JPS6183155A - ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JPS6183155A JPS6183155A JP60127042A JP12704285A JPS6183155A JP S6183155 A JPS6183155 A JP S6183155A JP 60127042 A JP60127042 A JP 60127042A JP 12704285 A JP12704285 A JP 12704285A JP S6183155 A JPS6183155 A JP S6183155A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- alkyl
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は薬理学上の活性を有する新規なシー及びテトラ
−ヒドロナフタレン類、それらを製造する方法及び中間
体、それらを含む製薬組成物及び動物の治療におけるそ
れらの用途に関する。
−ヒドロナフタレン類、それらを製造する方法及び中間
体、それらを含む製薬組成物及び動物の治療におけるそ
れらの用途に関する。
米国特許第４，１１０，３４７号及び同第４．１１９，
６４３号及び第４，２５１，５３２号及びヨーロッパ特
許公開第２８．０６４号、第２８，４４９号、！７６．
０７５号、第９１．７４８号、第９３，５３４号、第９
３，５３５号及び第９５，３１０号は血圧低下活性又は
抗高血圧活性を有すると記載されている化合物の群を開
示している。
６４３号及び第４，２５１，５３２号及びヨーロッパ特
許公開第２８．０６４号、第２８，４４９号、！７６．
０７５号、第９１．７４８号、第９３，５３４号、第９
３，５３５号及び第９５，３１０号は血圧低下活性又は
抗高血圧活性を有すると記載されている化合物の群を開
示している。
構造的に明らかに異る群の化合物が見出され、それらは
環状又は非環状のアミドにより１位において置換された
ジー及びテトラ−ヒドロナフタレン類でありそのアミド
部分の窒素原子は１位の炭素原子に直接結合している。
環状又は非環状のアミドにより１位において置換された
ジー及びテトラ−ヒドロナフタレン類でありそのアミド
部分の窒素原子は１位の炭素原子に直接結合している。
さらにこれらのジー及びテトラーヒドロナフダレシ類は
血圧低下活性を有することが分った。
血圧低下活性を有することが分った。
従って本発明は式（１）
〔式中Ｒ１はＣ１〜６アルキルカルポニル、Ｃ１〜６ア
ルコキシ力ルボニル％Ｃ１〜６アルキルカルポニルオキ
シｓ ｃｉ〜６ミル６アルキルヒドロキシメチルロ、シ
アノ、クロロ、トリフルオロメチル。
ルコキシ力ルボニル％Ｃ１〜６アルキルカルポニルオキ
シｓ ｃｉ〜６ミル６アルキルヒドロキシメチルロ、シ
アノ、クロロ、トリフルオロメチル。
Ｃ＋〜６アルキルスルフイニル、０１〜６アルキルスル
ホニル、ＣＩ〜６アルコキレスルフイニル、Ｃ１〜６ア
ルコキシスルホニル％ Ｃ，〜６アルキルカルポニルア
ミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルポニルアミノ、Ｃ１〜６
アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ千オ力ル
ボニルｈ Ｃ１〜６アルキルチオカルポニルオキシ、１
−メルカプト−Ｃ２〜７アルキル、ホルミルであるか又
はアミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカ
ルボニルであってそのアミノ部分は１個又は２個のＣ１
〜６アルキル基により置換されていてもよく又はＣＩ〜
６／′ル＋ルスルフイニルアミノ、ＣＩ〜６アルキルス
ルホニルアミノ、Ｃ］〜６アルコキシスルフイニルアミ
ノ又はＣ１〜６アルコキシスルホニルアミノであるか又
はＣ１〜６アルキル、カルボニル、ニトロ又はシアノに
よシ末端が置換されているエチレニルであり； Ｒ２及びＲ３の一つが水素又は０１〜４アルキルであり
そして他の一つがＣ１〜４アルキルであるか又はＲ３及
びＲ４は一緒になって０２〜５ポリメチレンであり； Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１
〜７アシルオキシでありそしてＲ５は水素であるか又は
Ｒ４及びＲ３は一緒になって結合であり ； Ｒ６は水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ８
〜６アルコキシ％ Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ又はアミノ（１個又は２個の独立したＣ１〜６
アルキル基により置換されていてもよい）により置換さ
れていてもよい０１〜６アル午ルであるか、又は０２〜
６アルケニルであるか、又はＣ１〜６アルキル又はＣ１
〜６アルケニル基により又はＣ３〜６アルカノイル基（
３個以内のハロゲン原子により置換されていてもよい）
により又はフェニル基（Ｃ＋〜６アルキル％ Ｃ，〜６
アルコキシ又はハロゲンによジ置換されていてもよい）
により置換されていてもよいアミノであるか、又はアリ
ール又はヘテロアリール（何れもＣ１〜６アルキル、Ｃ
＋〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ及びＣ８〜、２カルポジ酸ア
シルの群から選ばれた１種以上の基又は原子により置換
されていてもよい）であるか、又はＣＩ〜１２カルボン
酸アシルであるか、又は１個又は２個のＣＩ〜６アルキ
ル基により置換されていてもよいアミノ又はアミノカル
ボニルであり、セしてＲ７は水素又はＣ１〜６アルキル
であるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になってＣＨ２−（
ＣＨ２）ｎ −Ｚ −（ＣＨ２） ｍ −（式中ｍ及び
ｎはＯ〜２であってｍ＋ｎはｌ又は２でありそして２は
ＣＨ，，０，Ｓ又はＮＲＣ式中Ｒは水素又は０１〜６ア
ルキルである）である】であり； Ｘは酸素又はぽ黄であり；゛ そして１位の酸素含有基はＲ４がヒドロキシ、０１〜６
アルコキシ又ハＣ１〜７アシルオキシのときＲ４に対し
てトランスである〕 の化合物又は式（１）の化合物が塩化しうる基を含むと
きその裂薬上許答しうる塩を提供する。
ホニル、ＣＩ〜６アルコキレスルフイニル、Ｃ１〜６ア
ルコキシスルホニル％ Ｃ，〜６アルキルカルポニルア
ミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルポニルアミノ、Ｃ１〜６
アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ千オ力ル
ボニルｈ Ｃ１〜６アルキルチオカルポニルオキシ、１
−メルカプト−Ｃ２〜７アルキル、ホルミルであるか又
はアミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカ
ルボニルであってそのアミノ部分は１個又は２個のＣ１
〜６アルキル基により置換されていてもよく又はＣＩ〜
６／′ル＋ルスルフイニルアミノ、ＣＩ〜６アルキルス
ルホニルアミノ、Ｃ］〜６アルコキシスルフイニルアミ
ノ又はＣ１〜６アルコキシスルホニルアミノであるか又
はＣ１〜６アルキル、カルボニル、ニトロ又はシアノに
よシ末端が置換されているエチレニルであり； Ｒ２及びＲ３の一つが水素又は０１〜４アルキルであり
そして他の一つがＣ１〜４アルキルであるか又はＲ３及
びＲ４は一緒になって０２〜５ポリメチレンであり； Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１
〜７アシルオキシでありそしてＲ５は水素であるか又は
Ｒ４及びＲ３は一緒になって結合であり ； Ｒ６は水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ８
〜６アルコキシ％ Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ又はアミノ（１個又は２個の独立したＣ１〜６
アルキル基により置換されていてもよい）により置換さ
れていてもよい０１〜６アル午ルであるか、又は０２〜
６アルケニルであるか、又はＣ１〜６アルキル又はＣ１
〜６アルケニル基により又はＣ３〜６アルカノイル基（
３個以内のハロゲン原子により置換されていてもよい）
により又はフェニル基（Ｃ＋〜６アルキル％ Ｃ，〜６
アルコキシ又はハロゲンによジ置換されていてもよい）
により置換されていてもよいアミノであるか、又はアリ
ール又はヘテロアリール（何れもＣ１〜６アルキル、Ｃ
＋〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ及びＣ８〜、２カルポジ酸ア
シルの群から選ばれた１種以上の基又は原子により置換
されていてもよい）であるか、又はＣＩ〜１２カルボン
酸アシルであるか、又は１個又は２個のＣＩ〜６アルキ
ル基により置換されていてもよいアミノ又はアミノカル
ボニルであり、セしてＲ７は水素又はＣ１〜６アルキル
であるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になってＣＨ２−（
ＣＨ２）ｎ −Ｚ −（ＣＨ２） ｍ −（式中ｍ及び
ｎはＯ〜２であってｍ＋ｎはｌ又は２でありそして２は
ＣＨ，，０，Ｓ又はＮＲＣ式中Ｒは水素又は０１〜６ア
ルキルである）である】であり； Ｘは酸素又はぽ黄であり；゛ そして１位の酸素含有基はＲ４がヒドロキシ、０１〜６
アルコキシ又ハＣ１〜７アシルオキシのときＲ４に対し
てトランスである〕 の化合物又は式（１）の化合物が塩化しうる基を含むと
きその裂薬上許答しうる塩を提供する。
Ｒ，の下位群ｉｌ：０１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３
〜６アルコキシカルボニル、ニトロ又はシアノである。
〜６アルコキシカルボニル、ニトロ又はシアノである。
好ましくはＲ１はＣＩ〜６アルキルカルボニル例えばア
セチルであるか又はニトロ又はシアノである。
セチルであるか又はニトロ又はシアノである。
好ましくはＢ１ のアルキル含有基のアルキル部分又
はアルキル基はメチル又はエチルである。
はアルキル基はメチル又はエチルである。
好ましくはＲ２及びＲ３はともにＣ３〜４アルキル特に
ともにメチルである。
ともにメチルである。
Ｒ４が０１〜６アルコキシでありセしてＲ５が水素のと
キＲ４の好ましい例はメトキシ及びエトキシを含みその
中でメトキシがより好ましい。Ｒ４がＣ１〜７アシルオ
キシでありＲ５が水素のときＲ４の好ましい群は未置換
のカルボキシリックアシルオキシ例えば未置換脂肪族ア
シルオキシである。
キＲ４の好ましい例はメトキシ及びエトキシを含みその
中でメトキシがより好ましい。Ｒ４がＣ１〜７アシルオ
キシでありＲ５が水素のときＲ４の好ましい群は未置換
のカルボキシリックアシルオキシ例えば未置換脂肪族ア
シルオキシである。
しかしＲ４及びＲ５が一緒になって結合であるか又はＲ
４及びＲ３がともに水素であるか又は特にＲ４がヒドロ
キシでありセしてＲ５が水素であるのがよシ好ましい。
４及びＲ３がともに水素であるか又は特にＲ４がヒドロ
キシでありセしてＲ５が水素であるのがよシ好ましい。
Ｒ６がＣ１〜６アルキルのときＲ６の例はメチル、エチ
ル及びｎ−及びイソ−プロピル禽舎む。好ましくはその
ようなＲ６はメチルである。
ル及びｎ−及びイソ−プロピル禽舎む。好ましくはその
ようなＲ６はメチルである。
Ｒ６がハロゲンによジ置換されたＣ、〜６アルキルのと
きＲ６の下位群は塩素又は臭素により置換されたＣＩ〜
６アルキルである。その例は塩素又は臭素により末端置
換されたメチル又はエチルを含む。
きＲ６の下位群は塩素又は臭素により置換されたＣＩ〜
６アルキルである。その例は塩素又は臭素により末端置
換されたメチル又はエチルを含む。
Ｒ６がヒドロキシによジ置換された０１〜６アルキルの
ときはＲ６の例はヒドロキシにより末端が置換されたメ
チル又はエチル？含む。
ときはＲ６の例はヒドロキシにより末端が置換されたメ
チル又はエチル？含む。
Ｒ６がフルコキシによジ置換された０１〜６アルキルの
ときＲ６の下位群はメトキシ又はエトキシによジ置換さ
れた０１〜６アルキルである。それらの例はメトキシ又
はエトキシにより末端が置換されたメチル又はエチルを
含む。
ときＲ６の下位群はメトキシ又はエトキシによジ置換さ
れた０１〜６アルキルである。それらの例はメトキシ又
はエトキシにより末端が置換されたメチル又はエチルを
含む。
Ｒ６がＣ＋〜６アルコキシカルボニルにより置換された
ＣＩ〜６アルキルのときＲ６の下位群はメトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルにより置換されたＣ１〜６
アルキルである。それらの例はメトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルによシ末端が置換されたメチル又は
エチルを含む。
ＣＩ〜６アルキルのときＲ６の下位群はメトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルにより置換されたＣ１〜６
アルキルである。それらの例はメトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルによシ末端が置換されたメチル又は
エチルを含む。
Ｒ６がカルボキシによりを換された０１〜６アルキルの
ときＲ６の例はカルボキシにより末端が置換されたメチ
ル又はエチルを含む。
ときＲ６の例はカルボキシにより末端が置換されたメチ
ル又はエチルを含む。
Ｒ６が１個又は２個の独立したＣ＋〜６アルキル基によ
り置換されていてもよいアミノによシ置換立して水素又
はＣ宜〜６アルキルである）ｔ−含む。
り置換されていてもよいアミノによシ置換立して水素又
はＣ宜〜６アルキルである）ｔ−含む。
ｎの例は１及２特に１ｆ、含む。好ましくはＲ１及びＲ
１゜はそれぞれ独立して水素及びメチルから選ばれる。
１゜はそれぞれ独立して水素及びメチルから選ばれる。
Ｒ８がＣ２〜６アルケニルのときＲ６の例はビニル、プ
ロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル、ｌ−メチルビ
ニル、フチ−１−エニル、ブチ−２−エニル、ブチ−３
−エニル、■−メチレンプロピル又はニーメチルプロペ
−２−エニルであって立体異性体が存在すると角それら
のＥ及び２型の両方を含む。
ロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル、ｌ−メチルビ
ニル、フチ−１−エニル、ブチ−２−エニル、ブチ−３
−エニル、■−メチレンプロピル又はニーメチルプロペ
−２−エニルであって立体異性体が存在すると角それら
のＥ及び２型の両方を含む。
Ｒ６が前述の如（・規定されて置換されていてもよいア
ミノのときｈｕｇ の例はメチル、エチル、プロピル
、ブチル、アリル又はトリクロロアセチル基により又は
１個のメチル、メトキシ又は塩素の基又は原子により置
換されていてもよいフェニル基により置換されていても
よいアミノ；特にアミノ、メチルアミノ及び１個のメチ
ル、メトキシ又は塩素の基又は原子によジフェニル環に
おいて置換されていてもよいフェニルアミノを含む。
ミノのときｈｕｇ の例はメチル、エチル、プロピル
、ブチル、アリル又はトリクロロアセチル基により又は
１個のメチル、メトキシ又は塩素の基又は原子により置
換されていてもよいフェニル基により置換されていても
よいアミノ；特にアミノ、メチルアミノ及び１個のメチ
ル、メトキシ又は塩素の基又は原子によジフェニル環に
おいて置換されていてもよいフェニルアミノを含む。
Ｒ６がアリールのときＲ６の例はフェニル及びナフチル
を含みその中でフェニルが好ましい。
を含みその中でフェニルが好ましい。
Ｒ６ヘテロアリールの下位群は５−又は６−員の単環又
は９−又はＪ〇−員の二環へテロアリールであシその中
５−又は６−員単環へテロアリールが好ましい。さらに
５−又は６−員単環又は９−又Ｆｉ１ｏ−員二環へテロ
アリールは好ましくは酸素、窒素及び７黄の群から選ば
れそして１個よシも多いヘテロ原子が存在する場合同−
又は異る１、２又は３個のへテロ原子を含む。
は９−又はＪ〇−員の二環へテロアリールであシその中
