CZ50596A3

CZ50596A3 - Alkoxy substituted beta-carbolines, process of their preparation, their use and medicaments containing thereof

Info

Publication number: CZ50596A3
Application number: CZ96505A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Seidelmann; Lechoslaw Turski
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 1996-06-12
Also published as: CA2170615A1; ZA946670B; SK23896A3; WO1995006647A1; NO960812L; NZ271615A; CN1129938A; DE4330175A1; HU9600505D0; NO960812D0; IL110745A0; PL313230A1; FI960940A0; AU7530394A; EP0716657A1; HUT73845A; KR960704888A; JPH09501938A; FI960940A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů. alkoxy-’β -karbol-inu-i ---------------způsobu jejich výroby, jejich použití v léčivech, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících, jakož i meziproduktů pro výrobu těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Z početných publikací je známé, že β-karboliny vykazují afinitu k benzodiazepinovým receptorům a na základě této afinity k benzodiazepinovým receptorům se mohou použít jako psychofarmaka.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I působí na modulační místa MPAreceptoru, popřípadě na iontové kanály, závislé na AMPA-receptoru a korigují patologicky změněnou funkci tohoto receptoru. Synaptická funkce excitatorické aminokyseliny L-glutamátu se převážně zprostředkovává přes AMPA-receptory. Zvýšená nebo snížená glutamátová neurotřansmise v centrálním nervovém systému vede k početným neurologickým a *

psychiatrickým onemocněním. Sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I jsou tedy vhodné pro výrobu léčiv pro sym2 ptomatickému a preventivnímu ošetření .neurologických a psychiatrických onemocnění.

. Předmětem předloženého vynálezu tedy j sou alkoxysubstituované deriváty β-karbolinu obecného vzorce I

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupínou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m- , přičemž

I.

n a m značí číslo 1, 2 nebo 3 ,

R·¹· a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 ;žíihlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalky lalkylovou skupinu se 4 až 9 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo

9

R a R společně s dusíkovým atomem tvoří heterocyklus vzorce (a) r~\ —Ν ,Β _ \_Ζ (a) ve kterém

Β značí přímou vazbu, kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -CH-R^ , =CQH-R$ nebo =N-R^ , .1' přičemž r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými-atomy, skupinu

nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou

1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenem, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou -O-CF^ jednou až třikrát substituovanou fenylovou, benzylovou, benzoylovou, α-hydroxybenzylovou, fenethylovou, 2-oxo-2-fenethylovou, l-oxo-2-fenethylovou nebo pyridinovou skupinu á

Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu =NH , *

R^ značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu CO-R^ nebo popřípadě jednou až třikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylo4 vou skupinou se - 3 až 7 uhlíkovými atomy., halogenem, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxyskupinou s i až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo aminoskupinou substituovanou arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, přičemž značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, bicykloalkylovou skupinu se 7 až 9 uhlíkovými atomy nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxýskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou arylovou skupinu se 6 až 12.uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu a

R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomyž- fenylaikylovou skupinu š 1 až 2 uhlíkovými atomyíý alkylu, popřípadě substituovanou benzensulfonylovou skupinu nebo alkansulfonýlovou skupinu s *

až 4 uhlíkovými atomy, k

jakož i jejich stereoisomery a soli.

Pokud maji sloučeniny obecného vzorce I centra chirality, zahrnuje předložený vynález všechny možné stereoiso5 mery, jakož i enantiomery a diastereomery a také jejich_ směsi a racemáty.

Substituent v A-kruhu může být v poloze 5 až 8 , výhodně- - 5-nebo- 6 - ...... ......

Přímá nebo rozvětvená alkylenová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, isopropylidenová skupina,

1- methylethylenová skupina, 2-ethylpropylenová skupina,

2,2-dimethýlethylenová skupina, 1,1-dimethylethylenová skupina, 1,2-dimethylethylenová skupina a tetramethyllenová skupina. Substituent alkylenového zbytku A jev libovolné poloze, výhodně v poloze 2-, 3- nebo 4- přímého alkylenového zbytku. í

Alkylové skupiny zahrnují jak přímé, tak také rozvětvené zbytky, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.- , butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, hexylová skupina, 2,2-dimethylpropylová skupina-a 2-methylbutylová skupina.

Jako cykloalkylové skupiny je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a

2- methgyl-cyklopropylovou skupinu.

Jako cykloalkylalkylové zbytky je možno jmenovat cyklopropylmethylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu.

Fenylalkylový substituent s 1 až 2.uhlíkovými atomy v alkylu může býx v alkylovém zbyxku přímý nebo rozvěxvený, jako je například benzylová skupina, fenexhylová skupina nebo α-mexhylbenzylová skupina.

Jako halogen přichází v úvahu fluor, chlor, brom a jod.

---Pyridinový. zbyxek_ __je _vázaný_y poloze _ 2, 3 nebo 4 .

Arylový nebo hexeroarylový zbyXek se může vyskyxovat jako monocyklus nebo bicyklus a obsahuje 5 až 12 axomů v kruhu, výhodně 5 až 9 atomů. Jako příklady je možno uvéšx fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, nafxylovóu skupinu a indenylovou skupinu jako arylové'zbyxky a thienylov.ou sku-. . pinu, fůry lovou skupinu, pyranylov.ou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isooxazolylovou skupinu, Xhiazolylovou skupinu', isoxhiazolylovou skupinu, l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu,

1.2.4- oxadiazol.-5-ylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzo[l]xhienylovou skupinu nebo benzofurylovou skupinu jako heteroarylové zbyxky s 1 až 3 hexeroatomy, jako je síra, kyslík a/nebo dusík. * ť <

Jako výhodné hexeroarylové zbyxky R je možno uvésx isoxazol-3-yl , isoxazol-5-yl , 1,2,4-oxadiazol-5-yl ,

1.2.4- oxadiazol-3-yl , 1,3,4-oxadiazol-2-yl , xhiazol-4-yl , Xhiazol-2-yl , pyrrol-2-yl , pyrrol-3-yl , 2-xhienyl , 3Xhienyl , pyridin-2-yl , pyridin-3-yl , pyridin-4-yl a oxazol-5-yl , které mohou býx popřípadě subsxixuované. Výhodný aryl R je fenylová skupina, popříadě substituovaná halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Pod pojmem bicykloalkylový zbytek R® se rozumí bicykloheptylová skupina a bícyklooktylová skupina,... Jako. monóčyřlický nebo bicyklický arylový zbytek R^ je možno uvést například fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, naftylovou skupinu a indenylovou skupinu.

Alkanoylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy se odvozuje od přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina trimethyloctová nebo kyselina kapronová.

Jako zbytky súlfonových kyselin R^y jsou vhodné známé behzenšulfonové kyseliny, které mohou být substituované halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová.

-ϋΡ

Fyziologicky přijatelné soli se odvozují od anorganických a organických kyselin, jako jsou halogenovodíková kyseliny, například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo *

organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina glutarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina šťavelová a kyselina glyoxylová, nebo sulfonové kyseliny, například alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je kyselina methansulfonová nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou substituované benzensulfonově kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ a R² tvoří společně s dusíkovým atomem heterocyklus vzorce (a) *

(a)

B _______ve kterém má B výše uvedený význam, značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu,, COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo popřípadě jednou až třikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, halogenem, alkoxylovóu * skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 Uhlíkovými atomy v alkoxylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinou »·· nebo aminoskupinou substituovanou ary lovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, - i ·4' *

a R⁴, a A mají výše uvedený význam.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém .. . *

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hydroxýškupinou nebo alkoxyskupinou s—1 až '6 uhlíkovými atomy,

12»»

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem^heterocyklus . vzorce r~\

(a)----ve kterém má B výše uvedený význam,

R^ značí- vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a

V

R^ značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, a jejich stereoisomery a soli.

Když znamená R^ fenylovou, benzylovou, benzoylovou, ' α-hydroxybenzylovou, fenethylovou, 2-oxo-2-fenethylovou nebo l-oxo-2-fenethýlovou skupinu, která je substituovaná, potom je třeba považovat jako substituent za výhodný halogen a alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště fluorem substituovaný zbytek, přičemž výhodná je substituce v poloze 4 .

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby alkoxysubstituovaných β-karbolinů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

ve .kterém·,maj i____R³., JI⁴. a R^y. výše uvedený význam nechá reagovat' s aminem obecného vzorce III

X—A—N

R¹ (lil)

R2--ve kterém mají R^X,*R² a,A výše uvedený význam am X značí odštěpitelnou skupinu, nebo se +

*:·

b) sloučenina obecného vzorce IV

ve kterém mají A, R³, R⁴ á R⁹ výše uvedený význam a X značí, odštěpítelnou skupinu, ♦ nechá reagovat s aminem obecného vzorce V

H-N

R1

(V) > 12 ve kterem mají R a R výše uvedený význam,, a popřípadě se potom podle potřeby zavede nebo odštěpí sub- stituent - nebo še vytvoří fyziologicky přijatelná sůl, nebo se fyziologicky přijatelná sůl převede na volné sloučeniny obecného vzorce I , nebo se dělí racemáty,

Nukleofilní substituce odštěpitelné skupiny X podle varianty a) a b) se provádí pomocí obvyklých metod v organických rozpouštědlech/ inertních za daných reakčních podmínek, za basických podmínek.

*

Jako odštěpitelné skupiny X jsou vhodné halogeny, jako je chlor, brom nebo jod, nebo zbytky organických sul'·' fonových kyselin, jako jsou zbytky alkansulfonových kyselin, například mesylát a triflát nebo zbytky aromatických sulfonových kyselin, například toluensulfonové kyseliny nebo brombenzensulfonové kyseliny.

Jako inertní organická rozpouštědla jsou vhodná polární rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, alkoholy, jako je ethylalkohol nebo methylalkohol, cyklické ethery, jako je dioxan a tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky nebo aromatické uhlovodíky, jakož i směsi uvedených rozpouštědel.

Jako base jsou vhodné anorganické a organické base. Příklady anorganických basí jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany nebo alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jako příklady organických basí je možno uvést terciární organické aminy, jako je tripropylamin, triethylamin, N-alkylmorfoliny nebo N-alkylpiperidiny. Jako base se však může použít přebytek aminu obecného.vzorce. V---------nebo se reakce může provádět za přítomnosti katalysátorů pro přenos fází.

í'

Reakční teploty se mohou pohybovat v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.

*

Zavádění substituentu se může provádět pomocí obvyklých alkylačních, benzylačních nebo sulfobenzyláčiíích postupů, například tak, že se reaktivní derivát subs.tituentu. R^ nechá reagovat za přítomnosti base s karbolinem.

Odštěpování substituentu se provádí obvyklými metodami, vždy podle typu~substituentubasicky'nebo hydro------genolyticky. ^{= =J=}

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou známými způsoby z reakční směsi isolovat a čistit. Addiční soli s kyše- <J linami se mohou převést obvyklými způsoby na volné base a tyto se podle potřeby známými způsoby převedou na fyziologicky přijatelné addiční soli s kyselinami, například tak, že se roztok smísí s-koncentrovaným roztokem požadované ' kyseliny. ’ ;

Pokud,sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centra, mohou sě opticky aktivní Sloučeniny získat tak, že se vychází z opticky aktivních výchozích sloučenin, nebo se získají o sobě známými způsoby z racemátů. Dělení enantiomerů se může provádět například chromatografii na opticky aktivních nosných materiálech nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami a následující frakcionovanou krystalisací.

t , .

' .j i ‘ ‘

k.

Předmětem předloženého, vynálezu jsou také nové slou13 ceniny obecného vzorce IV-

Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou cenné raezipro dukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin, napři klad sloučenin obecného vzorce I .

Výroba sloučenin obecného vzorce IV probíhá pomocí o sobe známých metod, například tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

ve kterém maj í r\ a výše uvedený význam, etherifikuje sloučeninou obecného vzorce VI

X - A - Y (VI) ve kterém maj i A a X výše uvedený význam a Y značí od štěpitelnou skupinu, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce II etherifikuje alkoholem obecného vzorce VII l

Y - A - OH (VII) ve kterém má Y výše uvedený význam a potom se zavede odš t ě p i t e 1 ná. skupí na. X... _,____________ ..... ...........

Jako odštěpitelné skupiny jsou vhodné skupiny, uváděné pro substituent X . Etherifikace se provádí obvyklým způsobem za přítomnosti base. Zavádění odštěpitelné skupiny X se provádí pomocí obvykjlých metod.

Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé, nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebo pomocí zde popsaných způsobů.

Například může probíhat výroba hydroxyderivátů obecného vzorce II podle EP-A 130 140 , EP 0 161 574 , EP 0 305 322 , VO 92/21 697 a VO 92/22 549_.

Sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě svého působení na modulační místa quisqualátreceptoru nebo iontového kanálu závislého na qursqualátreceptoru, použitelné jako léčiva.

Farmakologická účinnost sloučenin obecného vzorce I se stanovuje pomocí dále popsaného testu.

Samčí NMRI-myši o hmotnosti 18 až 22 g ,se udržují za kontrolovaných podmínek (6θθ-18θθ hodin rytmus světlo/tma, za volné dostupnosti potravy a vody) a rozdělí se do skupin. Skupiny sestávají z 5 až 16 zvířat. Pozorováni zvířat se provásí mezi 8θθ až 13θ° hodinou.

AMPA se nastříkne do levé véntrikuly volně pohyblivé ý ύγδΐ”. Aplikátór sestává z kanyly se zařízením z nerezavějící oceli, které omezuje hloubku injekce ha 3,2 mm . Aplikátór je napojen na injekční pumpu. Injekční jehla se zavede perpendikulárně^ k_ povrchu. lebky— podle-koordináty- —

Montemurry a Dukelowa. Zvířata se pozorují až do výskytu klonických,. popřípadě tonických křečí až 180 vteřin. Klonické pohyby, které trvají déle než 5 vteřin, se počítají jako křeče. Počátek klonických křečí se použije jako konečný bod pro stanovení prahu křečí. Dávka, která j e ř * nutná k tpmu, aby se práh křečí zvýšil, popřípadě snížil o 50 %m (THRD^q) se zjišťuje ve 4 až 5 experimentech. Hodnotám ^THRD^q a hranice spolehlivosti se určuje pomocí regresní analysy.

i

Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich addiční soli s kyselinami ovlivňují funkční poruchy AMPA-receptořu. Jsou tedy vhodné pro výrobu léčiv -pro symptomatické a preventivní ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána změnou funkce komplexu AMPA-receptoru.

Ošetření pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu potlačuje, popřípadě omezuje poškození buněk a funkční poruchy, vyskytující se v důsledku onemocnění a snižuje tím vyvolané symptomy.

K onemocněním, která'mohou být vyvolána dysfunkcí excitatorických aminokyselin, popřípadě změněnou glutamátovou neurotransmísí, patří například neurodegenerativní one16 mocnění, jako je například Morbus Pařkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, senilní demence, multiinfarkxová demence, amyotropní laterální sklerosa, olivopontocereblární degenerace, epilepsie ; poškození buněk hypoglykemií, hypoxie, ischemie a poruchy látkové výměny energie ; neuronální poškození, vyvolaná poškozením mozku, jako jsou případy mrtvice, mozková traumata a asphyxie, jakož i psychosy, schizofrenie,„stavy..strachu,. stavy.,.bolesti, migrény a__________ emesis. Na.dysfunkci glutaraátové neurotransmise jsou založené také funkční poruchy, jako jsou poruchy paměti (amnesie), poruchy procesu učení, projevy vigilance a projevy odmítání po chronickém přijímání návykových látek, jako jsou sědativní léčiva, halucinogeny, alkohol, kokain a opi₊ ,r ^ν ιΎτΛ»ť-_.W -ΙΓ* ·* *»··>Γ 4 -lil— ϊ μ. Λ X áty. Indikace je možno ukázat pomocí obvyklých farmakologických testů.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, obsahující uvedené sloučeniny, jejich výroba a použití s-loučenin podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv, která se mohou použít pro ošetření a profylaxi výše uvedených onemocnění. Léčiva se vyrobí o sobě známými způsoby tak, že se účinná látka převede s vhodnými nosiči, pomocnými látkami a/nebo přísadami do formy farmaceutického preparátu, který je vhodný pro enterální nebo parenterální aplikaci. Aplikace se může.prováděť orálně nebo subíinguálně jako pevná látka ve formě kapslí nebo tablet nebo jako kapalina ve formě roztoků, suspensí, elixírů nebo emulsí, nebo rektálně jako čípky, nebo ve formě popřípadě také subkutánně použitelných injekčních roztoků. Jako pomocné látky pro požadované léčivové přípravky jsou vhodné pro odborníky známé inertní organické a anorganické nosiče, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyethylengly17 koly a podobně. Popřípadě mohou být kromě toho také přítomná konservační činidla, stabilísační prostředky, smáčedla, emulgátory nebo soli pro změnění osmotíckého tlaku nebo pufry. ...........

Farmaceutické preparáty se mohou v pevné formě vyskytovat například jako tablety, dražé, čípky a kapsle, nebo v kapalné formě jako_.r.oztoky.,—suspense- nebo-emulse^-.

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli žlučových kyselin nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale'také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosiči t

nebo pojivý, jako je například laktosa a kukuřičný nebo *

bramborový škrob. Aplikace se může provádět také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, obzvláště vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylováném ricinovém olej i.

Dávkování účinných látek se může řídit vždy podle druhu, aplikace, stáří a hmotnosti pacienta, druhu-a tíže ošetřované nemoce a podobných faktorů. Denní dávka může být podávána jako jednotlivá dávka za den, nebo rozdělená do dvou a více denních dávek. Účinné sloučeniny se aplikují v množství 0,05 až 500 mg aktivní substance ve fyziologicky přijatelném nosiči. Všeobecně je dávka 0,1 až 1000 mg/den (0,001 až 10 mg/kg) , výhodně 0,1 až 100 mg/ďen .

Následující příklady provedení slouží k objasnění výroby sloučenin obecného vzorce I .

Příklady provedení vynálezu ,

Příklad 1

Isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l.-yl] -propoxy}-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové

628 mg isopropylesteru kyseliny 5-hydroxy-4-methoxymethyl-Prkarbolin-;3-karboxylové se předloží do 100 ml acetonu, smísí se se 600 mg uhličitanu draselného a 760 mg (4-fluorfenyl) - [1- (3-methylsulfonyloxypropyl) -4-piperidyl]ketonu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin pod argonovou atmosférou. Po zahuštění se organická fáze chromatografuje na silikagelu za použití' směsi acetonu a hexanu 1:1. Požadované frakce se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem. Získá · se’takto 630 mg isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin- 1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxy• # .· ·' ' lové s teplotou taní 161-až 162 °C ‘^: (4-fluorfenyl)-[1-(3-methylsulfonyloxypropyl)-4-piperidyl]keton se získá pomocí- z literatury známých metod alkylací 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidinu s 3-brom-l-propanolem a uhličitanem draselným v dimethylformamidu a následující reakcí s kyselinou methansulfonovou a s triethylaminem v methylenchloridu.

Analogickým způsobem se vyrobí isopropylester kyseliny 6-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl] -propoxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové,_____

t.t. 153 až 155 °C isopropylester kyseliny 5-{3-[4- (4-fluorbenzoyl)-piperidin- l.-y 1 ] propoxy.}. -.4 -ethyl - β - kar-bol-i-n-3 - karboxylové-, -t: t. 178 až 180 °C isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methyl-p-karbolin-3-karboxylové, t.t.

168 až 170 °C h

isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorběnzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-p-karbolin-3-karboxylové, t.t. 182 až 184 °C isopropylester kyseliny 6-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin- 1-yl]-propoxy}-β-karbolin-3-karboxylové,

5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-karbolin

6- {3- [4- (4-fluorbenzoyl) -piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-karbolin

5- {3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4ethyl-β-karbolin

6- {3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4methyl-β-karbolin

5-{3 - [4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-β-karbolin - * · isopropylester kyseliny 5-(3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidín-1-yl ] -propoxy}-4-roethoxymethyl-9-methyl-p-karbolin-3-karboxylové, t.t. 115 až 117 °C isopropylester kyseliny 6-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-ylk-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-p-karbolin-3-kar--— — boxylové, t.t. 110 až 111 °C '

5- (3-(4- (4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-p-karbolin

6- (3-(4- (4-fluorbenzoyl) ^piperidin-l-yl] -pro.poxyl^-.metho-. ..... xymethyl-9-methyl-p-karbo‘lin.

Příklad 2

I

Isopropylester kyseliny 5-(3-[4-fenyl-piperazin-l-yl]-propoxy}-4-methoxyraethyl-p-karbolin-3-karboxylové . .

450 mg isopropylesteru kyseliny 5-(3-chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se ve 20 ml dimethylformamidu míchá se 245 mg 4-fěnylpiperazinu a 0,21 ml triethylaminu; při teplotě lázně 100 °C po dobu 18 hodin pod argonovou atmosférou. Po oddestilování rozpouštědla se získaný zbytek vyjme do methylenchloridu á promyje se jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného.m Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 420 mg isopropylesteru kyseliny 5-(3-(4-fenyl-piperazin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymet21 hyl-P-karbolin-3-karboxylové s teplotou tání 176 až 177 °C.

Jako výchozí materiál potřebný isopropylester kyseliny 5- (3-chlorpropoxy) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxy_lové__ (teplota tání 178 až 180 °C) se získá etherifikací isopropylesteru kyseliny 5-hydroxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové l-brom-3-chlorpropanem a uhličitanem draselným v dimethylformamidu.___________________---,-----------Příklad 3

Způsobem uvedeným v příkladě 2 se z isopropylesteru kyseliny 5-(3-chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové a sekundárního aminu vyrobí následující sloučeniny :

isopropylester kyseliny 5-{3-[4-benzyl-piperazin-l-yl]-propoxy} -4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, t.t. 112 až 114 °C isopropylester kyseliny 5-{3-[morfolin-l-yl]-propoxy }-4-methoxymethyl-p -karbolin- 3-karboxylové, t.t. 112 až 114 °C ⁴ isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, t.t. 135 až 136 °C isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-piperidin- 1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, t.t. 126 až 128 °C isopropylester kyseliny 5r{3-[4-(4-fluor-a-hydroxyberižýljpiper idin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, t.t. 110 až 115 °C isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové isopropylester kyseliny 5-{3-[4-benzoyl-piperidin-l-ylJ- propoxy}-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, t.t. 133 až 135 °C isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorfenethyl) -_ >

piperidin-l-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-p-kařbolin-3-karboxylové isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(2-oxo-2-(4-fluorfenethyl)piperidin-1-yl] -propoxy}-4-methoxyinethyl-p-karbolin-3-karboxylové isopropylester kyseliny 5-<3-[4-(l-oxo-2-(4-fluorfenethyl)piperidin-l-ylj-propoxy}-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové

Příklad#

Isopropylester kyseliny 5-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-butoxy}-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové

520 mg isopropylesteru kyseliny 5-(4-chlorbutoxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové (teplota tání 147 až 148 °C) a 411 mg 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidinu se získá analogickým postupem jako v příkladě 2 235 mg isopropylesteru kyseliny 5-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-butoxy}-4-raethoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové s teplotou tání 103 až 105 °C . .__..______

Analogickým způsobem se vyrobí :

isopropylesterJcyseliny _6'{4^[_4^(-4_-_fluorbenzoyl) -piperidin- -1 - y 1 ] - but oxy } - 4-methoxymethyl - β -karbolin- 3 - karboxylové isopropylester kyseliny 5-{4-[4-(4-fluor-a-hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl ] -butoxy}-4-methyl^-kárbolin-3-karboxylové

5-{4- [4- (4-fluor-a-hydroxybenzyl) -piperidin-l-yl]-butoxy}-4methoxymethyl-β-karbolin.

Příklad 5

Isopropylester kyseliny 5-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-1-y.l] -ethoxy}-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové

Z 510 mg isopropylesteru kyseliny 5-(4-chlorethoxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové (teplota tání 194 až 195 °C) a 311 mg 4-(4-fluórbenzoyl)-piperídinu se získá analogickým postupem jako v příkladě 2 195 mg isopropylesteru kyseliny 5- {2- [4- (4-fluorbenzoyl)-piperídin-l-yl]-ethoxy}-4-methoxymethyl^-karbolin-3-kárboxylové s teplotou tání 161 až 163 °C .

Analogickým způsobem se vyrobí :

isopropylester kyseliny 6-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin24

-1-yl]-ethoxy)-4-methoxymethyΙ-β-karbolin-3-karboxylově f

5-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-ethoxy}-4-methoxymexhyl-fi-karbolin

5-{2-[4-(4-fluor-a-hydroxybenzyl)-piperidin-l-yl]-ethoxy}-4methoxymethyl-β-karbolin.

Příkladů

Isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidino ]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylóvé^” ~ ~

700 mg isopropylesteru kyseliny 4-methoxymethyl-5- (2,3-epoxypropoxy) ^-karbolin-3-karboxylové se rozpustí v 50 ml 2-propanolu a smísí se s 380 mg 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu. Po pětihodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem pod argonovou atmosférou se organická fáze zahusti a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 100 : 50 .

Získá se takto .655 mg isopropylesteru kyseliny 5-{3-[4- (4-fluorbenzoyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxy_;methyl-β-ka-rbolin/·3-karboxylově. s teplotou tání . 143?°(Ζ>.

- - - ’

V· ^> '' '.·<'· · í

Isopropylesteru kyseliny 4-methoxymethyl-5- (2,3-epoxypropoxy)^-karbolin-3-karboxylové.se získá podle metod známých z literatury etherifíkací isopropylesteru kyseliny 5-hydroxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové s epichlorhydrinem a uhličitanem draselným v dimethylformamidu.

Analogickým způsobem se získá isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidino 1 -2-hydroxypropoxy}-4-ethyl-p-karbolin-3-karboxylové, t.t.

119 až Ϊ29 °Č ...... .........

isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(2-fluoryl)-1-piperaziny 1 ] - 2 - hydr oxy pr opox y } - 4-methoxvme thvl - β-karbolin-3-karbo--.——---xylové, t.t. 198 až 200 °C.

Příklad 7

Isopropylester kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidino] -2-methoxypropoxy)-4-methoxymethyl-p-kar bolin-3-karboxylové

435 mg isopropylesteru kyseliny 5-{3-[4-(4-fluorbenzoyl) -piperidino] -2-hydroxyprópoxy}-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové se rozpustí ve 40 ml ethylenglykoldimethyletheru, smísí se se 20 mg hydridu sodného (90%) a ochladí se v ledové lázni na teplotu 0 °C . K této reakční směsi se přikape 0,05 ml methyljodidu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin. Po ohřátí na teplotu místnosti se míchá další 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a ethylalkoholu 100 : 50. Získá se takto 175 mg isopropylesteru kyseliny 5-(3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidino] -2-methoxypropoxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové S teplotou tání 137, až 139 °C .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Alkoxysubstituované deriváty β-karbolinu obecného vzorce I ve kterém *

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s

1 až 5 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupinou s 1 až.6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -(CH₂)_n-C0-(CH₂)_m- , přičemž • * »·.

n a m značí číslo 1, 2 nebo 3 , τ — ' 2 · - *

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, al 1 i kýlovou skupinu‘s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 9 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu,, fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu,nebo

R a R společně s dusíkovým atomem tvoří heterocykius vzorce (a)

-N B (a) ve kterém ‘ B značí přímou vazbu, kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu =CH-R^ , =COH-R^ nebo =N-R^ , přičemž r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenem, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou -O-CF^ jednou až třikrát substituovanou fenylovou, benzylovou, benzoylovou, α-hydroxybenzylovou, fenethylovou, 2-oxo-2-fenethylovou, l-oxo-2-fenethylovou nebo pyridinovou skupinu a

Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu =NH ,

R značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, sku28 pinu CO-R^ .nebo,popřípadě jednou až Třikrát alkylo- ----vou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými, atomy, halogenem, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo aminoskupinou substituovanou arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy jnebo heteroary- _______ lovou skupinu, přičemž značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, bicykloalkylovou skupinu se 7 až 9 uhlíkovými atomy nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou arylovou skupiinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, t ··

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy i v alkoxylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu a

R^ značí vodíkoyý atom,, alkylovou-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až'6 uhlíkovými atomy, fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou benzensulfonylovou skupinu nebo alkansulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich stereoisomery a soli.
2. Alkoxysubstituované deriváty β-karbolinu podle nároku

1 2

1 obecného vzorce I , ve kterém R a R tvoří společně s dusíkovým atomem heterocyklus vzorce (a) .
3. Alkoxysubstituovaný derivát β-karbolinu podle nároku hyl-0-karbolin-3-karboxylové.
4. Léčivo na basi alkoxysubstituovaných derivátů β-karbolinu podle nároku 1 a 2 .
5. Použití alkoxysubstituovaných derivátů β-karbolinu podle nároku 1 a 2 pro výrobu léčiv.
6. Způsob výroby alkoxysubstituovaných derivátů β-karbolinu podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

R

HO

R' >9 ve kterém mají R^, a R^ výše uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

X—A—-N (lit) ve kterém maj í R¹, R² a A . výše uvedený význam am X značí » ^{,J _ -1J} “ ' ” •J- I -i-ι —H“ ir_r. odštěpitelnou skupinu, nebo se ‘

b) sloučenina obecného vzorce IV ve kterém mají A, R³, R^{4 * * * *} a R⁹ výše uvedený význam a X značí odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V ^R1 f H-N·^ · · (V)^? _: ’ ΐ \_r2 ' '

1 2 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, ⁴ ’ ⁴ ; iia popřípadě se potom podle potřeby zavede nebo odštěpí substituent R⁹ nebo se vytvoří fyziologicky přijatelná sůl, nebo se fyziologicky přijatelná.sůl převede na volné sloučeniny obecného vzorce I , nebo se dělí racemáty.