ES2377661T3 - Nuevos compuestos III - Google Patents

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Yevgeni Besidski
Andrew Griffin
Denis Labrecque
Shawn Johnstone
Paul Jones
Inger Kers
Martin NYLÖF
Karin Skogholm
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: (I) donde: R1 es seleccionado de nitro, ciano, halo, y acetil; R2 es seleccionado de fenil, heteroaril, fenilmetil, y feniloximetil; donde R2 es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Q seleccionados de alquilo C16, alcoxi C16, haloalquilo C16, halo, haloalcoxi C16, cicloalcoxi C37, cicloalquilo C37, alquinilo C16, cicloalquilalcoxi C37, heterocicloalquiloxi C37, y alcoxi C13alcoxi C16, dicho (s) sustituyente (s) Q estando unido (s) al anillo (s) aromatico (s) y/o heteroaromatico (s) de R2; R3 es H o F; R4 es metil, metoxicarbonil o etil; y sales, solvatos o sales solvatadas del mismo.

Description

Nuevos Compuestos III
La presente invenci6n se relaciona con nuevos compuestos, con composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos en la fabricaci6n de un medicamento. Tambien se describen aqui procesos para la preparaci6n de dichos compuestos y nuevos productos intermedios usados en la preparaci6n de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La sensaci6n de dolor en los mamiferos se debe a la activaci6n de los terminales perifericos de una poblaci6n especializada de neuronas sensoras conocidas como nociceptores. La capsaicina, el ingrediente activo en pimientos calientes, produce la activaci6n sostenida de los nociceptores y tambien produce una sensaci6n de dolor dependiente de la dosis en humanos. La clonaci6n del receptor vanilloide 1 (VR1 o TRPV1) demostr6 que VR1 es el blanco molecular para la capsaicina y sus analogos (Caterina, M.J., Schumacher, M.A., y otros, Nature (1997) v.389 p 816-824). Estudios funcionales usando VR1 indican que es tambien activado por calentamiento nocivo, acidificaci6n del tejido y otros mediadores inflamatorios (Tominaga, M., Caterina, M.J. y otros, Neuron (1998) v.21, p.531-543). La expresi6n de VR1 es tambien regulada despues del dano al nervio periferico del tipo que conduce al dolor neuropatico. Estas propiedades de VR1 lo hace un blanco altamente relevante para el dolor y para las enfermedades que involucran inflamaci6n. Mientras que los agonistas del receptor de VR1 pueden actuar como analgesicos a traves de la destrucci6n de los nociceptores, el uso de agonistas, como la capsaicina y sus analogos, esta limitado debido a su estimulaci6n, neurotoxicidad e inducci6n de hipotermia. Por el contrario, los agentes que bloquean la actividad de VR1 probarian ser mas utiles. Los antagonistas mantendrian las propiedades analgesicas, pero evitarian los efectos colaterales de estimulaci6n y neurotoxicidad.
Los compuestos con actividad inhibidora de VR1 se cree que tengan un uso potencial para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos tales como el dolor, especialmente aquel de origen inflamatorio o traumatico como la artritis, isquemia, cancer, fibromialgia, dolor lumbar y dolor postoperatorio (Walker y otros, J Pharmacol Exp Ther. (2003) Ene; 304(1):56-62). Ademas de estos dolores viscerales como el dolor pelvico cr6nico, cistitis, sindrome del intestino irritable (IBS), pancreatitis y similares, asi como el dolor neuropatico como la ciatalgia, neuropatia diabetica, neuropatia por VIH, esclerosis multiple, y similares (Walker y otros ibid, Rashid y otros, J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar; 304(3):940-8), son estados de dolor potencial que pudieran ser tratados con inhibici6n del VR1, Estos compuestos se cree tambien que son potencialmente utiles para los trastornos inflamatorios como el asma, tos, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (Hwang y 0h, Curr 0pin Pharmacol (2002) Jun; 2(3):235-42). Los compuestos con actividad bloqueadora de VR1 son tambien utiles para enfermedades de la piel y el prurito como la psoriasis y para la enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD), emesis, cancer, incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva (Yiangou y otros, BJC1 Int (2001) Jun; 87(9):774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21). Los inhibidores de VR1 son tambien de uso potencial para el tratamiento y/o profilaxis de los efectos de la exposici6n a los activadores de VR1 como la capsaicina o al gas lacrim6geno, acidos o calor (Szallasi ibid).
Un uso potencial adicional se relaciona con el tratamiento de la tolerancia a los activadores de VR1,
Los inhibidores de VR1 pueden tambien ser utiles en el tratamiento de la cistitis intersticial y del dolor relacionado con la cistitis intersticial.
Los inhibidores de VR1 pueden tambien ser utiles en el tratamiento de la obesidad y la migrana; W02006/007851 divulga el uso de antagonistas de VR1 para el tratamiento de la obesidad.
W02004/100865 divulga compuestos que exhiben actividad inhibidora en el receptor de vanilloide 1 (VR1).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El objeto de la presente invenci6n es proporcionar compuestos de dicho tipo de compuestos que exhiben actividad inhibidora en el receptor de vanilloide 1 (VR1), cuyos compuestos exhiben no solamente una potencia mejorada sino tambien combinaciones optimizadas de potencia y otras propiedades deseables, en particular solubilidad, junto con buenas propiedades Farmacocineticas y de Metabolismo del Farmaco (DMPK).
La presente invenci6n proporciona compuestos de f6rmula I
N
R2
R3
N H
N
H
R1
R4
(I)
donde:
R1 es seleccionado de nitro, ciano, halo, y acetil; R2 es seleccionado de fenil, heteroaril, fenilmetil, y feniloximetil;
donde R2 es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Q seleccionados de alquilo C16, alcoxi C16, haloalquilo C16, halo, haloalcoxi C16, cicloalcoxi C37, cicloalquilo C37, alquinilo C16, cicloalquilalcoxi C37, heterocicloalquiloxi C37, y alcoxi C13alcoxi C16, dicho(s) sustituyente(s) Q estando unido(s) al (a los) anillo(s) aromatico(s) y/o heteroaromatico(s) de R2;
R3 es H o F;
R4 es metil, metoxicarbonil o etil;
y sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos.
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R1 es seleccionado de nitro, ciano, fluoro, cloro, y acetil.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R1 es nitro.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R1 es ciano o halo.
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R1 es ciano, cloro, o fluoro.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2 es seleccionado de fenil, piridinil, tienil, fenilmetil, y feniloximetil.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2 es fenil sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q con un sustituyente Q en posici6npara con relaci6n al punto de uni6n.
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2 es piridin-3-il sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q, donde un sustituyente Q es un sustituyente en la posici6n 6 del anillo de piridina.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2 es piridin-2-il sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q, donde un sustituyente Q es un sustituyente en la posici6n 5 del anillo de piridina.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2 es tien-2-il sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q, donde un sustituyente Q es un sustituyente en la posici6n 5 del anillo de tiofeno.
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2es fenilmetil.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2 es fenoximetil.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde Q es seleccionado de (1-metilprop-2-in-1-il)oxi, 1-metilpropiloxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi, 2,2-difluoro-etoxi, 2fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxi-1-metil-etoxi, 2-metoxi-propoxi, cloro, cloro(difluoro)metil, ciclopentiloxi, ciclopropil, ciclopropilmetoxi, etoxi, etinilfenil, fluoro, isopropoxi, isopropil, metoxi, metilpiperidiniloxi, propoxi, terc-butil, trifluorometoxi, y trifluorometil.
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R2 es sustituido con dos sustituyentes Q, uno de los cuales es seleccionado de 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-fluoroetoxi, ciclopentiloxi, metoxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-metoxipropiloxi, y metilpiperidiniloxi; y otro de los cuales es seleccionado de cloro, fluoro, y trifluorometil.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde R4es metil.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I
donde
R1 es seleccionado de nitro, ciano, cloro, fluoro, y acetil; y
R2 es fenil sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q seleccionados de (1-metilprop-2-in-1-il)oxi, 1-metilpropiloxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-fluoroetoxi, 2metoxi-1-metil-etoxi, 2-metoxi-propoxi, cloro, cloro(difluoro)metil, ciclopentiloxi, ciclopropil, etoxi, etinilfenil, fluoro, isopropil, metilpiperidiniloxi, propoxi, terc-butil, trifluorometoxi, y trifluorometil, con un sustituyente Q en posici6npara en relaci6n al punto de uni6n. Especificamente, R1 puede ser seleccionado de nitro, ciano, y fluoro; y R2 fenil puede ser sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q seleccionados de (1-metilprop-2-in-1-il)oxi, 1-metilpropiloxi, 2,2,2trifluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxi-1-metil-etoxi, cloro, ciclopentiloxi, ciclopropil,
etoxi, etinilfenil, fluoro, isopropil, metilpiperidiniloxi, propoxi, terc-butil, trifluorometoxi, y trifluorometil, con un sustituyente Q en posici6npara con relaci6n al punto de uni6n. Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de f6rmula I donde
R1 es seleccionado de nitro, ciano, cloro, y fluoro; y R2 es piridinil o tienil sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q seleccionados de 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2,2,3,3tetrafluoro-propoxi, 2,2-difluoro-etoxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-fluoroetoxi, 2-isopropoxi, cloro, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, isopropoxi, terc-butil, y trifluorometil. Especificamente, R2 puede ser piridinil o tienil sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q seleccionados de 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi, 2,2-difluoro-etoxi, 2-isopropoxi, cloro, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, isopropoxi, terc-butil, y trifluorometil.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos seleccionados del grupo que consiste de 2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluoro-metil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluoro-metil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-etinilfenil)etil]acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-Cloro-benzoimidazol-1-il)-N-[1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, 2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etil}acetamida,
2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, metil (4-terc-butilfenil){[(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetil]amino}acetato, N-((1S)-1-{4-[(1-metilprop-2-in-1-il)oxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-((1S)-1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{2-cloro-4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{5-cloro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2
(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]-2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{(1S)-1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{(1S)-1-[4-(2-metoxi-1-metiletoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-[(1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-{[(2S)-2-Metoxipropil]oxi}-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[5-cloro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[6-(ciclopentiloxi)piridina-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, y N-{1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos seleccionados del grupo que consiste de N-((1S)-1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, y
N-[(1S)-1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida Aun otra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos seleccionados del grupo que consiste de 2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluoro-metil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluoro-metil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-etinilfenil)etil]acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluoro-metil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[3-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, 2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, metil (4-terc-butilfenil){[(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetil]amino}acetato, N-((1S)-1-{4-[(1-metilprop-2-in-1-il)oxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-((1S)-1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{2-cloro-4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
N-[1-(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{(1S)-1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{(1S)-1-[4-(2-metoxi-1-metiletoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-[(1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, y N-{1-[4-{[(2S)-2-Metoxipropil]oxi}-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida. Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos seleccionados del grupo que consiste de N-{1-[6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[6-(ciclopentiloxi)piridina-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{5-cloro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida, N-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[5-cloro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, 2-(7-Cloro-benzoimidazol-1-il)-N-[1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-acetamida, N-[1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]-2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, N-{1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, y N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida. Una realizaci6n aun adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos seleccionados del grupo que consiste
de N-[1-(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
N-[1-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
N-[1-(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
N-[1-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
N-[1-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, y
2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-[(1S)-1-(4-terc-butilfenil)etil]acetamida
A continuaci6n son listadas las definiciones de varios terminos usados en la especificaci6n y reivindicaciones para describir la presente invenci6n.
Para evitar dudas se entiende que donde en esta especificaci6n un grupo es calificado por 'definido aqui anteriormente', 'aqui anteriormente definido' o 'definido anteriormente' dicho grupo abarca la definici6n mas amplia y que aparezca primero asi como cada una y todas las otras definiciones para ese grupo.
Para evitar dudas se entiende que en esta especificaci6n 'C13' significa un grupo carbono que tiene 1, 2 6 3 atomos de carbono, 'C16' significa un grupo carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 6 6 atomos de carbono, y 'C37' significa un grupo carbono que tiene 3, 4, 5, 6 6 7 atomos de carbono,
En esta especificaci6n, a menos que se especifique lo contrario, el termino "alquil" incluye grupos alquilos de cadena lineal y ramificada y puede ser, pero no esta limitado a metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, tbutil, n-pentil, i-pentil, t-pentil, neo-pentil, n-hexil o i-hexil, t-hexil.
El termino "amina" o "amino" se refiere a radicales de la f6rmula general -NRR', donde R y R' son independientemente seleccionados de hidr6geno o un radical hidrocarbil.
El termino "aromatico" se refiere a radicales hidrocarbil que tienen uno o mas anillos de carbono poliinsaturados que tiene caracter aromatico, (par ejemp/a, 4n + 2 electrones deslocalizados) y comprendiendo 6 hasta alrededor de 14 atomos de carbono.
El termino "aril" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que tiene uno o mas anillos de carbono poliinsaturados que tiene caracter aromatico, (par ejemp/a, 4n + 2 electrones deslocalizados) y comprendiendo 5 hasta alrededor de 14 atomos de carbono, donde el radical esta localizado en un carb6n del anillo aromatico.
En esta especificaci6n, a menos que se especifique lo contrario, el termino "cicloalquil" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo, ciclico saturado, opcionalmente sustituido. El termino "C3-7cicloalquil" puede ser ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil o cicloheptil.
El termino "heterociclo" o "heterociclico" o "mitad heterociclica" se refiere a los radicales monovalentes y divalentes que contiene el anillo y que tiene uno o mas heteroatomos, independientemente seleccionados de N, 0, P y S, como parte de la estructura del anillo y que comprende al menos 3 y hasta alrededor de 20 atomos en los anillos preferiblemente anillos de 5 y 6 miembros. Las mitades heterociclicas pueden ser saturadas o no saturadas, conteniendo uno o mas doble enlaces, y las mitades heterociclicas pueden contener mas de un anillo.
El termino "heterocicloalquiloxi" denota un grupo hidrocarburo parcialmente o completamente saturado, no aromatico de 3 a 7 miembros, el cual contiene un anillo y al menos un heteroatomo. Ejemplos de dicho heterociclo incluye, pero no esta limitado a pirrolidiniloxi, pirrolidoniloxi, piperidiniloxi, piperaziniloxi, morfoliniloxi, oxazoliloxi, 2-oxazolidoniloxi o tetrahidrofuraniloxi.
En esta especificaci6n, a menos que se especifique lo contrario, el termino "heteroaril" se refiere a un sistema de anillo aromatico monociclico o biciclico opcionalmente sustituido no saturado conteniendo al menos un heteroatomo seleccionado independientemente de N, 0 o S. Ejemplos de "heteroaril" pueden ser, pero no esta limitado a piridil, pirrolil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, pirazolil, benzofuril, indolil, isoindolil, bencimidazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil, triazolil o oxazolil.