５−又は６−員単環へテロアリールが好ましい。さらに
５−又は６−員単環又は９−又Ｆｉ１ｏ−員二環へテロ
アリールは好ましくは酸素、窒素及び７黄の群から選ば
れそして１個よシも多いヘテロ原子が存在する場合同−
又は異る１、２又は３個のへテロ原子を含む。
酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は３個の
へテロ原子を含む５−又は６−員の単環へテロアリール
の例はフリル、チェニル、ピリル、オキサシリル、チア
ゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジル
、ビリタジル、ピリミジル、ピラジル及びトリアジルを
含む。これらの基の好ましい例はフラニル、チェニル、
ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フリル、２−及
び３−ピリル、２−及び３−チェニル及び２−１３−及
び４−ピリジルを含む。
へテロ原子を含む５−又は６−員の単環へテロアリール
の例はフリル、チェニル、ピリル、オキサシリル、チア
ゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジル
、ビリタジル、ピリミジル、ピラジル及びトリアジルを
含む。これらの基の好ましい例はフラニル、チェニル、
ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フリル、２−及
び３−ピリル、２−及び３−チェニル及び２−１３−及
び４−ピリジルを含む。
Ｐ素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又け３個の
へテロ原子を含む９−又はｌ〇−員の二項へテロアリー
ルの例はベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インドリル
及びイミダゾリル、キノリル及びインキノリル及びキナ
ゾニルを含む。これらの基の好ましい例は２−及び３−
ベンゾフリル、２−及び３−ベンゾチェニル及び２−及
び３−インドリル及び２−及び３−キノリルを含む。
へテロ原子を含む９−又はｌ〇−員の二項へテロアリー
ルの例はベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インドリル
及びイミダゾリル、キノリル及びインキノリル及びキナ
ゾニルを含む。これらの基の好ましい例は２−及び３−
ベンゾフリル、２−及び３−ベンゾチェニル及び２−及
び３−インドリル及び２−及び３−キノリルを含む。
好ましくはアリール又はヘテロアリールの任意の置換の
基又は原子の数は１，２．３又に４である。
基又は原子の数は１，２．３又に４である。
アリール又はへテロアリールの任意の置換の基又は原子
の好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ
、ニトロ又はシアノを含む。
の好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ
、ニトロ又はシアノを含む。
Ｒ６の下位群はフェニル又はナフチル又は５−又は６−
員の単環又は９−又は１〇−員の二環へテロアリールで
あって、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基はＣ
１〜６アルキル、ＣＩ〜６アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロ又はシアノの群から選ばれ７’
ＣＩ、２．３又は４個の基又は原子により置換されてい
てもよい。
員の単環又は９−又は１〇−員の二環へテロアリールで
あって、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基はＣ
１〜６アルキル、ＣＩ〜６アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロ又はシアノの群から選ばれ７’
ＣＩ、２．３又は４個の基又は原子により置換されてい
てもよい。
前述の如く規定されて置換されていてもよいフェニルの
好ましい下位群はフェニル、４−［換フェニル、３−置
換フェニル、３，４−ジ曾換）工ニルそして３，４，５
−トリ置換フェニルである。前述の如く規定されて置換
されていてもよいフェニルの特別す例はフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−シア
ノフェニル、３−ニトロフェニル、３．４−ジクロロフ
ェニル及び３，４．５− トリメトキシフェニルを含む
。
好ましい下位群はフェニル、４−［換フェニル、３−置
換フェニル、３，４−ジ曾換）工ニルそして３，４，５
−トリ置換フェニルである。前述の如く規定されて置換
されていてもよいフェニルの特別す例はフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−シア
ノフェニル、３−ニトロフェニル、３．４−ジクロロフ
ェニル及び３，４．５− トリメトキシフェニルを含む
。
前述の如く規定されて置換されていてもよい５−又は６
−員の単環又は９−又はｌ〇−員の二環のヘテロアリー
ルの好ましい下位群は未置換又はモノ置換５−又は６−
員の単環又は９−又は１〇−員の二環のへテロアリール
、特に未を換の５−又は６−員の単環又は９−又はｌ〇
−員の二環のへテロアリールである。
−員の単環又は９−又はｌ〇−員の二環のヘテロアリー
ルの好ましい下位群は未置換又はモノ置換５−又は６−
員の単環又は９−又は１〇−員の二環のへテロアリール
、特に未を換の５−又は６−員の単環又は９−又はｌ〇
−員の二環のへテロアリールである。
Ｒ６及びＲ７が一緒になってＣＨｘ −（ＣＨ２）ｎ
−Ｚ −（ＣＨ２）ｍ−であるとき１位のジー又はテト
ラ−ヒドロナフタレンを置換する得られた基はピロリド
ニル又はピペリドニルの何れかである。
−Ｚ −（ＣＨ２）ｍ−であるとき１位のジー又はテト
ラ−ヒドロナフタレンを置換する得られた基はピロリド
ニル又はピペリドニルの何れかである。
Ｒ６及びＲ？ の好ましい例はＲ６メチＪし及びＲ７
水素でありセしてＲ６及び且７ は一緒になって０３又
はＣ４ポリメチレンである０ 好ましくはＸは酸素である。
水素でありセしてＲ６及び且７ は一緒になって０３又
はＣ４ポリメチレンである０ 好ましくはＸは酸素である。
式（１）の化合物が置換されていてもよいアミノ基であ
る塩化しうる基を含むとき該化合物の製薬上許容しうる
塩の例は酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩を含む
。この塩化しうる基はＲ６基の内にあるだろう。Ｒ６内
のカルボキシ基は又塩化されて金属塩例えばアルカリ金
属塩又は置換されていてもよいアンモニウム塩を形成し
よう。
る塩化しうる基を含むとき該化合物の製薬上許容しうる
塩の例は酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩を含む
。この塩化しうる基はＲ６基の内にあるだろう。Ｒ６内
のカルボキシ基は又塩化されて金属塩例えばアルカリ金
属塩又は置換されていてもよいアンモニウム塩を形成し
よう。
好ましくは式（１）の化合物は実質的に純粋な形である
。
。
Ｒ４が水素、ヒドロキシ％Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ２
〜７アシルオキシでありセしてＲ５が水素である式（１
）の化合物は無対称でありそれ故光学的異“性体の形で
存在しうる。本発明はすべてのこの異性体を個々にそし
て混合物例えばラセミ体をも包含する。
〜７アシルオキシでありセしてＲ５が水素である式（１
）の化合物は無対称でありそれ故光学的異“性体の形で
存在しうる。本発明はすべてのこの異性体を個々にそし
て混合物例えばラセミ体をも包含する。
式ＣＩ）の化合物の例は下Ｒごの実施例で製造きれる化
合物を含む。
合物を含む。
本発明は式（１）の化合物を製造する方法又は式（１）
の化合物が塩化しうる基を含むときその製薬上許容しう
る塩を提供し、それは （＋）式（ＩＩ） （式中Ｒ，ｌはＲ１又はそれに転換しうる基又は原子で
あり、Ｒ２及びＲ３は前記同様であυ、Ｒ４１はヒドロ
キシ、Ｃ，〜６アルコキシ又はＣＩ〜ファシルオキシで
あり、そしてＲｙｌは水素又は０１〜．アルキルであっ
てＲ７１Ｎ Ｈ基はＲ４１基に対してトランスである〕 の化合物を （ａｌ 式（Ｉ［１） Ｒ４−Ｃｏ −Ｌ＋ （Ｉｎ） （式中Ｌ１ は脱離基でありそしてＲ，μ水素である
か、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＩ〜６アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ又はＲ６について前記に規定した
ように置換されていてもよいアミノにより置換されてい
てもよいＣ＋〜６アルキルであるか、又はＣ２〜６アル
ケニＪｌ、であるか、又はＲ６について前記に規定した
ような任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロ
アリールであるか又は前記に規定したようにＲ６へ転換
しつる基である） のアシル化剤によジアシル化しそして次にＲ７が水素で
あシ丸６ がＺ （ＣＨ２）ＺＬ （式中２は３又は
４でありそしてＺは脱離基である）であるとき得られた
化合物を環化し： （ｂ） 式（■） Ｘ＝ Ｃ＝ Ｎ ＠Ｒｎ （ＩＶ）（式中Ｒ１１
は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ！〜６アルケニルである
か、又は３個以内のハロゲン原子により置換されていて
もよいＣ夏〜−フルカッイルであるか、又はＣ１〜６ア
ルキル、０１〜６アルコキシ又はハロゲンによジ置換さ
れていてもよいフェニルでありそしてＸは酸素又は硫黄
である）の化合物によりアシル化しそして次にＲ１１が
水素のときＲ１１を転換してもよ〈；又は （１１）式（１）の得られた化合物においてＲｓ 及び
Ｒ７が一緒になッテ−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＥ
（ｚ）ｍ−Ｃ式中ｎ、Ｚ及びｍは前記同様である〕であ
夛そしてＲ４及びＲ５が一緒になって結合であるか又は
それぞれが水素のとき、式（Ｖ） （式中Ｒ，ｌはＲ１又はそれに転換しうる基又は原子で
ありＲ２及びＲ３は前記同様である〕の化合物と式（■
） Ｒ１３ＮＨＣＯＲ１２ＣＭ） （式中ＲＩ２及びＲＩ３は一緒になって−ＣＨ，（ＣＨ
２）ｎ −Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ −Ｃ式中ｎ、Ｚ及びｍは
前記同様である）であるｊの化合物とを反応させ： Ｒ，ｌがＲ１へ転換しうる基又は原子のとき該基又は原
子をＲ１へ転換し；得られた化合物のＲ１又はＲ４をそ
れぞれ他のＲ１又はＲ４へ転換してもよ〈；得られた化
合物のＲ４及びＲ５がそれぞれヒドロキシ及び水素のと
き該化合物を脱メしてＲ４及びＲｓ が−臂になって
結合である他の化合物を得てもよく、そしてＲ４及びＲ
ｓ が一緒になって結合である得られた化合物全環元
してＲ４及びＲ３がそれぞれ水素である化合物を得ても
よく；そして得られた化合物のＲ７−Ｎ −Ｃｏ −Ｒ
ａ基をチア化してＸが硫黄である化合物を得てもよ〈；
そして式ＣＩ）の得られた化合物が塩化しうる基を含む
ときその製薬上許容しうる塩を形成してもよいことよυ
なる。
の化合物が塩化しうる基を含むときその製薬上許容しう
る塩を提供し、それは （＋）式（ＩＩ） （式中Ｒ，ｌはＲ１又はそれに転換しうる基又は原子で
あり、Ｒ２及びＲ３は前記同様であυ、Ｒ４１はヒドロ
キシ、Ｃ，〜６アルコキシ又はＣＩ〜ファシルオキシで
あり、そしてＲｙｌは水素又は０１〜．アルキルであっ
てＲ７１Ｎ Ｈ基はＲ４１基に対してトランスである〕 の化合物を （ａｌ 式（Ｉ［１） Ｒ４−Ｃｏ −Ｌ＋ （Ｉｎ） （式中Ｌ１ は脱離基でありそしてＲ，μ水素である
か、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＩ〜６アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ又はＲ６について前記に規定した
ように置換されていてもよいアミノにより置換されてい
てもよいＣ＋〜６アルキルであるか、又はＣ２〜６アル
ケニＪｌ、であるか、又はＲ６について前記に規定した
ような任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロ
アリールであるか又は前記に規定したようにＲ６へ転換
しつる基である） のアシル化剤によジアシル化しそして次にＲ７が水素で
あシ丸６ がＺ （ＣＨ２）ＺＬ （式中２は３又は
４でありそしてＺは脱離基である）であるとき得られた
化合物を環化し： （ｂ） 式（■） Ｘ＝ Ｃ＝ Ｎ ＠Ｒｎ （ＩＶ）（式中Ｒ１１
は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ！〜６アルケニルである
か、又は３個以内のハロゲン原子により置換されていて
もよいＣ夏〜−フルカッイルであるか、又はＣ１〜６ア
ルキル、０１〜６アルコキシ又はハロゲンによジ置換さ
れていてもよいフェニルでありそしてＸは酸素又は硫黄
である）の化合物によりアシル化しそして次にＲ１１が
水素のときＲ１１を転換してもよ〈；又は （１１）式（１）の得られた化合物においてＲｓ 及び
Ｒ７が一緒になッテ−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＥ
（ｚ）ｍ−Ｃ式中ｎ、Ｚ及びｍは前記同様である〕であ
夛そしてＲ４及びＲ５が一緒になって結合であるか又は
それぞれが水素のとき、式（Ｖ） （式中Ｒ，ｌはＲ１又はそれに転換しうる基又は原子で
ありＲ２及びＲ３は前記同様である〕の化合物と式（■
） Ｒ１３ＮＨＣＯＲ１２ＣＭ） （式中ＲＩ２及びＲＩ３は一緒になって−ＣＨ，（ＣＨ
２）ｎ −Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ −Ｃ式中ｎ、Ｚ及びｍは
前記同様である）であるｊの化合物とを反応させ： Ｒ，ｌがＲ１へ転換しうる基又は原子のとき該基又は原
子をＲ１へ転換し；得られた化合物のＲ１又はＲ４をそ
れぞれ他のＲ１又はＲ４へ転換してもよ〈；得られた化
合物のＲ４及びＲ５がそれぞれヒドロキシ及び水素のと
き該化合物を脱メしてＲ４及びＲｓ が−臂になって
結合である他の化合物を得てもよく、そしてＲ４及びＲ
ｓ が一緒になって結合である得られた化合物全環元
してＲ４及びＲ３がそれぞれ水素である化合物を得ても
よく；そして得られた化合物のＲ７−Ｎ −Ｃｏ −Ｒ
ａ基をチア化してＸが硫黄である化合物を得てもよ〈；
そして式ＣＩ）の得られた化合物が塩化しうる基を含む
ときその製薬上許容しうる塩を形成してもよいことよυ
なる。
式ＣＤＩ）のアシル化剤による式（１１）の化合物のア
シル化である方法（ｉＨａ）ＶＣおいて脱離基Ｌ１
は−級又は二級のアミノ求核基によジ置換されうる基で
ある。この基の例ハ０１〜４アルカノイルオキシ及びハ
ロゲン例えば塩素及び臭素である。脱離基Ｌ１ がこ
れらの例の何れかのとき式（１）のアシル物であろう。
シル化である方法（ｉＨａ）ＶＣおいて脱離基Ｌ１
は−級又は二級のアミノ求核基によジ置換されうる基で
ある。この基の例ハ０１〜４アルカノイルオキシ及びハ
ロゲン例えば塩素及び臭素である。脱離基Ｌ１ がこ
れらの例の何れかのとき式（１）のアシル物であろう。
もしそれが混合した無水物であるならばこれはハロゲン
化物それ自体を用いるのよシも好まれないがそれはカル
ボン酸及び酸ハロゲン化物からその場で製造されよう。
化物それ自体を用いるのよシも好まれないがそれはカル
ボン酸及び酸ハロゲン化物からその場で製造されよう。
式（１）の所望の化合物のＲ６が前記に規定された如き
Ｒ６の置換されていてもよいアミノ置換アルキル基のと
き方法（ｉ）（ａ）においてＲ８は前記に規定されたＲ
６ 置換アルキル基へ転換しうる基であり特にそれはハ
ロゲン特に臭素により置換された０１〜６アルキルであ
るのが好ましい。方法（１）（ａ）の得られた化合物の
Ｒ，ハロゲン置換基はアンモニア又は対応するアルキル
