezeptor beschrieben.

Description

Al koxy-substituierte beta-Ca ol ine mit Einwirkung auf den AMPA-Rezeptor
Die Erfindung betrifft Alkoxy-ß-Carbolin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln sowie Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.
Aus zahlreichen Publikationen ist bekannt, daß ß-Carboline Affinität zu den Benzodiaze¬ pin-Rezeptoren besitzen und auf Grund ihrer Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren als Psychopharmaka verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auf die Modulationsstelle des AMPA-Rezeptors bzw. auf AMPA-Rezeptor abhängige Ionenkanäle einwirken und die pathologisch veränderte Funktion dieses Rezeptors korrigieren. Die synaptische Funktion der excitatorischen Aminosäure L-Glutamat wird vorwiegend über AMPA-Rezeptoren vermittelt. Gesteigerte oder verminderte glutamaterge Neurotransmission im zentralen Nervensystem führt zu zahlreichen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung neurologischer und psychiatrischer Krankheiten.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin
A geradkettiges oder verzweigtes C-μ5-Alkylen, das mit Hydroxy, C _6-Alkoxy oder
C* -.6-Alkanoyloxy substituiert sein kann, oder -(CH2)n-CO-(CH2)m- bedeutet, n, m 1, 2 oder 3 ist,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-μ4-Alkyl, Cß. -Cycloalkyl,
C4_9-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C-[_2-alkyl bedeutet oder
Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel (a) bilden, worin
B eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, >CH-R5 , >COH-R5 oder >N-R5 bedeutet und
oder einen gegebenenfalls mit Cι-4-Alkyl, oder -O-CF3 ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxy-Benzyl-, Phenethyl-, 2-Oxo-2-phenethyl-, l-Oxo-2-phenethyl- oder Pyridin-Rest darstellt und
Y Sauerstoff, Schwefel oder >NH bedeutet und
R3 Wasserstoff, COOH, COO-Cj.g-Alkyl, CO-R6 oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Cι-4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Halogen, Cι_4-Alkoxy-C- _2-alkyl, C- _4-Alkoxy, Phenyl oder Amino substituierten C6_i2-Aryl- oder Hetarylrest darstellt,
R4 Wasserstoff, C-^-Alkyl, Cι_4-Alkoxy-C1_2-alkyl und
R-5 Cj__4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Cγ.crBicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit Cj_.4-Alkyl, C-[_4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen C6-i2-Arylrest und
R^ Wasserstoff, Ci.g-Alkyl, C-[_6-Alkanoyl, Phenyl-C- -.2-alkyl, geg. substituiertes
Benzolsulfonyl oder C- _4-Alkansulfonyl bedeuten, sowie deren Stereoisomeren und Salze.
Falls die Verbindungen der Formel I Chiralitätszentren besitzen, umfaßt die Erfindung alle möglichen Stereoisomeren wie Enantiomeren und Diastereomeren wie auch deren Gemische und Racemate.
Der Substituent kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5- oder 6-Stellung stehen.
Geradkettiges oder verzweigtes C- _5-Alkylen ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen, 2-Ethylpropylen, 2,2-Dimethylethylen, 1,1- Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen, Tetramethylen. Der Substituent des Alkylenrestes A steht in beliebiger Position, vorzugsweise in 2,3 oder 4 Position des geradkettigen Alkylenrestes. Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl und 2-Methylbutyl.
Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und 2-Methyl-cyclopropyl stehen.
Als Cycloalkylalkylreste seien beispielsweise Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl genannt.
Der Phenyl-C-[_2-alkyl-Substituent kann jeweils im Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, α-Methylbenzyl.
Als Halogen kommen jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Der Pyridinrest R^ ist in Position 2, 3 oder 4 gebunden.
Der Aryl- und Hetarylest R3 kann als Mono- oder Bicyclus vorliegen und 5-12 Ringatome, vorzugsweise 5-9 Ringatome, enthalten wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Natphthyl, Indenyl als Arylrest und Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Iso-oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol- 2-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzo[l]thienyl, Benzofuryl als Hetarylrest mit 1-3 Heteroatomen wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff.
Als bevorzugte Heteroarylreste R3 seien Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, l,2,4-Oxadiazol-5- yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-2-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl und Oxazol-5-yl genannt, die gegebenenfalls substituiert sein können. Bevorzugtes Aryl R3 ist gegebenenfalls mit Halogen oder C-L- -Alkoxy substituiertes Phenyl.
Unter einem Bicycloalkylrest R*-' ist Bicyloheptyl und Bicyclooctyl zu verstehen. Als mono- oder bicyclischer Arylrest R^ seien beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphtyl und Indenyl genannt. Der C- _6-Alkanoylrest leitet sich jeweils von geradkettigen oder verzweigten ahphatischen Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Trimethylessigsäure oder Capronsäure.
