JP2012067045A

JP2012067045A - 多環式スピロピペリジン誘導体

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Publication number: JP2012067045A
Application number: JP2010214928A
Authority: JP
Inventors: Yasunao Inoue; 泰尚井上; Yasuko Konishi; 康子小西
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2010-09-27
Filing date: 2010-09-27
Publication date: 2012-04-05

Abstract

【課題】統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患の治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１は置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子などを表し、Ｒ_５は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基などを表し、Ｒ_６およびＲ_７は互いに独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基などを表すか、またはＲ_６およびＲ_７が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにＣ＝Ｏを表し、ｍおよびｎは互いに独立して、１、２または３を表し、Ａは単結合またはＣＨ_２を表し、Ｘは酸素原子、ＮＨなどを表し、ＹはＣＲ_８Ｒ_９または酸素原子を表し、Ｒ_８およびＲ_９は互いに独立して、水素原子またはＣ_１−３アルキル基を表す。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、ムスカリン受容体作動性を有する新規なスピロピペリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分とする医薬ならびに医薬組成物に関する。

アセチルコリン受容体は、ニコチン受容体およびムスカリン受容体の２タイプのコリン作動性受容体に大別され、これらのうちムスカリン受容体は細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、現在５個のサブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）が知られている。これらＭ１−Ｍ５のムスカリン受容体は中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、および運動制御などを含む多くの生理的機能に関与している。

ムスカリン受容体作動薬は、鎮痛作用、記憶改善作用、抗精神病作用など種々の薬理作用を有しており、中枢疾患などの治療薬になりうることが報告されている（非特許文献１）。しかしながら、カルバコールやピロカルピンのような従来のムスカリン受容体作動薬は、ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性が低く、副作用が多く見られたことから臨床への応用が限られている。

近年、ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用して、特定のサブタイプの生理学的な役割が同定され、選択的ムスカリン受容体リガンドが中枢疾患などの新しい治療薬になりうることが提示されている。さらに効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの研究もなされている。例えば、ザノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）はヒト統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知障害のすべてに優れた臨床効果を示すことが報告されており、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体ノックアウトマウスを用いた研究において、ザノメリンの抗精神病作用は主としてムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を介していることが明らかにされている（非特許文献２）。

以上の理由から、特に中枢疾患治療剤としてムスカリンＭ１およびＭ４受容体に選択的に作動する薬剤の創出が、効果の増強および副作用の低減の観点から期待されている。

特許文献１には、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に作用して、アルツハイマー病などに効果を示す下記式（Ｐ−１）で表される化合物が開示されている。

式（Ｐ−１）において、ＸはＣ_１−６脂肪族基で置換されていてもよい窒素原子または酸素原子であり、Ｒ_１は置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいシクロ脂肪族基または置換されていてもよいへテロシクロ脂肪族基であり、Ｒ_２はアルキル基、アミド基、エステル基などを表し、Ｒ_３は水素原子、ハロゲン原子、脂肪族基、アリール基などを表し、ｎは０−４を表す。しかしながら当該化合物は、芳香族環としてベンゼン環が縮合しているのに対し、本発明化合物はピリジン環が縮合している点において構造的に相違する。

特許文献２および３には、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に作用して、アルツハイマー病などに効果を示す下記式（Ｐ−２）で表される化合物が開示されている。

式（Ｐ−２）において、Ｒ_１は水素原子、脂肪族基、ハロゲン原子などを表し、Ｒ_２およびＲ_３は水素原子、脂肪族基、ハロゲン原子などを表すか、またはＲ_２とＲ_３が一緒になってオキソを形成してもよく、Ｚ_１は置換されていてもよい窒素原子、酸素原子などを表し、Ｚ_２は窒素原子を表し、Ｌは結合、脂肪族基、環状脂肪族基などを表し、Ｇは単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基などを表し、ｍおよびｎは１、２、３または４を表し（ｍ＋ｎは少なくとも４である。）、ｐは０または１を表し、ｔは１〜４を表す。しかしながら当該化合物は、芳香族環としてベンゼン環が縮合しているのに対し、本発明化合物はピリジン環が縮合している点において構造的に相違する。

特許文献４には、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に作用して、アルツハイマー病などに効果を示す下記式（Ｐ−３）で表される化合物が開示されている。

式（Ｐ−３）において、Ｒ_１は置換されていてもよい脂肪族基、脂肪族基で置換されていてもよいアミノ基などを表し、Ｌは−（ＣＨ_２）_ｎ− 〔式中、ｎは０−２〕を表し、Ｒ_２は置換されていてもよいシクロ脂肪族基またはへテロシクロ脂肪族基などを表し、ｐは０または１を表す。しかしながら当該化合物は、芳香族環としてベンゼン環が縮合しているのに対し、本発明化合物はピリジン環が縮合している点において構造的に相違する。

特許文献５には、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣａｌｃｉｔｏｎｉｎＧｅｎｅ−ＲｅｌａｔｅｄＰｅｐｔｉｄｅ：ＣＧＲＰ）のアンタゴニストであり、頭痛、慢性疼痛などの治療薬として有用な下記式（Ｐ−４）で示されるスピロピペリジン化合物が開示されている。

式（Ｐ−４）において、ＡおよびＪは結合、置換されていてもよい炭素原子、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子などを表し、Ｂは−（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎ−を表し、ｎは０または１を表し、ＤはＲ^１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１などを表し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子、アルキル基などを表し、Ｗは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子または置換されていてもよい炭素原子を表し、Ｘは炭素原子または硫黄原子を表し、Ｙは酸素原子、ＮＣＯＮＨ_２などを表し、Ｖは結合、置換されていてもよい炭素原子、酸素原子などを表し、Ｑは＝Ｃ（Ｒ^７ａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ（Ｒ^７ａ）−などを表し、Ｔは＝Ｃ（Ｒ^７ｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ（Ｒ^７ｂ）−などを表し、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、水素原子、アルキル基などを表すか、またはそれらが単数または複数の結合している原子と一緒になってアリール基、ヘテロアリール基等を表す。しかしながら当該化合物は、スピロピペリジン環の窒素原子上にＣ＝ＯまたはＳ＝Ｏなどが直接結合する点において本発明化合物と構造的に相違する。また、当該特許文献にはムスカリン受容体作動性に関して何ら具体的に開示も示唆もされていない。

国際公開２００８／０２１３７５号パンフレット国際公開２００６／０２３８５２号パンフレット国際公開２００７／０７６０７０号パンフレット国際公開２００７／１００６７０号パンフレット国際公開２００６／０４７１９６号パンフレット