−又はジアルキルアミンにより従来性われているアミノ
化反応によシ＃記に規定した如く置換されていてもよい
゛７ミノであるＲ６ 置換基へ転換されよう。
Ｒ６の置換されていてもよいアミノ置換アルキル基のと
き方法（ｉ）（ａ）においてＲ８は前記に規定されたＲ
６ 置換アルキル基へ転換しうる基であり特にそれはハ
ロゲン特に臭素により置換された０１〜６アルキルであ
るのが好ましい。方法（１）（ａ）の得られた化合物の
Ｒ，ハロゲン置換基はアンモニア又は対応するアルキル
−又はジアルキルアミンにより従来性われているアミノ
化反応によシ＃記に規定した如く置換されていてもよい
゛７ミノであるＲ６ 置換基へ転換されよう。
よシ好ましくはないがＲ８は保護されたアミノ、保護さ
れた０１〜６アルキルアミノ又は２個の独立したＣＩ〜
６アルキル基により置換されたアミノでありそれは方法
（ｉＨａ）におけるＲ８ アミノ官能基を保護するの
に必要である。
れた０１〜６アルキルアミノ又は２個の独立したＣＩ〜
６アルキル基により置換されたアミノでありそれは方法
（ｉＨａ）におけるＲ８ アミノ官能基を保護するの
に必要である。
式（ＩＩ）のアシル化剤が酸無水物のとき式（ＩＩ）の
化合物のアシル化は酸受容体例えば酢酸ナトリウムの存
在下任意には溶媒として無水物を用い行われよう。
化合物のアシル化は酸受容体例えば酢酸ナトリウムの存
在下任意には溶媒として無水物を用い行われよう。
式（Ｉ［ｌ）のアシル化剤が酸ハロゲン化物のとき式（
ＩＩ）の化合物のアシル化は好ましくは酸受容体例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピコ
リン又は炭酸のカリウム、カルレウム又はナトリウムの
存在下非水性媒体例えばジクロロメタン中で行あれる。
ＩＩ）の化合物のアシル化は好ましくは酸受容体例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピコ
リン又は炭酸のカリウム、カルレウム又はナトリウムの
存在下非水性媒体例えばジクロロメタン中で行あれる。
式（ＩＩ）の化合物のＲ４１がヒドロキシのときヒドロ
キシ基と式（ＩＩＩ）のアシル化剤との間に副反応の危
険がある。しかし反応はコントロールされた条件下で行
われて例えば酸無水物について前述したようなやシ方で
式（Ｉｌｌ）のアシル化剤で脱離基り。
キシ基と式（ＩＩＩ）のアシル化剤との間に副反応の危
険がある。しかし反応はコントロールされた条件下で行
われて例えば酸無水物について前述したようなやシ方で
式（Ｉｌｌ）のアシル化剤で脱離基り。
として０２〜ｇアシルオキシ基を用いる及び／又は反応
を比較的低い温度例えば１０゛Ｃ以下で行うことにより
アミンＲ，Ｉ ＮＨ−のみがアシル化される。
を比較的低い温度例えば１０゛Ｃ以下で行うことにより
アミンＲ，Ｉ ＮＨ−のみがアシル化される。
又より好ましくはないがもし式（１）の得られた化合物
のＲ４がヒドロキシでありそして式（ＩＩＩ）のアシル
化剤との反応後後述するようにヒドロキシに転換される
ならばＲ４”は式（ｆｆ）の化合物においてＣ１〜フア
シルオキシであろう。
のＲ４がヒドロキシでありそして式（ＩＩＩ）のアシル
化剤との反応後後述するようにヒドロキシに転換される
ならばＲ４”は式（ｆｆ）の化合物においてＣ１〜フア
シルオキシであろう。
Ｒ，がＺ（ＣＨｚ）Ｚ Ｃ式中置換基は前記同様である
）のとき脱離基Ｚはカルボニル基に隣接した二級アミノ
求核基により置換されうる基である。好ましい例は塩素
である。
）のとき脱離基Ｚはカルボニル基に隣接した二級アミノ
求核基により置換されうる基である。好ましい例は塩素
である。
Ｒ８がＺ（ＣＨｚ）Ｚ Ｃ式中置換基は前記同様である
〕のとき環化反応は好ましくは不活性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で行われる。
〕のとき環化反応は好ましくは不活性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で行われる。
方法（ｉ）Ｑ））において式（ＩＶ）の化合物のＲ１１
が前記に規定したように置換されていてもよいＣ１〜６
アルキル％ Ｃ，〜６アルカノイル又は前記に規定した
ように置換されていてもよいフェニルのトキ式（ＩＩ）
及び（ＩＶ）の化合物間の反応は好ましくは室温以下特
に１０℃以下で溶媒例えば塩化メチレン中で行われる。
が前記に規定したように置換されていてもよいＣ１〜６
アルキル％ Ｃ，〜６アルカノイル又は前記に規定した
ように置換されていてもよいフェニルのトキ式（ＩＩ）
及び（ＩＶ）の化合物間の反応は好ましくは室温以下特
に１０℃以下で溶媒例えば塩化メチレン中で行われる。
Ｒ１＋が水素のとき式（ｆｆ）及び（ＩＶ）の化合物間
の反応は好ましくは鉱酸例えば希塩酸により酸性にされ
たメタノールを含んでもよい水性媒体中で対応す不アル
カリ金属シアナート又はチオシアナート例えばナトリウ
ム又はカリウムのそれを用いて行われる。やや高い温度
例えば５０〜９０℃が好ましい。
の反応は好ましくは鉱酸例えば希塩酸により酸性にされ
たメタノールを含んでもよい水性媒体中で対応す不アル
カリ金属シアナート又はチオシアナート例えばナトリウ
ム又はカリウムのそれを用いて行われる。やや高い温度
例えば５０〜９０℃が好ましい。
式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との方法（１１
）の反応において例えば水素化ナトリウムの存在下式（
Ｖｌ）の化合物の陰イオンの形成を助けるような塩基性
条件下で反応が行われるのが特に好ましい。
）の反応において例えば水素化ナトリウムの存在下式（
Ｖｌ）の化合物の陰イオンの形成を助けるような塩基性
条件下で反応が行われるのが特に好ましい。
本反応が式（Ｖ）の化合物のエポキシド基の澁開裂を生
じさせるだけでなく生底物の脱水を生じさせてＲ４及び
Ｒ５が一緒になって結合である式（１）の化合物そのも
の又はそれに相当する化合物を生じさせることが分った
。もしＲ４及びＲ５が結合以外の式（１）の化合物を製
造することが望ましいならは次の転換は下記の如く必要
である。
じさせるだけでなく生底物の脱水を生じさせてＲ４及び
Ｒ５が一緒になって結合である式（１）の化合物そのも
の又はそれに相当する化合物を生じさせることが分った
。もしＲ４及びＲ５が結合以外の式（１）の化合物を製
造することが望ましいならは次の転換は下記の如く必要
である。
前記に規定したＲ１ ・＼転換しうる基ＲＩ １及び
Ｒ１へのその転換は当業者に周知である。それらはしば
しば式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の製
造のために前記に規定した任意の反応段階に対して保護
された形の基Ｒ１であろう。
Ｒ１へのその転換は当業者に周知である。それらはしば
しば式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の製
造のために前記に規定した任意の反応段階に対して保護
された形の基Ｒ１であろう。
保護剤及びその付加及び除去の例は一般に当業者に周知
である。
である。
例えばもし任意のチア化反応が式（Ｉ）（式中Ｒ。
がカルボニル含有基であυそしてＸが硫黄である）の化
合物を得るように行われるならば式（Ｉｔ）及び（ＩＩ
Ｉ）又Ｕ （ＩＶ）、又ハ（ｖ）及ヒ（■）ノ化合物ノ
反応においてＲ，ｌが保護されたカルボニル含有基であ
る式（１１）又Ｈ（Ｖ）の対応する化合物を用いそして
得られた化合物のチア化後保護されたカルボニル含有基
ｅＲｔ の必要なカルボニル含有基へ転換するのが好
ましい。好ましいカルボニル保護基の例は従来性われて
いるやシ方で付加及び除去されうるケタール化剤を含む
。
合物を得るように行われるならば式（Ｉｔ）及び（ＩＩ
Ｉ）又Ｕ （ＩＶ）、又ハ（ｖ）及ヒ（■）ノ化合物ノ
反応においてＲ，ｌが保護されたカルボニル含有基であ
る式（１１）又Ｈ（Ｖ）の対応する化合物を用いそして
得られた化合物のチア化後保護されたカルボニル含有基
ｅＲｔ の必要なカルボニル含有基へ転換するのが好
ましい。好ましいカルボニル保護基の例は従来性われて
いるやシ方で付加及び除去されうるケタール化剤を含む
。
Ｒ１基へ転換されうるＲ３１基のこの転換は文武（Ｉｔ
）の化合物又はそれへの中間体で行われよう。
）の化合物又はそれへの中間体で行われよう。
例えばＲ，１臭素はシアン化銅ＣＩ）との反応によジシ
アノへ転換されよう。
アノへ転換されよう。
式（１）の得られた化合物のＲ＋ の他のＲ１への任
意の転換の例は又酸化による「−とドロキシエチル」基
の７セチルへの任意の転換、サンドマイヤー反応による
アミノ基の塩素原子への任意の転換又はニトロ化による
水素原子のニトロ基への任意の転換を含む。
意の転換の例は又酸化による「−とドロキシエチル」基
の７セチルへの任意の転換、サンドマイヤー反応による
アミノ基の塩素原子への任意の転換又はニトロ化による
水素原子のニトロ基への任意の転換を含む。
式（１１）及び（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の反応
はＲ４がヒドロキシ、０１〜６アルコキシ又ハＣ１〜７
アシルオキシである式（１）の化合物をもたらすが式（
Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物の反応はＲ４がヒドロキシで
ある式（１）の化合物をもたらす。式（１）の化合物の
Ｒ４の他のＲ４への任意の転換の例は当業者に一般に周
知である。例えばＲ４がヒドロキシのときそれは塩基例
えば水酸化カリウムの存在下不活性溶媒例えばトルエン
中で沃化アルキルを用いてアルキル化されるか又はそれ
は酸受容体の存在下非ヒドロキシル溶剤中でカルボン酸
塩化物又は無水物を用いてアシル化されよう。又Ｒ４が
Ｃ１〜？アシルオキシ又はＣ１〜６アルコキシのと声そ
れは例えば希鉱酸による従来性われている加水分解によ
ジヒドロキシへ転換されよう。
はＲ４がヒドロキシ、０１〜６アルコキシ又ハＣ１〜７
アシルオキシである式（１）の化合物をもたらすが式（
Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物の反応はＲ４がヒドロキシで
ある式（１）の化合物をもたらす。式（１）の化合物の
Ｒ４の他のＲ４への任意の転換の例は当業者に一般に周
知である。例えばＲ４がヒドロキシのときそれは塩基例
えば水酸化カリウムの存在下不活性溶媒例えばトルエン
中で沃化アルキルを用いてアルキル化されるか又はそれ
は酸受容体の存在下非ヒドロキシル溶剤中でカルボン酸
塩化物又は無水物を用いてアシル化されよう。又Ｒ４が
Ｃ１〜？アシルオキシ又はＣ１〜６アルコキシのと声そ
れは例えば希鉱酸による従来性われている加水分解によ
ジヒドロキシへ転換されよう。
Ｒ４及びＲ６がそれぞれヒドロキシ及び水素である式Ｃ
Ｉ）の得られた化合物のＲ４及びＲ５が一緒になって結
合である式（１）の他の化合物への任意の脱水は従来性
われている脱水条件下例えば還流温度で全活性溶媒例え
ば乾燥テトラヒドロフラン中で脱水剤例えば水素化ナト
リウムを用いることにより行われよう。
Ｉ）の得られた化合物のＲ４及びＲ５が一緒になって結
合である式（１）の他の化合物への任意の脱水は従来性
われている脱水条件下例えば還流温度で全活性溶媒例え
ば乾燥テトラヒドロフラン中で脱水剤例えば水素化ナト
リウムを用いることにより行われよう。
Ｒ４及びＲ５が一緒になって結合である式ＣＩ）の得ら
れた化合物のＲ４及びＲ器 がそれぞれ水素である式
（１）の他の化合物への任意の還元は木炭上のパラジウ
ムの触媒を用いる水素化により行われよう。
れた化合物のＲ４及びＲ器 がそれぞれ水素である式
（１）の他の化合物への任意の還元は木炭上のパラジウ
ムの触媒を用いる水素化により行われよう。
式（１）の化合物のＲｔ −Ｎ −Ｃｏ −Ｒｔ基を任
意にチア化してＸが硫黄である式ＣＤの他の化合物を生
じさせることは好ましくは従来用いられているルフイド
ニ量体）により行われる。硫化水素及び五硫化燐の使用
は副反応に導かれそれ故うベツソンの試薬の使用が好ま
しい。
意にチア化してＸが硫黄である式ＣＤの他の化合物を生
じさせることは好ましくは従来用いられているルフイド
ニ量体）により行われる。硫化水素及び五硫化燐の使用
は副反応に導かれそれ故うベツソンの試薬の使用が好ま
しい。
チア化反応条件は用いられるチア化剤にとり従来性われ
ているものである。例えば硫化水素の使用は好ましくは
例えば極性溶媒例えば酢酸又はエタノール中で塩化水素
により酸触媒化される。ラベツソンの試薬の好ましい使
用は好ましくは乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレ
ン中で還流下行われる。
ているものである。例えば硫化水素の使用は好ましくは
例えば極性溶媒例えば酢酸又はエタノール中で塩化水素
により酸触媒化される。ラベツソンの試薬の好ましい使
用は好ましくは乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレ
ン中で還流下行われる。
式（１）の得られた化合物が塩化しうる基を含むとき製
薬上許容しうる塩の任意の形成は従来性われているよう
に行われよう。
薬上許容しうる塩の任意の形成は従来性われているよう
に行われよう。
式（ＩＩ）の化合物は前記に規定した式（Ｖ）の化合物
と式（■） ＲｙＩＮＨ２（■） （式中Ｒ−は前記同様である〕の化合物とを反応させそ
して任意に式（Ｉｔ）の得られた化合物のＲ４１ヒドロ
キシルを他のＲ４１へ転換してもよいことによυ製造さ
れよう。
と式（■） ＲｙＩＮＨ２（■） （式中Ｒ−は前記同様である〕の化合物とを反応させそ
して任意に式（Ｉｔ）の得られた化合物のＲ４１ヒドロ
キシルを他のＲ４１へ転換してもよいことによυ製造さ
れよう。
反応は普通常温又は高温例えば１２〜１００℃で溶媒例
えばＣ，〜４アルコール特にメタノール、エタノール又
はプロパツール中で行われる。反応はもし還流下エタノ
ール中で行われるならば特に円滑に進む。
えばＣ，〜４アルコール特にメタノール、エタノール又
はプロパツール中で行われる。反応はもし還流下エタノ
ール中で行われるならば特に円滑に進む。
式（ＩＩ）の得られた化合物は溶媒の除去例えば減圧下
の蒸発により反応混合物から除去されよう。
の蒸発により反応混合物から除去されよう。
すべての不純物は従来行われているように例えばクロマ
トグラフィにより除去されよう。
トグラフィにより除去されよう。
式（ＩＩ）の得られた化合物のＲ４ｍのヒドロキシ基の
Ｃ１〜６アルコキシ又は０１〜７アシルオキシ基への任
意の転換は式（１）の化合物のＲ４の対応する転換につ
いて前述したように行われよう。
Ｃ１〜６アルコキシ又は０１〜７アシルオキシ基への任
意の転換は式（１）の化合物のＲ４の対応する転換につ
いて前述したように行われよう。
式（ｆ’／）の化合物は式（■）
ｚ
（式中Ｒ＋’ 、Ｒｔ 及びＲ３は前記同様であシ臭素
原子はヒドロキシ基に対してトランスである）の化合物
と塩基例えば水酸化カリウムとを溶媒例えばエーテル又
は水性ジオキサン中で反応させることにより製造されよ
う。
原子はヒドロキシ基に対してトランスである）の化合物
と塩基例えば水酸化カリウムとを溶媒例えばエーテル又
は水性ジオキサン中で反応させることにより製造されよ
う。
式（Ｖｌ）の化合物は式（ＩＸ）
（式中Ｒ１” ｐ Ｒ２及びＲ３は前記同様である〕の
化合物とＮ−プロモサクシンイミドとｔ−溶媒例えば水
性ジメチルスルホキシド中で反応させることにより製造
されよう。
化合物とＮ−プロモサクシンイミドとｔ−溶媒例えば水
性ジメチルスルホキシド中で反応させることにより製造
されよう。
式（ＩＸ）の化合物は任意の適切な周知の方法により製
造されよう。例えば式（■）の化合物は次の反応式によ
シ製造されよう〇 反応（ａ） グリニヤール試薬が還流上乾燥エーテル中マグネシウム
との反応によシ臭化ベンジルから形成される。コンプレ
ックスを次に塩化銅ＣＩ）によシ処理しそして生成物を
次に式 （式中Ｒ２及びＲ３は前記同様である）の化合物と反応
させる。
造されよう。例えば式（■）の化合物は次の反応式によ
シ製造されよう〇 反応（ａ） グリニヤール試薬が還流上乾燥エーテル中マグネシウム
との反応によシ臭化ベンジルから形成される。コンプレ
ックスを次に塩化銅ＣＩ）によシ処理しそして生成物を
