ES2205451T3 - Antogonista de endotelina:n-((2`.((4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino)sulfonil)-4-(2-oxazolil)2,2-bifenil)-2-il(metil)-n,3,3,trimetilbutanamida y n-(4,5-dimetilisoxazolil)-2`-((3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil)-4`-(2-oxazolil)(1,1`-bifenil)-2-sulfonamiday sus sales. - Google Patents
Antogonista de endotelina:n-((2`.((4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino)sulfonil)-4-(2-oxazolil)2,2-bifenil)-2-il(metil)-n,3,3,trimetilbutanamida y n-(4,5-dimetilisoxazolil)-2`-((3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil)-4`-(2-oxazolil)(1,1`-bifenil)-2-sulfonamiday sus sales.Info
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Abstract
Los compuestos N-{[}{[}2{sup,''}-{[}{[}{(}4,5-dimetil-3-isoxazolil{amino{]}sulfonil{]}-4-{(}2-oxazolil{{[}1,1{sup,''}-bifenil{]}-2-yl{]}metil{]}-N,3,3-trimetilbutanamida y N-{(}4,5-dimetil-3-isoxazolil{-2{sup,''}-{[}{(}3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil{metil{]}-4{sup,''}-{(}2-oxazolil{{[}1,1{sup,''}-bifenil{]}-2-sulfonamida y sus sales, son útiles como antagonistas de la endotelina.
Description
Antagonistas de endotelina:
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
y
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y sus sales.
La presente invención se refiere a los compuestos
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
y
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
y sus sales, que son de utilidad como antagonistas de
endotelinas.
Los antagonistas de las endotelinas, que son
compuestos capaces, entre otros, de inhibir la unión de los
péptidos endotelinas a los receptores de endotelinas son de
utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con las
endotelinas tales como la hipertensión y la insuficiencia cardiaca
congestiva. Además de potenciar la capacidad de los antagonistas de
inhibir las endotelinas, la técnica ha continuado buscando mejoras
en los parámetros que se refieren a la actividad funcional global
in vivo de estos compuestos.
La presente invención proporciona los compuestos
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
y
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
y sus sales, que logran tal mejora. Además de tener una gran
potencia, los presentes antagonistas de las endotelinas tienen una
biodisponibilidad oral, duración de acción y estabilidad metabólica
presistémica dentro del tubo digestivo excelentes, y son por lo
tanto particularmente útiles en el tratamiento de trastornos
relacionados con las endotelinas.
El compuesto
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
de la presente invención tiene la siguiente estructura:
El compuesto
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bife-
nil]-2-sulfonamida de la presente invención tiene la siguiente estructura:
nil]-2-sulfonamida de la presente invención tiene la siguiente estructura:
Cualquiera y todas las sales de
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-
il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-
oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, están contempladas en la presente memoria y, en particular, las formadas con bases inorgánicas u orgánicas. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también de utilidad, por ejemplo, para aislar o purificar los presentes compuestos.
il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-
oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, están contempladas en la presente memoria y, en particular, las formadas con bases inorgánicas u orgánicas. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también de utilidad, por ejemplo, para aislar o purificar los presentes compuestos.
Se prefieren las sales de metales alcalinos,
tales como las sales de sodio, potasio, y litio, sales de metales
alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, así como
las sales formadas con bases orgánicas (por ejemplo aminas
orgánicas) tales como diciclohexilamina, terc-butilamina,
benzatina,
N-metil-D-glucamida
e hidrabamina, y con aminoácidos tales como arginina, lisina y
similares.
Las presentes sales pueden obtenerse, por
ejemplo, haciendo reaccionar
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
o
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
con un ión deseado (tal como mediante el uso de una cantidad
equivalente de base) en un medio (tal como un medio en el que la
sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización).
Los compuestos mencionados anteriormente de la
presente invención que tienen una estabilidad metabólica
presistémica dentro del tubo digestivo excelente, contienen un
grupo 3-isoxazol. Tal grupo puede conferir
estabilidad metabólica presistémica dentro del tubo digestivo.
Se han descrito un número de antagonistas de
endotelinas, en los siguientes documentos, todos incorporados a la
presente memoria como referencia en su totalidad, pero no
únicamente, con respecto a los compuestos específicos, descritos en
la presente memoria: la patente de Estados Unidos nº 5.378.715; la
patente de Estados Unidos nº 5.514.696; la patente de Estados
Unidos nº 5.420.123; la solicitud de patente de Estados Unidos con
nº de serie 114.251, presentada el 30 de agosto de 1993; la
solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 08/728.238,
presentada el 8 de octubre de 1996; la solicitud de patente europea
702.012; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie
08/754.715, presentada el 21 de noviembre de 1996; la solicitud de
patente de Estados Unidos con nº de serie 08/692.869, presentada el
25 de julio de 1996; la solicitud de patente de Estados Unidos con
nº de serie 60/011.974, presentada el 20 de febrero de 1996; la
solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 60/013.491,
presentada el 12 de marzo de 1996; la solicitud de patente de
Estados Unidos con nº de serie 60/015.072, presentada el 9 de abril
de 1996; la solicitud de patente mundial 94/27979; la patente de
Estados Unidos nº 5.464.853; la patente de Estados Unidos nº
5.514.691; el documento EP 601386; el documento EP 633259; el
documento US 5.292.740; el documento EP 510526; el documento EP
526708; el documento EP 658548; el documento US 5.541.186; el
documento WO 96/19459; el documento WO 96/19455; el documento EP
713875; el documento WO 96/20177; el documento EP 733626; el
documento JP 8059685; el documento EP 682016; el documento GB
2295616; el documento WO 95/26957; la patente de Estados Unidos nº
5.571.821; el documento EP 743307; y el documento WO 96/31492; tal
como los siguientes compuestos que se describen como se indica (que
se incorporan a la presente memoria como referencia como
anteriormente); bosentan (Ro 47-0203, Clozel, M., y
col., "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent
Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.
270(1), páginas 228-235 (1994)); y
TBC-11251, es decir:
(Conferencia Internacional IBC sobre Inhibidores
Endotelinos. Coronado, California, Estados Unidos (Feb 1996) y
Encuentro Nacional nº 211 de la Sociedad Americana de Química, Nueva
Orleáns, Los Ángeles (Marzo 1996)). Estos compuestos contienen un
grupo sulfonamida –SO_{2}-NH-, donde un resto
orgánico está unido al resto de la molécula a través del grupo
sulfonilo.
Además de proporcionar tales compuestos
metabólicamente estables, la presente invención proporciona también
el uso de estos compuestos, en el que se administran para el
tratamiento de un trastorno relacionado con las endotelinas.
El documento EP 0 702 012 se refiere a
isoxazol-sulfonamidas sustituidas y su uso como
antagonistas de las endotelinas.
\newpage
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de ET-1, ET-2 y/o
ET-3 y son de utilidad en el tratamiento de las
afecciones asociadas con niveles aumentados de ET (por ejemplo,
diálisis, trauma y cirugía) y de todos los trastornos dependientes
de las endotelinas. Son por lo tanto de utilidad como agentes
antihipertensores. Mediante la administración de una composición
que tenga uno (o una combinación) de los compuestos de esta
invención, se reduce la presión sanguínea de un hospedador mamífero
hipertenso (por ejemplo, humano). Son también de utilidad en la
hipertensión y coma inducidos por el embarazo (preeclampsia y
eclampsia), hipertensión portal aguda e hipertensión secundaria al
tratamiento con eritropoyetina.
Los compuestos de la presente invención son de
utilidad también en el tratamiento de trastornos relacionados con
la función celular renal, glomerular y mesangial, incluyendo la
insuficiencia renal aguda y crónica, lesión glomerular, daño renal
secundario a la edad avanzada o relacionada con la diálisis,
nefrosclerosis (especialmente nefroesclerosis hipertensa),
nefrotoxicidad (incluyendo nefrotoxicidad relacionada con los
agentes de obtención de imágenes y contrastes y ciclosporina),
isquemia renal, reflujo vesiculouretral primario,
glomeruloesclerosis y similares. Los compuestos de esta invención
pueden ser de utilidad también en el tratamiento de trastornos
relacionados con la función paracrina y endocrina.
Los compuestos de la presente invención son
también de utilidad en el tratamiento de la endotoxemia o choque
endotóxico así como el choque hemorrágico.
Los compuestos de la presente invención son
también de utilidad en las enfermedades de hipoxia e isquemia y como
agentes antiisquémicos para el tratamiento, por ejemplo, de la
isquemia y reperfusión cardiaca, renal y cerebral (tal como la que
ocurre tras la cirugía de derivación cardiopulmonar), vasoespasmo
coronario y cerebral, y similares.
