JPH05509336A

JPH05509336A - β―カルボリン―３―ヒドロキシアルキルカルボン酸エステル誘導体、その製法及び医薬品中でのその使用

Info

Publication number: JPH05509336A
Application number: JP4507951A
Authority: JP
Inventors: フート，アンドレアス; クリューガー，マルティン; ザイデルマン，ディーター; シュミーヒェン，ラルフ; クラウゼ，ヴェルナー; シュナイダー，ヘルベルト; トゥルスキー，レコスラフ
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1991-04-27
Filing date: 1992-04-15
Publication date: 1993-12-22
Also published as: WO1992019619A1; CA2086340A1; DE4114397A1; US5350750A; EP0536361A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 β−カルポリン−３−ヒドロキシアルキルカルボン酸エステル誘導体、その製法及び医薬品中でのその使用本発明は、新規β−カルボリン−３−ヒドロキシアルキルカルボン酸エステル誘導体、その製造及び医薬品中でのその使用に関する。

多くの文献、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第５４５０７号明細書から、β〜カルポリンが中枢神経系に影響をし、精神病薬として使用されることは公知である本発明による置換された化合物は、ベンゾジアゼピンレセプターに対して良好な親和性を有する。医薬品として使用するために、これは、物質が迅速に排除され、これに伴ない池のβ−カルボリンに比べて短かい作用時間を有する場合に、有利である。このような場合は、例えば睡眠剤としての使用の際又は緩徐な代謝の患者（老人患者）の場合である。複合もしくは排除のために重要であり、かつ既に存在するヒドロキシル基に基づき、本発明の化合物のより短かい反応時間が存在する。

本発明の化合物は、一般式■ ［式中ＲＡは、ハロゲン、−ＣＨＲＩ−Ｒ２又は−０Ｒ５を表わし、１個又は２個存在していてよく、Ｒ１は水素又はＣ□〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−０−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又ハ置換又は非置換のフェニル−、ベンジル−又ハフエノキシ−基を表わし、Ｒ６は水素、０１〜Ｃ，−アルキル、０３〜Ｃ７−シクロアルキル又は置換又は非置換のフェニル−、ベンジル−又はヘタリール基ヲ表わし、Ｒ４は、水素、０１〜Ｃ４−アルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルを表わし、Ｒ３は直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル（これは１個〜数個のＯＲ８で置換されている）を表わしＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ保護基を表わすコを有し、その異性体及び酸付加塩である。

置換基ＲＡは、八−環中で５から８位、有利に５−１６−又は７−位に存在していてよい。

アルキルには、それぞれ、直鎖又は分枝鎖の基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルが包含される。

ハロゲンとは、それぞれ、弗素、塩素、臭素及び沃素である。

シクロアルキルは、それぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルである。

Ｒ５がヘタリール基である場合には、これは、５員又は６員であり、１〜３個のへテロ原子例えば窒素、酸素及び／又は硫黄を有する。例えば次の５員又は６員のへテロ芳香族基が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール。

このヘタリール基は、キノリン、イソキノリン、キノキサリンのように、縮合ペンゾール基を有していてよい。

フェニル−、ベンジル−及びヘタリール基Ｒ５の置換基は、それぞれ任意の位置に１〜３個存在しつる。

好適な置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、５ｏ２−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、アミノ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、ここでハロゲン例えば弗素、塩素及び臭素が有利である。

有利なヘタリール基Ｒ５としては、ハロゲン又はＣ□〜Ｃ４−アルキルで置換されていてよい窒素含有ヘテロ環式基が挙げられる。

フェニル−、ベンジル−及びフェノキシ基Ｒ２の置換基としては、Ｒ６に記載の芳香族基の置換基、殊にハロゲン例えば塩素及び臭素が好適である。

Ｒ６がヒドロキシ保護基を表わす場合には、この反応条件下で侵されない全ての慣用の保護基が好適である。このような保護基の例は、環状エーテル、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、置換ベンジル例えばｐ −メトキシベンジル、４−メチルベンジル、トリチル、アリル、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（これらはヒドロキシル基と例えばジヒドロピラン、２−クロロテトラヒドロフラン、ペンジルハロゲニド、アリルハロゲニド又はトリメチルシリルハロゲニドとの反応により得られる）である。置換基Ｒ６が数個のヒドロキシ基を含有する場合には、環状アセタール又はケタール例えば１．３−ジオキサン−１又は１，３−ジオキサラン基例えば２−フェニル−１，３−ジオキサン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（これらは例えばアセトン、エノールエーテル、１．１−ジハロゲンアルカン又はアセトンジメチルケタールとの反応により製造される）が存在していてよい。