Als Sulfonsäurereste R^ sind die bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C- _4-Alkyl substituiert sein können, sowie C-^-Alkansulfonsäuren geeignet wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die physiologisch verträglichen Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. Geeignet sind anorganische Säuren wie beispielsweise Halogenwassertoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie beispielsweise aliphatische oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise Cι-4-Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls durch Halogen oder Cι- -Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p- Toluolsulfonsäure.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin
Rl und 2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
bilden und
R3 Wasserstoff, COOH, COOC-[_6-Alkyl oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Cι_4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Halogen, Cι_4-Alkoxy, C-^-Alkoxy-C-^.alkyl, Phenyl oder Amino subtituierten C°"12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt und
R4, R^ und A die obige Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin
A geradkettiges oder verzweigtes C- _5-Alkylen bedeutet, das mit Hydroxy oder CJ.Ö- Alkoxy substituiert sein kann, Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Heterocyclus
/ \ — N B
(a)
\ / bilden,
R9 Wasserstoff oder C-[_6-Alkyl und
R3 Wasserstoff, COOH oder COOC-μg-Alkyl bedeutet sowie deren Stereoisomeren und
Salze.
Bedeutet R-5 einen Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxybenzyl-, Phenethyl-, 2-Oxo-2- phenethyl- oder l-Oxo-2-phenethylrest, der substituiert ist, so ist Halogen und C1-.4- Alkoxy als bevorzugt zu betrachten, insbesondere mit Fluor substituierter Rest, wobei die Substitution in 4-Stellung bevorzugt ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man a) eine Verbindung der Formel II
worin
R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel EI
X— A— IST (III)
\ R2 worin R^, R-^ und A die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel IV worin
A, R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt mit einem Amin der Formel V
R1
H — N ^ (V)
\ R2
worin R--* und R-^ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend den Substituenten R^ einführt oder abspaltet oder die physiologisch verträglichen Salze bildet oder die physiologisch verträglichen Salze in die freien Verbindungen der Formel I überführt oder Racemate trennt.
Die nucleophile Substitution der Fluchtgruppe X nach den Verfahrensvarianten a) und b) wird nach den üblichen Methoden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen vorgenommen. Als Fluchtgruppen X eignen sich Halogene wie Chlor, Brom oder Jod oder organische Sulfonsäurereste wie der Rest einer Alkansulfonsäure beispielsweise Mesylat, Triflat oder der Rest einer aromatischen Sulfonsäure beispielsweise der Toluolsulfonsäure oder Brombenzolsulfonsäure.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich polare Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Dimethylacetamid oder Alkohole wie Ethanol, Methanol oder cyclische Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasser¬ stoffe oder Gemische aus den genannten Lösungsmitteln.
Als Basen sind anorganische und organische Basen geeignet. Beispiele anorganischer Basen sind Alkali- oder Erdalkali-hydroxid, -carbonate, -hydrogencarbonate oder - alkoholate. Beispiele organischer Basen sind tertiäre organische Amine wie Tripropylamin, Triethylamin, N-Alkylmorpholin oder N-Alkylpiperidin. Es kann jedoch auch ein Überschuß des Amins der Formel V als Base verwendet werden oder die
Umsetzung in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren vorgenommen werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 °C und Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die Einführung des Substituenten R^ kann nach den üblichen Alkylierungs-, Benzylie- rungs- und Sulfonylierungs- Verfahren erfolgen, beispielsweise indem man ein reaktives
Derivat wie das Halogenid des Substituenten R*-*1 in Gegenwart von Basen mit dem
Carbolin umsetzt.
Die Abspaltung des Substituenten R^ erfolgt in üblicher Weise nach Art des Substituenten basisch oder hydrogenolytisch.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsge¬ misch isoliert und gereinigt werden. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls in bekannter Weise in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, beispielsweise indem man die Lösung mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Falls die Verbindungen der Formel I ein Chiralitätszentrum enthalten, können die optisch aktiven Verbindungen ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder in an sich bekannter Weise aus den Racematen erhalten werden. Die Enantiomerentrennung kann beispielsweise durch Chromatographie über optisch aktive Trägermaterialien, durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren und anschließende fraktionierte Kristallisation erfolgen.
Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel IV
(IV) worin A, R3, R4, R^ und X die obige Bedeutung haben. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, beispielsweise den Verbindungen der Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise indem man
a) eine Verbindung der Formel II
worin R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VI
X — A— Y
worin A und X die obige Bedeutung haben und Y eine Fluchtgruppe ist, verethert oder
b) eine Verbindung der Formel II mit einem Alkohol der Formel VII Y — A — OH verethert und anschließend die Fluchtgruppe X einführt.