Además, los compuestos de esta invención pueden
ser también de utilidad como agentes antiarrítmicos; agentes
antiangina; agentes antifibrilación; agentes antiasmáticos; agentes
antiateroscleróticos y antiarterioscleróticos; aditivos a las
soluciones cardioplégicas para las derivaciones cardiopulmonares;
terapia combinada trombolítica; y agentes antidiarreicos. Los
compuestos de esta invención pueden ser también de utilidad en la
terapia del infarto de miocardio; terapia para la enfermedad
vascular periférica (por ejemplo enfermedad de Raynaud y enfermedad
de Takayashu); tratamiento de hipertrofia cardiaca (por ejemplo,
cardiomiopatía hipertrófica); tratamiento de hipertensión pulmonar
primaria (por ejemplo plexógena, embólica) en adultos y en los
recién nacidos e hipertensión pulmonar secundaria a la
insuficiencia cardiaca, lesiones por radiación y quimioterapia, u
otros traumas; tratamiento de los trastornos vasculares del sistema
nervioso central, tales como apoplejía, migraña y hemorragia
subaracnoidea; tratamiento de trastornos conductuales del sistema
nervioso central; tratamiento de enfermedades gastrointestinales
tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesiones en la
mucosa gástrica, úlcera y enfermedad isquémica del intestino;
tratamiento de enfermedades con base en la vesícula biliar o las
vías biliares tales como colangitis; tratamiento de pancreatitis;
regulación del crecimiento celular; tratamiento de hipertrofia
prostática benigna; reestenosis tras la angioplastia o después de
cualesquiera procedimientos que incluye el trasplante; terapia para
la insuficiencia cardiaca congestiva incluyendo la inhibición de la
fibrosis; inhibición de la dilatación, reestructuración y disfunción
del ventrículo izquierdo; y tratamiento de la hepatotoxicidad y
muerte súbita. Los compuestos de esta invención pueden ser de
utilidad en el tratamiento de la enfermedad de anemia drepanocítica
incluyendo la iniciación y/o evolución de las crisis de dolor de
esta enfermedad; tratamiento de las consecuencias deletéreas de los
tumores que producen ET tales como la hipertensión como resultado
de un hemangiopericitoma; tratamiento de la enfermedad hepática
temprana y avanzada y lesiones incluyendo las complicaciones que la
acompañan (por ejemplo hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis);
tratamiento de enfermedades espásticas del conducto urinario y/o
vejiga; tratamiento del síndrome hepatorrenal; tratamiento de
enfermedades inmunológicas que implican vasculitis tales como
lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta; y tratamiento
de fibrosis asociadas a la disfunción renal y hepatotoxicidad. Los
compuestos de esta invención pueden ser de utilidad en la terapia de
trastornos metabólicos y neurológicos; cáncer; diabetes melitus
insulinodependiente y no insulinodependiente; neuropatía;
retinopatía; síndrome de disnea materna; dismenorrea; epilepsia;
apoplejía hemorrágica e isquémica; reestructuración ósea; psoriaris;
y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis
reumatoide, osteoartritis, sarcoidosis y dermatitis eczematosa
(todos los tipos de dermatitis).
Los compuestos de esta invención pueden
formularse también en combinación con antagonistas del receptor de
angiotensina II (AII); inhibidores de renina; inhibidores de la
enzima de conversión de angiotensina (ACE) tales como captopril,
zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril,
pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril y sales de tales
compuestos; inhibidores duales de NEP-ACE;
diuréticos, tales como clorotiazida, clorhidrotiazida,
flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida,
metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida así
como ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida,
musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona y
sales de tales compuestos; y glicosidas cardíacos tales como
digoxina.
Si se formulan en forma de dosis fijas, tales
productos de combinación preferiblemente emplean los compuestos de
esta invención dentro del intervalo de dosis que se describe más
adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su
intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de esta invención pueden
formularse también, o ser de utilidad en conjunción con, agentes
antifúngicos e inmunosupresores tales como anfotericina B,
ciclosporinas y similares para contrarrestar la contracción
glomerular y nefrotoxicidad secundaria a tales compuestos. Los
compuestos de esta invención pueden usarse también en conjunción
con hemodiálisis.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse de cualquier forma adecuada tal como oral o
parenteralmente a diversas especies de mamíferos que se sabe que
son sujeto de tales enfermedades, por ejemplo, humanos, en una
cantidad efectiva tal como una cantidad en el intervalo de
dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y
más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25
mg/kg (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 2000 mg) en
una dosis única o dividida en 2 a 4 dosis diarias.