キラール中心が存在する場合には、式Ｉの化合物は、立体異性体又はその混合物の形で存在していてよい。

［式中ＲＡ及びＡ３は前記のものを表わす］の化合物と式■：［式中Ｒ７、Ｒ８及びＲＯは、それぞれ水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わす］のエポキシドとを反応させて、式中のＲ３がヒドロキシ基で置換されている直鎖又は分枝鎖のＣ２〜Ｃ６−アルキル基である式Ｉの化合物にし、又はｂ）　式■： □ ［式中ＲＡ及びＡ３は前記のものを表わす］の化合物をエステル交換し、所望の場合には、引続き、置換基Ｒ５をエーテル交換するか又はヒドロキシ置換基Ｒ６を離脱させるか又は異性体を分離するか又は酸付加塩を形成させる。

例えば５０〜１５０℃の高温で、双極性の中性溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はエーテル類例えばジオキサン、エチレングリコールメチルエーテル中で、酸の存在において、式■のβ−カルポリン−３−カルボン酸とエポキシドとの反応を行なう。酸としては、有機、無機及びルイス酸例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸又は三塩化アルミニウムが好適である。

置換されたアルキル基の導入のための方法ｂ）によるエステル交換は、例えば、１個の遊離又は保護されたヒドロキシ基を有するアルコールを、有利に反応混合物の沸点温度まで高めた温度で、チタンテトラ−イソプロピレートの存在で反応させることにより行なう。この反応は、溶剤としての相応するアルコール中で、又は、不活性溶剤例えばキジロール、ドルオール又はＮ−メチル−ピロリドンの添加のもとに実施することができ、一般に、１〜５時間の後に終了する（　５ｙｎｔｈ。

１９８２．８２６　；　５ｙｎｔｈ、１９８２．１３８）。

エーテル基Ｒ５の場合による引続く変換は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１０３０１４０号明細書に記載のベンジル基を離脱する方法及び反応性誘導体Ｒ５Ｘ（ここでＸはハロゲン、トシレート、メシレート又はトリフレートである）を用いるエーテル化により、極性溶剤中の塩基の存在で、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２３４１７３号及び同第２．３７４６７号明細書に記載のように行なう。ベンジル基の離脱のために好適な方法は、例えばシクロヘキサンの存在で、触媒としての水酸化パラジウムを用いる加水分解でもあり、この方法は、プロトン性溶剤例えばアルコール中で、有利に５０〜１５０℃の高められた温度で実施される。

ヒドロキシ基の保護基Ｒ６は、保護基の種類に応じて、除去することができる。

酸性条件下で離脱される場合には、無機酸及び有機酸及びそれらの混合物例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等又はルイス酸例えばボロトリフルオリドエーテレートが好適である。シリル保護基は例えば弗化物例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド又は弗化セシウムを用いて除去することができる。

異性体混合物は、常法で、例えば結晶化、クロマトグラフィ又は造塩により、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーに分割することができる。

生理学的に認容性の酸付加塩の形成のためには、式Ｉの化合物を例えば少量のアルコール中に溶かし、所望の酸の濃溶液を加える。

出発化合物の製造が記載されていない場合には、これらは公知であるか又は、公知の化合物と同様に又は、ここに記載の方法で製造可能である。

例えば、式■の３−カルボン酸エステルの製造は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第５４５０７号、同第２３７４６７号、同第２３４１３７号、同第１３０１４０号、同第１３７３９０号明細書に記載されている。β−カルポリン−３−カルボン酸の製造は、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１６１５７４号明細書に記載の方法で、又はエステルの慣用の酸性又はアルカリ性加水分解により行なう。

次の実施例につき、本発明を説明する。

例　１ジメチルホルムアミド４０　ｍｌ、氷酢酸０．５”１ｍｌ及びイソブチレンオキサイド７．２麿１中の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸３．６２９を８０℃で３時間撹拌する。更にイソブチレンオキサイド３，６ｇを添加の後に、再度８０℃で５時間撹拌する。氷酢酸Ｑ、５７＋４！及びイソブチレンオキサイド７　、２　ｍｌの添加の後に、再度、８０℃ で８時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを留去し、残分に水を加え、ｐＨ−値を４〜５に調整の後に、酢酸エステルで抽出する。濃縮後に、生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、酢酸エステルから再結晶させる。８点１６３〜１６５ ℃の６−ペンジルオキシー４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−Ｌ□ （２−ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル２．３３ｑ　（理論値の５３．６％）が得られる。

例　２エタノール４０ｍ１及びシクロヘキセン２０ｍ１中の６−ベンジルオキシ−４− メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル２．１７ｇに、窒素気下に、Ｐｄ（ＯＨ）２２２０　ｍｇを加え、１１０℃で１時間撹拌する。濾過し、濃縮させる。生成物を酸クロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／エーテルから再結晶させる。融点１９６℃の６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２ −ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル１．６７９（理論値の９７．１％）が得られる。

