WO1992019619A1

WO1992019619A1 - β-CARBOLIN-3-HYDROXYALKYLCARBONSÄUREESTERDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN

Info

Publication number: WO1992019619A1
Application number: PCT/DE1992/000314
Authority: WO
Inventors: Andreas Huth; Martin Krüger; Dieter Seidelmann; Ralph Schmiechen; Werner Krause; Herbert Schneider; Lechoslaw Turski
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
Priority date: 1991-04-27
Filing date: 1992-04-15
Publication date: 1992-11-12
Also published as: US5350750A; DE4114397A1; JPH05509336A; CA2086340A1; EP0536361A1

Abstract

Es werden β-Carbolin-3-hydroxyalkylcarbonsäureesterderivate der Formel (I), worin R?A, R4 und R3¿ die in der Anmeldung angegebene Bedeutung haben, sowie die Herstellung derselben und deren Verwendung in Arzneimitteln beschrieben.

Description

- 4-

ß-Carbolin-3-hydroxyalkylcarbonsäureesterderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln

Die Erfindung betrifft neue ß-Carbolin-3-hydroxyalkylcarbonsäureester- derivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Aus zahlreichen Publikationen wie beispielsweise aus EP-A-54 507 ist be¬ kannt, daß ß-Carboline das Zentralnervensystem beeinflussen und als Psychopharmaka verwendet werden.

Die erfindungsgemäß substituierten Verbindungen besitzen eine gute Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren. Zur Anwendung als Arzneimittel ist es unter Umständen vorteilhaft, wenn die Substanzen schneller eliminiert werden und damit eine im Vergleich zu anderen ß-Carbolinen kürzere Wirkdauer besitzen. Solche Fälle liegen beispielsweise bei der Anwendung als Schlafmittel oder bei Patienten mit verlangsamten Meta¬ bolismus (ältere Patienten) vor. Auf Grund der für die Konjugation bzw. Elimination wichtigen und schon vorhandenen Hydroxylgruppe ist eine kürzere Wirkdauer der erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

worin „A 1 5

Halogen, -CHR -R oder OR bedeutet und ein- bis zweifach stehen kann und

R Wasserstoff oder C. -Alkyl,

I- .

R Wasserstoff, C, . -Alkyl, -0-C, ,-Alkyl oder einen gegebenenfalls

1 - . 1 - . substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und 5 R Wasserstoff, C. -Alkyl, C_ ,-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Hetarylrest darstellen und

R Wasserstoff, C. -Alkyl oder C . ,-Alkoxy-C, .-Alkyl und ι-4 1-* 1-Z

3 R geradkettiges oder verzweigtes C. .-Alkyl, das ein- bis vierfach

6 substituiert ist mit OR und

g R Wasserstoff, C -Alkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet

sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.

Δ

Der Substituent R kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5-, 6- oder 7-Stellung stehen.

Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Cycloalkyl steht jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cycloheptyl.

5 Bedeutet R einen Hetarylrest, so ist dieser 5- oder 6-gliedrig und ent¬ hält 1-3 Heteroato e wie Stickstoff, Sauerstoff- und/oder Schwefel. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ring Heteroaromaten genannt: Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Imidazol. Der Hetarylrest kann einen kondensierten Benzolrest haben wie Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin.

5 Der Substituent des Phenyl-, Benzyl- und Hetarylrestes R kann ein- bis dreifach in jeder beliebigen Position stehen. Geeignete Substituenten sind Halogen, Nitro, Cyano, C -Alkyl, C -Alkoxy. Trifluormethyl,

SO -C, ,-Alkyl, Amino und C. -Alkoxycarbonyl, wobei Halogene wie Fluor,

Chlor und Brom bevorzugt sind. 5 Als bevorzugte Hetarylreste R sind gegebenenfalls mit Halogen oder