La sustancia activa puede utilizarse en una
composición tal como comprimido, cápsula, solución o suspensión que
contiene, por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg
por dosis unitaria de un compuesto o mezcla de compuestos de la
presente invención o en forma tópica para la cicatrización de
heridas (tal como 0,01 a 5% en peso del compuesto de la invención,
1 a 5 tratamientos al día). Los presentes compuestos pueden
combinarse de forma convencional con un vehículo o transportador,
excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aroma, etc.
fisiológicamente aceptable, o con un transportador tópico tal como
Plastibase (aceite mineral que forma un gel con polietileno) como
requiere la práctica farmacéutica aceptada.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también de forma tópica para tratar enfermedades
vasculares periféricas y como tales pueden formularse en forma de
crema o ungüento.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también en composiciones tales como soluciones o
suspensiones estériles para la administración parenteral. Por
ejemplo pueden combinarse aproximadamente 0,1 a 500 miligramos de
un compuesto de la invención con un vehículo, transportador,
excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, etc.
fisiológicamente aceptable, en una forma farmacéutica monodosis
como requiere la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de
sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es
preferiblemente tal que se obtiene una dosis adecuada en el
intervalo indicado.
La presente invención por lo tanto proporciona
procedimientos novedosos para usar, y composiciones farmacéuticas
que contienen, los compuestos novedosos descritos en la presente
memoria. La presente invención especialmente contempla
procedimientos para tratar los trastornos relacionados con las
endotelinas en un mamífero, que comprenden la administración a un
mamífero de una cantidad efectiva en el tratamiento de trastornos
relacionados con las endotelinas de un compuesto de la presente
invención. La presente invención también contempla especialmente
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos
relacionados con endotelinas, que comprenden un compuesto de la
presente invención en una cantidad efectiva para ellos y un vehículo
o transportador fisiológicamente aceptable. Un compuesto de la
invención puede emplearse, por ejemplo, en los presentes
procedimientos o composiciones farmacéuticas solo, en combinación
con otro u otros compuestos de la invención y/o en combinación con,
al menos, otro agente activo tal como un antagonista del receptor
de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la
enzima de conversión de angiotensina (ACE), inhibidor de
endopeptidasa neutral dual (NEP)-ACE, diurético, o
glicosida cardiaco, u otro agente activo que se lista
anteriormente.
En los presentes procedimientos, tal(es)
otro(s) ingrediente(s) activo(s)
puede(n) administrarse antes, de forma simultánea, o después
de la administración del (de los) compuesto(s) de la
presente invención. En las presentes composiciones farmacéuticas
tal(es) otro(s) agente(s) activo(s)
puede(n) formularse con el (los) compuesto(s) de la
presente invención, o administrarse de forma separada como se
describe anteriormente para los presentes procedimientos.
Particularmente preferidos son tales
procedimientos y composiciones para el tratamiento de hipertensión,
especialmente hipertensión por renina baja (tal como se describe en
la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie
60/035.825, presentada el 30 de enero de 1997 por J.E. Bird,
titulada "Method for Preventing or Treating Low Renin
Hypertension by Administering an Endothelin Antagonist"
(expediente del agente nº HA700*), que se incorpora a la presente
memoria como referencia en su totalidad) o hipertensión pulmonar,
en particular hipertensión pulmonar primaria; hipertrofia
prostática benigna; migraña; trastornos celulares renales,
glomerulares o mesangiales; endotoxemia; isquemia; aterosclerosis;
reestenosis; hemorragia subaracnoidea; e insuficiencia cardiaca
congestiva.
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
y
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
y sus sales, pueden prepararse mediante procedimientos tales como
los que se describen en la solicitud de patente europea nº 702.012
o solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 08/754.715
presentada el 21 de noviembre de 1996 (expediente del agente nº
HA662e), todas las cuales se incorporan a la presente memoria por
referencia en su totalidad, y/o mediante los procedimientos
descritos en la sección de Ejemplos en la presente memoria.
La presente invención se describirá ahora
adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de trabajo, que son
realizaciones preferidas de la invención. Se pretende que estos
ejemplos sean ilustrativos en lugar de limitantes.
A éster 1,1-dimetiletílico del
ácido
(4,5-dimetil-3-isoxazolil)carbámico
(25,0 g, 117,79 mmol, preparado como se describe en Konoike, T. y
col., Tet. Lett., 37, 3339-3342 (1996)) en
un matraz, se añadieron 100 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró para dar
el producto del título de esta etapa en forma de sólido que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A todo el sólido obtenido en la Etapa A y
4-dimetilaminopiridina (1,44 g, 11,78 mmol) en 79
ml de piridina a 0ºC, se añadió cloruro de
2-bromobencenosulfonilo (28,59 g, 111,90 mmol) en
partes durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 40ºC durante 6,5
horas y se concentró. El residuo se disolvió en 300 ml de metanol
("MeOH"), se añadieron 1000 ml de solución acuosa de
NaHCO_{3} al 3%, y la mezcla se concentró a vacío para eliminar
la mayor parte del MeOH. Se extrajo el sólido por filtración y el
filtrado acuoso se acidificó a pH 1 con HCl 6N a 0ºC, y se extrajo
con acetato de etilo ("EtOAc", 2 x 400 ml). Los extractos se
lavaron con 100 ml de HCl 1N, 100 ml de H_{2}O, y 100 ml de
salmuera, se secaron y se concentraron para dar el producto del
título de esta etapa (34,32 g, \sim95% puro, rendimiento de 84%
para las dos etapas). R_{f} = 0,57, gel de sílice, hexano/EtOAc
1:1.
Al producto del título de la Etapa B (32,60 g,
102,78 mmol) en 343 ml de dimetilformamida ("DMF") a 0ºC, se
añadió en partes NaH (al 60% en aceite mineral, 4,93 g, 123,34
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos,
la mezcla se enfrió con un baño helado salado (-15ºC) y se añadió
cloruro de 2-metoxietoximetilo (16,00 g, 128,48
mmol) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó en un
baño de agua helada salada durante 20 minutos y después a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron 1400 ml de
hexano/EtOAc 1:1 a la mezcla de reacción. La fase orgánica se
separó y se lavó con 2x800 ml de agua, 400 ml de salmuera y se secó
y concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando
hexano/EtOAc 2,5:1 para dar el producto del título de esta etapa
(32,12 g, 75%) en forma de aceite.
A una solución del producto del título de la
Etapa C (22,16 g, 52,85 mmol) en 264 ml de tetrahidrofurano
("THF") a -95ºC, se añadió
n-butil-litio
("n-BuLi", solución 2 M en pentano, 29,07 ml,
58,14 mmol). La mezcla se agitó a -95ºC durante 10 minutos y se
añadió trimetilborato (6,59 g, 63,42 mmol) y se agitó a -78ºC
durante 15 minutos. Se retiró el baño frío y la mezcla se calentó a
temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. Después se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadieron
100 ml de HCl 3 N gota a gota. Después de agitar durante 30
minutos, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (300 ml, 100 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de
salmuera, se secaron y se concentraron para dar
2-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida
en forma de goma.
A los
2-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-
metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida y
2-bromo-5-(2-oxazolil)benzaldehído
(13,32 g, 58,14 mmol, preparados como se describe en el Ejemplo 21
de la solicitud de patente europea nº 702.012) en 264 ml de tolueno
y 132 ml de etanol al 95% ("EtOH"), se añadieron 106 ml de
carbonato sódico acuoso 2 M y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,11 g, 5,29
mmol) y la mezcla de reacción se calentó en atmósfera de argón a
85ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 250 ml de EtOAc. La
fase orgánica se separó y se lavó con 100 ml de H_{2}O y 50 ml de
salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en
gel de sílice usando hexano/EtOAc 1:1 para dar el producto del
título de esta etapa (16,95 g, 62,7% para las dos etapas) en forma
de goma incolora.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,89 (s,
3H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,43 (m, 2H),
3,60-3,76 (m, 2H), 4,40-4,59 (m,
2H), 7,28-8,68 (m, 9H), 9,76 (s, 1H).
Al producto del título de la Etapa D (16,95 g,
33,14 mmol) en 414 ml de EtOH al 95%, se añadieron 414 ml de HCl 6
N. La mezcla se sometió a reflujo durante 55 minutos y se vertió en
800 g de hielo. Después de reposar durante 2 horas, se recolectó un
precipitado blanco por filtración dando el producto del título de
esta etapa (13,17 g, rendimiento de 92%).
R_{f} (gel de sílice) = 0,31 (metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}).
Al producto del título de la Etapa E (12,91 g,
30,48 mmol) y tamices moleculares de 3A en 305 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añadió ácido acético ("AcOH", 4,58 g,
76,20 mmol) seguido de metilamina (8,03 M en EtOH, 13,29 ml, 106,68
mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (19,38 g, 91,44 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó
con 700 ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 ml de MeOH y se filtró con
celite. El filtrado se lavó con 150 ml de H_{2}O, se secó y se
concentró. El residuo se trituró con éter dietílico (50 ml, 30 ml,
30 ml). La evaporación azeotrópica con
CH_{2}Cl_{2}-heptano varias veces dio el
producto del título de esta etapa en forma de sólido gris que se usó
en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}/CD_{3}OD 3:1) \delta 1,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H),
2,71 (s, 3H), 3,87-4,27 (m, 2H),
7,11-8,09 (m, 9H).
Al producto del título de la Etapa F en 300 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añadió trietilamina (6,17 g, 60,96 mmol)
y se agitó durante 5 minutos. A la mezcla, se añadió cloruro de
terc-butilacetilo (3,98 g, 29,57 mmol) gota a gota durante 10
minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y
después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 100 ml
de NaHSO_{4} acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo con 100 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con 100 ml de H_{2}O, 50 ml de salmuera, se secaron y
concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando
hexano/EtOAc/AcOH 60:40:1 para dar el producto del título de este
Ejemplo (13,10 g, 80% para las dos etapas) en forma de sólido
blanco.
Punto de fusión = 120-128ºC
(amorfo).
Los intermedios novedosos que se prepararon como
los productos de los títulos de las Etapas D, E, y F del Ejemplo
anterior son proporcionados también por la presente invención. Los
productos de los títulos de las Etapas E y F pueden en sí mismos
encontrar utilidad como antagonistas de endotelinas para el
tratamiento de trastornos relacionados con las endotelinas.
La excelente actividad funcional in vivo
del compuesto del título (incluyendo biodisponibilidad, potencia y
duración de la acción, y estabilidad metabólica) se demostró como
sigue:
Se administra una dosis única del compuesto del
título a ratas macho en ayunas (n = 3) por vía intravenosa (10
\mumol/kg en forma de infusión en 10 minutos) u oralmente
mediante cebado (20 \mumol/kg). El vehículo de dosificación era
propilenglicol para la dosis intravenosa y PEG-400
para la dosis oral. Después de la dosificación, la concentración
media en plasma del compuesto del título se midió en función del
tiempo, y se calculó el área bajo la curva (AUC\propto (\muM x
h) calculado como 31,3 \pm 2,9 y 72,8 \pm 17,3 para las dosis
intravenosa y oral respectivamente. Ya que los valores de
AUC_{\infty} normalizados para las dosis para las dosis
intravenosa y oral no eran estadísticamente diferentes, se
determinó la biodisponibilidad oral del compuesto del título como
aproximadamente de 100%.
(i) La inyección intravenosa de
ET-1 grande en ratas conscientes, normotensas
produce un aumento transitorio de la tensión arterial media que
puede reducirse mediante un antagonista del receptor ET_{A}.
Se administró una inyección embolada de
ET-1 grande humana (1 nmol/kg, por vía intravenosa;
vehículo: Tween 80 al 1% en NaHCO_{3} al 5%) a ratas
Sprague-Dawley antes y 5 minutos después de la
inyección intravenosa de una cantidad del compuesto del título
(0,01 \mumol/kg (n = 10), 0,03 \mumol/kg (n = 10), y 0,1
\mumol/kg (n = 3)). Se compararon las respuestas pico al
vasotensor para determinar la cantidad de inhibición provocada por
el compuesto del título. La dosis del compuesto del título que
provocaba una inhibición del 50% de la respuesta vasotensora de
ET-1 grande (DE_{50}) era de 0,03
\mumol/kg.
(ii) Se llevó a cabo un experimento similar
usando la administración oral del compuesto del título que
demuestra la duración de su acción así como su potencia. Se
administró una inyección embolada de ET-1 grande
humana (1 nmol/kg, por vía intravenosa; vehículo: Tween 80 al 1% en
NaHCO_{3} al 5%) a ratas Sprague-Dawley (n = 3)
antes y 15, 105 y 195 minutos después de una dosis de 3 \mumol/kg
del compuesto del título. Se compararon las respuestas pico al
vasotensor para determinar la cantidad de inhibición provocada por
el compuesto del título. Los resultados obtenidos, que demuestran
tanto la potencia como la larga duración de la acción del compuesto
del título se muestran en la Tabla 1 siguiente.
| Tiempo después de la dosificación | % de Inhibición |
| (Minutos) | |
| 15 | 57 \pm 7 |
| 105 | 65 \pm 13 |
| 195 | 74 \pm 8 |
Se colocaron los contenidos cecales de ratas en
tampón de fosfato potásico frío y desgasificado (50 mM, pH 7,4;
purgado mediante burbujeo con nitrógeno durante, al menos, 30
minutos). Cada incubación contenía aproximadamente 0,1 g de
contenidos cecales/ml. El compuesto del título se añadió a las
incubaciones en forma de solución en tampón bicarbonato. Las
incubaciones se llevaron a cabo con 200 \muM del compuesto del
título y se mezclaron con acetonitrilo 1:1 y se centrifugaron antes
de analizar. Las muestras se analizaron por HPLC-UV
y LC-MS en una columna YMC-ODS AQ
(4,6 x 1500 mm, 3 \mu) eluida con un gradiente de acetato de
amonio/acetonitrilo y se detectó a 270 nm. El porcentaje del
compuesto del título que permanecía intacto (es decir, no se
observaron los metabolitos) tras la incubación con homogenado cecal
de rata durante 1 hora era de 100%.
Se hizo ayunar toda la noche a ratas con las vías
biliares canuladas. Se administró el compuesto del título en forma
de solución en bicarbonato sódico al 5% (aproximadamente 8 mg/ml, 29
mg/kg) mediante cebado oral. Se preparó homogenado del tubo
digestivo en 3 volúmenes de agua y se añadió un volumen igual de
acetonitrilo. El compuesto del título se identificó mediante
LC-MS/MS y se cuantificó mediante
LC-UV en una en una columna YMC-ODS
AQ (4,6 x 150 mm, 3 \mu) eluida con un gradiente de acetato de
amonio/acetonitrilo y se detectó a 270 nm. El porcentaje del
compuesto del título que permanecía intacto (es decir, no se
observaron los metabolitos) en el tubo digestivo de las ratas 9
horas después de la dosis oral era de 100%.
A una solución del producto del título de la
Etapa D del Ejemplo 1 (0,37 g, 0,76 mmol) en 10 ml de MeOH a
temperatura ambiente, se añadió borohidruro sódico (0,035 g, 0,93
mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución transparente
se concentró después a 5 ml y se diluyó con 100 ml de agua y la
solución acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron después una vez con agua y se
secaron y evaporaron para dar 0,36 g (95%) del producto del título
de esta etapa en forma de goma incolora.
Rf (gel de sílice) = 0,32 (metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}).
A una solución del producto del título de la
Etapa A (0,37 g, 0,72 mmol) en 5 ml de DMF a 5ºC, se añadieron
trifenilfosfina (0,283 g, 1,08 mmol) y tetrabromuro de carbono
(0,358 g, 1,08 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La
solución se diluyó después con 100 ml de agua y la solución acuosa
se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Después los extractos orgánicos
combinados se lavaron una vez con agua y se secaron y evaporaron.
El residuo así obtenido se cromatografió en 20 g de gel de sílice
usando hexano:EtOAc 2:1 para dar 0,285 g (69%) del producto del
título de esta etapa.
Rf (gel de sílice) = 0,34 (metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}).
A un matraz que contenía clorhidrato del éster
1,1-dimetiletílico del ácido
3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidincarboxílico
(0,5 g, 2,34 mmol, preparado como se describe en J. Chem. Res.
(Sinopsis)., 414-415 (1993), se añadió HCl 1 N
en éter (15 ml) y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente.
Después se evaporó la solución y el residuo se secó a vacío para
dar 0,26 g (98%) del producto del título de esta etapa en forma de
goma amarillo pálido que solidificó al reposar.
A una solución del producto del título de la
Etapa C (0,055 g, 0,49 mmol) en 3 ml de DMF, se añadió NaH
(suspensión al 60% en aceite mineral, 0,019 g, 0,49 mmol) y la
mezcla se agitó hasta la mañana siguiente en argón durante 5
minutos. Después se añadió el producto del título de la Etapa B
(0,14 g, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente
a temperatura ambiente. En un matraz separado, se agitaron 0,0275 g
adicionales (0,25 mmol) del producto del título de la Etapa C y 0,01
g (0,25 mmol) de hidruro sódico en 1 ml de DMF durante 10 minutos y
esta mezcla se añadió después a la solución anterior y la mezcla de
reacción se agitó durante otras 3 horas más. La mezcla se concentró
después a 100 ml de agua y la solución se extrajo con 3 x 50 ml de
EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se
secaron y evaporaron para dar 0,16 g (100%) del producto del título
de esta etapa en forma de goma incolora.
Rf (gel de sílice) = 0,24 (metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}).
A una solución del producto del título de la
Etapa D (0,157 g, 0,25 mmol) en 2 ml de acetonitrilo, se añadieron
clorotrimetilsilano (0,157 g, 1,45 mmol) y yoduro sódico (0,15 g,
1,45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadieron porciones adicionales de clorotrimetilsilano
(0,078 g, 0,726 mmol) y yoduro sódico (0,075 g, 0,726 mmol) y la
mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con 20 ml
de tiosulfato sódico acuoso al 1% y se extrajo con 3 x 12 ml de
EtOAc. Después los extractos orgánicos combinados se lavaron una
vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante HPLC preparatoria de fase inversa en una columna de 30 x
500 mm ODS S10 usando disolvente B al 70% (MeOH al 90%, H_{2}O al
10%, ácido trifluoroacético ("TFA") al 0,1%) y disolvente A al
30% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético
("TFA") al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recolectaron y
neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron
a 10 ml. La solución se acidificó después a pH 4 usando bisulfato
sódico acuoso y el sólido blanco se filtró y secó para dar 0,036 g
(28%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido
blanco, p.f. 110-117ºC (amorfo).