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３巻、４３３３−４３５３頁（２０００年）ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０３巻、１４７−１４９頁（２００９年）

本発明が解決しようとする課題は、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動してムスカリンＭ１およびＭ４受容体を介する統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患に効果を発揮するとともに、その他のムスカリン受容体またはムスカリン受容体以外の他の受容体を介する副作用が低減されたスピロピペリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分とする医薬ならびに医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ピリジン環が縮合した飽和の含窒素複素環上にピペリジン環がスピロ結合した構造を骨格とし、該ピペリジン環の１位に飽和の含窒素複素環基が直接結合するか、またはメチレン鎖で結合することを構造上の特徴とする下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩が、強いムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を発揮する一方で、ムスカリンＭ２およびＭ３受容体作動性を低減させ、ムスカリンＭ２およびＭ３受容体を介する副作用を軽減した、統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患の治療薬または予防薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は以下のとおりである。

〔１〕下記式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、または水酸基を表し、
Ｒ_５は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルカルボニル基、または置換されていてもよいＣ_６−１０アリールアルキル基を表し、
Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表すか、またはＲ_６およびＲ_７が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏを表し（ただし、Ｙが酸素原子のとき、Ｒ_６およびＲ_７は、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏである。）、
ｍおよびｎは、互いに独立して、１、２または３を表し、
Ａは、単結合またはＣＨ_２を表し、
Ｘは、酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子を表し、
Ｙは、ＣＲ_８Ｒ_９または酸素原子を表し、
Ｒ_８およびＲ_９は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−３アルキル基を表す。］
で表される化合物（以下、一般式（Ｉ）で表される化合物または化合物（Ｉ）と称することもある。）またはその薬学的に許容される塩。

〔２〕ｍおよびｎが互いに独立して、２または３である上記〔１〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔３〕Ｒ_１が置換されていてもよいＣ_１−２アルキル基である上記〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔４〕Ｘが酸素原子である上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔５〕Ｒ_６およびＲ_７が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏである上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

〔６〕ｍおよびｎがともに２である上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔７〕ＡがＣＨ_２である上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔８〕Ｒ_５が水素原子である上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔９〕Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である上記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

〔１０〕エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１）；
エチル４−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２）；
エチル４−［（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３）；
エチル４−［（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４）；
エチル４−［（１−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５）；

エチル４−｛［１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６）；
エチル４−｛［２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７）；
エチル４−［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８）；
エチル４−［（１−シクロペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例９）；
エチル４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル−）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０）；

エチル４−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１）；
エチル４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２）；
エチル４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１３）；
エチル４−［（１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１４）；
エチル４−［（１−（２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５）；

エチル４−［（１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１６）；
エチル４−｛［（１−エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１７）；
エチル４−［（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１８）；
エチル４−［（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１９）；
エチル４−［（１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２０）；

エチル４−［（７’−クロロ−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２１）；
エチル４−［（１’−エチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２２）；
エチル４−［（１’−プロピル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２３）；
エチル４−［（１’−ブチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２４）；
エチル４−｛［２’−オキソ−１’−（プロパン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５）；

エチル４−｛［１’−（２−メチルプロピル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２６）；
エチル４−［（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７）；
エチル４−［（２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８）；
エチル４−［（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２９）；
エチル４−［（２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３０）；

エチル４−［（２−オキソ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３１）；
Ｎ−エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３２）；
Ｓ−メチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボチオラート（実施例３３）；
メチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３４）；
プロピル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３５）；

２−フルオロエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６）；
２−メトキシエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３７）；
エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（実施例３８）；および
エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３９）；
からなる群から選択される上記〔１〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

〔１１〕上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
〔１２〕中枢疾患の予防薬および／または治療薬である、上記〔１１〕に記載の医薬。
〔１３〕中枢疾患がアルツハイマー病および統合失調症である、上記〔１２〕に記載の医薬。
〔１４〕上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

本発明化合物は、強いムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を発揮する一方でムスカリンＭ２およびＭ３受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に対して高い選択性を有するので、ムスカリンＭ２およびＭ３受容体を介する副作用が軽減し、統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患の治療または予防に非常に有用である。

本明細書における用語を以下に説明する。

特に受容体サブタイプを限定していない“ムスカリン受容体”という用語は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５のうちの１種以上を意味する。

ムスカリン受容体に結合してムスカリン受容体の活性を増強する化合物は作動薬またはアゴニストと称される。一方、ムスカリン受容体の活性を減少させる化合物は拮抗薬またはアンタゴニストと称される。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位を内因性リガンドまたは基質と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。

本明細書中における各用語の定義は以下のとおりである。
なお、本明細書中において、例えば「Ｃ_１−６」とは、炭素数が１〜６のことであり、「Ｃ_１−４」とは、炭素数が１〜４であり、「Ｃ_６」とは、炭素数が６であることを意味する。他の数字の場合も同様である。

「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を包含する。

「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。

「Ｃ_１−２アルキル基」とは、炭素数が１または２の上記「アルキル基」を意味し、メチル基、エチル基が挙げられる。

「Ｃ_１−３アルキル基」とは、炭素数が１〜３の上記「アルキル基」を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。好ましいＣ_１−３アルキル基としては、直鎖状のＣ_１−３アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基である。

「Ｃ_１−４アルキル基」とは、炭素数が１〜４の上記「アルキル基」を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。好ましいＣ_１−４アルキル基としては、直鎖状のＣ_１−４アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基である。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６の上記「アルキル基」を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキル基としては、Ｃ_１−４アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。

「Ｃ_３−７シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜７の飽和の脂肪族炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。好ましいＣ_３−７シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が挙げられ、特に好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基である。

「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０の芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基が挙げられ、特に好ましくは、フェニル基である。

「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、リン原子および酸素原子からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜１０員の芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール基としては、例えば、フリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、ピラジニル基、プテリジニル基、フェノキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基およびキノキサリニル基、ならびに後記ヘテロアリール基の置換基の群から選択される１〜４個の基で置換された上記ヘテロアリール基が挙げられ、中でも、５員および６員のヘテロアリール基が好ましい。

「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」とは、前記Ｃ_１−６アルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基（プロパノイル基）、ｎ−プロピルカルボニル基（ブタノイル基）、イソプロピルカルボニル基（２−メチルプロパノイル基）、ｎ−ブチルカルボニル基（ペンタノイル基）、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基（３−メチルブタノイル基）などが挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキルカルボニル基としては、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基が挙げられ、特に好ましくは、メチルカルボニル基（アセチル基）である。

「Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基」とは、窒素原子が１個または同一もしくは異なる２個の前記Ｃ_１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基）を意味し、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。好ましいアルキルカルバモイル基としては、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基が挙げられる。

「Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル基」とは、前記Ｃ_３−７シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基が挙げられる。好ましいＣ_３−７シクロアルキルカルボニル基としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基が挙げられ、特に好ましくは、シクロプロピルカルボニル基またはシクロペンチルカルボニル基である。

「Ｃ_６−１０アリールアルキル基」とは、１個以上の前記Ｃ_６−１０アリール基で置換された前記Ｃ_１−６アルキル基（すなわち、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル基）を意味し、好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基、より好ましくは、Ｃ_６またはＣ_１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基、特に好ましくは、ベンジル基が挙げられる。Ｃ_６−１０アリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−ナフチルメチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基などが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルオキシ基」とは、前記Ｃ_１−６アルキル基で置換されたオキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基が挙げられ、好ましいＣ_１−６アルキルオキシ基としては、メトキシ基またはエトキシ基である。

アルキル基が置換されていてもよい場合のアルキル基の置換基は、特に断りのない限り、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基およびＣ_１−６アルキルオキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基で置換されたアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基などが挙げられ、好ましくは、２−フルオロエチル基、メトキシエチル基である。当該置換基のうち、好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキルオキシ基である。

「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」とは、前記Ｃ_１−６アルキル基の他、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ_１−６アルキル基を意味し、例えば、前記Ｃ_１−６アルキル基の具体例の他、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基である。

シクロアルキル基が置換されていてもよい場合のシクロアルキル基の置換基は、特に断りのない限り、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基およびＣ_１−６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基のうち、好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルオキシ基またはＣ_１−６アルキル基である。

アリール基が置換されていてもよい場合のアリール基の置換基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜４個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基のうち、好ましい置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基またはＣ_１−６アルキル基である。

ヘテロアリール基が置換されていてもよい場合のヘテロアリール基の置換基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜４個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基のうち、好ましい置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基またはＣ_１−６アルキル基である。

前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。

Ｒ_１は、好ましくは、置換されていてもよい直鎖状のＣ_１−４アルキル基であり、より好ましくは、置換されていてもよい直鎖状のＣ_１−２アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、２−フルオロエチル基、またはメトキシエチル基である。

Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、好ましくは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、または水酸基であり、より好ましくは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、特に好ましくは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基である。

Ｒ_５は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基、またはＣ_３−７シクロアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。

Ｒ_６およびＲ_７は、好ましくは、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏである。

Ｒ_８およびＲ_９は、好ましくは、互いに独立して、水素原子または直鎖状のＣ_１−３アルキル基である。

ｍおよびｎは、好ましくは、ともに２である。

Ａは、好ましくは、ＣＨ_２である。

Ｘは、好ましくは、酸素原子またはＮＨであり、より好ましくは酸素原子である。

Ｙは、好ましくは、ＣＨ_２または酸素原子であり、より好ましくは、酸素原子である。

一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩のうち、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

Ｒ_１が置換されていてもよい直鎖状のＣ_１−２アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）であり、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ_５が水素原子または直鎖状のＣ_１−６アルキル基であり（好ましくは、水素原子または直鎖状のＣ_１−３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基である。）、
Ｒ_６およびＲ_７が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏであり、
ｍおよびｎがともに２であり、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｘが酸素原子であり、
ＹがＣＨ_２または酸素原子である化合物。

より好適な化合物として、
Ｒ_１がメチル基またはエチル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ_５が水素原子または直鎖状のＣ_１−３アルキル基であり（より好ましくは、水素原子である。）、
Ｒ_６およびＲ_７が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏであり、
ｍおよびｎがともに２であり、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｘが酸素原子であり、
ＹがＣＨ_２または酸素原子である化合物。

また本発明化合物の好適な例として、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１）；
エチル４−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２）；
エチル４−［（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３）；
エチル４−［（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４）；
エチル４−［（１−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５）；

２−フルオロエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６）；
２−メトキシエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３７）；
エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（実施例３８）；または
エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３９）。

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１または２個以上の同位元素（例えば、^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で標識されていてもよく、これらの同位元素で標識された化合物も本発明の化合物に包含される。

「塩」という用語は、アミンなどの塩基性官能基を、適当な酸、たとえば無機酸［例：ハロゲン化水素酸（典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸など］や、有機酸［例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸（ｈｙｄｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の酸］を用いて常法に従って処理することにより得ることができる、薬学的に許容される酸付加塩を意味する。

本発明の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件などにより、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って、酸付加塩を遊離塩基に変換することも、遊離塩基を酸付加塩に変換することもできる。

化合物（Ｉ）がラセミ体である場合は、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法（ジアステレオマー法）、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、優先晶出法などの常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。

例えば、光学活性な酸を用いる光学分割は、常法に従って化合物（Ｉ）のジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。用いられる光学活性な酸としては、例えば（＋）−または（−）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、（＋）−または（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸などが挙げられる。

ムスカリンＭ１受容体サブタイプに関係する疾患としては、認知障害、アルツハイマー病、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病などの中枢系精神疾患や眼内圧上昇などが挙げられ、本発明化合物はこれらの疾患に対し有効である。

ムスカリンＭ４受容体サブタイプに関係する疾患としては、錯乱、注意欠陥、疼痛、睡眠障害、統合失調症などの中枢系精神疾患が挙げられ、本発明化合物はこれらの疾患に対し有効である。

本発明の化合物はムスカリンＭ２、Ｍ３およびＭ５受容体サブタイプと比較して、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体サブタイプの両方に選択的に高い作動性を有している。また本発明の化合物はムスカリンＭ１およびＭ４受容体に対して、少なくとも部分的作動薬として作用する。

本発明の一態様として、本発明の化合物はムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動薬として作用する抗精神病活性を持つ抗精神病剤である。

本発明化合物の製造方法
次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば以下の製造法により製造することができる。また一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、公知の方法に準じた方法により製造することもできる。一般式（Ｉ）で表される化合物の製造において、原料となる化合物または試薬などは市販品を用いるか、公知の方法に準じた方法により製造したものを用いることができる。

下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、一般式（Ｉ）で表される化合物と同様な塩を形成していてもよい。
また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

製造法Ａ−１
前記化合物（Ｉ）のうち、Ｒ_６およびＲ_７が、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏであり、ＹがＣＲ_８Ｒ_９である化合物（Ｘ）は、例えば反応式１に示す製造法により製造することができる。