Als Fluchtgruppe Y sind die unter X genannten Gruppen geeignet. Die Veretherung erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart von Basen. Die Einführung der Fluchtgruppe X wird mit üblichen Methoden vorgenommen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise kann die Herstellung der Hydroxy-Derivate der Formel II nach EP-A-130 140, EP 0161 574, EP 0305 322, WO 92/21679 und WO92/22549 erfolgen. Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze sind auf Grund ihrer Einwirkung auf die Modulationsstelle des Quisqualatrezeptors oder des Quisqualat-Rezeptor abhängigen Ionenkanals als Arzneimittel verwendbar.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (600-180° Uhr Hell/Dunkelrythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5 - 16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8°° und 13°° Uhr vorgenommen.
AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 see. beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 see. andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampf¬ schwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD50) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD50 und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze funktioneile Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA- Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden.
Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktioneilen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Zu den Krankheiten, die von der Dysfunktion excitatorischer Aminosäuren bzw. veränder¬ ter glutamaterger Neurotransmission ausgelöst werden können, gehören beispielsweise neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, olivopontozerebellare Degeneration, Epilepsie; Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie, Ischämie und Störungen des Energiestoffwechsels; neuronale Schäden, die durch Schädigung des Gehirns ausgelöst werden wie Schlaganfall, Gehirntrauma und Asphyxie sowie Psychosen, Schizophrenie, Angstzustände, Schmerzzustände, Migräne und Emesis. Auch funktioneile Störungen wie Gedächtnisstörungen (Amnesie), Störungen des Lernprozesses, Vigilanzerscheinungen und Entzugserscheinungen nach chronischer Einnahme von Suchtmitteln wie sedative Arzneimittel, Halluzinogenen, Alkohol, Kokain und Opiaten basieren auf der Dysfunktion glutamaterger Neurotransmission. Durch übliche pharmakologische Teste können die Indikationen gezeigt werden.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen enthalten, deren Herstellung sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. Die Arzneimittel werden nach an sich bekann¬ ten Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/ oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die en- terale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösun¬ gen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekann¬ ten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie zum Beispiel Wasέr, Gela jine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.. Gegebenenfalls können darüber hinaus Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder in flüssiger Form zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden. Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Art der Anwendung, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden. Die Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 500 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht. Im allgemeinen wird eine Dosis von 0,1 bis 1000 mgTag ( 0.001 bis 10 mg/kg), vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/Tag, angewendet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der Formel I erläutern:
Beispiel 1
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
628 mg 5-Hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 100 ml Aceton vorgelegt, mit 600 mg Kaliumcarbonat und 760 mg (4-Fluorphenyl)-[l-(3- methylsulfonyloxypropyl)-4-piperidyl]-keton versetzt und 3 Stunden unter Argon am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der organischen Phase wird über Kieselgel mit Hexan und Aceton = 1 + 1 chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und mit Ether ausgerührt. Man erhält 630 mg 5 {3-[4-(4-Fluorbenzoyl)- piperidin]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom
Schmelzpunkt 161 - 162 °C.
Das (4-Fluorphenyl)-l[l-(3-methylsulfonyloxy-propyl)-4-piperidyl]-keton erhält man nach literaturbekannten Mehoden durch Alkylierung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin mit 3-Brompropanol-l und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid und anschließender Umsetzung mit Methansulfonsäure und Triethylamin in Methylenchlorid.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 153 - 155 °C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-y-]-propoxy}-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 178 - 180 °C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 168 - 170 °C
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester Schmelzpunkt 182 - 184 °C
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester 5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-ethyl-ß-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methyl-ß-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-ß-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}*-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 115 - 117 °C
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 110 - 111 °C
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin
Beispiel 2
5-{3[4-Phenyl-piperazin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester
450 mg 5-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 20 ml Dimethylformamid mit 245 mg 4-Phenylpiperazin und 0,21 ml Triethylamin bei 100 °C Badtemperatur 18 Stunden unter Argon gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit Wasser und ges. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 420 mg 5-{3[4-Phenyl-piperazin-l-yl]-propoxy}-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 176-177°C.