C. -Alkyl substituierte stickstoffhaltige Heterocyclen zu betrachten.

1-4

2 Als Substituenten des Phenyl-, Benzyl- und Phenoxy-Restes R sind die für

5 R genannten Substituenten der Aromaten geeignet, insbesondere Halogen wie Chlor und Brom.

Bedeutet R eine Hydroxyschutzgruppe, so sind alle üblicherweise verwen¬ deten Schutzgruppen geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden. Beispiele für solche Schutzgruppen sind cyclische Ether wie Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Benzyl, substituiertes Benzyl wie p-Methoxybenzyl, 4-Methylbenzyl, Trityl, Allyl, Trialkylsilyl wie Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, die durch Umsetzung der Hydroxygruppe beispielsweise mit Dihydropyran, 2-Chlortetrahydrofuran, Benzylhalogenid, Allylhalogenid oder Trimethylsilylhalogenid erhalten c werden. Enthält der Substituent R mehrere Hydroxygruppen, so können cyclische Acetale oder Ketale vorhanden sein wie 1,3-Dioxan- oder 1,3- Dioxalanreste wie 2-Phenyl-1 ,3-Dioxan, 2,2-Dimethyl-1 ,3-Dioxolan, die beispielsweise durch Umsetzung mit Aceton, einem Enolether, 1,1-Dihalo- genalkan oder Acetondimethylketal dargestellt werden.

Falls chirale Zentren vorhanden sind, können die Verbindungen der Formel I in Form der Stereoisomeren und deren Gemische vorliegen.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen¬ säure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfon- säuren wie beispielsweise Methansulfonsaure, Ethansulfonsäure, Benzolsul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.a.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als Arzneimittel ver¬ wendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung aus. Gleichzeitig zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kürzere Wirkdauer im Vergleich zu anderen ß-Carbolinen und eignen sich als Schlafmittel und als Psychopharmaka, insbesondere als Anxiolytika. Darüberhinaus zeigen sie gedächtnisfördernde Eigenschaften.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiu stearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen¬ falls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Sta- bilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoff räger oder -binder, wie zum Bei¬ spiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebe¬ nenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 100 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/Tag, analog Diazepam angewendet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man

a) Verbindungen der Formel II

worin

A 4 R und R die obige Bedeutung haben, mit Epoxiden der Formel III

7 6 9 worin R , R und R jeweils Wasserstoff oder C. -Alkyl ist, umsetzt zu

3 Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung einer geradkettigen oder verzweigten C -Alkylgruppe, die mit Hydroxy substituiert ist oder b) Verbindungen der Formel IV

/X C-Y ,-Alkyl

IV, N A 4 worin R und R d e obige Bedeutung haben, umestert und gewunschtenfalls

5 anschließend den Substituenten R umethert oder die Hydroxyschutzgruppe c

R abspaltet oder die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bil¬ det.

Die Umsetzung der ß-Carbolin-3-carbonsäuren der Formel II mit Epoxiden erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise von 50 bis 150 °C in dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylfor amid, Dimethylsulf- oxid oder Ethern wie Dioxan, Ethylenglykoldimethylether in Gegenwart von Säuren. Als Säuren geeignet sind organische, anorganische und Lewis-Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Aluminiumtrichlorid.

Die Umesterung nach Verfahrensvariante b) zur Einführung von substituier¬ ten Alkylresten erfolgt beispielsweise, indem man den Alkohol, der eine freie oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Titantetra-isopropylat umsetzt. Die Reaktion kann in dem entsprech¬ enden Alkohol als Lösungsmittel oder unter Zusatz eines inerten Lösungs¬ mittels wie Xylol, Toluol oder N-Methyl-pyrrolidon durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach ein bis fünf Stunden beendet (Synth. 1982. 826; Synth. 1982. 138).

5 Die sich gegebenenfalls anschließende Abwandlung des Etherrestes R er¬ folgt nach den in EP-A-130 140 beschriebenen Methoden zur Abspaltung des

5 Benzylrestes und Veretherung mit einem reaktionsfähigen Derivat R X, worin X Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösungsmittel, wie es beispielsweise in

EP-A-234 173 und EP-A-237 467 beschrieben ist. Eine geeignete Methode zur

Abspaltung der Benzylgruppe ist beispielsweise auch die hydrogenolytische Spaltung mit Palladiumhydroxid als Katalysator in Gegenwart von Cyclo- hexen, die in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen bei erhöhter Temperatur vorzugsweise von 50 bis 150 °C durchgeführt wird.

Die Schutzgruppe R der Hydroxy-Gruppe kann in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe entfernt werden. Wird unter sauren Bedingungen gespal¬ ten, so sind Mineralsäuren und organische Säuren und deren Gemische geeignet wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsaure, Salzsäure, Schwefelsäure u.a. oder Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat. Silylschutzgruppen können beispielsweise mit Fluoriden wie Tetrabutyl- ammoniumfluorid oder Cäsiumfluorid entfernt werden.

Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.

Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier be¬ schriebenen Verfahren herstellbar.