反応式１

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは、前記〔１〕に記載の定義と同義であり、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基を表す。］

工程１は化合物（ＩＩ）と置換アミノピリジン（ＩＩＩ）を縮合させ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。本工程は化合物（ＩＩ）をトリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程２は化合物（ＩＶ）を環化して化合物（Ｖ）を得る工程である。本工程は化合物（ＩＶ）を酢酸パラジウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムの存在下ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程３は化合物（Ｖ）の保護基を脱保護し、化合物（ＶＩ）を得る工程である。本工程はトリフルオロ酢酸もしくは塩化水素−ジオキサン溶液などの酸の存在下、混合撹拌することにより実施するか、またはメタノールもしくはトリフルオロエタノールなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を加え水素雰囲気下混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程４は化合物（ＶＩ）にケトン（ＶＩＩ）またはアルデヒド（ＶＩＩＩ）を縮合させた後、還元アミノ化反応を行うことにより化合物（ＩＸ）を得る工程である。本工程はジクロロメタンなどの溶媒中で行われ、本還元アミノ化反応はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程５は化合物（ＩＸ）とＲ_５に対応する試薬を反応させることにより化合物（Ｘ）を得る工程である。本工程は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−イソシアネート、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物などを加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

前記化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ_８およびＲ_９が水素原子である化合物（ＸＩＩ）は、例えば反応式２に示す製造法により製造することができる。

反応式２

［式中のＰＧは前述したものと同義である。］
反応式２において工程６は化合物１とホスホノ酢酸トリエチルなどのＷｉｔｔｉｇ試薬を反応させて化合物（ＸＩ）を得る工程である。本工程は、トルエンなどの溶媒中において化合物１とＷｉｔｔｉｇ試薬を混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において２４時間行われる。

工程７は化合物（ＸＩ）を異性化して化合物（ＸＩＩ）を得る工程である。本工程はジアザビシクロウンデセンなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

前記化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ_８およびＲ_９がＣ_１−３アルキル基である化合物（ＸＩＶ）は、例えば反応式３に示す製造法により製造することができる。

反応式３

［式中、Ｒ_８’およびＲ_９’はＣ_１−３アルキル基を表し、ＰＧは前述したものと同義である。］
反応式３において工程８は化合物１とアルキルカルボン酸エチルエステルなどの試薬を反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る工程である。本工程は、例えば、アルキルカルボン酸エチルエステルとリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液に、化合物１を加え混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において２４時間行われる。

工程９は化合物（ＸＩＩＩ）において脱水反応を行うことにより化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。本工程は、トルエンなどの溶媒中、化合物（ＸＩＩＩ）とＢｕｒｇｅｓｓ試薬を混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において２４時間行われる。

製造法Ａ−２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ_６およびＲ_７が、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏであり、ＹがＣＲ_８Ｒ_９である化合物（Ｘ）は、反応式１の化合物（ＶＩ）を用いて反応式４に示す方法によっても製造することができる。

反応式４

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは、前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
反応式４において工程１０は化合物（ＶＩ）とケトン２もしくはアルデヒド３を縮合させた後、還元アミノ化反応により化合物（ＸＶ）を得る工程である。本工程は、反応式１の工程４と同様の方法により実施することができる。

工程１１は化合物（ＸＶ）とＲ_５に対応する試薬を反応させた後、保護基を脱保護して化合物（ＸＶＩ）を得る工程である。本工程は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−イソシアネート、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物などのＲ_５に対応する試薬を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌した後、トリフルオロ酢酸または塩化水素−ジオキサン溶液などの酸の存在下、混合攪拌して脱保護することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程１２は化合物（ＸＶＩ）に、Ｃ（Ｏ）ＸＲ_１に対応する試薬を反応させることにより化合物（Ｘ）を得る工程である。本工程はクロロギ酸アルキル、アルキルイソシアネート、アルキルクロロチオホルメートなどの試薬と、トリエチルアミンなどの塩基をジクロロメタンなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。

製造法Ｂ
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ_６およびＲ_７が、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏであり、Ｙが酸素原子である化合物（ＸＸＩ）は、例えば反応式５に示す製造法により製造することができる。

反応式５

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは、前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｂｎはベンジル基を表す。］
反応式５において工程１３は化合物４と化合物（ＸＶＩＩ）を反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る工程である。本工程は、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基とエチレンジアミンテトラ酢酸の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程１４は化合物（ＸＶＩＩＩ）の保護基を脱保護して化合物（ＸＩＸ）となす工程である。本工程は酢酸エチル、メタノールなどの溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素などの触媒を加え混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程１５は化合物（ＸＩＸ）とケトン（ＶＩＩ）またはアルデヒド（ＶＩＩＩ）を縮合させた後、還元アミノ化反応を行うことにより化合物（ＸＸ）となす工程である。本工程はジクロロメタンなどの溶媒中で行われ、本還元アミノ化反応はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程１６は化合物（ＸＸ）とＲ_５に対応する試薬を反応させることにより化合物（ＸＸＩ）を得る工程である。本工程は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−イソシアネート、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物などのＲ_５に対応する試薬を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

製造法Ｃ
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ_６およびＲ_７が水素原子、ＹがＣＨ_２である化合物（ＸＸＩＩＩ）は、例えば反応式６に示す製造法により製造することができる。

反応式６

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは、前記〔１〕に記載の定義と同義である。］
工程１７は、化合物（ＩＸ’)のピリジン環と縮合する複素環上のカルボニル基を還元して化合物（ＸＸＩＩ）を得る工程である。本工程は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

工程１８は化合物（ＸＸＩＩ）とＲ_５に対応する試薬を反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。本工程は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、Ｃ_１−６アルキル−イソシアネート、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキルのハロゲン化物などのＲ_５に対応する試薬を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。

また化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（Ｘ’）から、反応式７に示す製造法によっても製造することができる。

反応式７

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは、前記〔１〕に記載の定義と同義である。］
工程１９は、工程５で得られた化合物（Ｘ’）のカルボニル基を還元して化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。本工程は工程１７と同様の方法により実施することができる。

上記で示す製造方法で得られた化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンなどが用いられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナなどを用いて、展開溶媒として、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水などを使用して行うことが出来る。

本発明の化合物は、後述のようにムスカリンＭ１およびＭ４受容体に作動して、優れた抗精神病作用を発現する。さらに本発明の化合物はムスカリン受容体選択性およびその他の受容体に対して選択性を有することから、先行剤と比べて副作用が少ない安全な抗精神病薬として使用することが期待できる。本発明の化合物は、例えば、統合失調症（陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、アルツハイマー病、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障などの中枢疾患の予防および／または治療薬として有用である。

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、薬学的に許容される担体（製剤用の担体）と混合して調製された医薬製剤の形で投与される。薬学的に許容される担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水などが挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤などが挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、水性溶剤（例：蒸留水、生理食塩水、リンゲル液など）、等張化剤（例：ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）、安定化剤（例：ヒト血清アルブミンなど）、防腐剤（例：ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノールなど）、緩衝剤（例：リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）、無痛化剤（例：塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）を適宜配合することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。

本発明の医薬製剤は、以下の具体例に示されるように常法に従って製造することができる。製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０．１〜１００％（ｗ／ｗ）である。
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造することができる。
（２）注射剤：本発明の化合物を、例えば水性溶剤、等張化剤、緩衝剤などとともに水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁または乳化して油性注射剤として調製することにより製造することができる。
（３）座剤：本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造することができる。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられ、水性基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与または非経口投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。ここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。実際に投与される化合物の量は医師の判断によって随時変更が可能である。

前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。

以下に参考例、実施例、試験例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物の同定は元素分析、プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ、融点などを用いて行った。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ社製またはＪＥＯＬ社製ＦＴ−ＮＭＲ測定装置を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。^１Ｈ−ＮＭＲに用いられる略号としては、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重の二重線、ｄｄｄ：四重の二重線、ｔ：三重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い、を意味する。高速液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ社製または島津社製のＬＣ−ＭＳ測定装置を用いて測定した。質量分析は、大気圧化学イオン化法（ＡＰＬＩ）またはエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で行った。

原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。

本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。

Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｎＰｒ：ｎ−プロピル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、ｎＢｕ：ｎ−ブチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｂｎ：ベンジル基、ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル基、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基。

参考例１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリドン（１５ｇ，７５．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルホスホノ酢酸（１９．６ｍＬ，９７．８６ｍＬ）および炭酸カリウム（３１ｇ，２２５．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液に水２００ｍＬを加え、目的物を沈殿させ、ろ過した。得られた白色個体を乾燥させ、ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かし、ジアザビシクロウンデセン（１１．２６ｍＬ，７５．２８ｍｍｏｌ）を加え３日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、標記化合物（５．３５ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 6.89(br, 1H), 4.13(m, 2H), 3.76(m, 4H), 3.53(t, 2H), 2.40(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.23(t, 3H).

参考例２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート

参考例１で得られた化合物（５．０ｇ，１８．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２−アミノ−３−ブロモピリジン（３．２ｇ，１８．５６ｍｍｏｌ）および１．８ｍｏｌ／Ｌトリメチルアルミニウムトルエン溶液（１５．５ｍＬ）を加え、反応液を５５℃に昇温し、終夜加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.42(m, 1H), 8.10(br, 1H), 7.88(m, 1H), 6.99(m, 1H), 5.73(br, 1H), 4.14(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.44(s, 9H).

参考例３：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，８］ナフチリデン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボキシラート

参考例２で得られた化合物（１．０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（２０ｍＬ）に、臭化テトラブチルアンモニウム（８１２ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（８５ｍｇ，１５ｍｏｌ％）を加え、９０℃で終夜加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：５）で精製し、目的物（４５０ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 316 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 9.16(m, 1H), 8.26(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.12(m,1H), 7.01(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.75(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.50(s, 9H).

参考例４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例３で得られた化合物（５００ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）および１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色の固体（３３５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を得た。得られた固体をジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（３３２ｍｇ，１．０当量）を加えた。５分撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（８２４ｍｇ，２．５当量）を加えた。室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、標記化合物（４１０ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.19(m, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.02(m, 1H), 2.75(m, 4H), 2.33-2.22(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.71-1.12(m, 7H), 1.46(s, 9H), 1.08(m, 2H), 0.93-0.83(m, 2H).

参考例５：１’−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−スピロ−［［１，８］−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン

参考例４で得られた化合物（４００ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍＬ）および１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色の固体（２１１ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 315 [(M+H)⁺].

参考例６：ベンジル７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキシラート

テトラメチルエチレンジアミン（１４．４ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、−２０℃に冷却した。この溶液に２．０ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１４．４ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、（６−クロロ−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を滴下し、−５０℃で１時間攪拌した。反応液にベンジル４−オキソピペリジン１−カルボキシラート（４．５９ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３２５ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：７）で精製し、標記化合物（８９０ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)⁺].

参考例７：スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］オキサジン］−２ ’（１’Ｈ）−オン

参考例６で得られた化合物（３００ｍｇ）を酢酸エチル−メタノール＝１：１（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３日間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 220 [(M+H)⁺].

参考例８：７’−クロロスピロ［ピペリジン４，４’−ピリド［２，３−ｄ］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン

参考例７において、副生成物として標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 254 [(M+H)⁺].

実施例１：エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例３で得られた化合物（５４０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）および１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶かし、エチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（４４０ｍｇ，１．５当量）を加えた。５分撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（５０２ｍｇ，１．５当量）を加えた。室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 9.11(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.01(m, 1H), 4.11(m, 4H), 2.69(m, 6H), 2.32-2.20(m, 4H), 1.98(m, 2H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.23(t, 3H), 1.09(m, 2H).

実施例２：エチル４−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１で得られた化合物（７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１１ｍｇ，１．５当量）を加え、２０分撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（１７μＬ，１．５当量）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、標記化合物（４３ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 401 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 8.32 (d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.18(m, 1H), 4.05-3.94(m, 4H), 3.46(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.20(m, 2H), 3.04-2.98(m, 4H), 2.89(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.85(d, 2H), 1.71(d, 2H), 1.20-1.09(m, 5H).

実施例３：エチル４−［（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いた以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.32(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.18(m, 1H), 4.07-3.95(m, 6H), 3.46(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.04(t, 2H), 2.73(m, 2H), 2.50(m, 4H), 2.07(m, 1H), 1.80(d, 2H), 1.70(d, 2H), 1.16(m, 8H).

実施例４：エチル４−［（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

ヨウ化メチルに代えて臭化プロピルを用いた以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.25(m, 1H), 7.64(m, 1H), 6.99(m, 1H), 4.14(m, 6H), 2.73(m, 4H), 2.34(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.72-1.61(m, 9H), 1.27(m, 3H), 1.10(m, 2H), 0.96-0.89(m, 3H).

実施例５：エチル４−［（１−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

ヨウ化メチルに代えて臭化ブチルを用いた以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 442 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.26(m, 1H), 7.65(m, 1H), 6.99(m, 1H), 4.16(m, 6H), 2.75(m, 7H), 2.32(m, 4H), 2.21(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.72-1.60(m, 4H), 1.36(m, 2H), 1.28(m, 3H), 1.10(m, 2H), 0.96(m, 3H).

実施例６：エチル４−｛［１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

ヨウ化メチルに代えて１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いた以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 443 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.25(m, 1H), 7.65(d, 1H), 6.99(m, 1H), 4.15(m, 4H), 4.06(d, 2H), 2.72(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.16-1.96(m, 5H), 1.76-1.60(m, 4H), 1.28(m, 6H), 0.89(m, 6H).

実施例７：エチル４−｛［２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

ヨウ化メチルに代えて２−ブロモプロパンを用いた以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.25(m, 1H), 7.64(m, 1H), 6.99(m, 1H), 5.31(m, 1H), 4.14(m, 4H), 2.73(m, 4H), 2.34(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.72-1.61(m, 7H), 1.51(m, 3H), 1.27(m, 6H), 0.96-0.89(m, 2H).

実施例８：エチル４−［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

ヨウ化メチルに代えて臭化ベンジルを用いた以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 477 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.24(m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33-7.21(m, 5H), 6.98(m, 1H), 5.40(s, 2H), 4.16(m, 4H), 2.77(m, 4H), 2.34-2.27(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.58-1.25(m, 5H), 1.25(m, 5H), 0.88(m, 2H).

実施例９：エチル４−［（１−シクロペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

ヨウ化メチルに代えて臭化シクロペンチルを用いた以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 454 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.25(m, 1H), 7.62(d, 1H), 6.98(m, 1H), 5.42(m, 1H). 4.15(m, 4H), 2.73(m, 4H), 2.34-2.20(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.85-1.58(m, 15H), 1.25(m, 3H), 1.08(m, 2H).

実施例１０：エチル４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル−）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、トリエチレンジアミン（１００ｍｇ）を加え５０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 373 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.88(m, 1H), 7.48(d, 1H), 6.56(m, 1H), 4.84(s, 1H), 4.16(m, 4H), 3.37(m, 2H), 2.68(m, 4H), 2.26(m, 4H), 2.02(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.76-1.57(m, 5H), 1.28(m, 3H), 1.11(m, 2H).

実施例１１：エチル４−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１０で得られた化合物（５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶かし、塩化アセチル（１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２８μＬ）を加え３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.24(m, 1H), 7.74(d, 1H), 7.10(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.88(m, 2H), 2.75(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.24(m, 4H), 2.05(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.78-1.61(m, 5H), 1.26(t, 3H), 1.12(m, 2H).

実施例１２：エチル４−｛［（１−シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

塩化アセチルに代えて塩化シクロプロパンカルボニルを用いた以外は実施例１１と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 441 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.27(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.10(m, 1H), 4.14(m, 4H), 3.87(m, 2H), 2.74(m, 4H), 2.62(m, 1H), 2.26(m, 4H), 2.06(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.78-1.60(m, 5H), 1.26(t, 3H), 1.14(m, 4H), 0.81(m, 2H).

実施例１３：エチル４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例２で得られた化合物を用いて実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.99(m, 1H), 7.44(d, 1H), 6.52(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.31(m, 2H), 3.13(m, 3H), 2.75(m, 4H), 2.25(m, 4H), 2.05(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.78-1.59(m, 3H), 1.26(t, 3H), 1.11(m, 2H).

実施例１４：エチル４−［（１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例４で得られた化合物を用いて実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.96(m, 1H), 7.42(d, 1H), 6.46(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.67(m, 2H), 3.56(m, 2H), 2.75(m, 4H), 2.27(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.77-1.54(m, 5H), 1.40(m, 4H), 1.28(m, 5H), 0.93(m, 3H).

実施例１５：エチル４−［（１−（２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例６で得られた化合物を用いて実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.95(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.47(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.67(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.22(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.66-1.54(m, 6H), 1.28(m, 3H), 0.96(m, 6H).

実施例１６：エチル４−［（１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１０で得られた化合物（５０ｍｇ）をジメチルホルムアミドに溶かし、水素化ナトリウム（８ｍｇ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１９μＬ）を加え、３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 431 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.94(m, 1H), 7.44(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.79(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.75-2.67(m, 4H), 2.27(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.78-1.59(m, 5H), 1.28(m, 3H), 1.09(m, 2H).

実施例１７：エチル４−｛［（１−エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１０で得られた化合物（５０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶かし、エチルイソシアネート（１６μＬ）およびトリエチルアミン（２８μＬ）を加え、終夜加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 444 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 10.42(s, 1H), 8.08(m, 1H), 7.74(m, 1H), 6.90(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.96(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.73(m, 4H), 2.23(m, 4H), 2.01(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.89-1.57(m, 5H), 1.21(m, 5H), 1.12(m, 3H).

実施例１８：エチル４−［（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例８で得られた化合物を用いて実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 463 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.98(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.29(m, 5H), 6.55(m, 1H), 4.90(s, 2H), 4.15(m, 4H), 3.32(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.25(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.77-1.57(m, 5H), 1.27(m, 3H), 1.08(m, 2H).

実施例１９：エチル４−［（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例７で得られた化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタンに溶かし、エチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ）を加え、５分撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、標記化合物（９７ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 389 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.26(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.05(m, 1H), 4.14(m, 4H), 2.75(m, 4H), 2.59(m, 2H), 2.10(d, 2H), 2.05(m, 4H), 1.77(m, 3H), 1.28(t, 3H), 1.12(m, 2H).

実施例２０：エチル４−［（１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１９で得られた化合物を用いて実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 403 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.29(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.13-4.08(m, 4H), 3.48(s, 3H), 2.74(m, 4H), 2.60(m, 2H), 2.11(d, 4H), 1.70(m, 5H), 1.25-1.12(m, 5H).

実施例２１：エチル４−［（７’−クロロ−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例８で得られた化合物を用いて実施例１９および実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 437 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.40(d, 1H), 7.02(m, 1H), 4.13-4.07(m, 4H), 3.45(s, 3H), 2.72(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.02(m, 4H), 1.75-1.59(m, 3H), 1.23(t, 3H), 1.05(m, 2H).

実施例２２：エチル４−［（１’−エチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１９で得られた化合物を用いて実施例３と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 417 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 8.36(m, 1H), 7.67(d, 1H), 7.24(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.04(m, 4H), 3.57(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.23(d, 2H), 2.08(m, 1H), 1.90(d, 2H), 1.22-1.11(m, 8H).