次に式 （式中Ｒ２及びＲ３は前記同様である）の化合物と反応
させる。
反応山）
ジエステルを水性エタノール中の水酸化カリウムを用い
て従来行われているように脱エステル化する。
て従来行われているように脱エステル化する。
方法（ｃ）
ジ酸を高温でモノ脱カルボ壬シル化する。
反応（ｄ）
酸を高温でポリ燐酸を用いて共に生ずる環化とともに脱
水する。
水する。
反応（ｅ）
乾燥エタノール中のナフタレノンをナトリウムボロヒド
リドによシ還元して対応するアルコールとしそれを次に
ベンゼン中のバラートルエンスルホン酸により還流下処
理する。
リドによシ還元して対応するアルコールとしそれを次に
ベンゼン中のバラートルエンスルホン酸により還流下処
理する。
前述した如く式ＣＩ）の化合物の若干は光学的に活性な
形で存在しそして本発明の方法はこの形の混合物を生成
する。個々の鏡像異性体はキラール相を用いるクロマト
グラフィにより５）割されよう。
形で存在しそして本発明の方法はこの形の混合物を生成
する。個々の鏡像異性体はキラール相を用いるクロマト
グラフィにより５）割されよう。
式ＣＩ）の化合物は実質的に純粋な形で単離されるのが
好ましい。
好ましい。
式（Ｉｌ）、（Ｖ）、（■）又は（＋Ｘ）の中間体は親
規であると考えられそして本発明の一部を代表する。
規であると考えられそして本発明の一部を代表する。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（■）又は（■）の中間体は
周知でありそして適切な周知の方法で製造されよう。
周知でありそして適切な周知の方法で製造されよう。
前述したように式（１）の化合物は血圧低下活性を有す
ることが分った。それらはそれ故高血圧の治療に有用で
ある。
ることが分った。それらはそれ故高血圧の治療に有用で
ある。
それ故本発明は本発明の化合物特に式（１）のもの又は
その製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体より
なる製薬組成＠Ｊを提供する。特に本発明は抗高血圧に
有効な量の本発明特に式（１）の化合物又はその農薬上
許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体よシなる抗高血
圧製薬組成物を提供する。
その製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体より
なる製薬組成＠Ｊを提供する。特に本発明は抗高血圧に
有効な量の本発明特に式（１）の化合物又はその農薬上
許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体よシなる抗高血
圧製薬組成物を提供する。
本組成物は好ましくは経口投与用にされる。しかしそれ
らは他の投与態様例えば心臓疾患のある患者には非経口
投与用にされつる。
らは他の投与態様例えば心臓疾患のある患者には非経口
投与用にされつる。
本組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、座
薬、再生しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌の非経
口用溶液又は懸濁液の形であろう。
薬、再生しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌の非経
口用溶液又は懸濁液の形であろう。
投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与物
の形であるのが好ましい。
の形であるのが好ましい。
経口投与用の単位投与物の形は錠剤及びカプセルであり
そして従来用いられている添加物例えば結合剤例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントゴム又はポリビニルピロリドン；賦形剤例えば
乳糖、砂糖、とうもろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソ
ルビトール又はグリシン、打錠用滑沢剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピ
ロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セ
ルロース；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウ
ムラウリルサルフェートを含んでもよい０ 固体の経口組成物は混合、充填、打錠などの従来行われ
ている方法により製造されよう。混合操作の繰返しは多
量の賦形剤を用いるこれらの組成物中に活性剤を分散す
るのに用いられよう。これらの操作は勿論当業者にとシ
従来から行われている。錠剤は普通の製薬上の実地に周
知の方法に従埴特に腸溶性被覆により被覆されよう。
そして従来用いられている添加物例えば結合剤例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントゴム又はポリビニルピロリドン；賦形剤例えば
乳糖、砂糖、とうもろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソ
ルビトール又はグリシン、打錠用滑沢剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピ
ロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セ
ルロース；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウ
ムラウリルサルフェートを含んでもよい０ 固体の経口組成物は混合、充填、打錠などの従来行われ
ている方法により製造されよう。混合操作の繰返しは多
量の賦形剤を用いるこれらの組成物中に活性剤を分散す
るのに用いられよう。これらの操作は勿論当業者にとシ
従来から行われている。錠剤は普通の製薬上の実地に周
知の方法に従埴特に腸溶性被覆により被覆されよう。
経口用の液剤は例えばエマルジョン、シロップ又はエリ
キシルの形であるか又は使用前に水又は適当な媒体によ
る再生用の乾燥生成物として提供されよう。そのような
液剤は従来用いられている添加剤例えば懸濁剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又
はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含んでもよい）
例えばアーモンド油；分留ココナツツ油、油状エステル
例えばグリセリン、プロピレングリコーノシ又はエチル
アルコールのエステル：保存剤例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸：そして
もし所望ならば従来用いられている香料又は着色剤を含
んでもよい。
キシルの形であるか又は使用前に水又は適当な媒体によ
る再生用の乾燥生成物として提供されよう。そのような
液剤は従来用いられている添加剤例えば懸濁剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又
はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含んでもよい）
例えばアーモンド油；分留ココナツツ油、油状エステル
例えばグリセリン、プロピレングリコーノシ又はエチル
アルコールのエステル：保存剤例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸：そして
もし所望ならば従来用いられている香料又は着色剤を含
んでもよい。
非経口投与として液状の単位投与の形が化合物と滅菌媒
体とを用いて製造されそして用いられる濃度に応じて媒
体中ＶＣＭ濁又は溶解される。溶液の製造に当って化合
物は注射用の水に溶解され滅菌濾過されそして適当なバ
イアル又はアンプルに入れられそして密封される。有利
には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が媒体中
［溶解されうる。安定性を増大するために本組成物はバ
イアルに入れられた後に凍結されそして水は真空下除去
される。非経口懸濁液は実質的に同じやシ方で製造され
るが化合物は溶解される代シに媒・体にＭ濁されそして
滅菌は濾過では達成されない。化合物は滅菌媒体に懸濁
される前に酸化エチレンに曝す上、ことにより滅菌され
うる。有利には表面活性剤又は湿潤剤が本組成物に含ま
れて化合物の均−な分布を助ける。
体とを用いて製造されそして用いられる濃度に応じて媒
体中ＶＣＭ濁又は溶解される。溶液の製造に当って化合
物は注射用の水に溶解され滅菌濾過されそして適当なバ
イアル又はアンプルに入れられそして密封される。有利
には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が媒体中
［溶解されうる。安定性を増大するために本組成物はバ
イアルに入れられた後に凍結されそして水は真空下除去
される。非経口懸濁液は実質的に同じやシ方で製造され
るが化合物は溶解される代シに媒・体にＭ濁されそして
滅菌は濾過では達成されない。化合物は滅菌媒体に懸濁
される前に酸化エチレンに曝す上、ことにより滅菌され
うる。有利には表面活性剤又は湿潤剤が本組成物に含ま
れて化合物の均−な分布を助ける。
本組成物は投与方法に応じて０．１〜９９重ｆ％好まし
くは１０〜６０重量係の活性成分を含んでもよい。
くは１０〜６０重量係の活性成分を含んでもよい。
本発明はさらに病気にかかった哺乳動物に抗高血圧に有
効な１・の式ＣＩ）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩を投与することよシなるヒトを含む哺乳動物の高血圧
の予防又は治療をする方法を提供する。
効な１・の式ＣＩ）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩を投与することよシなるヒトを含む哺乳動物の高血圧
の予防又は治療をする方法を提供する。
有効な量は本発明の化合物の相対的有効性、治療される
高血圧の程度及び患者の重量に依存しよう。しかし本発
明の組成物の単位投与形は１〜１００〜の本発明の化合
物を含みセしてよシ普通には２〜５０ｑ例えば５〜２５
ｒｎｇ例えば６，１０．１５又は２０ｒｎｇを含みうる
。この組成物は毎日の投与量が７０ゆの成人について５
〜２００■そしてより特定して１０〜１００■であるよ
うなやシ方て１８１〜６回より普通には１日２〜４回で
投与されよう。
高血圧の程度及び患者の重量に依存しよう。しかし本発
明の組成物の単位投与形は１〜１００〜の本発明の化合
物を含みセしてよシ普通には２〜５０ｑ例えば５〜２５
ｒｎｇ例えば６，１０．１５又は２０ｒｎｇを含みうる
。この組成物は毎日の投与量が７０ゆの成人について５
〜２００■そしてより特定して１０〜１００■であるよ
うなやシ方て１８１〜６回より普通には１日２〜４回で
投与されよう。
上述の投与量の範囲では毒性は示されない。
本発明はさらに高血圧の治療又は予防に用いられる式（
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
下紐の参考例は中間体の製造に関しそして下肥の実施例
は式（１）の化合物の製造に関する。
は式（１）の化合物の製造に関する。
すべての温度は℃である。
参考例１
ジエチル−２−（４−ブロモフェニル） −１，１−ジ
メチル−エチルマロネート 乾燥エーテル（２００ｄ）中の臭化ｐ−ブロモベンジル
（２５，０＆ ）の溶液を乾燥エーテル゛（５０ｄ）中
のマグネシウム片（Ｚ４＆）の懸濁液へ窒累下滴下し溶
媒を穏かに還流した。添加完了後混合物をさらに１．５
時間還流し次に０℃に冷却しそして塩化第一銅（０，２
ｇ） を加えた。混合物を５分間激しく攪拌し次にエー
テル中のジエチルイソプロピリデンマロネート（１５，
１１）の溶液金満下しその間温度を０〜５９Ｃに保った
。混合物を放置して箆温とし混合物をさらに１時間攪拌
し次に希硫酸に注いだ。水性相をエーテルによシ抽出し
合せた抽出物ｋＭ炭酸ナトリウム溶液、水、塩水により
次々に洗い次に硫酸ナトリウムで乾燥し次。真空下の溶
媒の除去、６０〜８０℃ベトロール中の１０％エーテル
により溶離されるシリカゲルカラム上の残渣のクロマト
グラフィによシ油として目的とすくジエステル（１７，
０り’ｅｉ；＆。
メチル−エチルマロネート 乾燥エーテル（２００ｄ）中の臭化ｐ−ブロモベンジル
（２５，０＆ ）の溶液を乾燥エーテル゛（５０ｄ）中
のマグネシウム片（Ｚ４＆）の懸濁液へ窒累下滴下し溶
媒を穏かに還流した。添加完了後混合物をさらに１．５
時間還流し次に０℃に冷却しそして塩化第一銅（０，２
ｇ） を加えた。混合物を５分間激しく攪拌し次にエー
テル中のジエチルイソプロピリデンマロネート（１５，
１１）の溶液金満下しその間温度を０〜５９Ｃに保った
。混合物を放置して箆温とし混合物をさらに１時間攪拌
し次に希硫酸に注いだ。水性相をエーテルによシ抽出し
合せた抽出物ｋＭ炭酸ナトリウム溶液、水、塩水により
次々に洗い次に硫酸ナトリウムで乾燥し次。真空下の溶
媒の除去、６０〜８０℃ベトロール中の１０％エーテル
により溶離されるシリカゲルカラム上の残渣のクロマト
グラフィによシ油として目的とすくジエステル（１７，
０り’ｅｉ；＆。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） １．１０ （ｓ 、 ６ Ｈ）
１．２５（ｔ、６Ｈ） Ｚ７５（ｓ、２Ｈ） ３．２０（ｓ、ｌ’［（） ４．１５（ｑ、４Ｔ（） ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ） ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ） ＭＨ＋ （Ｃ，Ｉ’Ｉ ３７１（Ｃ＋７Ｈ２３ＢｒＯ
４としてＭＨ＋ ３７１）。
１．２５（ｔ、６Ｈ） Ｚ７５（ｓ、２Ｈ） ３．２０（ｓ、ｌ’［（） ４．１５（ｑ、４Ｔ（） ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ） ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ） ＭＨ＋ （Ｃ，Ｉ’Ｉ ３７１（Ｃ＋７Ｈ２３ＢｒＯ
４としてＭＨ＋ ３７１）。
参考例２
２−（４−ブロモフェニル） −１，１−ジメチル−エ
チルマロン酸 エタノール（１００ｄ）及び水（５０ｍ）中のジエチル
−２−（４−ブロモフェニル） −１，１−ジメチルエ
チルマロネート（１７，０ｇ）及び水酸化カリウム（１
７，０９＞の溶液を４８時間室温で攪拌した。溶液を次
に水により希釈しそしてエーテルにより抽出した。水性
相全５Ｎ塩酸により酸性にしそして酢酸エチルにより抽
出した。乾燥及び溶媒の除去、アセトン０６０〜８０″
ベトロール（ｉ：ｓ）による残渣の再結晶により固体と
して目的のジ酸（８，０９）を侍た。融点１６９〜１７
３゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’） １．１０ （ｓ 、
６ Ｈ）２．８０（ｓ、２Ｈ） ３．１０ （ｓ 、 １）（） ７．００（ｄ 、 Ｊ＝８ 、２）（）７．３０ （ｄ
、 Ｊ＝８ 、２Ｈ）１１．５０（ｂｒ、９．２−０
Ｈ） 参考例３ ３．３−ジメチル−４−（４−ブロモフェニル）−ブタ
ン酸 ２−（４−ブロモフェニル）−Ｊ、１−ジメチル−エチ
ルマロン酸（１０，９＆）を０．５時間２００℃の油浴
で加熱して目的のブタン酸（９，３９） ’ｅ得た。表
題化合物のサシプルを６０〜８０’ベトロールにより再
結晶しそして融点８１〜８３℃を有した。
チルマロン酸 エタノール（１００ｄ）及び水（５０ｍ）中のジエチル
−２−（４−ブロモフェニル） −１，１−ジメチルエ
チルマロネート（１７，０ｇ）及び水酸化カリウム（１
７，０９＞の溶液を４８時間室温で攪拌した。溶液を次
に水により希釈しそしてエーテルにより抽出した。水性
相全５Ｎ塩酸により酸性にしそして酢酸エチルにより抽
出した。乾燥及び溶媒の除去、アセトン０６０〜８０″
ベトロール（ｉ：ｓ）による残渣の再結晶により固体と
して目的のジ酸（８，０９）を侍た。融点１６９〜１７
３゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’） １．１０ （ｓ 、
６ Ｈ）２．８０（ｓ、２Ｈ） ３．１０ （ｓ 、 １）（） ７．００（ｄ 、 Ｊ＝８ 、２）（）７．３０ （ｄ
、 Ｊ＝８ 、２Ｈ）１１．５０（ｂｒ、９．２−０
Ｈ） 参考例３ ３．３−ジメチル−４−（４−ブロモフェニル）−ブタ
ン酸 ２−（４−ブロモフェニル）−Ｊ、１−ジメチル−エチ
ルマロン酸（１０，９＆）を０．５時間２００℃の油浴
で加熱して目的のブタン酸（９，３９） ’ｅ得た。表
題化合物のサシプルを６０〜８０’ベトロールにより再
結晶しそして融点８１〜８３℃を有した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１？ｓ） １．００（２，６Ｈ）２．
２０ （ｓ 、 ２Ｈ） ２．５５（ｓ、２Ｈ） ６．９０ （ｄ 、 、Ｔ＝８ 、２Ｈ）７．３０ （
ｄ 、 Ｊ＝８ 、２Ｈ）１１．５０（ｓ、ｂｒ、ＯＨ
） Ｍ＋２７０．０２６１（Ｃ＋ｚＨ１ｓＢｒｏｚとして
Ｍ”２７０．０２５６ ）。
２０ （ｓ 、 ２Ｈ） ２．５５（ｓ、２Ｈ） ６．９０ （ｄ 、 、Ｔ＝８ 、２Ｈ）７．３０ （
ｄ 、 Ｊ＝８ 、２Ｈ）１１．５０（ｓ、ｂｒ、ＯＨ
） Ｍ＋２７０．０２６１（Ｃ＋ｚＨ１ｓＢｒｏｚとして
Ｍ”２７０．０２５６ ）。
参考例４
７−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−ナフタレノン Ｈｓ ３．３−ジメチル−４−（４−ブロモフェニル）−ブタ
ン酸（９，２９）及びポリ燐酸（１（ｌｏｄ）の混合物
を１時間ときどき攪拌しつつ１００”Ｃに加熱した。溶
液を次に冷却しそして水（４００ｍ）を注意深く加えた
。水性相を次に酢酸エチルによシ抽出しそして合わせた
抽出物を永久に塩水により洗い硫酸マグネシウムにより
乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除くとガム（８，２ｇ ）
としてナフタレノンを得た。
（２Ｈ）−ナフタレノン Ｈｓ ３．３−ジメチル−４−（４−ブロモフェニル）−ブタ
ン酸（９，２９）及びポリ燐酸（１（ｌｏｄ）の混合物
を１時間ときどき攪拌しつつ１００”Ｃに加熱した。溶
液を次に冷却しそして水（４００ｍ）を注意深く加えた
。水性相を次に酢酸エチルによシ抽出しそして合わせた
抽出物を永久に塩水により洗い硫酸マグネシウムにより
乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除くとガム（８，２ｇ ）
としてナフタレノンを得た。
ＮＭＲＣＣＤＣＩ！ｓ）１．０５（ｓ 、６Ｈ）２．４
５ （ｓ 、 ２Ｈ） ２．７５ （ｓ 、 ２Ｈ） ７．００（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．２．ＩＨ） ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ） Ｍ＋２５２＊０１７１（Ｃ＋２Ｈ＋＋ＢｒＯとしてＭ＋
２５２．（１１５０）参考例５ ７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフトール ０６の乾燥エタノール（５０ｙ）中の７−ブ０モー３．
３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２）（）−ナフ
タレノン（７，８９）の溶液をナトリウムボロヒドリド
（１，５ｇ ）にょう処理した。混合物を攪拌しそして
１８時間かけて放置して室温としそしてエタノールを真
空中で除去した。残ａを酢酸エチルと水との間に分配し
そして有機層を乾燥豆蒸発させてガム（７，０９）とし
てアルコールを得た。
５ （ｓ 、 ２Ｈ） ２．７５ （ｓ 、 ２Ｈ） ７．００（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．２．ＩＨ） ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ） Ｍ＋２５２＊０１７１（Ｃ＋２Ｈ＋＋ＢｒＯとしてＭ＋
２５２．（１１５０）参考例５ ７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフトール ０６の乾燥エタノール（５０ｙ）中の７−ブ０モー３．
３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２）（）−ナフ
タレノン（７，８９）の溶液をナトリウムボロヒドリド
（１，５ｇ ）にょう処理した。混合物を攪拌しそして
１８時間かけて放置して室温としそしてエタノールを真
空中で除去した。残ａを酢酸エチルと水との間に分配し
そして有機層を乾燥豆蒸発させてガム（７，０９）とし
てアルコールを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｈ） １．００ （ｓ 、 ３ Ｈ）１
．２０（ｓ、３Ｈ） １．３５−２．１０（ｍ、２Ｈ） Ｚ２０（ｓ、Ｑ）Ｊ） ２．５０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ） ４．８０（ｍ、１）（） ６．９０ （ｄ 、 Ｊ＝８ 、 ＩＦ（）７．２０
（ｄｄ 、 Ｊ＝８ 、３ 、 ＩＨ）７．６５（ｄ、
Ｊ＝３．ＩＨ） Ｍ” ２５４ 、０３１０ （Ｃ＋ｚＨ＋５ＯＢｒとし
て Ｍ＋２ ｓ ４ 、０３ ［１７） 。
．２０（ｓ、３Ｈ） １．３５−２．１０（ｍ、２Ｈ） Ｚ２０（ｓ、Ｑ）Ｊ） ２．５０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ） ４．８０（ｍ、１）（） ６．９０ （ｄ 、 Ｊ＝８ 、 ＩＦ（）７．２０
（ｄｄ 、 Ｊ＝８ 、３ 、 ＩＨ）７．６５（ｄ、
Ｊ＝３．ＩＨ） Ｍ” ２５４ 、０３１０ （Ｃ＋ｚＨ＋５ＯＢｒとし
て Ｍ＋２ ｓ ４ 、０３ ［１７） 。
参考例６
ツーブロモ−３，３−ジメ千九−３，４−ジヒドロナフ
タレン ＣＨｓ ベンゼン（１００ｄ）中の７−ブロモ−３，３−ジメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（
７，０９）及びｐ−１ルエンスルホン酸（０，５ｇ）の
溶液全１．５時間ディーン・スターク水分離器を用いて
還流下扉熱した。冷却後溶媒を真空下除去しセして残渣
をエーテルと水との間に分配した。合わせたエーテル抽
出物を重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水により洗い次に
硫酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除去
すると油として表題化合物（６，２ｇ）’ｔ”得た。
タレン ＣＨｓ ベンゼン（１００ｄ）中の７−ブロモ−３，３−ジメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（
７，０９）及びｐ−１ルエンスルホン酸（０，５ｇ）の
溶液全１．５時間ディーン・スターク水分離器を用いて
還流下扉熱した。冷却後溶媒を真空下除去しセして残渣
をエーテルと水との間に分配した。合わせたエーテル抽
出物を重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水により洗い次に
硫酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除去
すると油として表題化合物（６，２ｇ）’ｔ”得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｄ３） １．００（ｓ 、 ６Ｈ）２．
５５ （ｓ 、 ２Ｈ） ５．７５（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ） ６．２０（ｄ、Ｊ＝（ｊ、ＩＨ） ６．８０−７．４０（ｍ、３Ｈ） Ｍ＋２３６．０２０９（Ｃ＋３Ｈ＋ｓＮ４として Ｍ＋
２３６．０２０１）。
５５ （ｓ 、 ２Ｈ） ５．７５（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ） ６．２０（ｄ、Ｊ＝（ｊ、ＩＨ） ６．８０−７．４０（ｍ、３Ｈ） Ｍ＋２３６．０２０９（Ｃ＋３Ｈ＋ｓＮ４として Ｍ＋
２３６．０２０１）。
参考例７
ツーシアノ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフ
タレン Ｎ−メチルピロリドン（６０ｍ）中の７−ブロモ−３，
３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（６，２９
）及びシアン化銅（１） （３，５９）の溶液ｔ２時陣
還流下加熱した。冷却後混合物ｔ−１０％。
タレン Ｎ−メチルピロリドン（６０ｍ）中の７−ブロモ−３，
３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（６，２９
）及びシアン化銅（１） （３，５９）の溶液ｔ２時陣
還流下加熱した。冷却後混合物ｔ−１０％。
水性エチレンジアミン（２００ａｌりに注ぎそして酢酸
エチルに抽出した。合わせた抽出物を水洗しそして硫酸
マグネシウムによ＃）乾燥した。溶媒及び乾燥剤を除去
しセして残渣ヲ溶離液としてエーテルΦペンタン（１：
１０）を用いるシリカゲルのグロマトグラフイにかけて
白色の結晶性固体（４，６＆ ）としてジヒドロナフタ
レンを得た。融点５０〜５２°。
エチルに抽出した。合わせた抽出物を水洗しそして硫酸
マグネシウムによ＃）乾燥した。溶媒及び乾燥剤を除去
しセして残渣ヲ溶離液としてエーテルΦペンタン（１：
１０）を用いるシリカゲルのグロマトグラフイにかけて
白色の結晶性固体（４，６＆ ）としてジヒドロナフタ
レンを得た。融点５０〜５２°。
ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３）１．０５ （ｓ 、 ６Ｈ）２．
７０ （、Ｓ 、 ２Ｍ） ５．８０（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ＩＨ） ６．３０（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ＩＨ） ７、ｏｏ−７，４０（ｍ＋ ３Ｈ） Ｍ” １８３．０１４６（Ｃ＋３Ｈ＋ｓＮとして Ｍ＋
１８３．１０４８）。
７０ （、Ｓ 、 ２Ｍ） ５．８０（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ＩＨ） ６．３０（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ＩＨ） ７、ｏｏ−７，４０（ｍ＋ ３Ｈ） Ｍ” １８３．０１４６（Ｃ＋３Ｈ＋ｓＮとして Ｍ＋
１８３．１０４８）。
分析：実測値： Ｃ，８５，２３：Ｈ，７，１４：Ｎ、
７．５１ ：Ｃｌ５）（、Ｉ３ＮとしてＣ、８５，２１
：Ｈ，７，１５；Ｎ、 ７．６４ 。
７．５１ ：Ｃｌ５）（、Ｉ３ＮとしてＣ、８５，２１
：Ｈ，７，１５；Ｎ、 ７．６４ 。
参考例８
７−シアノ−２−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールＨ３ 水（４ゴ）を含むジメチルスルホキシド（５０ｄ）中の
７−シアノ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフ
タレン（４，６＆ ）の激しく攪拌した溶液にＮ−プロ
モサクシンイミド（５，（１）’？加えた。混合物を室
温で１時間攪拌し次に水により希釈しそして酢酸エチル
に抽出した。有機抽出物を水及び塩水により洗い次に硫
酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶剤を除去す
ると無色の固体（７，Ｏｇ）としてプロモヒドリンヲ得
た。サンプルを白色の光沢のある板状晶として６０〜８
０°ベトロール・酢酸エチルによυ再結晶した。
３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールＨ３ 水（４ゴ）を含むジメチルスルホキシド（５０ｄ）中の
７−シアノ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフ
タレン（４，６＆ ）の激しく攪拌した溶液にＮ−プロ
モサクシンイミド（５，（１）’？加えた。混合物を室
温で１時間攪拌し次に水により希釈しそして酢酸エチル
に抽出した。有機抽出物を水及び塩水により洗い次に硫
酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶剤を除去す
ると無色の固体（７，Ｏｇ）としてプロモヒドリンヲ得
た。サンプルを白色の光沢のある板状晶として６０〜８
０°ベトロール・酢酸エチルによυ再結晶した。
融点１６４〜ｌ ６５’。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’） １．００ （ｓ 、 ３
Ｈ）１．２０（Ｓ、３８） ２．８５（ｓ、２Ｈ） ４．１０ （ｄ、、 Ｊ＝９ 、 ＩＴ（）４．３０−
５．５０（ｂｒ＋０Ｈ） ４．７０（ｄ 、 Ｊ＝９ 、１）Ｔ）７、ＪＯ（ｄ、
Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４０（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．２．ＩＨ）７．８０（ａ、
ｂｒ、ＩＨ） Ｍ＋２７９ 、０２６２ （Ｃ＋３Ｈ＋＋Ｎ０Ｂｒとし
て Ｍ＋２７９．０２５９）参考例９ ７−シアノ−１．２−エポキシ−３，３−ジメチルｊ、
２−３＋４−テトラヒドロナフタレン乾燥エーテル（１
ｇ）中の７−シアノ−２−ブロモ−３，３−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（７，
０９）及び水酸化カリウム粒子（１５，０９）の混合物
を４８時間室温で激しく攪拌した。溶液を戸遇しそして
真空下蒸発させてガムとしてエポキシド（４，５ｇ ）
を得た。
Ｈ）１．２０（Ｓ、３８） ２．８５（ｓ、２Ｈ） ４．１０ （ｄ、、 Ｊ＝９ 、 ＩＴ（）４．３０−
５．５０（ｂｒ＋０Ｈ） ４．７０（ｄ 、 Ｊ＝９ 、１）Ｔ）７、ＪＯ（ｄ、
Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４０（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．２．ＩＨ）７．８０（ａ、
ｂｒ、ＩＨ） Ｍ＋２７９ 、０２６２ （Ｃ＋３Ｈ＋＋Ｎ０Ｂｒとし
て Ｍ＋２７９．０２５９）参考例９ ７−シアノ−１．２−エポキシ−３，３−ジメチルｊ、
２−３＋４−テトラヒドロナフタレン乾燥エーテル（１
ｇ）中の７−シアノ−２−ブロモ−３，３−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（７，
０９）及び水酸化カリウム粒子（１５，０９）の混合物
を４８時間室温で激しく攪拌した。溶液を戸遇しそして
真空下蒸発させてガムとしてエポキシド（４，５ｇ ）
を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ ） ０．８５ （ａ 、 ３
Ｈ）１．３５（ｓ、３Ｈ） ２．２０（ｄ、ｄ、Ｊ＝１５．２．ＩＨ）２．７０（ｄ
、Ｊ＝１５ 、 ＩＴ（）３．２０（ｄ、ｄ、Ｊ＝４
．２．ＩＨ）３．７５ （ｄ 、 Ｊ＝４ 、 ＩＴ−
１）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４０−７．７５（ｍ、２Ｈ） Ｍ＋１９９ 、０９９９ （Ｃ１３Ｈ１３ＮＯとして
Ｍ＋１９９．０９９７）。
Ｈ）１．３５（ｓ、３Ｈ） ２．２０（ｄ、ｄ、Ｊ＝１５．２．ＩＨ）２．７０（ｄ
、Ｊ＝１５ 、 ＩＴ（）３．２０（ｄ、ｄ、Ｊ＝４
．２．ＩＨ）３．７５ （ｄ 、 Ｊ＝４ 、 ＩＴ−
１）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４０−７．７５（ｍ、２Ｈ） Ｍ＋１９９ 、０９９９ （Ｃ１３Ｈ１３ＮＯとして
Ｍ＋１９９．０９９７）。
参考例１Ｏ
トランス−１−アミノ−３，３−ジメチル−７−シアノ