Beispielsweise ist die Herstellung der 3-Carbonsäureester der Formel IV in EP-A-54 507. EP-A-237 467, EP-A-234 173, EP-A-130 140, EP-A-137 390 und EP-A-222 693 beschrieben. Die Herstellung der ß-Carbolin-3-carbon- säuren erfolgt beispielsweise nach den in EP-A-161 574 beschriebenen Ver¬ fahren oder durch übliche saure oder alkalische Hydrolyse der Ester.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern. Beispiel 1

3,62 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure in 40 ml Dimethyl ormamid, 0,57 ml Eisessig und 7,21 Isobutylenoxid werden 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 3,6 g Isobutylen¬ oxid wird nochmals 5 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Zugabe von 0,57 ml Eisessig und 7,21 Isobutylenoxid wird nochmals 8 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Dimethylformamid wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und nach Einstellen des pH-Wertes auf 4 - 5 mit Essig¬ ester extrahiert. Nach dem Einengen wird das Produkt durch Säulenchroma¬ tographie gereinigt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 2,33 g (53,6 7. der Theorie) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin~3-car- bonsäure-(2-hydroxy-2-methyl)-propylester vom Schmelzpunkt 163 - 165 °C.

Beispiel 2

2,17 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(hydroxy-2- ethyU-propylester in 40 ml Ethanol und 20 ml Cyclohexen werden unter Stickstoff mit 220 mg Pd(OH) versetzt und 1 Stunde bei 110 °C gerührt. Man filtriert und engt ein. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Hexan/Ether umkristallisiert. Man erhält 1,67 g (97,1 7. der Theorie) 6-Hydroxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2- hydroxy-2-methyl)-propylester vom Schmelzpunkt 196 °C.

Beispiel 3

0,36 g KOH werden in 10 ml DMSO gelöst und mit 1,72 g 6-Hydroxy-4-meth- oxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxy-2-methyl)-propylester ver¬ setzt. Man fügt 0,69 g Chlorpyrazin in 3 ml DMSO hinzu und rührt 4,5 Stunden bei 90 °C. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Essigester umkristal¬ lisiert. Man erhält 0,688 g (32 Z der Theorie) 4-Methoxymethyl-6-(2-pyra- zinyloxy)-ß-carbolin-3-carbonsäure-⁽2-hydroxy-2-methyl)-propylester vom Schmelzpunkt 151 °C. Beispiel 4

0, 856 g 6-(5-Brom-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure werden in 20 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 0,114 ml Eisessig und 1 , 8 ml Isobutylenoxid versetzt. Anschließend wird 3 Stunden bei 80 °C gerührt, 0,9 ml Isobutylenoxid in 8 ml Dimethylformamid hinzugegeben und 4 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Zugabe von 0,114 ml Eisessig und 1,8 ml Isobutylenoxid in Dimethylformamid wird 12 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen und filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird einge¬ engt und durch Säulenchromatographie gereinigt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 0,251 g (25,1 '/. der Theorie) 6- (5-Brom-2-pyri- dyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxy-2-methyl)- propylester vom Schmelzpunkt 176 °C.

Beispiel 5

404 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in einem Gemisch aus 3 ml Glykol und 3 ml Xylol suspendiert, mit 0,07 ml Titanisopropylat versetzt und 5 Stunden bei 140 °C gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Glykol werden am Kugelrohr abdestil¬ liert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Toluol: Eisessig: Wasser 10:10:1). Man erhält 230 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymeth- yl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxy)-ethylester vom Schmelzpunkt 190 - 192 °C. In analoger Weise werden hergestellt:

6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(3-hydroxypropyD- ester, Schmelzpunkt 165 - 167 °C.

5-Isopropoxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- ( 2,3-dihydroxyprop-1-yl)- ester, Schmelzpunkt 146 - 150 °C.

6-Benzyloxy-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- (2,2-dimeth l-1 ,3- dioxolan-4-yl-methyl)-ester, Schmelzpunkt 135 - 138 °C. 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-phenyl-1 ,3-di- oxan-5-yl)-ester, Schmelzpunkt 218 - 220 °C.

6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxyethyD- ester, Schmelzpunkt 230 - 235 °C.

6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxy-propyl)- ester im Gemisch mit dem (2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-ester im Verhältnis 65:35. Durch Kristallisation aus Acetonitril werden die reinen Isomeren erhalten.

5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)- ester, Schmelzpunkt 159 - 161 °C.

5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxy-ß-carbolin-3-carbons ure-(2-methoxy-1-meth- ylethyl)-ester, Schmelzpunkt 151 - 153 °C.

5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-methoxyethyl)- ester, Schmelzpunkt 168 - 168 °C

5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxypropyl)- ester, Schmelzpunkt 121 - 124 °C, im Gemisch mit dem (2-Hydroxy-1-methyl- ethyl)-ester im Verhältnis 60:40. Durch Kristallisation aus Acetonitril erhält man die reinen Ester, Schmelzpunkt 164 - 166 °C und Schmelzpunkt 177 - 180 °C.

Threo-6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(3-hydroκy- 1-methyl-propyl)-ester, Schmelzpunkt 87 - 90 °C

Erythro-6-Benzyloκy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(3-hydroxy- 1-methyl-propyl)-ester, Schmelzpunkt 121 - 126 °C

6-(5-Brompyrid-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2- hydroxy-2-methyl)-propylester, Schmelzpunkt 176 °C

6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(1-methyl-2-methoxy) -ethylester, Schmelzpunkt 123 - 125 °C 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- ( 1-meth l-2-benzyl- oxy)-ethylester, Schmelzpunkt 103 - 105 °C

5-Isopropoxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-methoxy)-ethylester, Schmelzpunkt 105 - 106 °C

5-Isopropoxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-methoxy)-ethylester, Schmelzpunkt 103 - 104 °C

5-Isopropoxy- -ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- (2-hydroxy)-ethylester. Schmelzpunkt 104 - 105 °C

5-Methoxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxy)-ethylester, Schmelzpunkt 85 - 86 °C

2-Hydroxy-1-methylpropyl)-6-benzyloκy-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3- carboxylat, Schmelzpunkt 121 - 126 °C

( 1RS, 2SR-2-Hydroκy-1-methylpropyl)-6-benzyloxy-4-rnethoxymethyl-ß- carbolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 91 - 94 °C

Beispiel 6

135 mg 6-Benzyloκy-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-phenyl- 1 ,3dioxan-5-yl)-ester werden unter 10 ml Aceton und 100 ml 4N-Salzsäure 1 Stunde bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, in wassrigen Ammoniak aufgenommen und abgesaugt. Man erhält 100 mg 6-Benzyl- oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(1 ,3-dihydroxy-propan-2-yl)- ester vom Schmelzpunkt 190 - 192 °C.

In analoger Weise wird aus dem 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäure-(2,2-dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-yl)-methylester bei Raumtempera¬ tur 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2,3-dihydroxy- prop-1-yl)-ester vom Schmelzpunkt 190 - 192 °C hergestellt.

Claims

Patentansprüche

1. ) Verbindungen der Formel I

worin

A 1 -

R Halogen, -CHR -R oder OR bedeutet und ein- bis zweifach stehen kann und

R Wasserstoff oder C, -Alkyl, ι- •*

R Wasserstoff, C -Alkyl, -0-C. ,-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und

5 R Wasserstoff, C -Alkyl, C, --Cycloalkyl oder einen gegebenen¬ falls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Hetarylrest darstel¬ len und

R⁴ Wasserstoff, C^-Alkyl oder C^-Alkoxy-C^-Alkyl und

R geradkettiges oder verzweigtes C. .-Alkyl, das ein- bis vierfach

6 substituiert ist mit OR und

R Wasserstoff, C -Alkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet

sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.

2. ) 6-Benzyloxy-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxy-2- methyD-propylester

6-Hydroxy-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- (2-hydroxy-2- methyD-propylester

4-Methoκymethyl-6-(2-pyrazinyloκy)-ß-carbolin-3-carbonsäure- (2- hydroxy-2-methyl)-propylester

6- (5-Brom-2-pyridyloκy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2- hydroxy-2-methyl)-propylester

3.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2.

4.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II

worin

A 4 R und R die obige Bedeutung haben, mit Epoxiden der Formel III

H Ö R y-κ III. 7 fi 9 worin R , R und R jeweils Wasserstoff oder C„ -Alkyl ist, umsetzt

3 ¹ zu Verbindungen der Formel I m t R in der Bedeutung einer geradket- tigen oder verzweigten C. _-Alkylgruppe, die mit Hydroxy substi- —b tuiert ist oder

b) Verbindungen der Formel IV

kyl

A 4 worin R und R die obige Bedeutung haben, umestert und gewünschten-

5 falls anschließend den Substituenten R umethert oder die Hydroxy- c

Schutzgruppe R abspaltet oder die Isomeren trennt oder die Säure¬ additionssalze bildet.

5.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man eine nach Anspruch 4 hergestellte Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen Träger mischt.