実施例２３：エチル４−［（２’−オキソ−１’−プロピル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１９で得られた化合物を用いて実施例４と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 431 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.29(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 4.15(m, 6H), 2.75(m, 4H), 2.62(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.01(m, 4H), 1.77-1.70(m, 5H), 1.28(m, 3H), 1.11(m, 2H), 0.97(t, 3H).

実施例２４：エチル４−［（１’−ブチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１９で得られた化合物を用いて実施例５と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 445 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.29(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 4.15(m, 6H), 2.75(m, 4H), 2.62(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.73-1.65(m, 3H), 1.37(m, 2H), 1.26(m, 5H), 1.08(m, 2H), 0.95(t, 3H).

実施例２５：エチル４−｛［２’−オキソ−１’−（プロパン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１９で得られた化合物を用いて実施例７と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 431 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.29(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.15(m, 4H), 2.75(m, 4H), 2.62(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.08(m, 4H), 1.77-1.64(m, 9H), 1.28(t, 3H), 1.05(m, 2H).

実施例２６：エチル４−｛［１’−（２−メチルプロピル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１９で得られた化合物を用いて実施例６と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 445 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.28(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 4.15-4.04(m, 6H), 2.73(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.05(m, 4H), 1.74-1.60(m, 3H), 1.28(t, 3H), 1.11(m, 2H), 0.94(t, 6H).

実施例２７：エチル４−［（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジンを原料に用い、参考例２、参考例３、および実施例１と同様の方法に従って標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 401 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.04(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.26(m, 1H), 4.16(m, 4H), 2.74-2.62(m, 4H), 2.33-2.24(m, 7H), 1.99(m, 2H), 1.77-1.65(m, 7H), 1.23(t, 3H), 1.06(m, 2H).

実施例２８：エチル４−［（２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ，１．０当量）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ．１．２当量）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ）を得た。得られた３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを原料に用い、参考例２、参考例３、および実施例１と同様の方法に従って標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 455 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.45(s, 1H), 8.23(br, 1H), 7.87(m, 1H), 4.15(m, 4H), 2.76(m, 4H), 2.31(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.74-1.57(m, 7H), 1.27(t, 3H), 1.11(m, 2H).

実施例２９：エチル４−［（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジンを原料に用い、参考例２、参考例３、および実施例１と同様の方法に従って標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 421 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 9.31(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.65(d, 1H), 4.13(m, 4H), 2.77-2.73(m, 4H), 2.71(s, 2H), 2.33-2.22(m, 4H), 1.97(ddd, 2H), 1.76-1.63(m, 5H), 1.26(s, 3H), 1.90(m, 2H).

実施例３０：エチル４−［（２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

５−（フェニル）ピリジン−２−アミンを原料に用い、実施例２８と同様の方法に従って標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 463 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 9.08(br, 1H), 8.47(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.58-7.39(m, 5H), 4.16(m, 4H), 2.76(m, 2H), 2.37(m, 4H), 2.12(m, 2H), 1.77-1.66(m, 5H), 1.28(t, 3H), 1.12(m, 2H).

実施例３１：エチル４−［（２−オキソ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

５−（メトキシ）ピリジン−２−アミンを原料に用い、実施例２８と同様の方法に従って標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 417 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 9.01(br, 1H), 7.92(m, 1H), 7.28(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.86(s, 3H), 2.74(m, 4H), 2.34-2.22(m, 4H), 1.74(m, 7H), 1.94(m, 2H), 1.28(t, 3H), 1.07(m, 2H).

実施例３２：Ｎ−エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド

参考例５で得られた化合物（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、エチルイソシアナート（７．４μＬ，１．５当量）およびトリエチルアミン（１３μＬ，１．５当量）を加え、１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 386 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.24(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.94(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.78(m, 6H), 2.31(m, 4H), 2.05(m, 2H), 1.74(m, 5H), 1.12(m, 5H).

実施例３３：Ｓ−メチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボチオラート

エチルイソシアナートに代えてメチルクロロチオホルメートを用いた以外は実施例３２と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 389 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.67(br, 1H), 8.23(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.02(m, 1H), 2.75(m, 4H), 2.33-2.23(m, 8H), 1.99(m, 2H), 1.89(m, 5H), 1.59(m, 2H), 1.15(m, 2H).

実施例３４：メチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

エチルイソシアナートに代えてメチルクロロホルメートを用いた以外は実施例３２と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 373 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.20(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.02(m, 1H), 4.13(br, 2H), 3.69(s, 3H), 2.75(m, 6H), 2.30(m, 4H), 2.00(m, 2H), 1.76-1.58(m, 5H), 1.08(m, 2H).

実施例３５：プロピル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

エチルイソシアナートに代えてプロピルクロロホルメートを用いた以外は実施例３２と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 401 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.22(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.03(t, 2H), 2.75(m, 6H), 2.33-2.24(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.76-1.59(m, 9H), 1.10(m, 2H), 0.93(t, 3H).

実施例３６：２−フルオロエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

エチルイソシアナートに代えて２−フルオロエチルクロロホルメートを用いた以外は実施例３２と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 405 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.23(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.28(m, 1H), 2.75(m, 6H), 2.31(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.75-1.60(m, 7H), 1.07(m, 2H).

実施例３７：２−メトキシエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

エチルイソシアナートに代えて２−メトキシエチルクロロホルメートを用いた以外は実施例３２と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 417 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.22(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.02(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.61(t, 2H), 3.39(s, 3H), 2.75(m, 4H), 2.30(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.71-1.61(m, 7H), 1.10(m, 2H).

実施例３８：エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）アゼパン−１−カルボキシラート

参考例３で得られた化合物（４０ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣（２３ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、エチル−４−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、チタニウムテトライソプロポキシド（４８μＬ，０．１６２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、終夜加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過したのちにクロロホルムで抽出し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.18(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.00(m, 1H), 4.16(m, 2H), 3.59-3.31(m, 4H), 2.72-2.62(m, 7H), 1.97-1.59(m, 9H), 1.26(m, 5H).

実施例３９：エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート

エチル−４−オキソアゼパン−１−カルボキシラートに代えてエトキシカルボニルピペリドンを用いた以外は実施例３８と同様の反応を行い、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 373 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.22(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.03(m, 1H), 4.16-4.10(m, 4H), 2.83-2.71(m, 4H), 2.58-1.48(m, 3H), 2.00(m, 2H), 1.84-1.81(m, 4H), 1.77(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.28(t, 3H).