Los intermedios novedosos que se prepararon como
los productos de los títulos de las Etapas A, B, y D del Ejemplo
anterior son proporcionados también por la presente invención.
Al producto del título de la Etapa E del Ejemplo
1 (2,00 g, 4,72 mmol), se añadieron cloruro de
3-carboxi-3-metilbutilamonio
(1,58 g, 9,45 mmol, preparado como se describe en J. Chem.
Research(S), 414-415 (1993)) y tamices
moleculares de 3A en 47 ml de CH_{2}Cl_{2}, AcOH (0,85 g, 14,17
mmol) seguido de acetato sódico (0,775 g, 9,45 mmol). La mezcla se
agitó durante 10 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico
(3,00 g, 14,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y 40 minutos, se diluyó con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se filtró con celite. El filtrado se lavó con 2
x 30 ml de H_{2}O, 30 ml de salmuera, se secó y se concentró para
dar un residuo que contenía el producto del título.
Rf (gel de sílice) = 0,06
(CH_{2}Cl_{2}:metanol 10:1).
La totalidad del residuo obtenido en la Etapa A
se disolvió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (775 mg, 6,14 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
se diluyó con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 30 ml de
H_{2}O y 30 ml de salmuera, se secó y concentró. El residuo se
cromatografió en gel de sílice usando hexano/EtOAc/AcOH 50:50:1 para
dar el producto del título de este Ejemplo (1,47 g, 60% para las
dos etapas) en forma de sólido blanco, p.f.
206-208ºC (EtOH/H_{2}O).
El intermedio novedoso que se preparó como el
producto del título de la Etapa A del Ejemplo anterior es
proporcionado también por la presente invención. Este intermedio
puede en sí mismo encontrar utilidad como antagonista de endotelinas
para el tratamiento de trastornos relacionados con las
endotelinas.
La excelente actividad funcional in vivo
del compuesto del título (incluyendo biodisponibilidad, potencia y
duración de la acción, y estabilidad metabólica) se demostró como
sigue:
Usando el procedimiento del Ejemplo 2(A),
se determinó la biodisponibilidad oral del compuesto del título
como aproximadamente de 78%.
Usando el procedimiento del Ejemplo
2(B)(i), la dosis del compuesto del título que provocaba una
inhibición del 50% de la respuesta vasotensora de
ET-1 grande (DE_{50}) era aproximadamente de 0,01
\mumol/kg.
La potencia y la larga duración de la acción del
compuesto del título se demuestran mediante los resultados que se
muestran en la Tabla 2 siguiente, resultados que se obtuvieron
usando el procedimiento del Ejemplo 2(B)(ii).
| Tiempo después de la dosificación | % de Inhibición |
| (Minutos) | |
| 15 | 62 \pm 5 |
| 105 | 50 \pm 7 |
| 195 | 38 \pm 7 |
Usando los procedimientos del Ejemplo
2(C), se obtuvieron los siguientes datos de estabilidad para
el compuesto del título.
El porcentaje del compuesto del título que
permanecía intacto tras la incubación con homogenado cecal de rata
durante 1 hora era de 100%.
El porcentaje del compuesto del título que
permanecía intacto en el tubo digestivo de las ratas 9 horas
después de la dosis oral era de 100%.
Claims (12)
1. El compuesto
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
o una sal del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que es
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)
[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto que es
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-formil-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
4. El compuesto
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
o una sal del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 que es
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 ó 5 que es
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que
dicha sal es una sal de litio, sodio, o potasio o una sal formada
con una base de una amina orgánica.
7. El compuesto que es
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)
[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2'-(bromometil)-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)
[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 2 ó 5.
9. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 8, que comprende además, al menos, un antagonista
del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina,
inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ACE),
inhibidor de endopeptidasa neutral dual (NEP)-ACE,
diurético, o glicosida cardiaco para la administración simultánea o
secuencial.
10. Uso de un compuesto como se define en las
reivindicaciones 2 ó 5 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de un trastorno relacionado con las
endotelinas.
11. Uso de un compuesto como se define en las
reivindicaciones 2 ó 5 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión, hipertensión
pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertrofia prostática
benigna, migraña, trastornos celulares renales, glomerulares o
mesangiales, endotoxemia, isquemia, aterosclerosis, reestenosis,
hemorragia subaracnoidea, insuficiencia cardiaca congestiva o
asma.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 para
la administración secuencial o simultánea con, al menos, un
antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de
renina, inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ACE),
inhibidor de endopeptidasa neutral dual (NEP)-ACE,
diurético o glicosida cardiaco.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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