例　３ＫＯＨｏ、３６ｇをＤＭＳＯＩＯ麿！中に溶かし、６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−２−メチル） −プロビルエステル１．７２ｙを加える。Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏａ　ｍｌ中のクロロピラジン０．６９９をこれに加え、９０℃で４゜５時間撹拌する。冷却後に、氷水中に注ぎ、酢酸でｐＨ５に酸性化し、酸性エステルで抽出する。生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エステルから再結晶させる。融点１５１℃ の４−メトキシメチル−６−、（２−ピラジニルオキシ）−β−カルボリン−３ −カルボン酸−（２−ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル０．６８８ｇ（理論値の３２％）が得６−（５−ブロム−２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸０．８５６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１中に予め装入し、氷酢酸０．１１４ｍｊ及びイソブチレンオキサイド１，８ｍｌを加える。引続き、８０℃で３時間撹拌し、ジメチルホルムアミド９ｖｓｌをこれに加え、８０℃で４時間撹拌する。ジメチルホルムアミド中の氷酢酸０．１１　４１！及びイソブチレンオキサイド１．３ｍ／の添加の後に、８０℃で１２時間撹拌する。溶剤を留去し、残分を酢酸エステル及び水中に入れ、濾過する。濾液の有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製する。酢酸エステルからの再結晶の後に、融点１７６℃の６−（５−ブロム−２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル０．２５１ｇ（理論値の２５、１％）が得られる。

例　５６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル４０４厘９をグリコール３ｍｌ及びキジロール３諷ｌの混合物中−１−メチル−プロピル）−エステル、融点８７〜９０℃；エリスロー６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−エステル、融点１２１〜１２６℃：６−（５−ブロモピリジ−２−イル）−オキシ−４−メドキシメチルーβ−カルポリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル、融点１７６℃：６−ペンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸− （１−メチル−２−メトキシ）−エチルエステル、融点１２３〜１２５℃：６− ペンジルオキシ−４−メトキシメチル−８−カルポリン−３−カルボン酸−（１ −メチル−２−ベンジルオキシ）−エチルエステル、融点１０３〜１０５℃５− イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２−メトキシ）−エチルエステル、融点１０５〜１０６℃：５−イソプロポキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２−メトキシ）−エチルエステル、融点１０３〜１０４℃。

５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ）−エチルエステル、融点１０４〜１０５℃：５−メトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ）−エチルエステル、融点８５〜８６℃：（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボキシレート、融点１２１〜１２６℃：（ＩＲ３，２Ｒ３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−６−ベンジルオキシ−４− メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボキシレート、融点９１〜９４℃。

例　６ローペンジルオキシー４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸− （２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−エステル１３５冨９をアセトン１０ｍ１及び４Ｎ−塩酸１００ｓｌのもとで、８０℃浴温で１時間撹拌する。バッチを濃縮させ、アンモニア水中に入れ、吸引濾過する。融点１９０〜１９２℃の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−イル）エステル１００１１９が得られる同様な方法で、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メチルエステルから、室温で融点１９０〜１９２℃の６−ベンジルオキシ− ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２，２−ジヒドロキシ−プロピ−１−イル）−エステルが製造される。

要　約　書式Ｉ：［式中ＲＡ、Ｒ４及びＲ３は明細書に記載のものを表わす］のβ−カルボリン− ３−ヒドロキシアルキルカルボン酸エステル誘導体並びにその製法及び医薬品中でのその使用が記載されている。

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中ＲＡは、ハロゲン、−ＣＨＲ１−Ｒ２又は−ＯＲ５を表わし、１個又は２個存在していてよく、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は置換又は非置換のフェニル−、ベンジル−又はフェノキシ−基を表わし、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又は置換又は非置換のフェニル−、ベンジル−又はヘタリール基を表わし、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルを表わし、Ｒ３は直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル（これは１個〜数個のＯＲ６で置換されている）を表わし、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ保護基を表わす］の化合物、その異性体又は酸付加塩。
２．６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル、６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−（２ −ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル、４−メトキシメチル−６−（２−ピラジニルオキシ）−β−カルポリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル、６−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−２−メチル）−プロピルエステル。
３．請求の範囲１及び２に記載の化合物を基礎とする医薬品。
４．式Ｉの化合物を製造する方法において、ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中ＲＡ及びＡＢは前記のものを表わす］の化合物と式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルである］のエポキシドとを反応させて、式Ｉの化合物（Ｒ３はヒドロキシで置換されている直鎖又は分枝のＣ２〜Ｃ６−アルキル基を表わす）にするか又はｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中ＲＡ、ＡＢは前記のものを表わす］の化合物をエステル交換し、所望の場合には、引続き置換基Ｒ５をエーテル交換するか又はヒドロキシ保護基Ｒ６を離脱させるか又は異性体を分離するか又は酸付加塩を形成させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製法。
５．請求項４により製造した式Ｉの化合物を薬物学的に認容性の担持剤と混合することを特徴とする、医薬品の製法。