本発明の化合物の医薬としての有用性は、抗精神病作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験、安全性を確認できる安全性試験により証明される。例えば下記の試験例により証明される。

試験例１：ヒト型ムスカリンＭ１〜Ｍ５受容体のｉｎｖｉｔｒｏ作動性試験
各受容体に対する作動性は、各受容体安定発現細胞における細胞内カルシウム濃度の変化を、蛍光強度を指標として評価した。ヒトｍ１受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ１）あるいはヒトｍ３受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ３）をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、限界希釈法にてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ２受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ２）、ヒトｍ４受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ４）およびヒトｍ５受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ５）は、それぞれＧα１６遺伝子をコードするｃＤＮＡとともにＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、選択薬剤ＺｅｏｃｉｎおよびＨｙｇｒｏＧｏｌｄ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ１およびヒトｍ３受容体安定発現細胞は４×１０^４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で、ヒトｍ２、ヒトｍ４およびヒトｍ５受容体安定発現細胞は２×１０^４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で９６−ｗｅｌｌｐｌａｔｅに播き込み、ＣＯ_２インキュベーターにて一晩培養した。各受容体安定発現細胞が１００％コンフルエントになればＦＬＩＰＲＣａｌｃｉｕｍ４ａｓｓａｙｋｉｔ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社）を用い、ＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社）にて、被検化合物添加により一過性に上昇した蛍光強度（ＲＦＵ（ｍａｘ−ｍｉｎ））を測定した。コントロール薬剤アセチルコリンによる蛍光強度を１００％としたとき、各被検化合物の蛍光強度の相対値を求め、これをアゴニスト活性（％）とした。

この試験方法を用いて、実施例化合物のムスカリンＭ１〜Ｍ５受容体に対するアゴニスト活性（％）を測定した。表１〜３にムスカリンＭ１〜Ｍ４受容体に対するアゴニスト活性（％）結果を示す。

実施例化合物を用いて以下の動物試験を行った。
試験例２：マウス抗アポモルフィン誘発クライミング作用評価
マウスをクライミングケージ（ステンレス製、直径１１．８ｃｍ×高さ１３．５ｃｍの円柱形）に入れ、アポモルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与すると、ケージを登る行動（クライミング）を示すことから、本行動は統合失調症の陽性症状の病態の一部を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を投与した際のアポモルフィンの作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価することができる。５週齢の雄性ｄｄＹマウスを３０分間クライミングケージ内で馴化させた後、本発明化合物を経口投与し、５０分後にアポモルフィンを投与した。アポモルフィン投与後１０分後から３０分後までの行動を観察し、クライミングの程度をスコア化して評価した。アポモルフィン単独投与群のスコアを基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理することができる。その結果を表４に示す。なお、この試験は皮下投与または腹腔内投与によっても行うこともできる（ただし、この場合、皮下投与または腹腔内投与してから２０分後にアポモルフィンを投与する。）。

試験例３：ラット抗メタンフェタミン誘発運動量亢進作用評価
ラットにメタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与すると直後から１時間程度運動量が亢進することから、このような行動は統合失調症の陽性症状の病態の一部を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を投与した際の、メタンフェタミンの作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価することができる。７週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、本発明化合物を経口投与し（０．１ｍｇ〜１０ｍｇ）、６０分後にメタンフェタミンを投与した。同時にラットをテストケージ（無色透明プラスチック製）に移し、１０分後から８０分間の運動量を測定した。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いた。８０分間の総運動量はメタンフェタミン単独投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理することができる。この抑制率（％）から、ＥＤ_５０を算出し、その結果を表５に示す。なお、この試験は皮下投与または腹腔内投与によっても行うこともできる（ただし、この場合、皮下投与または腹腔内投与してから３０分後にメタンフェタミンを投与する。）。

比較例として、本発明化合物におけるピリジン環に相当する部分が、ベンゼン環である下記化合物（比較例１の化合物）を製造した。
比較例１：エチル４−［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）］ピペリジン−１−カルボキシラート

前記特許文献１を参考にして製造した１−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−４，４’−ピペリジン］２（１Ｈ）−オンを用い、実施例１と同様にしてエチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートとの還元アミノ化を行うことにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 402 [(M+H)⁺].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.33(d, 1H), 7.29(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.91(m, 1H), 4.13(m, 4H), 3.37(s, 3H), 2.73(m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.72-1.66(m, 3H), 1.25(t, 3H), 1.07(m, 2H).

上記試験例１の方法に従って、比較例１の化合物のムスカリンＭ１〜Ｍ４受容体に対するアゴニスト活性（％）を測定し、その結果を表６に示す。

この結果から、本発明化合物である実施例２０の化合物は、７位に窒素原子を導入することによってムスカリンＭ２およびＭ３作動性が低下し、ムスカリンＭ１およびＭ４選択性が向上していることが分かる。

本発明の化合物は、強いムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を発揮する一方でムスカリンＭ２およびＭ３受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に対して高い選択性を有するので、ムスカリンＭ２およびＭ３受容体を介する副作用が軽減し、統合失調症、アルツハイマー病の中枢疾患の治療に非常に有用である。

Claims

下記式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、または水酸基を表し、
Ｒ_５は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルカルボニル基、または置換されていてもよいＣ_６−１０アリールアルキル基を表し、
Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表すか、またはＲ_６およびＲ_７が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏを表し（ただし、Ｙが酸素原子のとき、Ｒ_６およびＲ_７は、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏである。）、
ｍおよびｎは、互いに独立して、１、２または３を表し、
Ａは、単結合またはＣＨ_２を表し、
Ｘは、酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子を表し、
Ｙは、ＣＲ_８Ｒ_９または酸素原子を表し、
Ｒ_８およびＲ_９は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−３アルキル基を表す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｍおよびｎが互いに独立して、２または３である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が置換されていてもよいＣ_１−２アルキル基である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが酸素原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_６およびＲ_７が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ＝Ｏである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｍおよびｎがともに２である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＡがＣＨ_２である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_５が水素原子である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−｛［１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−｛［２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−シクロペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル−）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−（２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−｛［（１−エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（７’−クロロ−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１’−エチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１’−プロピル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（１’−ブチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−｛［２’−オキソ−１’−（プロパン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−｛［１’−（２−メチルプロピル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−［（２−オキソ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｓ−メチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボチオラート；
メチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロピル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−メトキシエチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）アゼパン−１−カルボキシラート；および
エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ−［１，８−ナフチリデン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
中枢疾患の予防薬および／または治療薬である、請求項１１に記載の医薬。
中枢疾患がアルツハイマー病および統合失調症である、請求項１２に記載の医薬。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。