Den als Ausgangsmaterial benötigten 5-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester (Schmelzpunkt 178 - 180 °C) erhält man durch Veretherung von 5-Hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester mit l-Brom-3- chlorpropan und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
Beispiel 3
Nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren werden aus 5-(3-Chlorpropoxy)-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester und einem sekundären Amin folgende Verbindungen hergestellt:
5-[3-(4-Benzyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester, Schmelzpunkt 112-114°C
5-[3-Morpholin-l-yl)-propoxy]-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester, Schmelzpunkt 161-162°C
5-{3*-[4-(3,4,5,-Trimethoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl--ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 135-136°C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-l-yl-]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 126 - 128 °C
5-{3-[4-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 110-115 °C
5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester
5-[3-(4-Benzoyl-piperidin-l-yl)-propoxy]-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 133 - 135 °C
5-{3-[4-(4-Fluorphenethyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{3-[4-(2-Oxo-2-(4-fluo henethyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester 5-{3-[4-(l-Oxo-2-(4-fluorphenethyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester
Beispiel 4
5-{4-[4-f4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
Aus 520 mg 5-(4-Chlorbutoxy)4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 147 - 148 °C, und 411 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin erhält man analog dem Verfahren gemäß Beispiel 2 235 mg 5{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]- butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 103 - 105 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{4-[4-(4-Fluor- -hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{4-[4-(4-Fluor- -hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
Beispiel 5
5-{2-[4- 4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
Aus 510 mg 5-(2-Chlorethoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 194 - 195 °C und 311 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin erhält man analog dem Verfahren gemäß Beispiel 2 195 mg 5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]- ethoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 161 - 163 °C.
In analoger Weise werden hergestellt: 6-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl--]-ethoxy}-4--methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin
5-{2-[4-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl- ß-carbolin
Beispiel 6
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
700 mg 4-Methoxymethyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 50 ml Propan-2-ol gelöst und mit 380 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin versetzt. Nach fünfstündigem Rückfluß unter Argon wird die organische Phase eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid und Ethanol = 1000 + 50 chromatographiert. Man erhält 655 mg 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2- hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom
Schmelzpunkt 143 °C.
Den 4-Methoxymethyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester erhält man nach literaturbekannten Methoden durch Veretherung von 5-Hydroxy-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester mit Epichlorhydrin und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
In analoger Weise werden hergestellt:
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-ethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 119 - 129 °C.
5-{3-[4-(2-Furoyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 198 - 200 °C. Beispiel 7
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-methoxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
435 mg 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß- carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 40 ml Ethylengykoldimethylether mit 20 mg Natriumhydrid (90%ig) versetzt und im Eisbad auf O °C gekühlt. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 0,05 ml Methyljodid getropft und 4 Stunden gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur werden weitere 2 Stunden gerührt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid und Ethanol = 1000 + 50 Chromatographien. Man erhält 175 mg 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-2- methoxypropoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom
Schmelzpunkt 137 - 139 °C.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Cι_5-Alkylen, das mit Hydroxy, C- g-Alkoxy oder
Cj.ö-Alkanoyloxy substituiert sein kann, oder -(CH2)n-CO-(CH2)m- bedeutet, n, m 1, 2 oder 3 ist,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι-4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl,
C4_9-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C- .2-alkyl bedeutet oder
R* und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffaatom einen Heterocyclus der Formel (a)
/ \
-N B (a)
\ /
bilden, worin
B eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, >CH-R5 , >COH-R5 oder >N-R5 bedeutet und
R5 Wasserstoff, Cι-4-Alkyl, * -"COu 4: Y oder einen gegebenenfalls mit C- -4-Alkyl,
C- _4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -CF3 oder -O-CF3 ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxy-Benzyl-, Phenethyl-, 2-Oxo-2-phenethyl-, l-Oxo-2-phenethyl oder Pyridin-Rest darstellt und
Y Sauerstoff, Schwefel oder >NH bedeutet und R3 Wasserstoff, COOH, COO-C- g-Alkyl, CO-R6 oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit C- _4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Halogen, C- _4-Alkoxy-C- .2-alkyl, C- _4-Alkoxy, Phenyl oder Amino substituierten C6_i2-Aryl- oder Hetarylrest darstellt,
R4 Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, C-^-Alkoxy-C-^-alkyl und R6 C- _4-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C7_9-Bicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit
Ci -4- Alkyl, C- .4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen
C6_- 2-Arylrest und R^ Wasserstoff, C-[-.6-Alkyl, C- _6-Alkanoyl, Phenyl-C- .2-alkyl, geg. substituiertes
Benzolsulfonyl oder C-[_4-Alkansulfonyl bedeuten, sowie deren Stereoisomeren und
Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R* und R- gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Heterocyclus (a) bilden.
3. 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-propoxy}-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäureisopropylester nach Anspruch 1.
4. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
worin
R3, R4 und R9 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HI
R1 X— A— N ^ (III)
\ R2 worin R^, R^ und A die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV
worin
A, R3, R4 und R^ die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt mit einem Amin der Formel V
R1 H — N ^^ (V)
\ R2
worin R*'* und R^ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschlies- send den Substituenten R^ einführt oder abspaltet oder die physiologisch verträglichen Salze bildetoder die physiologisch verträglichen Salze in die freien Verbindungen der Formel I überführt oder Racemate trennt
7.) Verbindungen der Formel IV
worin R3, R4, R^, A und X die obige Bedeutung haben.
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