En esta especificaci6n, a menos que se especifique lo contrario, los terminos "arilalquil" y "heteroarilalquil" se refieren a un sustituyente que esta unido por medio del grupo alquil a un grupo aril o heteroaril.
En esta especificaci6n, a menos que se especifique lo contrario, los terminos "halo" y "hal6geno" pueden ser fluoro, yodo, cloro o bromo.
En esta especificaci6n, a menos que se especifique lo contrario, el termino "haloalquil" significa un grupo alquil como se defini6 anteriormente, el cual es sustituido con halo como se defini6 anteriormente. El termino "C16haloalquil" puede incluir, pero no esta limitado a fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, difluoroetil o bromopropil.
La presente invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como se defini6 aqui anteriormente asi como con las sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmaceuticas seran sales farmaceuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser utiles en la producci6n de los compuestos de la invenci6n.
Una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invenci6n es, por ejemplo, una sal de adici6n acida, por ejemplo un acido organico o inorganico. Ademas, una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invenci6n es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino terreo o una sal con una base organica.
0tras sales farmaceuticamente aceptables y metodos de preparar estas sales pueden ser encontrados en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Edici6n 18va, Mack Publishing Co.).
Algunos compuestos de la invenci6n pueden tener centros quirales y/o centros isomericos geometricos (is6meros Ey Z-), y sera entendido que la invenci6n abarca todos los is6meros 6pticos, diastereoisomericos y geometricos.
La invenci6n tambien se refiere a cualquiera y todas las formas tautomericas de los compuestos de la invenci6n.
Metodos�dP�PpPrapaono�
Algunos compuestos de la presente invenci6n pueden ser preparados de acuerdo con los metodos descritos en PCT/SE2004/000738,
Tambien se proporcionan procesos para preparar compuestos de f6rmula I, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos.
A traves de la siguiente descripci6n de tales procesos debe ser entendido que, cuando sea apropiado, grupos de protecci6n adecuados seran anadidos a, y posteriormente eliminados de, los diferentes reactivos y productos intermedios de una manera que sera facilmente entendida por una persona versada en el arte de sintesis organica. Procedimientos convencionales para usar tales grupos de protecci6n asi como ejemplos de grupos de protecci6n adecuados son descritos, por ejemplo, en "Protective Grups in 0rganic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999). Referencias y descripciones de otras reacciones adecuadas son descritas en los libros de texto de quimica organica, por ejemplo, "Advanced 0rganic Chemistry", Marzo, 4ta ed. McGraw Hill (1992) u, "0rganic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Para los ejemplos representativos de la quimica de los heterociclicos ver por ejemplo "Heterociclyc Chemistry", J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3ra ed. Chapman y Hall (1995), p. 189-224 y "Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 2da ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282,
El termino "temperatura de la habitaci6n" y "temperatura ambiente" significaria, a menos que se especifique lo contrario, una temperatura entre 16 y 25 cC.
Metodos�dP�PpPrapaono�
Una realizaci6n se relaciona con los procesos para la preparaci6n del compuesto de f6rmula I de acuerdo con el Metodo A o Metodo B Generales, donde R1 hasta R4, son definidos como en la f6rmula I, comprendiendo;
Metodo A
III
donde el compuesto diana de f6rmula I es obtenido a partir del acido bencimidazolilacetico de f6rmula II o su forma desprotonada, vii su conversi6n en una forma activada, es decir tanto el acil cloruro por tratamiento con oxalil cloruro o el anhidrido mezclado por tratamiento con O-(7-azabenzotriazol1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato y tratamiento posterior con una amina apropiada NH2CHR2R4, Esta reacci6n puede ser realizada de cualquier manera conocida por una persona versada en el arte. La activaci6n puede ser realizada usando cualquier otro reactivo de activaci6n similar como el 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloruro o 1,1'-carbonildiimidazol. Solventes adecuados a ser usados para esta reacci6n pueden ser los hidrocarburos halogenados como el cloroformo, diclorometano y dicloroetano o compuestos aromaticos y heteroaromaticos como el benceno, tolueno, xileno, piridina y lutidina o eteres como el etil eter, tetrahidrofurano y dioxano o solventes polares apr6ticos como el acetonitrilo y dimetilformamida, o cualquier mezcla de los mismos. Catalizadores como bases heteroaromaticas como la piridina y lutidina o aminas terciarias como la trietilamina, N-metilmorfolina y etil diisopropilamina pueden ser usados tambien. La temperatura puede estar entre -30 y 50oC y el tiempo de reacci6n entre 1 y 30 h.
Los materiales de partida, los acidos de f6rmula II, pueden ser obtenidos usando procedimientos de multiples pasos descritos en detalle en los siguientes ejemplos de sintesis, comenzando a partir de los bencenos 1,2,3-trisustituidos
y bencenos 1,2,3,4-tetrasustituidos apropiadamente comercialmente disponibles. Metodo B
N
N
NH2CH(CH3)C6H4(p0H) R3
N
R3
N0H
activador
R1 R1
II 0 III
N
R3
N
R1
Ia
0H
H
N 0
Reacci6n de Mitsunobu
0 R5 H
N 0
donde el compuesto diana de f6rmula Ia es obtenido por un procedimiento de 2 pasos a partir del acido bencimidazolilacetico de f6rmula II o su forma desprotonada. El primer paso incluye la conversi6n del acido II en el
10 producto intermedio III de acuerdo con el procedimiento del Metodo A, mientras que en el segundo paso el producto intermedio es convertido en el producto final en condiciones de Mitsunobu usando un alcohol apropiado R50H.
Ppoduotos nntPpmPdnos
Los productos intermedios son compuestos seleccionados del grupo que consiste de
N-[(1S)-1-(4-hidroxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
15 1-[6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina, 1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina, 1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina, 1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etanamina, 1-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]etanamina,
20 1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etanamina, 1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etanamina, 1-[4-[(1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]etanamina, 1-[4-{[(2S)-2-Metoxipropil]oxi}-3-(trifluorometil)fenil]etanamina, acido (6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetico,
25 [(5-terc-butil-2-tienil)metil]amina, [1-(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]amina,
6-terc-butil-4-metilnicotinonitrilo, [1-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]amina, [1-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]amina, [1-(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil]amina, [1-(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]amina, 6-terc-butil-2-metilnicotinonitrilo, y [1-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]amina. Los compuestos anteriores son productos intermedios en la preparaci6n de compuestos de la invenci6n.
Comrosnonon fapmaoeutnoa
De acuerdo con una realizaci6n de la presente invenci6n se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente activa del compuesto de la invenci6n, o sales, solvatos o sales solvatadas del mismo, en asociaci6n con uno o mas diluyentes, excipientes y/o portadores inertes farmaceuticamente aceptables.
La composici6n puede estar en una forma adecuada para la administraci6n oral, por ejemplo como una comprimido, pildora, jarabe, polvo, granulo o capsula, para inyecci6n parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o infusi6n) como una soluci6n esteril, suspensi6n o emulsi6n, para la administraci6n t6pica por ejemplo como una pomada, parche o crema o para la administraci6n rectal por ejemplo como un supositorio.
En general las composiciones anteriores pueden ser preparadas de una manera convencional usando uno o mas excipientes convencionales, portadores inertes y/o diluyentes farmaceuticos aceptables.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invenci6n en el tratamiento de un mamifero,incluyendo el hombre, son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administraci6n peroral y alrededor de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administraci6n parenteral.
La dosis diaria tipica de los ingredientes activos varia dentro de un amplio rango y dependera de varios factores como la indicaci6n relevante, la severidad de la enfermedad que esta siendo tratada, la via de administraci6n, la edad, el peso y el sexo del paciente y el compuesto particular que esta siendo usado, y puede ser determinada por un medico.
Ejemplos de composici6n farmaceutica
Lo siguiente ilustra formas de dosificaci6n farmaceuticas representativas conteniendo un compuesto de la invenci6n,
o sales, solvatos o sales solvatadas del mismo, (en lo adelante compuesto X), para uso preventivo o terapeutico en mamiferos:
(a):�Comrpnmndo
mg/oomrpnmndo
Compuesto X
100
Lactosa
182,75
Croscarmelosa de sodio
12,0
Pasta de almid6n de maiz (5% p/v pasta)
2,25
Estearato de magnesio
3,0
(b):�Cprsuaa
mg/oprsuaa
Compuesto X
10
Lactosa
488,5
(b):�Cprsuaa
mg/oprsuaa
Estearato de magnesio
1,5
(o): InyPoonon
(50 mg/ma)
Compuesto X
5,0% p/v
Soluci6n de hidr6xido de sodio 1M
15,0% v/v
Acido clorhidrico 0,1M
(para ajustar el pH a 7,6)
Polietileno glicol 400
4,5% p/v
Agua para inyecci6n
hasta 100%
Las composiciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en el arte farmaceutico.
Uso mednoo
Sorprendentemente, ha sido encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invenci6n son utiles en terapia. Los compuestos de la invenci6n, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos, asi como sus metabolitos activos correspondientes, exhiben un alto grado de potencia y selectividad por los grupos del receptor vanilloide 1 (VR1) individuales. Correspondientemente, los compuestos de la presente invenci6n se espera que sean utiles en el tratamiento de condiciones asociadas con activaci6n excitatoria del receptor vanilloide 1 (VR1).
Los compuestos pueden ser usados para producir un efecto inhibidor de VR1 en mamiferos, incluyendo el hombre.
Los VR1 son altamente expresados en el sistema nervioso periferico y en otros tejidos. Asi, se espera que los compuestos de la invenci6n sean bien adecuados para el tratamiento de los trastornos mediados por VR1,
Los compuestos de la invenci6n se espera que sean adecuados para el tratamiento del dolor agudo y cr6nico, el dolor neuropatico agudo y cr6nico y el dolor inflamatorio agudo y cr6nico.
Ejemplos de tal trastorno pueden ser seleccionados del grupo que comprende el dolor lumbar, el dolor postoperatorio, los dolores viscerales como el dolor pelvico cr6nico y similares.
Los compuestos de la invenci6n se espera tambien que sean adecuados para el tratamiento del dolor nociceptivo agudo y cr6nico.
0tros trastornos relevantes pueden ser seleccionados del grupo que comprende la cistitis, incluyendo la cistitis intersticial y el dolor relacionado con esta, isquemico, ciatalgia, neuropatia diabetica, esclerosis multiple, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, dolor y otros signos y sintomas asociados con la psoriasis, dolor y otros signos y sintomas asociados con el cancer, emesis, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y neuropatia por VIH.
Trastornos relevantes adicionales pueden ser seleccionados del grupo que comprende la enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD), sindrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y pancreatitis.
0tros trastornos relevantes estan relacionados con las enfermedades respiratorias y pueden ser seleccionados del grupo que comprende el asma, tos, enfermedad del pulm6n obstructiva cr6nica, especificamente enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (C0PD) y enfisema, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial.
Aun otros trastornos relevantes son la obesidad y las enfermedades o trastornos relacionados con la obesidad, o la migrana.
En una realizaci6n la obesidad o las enfermedades o trastornos relacionados con la obesidad, es seleccionada de las siguientes: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, enfermedad cardiovascular, hipertensi6n, resistencia a la insulina, cancer y trastornos reproductivos.
El(los) inhibidor(es) de VR1 puede(n) ser administrado(s) por una via oral o inhalado(s). La enfermedad respiratoria puede ser una enfermedad aguda y cr6nica y puede estar relacionada con infecci6n(es) y/o exposici6n a contaminaci6n ambiental y/o productos irritantes.
Los compuestos de la invenci6n pueden tambien ser usados como antitoxina para tratar la (sobre) exposici6n a activadores de VR1 como la capsaicina, gas lacrim6geno, acidos o calor. Con relaci6n al calor, hay un uso potencial para los antagonistas de VR1 en el dolor inducido por quemaduras (sol), o el dolor inflamatorio resultante de lesiones por quemaduras.
Los compuestos pueden ademas ser usados para el tratamiento de tolerancia a los activadores de VR1,
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por VR1,
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento de trastornos del dolor agudo y cr6nico.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento del dolor nociceptivo agudo y cr6nico.
Aun otra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento del dolor neuropatico agudo y cr6nico.
Aun una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo y cr6nico.
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento del dolor lumbar, dolor postoperatorio y dolores viscerales como el dolor pelvico cr6nico.
0tra realizaci6n de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento de la cistitis, incluyendo la cistitis intersticial y el dolor relacionado con esta, isquemico, ciatalgia, neuropatia diabetica, esclerosis multiple, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, dolor y otros signos y sintomas asociados con la psoriasis, dolor y otros signos y sintomas asociados con el cancer, emesis, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y neuropatia por VIH.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD), sindrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y pancreatitis.
Aun una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con los compuestos de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias seleccionadas del grupo que comprende el asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (C0PD), enfermedad del pulm6n obstructiva cr6nica y enfisema, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial.
Una realizaci6n de la invenci6n se relaciona con el uso del compuesto de la invenci6n como el definido aqui anteriormente, en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por VR1 y para el tratamiento de trastornos del dolor agudo y cr6nico, dolor neuropatico agudo y cr6nico y dolor inflamatorio agudo y cr6nico, y enfermedades respiratorias, y cualquier otro trastorno mencionado anteriormente.
Tambien se considera aqui un metodo de tratamiento de los trastornos mediados por VR1 y trastornos del dolor agudo y cr6nico, dolor neuropatico agudo y cr6nico y dolor inflamatorio agudo y cr6nico, y enfermedades respiratorias y cualquier otro trastorno mencionado anteriormente, que comprende administrar a un mamifero, incluyendo el hombre que necesita de ese tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de los compuestos de la invenci6n, como los definidos aqui anteriormente.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se relaciona con una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de la invenci6n como los definidos aqui anteriormente, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por VR1 y para el tratamiento de trastornos del dolor agudo y cr6nico, dolor neuropatico agudo y cr6nico y dolor inflamatorio agudo y cr6nico, y enfermedades respiratorias, y cualquier otro trastorno mencionado anteriormente.
En el contexto de la presente especificaci6n, el termino "terapia" y "tratamiento" incluye la prevenci6n y profilaxis, a menos que hayan indicaciones especificas en contrario. Los terminos "tratar", "terapeutico" y "terapeuticamente" deben ser interpretados en consecuencia.
En esta especificaci6n, a menos que se especifique lo contrario, el termino "inhibidor" y "antagonista" significa un compuesto que por cualquier medio, parcialmente o completamente, bloquea el paso de transducci6n que conduce a la producci6n de una respuesta por el ligando.