−Ｊ 、２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフトール ＣＨ。
−Ｊ 、２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフトール ＣＨ。
エタノール（５０ば）中の７−シアノ−１．２−エポキ
シ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（３，５ｇ）の溶液及び水酸化アンモニウム
溶液（１’ＯＯＭｔ）を１０日間室温で攪拌した。酢酸
エチル（５０ｍｌ ） ｆ加えそして混合物を希塩酸に
よシ抽出した。酸性抽出物を水酸化ナトリウム溶液によ
り環基性としそして酢酸エチルにより抽出した。有機抽
出物を水次に塩水によシ洗いそして硫酸ナトリウムによ
ジ乾燥した。
シ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（３，５ｇ）の溶液及び水酸化アンモニウム
溶液（１’ＯＯＭｔ）を１０日間室温で攪拌した。酢酸
エチル（５０ｍｌ ） ｆ加えそして混合物を希塩酸に
よシ抽出した。酸性抽出物を水酸化ナトリウム溶液によ
り環基性としそして酢酸エチルにより抽出した。有機抽
出物を水次に塩水によシ洗いそして硫酸ナトリウムによ
ジ乾燥した。
じ燥剤及び溶媒を除去すると固体としてアミノアルコー
ル（２，（１）を得た。融点１０４〜１０６゜ＮＭＲ（
ＤＭＳＯｄ’）♂０．８０ （ｓ 、 ３Ｈ）１．０５
（ｓ、３Ｈ） ２．００−３．５０（ｂｒ、３Ｈ，ＮＨ２，０Ｈ）２．
６０（ｓ、２Ｈ） ３．１０（ｄ、Ｊ＝８ 、ＩＨ） ３．４５（ｄ 、Ｊ＝８ 、ＩＨ） ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．５０（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．２．ＩＨ）７．９５（ｄ、
Ｊ＝２．ＩＨ） Ｍ＋２１６．１２７９（Ｃ＋ｓＨ＋ｇＮｚＯとして Ｍ
＋２１６．１２６３）実施例１ ７−シアノ−１−（２−オキソピロリジニル）−３，３
−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（１）庸 乾燥ジメチルスルホキシド（５ｄ）中の水素化ナトリウ
ム（油中の８０％分散物０．１８ｇ）の懸濁液にジメチ
ルスルホキシド（５ｄ）中の２−ピロリジノン（０，５
１ｇ）を加えそして混合物を次に１時間窒素下室温で攪
拌した。ジメチルスルホキシド中の７−シアノ−１．２
−エポキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（１，ＯＦ）の溶液を次に滴下しそ
して溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を次に水に
注ぎそして酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水
次に塩水により洗いそして硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒の除去次に酢酸エチル・ペンタン（
１：Ｉ）により′溶離されるシリカゲルカラムの残渣の
クロマトグラフィにより固体として表題化合物を得、そ
れは黄色のプリズム（０，２５ｇ）として６０〜８０°
ベトロール・酢酸エチルから８再結晶された。融点１３
１〜２°。
ル（２，（１）を得た。融点１０４〜１０６゜ＮＭＲ（
ＤＭＳＯｄ’）♂０．８０ （ｓ 、 ３Ｈ）１．０５
（ｓ、３Ｈ） ２．００−３．５０（ｂｒ、３Ｈ，ＮＨ２，０Ｈ）２．
６０（ｓ、２Ｈ） ３．１０（ｄ、Ｊ＝８ 、ＩＨ） ３．４５（ｄ 、Ｊ＝８ 、ＩＨ） ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．５０（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．２．ＩＨ）７．９５（ｄ、
Ｊ＝２．ＩＨ） Ｍ＋２１６．１２７９（Ｃ＋ｓＨ＋ｇＮｚＯとして Ｍ
＋２１６．１２６３）実施例１ ７−シアノ−１−（２−オキソピロリジニル）−３，３
−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（１）庸 乾燥ジメチルスルホキシド（５ｄ）中の水素化ナトリウ
ム（油中の８０％分散物０．１８ｇ）の懸濁液にジメチ
ルスルホキシド（５ｄ）中の２−ピロリジノン（０，５
１ｇ）を加えそして混合物を次に１時間窒素下室温で攪
拌した。ジメチルスルホキシド中の７−シアノ−１．２
−エポキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（１，ＯＦ）の溶液を次に滴下しそ
して溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を次に水に
注ぎそして酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水
次に塩水により洗いそして硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒の除去次に酢酸エチル・ペンタン（
１：Ｉ）により′溶離されるシリカゲルカラムの残渣の
クロマトグラフィにより固体として表題化合物を得、そ
れは黄色のプリズム（０，２５ｇ）として６０〜８０°
ベトロール・酢酸エチルから８再結晶された。融点１３
１〜２°。
ＮＭＲ（ＣＤＣｇｓ ） １．１０ （ｓ 、 ６ Ｈ
）１．９０−２．７０（ｍ、４Ｈ） ２．７０ （ｓ 、 ２Ｈ） ３．６０ （６、Ｊ＝６ 、２Ｈ） ５．８０（ｓ、ＩＨ） ７．００−７．４０ （ｍ 、 ３Ｈ）Ｍ＋２６６ 、
１４２５ （Ｃｌ７Ｈ１ｓＮ２０として Ｍ” ２６６
．１４１９）分析：実測値： Ｃ，７６，３９；Ｈ，６
，８４ＳＮ、１０．４０：Ｃｌ７Ｈ１８Ｎ２０としてＣ
，７６，６６；Ｈ，６，８１：Ｎ、１０．５２゜実施例
２ トランス−１−アセチルアミノ−３，３−ジメチル−７
−シアノ−１．２，３．４−チートラヒドロ−２−ナフ
トール（２） 鼎（１）ＣＨｓ ７−シアノ−１，２−エポキシ−３，３−ジメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレシ（０，５？ ）
をエタノール（１０ｍ）及び水酸化アンモニウム溶液（
Ｉ Ｑ Ｏｄ）の混合物に溶解した。溶液を１０日間室
温で攪拌しそして次に真空下蒸発させてガムとして粗ア
ミノアルコールを得、それをジクロロメタン（７５ｍ）
及びトリエチルアミン（０，５ｄ）に溶解した。塩化ア
セチル（０，１’７＋／）を次に加えそして溶液を３６
時間室温で放置した。
）１．９０−２．７０（ｍ、４Ｈ） ２．７０ （ｓ 、 ２Ｈ） ３．６０ （６、Ｊ＝６ 、２Ｈ） ５．８０（ｓ、ＩＨ） ７．００−７．４０ （ｍ 、 ３Ｈ）Ｍ＋２６６ 、
１４２５ （Ｃｌ７Ｈ１ｓＮ２０として Ｍ” ２６６
．１４１９）分析：実測値： Ｃ，７６，３９；Ｈ，６
，８４ＳＮ、１０．４０：Ｃｌ７Ｈ１８Ｎ２０としてＣ
，７６，６６；Ｈ，６，８１：Ｎ、１０．５２゜実施例
２ トランス−１−アセチルアミノ−３，３−ジメチル−７
−シアノ−１．２，３．４−チートラヒドロ−２−ナフ
トール（２） 鼎（１）ＣＨｓ ７−シアノ−１，２−エポキシ−３，３−ジメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレシ（０，５？ ）
をエタノール（１０ｍ）及び水酸化アンモニウム溶液（
Ｉ Ｑ Ｏｄ）の混合物に溶解した。溶液を１０日間室
温で攪拌しそして次に真空下蒸発させてガムとして粗ア
ミノアルコールを得、それをジクロロメタン（７５ｍ）
及びトリエチルアミン（０，５ｄ）に溶解した。塩化ア
セチル（０，１’７＋／）を次に加えそして溶液を３６
時間室温で放置した。
水を加えそして有機層を分離しそして２Ｎ塩酸、炭酸ナ
トリウム溶液、水、塩水によυ次々に洗いそして次に硫
酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去そ
して６０〜８０°ベトロール・酢酸エチル（１：１）に
よる残渣の再結晶により無色の微結晶として表題化合物
（０，２２９）を得た。融点２０３〜ダ。
トリウム溶液、水、塩水によυ次々に洗いそして次に硫
酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去そ
して６０〜８０°ベトロール・酢酸エチル（１：１）に
よる残渣の再結晶により無色の微結晶として表題化合物
（０，２２９）を得た。融点２０３〜ダ。
Ｎｍｒ（ＣＤＣｈ） ０．９２（ｓ 、 ３Ｈ）１．１
５（ｓ、３Ｈ） ２．１５（ｓ、３Ｈ） ２．７０ （ｓ 、 ２Ｈ） ２．７５−３．７５（ＯＨ） ３．５０（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ５．００（ｔ、Ｊ＝８．８．ＩＨ，ｄへ崩壊、 Ｊ＝８
。
５（ｓ、３Ｈ） ２．１５（ｓ、３Ｈ） ２．７０ （ｓ 、 ２Ｈ） ２．７５−３．７５（ＯＨ） ３．５０（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ５．００（ｔ、Ｊ＝８．８．ＩＨ，ｄへ崩壊、 Ｊ＝８
。
Ｄ２０上）
６．１０ （ｄ 、 Ｊ＝８ 、ＮＨ）？、２０（ｄ、
Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４０−７．６０（ｍ、２Ｈ） Ｍ＋２５８ 、 Ｉ ３６７ （Ｃ＋ｓ’Ｈ＋５ＮｚＯ
２としてＭ” ２５８．１３６８）分析：実測値： Ｃ
，６９，４０：Ｈ，７，１７：Ｎ、１０．３７：Ｃ＋５
Ｈ１ｓＮ２０２としてＣ，６９，７４：Ｈ，７，Ｑ２：
Ｎ、１０．８４゜実施例３ トランス−１−（２−オキソ−ピロリジニル）−３，３
−ジメチル−７−シ７ノー１．２，３．４−テトラヒト
Ｃ）−２−ナフトール ｅ ジクロロメタン（３５ｍ）中のトランス−１−アミノ−
３，３−ジメチル−７−シアノ−１．２，３．４−テト
ラヒドロ−２−ナフトール（０，５９）、トリエチルア
ミン（０，５ｍ ）及び４−クロロブチリルクロライド
（０，３３５１）の溶液を１時間室温で攪拌した。溶液
全希塩酸に注ぎそして有機層を分離しそして炭酸ナトリ
ウム溶液により洗い次に硫酸マグネシウムによシ乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒を除去すると粗アミド（０，８ｇ）
を得、それはさらに精製されないカミ乾燥テトラヒドロ
フラジ（６０ｍ）中に溶解されそして水嚢化ナトリウム
（油中の８０係分散物７５呼）を窒素下一部ずつ加えた
。混合物を次に１．５時間室温で攪拌した。
Ｊ＝８．ＩＨ） ７．４０−７．６０（ｍ、２Ｈ） Ｍ＋２５８ 、 Ｉ ３６７ （Ｃ＋ｓ’Ｈ＋５ＮｚＯ
２としてＭ” ２５８．１３６８）分析：実測値： Ｃ
，６９，４０：Ｈ，７，１７：Ｎ、１０．３７：Ｃ＋５
Ｈ１ｓＮ２０２としてＣ，６９，７４：Ｈ，７，Ｑ２：
Ｎ、１０．８４゜実施例３ トランス−１−（２−オキソ−ピロリジニル）−３，３
−ジメチル−７−シ７ノー１．２，３．４−テトラヒト
Ｃ）−２−ナフトール ｅ ジクロロメタン（３５ｍ）中のトランス−１−アミノ−
３，３−ジメチル−７−シアノ−１．２，３．４−テト
ラヒドロ−２−ナフトール（０，５９）、トリエチルア
ミン（０，５ｍ ）及び４−クロロブチリルクロライド
（０，３３５１）の溶液を１時間室温で攪拌した。溶液
全希塩酸に注ぎそして有機層を分離しそして炭酸ナトリ
ウム溶液により洗い次に硫酸マグネシウムによシ乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒を除去すると粗アミド（０，８ｇ）
を得、それはさらに精製されないカミ乾燥テトラヒドロ
フラジ（６０ｍ）中に溶解されそして水嚢化ナトリウム
（油中の８０係分散物７５呼）を窒素下一部ずつ加えた
。混合物を次に１．５時間室温で攪拌した。
次に水に注ぎそして酢酸エチルへ抽出した。有機抽出物
を塩水によシ洗いそして硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒の除去次いで酢酸エチル：６０〜８
０”ベトロール（１：Ｉ）による残渣の結晶化により無
色の微結晶（０，３５９）として表題化合物を得た。融
点２０３〜４°Ｃ０Ｍ＋２４８．１５２３（Ｃ１７Ｈ２
ＯＮ２０２としてｒ１１４＋２８４ 、’ｓ ５２５
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｓ ）δ０．９５（８，３８）１
．２０（ｓ、３Ｈ） １．９５−２．３０（ｍ、２’Ｈ） ２．４５（ｂｒ ａ、０Ｈ） ２．５０−２．８０（ｍｅ４’Ｈ） ′２．８５−３．５０（ｍ、２Ｈ） ３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ５．２５（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ７．１５−７．５５（ｍ、３Ｈ） 実施例４ トランス−１−（Ｎ 、 Ｎ’−メチルウレイド）−３
，３−ジメチル−７−シアノ−１．２．３．４−テトラ
ヒドロ−２−ナフトール Ｃ′Ｈ３ メチルイソシアナートＣ６０ｍ？）ｋジクロロメタン（
２０ゴ）中のトランス−１−アミノ−３，３−ジメチル
−７−シアノ−１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナ
フトールＣ２２０ｍ９）の溶液に加えた。
を塩水によシ洗いそして硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒の除去次いで酢酸エチル：６０〜８
０”ベトロール（１：Ｉ）による残渣の結晶化により無
色の微結晶（０，３５９）として表題化合物を得た。融
点２０３〜４°Ｃ０Ｍ＋２４８．１５２３（Ｃ１７Ｈ２
ＯＮ２０２としてｒ１１４＋２８４ 、’ｓ ５２５
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｓ ）δ０．９５（８，３８）１
．２０（ｓ、３Ｈ） １．９５−２．３０（ｍ、２’Ｈ） ２．４５（ｂｒ ａ、０Ｈ） ２．５０−２．８０（ｍｅ４’Ｈ） ′２．８５−３．５０（ｍ、２Ｈ） ３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ５．２５（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ７．１５−７．５５（ｍ、３Ｈ） 実施例４ トランス−１−（Ｎ 、 Ｎ’−メチルウレイド）−３
，３−ジメチル−７−シアノ−１．２．３．４−テトラ
ヒドロ−２−ナフトール Ｃ′Ｈ３ メチルイソシアナートＣ６０ｍ？）ｋジクロロメタン（
２０ゴ）中のトランス−１−アミノ−３，３−ジメチル
−７−シアノ−１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナ
フトールＣ２２０ｍ９）の溶液に加えた。
溶液を３時間室温で放置し次に真空中で蒸発させそして
残渣を酢酸エチル／６０〜８σベトロールにより再結晶
して無色の微結晶（１９０〜）として表題化合物を得た
。融点２０９〜２１１°。
残渣を酢酸エチル／６０〜８σベトロールにより再結晶
して無色の微結晶（１９０〜）として表題化合物を得た
。融点２０９〜２１１°。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） δ ０．９０ （ｓ 、
３Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ） ２．７０（ｓ 、２Ｈ） ２．８０（ｄ 、 Ｊ＝４ 、３Ｈ，Ｄ、０ シェー
ク上でシシグレットに崩壊〕 ３．４５（ｄ、ｄ、Ｊ＝１０，２．ＩＴ（。
３Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ） ２．７０（ｓ 、２Ｈ） ２．８０（ｄ 、 Ｊ＝４ 、３Ｈ，Ｄ、０ シェー
ク上でシシグレットに崩壊〕 ３．４５（ｄ、ｄ、Ｊ＝１０，２．ＩＴ（。
ｄへ崩壊、 Ｊ＝Ｉ Ｏ、Ｄ２０シェ
ーク上）
４．６５（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ，Ｄ２０シェークで消失）