El termino "trastorno", a menos que se especifique lo contrario, significa cualquier condici6n y enfermedad asociada con la actividad del receptor vanilloide.
Uso�No-�Mednoo
En adici6n a su uso en medicina terapeutica, los compuestos de la invenci6n, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos, son tambien utiles como herramientas farmacol6gicas en el desarrollo yestandarizaci6n de sistemas de prueba in vitra e in viva para la evaluaci6n de los efectos de los inhibidores de VR1 relacionados con la actividad en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la busqueda de nuevos agentes terapeuticos.
EjPmraos
La invenci6n sera ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitativos.
AbpPvnatupas
DCE
dicloroetano
DCM
diclorometano
DMAP
dimetilaminopiridina
EDC
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro
HATU
0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HPLC
cromatografia liquida de alta resoluci6n
LC
cromatografia liquida
MS
espectroscopia de masas
ret. time
tiempo de retenci6n
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
DMF
dimetilformamida
TMEDA
tetrametiletilenodiamina
Et0Ac
etil acetato
Metodos GPnPpaaPs
Todos los materiales de partida estan comercialmente disponibles o descritos en la literatura. Los espectros de la 1H NMR fueron registrados en Brucker a 400 MHz. Los espectros de masas fueron registrados utilizando tecnicas de ionizaci6n con electrospray (LC-MS; LC:Waters 2790, columna XTerra MS C82,5 Im 2,1X30 mm, gradiente del buffer H20+0,1%TFA:CH3CN+0,04%TFA, MS: micromasa ZMD// buffer de acetato de amonio).
SintPsns dP aos rpoduotos nntPpmPdnos: pondos 7-sustntundos�1H-bPnonmndazoa-1-na-aoetnoo,�1)�-�5) 1) pondo (7-Nntpo-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoetnoo -esta sintesis esta descrita en W02004/100865, 2) pondo (7-oaopo-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoetnoo -�esta sintesis esta descrita en W02004/100865, 3) pondo (6,7-dnfauopo-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoetnoo
NH2
N02
N02
a)
b)
0H
0H
F
N
F
FF
N
H
H
FF F
a) Etanol, aminoetanol, b) Pd/C 10%, etanol, etil acetato c) 1-acido f6rmico, 2-2N NH3 etanol
d) TEMP0, NaCl02, NaCl0, MeCN, 6,8 Buffer de Fosfato
A�2-[(2,3-dnfauopo-6-nntpofPnna)amnno]Ptanoa: Una soluci6n de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (5,0 g, 28,2 mmol) y etanolamina (1,72 g, 28,2 mmol) en 100 ml de etanol es agitada durante toda la noche a temperatura ambiente luego a 70 oC durante 5 horas. La reacci6n es concentrada hasta secarse y purificada por cromatografia flash en gel de silice usando un gradiente de 80/20 a 20/80 heptano/etil acetato proporcionando un s6lido naranja. Rendimiento (3,8 g, 62 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,67 (t, J=5,08 Hz, 1 H) 3,77 -3,83 (m, 2 H) 3,88 -3,94 (m, 2 H) 6,51 (ddd, J=9,77, 8,59, 7,03 Hz, 1 H) 8,02 (ddd, J=9,77, 5,66, 2,34 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H)
B�2-[(6-amnno-2,3-dnfauopofPnna)amnno]Ptanoa: A una soluci6n de 2-[(2,3-difluoro-6-nitrofenil)amino]etanol (3,8 g, 17,4 mmol) en 70 ml de etil acetato y 30 ml de etanol es anadido 10 % Pd/C (380 mg). La reacci6n es agitada bajo 50 PSI de hidr6geno durante 3 horas. La presi6n es peri6dicamente ajustada a 50 PSI. La reacci6n es filtrada a traves de celita, enjuagada con etanol y concentrada. El material resultante es usado sin purificaci6n adicional en el pr6ximo paso. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,17 -3,27 (m, 2 H) 3,68 -3,78 (m, 2 H) 6,38 (ddd, J=8,89, 4,69, 2,05 Hz, 1 H) 6,61 -6,70 (m, 1 H)
C�2-(6,7-dnfauopo-1H-bPnonmndazoa-1-na)Ptanoa: Una soluci6n de 2-[(6-amino-2,3-difluorofenil)amino]etanol en 100 ml de acido f6rmico es calentada a 100 oC durante 2 horas. La reacci6n es concentrada hasta secarse, tomada en 100 ml de NH3 2 N en etanol y agitada durante 2,5 hrs. La reacci6n es concentrada y tomada en etil acetato. El precipitado resultante es recogido por filtraci6n y enjuagado con etil acetato frio. El licor madre es concentrado y purificado por cromatografia flash en gel de silice usando etil acetato/heptano. El rendimiento combinado es 3,2 g o 93 % para dos pasos basado en 3,8 g de 2-[(2,3-difluoro-6-nitrofenil)amino]etanol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,06 (dt, J=4,78, 0,98 Hz, 2 H), 4,39 (t, J=4,78 Hz, 2 H), 6,92 (ddd, J=11,03, 8,89, 7,42 Hz, 1 H), 7,12 (ddd, J=8,89, 3,71, 1,27 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H)
D pondo�(6,7-dnfauopo-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoetnoo.
2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)etanol (2,96 g, 15 mmol) es tomado en 75 ml de MeCN y buffer de fosfato de sodio (56 ml, 0,67 M, pH 6,8) y la mezcla es calentada hasta 42 oC. Tempo (165 mg, 1,05 mol) es anadido seguido por la adici6n simultanea en forma de gotas de una soluci6n de NaCl02 (3,38 g, 80 % pura, 30 mmol en 15 ml de agua) y una soluci6n de lejia (350 IL de 6 % Na0Cl en 7,5 mL de agua) durante 1,5 horas. Despues de 48 hrs, las mismas cantidades de NaCl02 y lejia son anadidas. Despues de unas 24 horas adicionales, Tempo (165 mg, 1,05 mol) es anadido y la reacci6n es agitada durante 72 hrs. La reacci6n oscurecida se deja enfriar hasta la temperatura ambiente seguido por la adici6n en forma de gotas de 30 ml de una soluci6n saturada de Na2S03 (exotermica). La reacci6n se hace casi incolora. Usando Na0H 2 N, el pH es aumentado hasta 9,2 y la reacci6n es extraida 4 veces con etil acetato. El pH es luego descendido hasta 3,8 con HCl 2 N y la soluci6n se deja reposar durante 48 horas. Se recuperan 1,98 gramos de material cristalino blanco. El licor madre es reducido a la mitad del volumen y se deja reposar. Unos 260 mg adicionales son recogidos. (Rendimiento combinado 2,23 g, 70 %)
1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 5,19 (s, 2 H) 7,25 (ddd, J=11,62, 8,89, 7,62 Hz, 1 H) 7,49 (ddd, J=8,94, 3,86, 1,07 Hz, 1 H) 8,13 -8,28 (m, 1 H) 13,38 (s, 1 H)
4) acido (7-Ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetico -esta sintesis esta descrita en W02004/100865, Ejemplo 12,
5)�pondo�(7-AoPtna-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoetnoo
A. 1-[1-(2-Hidroxietil)-1H-bencimidazol-7-il]etanona.
Una soluci6n de 1-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-7-carbonitrilo (0,29 g, 1,5 mmol) en THF seco (6,2 ml) fue enfriada hasta -78 cC y MeLi (5,8 mL, 9,3 mmol) fue anadido lentamente. Despues de la adici6n la mezcla de reacci6n se dej6 calentar hasta la temperatura ambiente y mantenida asi durante 30 min. Luego la temperatura fue
bajada hasta -78 cC nuevamente y agua (4 ml) fue anadida lentamente. Despues del calentamiento la mezcla de reacci6n fue acidificada hasta pH 4 y calentada a 50 cC durante 30 min. Los solventes fueron eliminados bajo presi6n reducida y el residuo fue particionado entre etil acetato y NaHC03 ac.. El extracto organico fue posteriormente lavado con agua y salmuera, secado sobre Na2S04 y concentrado. La purificaci6n fue realizada en columna flash de silice usando etil acetato -metanol como el eluente.
Rendimiento 0,25 g (80%). Calculado para C11H12N203 m/z: 204,23, encontrado 205,23 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 2,67 (s, 3 H) 3,51 (q, J=5,1 Hz, 2 H) 4,41 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,77 (t, J=5,1 Hz, 1 H) 7,29 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=7,6, 1,0 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H).
B. El compuesto del titulo: acido (7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)acetico, fue preparado y aislado como una sal de trietilamonio de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de acido (7-Ciano-1H-bencimidazol-1il)acetico (parte D). Rendimiento 116 mg (30%). Calculado para C11H10N203 m/z: 218,21, encontrado 219,16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,02 (t, J=7,1 Hz, 9 H) 2,56 (s, 3 H) 2,68 -2,77 (m, 6 H) 4,91 (s, 2 H) 7,24 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,81 -7,85 (m, 1 H) 8,16 (s, 1 H).
SintPsns dP aos rpoduotos nntPpmPdnos: amnnas, 6) -�16)
6)�N-[(1S)-1-(4-hndpoxnfPnna)Ptna]-2-(7-nntpo-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoPtamnda
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el metodo general de sintesis de los compuestos dianas (ver a continuaci6n) a partir del acido (7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetico y 4-[(1S)-1-aminoetil]fenol. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 9,26 (s, 1 H) 8,55 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,10 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 7,05 -7,15 (m, 2 H) 6,64 -6,75 (m, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 4,71 -4,83 (m, 1 H) 1,32 (d, J=6,78 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 341 [M+H]
7)�1-[6-(2,2,2-tpnfauopoPtoxn)rnpndnn-3-na]Ptanamnna
A. 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinonitrilo
A6-cloronicotinonitrilo (0,30 g, 2,2 mmol) fue anadida una mezcla de 2,2,2-trifluoroetanol (0,19 mL, 2,6 mmol) y terc-but6xido de potasio (soluci6n 1M en THF, 2,5 mL, 2,5 mmol) a 0-5oC. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Agua fue anadida (20 mL) seguido por la extracci6n con etil acetato (2 x 20 mL). La capa organica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacio proporcionando 6-(2,2,2trifluoroetoxi)nicotinonitrilo, 0,42 g (96%). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,76 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 8,25 (dd, J=8,53, 2,26 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 5,09 (q, J=8,95 Hz, 2 H).
B. A6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinonitrilo (0,42 g, 2,1 mmol) en THF (4 mL) bromuro de metil magnesio (3M en dietil eter, 1,4 mL, 4,2 mmol) fue anadido en forma de gotas a -78cC. La mezcla de reacci6n fue agitada a temperatura ambiente durante 3-5 horas luego enfriada hasta -78cC. Metanol (10 mL) fue anadido seguido por la adici6n de borohidruro de sodio (0,24 g, 6,3 mmol) y la mezcla de reacci6n fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue diluida con agua (20 mL), concentrada y extraida con cloroformo (40 mL). La mezcla fue filtrada para facilitar la separaci6n de las capas. La fase organica fue separada y extraida con acido clorhidrico (5%, 20 mL). La fase acuosa fue concentrada hasta secarse al vacio y coevaporada dos veces con acetonitrilo para producir el producto del titulo como una sal con acido clorhidrico (0,4 g, 75%). Fue convertido a la forma neutral de 1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina por extracci6n con cloroformo a partir de una soluci6n de agua basificada (pH 8-9). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,13 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 4,96 (q, J=9,29 Hz, 2 H) 4,00 (q, J=6,53 Hz, 1 H) 1,24 (d, J=6,53 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 221 [M+H]
8)�1-[6-(2-fauopoPtoxn)rnpndnn-3-na]Ptanamnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento de 2 pasos descrito para la sintesis de 1-[6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina comenzando a partir de 6-cloronicotinonitrilo y 2-fluoroetanol.
6-(2-fluoroetoxi)nicotinonitrilo: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,70 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=8,66, 2,38 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 4,49 -4,88 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 167 [M+H]
1-[6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,08 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,80 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 4,37 -4,81 (m, 4 H) 3,97 (q, J=6,53 Hz, 1 H) 1,24 (d, J=6,53 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 185 [M+H]
9)�1-[6-(2,2-dnfauopoPtoxn)rnpndnn-3-na]Ptanamnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento de 2 pasos descrito para la sintesis de 1-[6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina comenzando a partir de 6-cloronicotinonitrilo y 2,2-difluoroetanol.
6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinonitrilo: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,73 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J=8,78, 2,51 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=8,66, 0,63 Hz, 1 H) 6,23 -6,62 (m, 1 H) 4,58 -4,74 (m, 2 H)
1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,11 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 6,19 -6,54 (m, 1 H) 4,46 -4,60 (m, 2 H) 3,99 (q, J=6,53 Hz, 1 H) 1,24 (d, J=6,53 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 203 [M+H]
10) 1-[6-(2,2,3,3-tPtpafauoporporoxn)rnpndnn-3-na]Ptanamnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento de 2 pasos descrito para la sintesis de 1-[6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina comenzando a partir de 6-cloronicotinonitrilo y 2,2,3,3-tetrafluoropropan1-ol.
6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinonitrilo: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,75 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 8,26 (dd, J=8,53, 2,26 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 6,51 -6,84 (m, 1 H) 4,96 (t, J=14,18 Hz, 2 H)
1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etanamina: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,12 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 6,48 - 6,82 (m, 1 H) 4,82 (t, J=14,30 Hz, 2 H) 3,99 (q, J=6,61 Hz, 1 H) 1,24 (d, J=6,78 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 253 [M+H]
11) 1-[6-(onoaorPntnaoxn)rnpndnn-3-na]Ptanamnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento de 2 pasos descrito para la sintesis de 1-[6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina comenzando a partir de 6-cloronicotinonitrilo y ciclopentanol.
6-(ciclopentiloxi)nicotinonitrilo: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,67 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,78, 2,26 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 5,37 -5,48 (m, 1 H) 1,84 -2,05 (m, 2 H) 1,51 -1,81 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 189 [M+H]
1-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]etanamina: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,06 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 5,27 -5,36 (m, 1 H) 3,95 (q, J=6,53 Hz, 1 H) 1,85 -2,00 (m, 2 H) 1,53 -1,77 (m, 6 H) 1,23 (d, J=6,78 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 207 [M+H]
12) 1-[4-(2,2,2-tpnfauopoPtoxn)fPnna]Ptanamnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 1-[6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina, paso B, comenzando a partir de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7,28 -7,34 (m, 2 H) 6,94 -7,00 (m, 2 H) 4,70 (q, J=8,78 Hz, 2 H) 3,95 (q, J=6,53 Hz, 1 H) 1,21 (d, J=6,78 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 220 [M+H]
14) 1-[4-[(1-MPtnarnrPpndnn-4-na)oxn]-3-(tpnfauopomPtna)fPnna]Ptanamnna
A. 4-[(1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
Una mezcla de 4-hidroxi-N-metilpiperidina (133 mg, 1,15 mmol) y terc-but6xido de potasio (150 mg, 1,27 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 mL) fue agitada bajo nitr6geno durante 10 min. 4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (218 mg, 1,15 mmol) fue anadido, y la mezcla de reacci6n fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente fue eliminado i/ vicia, y el residuo fue particionado entre una soluci6n de Na0H 1 M y etil acetato. La capa organica fue secada (Na2S04) y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografia en columna en gel de silice (eluente: CHCl3/Me0H/conc. NH3, 95:5:0,5) proporcionando 0,18 g (54% rendimiento) del producto puro como un s6lido incoloro. MS (APCI) m/z 285 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,67-1,74 (m, 2 H), 1,89-1,95 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,26-2,31 (m, 2 H), 2,44-2,48 (m, 2 H), 4,78-4,82 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
B. El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 1-[6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il]etanamina, paso B, comenzando a partir de 4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-3(trifluorometil)benzonitrilo. Rendimiento 49 mg, 62% (aceite) despues de la cromatografia en columna en gel de silice (eluente: CHCl3/Me0H/conc.NH3, 80:20:1). MS (APCI) m/z 303 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,64-1,72 (m, 2 H), 1,86-1,92 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,21-2,27 (m, 2 H), 2,47-2,55 (m, parcialmente solapado con picos DMS0, 2 H), 3,97-4,02 (m, 1 H), 4,55-4,60 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
15) 1-[4-{[(2S)-2-MPtoxnrporna]oxn}-3-(tpnfauopomPtna)fPnna]Ptanamnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 1-[4-[(1metilpiperidin-4-il)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]etanamina, parte A y B, comenzando a partir de 4-fluoro-3(trifluorometil)benzonitrilo y (S)-(+)-2-metoxipropanol. Rendimiento 39 mg, 30% (aceite) despues de la cromatografia en columna en gel de silice (eluente: CHCl3/Me0H/conc.NH3, 92:8:0,5). MS (APCI) m/z 278 [M+H]. 1H
NMR (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 3,32 (s, solapado con pico de agua, 3 H), 3,62-3,68 (m, 1 H), 3,98-4,08 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,55-7,58 (m, 1 H), 7,60-7,61 (m, 1 H).
16) 1-(4-{[(2S)-2-mPtoxnrporna]oxn}fPnna)Ptanamnna
A. terc-butil [1-(4-hidroxifenil)etil]carbamato
A1-(4-hidroxifenil)etanamina (0,96 g, 7,0 mmol) en THF (20 mL) trietilamina (2,9 mL, 21 mmol) fue anadida seguida por la adici6n de di-terc-butil dicarbonato (1,8 g, 8,4 mmol) en THF (20 mL) durante 5 minutos. La mezcla resultante fue agitada durante 15 horas, los volatiles eliminados bajo presi6n reducida y el residuo purificado por cromatografia en columna en gel de silice usando un gradiente de heptanos: etil acetato 9:1 a 1:1 proporcionando 1,1 g de tercbutil [1-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (64 %). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 9,18 (s, 1 H) 7,18 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, J=8,41 Hz, 2 H) 6,63 - 6,72 (m, 2 H) 4,45 - 4,56 (m, 1 H) 1,35 (s, 9 H) 1,25 (d, J=7,03 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 238 [M+H]
B. terc-butil [1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etil]carbamato
A terc-butil [1-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (0,31 g, 1,3 mmol) en THF (10 mL) (s)-(+)-2-metoxipropanol (0,14 g, 1,5 mmol), trifenilfosfina (0,36 g, 1,4 mmol) y diisopropil azodicarboxilato (0,27 mL, 1,4 mmol) fueron anadidos; la mezcla de reacci6n resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 21 horas. Los volatiles fueron eliminados bajo presi6n reducida y el residuo purificado en cromatografia en columna en gel de silice usando heptanos : etil acetato 4:1 proporcionando 0,29 g de terc-butil [1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etil]carbamato (74 %). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7,29 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,15 -7,21 (m, J=8,78 Hz, 2 H) 6,84 - 6,89 (m, J=8,53 Hz, 2 H) 4,50 -4,60 (m, 1 H) 3,84 -3,93 (m, 2 H) 3,59 -3,68 (m, 1 H) 3,30 (s, 3 H) 1,35 (s, 9 H) 1,26 (d, J=7,03 Hz, 3 H) 1,15 (d, J=6,53 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 310 [M+H]
C. 1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etanamina
terc-Butil [1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etil]carbamato (0,29 g, 0,94 mmol) fue tratado con acido trifluroacetico (2 mL) en diclorometano (18 mL) durante 25 minutos, los volatiles eliminados bajo presi6n reducida y el residuo purificado por cromatografia en columna en gel de silice usando diclorometano : metanol : trietilamina 98:1:1 dando el compuesto del titulo en 0,12 g (59 %) de rendimiento . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,14 (s, 2 H) 7,34 -7,41 (m, J=8,78 Hz, 2 H) 6,97 -7,03 (m, 2 H) 4,35 (q, J=6,78 Hz, 1 H) 3,93 (d, J=5,02 Hz, 2 H) 3,60 -3,70 (m, 1 H) 3,30 (s, 3 H) 2,96 (q, J=7,11 Hz, 1 H) 1,45 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,16 (d, J=6,27 Hz, 3 H)
SintPsns dP aos rpoduotos nntPpmPdnos: amnnas, 19) -�20)
19) [(5-terc-butna-2-tnPnna)Ptna]amnna.
H 2N S
S
1-(5-terc-butil-2-tienil)etanona (410 mg, 2,2 mmol) y Ti(0iPr)4 (128 mg, 4,5 mmol) son agitados durante toda la noche en NH3 2 N en etanol (5,5 ml, 11 mmol). A esta pasta es anadido NaBH4 (124 mg, 3,3 mmol) y la agitaci6n se continua durante unas 24 hrs adicionales. La reacci6n es luego diluida con NH40H y agitada durante 1 hora. La mezcla es filtrada a traves de celita y enjuagada con etil acetato. Agua y etil acetato son anadidos y la capa organica es separada. La capa acuosa es extraida tres veces con etil acetato y los productos organicos combinados son lavados con HCl 1 N. La fase acuosa es separada y lavada con etil acetato, hecha basica con Na0H 1 N y luego extraida tres veces con etil acetato. Las capas organicas combinadas son luego secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas. Produjo 171 mg, 42 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 1,47 (d, J=6,64 Hz, 3 H), 4,29 (q, J=6,64, 1 H), 6,64 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=3,52, 0,59 Hz, 1 H).
20�[1-(5-terc-butnarnpndnn-2-na)Ptna]amnna
NH2
1-(5-terc-butilpiridin-2-il)etanona (2,2 mmol) y Ti(0iPr)4 (128 mg, 4,5 mmol) son agitados durante toda la noche en NH3 2 N en etanol (5,5 ml, 11 mmol). A esta pasta es anadido NaBH4 (124 mg, 3,3 mmol) y la agitaci6n se continua 5
durante unas 24 hrs adicionales. La reacci6n es luego diluida con NH40H y agitada durante 1 hora. La mezcla es filtrada a traves de celita y enjuagada con etil acetato. Agua y etil acetato son anadidos y la capa organica es separada. La capa acuosa es extraida tres veces con etil acetato y los productos organicos combinados son lavados con HCl 1 N. La fase acuosa es separada y lavada con etil acetato, hecha basica con Na0H 1 N y luego extraida tres veces con etil acetato. Las capas organicas combinadas son luego secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas.
SintPsns dP aos rpoduotos nntPpmPdnos: nnootnnonntpnaos, 21) -�24)
Producto intermedio 21: R=H, R'=H Producto intermedio 22: R=H, R'=Cl Producto intermedio 23: R=H, R'=OCH3 Producto intermedio 24: R=CH3, R'=H
a) (CH3)3C03H, AgN03, H2S03 (NH4)S204
21) 6-terc-butnannootnnonntpnao
Acido pivalico (144 mol, 5 eq) y AgN03 (3,76 mmol, 0,13 eq) son anadidos a una suspensi6n de 3-cianopiridina (29 mmol, 1 eq) en 40 ml H20. La mezcla es agitada durante 20 min despues de lo cual son anadidos 60 ml de una soluci6n de 10 % H2S04, La reacci6n es agitada durante unos 20 min adicionales y luego calentada hasta 70oC. Una soluci6n acuosa de (NH4)2S208 (8,6 mmol, 1,3 eq) es anadida en forma de gotas durante 30 minutos y el calentamiento se continua durante 2 horas o hasta el completamiento por TLC. Despues de enfriar en hielo, Na0H 2 N es anadido y la reacci6n es extraida 3 veces con etil acetato, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. La purificaci6n es realizada en gel de silice con etil acetato/hexanos.
22) 6-terc-butna-2-oaoponnootnnonntpnao
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 6-tercbutilnicotinonitrilo comenzando a partir de 2-cloronicotinonitrilo (3,91 g, 28 mmol), acido pivalico (14,4 g, 141 mmol), AgN03 (0,622 g, 3,66 mmol), (NH4)2S203 (8,36 g, 36,6 mmol) y 50 ml de 10 % H2S04, Purificado por cromatografia de fase normal usando 100 heptano a 95/5 heptano/etil acetato. (Rendimiento: 42 %, 2,3 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 7,36 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,20 Hz, 1 H).
23) 6-terc-butna-2-mPtoxnnnootnnonntpnao
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 6-tercbutilnicotinonitrilo comenzando a partir de 2-metoxinicotinonitrilo (8,02 g, 5,98 mmol), acido pivalico (3,05 g, 39,9 mmol), AgN03 (0,13 g, 0,78 mmol), (NH4)2S208 (1,78 g, 7,78 mmol) y 6 ml de 10 % H2S04,Purificado por cromatografia de fase normal usando 95/5 a 90/10 heptano/etil acetato. (Rendimiento: 80 mg, 7 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (s, 9 H), 4,04 (s, 3 H), 6,97 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=7,81 Hz, 2 H).
El producto intermedio 23 fue tambien preparado calentando en un microondas el producto intermedio �22 (100 mg, 0,5 mmol) en presencia de K2C03 (140 mg, 1,02 mmol) en 1,5 ml de Me0H a 160 oC durante 30 min. (Rendimiento: 68 mg, 72 %)
24) 6-terc-butna-4-mPtnannootnnonntpnao
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 6-tercbutilnicotinonitrilo comenzando a partir de 4-metilnicotinonitrilo (0,5 g, 4,23 mmol), acido pivalico (2,2 g, 21,1 mmol), AgN03 (0,09 g, 0,55 mmol), (NH4)2S208 (1,25 g, 5,5 mmol) y 7,5 ml de 10 % H2S04, Purificado por cromatografia de fase normal usando 95/5 a 90/10 heptano/etil acetato. (Rendimiento: 578 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,53 (s, 3 H), 7,28 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
SintPsns�dP aos�rpoduotos�nntPpmPdnos: amnnas,�25) -�28)
Producto intermedio 25: R=H, R'=H, R''=CH3 Producto intermedio 26: R=H, R'=Cl, R''=CH3 Producto intermedio 27:R=H, R'=OCH3, R''=CH3 Producto intermedio 28: R=CH3, R'=H, R''=CH3
b) MeMgBr 1, 4 M 75/25 tolueno/THF, NaBH4
25) [1-(6-terc-butnarnpndnn-3-na)Ptna]amnna
Una soluci6n de MeMgBr 1,4 M 75/25 tolueno/THF (8,9 ml, 12,48 mmol) es anadida en forma de gotas durante 5 min a una soluci6n enfriada con hielo de 6-terc-butilnicotinonitrilo (producto intermedio 21) (1 g, 6,24 mmol) en 15 mL de THF. La reacci6n es agitada durante 6 hr y enfriada con un bano de hielo seco. Me0H es luego anadido en forma de gotas seguido por la adici6n incrementada de NaBH4 (0,59 g, 15,9 mmol). La reacci6n es agitada durante toda la noche, agua y CH2Cl2 son luego anadidos y la pasta resultante es filtrada a traves de celita y enjuagada con CH2Cl2, La reacci6n es concentrada para eliminar los productos organicos y extraida 3 veces con etil acetato. Las capas organicas combinadas son extraidas con 1 H HCl. La capa acuosa es basificada con 28 % NH40H y extraida 3 veces con etil acetato. Las capas organicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas. (Rendimiento: 488 mg, 49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,40 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 4,15 (q, J=6,60 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J=8,20, 2,34 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
26) [1-(6-terc-butna-2-oaopornpndnn-3-na)Ptna]amnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de [1-(6-tercbutilpiridin-3-il)etil]amina comenzando a partir de 6-terc-butil-2-cloronicotinonitrilo (producto intermedio 22) (2,0 g, 10,3 mmol), MeMgBr (18 ml, 25,7 mmol) y NaBH4 (970 mg, 25,7 mmol). El material resultante fue usado crudo en el siguiente paso de acoplamiento. (Rendimiento: 1,76 g, 79 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 1,39 (d, J=6,64 Hz, 3 H) 4,47 (q, J=6,64 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=8,01 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,01 Hz, 1 H).
27) [1-(6-terc-butna-2-mPtoxnrnpndnn-3-na)Ptna]amnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de [1-(6-tercbutilpiridin-3-il)etil]amina comenzando a partir de 6-terc-butil-2-metoxinicotinonitrilo (producto intermedio 23) (66 mg, 0,347 mmol), MeMgBr 1,4 M 75/25 tolueno/THF (743 IL, 1,04 mmol) y NaBH4 (32,8 mg, 0,87 mmol. El material aislado a partir de este tratamiento final fue usado sin purificaci6n adicional en la preparaci6n.
28) [1-(6-terc-butna-4-mPtnarnpndnn-3-na)Ptna]amnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de [1-(6-tercbutilpiridin-3-il)etil]aminas comenzando a partir de 6-terc-butil-4-metilnicotinonitrilo (producto intermedio 24) (250 mg, 1,43 mmol), MeMgBr 1,4 M 75/25 tolueno/THF (2,55 ml, 3,58 mmol) y NaBH4 (135 mg, 3,58 mmol). Purificado por cromatografia de fase normal con 15 a 20 % Me0H/CH2Cl2, (Rendimiento 55 mg, 20 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 1,42 (d, J=6,64 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 4,34 (q, J=6,64 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 8,60 (s, 1 H).
SintPsns dP aos rpoduotos nntPpmPdnos: amnnas,�29) -�32)
0 NH 2
0 CNc) CN
d)b)0H a)
NH2 N
NN
Producto intermedio 29 Producto intermedio 30 Producto intermedio 31 Producto intermedio 32
a) HATU, DIPEA, NH3(g), DMF b) cloruro cianurico c) (CH3)3C03H, AgN03, H2S03 (NH4)S204 d) 1, 4 M MeMgBr 75/25 tolueno/THF, NaBH4
29) 2-mPtnannootnnamnda
A una soluci6n de acido 2-metilnicotinico (0,537 mg, 3,9 mmol) en 20 mL de DMF a 0 oC fue anadido HATU (1,56 g, 4,1 mmol) seguido por la adici6n en forma de gotas de DIPEA (0,72 ml, 4,1 mmol). NH3(g) fue luego burbujeado en la soluci6n durante 15 mins. La reacci6n se dej6 agitar durante toda la noche. La pasta resultante fue filtrada y enjuagada con DMF frio y desechada. El licor madre fue concentrado y purificado por cromatografia de fase normal usando CH2Cl2/7 N NH3 en Me0H: 93/7 como eluente. Produjo un s6lido blanco (405 mg, 76 %). 1H NMR (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 1,36 (d, J=6,64 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,32 - 4,40 (m, 1 H), 7,15 - 7,19 (m, J=8,20 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,20 Hz, 1 H)
30) 2-mPtna-nnootnnonntpnao
Acido cianurico (418 mg, 2,2 mmol) fue anadido en una porci6n a una suspensi6n de 2-metil-nicotinamida (producto intermedio 29) (613 mg, 4,5 mmol) en 2,5 ml de DMF enfriado en hielo. La reacci6n fue agitada durante 2,5 horas y luego vertida en hielo. La reacci6n fue extraida con etil acetato hasta que la capa organica no contenia mas el producto. Las capas organicas combinadas, fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas. Purificadas en cromatografia de fase normal con etil acetato/heptano 0 a 50 gradiente luego 50/50 EA/heptano. Rendimiento (216 mg, 41 %). 1H NMR (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) δ ppm 2,78 (s, 3 H), 7,25 (dd, J=7,71, 4,98 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=7,81, 1,56 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H)
31) 6-terc-butna-2-mPtnannootnnonntpnao
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 6-tercbutilnicotinonitrilo comenzando a partir de 2-metil-nicotinonitrilo (producto intermedio 30) (216 mg, 1,7 mmol), acido pivalico (868 mg, 8,5 mmol), AgN03 (38,5 mg, 0,23 mmol), (NH4)2S208 (504 mg, 2,2 mmol) y 3,75 ml de 10 % H2S04, La purificaci6n por cromatografia de fase normal con 100 % heptano a 90/10 Heptano/EA produjo 240 mg de una mezcla de piridinas tanto mono como di-t-butiladas. El material usado crudo en la preparaci6n de [1-(6-terc-butil2-metilpiridin-3-il)etil]amina (producto intermedio 32) a continuaci6n.
32) [1-(6-terc-butna-2-mPtnarnpndnn-3-na)Ptna]amnna
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 6-tercbutilnicotinonitrilo comenzando a partir de 6-terc-butil-2-metilnicotinonitrilo (producto intermedio 31) (100 mg, 0,57 mmol), usado crudo a partir de la descripci6n anteriormente descrita; MeMgBr 1,4 M 75/25 tolueno/THF (1,4 ml, 1,4 mmol) y NaBH4 (55 mg, 1,4 mmol). Purificado por cromatografia de fase normal con 20 % Me0H/CH2Cl2, (Rendimiento 31,5 mg, 29 %). 1H NMR (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 1,36 (d, J=6,64 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,32 -4,40 (m, 1 H), 7,15 -7,19 (m, J=8,20 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,20 Hz, 1 H).
SintPsns dP aos oomruPstos dnana
Metodo�GPnPpaa�1,
A N-[(1S)-1-(4-hidroxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida (0,25 g, 0,73 mmol) en THF (10 mL) un alcohol adecuado comercialmente disponible (0,88 mmol) y trifenilfosfina (0,21 g, 0,80 mmol) fueron anadidos seguido por la adici6n de diisopropil azodicarboxilato (160 mL, 0,80 mmol). La mezcla de reacci6n fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y los volatiles fueron eliminados. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparativa de fase inversa.
Metodo�GPnPpaa�2,
A una soluci6n de un acido 7-sustituido (1H-bencimidazol-1-il)acetico, preparado como fue descrito anteriormente (0,14 mmol), trietilamina (0,04 mL, 0,28 mmol) y una amina adecuada (comercialmente disponible o descrito en la literatura o descrito anteriormente, 0,15 mmol) en acetonitrilo (1 ml) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N'N'NN'NNtetrametiluronio hexafluoro-fosfato (80 mg, 0,21 mmol) fue anadido. La mezcla de reacci6n fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 -3 h. La mezcla fue apagada con metanol y los volatiles fueron eliminados i/ vicia.
En los Ejemplos 7-51, el material crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna XTerra C8 (19×300 mm) usando un gradiente de acetato de amonio acuoso 0,1 M en acetonitrilo como un eluente.
En los Ejemplos 52-76, el material crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Phenomenex, Synersi 4 I Polar RP (o Gemini 5 I C18) usando un gradiente de 0,05 % acido trifluroacetico acuoso y acetonitrilo como un eluente (o bicarbonato de amonio acuoso 10 mM y acetonitrilo dependiendo de las mejores condiciones de pH para la separaci6n).
Los compuestos en la Tabla 1 a continuaci6n fueron sintetizados de acuerdo con el MetodoGPnPpaa 1
Tabaa1
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa�dP raptnda
1
N-[(1S)-1-(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro1H-bencimidazol-1il)acetamida 383,3 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,61 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,10 (dd, J=7,96, 0,88 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,16 -7,25 (m, 2 H) 6,81 -6,88 (m, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 4,74 -4,84 (m, 1 H) 4,52 -4,63 (m, 1 H) 1,34 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,25 (d, J=6,06 Hz, 6 H) propan-2-ol
2
N-((1S)-1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 419,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,64 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,10 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,21 -7,29 (m, 2 H) 6,95 -7,02 (m, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 4,54 -4,98 (m, 6 H) 1,35 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,3-difluoropropan-2-ol
3
N-{(1S)-1-[4-(2fluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7nitro-1H-bencimidazol-1il)acetamida 387 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,66 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,10 (dd, J=8,08, 1,01 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J=8,08, 0,76 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,20 -7,28 (m, 2 H) 6,87 -6,95 (m, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 4,63 - 4,86 (m, 3 H) 4,14 -4,28 (m, 2 H) 1,35 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 2-fluoroetanol
4
N-((1S)-1-{4-[(1metilprop-2-in-1il)oxi]fenil}etil)-2-(7-nitro1H-bencimidazol-1il)acetamida 393,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,63 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,10 (dd, J=8,08, 1,01 Hz, 2 H) 7,98 (dd, J=8,08, 0,76 Hz, 1 H) 7,40 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,19 -7,28 (m, 2 H) 6,90 -6,98 (m, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 5,02 -5,11 (m, 1 H) 4,75 -4,87 (m, 1 H) 3,47 -3,52 (m, 1 H) 1,54 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 1,35 (d, J=6,82 Hz, 3 H) but-3-in-2-ol
5
N-{(1S)-1-[4-(2-metoxi1-metiletoxi)fenil]etil}-2(7-nitro-1H-bencimidazol1-il)acetamida 413 (400 MHz, CD30D) δ ppm 8,29 (s, 1 H) 8,05 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,42 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,21 -7,28 (m, 2 H) 6,86 -6,93 (m, 2 H) 5,24 -5,35 (m, 2 H) 4,90 (q, J=6,99 Hz, 1 H) 4,51 -4,61 (m, 1 H) 3,45 -3,59 (m, 2 H) 3,38 (s, 3 H) 1,46 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1,26 (d, J=6,06 Hz, 3 H) 1-metoxipropan-2-ol
6
N-[(1S)-1-(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 369,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,61 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,10 (dd, J=7,96, 0,88 Hz, 1 H) 7,95 -8,01 (m, 1 H) 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,18 -7,25 (m, 2 H) 6,82 -6,90 (m, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 4,74 -4,85 (m, 1 H) 4,00 (q, J=6,91 Hz, 2 H) 1,25 -1,39 (m, 6 H) etanol
Los compuestos en la Tabla 2 a continuaci6n fueron sintetizados de acuerdo con el MetodoGPnPpaa2 Tabaa2
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
7
2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3il]etil}acetamida 424,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,77 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,07 -8,16 (m, 2 H) 7,97 (dd, J=8,08, 0,76 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 4,97 (q, J=9,26 Hz, 2 H) 4,82 -4,92 (m, 1 H) 1,39 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1-[6-(2,2,2trifluoroetoxi) piridin-3il]etanamina
8
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3il]etil}acetamida 413,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,80 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,14 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=7,71, 1,14 Hz, 1 H) 7,14 -7,25 (m, 2 H) 6,97 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 5,13 -5,26 (m, 2 H) 4,89 -5,03 (m, 3 H) 1,40 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1-[6-(2,2,2trifluoroetoxi) piridin-3il]etanamina
9
N-{1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3il]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 406,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,75 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,07 -8,16 (m, 2 H) 7,97 (dd, J=8,08, 0,76 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 6,21 -6,55 (m, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 4,80 -4,91 (m, 1 H) 4,45 -4,61 (m, 2 H) 1,38 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin3-il] etanamina
10
2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3il]etil}acetamida 456,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,76 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,06 -8,17 (m, 2 H) 7,97 (dd, J=8,08, 0,76 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 6,51 -6,83 (m, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 4,77 -4,94 (m, 3 H) 1,38 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1-[6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3il]etanamina
11
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3il]etil}acetamida 445,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,80 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,14 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=7,71, 1,14 Hz, 1 H) 7,13 -7,26 (m, 2 H) 6,94 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 6,50 -6,84 (m, 1 H) 5,13 -5,26 (m, 2 H) 4,89 -5,01 (m, 1 H) 4,83 (t, J=14,27 Hz, 2 H) 1,40 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1-[6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3il]etanamina
12
N-{1-[6-(ciclopentiloxi)piridina-3-il]etil}-2(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 410,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,71 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,04 -8,14 (m, 2 H) 7,97 (dd, J=8,08, 0,76 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 5,28 -5,36 (m, 1 H) 5,20 (s, 2 H) 4,77 -4,88 (m, 1 H) 1,85 -1,98 (m, 2 H) 1,50 -1,75 (m, 6 H) 1,37 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3il]etanamina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
13
N-[1-(4-{[(2S)-2metoxipropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 413,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,62 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,10 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,18 -7,26 (m, J=8,59 Hz, 2 H) 6,85 -6,93 (m, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 4,75 -4,87 (m, 1 H) 3,86 -3,95 (m, 2 H) 3,60 -3,70 (m, 1 H) 3,31 (s, 3 H) 1,34 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,16 (d, J=6,32 Hz, 3 H) 1-(4-{[(2S)-2metoxipropil]oxi}f enil)etanamina
14
2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil] etil}acetamida 423,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,68 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,10 (dd, J=7,96, 0,88 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J=7,96, 0,63 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,24 -7,31 (m, 2 H) 6,97 -7,04 (m, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 4,77 -4,88 (m, 1 H) 4,73 (q, J=8,84 Hz, 2 H) 1,35 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1-[4-(2,2,2trifluoroetoxi) fenil]etanamina
15
N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1metilpropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 397,1 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,20 (d, J=6,0 Hz, 3 H) 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,49 -1,66 (m, 2 H) 4,28 -4,38 (m, 1 H) 4,72 -4,83 (m, 1 H) 5,19 (s, 2 H) 6,82 -6,86 (m, 2 H) 7,14 -7,23 (m, J=8,8 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,60 (d, J=8,0 Hz, 1 H) (1S)-1-(4-{[(1S)1-metilpropil]oxi}fenil) etanamina
(400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,40 (d,
16
N-(1-{4[cloro(difluoro)metil]fenil} etil)-2-(7-nitro-1H 409,1 J=7,0 Hz, 3 H) 4,90 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,5 1-{4-[cloro(difluoro)metil]
bencimidazol-1il)acetamida
Hz, 2 H) 7,98 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=7,9, 0,9 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) fenil}etanamina
8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H)
17
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N(1-{4[cloro(difluoro)metil]fenil} etil)acetamida 398,1 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,41 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 4,94 -5,04 (m, 1 H) 5,22 (s, 2 H) 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,21 -7,25 (m, 1 H) 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,61 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 8,19 (s, 1 H) 8,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 1-{4-[cloro(difluoro)metil] fenil}etanamina
18
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}acetamida 394,2 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 4,29 (td, J=14,7, 3,5 Hz, 2 H) 4,85 -4,95 (m, 1 H) 5,19 (s, 2 H) 6,37 (tt, J=54,5, 3,6 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=8,8 Hz, 2 H) 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,21 -7,25 (m, 1 H) 7,26 -7,31 (m, 2 H) 7,62 (dd, J=7,8, 1,00 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,69 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 1-[4-(2,2-difluoroetoxi) fenil]etanamina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
19
N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}-2(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 405,2 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 4,29 (td, J=14,7, 3,6 Hz, 2 H) 4,76 -4,87 (m, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 6,37 (tt, J=54,6, 3,5 Hz, 1 H) 6,92 -6,99 (m, 2 H) 7,23 -7,28 (m, 2 H) 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,64 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 1-[4-(2,2-difluoroetoxi) fenil]etanamina
20
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N(1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida 408,2 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 4,55 -4,80 (m, 4 H) 4,80 -4,96 (m, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 6,97 -7,02 (m, 1 H) 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,20 -7,24 (m, 1 H) 7,24 -7,29 (m, J=8,5 Hz, 2 H) 7,62 (dd, J=7,7, 1,13 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,68 (d, J=7,8 Hz, 1H) 1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi] fenil}etanamina
21
2-(7-acetil-1Hbencimidazol-1-il)-N(1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida 416,2 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 4,54 -4,78 (m, 4 H) 4,78 -4,96 (m, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,96 -7,01 (m, 2 H) 7,21 -7,30 (m, 3 H) 7,72 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,54 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi] fenil}etanamina
22
2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida 441,2 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 4,82 -4,92 (m, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 6,79 (tt, J=52,0, 3,0 Hz, 1 H) 7,19 -7,25 (m, 2 H) 7,36 -7,44 (m, 3 H) 7,98 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,0, 1,00 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 1-[4-(1,1,2,2tetrafluoroetoxi)fenil]etanamina
23
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida 430,2 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 4,91 -5,01 (m, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 6,79 (tt, J=51,9, 2,9 Hz, 1 H) 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,20 -7,26 (m, 3 H) 7,41 -7,46 (m, 2 H) 7,62 (dd, J=7,8, 1,25 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 1-[4-(1,1,2,2tetrafluoroetoxi)fenil]etanamina
24
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N(1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida 399,2 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,38 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 4,55 -4,79 (m, 4 H) 4,80 -4,96 (m, 2 H) 5,16 -5,28 (m, 2 H) 6,95 -7,00 (m, 2 H) 7,26 -7,32 (m, 2 H) 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 8,02 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi] fenil}etanamina
25
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil] etil}acetamida 403,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,49 (d, J= 7,07 Hz, 3H), 4,40 (q, J=8,34 Hz, 2H), 5,00 (q, J=6,95 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,37 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,33 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,83 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H) 1-[4-(2,2,2trifluoroetoxi) fenil]etanamina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
26
N-(1-{5-cloro-6-[2fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3il}etil)-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 454,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,49 (d, J=7,07 Hz, 3H), 4,66-4,69 (m, 2H), 4,77-4,81 (m, 2H), 4,88-4,95 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,61 (tt, J=19,96, 4,55 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,0-8,05 (m, 3H), 8,29 (s, 1H) 1-{5-cloro-6-[2fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin3-il}etanamina
27
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]-2(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 467,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,48 (d, J=6,82 Hz, 3H), 4,56-4,94 (m, 5H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,24 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1H), 7,37-7,41 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,97 (dd, J=8,08, 0,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H) 1-[4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]2-(trifluorometil)fenil]etanamina
28
N-(1-{2-cloro-4-[2fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2(7-ciano-1Hbencimidazol-1il)acetamida 433,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,46 (d, J=7,07 Hz, 3H), 4,51-4,79 (m, 5H), 5,27-5,34 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1H), 7,00 (d, J=2,78 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,07 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,63 (br.d, J=7,58 Hz, 1H), 7,95 (br.d, J=8,08 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H) 1-{2-cloro-4-[2fluoro-1-(fluorometil)etoxi] fenil}etanamina
29
2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il]propil}acetamida 408,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 0,99 (t, J=7,33 Hz, 3H), 1,79-2,04 (m, 2H), 4,84 -4,90 (m, 1H), 5,40 (dd, J=17,18, 8,59 Hz, 2H), 7,40 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,57 (br.d, J=8,34Hz, 1H), 7,99-8,08 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (br.s, 1H) 1-[5-(trifluorometil)piridin-2il]propan-1-amina
30
2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il]etil}acetamida 394 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,53 (d, J=7,07 Hz, 1H), 5,04 (q, J=7,07 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,008,08 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,79 (br.s, 1H) 1-[5-(trifluorometil)piridin-2il]etanamina
31
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il]etil}acetamida 416,9 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,51 (d, J=6,82 Hz, 3H), 5,34 (dd, J=17,4, 10,1 Hz, 2H), 5,61 (q, J=6,82 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,61 (dd, J=7,07, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,80 (br.s, 1H) 1-[3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2il]etanamina
32
N-{1-[3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2il]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 427,9 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,49 (d, J=6,82 Hz, 3H), 5,37 (dd, J=17,2, 10,6 Hz, 2H), 5,51 (q, J=6,82 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,08 Hz, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H), 8,18 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,82 (br.s, 1H) 1-[3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2il]etanamina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
33
N-{1-[5-cloro-6-(2fluoroetoxi)piridin-3il]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 422,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,48 (d, J=7,07 Hz, 3H), 4,53-4,56 (m, 1H), 4,60-4,63 (m, 1H), 4,66-4,69 (m, 1H), 4,78-4,81 (m, 1H), 4,87-4,95 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,38 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 8,20 (s, 1H) 1-[5-cloro-6-(2fluoroetoxi)piridin3-il]etanamina
34
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 382,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,51 (d, J=6,82 Hz, 3H), 5,10 (q, J=6,82 Hz, 1H), 5,29 (dd, J=17,2, 3,8 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, 3H), 8,14 (s, 1H) 1-[4-(trifluorometil)fenil]etanamina
(400 MHz, CD30D) δ ppm 1,31 (d,
J=6,06 Hz, 6H), 1,50 (d, J=6,82 Hz,
35
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N[1-(6-isopropoxipiridin3-il)etil]acetamida 373,1 3H), 5,02 (q, J=6,92 Hz, 1H), 5,155,23 (m, 1H), 5,27 (dd, J=17,2, 5,3 Hz, 2H), 6,70 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,61 (dd, J=7,33, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,59, 2,5 Hz, 1-(6-isopropoxipiridin-3il)etanamina
1H), 8,08 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,15 (s,
1H)
36
2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida 408,9 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,49 (d, J=7,07 Hz, 3H), 4,97 (q, J=7,07 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,22 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 8,05 (d, J=8,08, 2H), 8,30 (s, 1H) 1-[4-(trifluorometoxi)fenil] etanamina
(400 MHz, CD30D) δ ppm 1,51 (d,
2-(7-nitro-1H
J=6,82 Hz, 3H), 5,01 (q, J=6,82 Hz, 1-[4-(trifluoro
37
bencimidazol-1-il)-N{1-[4-(trifluoro 392,9 1H), 5,36 (s, 2H), 7,42 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,62 (d, metil)fenil]
metil)fenil]etil}acetamida
J=8,34 Hz, 2H), 8,05 (d, J=8,08 Hz, etanamina
2H), 8,30 (s, 1H)
(400 MHz, CD30D) δ ppm 1,31 (d,
N-[1-(6-isopro
J=6,06 Hz, 6H), 1,49 (d, J=7,07 Hz,
poxipiridin-3-il)etil]-2
3H), 4,93 (q, J=7,07 Hz, 1H), 5,14 1-(6-isopro
38
(7-nitro-1H 384,0 5,22 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,70 (d, poxipiridin-3
bencimidazol-1
J=8,59 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8,08 Hz, il)etanamina
il)acetamida
1H), 7,65 (dd, J=8,59, 2,5 Hz, 1H),
8,03-8,07 (m, 3H), 8,30 (s, 1H)
39
N-{1-[4-(ciclopentiloxi)3-fluorofenil]etil}-2-(7nitro-1H-bencimidazol1-il)acetamida 426,9 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,45 (d, J=6,82 Hz, 3H), 1,59-1,70 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 6H), 4,80-4,85 (m, 1H), 4,89 (q, J=6,82 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,43 (t, J=8,08 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,08 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H) 1-[4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil]etanamina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
40
N-[1-(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro1H-bencimidazol-1il)acetamida 365,0 (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) δ ppm 0,60 -0,70 (m, 2 H) 0,88 -0,98 (m, 2 H) 1,48 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,77 -1,91 (m, 1 H) 4,93 - 5,09 (t, J=6,57 Hz, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 6,34 (s, 1H) 7,01 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,43 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1H) 1-(4-ciclopropilfenil)etanamina
41
N-[1-(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 349,1 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,37 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 3,35 (s, 1 H) 4,85 (q, J=14,15, 7,07 Hz, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 7,21 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,32 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,95 (d, J=7,83 Hz, 2 H) 8,26 (s, 1 H) 8,68 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 1-(4-etinilfenil)etanamina
42
2-(7-cloro-1Hbencimidazol-1-il)-N[1-(4-etinilfenil)etil]acetamida 338,0 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,39 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 3,36 (s, 1 H) 4,93 (q, J=14,15, 7,07 Hz, 1 H) 5,20 (d, J=4,55 Hz, 2 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 7,23 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,32 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J=7,71, 1,39 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 1-(4-etinilfenil)etanamina
43
N-{1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2il]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 396,0 (400 MHz, CD30D) δ ppm 0,22 -0,32 (m, 2 H) 0,46 -0,57 (m, 2 H) 1,08 -1,23 (m, 1 H) 1,37 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 3,78 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 4,84 (q, J=6,99 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 7,23 (d, J=2,02 Hz, 2 H) 7,32 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=8,21, 1,39 Hz, 2 H) 8,03 (t, J=1,77 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin2-il]etanamina
44
N-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)etil]-2(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 384,1 (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,22 (d, J=5,8 Hz, 6 H) 1,37 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 4,45 -4,61 (m, 1 H) 4,84 (q, J=13,89, 6,82 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2H) 7,23 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 7,31 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J=8,08, 2,02 Hz, 2 H) 8,00 (t, J=1,64 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H); 1-(5-isopropoxipiridin-2il)etanamina
45
2-(7-acetil-1Hbencimidazol-1-il)-N[(1S)-1-(4-tercbutilfenil)etil]acetamida 378,3 1H NMR (400 MHz, METAN0L-D4) δ ppm 1,29 (s, 9 H) 1,44 (d, J=7,03 Hz, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 4,88 (q, J=7,03 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 7,24 (d, J=8,20 Hz, 2 H) 7,29 -7,42 (m, 3 H) 7,75 (d, J=6,64 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,98 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) (1S)-1-(4-tercbutilfenil)etanamina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
46
N-{1-[4-[(1Metilpiperidin-4-il)oxi]3(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 506,0 (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,63-1,71 (m, 2 H), 1,85-1,93 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,22-2,27 (m, 2 H), 2,46-2,48 (m, 2 H), 4,56-4,62 (m, 1 H), 4,81-4,87 (m, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,53-7,54 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H). 1-[4-[(1metilpiperidin-4il)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]etanamina
47
N-{1-[4-{[(2S)-2Metoxipropil]oxi}-3(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 481,0 (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,63-3,69 (m, 1 H), 3,99-4,10 (m, 2 H), 4,83-4,90 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,517,55 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H). {1-[4-{[(2S)-2metoxipropil] oxi}3-(trifluorometil)fenil]etil}amina
48
N-{1-metil-2-[3(trifluorometil)fenoxi]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 423,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,39 -8,47 (m, 2 H) 8,11 (dd, J=8,08, 1,01 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J=7,96, 0,88 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,40 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,23 -7,33 (m, 3 H) 5,19 (s, 2 H) 3,89 -4,12 (m, 3 H) 1,19 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 1-[3-(trifluorometil)fenoxi]propan-2-amina
49
N-[2-(4-clorofenil)-1metiletil]-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 373,0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,39 (s, 1 H) 8,23 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,37 -7,43 (m, 1 H) 7,29 -7,35 (m, 2 H) 7,21 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 5,06 -5,18 (m, 2 H) 3,80 -3,93 (m, 1 H) 2,58 -2,77 (m, 2 H) 1,03 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 1-(4-clorofenil)propan-2amina
Ej. de ref. 50
N-[(3R)-5-Metoxi-3,4dihidro-2H-cromen-3il]-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 383,0 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 2,502,55 (m, 1 H), 2,81-2,87 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,80-3,84 (m, 1 H), 4,00-4,10 (m, 2 H), 5,15-5,24 (m, 2 H), 6,45 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 7,0 Hz, 1 H). (3R)-5-metoxicroman-3-amina
Ej. de ref. 51
N-[(3R)-8-Fluoro-5metoxi-3,4-dihidro-2Hcromen-3-il]-2-(7-nitro1H-bencimidazol-1il)acetamida 401,0 (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 2,532,59 (m, 1 H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,93-3,97 (m, 1 H), 4,07-4,16 (m, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 6,48 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 10,8, 9,0 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,0 Hz, 1 H). (3R)-8-fluoro-5metoxicroman-3amina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
52
N-[(1S)-1-(4-tercbutilfenil)etil]-2-(6,7difluoro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 372,3 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,16-1,26 (m, 9 H), 1,35 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 4,81 -4,90 (m, 1 H), 5,12 -5,25 (m, 2 H), 7,21 -7,26 (m, 2 H), 7,26 -7,34 (m, 3 H), 7,69 (d, J=7,42 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,75 (d, J=7,81 Hz, 1 H) [(1S)-1-(4-tercbutilfenil)etil] amina
53
N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7difluoro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 372,0 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,26 (s, 9 H), 1,37 (d, J=6,84 Hz, 3 H), 4,85 -4,94 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 7,17 -7,26 (m, 3 H), 7,31 -7,36 (m, 2 H), 7,43 -7,48 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,76 (d, J=7,81 Hz, 1 H) [1-(4-terc-butilfenil)etil] amina
54
N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(7-ciano1H-bencimidazol-1il)acetamida 361,3 1H NMR (400 MHz, METAN0L-D4) δ ppm1,28 (s, 9 H) 1,48 (d, J=7,03 Hz, 3 H) 4,99 (q, J=7,03 Hz, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 7,27 (d, 2 H) 7,34 (d, 2 H) 7,39 (dd, J=8,20, 7,62 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=7,62, 0,59 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,20, 0,98 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H). 1-(4-terc-butilfenil)etanamina
55
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida 347,0 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,19-1,22 (m, 6H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,77-2,91 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,127,20 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,87 (br d, J = 7,4 Hz, 1H) [1-(4-isopropilfenil)etil] amina
56
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 372,8 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,08 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,517,63 (m, 4H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 0,8, 8,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H) {1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amina
57
2-(7-fluoro-1Hbencimidazol-1-il)-N[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida 340,0 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,80-2,92 (m, 1H), 4,94-5,06 (m, 1H), 5,20-5,35 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,417,53 (m, 1H), 7,60(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,88-8,96 (m, 1H), 9,01 (br s, 1H) [1-(4-isopropilfenil)etil]amina
58
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 372,8 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 4,98-5,15 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,32-7,45 (m, 1H), 7,51-7,63 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 0,9, 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H) {(1S)-1-[4(trifluorometil)fenil]etil}amina
59
2-(6,7-difluoro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 383,8 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,05-5,12 (m, 1H), 5,185,27 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,58-7,66 (m, 2H), 8,59 (br s, 1H), 9,02 (br d, J = 7,4 Hz, 1H) {1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
61
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida 388,8 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 4,96-5,12 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,15-7,26 (m, 2H), 7,39-7,55 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 0,8, 7,6 z, 1H), 8,02 (dd, J = 1,0, 8,4 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,90-8,99 (m, 1H) {1-[4-(trifluorometoxi)fenil] etil}amina
62
metil (4-tercbutilfenil){[(6,7-difluoro1H-bencimidazol-1il)acetil]amino}acetato 415,8 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,25 (s, 9 H), 3,59 (s, 3 H), 5,05 -5,17 (m, 2 H), 5,36 (d, J=6,84 Hz, 1 H), 7,15 -7,25 (m, 1 H), 7,27 -7,33 (m, 2 H), 7,39 -7,46 (m, 3 H), 8,18 (s, 1 H), 9,23 (d, J=7,03 Hz, 1 H) metil amino(4terc-butilfenil)acetato
63
2-(7-fluoro-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 365,8 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,05-5,19 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 8,1, 11,4 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 2H), 8,11 (s, 1H) {1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amina
64
N-[1-(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]-2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1il)acetamida 362,0 (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 1,50 (d, J=6,84 Hz, 3 H), 5,08 -5,16 (m, 1 H), 5,12 -5,26 (m, 2 H), 7,15 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 7,35 (dd, (d, J=7,81 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,11, 7,71 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=7,62, 0,98 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,20, 2,54 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,07 (dd, J=8,20, 0,98 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J=2,54, 0,59 Hz, 1 H) [1-(5-terc-butilpiridin-2il)etil]amina
68
2-(7-ciano-1Hbencimidazol-1-il)-N{1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 390,8 (400MHz, CD30D) δ ppm 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,01-5,12 (m, 1H), 5,355,49 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 8,03 (dd J = 1, 8,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,03-9,12 (m, 1H) {1-[3-fluoro-4(trifluorometil)fenil]etil}amina
69
N-[1-(5-terc-butil-2tienil)etil]-2-(6,7difluoro-1Hbencimidazol-1il)acetamida 377,8 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,27 (s, 9 H), 1,42 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 4,97 -5,07 (m, 2 H), 5,04 -5,14 (m, 1 H), 6,66 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J=3,61, 1,07 Hz, 1 H), 7,17 -7,26 (m, 1 H), 7,42 -7,46 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,81 (d, J=8,40 Hz, 1H). [1-(5-terc-butil2-tienil)etil] amina
70
N-[1-(5-terc-butil-2tienil)etil]-2-(7-fluoro1H-bencimidazol-1il)acetamida 360,0 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,27 (s, 9 H), 1,42 (d, J=6,84 Hz, 3 H), 4,99 -5,13 (m, 3 H), 6,67 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J=3,61, 1,07 Hz, 1 H), 7,02 -7,11 (m, 1 H), 7,14 -7,25 (m, 1 H), 7,49 (d, J=8,01 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,81 (d, J=8,20 Hz, 1H). [1-(5-terc-butil2-tienil)etil] amina
Ej.�
NombpP MW Pnoontpado [M+H] 1H�NMR MatPpnaa dP raptnda
71
N-[1-(5-terc-butil-2tienil)etil]-2-(7-ciano1H-bencimidazol-1il)acetamida 367,0 (400 MHz, METAN0L-D4) δ ppm 1,32 (s, 9 H), 1,56 (d, J=6,84 Hz, 3 H), 5,18 -5,27 (m, 1 H), 5,26 -5,37 (m, 2 H), 6,65 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 7,44 (t, J=7,03 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=7,42 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,86 (d, J=7,62 Hz, 1 H). [1-(5-terc-butil2-tienil)etil] amina
EjPmrao 72: N-[1-(6-tPpo-butna-2-mPtoxnrnpndnn-3-na)Ptna]-2-(7-onano-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoPtamnda.
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 2metilnicotinamida, comenzando a partir de [1-(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil]amina (producto intermedio 27) (85 mg, 0,48 mmol), acido 7-cianobencimidazol-1-acetico (96 mg 0,48 mmol) HATU (173 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (209 Il, 1,20 mmol). El producto fue recuperado por filtraci6n a continuaci6n de la precipitaci6n inducida por la adici6n de agua. (Rendimiento 27 mg, 46 %). 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,27 (s, 9 H), 1,32 (d, J=6,84 Hz, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 5,02 (t, J=7,03 Hz, 1 H), 5,25 (d, J=4,69 Hz, 2 H), 6,91 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 7,31 -7,37 (m, 1 H), 7,62 (dd, J=7,62, 0,39 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=7,71, 1,07 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=8,20, 0,98 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,78 -8,83 (m, J=7,81 Hz, 1 H). MS [MH+] calc. 392,2086 encontrado 392,3,
EjPmrao 73: N-[1-(6-tPpo-butna-2-mPtnarnpndnn-3-na)Ptna]-2-(6,7-dnfauopo-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoPtamnda.
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 2metilnicotinamida, comenzando a partir de [1-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]amina (producto intermedio 32) (31,5 mg, 0,16 mmol), acido 6,7-diflurobencimidazol-1-acetico (35 mg 0,16 mmol) HATU (38 mg, 0,18 mmol) y DIPEA (71 Il, 0,41 mmol). Agua fue anadida y la reacci6n concentrada. La mezcla fue particionada entre etil acetato y agua, y extraida 3 veces mas con etil acetato. El producto fue luego purificado por cromatografia flash en gel de silice con acetona/hexanos (Rendimiento 25 mg, 40 %). 1H NMR (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 1,32 (s, 9 H), 1,47 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 2,53 -2,57 (m, 3 H), 5,04 -5,15 (m, 2 H), 5,15 -5,22 (m, 1 H), 7,16 (ddd, J=11,43, 8,79, 7,52 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=8,89, 3,61 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H) MS [MH+] calc. 387,1996 encontrado 387,3,
EjPmrao 74: N-[1-(6-tPpo-butna-4-mPtnarnpndnn-3-na)Ptna]-2-(7-onano-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoPtamnda.
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 2metilnicotinamida, comenzando a partir de [1-(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]amina (producto intermedio 28) (52 mg, 0,27 mmol), acido 7-cianobencimidazol-1-acetico (54,4 mg, 0,27 mmol), HATU (108 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (117 IL, 2,5 mmol). Agua es anadida y la reacci6n es concentrada y luego purificada por cromatografia de fase inversa. (Rendimiento 31,3 mg, 31 %). 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,27 (s, 9 H), 1,42 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,03 - 5,12 (m, 1 H), 5,13 -5,27 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,34 (dd, J=8,11, 7,71 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=7,62, 0,78 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=8,01, 0,98 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,88 (d, J=7,81 Hz, 1 H). MS [MH+] calc. 376,2137 encontrado 376,3,
EjPmrao 75: N-[1-(6-tPpo-butna-2-oaopornpndnn-3-na)Ptna]-2-(7-onano-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoPtamnda.
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 2metilnicotinamida, comenzando a partir de [1-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]amina (producto intermedio 26) (100 mg, 0,47 mmol), acido 7-cianobencimidazol-1-acetico (0,42 mmol), HATU (191 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (182 IL, 1,41 mmol). El producto fue recuperado por filtraci6n a continuaci6n de la precipitaci6n inducida por la adici6n de agua. Rendimiento 111 mg, 67 %. 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,27 (s, 9 H), 1,38 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 5,05
-
5,13 (m, 1 H), 5,21 -5,32 (m, 2 H), 7,34 (dd, J=8,01, 7,62 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,01 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=7,62, 0,98 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,01 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=8,01, 0,98 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 9,06 (d, J=7,23 Hz, 1 H). MS [MH+] calc. 396,1591 encontrado 396,3,
EjPmrao 76: N-[1-(6-tPpo-butnarnpndnn-3-na)Ptna]-2-(7-onano-1H-bPnonmndazoa-1-na)aoPtamnda.
El compuesto del titulo fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis de 2metilnicotinamida, comenzando a partir de [1-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]amina (producto intermedio 25) (93 mg, 0,52 mmol), acido 7-cianobencimidazol-1-acetico (100 mg, 0,5 mmol), HATU (198 mg, 0,52 mmol) y DIPEA (226 IL, 1,3 mmol). Agua es anadida y la reacci6n es concentrada y luego purificada por cromatografia de fase inversa. 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) < ppm 1,26 (s, 9 H), 1,39 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 4,87 -4,97 (m, 1 H), 5,12 - 5,27 (m, 2
H), 7,32 (dd, J=8,01, 7,62 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,30, 2,25 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=7,52, 0,88 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J=8,20, 0,98 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,45 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=7,42 Hz, 1 H). MS [MH+] calc. 362,1981 encontrado 362,3,
Fapmaooaogia
1. Ensayo dP dPtPoonon FLIPR (LPotop dP Paaoas dP ImagPn Fauopometpnoa) dP hVR1
Celulas CH0 transfectadas, que expresan de manera estable hVR1 (15,000 celulas/pocillo) son sembradas en 50 ul de medio en una placa 384 de fondo negro claro (Greiner) y cultivadas en una incubadora humidificada (37°C, 2% C02), 24-30 horas antes del experimento.
Posteriormente, el medio es eliminado de la placa con celulas por inversi6n y Fluo-4 2 μM es anadido usando un dispensador multigotas (Labsystems). Despues de 40 minutos de incubaci6n del tinte en la oscuridad a 37°C y 2% C02, el tinte extracelular presente es lavado usando un EMBLA (Scatron), dejando las celulas en 40ul del buffer de ensayo (1 X HBSS, 10 mM D-Glucosa, 1 mMCaCl2, 10 mM HEPES, 10 X 7,5% NaHC03 y 2,5 mM Probenecid).
Ensiya FLiPR -prataca/a de determinici6n de iCso
Para las determinaciones de IC50 la fluorescencia es leida usando un filtro FLIPR 1 (em 520-545 nM). Un registro de la linea base celular es tomado durante 30 segundos, seguido por la adici6n de 20 μl del compuesto de prueba con 10 concentraciones semilogaritmicas tituladas, rindiendo una concentraci6n que oscila desde 3 μM a 0,1 nM. El dato es recogido cada 2 segundos por otros 5 minutos antes de la adici6n de una soluci6n agonista de VR1: 20-50 nM soluci6n de capsaicina por el pipeteador FLIPR. El FLIPR continua recogiendo datos por otros 4 minutos. Los compuestos que tienen propiedades antagonistas contra el hVR1 inhibiran el incremento del calcio intracelular en respuesta a la adici6n de capsaicina. Esto consecuentemente conduciendo a la reducci6n de la senal de fluorescencia y proporcionando una lectura de fluorescencia reducida, comparada con los controles buffer sin compuesto. El dato es exportado por el programa FLIPR como una suma de fluorescencia calculada bajo la curva con la adici6n de capsaicina. Los datos de inhibici6n maxima, pendiente de Hill e IC50 para cada compuesto son generados.
2. Ensayo dP dPtPoonon FLIPR (LPotop dP Paaoas dP ImagPn Fauopometpnoa) dP hVR1 oon HEK T-REX�hVR1,
Celulas inducibles HEK T-REX hVR1 son cultivadas en un medio DMEM suplementado (10% FBS, 2 mM Glutamina, 5Ig/ml Blasticidina y 350 Ig/ml Zeocina). Las celulas HEK son colocadas en una placa recubierta de polilisina negra 384 (Costar) a 10000 celulas/pocillo/50Il durante 24 horas o 5,500 celulas /pocillo 48 horas en una incubadora humidificada (5% C02 y 37oC) en medio DMEM sin agente de selecci6n. Las celulas HEK T-Rex hVR1 son inducidas con 0,1 Ig/ml de Tetraciclina 16 horas antes del experimento.
Posteriormente, el medio es eliminado de la placa de celulas por inversi6n y 2 μM de Fluo-4 es anadido usando un multigotas (Labsystems). Despues de 30 a 40 minutos de la incubaci6n del tinte en la oscuridad a 37°C y 2% C02,el tinte extracelular presente es lavado usando un Microplate Washer SkatronEmbla 384, dejando las celulas en 25 Il del buffer de ensayo (1X HBSS sin Ca++/Mg++/bicarbonato de sodio, 1mM CaCl2 y 5 mM D-Glucosa).
Ensayo FLIPR -protocolo de determinaci6n de IC50
Para las determinaciones de IC50 la fluorescencia es leida usando un filtro FLIPR 1 (em 520-545 nM). Un registro de la linea base celular es tomado durante 10 segundos, seguido por la adici6n de 12,5 μl de los compuestos de prueba, concentraci6n 3 veces con 10 puntos de diluci6n, produciendo una concentraci6n celular que oscila desde 22,5 μM a 0,1 nM. El dato es recogido cada 2 segundos por otros 5 minutos antes de la adici6n de una soluci6n agonista de VR1: 20 nM (o 50 nM) soluci6n de capsaicina es anadida por el pipeteador FLIPR. El FLIPR continua recogiendo datos por otros 4 minutos. Los compuestos que tienen propiedades antagonistas contra el hVR1 inhibiran el incremento del calcio intracelular en respuesta a la adici6n de capsaicina. Esto consecuentemente conduciendo a la reducci6n de la senal de fluorescencia y proporcionando una lectura de fluorescencia reducida, comparada con los controles buffer sin compuesto. El dato es exportado por el programa FLIPR como una suma de fluorescencia calculada bajo la curva con la adici6n de capsaicina. Los datos de inhibici6n maxima, pendiente de Hill e IC50 para cada compuesto son generados.
3. DRGs fueron extirpados de ratas Sprague Dawley adultas (100-300 g), y colocados sobre hielo en el medio L15 Leibovitz. Los ganglios fueron tratados con enzima con Colagenasa 80U/ml + Dispasa 34 U/ml disuelta en DMEM +5% suero, durante toda la noche a 37 cC. Al dia siguiente, las celulas fueron trituradas con pipetas de pasteur pulidas al fuego, y sembradas en el centro de discos de celulas de 58 mm de diametro Nunc recubiertos con Poli-D Lisina (1 mg/ml). Los DRGs fueron cultivados en un medio definido con suero fetal de bovino, conteniendo MEM / NUT MIX F-12 de Dulbecco (1:1) sin L-glutamina pero con piridoxina, 6 mg/mL D(+)-Glucosa, 100 Ig/mL apotransferina, 1 mg/mL BSA, 20 Ig/mL insulina, 2 mM L-glutamina, 50 IU/ mL Penicilina, 50 μg / mL Estreptomicina y 0,01 μg/mL NGF-7S.
Cuando las celulas crecieron durante 2 dias hasta 4 semanas, los experimentos fueron realizados. Las celulas fueron seleccionadas en base al tamano y presencia de neuritos. Celulas pequenas con largos procesos fueron usadas para el registro (la mayoria probablemente siendo neuronas C, con receptores VR1 nativos).
Las celulas fueron registradas con fijaci6n de voltaje en membrana celula completa convencional, usando las 5 siguientes soluciones (libre de ion calcio):
La soluci6n extracelular comprendi6 (en mM): NaCl 137, KCl 5, MgCl2 * H20 1,2, HEPES 10, Glucosa 10, EGTA 5, Sucrosa 50, pH a 7,4 con Na0H.
La soluci6n intracelular comprendi6 gluconato de K 140, NaCl 3, MgCl2 * H20 1,2, HEPES 10, EGTA 1, pH a 7,2 con K0H. Cuando las celulas fueron penetradas con succi6n, una inhalaci6n de capsaicina (500 nM) fue usada para
10 determinar si la celula expres6 el receptor VR1, Si no, una nueva celula fue seleccionada. Si si, entonces los compuestos fueron anadidos en dosis crecientes antes del pulso de capsaicina (500 nM), para determinar un valor IC50,
Lnsta dP abpPvnatupas
VR1 receptor vanilloide 1
15 IBS sindrome del intestino irritable IBD enfermedad inflamatoria del intestino GERD enfermedad de reflujo gastroesofagal DRG Ganglio de la Espina Dorsal BSA Albumina de Suero Bovino
20 HEPES 4-(2-Hidroxietil)piperazina-1-acido etanosulf6nico EGTA Etileno glicol-bis(2-aminoetileter)-N'N'N''N'-acido tetraacetico DMEM Medio de Eagle Modificado de Dulbecco
RPsuatados
Valores IC50 tipicos como se midi6 en los ensayos descritos anteriormente son 150 nM o menos. En un aspecto de 25 la invenci6n el IC50 esta por debajo de 10 nM
Tabla 3. Resultados de las especies del FLIPR de hVR1
EjPmrao�No.
NombpP IC50
1
N-[(1S)-1-(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol1-il)acetamida 1 nM
4
N-((1S)-1-{4-[(1-metilprop-2-in-1-il)oxi]fenil}etil)-2-(7-nitro1H-bencimidazol-1-il)acetamida 3 nM
12
N-{1-[6-(ciclopentiloxi)piridina-3-il]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 5 nM
15
N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 1 nM
16
N-(1-{4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 10 nM
22
2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1,1,2,2tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida 5 nM
36
2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida 9 nM
37
2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida 6 nM
EjPmrao�No.
NombpP IC50
39
N-{1-[4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 1 nM
40
N-[1-(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1il)acetamida 3 nM
47
N-{1-[4-{[(2S)-2-Metoxipropil]oxi}-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida 8 nM
48
N-{1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 7 nM
Tabla 4. Resultados de las especies de la prueba de solubilidad acuosa 10
EjPmrao�No.
NombpP Soaubnandad aouosaa �rH 7,4
3
N-{(1S)-1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 90 IM
5
N-{(1S)-1-[4-(2-metoxi-1-metiletoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 97 IM
6
N-[(1S)-1-(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1il)acetamida 72 IM
9
N-{1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 98 IM
14
2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]etil}acetamida 63 IM
19
N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol1-il)acetamida 75 IM
24
2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida 94 IM
29
2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il]propil}acetamida 92 IM
30
2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il]etil}acetamida 97 IM
31
2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida 87 IM
32
N-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-1Hbencimidazol-1-il)acetamida 87 IM
35
2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(6-isopropoxipiridin-3il)etil]acetamida 100 IM
38
N-[1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1il)acetamida 86 IM
41
N-[1-(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida 82 IM
42
2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-etinilfenil)etil]acetamida 77 IM
46
N-{1-[4-[(1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida 100 IM
PpuPbas�bnoaognoas
Experimentos in vivo
Las propiedades farmacol6gicas in viva de algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invenci6n han sido determinadas usando dos modelos inflamatorios sensibles a NSAID clasicos, el modelo de Carragenina y el modelo del Adyuvante Completo de Freund (FCA).
En el primero, Carragenina-lambda (polisacarido derivado de algas, tipo IV, 100 μl, de Sigma-Aldrich), disuelto en soluci6n salina esteril 0,9% a una concentraci6n de 1%, y en el ultimo FCA (25 μl, de Sigma-Aldrich, (1ml de FCA contiene 1mg de micobacterium tuberculosis caliente muerto y secado, 0,85 ml aceite mineral y 0,15ml monooleato de manida, cf. Nagakura y otros en Jaurni/ de Phirmica/agy ind Experimenti/ Theripeutics, 2003; 306(2):490497)) es inyectado en el espacio subcutaneo bajo la superficie plantar (intra-plantar; i.pl.) de la pata trasera izquierda de la rata. Esto crea una respuesta inflamatoria, con edema, enrojecimiento, e hiperalgesia acompanante. La hiperalgesia por calor (y mecanica) es completamente desarrollada en 3 horas para la Carragenina, y se mantiene estable durante 6 horas, mientras que FCA es completamente desarrollada en 24h y se mantiene estable durante semanas. Para estimar el grado de hiperalgesia, la prueba plantar con calor fue seleccionada, ya que es un punto terminal robusto, consistente, y reproducible (basado en el metodo de Hargreaves de estimaci6n de la nocicepci6n, cf. Piin' 1988; 32(1):77-88). Las ratas son colocadas en cajas de plexiglas individuales sobre una superficie de vidrio, la cual es mantenida a 30cC, y una fuente de calor (la tasa de calor aumenta: -1,1 cC/s) es enfocada sobre la superficie plantar de la pata afectada. El tiempo desde la iniciaci6n del calor hasta que el animal retira la pata es registrado. Una disminuci6n en la Latencia del Retiro de la Pata (PWL) con relaci6n a los animales naive indica un estado hiperalgesico.
El grado de reversi6n de la hiperalgesia es medido por la capacidad de los compuestos de regresar la PWL a niveles normales.
La N-[(1S)-1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida del Ejemplo 52, el enanti6mero mas activo de 2-(7-Nitro-benzoimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-piridin-3-il]etil}-acetamida del Ejemplo 10, y N-{(S)-1-[4-(2-Fluoro-1-fluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-2-(7-nitrobenzoimidazol-1-il)-acetamida del Ejemplo 2 fueron administrados por via oral (el enanti6mero mas activo de 2-(7Nitro-benzoimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-etil}-acetamida del Ejemplo 7 fue dado por inyecci6n subcutanea) durante la fase establecida de inflamaci6n y probada a su Tmax respectiva. Dichos enanti6meros mas activos fueron obtenidos preparando los compuestos de los productos intermedios que habian sido resueltos enzimaticamente y acoplados a los acidos para producir compuestos diana que tienen -90% de enantio pureza. Los ultimos fueron adicionalmente purificados por medio de la cromatografia quiral. El PWL de cada animal es medido dos veces, y el promedio de los dos es tomado como la respuesta. Las respuestas de todos los animales dentro de un grupo dado son luego promediadas, y la Desviaci6n Estandar y el Error Estandar del Promedio (SEM) son calculados para cada grupo. El dato es expresado como el promedio ± SEM. El significado estadistico es estimado con una prueba T para la comparaci6n entre los grupos naive y tratados, y AN0VA de Un Factor seguido por comparaciones multiples de Holm-Sidak contra la prueba del grupo de control (vehiculo) para la efectividad del farmaco. El nivel del significado estadistico es establecido a p < 0,05, GraphPad Prism® versi6n 4 es usado para el analisis de regresi6n no lineal (usando el modelo de ecuaci6n sigmosoidal de pendiente variable) de los datos brutos para calcular ED50, EC50, EC80, y Emax.
Antes de cualquier manipulaci6n, las ratas (150-175g, Charles River, St. Constant, Canada) fueron alojadas en grupos de 7-9 en una habitaci6n con temperatura controlada (22±1,5cC, 30-80% humedad, 12h ciclo luz/oscuridad) y fueron aclimatados en la facilidad del animal por al menos un dia antes del uso. Todos los protocolos experimentales son aprobados por el Comite de Cuidado Animal de AstraZeneca. Los experimentos son realizados durante la fase de luz del ciclo, las habitaciones son iluminadas a una intensidad de 300 lux. Los animales tienen comida y agua ad libitum.
La eficacia y potencia in viva de los compuestos probados en el dolor nociceptivo son resumidos en la Tabla 5 a continuaci6n. Los compuestos probados son potentes y efectivos en revertir la hiperalgesia por calor inducida por Carragenina y FCA.
Tabaa�5. Eficacia y Potencia de los compuestos probados en los modelos de Carragenina y FCA in vivo
modelo Carragenina
modelo FCA
Compuesto del Ejemplo #
52 enanti6mero activo 10 2 enanti6mero activo 7 52
modelo Carragenina
modelo FCA
Compuesto del Ejemplo #
52 enanti6mero activo 10 2 enanti6mero activo 7 52
ED50 (μmol/kg)
37,4 3,2 1,3 6,0 119,7
EC50 (μM)
0,5 0,39 0,105 0,75 1,6
Emax observado (%)
74 81 79 94 78
Emax Extrapolado (%)
>100 >100 79 >100 >100
EC80 (μM)
1,4 2,1 0,17 2,0 4,6

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la f6rmula:
    (I) donde: R1 es seleccionado de nitro, ciano, halo, y acetil; R2 es seleccionado de fenil, heteroaril, fenilmetil, y feniloximetil; donde R2 es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Q seleccionados de alquilo C16, alcoxi C16, haloalquilo C16, halo, haloalcoxi C16, cicloalcoxi C37, cicloalquilo C37, alquinilo C16, cicloalquilalcoxi C37, heterocicloalquiloxi C37, y alcoxi C13alcoxi C16, dicho(s) sustituyente(s) Q estando unido(s) al anillo(s) aromatico(s) y/o heteroaromatico(s) de R2;
    R3 es H o F; R4 es metil, metoxicarbonil o etil; y sales, solvatos o sales solvatadas del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R1 es seleccionado de nitro, ciano, fluoro, cloro, y acetil.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R2 es seleccionado de fenil, piridinil, tienil, fenilmetil, y feniloximetil.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R2 es fenil sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q con un sustituyente Q en posici6npara con relaci6n al punto de uni6n.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R2 es piridin-3-il sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q, donde un sustituyente Q es un sustituyente en la posici6n 6 del anillo de piridina.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R2 es piridin-2-il sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q, donde un sustituyente Q es un sustituyente en la posici6n 5 del anillo de piridina.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R2 es tien-2-il sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q, donde un sustituyente Q es un sustituyente en la posici6n 5 del anillo de tiofeno.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde Q es seleccionado de (1-metilprop-2-in-1-il)oxi, 1metilpropiloxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi, 2,2-difluoro-etoxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2fluoroetoxi, 2-metoxi-1-metil-etoxi, 2-metoxi-propoxi, cloro, cloro(difluoro)metil, ciclopentiloxi, ciclopropil, ciclopropilmetoxi, etoxi, etinilfenil, fluoro, isopropoxi, isopropil, metoxi, metilpiperazinil, metilpiperidiniloxi, propoxi, terc-butil, trifluorometoxi, y trifluorometil.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R2 es sustituido con dos sustituyentes Q, uno de los cuales es seleccionado de 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-fluoroetoxi, ciclopentiloxi, metoxi, 2-fluoro-1-fluorometiletoxi, 2-metoxipropiloxi, metilpiperazinil, y metilpiperidiniloxi; y el otro uno de los cuales es seleccionado de cloro, fluoro, y trifluorometil.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R4 es metil.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde
    R1 es seleccionado de nitro, ciano, cloro, fluoro, y acetil; y
    R2 es fenil sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q seleccionados de (1-metilprop-2-in-1-il)oxi, 1-metilpropiloxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-fluoroetoxi, 2metoxi-1-metil-etoxi, 2-metoxi-propoxi, cloro, cloro(difluoro)metil, ciclopentiloxi, ciclopropil, etoxi, etinilfenil, fluoro, isopropil, metilpiperazinil, metilpiperidiniloxi, propoxi, terc-butil, trifluorometoxi, y trifluorometil, con un sustituyente Q en posici6npara con relaci6n al punto de uni6n.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde R1 es seleccionado de nitro, ciano, cloro, y fluoro; y
    R2 es piridinil o tienil sustituido con uno o mas sustituyente(s) Q seleccionados de 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2,2,3,3tetrafluoro-propoxi, 2,2-difluoro-etoxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etoxi, 2-fluoroetoxi, 2-isopropoxi, cloro, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, isopropoxi, terc-butil, y trifluorometil.
  13. 13. Los compuestos de acuerdo con la reivindicaci6n 1 seleccionados del grupo que consiste de 2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-etinilfenil)etil]acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-Cloro-benzoimidazol-1-il)-N-[1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-(1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, 2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida, metil (4-terc-butilfenil){[(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetil]amino}acetato, N-((1S)-1-{4-[(1-metilprop-2-in-1-il)oxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
    N-((1S)-1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{2-cloro-4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{5-cloro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-(1-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)-1-(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}fenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[(1S)1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]-2-(7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{(1S)-1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{(1S)-1-[4-(2-metoxi-1-metiletoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-[(1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[4-{[(2S)-2-Metoxipropil]oxi}-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[5-cloro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-[6-(ciclopentiloxi)piridina-3-il]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-{1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil}-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, N-[1-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, y
    N-[1-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acetamida.
  14. 14. Los compuestos de acuerdo con la reivindicaci6n 1 seleccionados del grupo que consiste de
    N-((1S)-1-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}etil)-2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida,
    5 2-(7-nitro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]etil}acetamida,
    N-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida, y
    N-[(1S)-1-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida
  15. 15.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en terapia.
  16. 16.
    Uso de los compuestos de f6rmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricaci6n
    10 de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por VR1 y/o para el tratamiento de los trastornos del dolor agudo y/o cr6nico tal como el dolor neuropatico agudo o cr6nico el dolor nociceptivo agudo y cr6nico, y el dolor inflamatorio agudo o cr6nico; y/o las enfermedades respiratorias; artritis; osteoartritis; artritis reumatoide; fibromialgia; dolor lumbar; dolor postoperatorio; dolores viscerales como el dolor pelvico cr6nico; cistitis; sindrome del intestino irritable (IBS); pancreatitis; isquemico, ciatalgia, neuropatia diabetica, esclerosis multiple, cistitis
    15 interstitial y/o dolor relacionado con la cistitis interstitial; neuropatia por VIH; asma; tos; enfermedad del pulm6n obstructiva cr6nica, especificamente enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (C0PD) y enfisema, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial; y/o la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD); enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD); dolor y otros signos y sintomas asociados con la psoriasis; dolor inducido por quemaduras y/o dolor inflamatorio resultante de lesiones por quemaduras; dolor y otros signos y sintomas asociados con el
    20 cancer; obesidad y/o migrana; emesis; incontinencia urinaria; y/o vejiga hiperactiva, incluyendo signos y/o sintomas relacionados con dichas enfermedades.,
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