４．７５（ｄ 、Ｊ＝１０ 、ＩＨ）
５．７５ （ｂｒ’、 ＩＨ，Ｄ！Ｏシェークで消失）
６．１０ （ｄ、Ｊ−８、ＩＨ，Ｄ２０シェークで消失
） ７．２０ （ｄ 、 Ｊ＝９ 、１）（）７．４５（ｄ
ｄ、Ｊ＝９．２．ＩＨ） ７．７５（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ） 分析：実測値： Ｃ，６５，７０：Ｈ，７，１５：Ｎ、
１５．０５：Ｃ１５Ｈ＋５ＮｓＯｚ トＬ １” Ｃ＊
６５．９１ ： Ｈｅ ７．０１ ： Ｎ ＊ １５
．３７ 。
６．１０ （ｄ、Ｊ−８、ＩＨ，Ｄ２０シェークで消失
） ７．２０ （ｄ 、 Ｊ＝９ 、１）（）７．４５（ｄ
ｄ、Ｊ＝９．２．ＩＨ） ７．７５（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ） 分析：実測値： Ｃ，６５，７０：Ｈ，７，１５：Ｎ、
１５．０５：Ｃ１５Ｈ＋５ＮｓＯｚ トＬ １” Ｃ＊
６５．９１ ： Ｈｅ ７．０１ ： Ｎ ＊ １５
．３７ 。
Ｍ”２７３．１４７９（Ｃ１５Ｈ１ｇＮ３０２としてｘ
ｒ＋２７３．ｔ、５７７）。
ｒ＋２７３．ｔ、５７７）。
実施例５
トランス−１−ベンゾイルアミノ−３，３−ジメチル−
７−シアノ−１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフ
トール Ｈ３ ジクロロメタン（３０ｍ）中のトランス−１−アミノ−
３，３−ジメチル−７−シアツー１．２，３．４−テト
ラヒドロ−２−ナフ斗−九（２２０■）、トリエチルア
ミン（０，４ｄ ）及び塩化ベンゾイル（１４！１１１
ｇ）の１ｉｔ−１ｓ時間室温に放置した。
７−シアノ−１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフ
トール Ｈ３ ジクロロメタン（３０ｍ）中のトランス−１−アミノ−
３，３−ジメチル−７−シアツー１．２，３．４−テト
ラヒドロ−２−ナフ斗−九（２２０■）、トリエチルア
ミン（０，４ｄ ）及び塩化ベンゾイル（１４！１１１
ｇ）の１ｉｔ−１ｓ時間室温に放置した。
溶液を希塩酸に注ぎジクロロメタンにより抽出しそして
有機抽出物を炭酸ナトリウム溶液により洗いそして硫酸
マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去そ
して酢酸エチル：６０〜８０゜ベトロールからの残渣の
結晶化によシ無色の針状晶（２３０ダ）として表題化合
物を得た。融点２０５〜ＴＯ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） ０５９５（３，３Ｈ）１．１
５（ｓ 、 ３Ｈ） ２．７５（ｍ、２Ｈ） ３．７５（ｄ、ｄ、Ｊ＝１０，６．ＩＴ（、ｄへ崩壊Ｊ
＝１０ 、 Ｄ、Ｏシェーク） ４．７５ （ｄ 、 Ｊ＝６ 、 ＩＦ−Ｉ 、 Ｄ２
０シェークで消失）５．１０（ｔ、１）Ｉ、ｄへ崩壊、
Ｊ＝１０ 、 Ｄ２０シェーク） ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ） ７．３５−７．６５ （ｍ 、 ５Ｈ）７．９０−８．
１０（ｍ、２Ｈ） ８．６０ （ｄ 、Ｊ＝８ 、 ＩＨ１Ｄ２０シェーク
で消失）Ｍ＋３２０．ｌ５３０（Ｃ２゜Ｈ２゜Ｎ２Ｏ２
としてＭ＋３２０．１５２５）。
有機抽出物を炭酸ナトリウム溶液により洗いそして硫酸
マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去そ
して酢酸エチル：６０〜８０゜ベトロールからの残渣の
結晶化によシ無色の針状晶（２３０ダ）として表題化合
物を得た。融点２０５〜ＴＯ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） ０５９５（３，３Ｈ）１．１
５（ｓ 、 ３Ｈ） ２．７５（ｍ、２Ｈ） ３．７５（ｄ、ｄ、Ｊ＝１０，６．ＩＴ（、ｄへ崩壊Ｊ
＝１０ 、 Ｄ、Ｏシェーク） ４．７５ （ｄ 、 Ｊ＝６ 、 ＩＦ−Ｉ 、 Ｄ２
０シェークで消失）５．１０（ｔ、１）Ｉ、ｄへ崩壊、
Ｊ＝１０ 、 Ｄ２０シェーク） ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ） ７．３５−７．６５ （ｍ 、 ５Ｈ）７．９０−８．
１０（ｍ、２Ｈ） ８．６０ （ｄ 、Ｊ＝８ 、 ＩＨ１Ｄ２０シェーク
で消失）Ｍ＋３２０．ｌ５３０（Ｃ２゜Ｈ２゜Ｎ２Ｏ２
としてＭ＋３２０．１５２５）。
分析：実測値： Ｃ，７４，６８：Ｈ，６，５３：Ｎ、
８．２９：Ｃ２０ＨＸＩＮ２０２としてＣ，７４，９８
；Ｈ，６，２９；Ｎ、８．７４゜〔効果〕 薬理学上のデータ 収縮期の血圧をアイ・エム・クラクストン（１、Ｍ、
ＣＪａｘｔｏｎ ）、エムージーａｔｃルフライマンＣ
Ｍ、Ｇ、Ｐａｄｆｒｅｙｍａｎ ）、アール−ｘ”ｔチ
・ボイサ−（Ｒ，Ｈ＋Ｐｏｙｓｅｒ ）、アール晦エル
・ウイチング（Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎｇ ） ｒヨーロ
ピアン・ジャーナＪＬ −オブ・ファーマ）０ジー（Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃ
ｏｅＯｇ７）ｊ ３７．１７９（１９７６）に記載され
たテール・カフ法の変法によシ記録した。Ｗ＋ＷＢＰレ
コーダー（モデル５ｎｏｓ）ｋ用いてパルスを表示した
。すべての測定前にラットを加熱された環境（３３，５
±０．５℃）に置き次に抑制されるケージに移した。血
圧の各測定は少くとも６回の読みの平均であろた。収縮
期の血圧が〉１７０ＷＩＩＩＨ＆の自発性の高血圧ラッ
ト（周令１２〜１８週）を高血圧とした。
８．２９：Ｃ２０ＨＸＩＮ２０２としてＣ，７４，９８
；Ｈ，６，２９；Ｎ、８．７４゜〔効果〕 薬理学上のデータ 収縮期の血圧をアイ・エム・クラクストン（１、Ｍ、
ＣＪａｘｔｏｎ ）、エムージーａｔｃルフライマンＣ
Ｍ、Ｇ、Ｐａｄｆｒｅｙｍａｎ ）、アール−ｘ”ｔチ
・ボイサ−（Ｒ，Ｈ＋Ｐｏｙｓｅｒ ）、アール晦エル
・ウイチング（Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎｇ ） ｒヨーロ
ピアン・ジャーナＪＬ −オブ・ファーマ）０ジー（Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃ
ｏｅＯｇ７）ｊ ３７．１７９（１９７６）に記載され
たテール・カフ法の変法によシ記録した。Ｗ＋ＷＢＰレ
コーダー（モデル５ｎｏｓ）ｋ用いてパルスを表示した
。すべての測定前にラットを加熱された環境（３３，５
±０．５℃）に置き次に抑制されるケージに移した。血
圧の各測定は少くとも６回の読みの平均であろた。収縮
期の血圧が〉１７０ＷＩＩＩＨ＆の自発性の高血圧ラッ
ト（周令１２〜１８週）を高血圧とした。
実施例１ 投与後の 収縮期血圧 心拍数６匹の
ラット ビ −２６±３ ０±１
投与＊１ｒｒＬ９／ゆ ｐ、ｏ、 ２ −１８±３−６±２最
初の血圧 ４” −３０±２ −１１
±３２２０±８ｍＨ９ ，６−２６±４ −７±３ 最初の心拍数 ５１７±４回ＩＪ’ ７分 ２４ ０
±３ −６±１畳 １時間で１匹のラットのパル
スは測定不能。
ラット ビ −２６±３ ０±１
投与＊１ｒｒＬ９／ゆ ｐ、ｏ、 ２ −１８±３−６±２最
初の血圧 ４” −３０±２ −１１
±３２２０±８ｍＨ９ ，６−２６±４ −７±３ 最初の心拍数 ５１７±４回ＩＪ’ ７分 ２４ ０
±３ −６±１畳 １時間で１匹のラットのパル
スは測定不能。
畳畳 ４時間で２匹のラットのパルスは測定不能。
毒性
上述のテストでどんな毒性も観察されなかった。
１人弁珊士秋沢政光
他１名
Claims (16)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿１〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿
１〜＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルキル
カルボニルオキシ、Ｃ＿１〜＿６アルキルヒドロキシメ
チル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、
Ｃ＿１〜＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜＿６アル
キルスルホニル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルフィニル
、Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルホニル、Ｃ＿１〜＿６ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカル
ボニルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオカルボニル、
Ｃ＿１〜＿６アルコキシチオカルボニル、Ｃ＿１〜＿６
アルキルチオカルボニルオキシ、１−メルカプト−Ｃ＿
２〜＿７アルキル、ホルミルであるか又はアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであつ
てそのアミノ部分は１個又は２個のＣ＿１〜＿６アルキ
ル基により置換されていてもよく又はＣ＿１〜＿６アル
キルスルフィニルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルフィニルアミ
ノ又はＣ＿１〜＿６アルコキシスルホニルアミノである
か又はＣ＿１〜＿６アルキル、カルボニル、Ｃ＿１〜＿
６アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端が
置換されているエチレニルであり； Ｒ＿２及びＲ＿３の一つが水素又はＣ＿１〜＿４アルキ
ルでありそして他の一つがＣ＿１〜＿４アルキルである
か又はＲ＿３及びＲ＿４は一緒になつてＣ＿２〜＿５ポ
リメチレンであり； Ｒ＿４は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又
はＣ＿１〜＿７アシルオキシでありそしてＲ＿５は水素
であるか又はＲ＿４及びＲ＿５は一緒になつて結合であ
り； Ｒ＿６は水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
＿１〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボ
ニル、カルボキシ又はアミノ（１個又は２個の独立した
Ｃ＿１〜＿６アルキル基により置換されていてもよい）
により置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルキルであ
るか、又はＣ＿２〜＿６アルケニルであるか、又はＣ＿
１〜＿６アルキル又はＣ＿１〜＿６アルケニル基により
又はＣ＿１〜＿６アルカノイル基（３個以内のハロゲン
原子により置換されていてもよい）により又はフェニル
基（Ｃ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又
はハロゲンにより置換されていてもよい）により置換さ
れていてもよいアミノであるか、又はアリール又はヘテ
ロアリール（何れもＣ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿
６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニトロ、シアノ及びＣ＿１〜＿１＿２カルボン酸
アシルの群から選ばれた１種以上の基又は原子により置
換されていてもよい）であるか、又はＣ＿１〜＿１＿２
カルボン酸アシルであるか、又は１個又は２個のＣ＿１
〜＿６アルキル基により置換されていてもよいアミノ又
はアミノカルボニルであり、そしてＲ＿７は水素又はＣ
＿１〜＿６アルキルであるか、又はＲ＿６及びＲ＿７は
一緒になつてＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿
２）ｍ−｛式中ｍ及びｎは０〜２であつてｍ＋ｎは１又
は２でありそしてＺはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（式中
Ｒは水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである）である｝で
あり； Ｘは酸素又は硫黄であり； そして１位の窒素含有基はＲ＿４がヒドロキシ、Ｃ＿１
〜＿６アルコキシ又はＣ＿１〜＿７アシルオキシのとき
Ｒ＿４に対してトランスである〕 の化合物又は式（ I ）の化合物が塩化しうる基を含む
ときその製薬上許容しうる塩。 - （２）Ｒ＿１がＣ＿１〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿
１〜＿６アルコキシカルボニル、ニトロ又はシアノであ
る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）Ｒ＿１がアセチル、ニトロ又はシアノである特許
請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - （４）Ｒ＿２及びＲ＿３がともにメチルである特許請求
の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項記載の化合
物。 - （５）Ｒ＿４がヒドロキシでありそしてＲ＿５が水素で
ある特許請求の範囲第（１）〜（４）項の何れか一つの
項記載の化合物。 - （６）Ｒ＿６がメチルであり、そしてＲ＿７が水素であ
る特許請求の範囲第（１）〜＿（５）項の何れか一つの
項記載の化合物。 - （７）Ｒ＿６及びＲ＿７が一緒になつてＣ＿３〜＿４ポ
リメチレンである特許請求の範囲第（１）〜（６）項の
何れか一つの項記載の化合物。 - （８）Ｒ＿７が水素でありそしてＲ＿６が特許請求の範
囲第（１）項記載の如く置換されていてもよいフェニル
である特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つ
の項記載の化合物。 - （９）Ｒ＿７が水素でありそしてＲ＿６が特許請求の範
囲第（１）項記載の如く置換されていてもよいアミノで
ある特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの
項記載の化合物。 - （１０）化合物が７−シアノ−１−（２−オキソピロリ
ジニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフ
タレンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１１）化合物がトランス−１−アセチルアミノ−３，
３−ジメチル−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトールである特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - （１２）化合物がトランス−１−（２−オキソ−ピロリ
ジニル）−３，３−ジメチル−７−シアノ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ナフトールである特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。 - （１３）化合物がトランス−１−（Ｎ，Ｎ′−メチルウ
レイド）−３，３−ジメチル−７−シアノ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ナフトールである特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。 - （１４）化合物がトランス−１−ベンゾイルアミノ−３
，３−ジメチル−７−シアノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフトールである特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物。 - （１５）（ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１＾１はＲ＿１又はそれに転換しうる基又は
原子であり、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記同様であり、Ｒ＿
４＾１はヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又はＣ＿
１〜＿７アシルオキシであり、そしてＲ＿７＾１は水素
又はＣ＿１〜＿６アルキルであつてＲ＿７＾１ＮＨ基は
Ｒ＿４＾１基に対してトランスである） の化合物を （ａ）式（III） Ｒ＿８−Ｃ＿Ｏ−Ｌ１（III） （式中Ｌ＿１は脱離基でありそしてＲ＿３は水素である
か、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキ
シ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、カルボキシ又
はＲ＿６について前記に規定したように置換されていて
もよいアミノにより置換されていてもよいＣ＿１〜＿６
アルキルであるか、又はＣ＿２〜＿６アルケニルである
か、又はＲ＿６について前記に規定したような任意に置
換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである
か又は前記に規定したようにＲ＿６へ転換しうる基であ
る） のアシル化剤によりアシル化しそして次にＲ＿７が水素
でありＲ＿８がＺ（ＣＨ＿２）ｚＬ（式中ｚは３又は４
でありそしてＺは脱離基である）であるとき得られた化
合物を環化し； （ｂ）式（IV） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ・Ｒ＿１＿１（IV） （式中Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿
１〜＿６アルケニルであるか、又は３個以内のハロゲン
原子により置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルカノ
イルであるか、又はＣ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿
６アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてもよい
フェニルでありそしてＸは酸素又は硫黄である） の化合物によりアシル化しそして次にＲ＿１＿１が水素
のときＲ＿１＿１を転換してもよく；又は （ｉｉ）式（ I ）の得られた化合物においてＲ＿６及
びＲ＿７が一緒になつて−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−
Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−｛式中ｍ及びｎは０〜２であつて
ｍ＋ｎは１又は２でありそしてＺはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ又
はＮＲ〔式中Ｒは水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである
）である｝であり、そしてＲ＿４及びＲ＿５が一緒にな
つて結合であるか又はそれぞれが水素のとき、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１＾１はＲ＿１又はそれに転換しうる基又は
原子でありＲ＿２及びＲ＿３は前記同様である）の化合
物と式（VI） Ｒ＿１＿３ＮＨＣＯＲ＿１＿２（VI） （式中Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３は一緒になつて−ＣＨ
＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−（式中ｍ
、ｎ及びＺは前記同様である）である｝ の化合物とを反応させ； Ｒ＿１＾１がＲ＿１へ転換しうる基又は原子のときには
該基又は原子をＲ＿１へ転換し；得られた化合物のＲ＿
１又はＲ＿４をそれぞれ他のＲ＿１又はＲ＿４へ転換し
てもよく；得られた化合物のＲ＿４及びＲ＿５がそれぞ
れヒドロキシ及び水素のときには該化合物を脱水してＲ
＿４及びＲ＿５が一緒になつて結合である他の化合物を
得てもよく、そしてＲ＿４及びＲ＿５が一緒になつて結
合である得られた化合物を還元してＲ＿４及びＲ＿５が
それぞれ水素である化合物を得てもよく；そして得られ
た化合物のＲ＿７−Ｎ−ＣＯ−Ｒ＿６基をチア化（ｔｈ
ｉａｔｉｎｇ）してＸが硫黄である化合物を得てもよく
；そして式（ I ）の得られた化合物が塩化しうる基を
含むときにはその製薬上許容しうる塩を形成してもよい ことよりなる特許請求の範囲第（１）〜（１４）項の何
れか一つの項記載の化合物を製造する方法。 - （１６）特許請求の範囲第（１）〜（１４）項の何れか
一つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び
製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848414987A GB8414987D0 (en) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | Active compounds |
| GB8414987 | 1984-06-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6183155A true JPS6183155A (ja) | 1986-04-26 |
| JPH0660138B2 JPH0660138B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=10562324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60127042A Expired - Lifetime JPH0660138B2 (ja) | 1984-06-12 | 1985-06-11 | ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4800212A (ja) |
| EP (1) | EP0168619B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660138B2 (ja) |
| DE (1) | DE3564567D1 (ja) |
| GB (1) | GB8414987D0 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0359537B1 (en) * | 1988-09-16 | 1996-06-26 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives with antihypertensive activity |
| GB8822743D0 (en) * | 1988-09-28 | 1988-11-02 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
| US5049578A (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones |
| US5276168A (en) * | 1990-06-18 | 1994-01-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| US5401848A (en) * | 1990-11-26 | 1995-03-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indane and quinoline derivatives |
| EP0489300A3 (en) * | 1990-12-05 | 1993-03-17 | J. Uriach & Cia. S.A. | New tetralones with pharmacological activity |
| ES2041212B1 (es) * | 1992-02-17 | 1994-05-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas tetralonas con actividad farmacologica. |
| CA2074864A1 (en) * | 1991-07-30 | 1993-01-31 | Carmen Almansa | Tetralones with pharmacological activity |
| ES2064228B1 (es) * | 1992-10-19 | 1995-09-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas tetralonas con actividad farmacologica, composiciones que las contienen y procedimiento para su preparacion. |
| GB9225860D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5393771A (en) * | 1993-05-12 | 1995-02-28 | Brisol-Myers Squibb Company | 4-substituted benzopyran and related compounds |
| EP0764639A4 (en) * | 1994-06-09 | 1997-10-01 | Ss Pharmaceutical Co | 4-CHINOLINONE DERIVATIVE OR ITS SALT |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1479544A (en) * | 1974-02-07 | 1977-07-13 | American Cyanamid Co | 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use |
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
| DE3368629D1 (en) * | 1982-04-28 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
-
1984
- 1984-06-12 GB GB848414987A patent/GB8414987D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-05 DE DE8585106985T patent/DE3564567D1/de not_active Expired
- 1985-06-05 EP EP85106985A patent/EP0168619B1/en not_active Expired
- 1985-06-10 US US06/742,798 patent/US4800212A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-11 JP JP60127042A patent/JPH0660138B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0168619A1 (en) | 1986-01-22 |
| EP0168619B1 (en) | 1988-08-24 |
| DE3564567D1 (en) | 1988-09-29 |
| GB8414987D0 (en) | 1984-07-18 |
| US4800212A (en) | 1989-01-24 |
| JPH0660138B2 (ja) | 1994-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3992666B2 (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| DE3834204C2 (ja) | ||
| US5104890A (en) | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof | |
| JPS6183155A (ja) | ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4490374A (en) | 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use | |
| US5252584A (en) | Hydroxyquinolone derivatives | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| IE58098B1 (en) | 7-Substituted-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; their derivatives; and a process for preparing the compounds | |
| EP0077754B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| KR890005199B1 (ko) | 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산 | |
| RU2154635C2 (ru) | Производные 4-арил-6-амино-никотиновой кислоты и их соли | |
| JPH02237985A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| DE69204252T2 (de) | Chinoline Derivate, nützlich als Angiotensin-II-Antagonisten. | |
| JP2879147B2 (ja) | 新規な抗高血圧性ベンゾピラン誘導体 | |
| HU221194B1 (en) | Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments | |
| US4925839A (en) | Novel antihypertensive benzopyran derivatives | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPS59219276A (ja) | 薬理学上の活性を有する新規なホルミルオキシクロマン類、それらの製法及びそれらを含む製薬組成物 | |
| SK9312000A3 (en) | N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them | |
| CZ280543B6 (cs) | Způsob výroby nových thienopyranových derivátů | |
| DK169517B1 (da) | [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| US4631283A (en) | Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids | |
| US4680414A (en) | Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones | |
| US4757078A (en) | Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents | |
| US4906757A (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid |