ES2459950T3 - 4-(1,2,4-dioxazol-3-il)benzamidas para el tratamiento de la diabetes y la obesidad - Google Patents

4-(1,2,4-dioxazol-3-il)benzamidas para el tratamiento de la diabetes y la obesidad Download PDF

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ES2459950T3 ES10806468.4T ES10806468T ES2459950T3 ES 2459950 T3 ES2459950 T3 ES 2459950T3 ES 10806468 T ES10806468 T ES 10806468T ES 2459950 T3 ES2459950 T3 ES 2459950T3
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phenoxy
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Hidenori Namiki
Takahiro Katagiri
Katsuji Kagechika
Takeshi Honda
Koji Matsumoto
Ryutaro Nakashima
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o el grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un subgrupo sustituyente ; el subgrupo sustituyente es el grupo que consiste en un grupo alcoxi C1-C6; un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo hidroxilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un subgrupo sustituyente y un grupo carboxilo; el subgrupo sustituyente es el grupo que consiste en un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo sustituyente β, y un grupo carbonilo heterocíclico de 4 a 6 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo alquilo C1-C6 ; el subgrupo sustituyente β es el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo (alquil C1-C6)amino, un grupo di(alquil C1-C6)amino, un grupo carbamoílo, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, pueden unirse para formar un grupo azetidino, un grupo pirrolidino o un grupo morfolino, en el que el grupo azetidino, el grupo pirrolidino o el grupo morfolino pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo C1-C6; R3 y R4 representan cada uno de forma independiente un grupo alquilo C1-C6; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; R6 representa un átomo de halógeno; m y n representan cada uno de forma independiente un número entero de 0 a 4; V y W representan ambos CH; y X, Y y Z representan cada uno de forma independiente CH o N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

4-(1,2,4-dioxazol-3-il)benzamidas para el tratamiento de la diabetes y la obesidad
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de amida que tiene una acción hipoglucémica y/o acción de protección de las células �, o del páncreas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a una composición farmacéutica que contiene estos como principios activos.
Técnica anterior
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada principalmente por un estado hiperglucémico crónico debido a una falta de acción de la insulina. Generalmente, el tratamiento de la diabetes mediante terapia farmacológica junto con terapia de dieta y terapia de ejercicio. Ejemplos de agentes hipoglucémicos orales en uso, que son una clase de fármacos terapéuticos para la diabetes, incluyen agentes biguanida y agentes tiazolidinadiona que mejoran la resistencia a la insulina; agentes sulfonilurea y fármacos glinida que estimulan la secreción a la insulina en las células � pancreáticas; e inhibidores de la a-glucosidasa que inhiben la absorción de azúcar.
No obstante, se ha notificado que los agentes biguanida tienen efectos adversos tales como síntomas digestivos y acidosis láctica; los agentes tiazolidinadiona tienen productos secundarios adversos tales como ganancia de peso y edema; los agentes sulfonilurea y los fármacos glinida tienen efectos secundarios tales como hipoglucemia o insuficiencia secundaria debido al uso a largo plazo; y los inhibidores de la a-glucosidasa tienen efectos secundarios adversos tales como diarrea. Por tanto, se desea el desarrollo de un agente hipoglucémico oral que pueden abordar dichos problemas.
Adicionalmente, en los últimos años se han desarrollado compuestos de piperidina como agentes hipoglucémicos orales que tienen nuevas estructuras (véase, por ejemplo, las literaturas de patente 1 a 4).
Lista de citas
Literaturas de patente
Literatura de patente 1: WO 07/116229
Literatura de patente 2: WO 07/003960
Literatura de patente 3: WO 07/003962
Literatura de patente 4: WO 05/061489
Sumario de la invención
Problema técnico
No obstante, los compuestos descritos en las literaturas de patente descritas con anterioridad tienen un problema en que no se puede obtener fácilmente una acción hipoglucémica y una acción protectora de células P de de páncreas suficiente. Adicionalmente, las literaturas de patente descritas anteriormente divulgan compuestos que contienen un anillo de ciclohexano o un anillo de piperidina en sus estructuras, pero ni describen ni sugieren ningún compuesto que contenga un anillo de benceno, un anillo de piridina o un anillo de piridazina en sus estructuras en lugar de un anillo de ciclohexano o un anillo de piperidina. Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen una estructura nueva que ni se describe ni se sugiere en las literaturas de patente anteriores y que tiene una acción hipoglucémica excelente y una acción protectora de células � o de páncreas, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; una composición farmacéutica que tiene un efecto terapéutico y/o efecto profiláctico excelentes sobre la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2 y similares, que producen un incremento del nivel de azúcar en sangre debido a un metabolismo anormal del azúcar; y una composición farmacéutica que tiene una acción protectora de células � o de páncreas.
Solución al problema
La presente invención proporciona:
(1) Un compuesto representado por la fórmula general (I):
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un subgrupo sustituyente a;
el subgrupo sustituyente a es el grupo que consiste en un grupo alcoxi C1-C6; un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo hidroxilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un subgrupo sustituyente y un grupo carboxilo;
el subgrupo sustituyente es el grupo que consiste en un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo sustituyente y, y un grupo carbonilo heterocíclico de 4 a 6 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo alquilo C1-C6 ;
el subgrupo sustituyente y es el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo (alquil C1-C6)amino, un grupo di(alquil C1-C6)amino, un grupo carbamoílo, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, pueden unirse para formar un grupo azetidino, un grupo pirrolidino o un grupo morfolino, en el que el grupo azetidino, el grupo pirrolidino o el grupo morfolino pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6;
R3 y R4 representan cada uno de forma independiente un grupo alquilo C1-C6;
R5 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6;
R6 representa un átomo de halógeno;
m y n representan cada uno de forma independiente un número entero de 0 a 4;
V y W representan ambos CH; y
X, Y y Z representan cada uno de forma independiente CH o N,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(2)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en el punto (1), en el que Y y Z representan ambos CH;
(3)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en el punto (1) o (2), en el que X representa N;
(4)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (3), en el que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo;
(5)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (3), en el que R1 representa un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxiisopropilo, un grupo hidroxi-1,1-dimetiletilo o un grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo;
(6)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (3), en el que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a, en el que el subgrupo sustituyente a es un grupo hidroxilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente , el subgrupo sustituyente es un grupo alquil C1-C4 carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente y y un subgrupo sustituyente y es un grupo amino.
(7)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (3), en el que R1 representa un grupo aminometilcarboniloxietilo, un grupo aminometilcarboniloxiisopropilo o un grupo aminometilcarboniloxi-1,1,-dimetiletilo;
(8)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (7), en el que R2 representa un átomo de hidrógeno;
(9)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (8), en el que R3 representa un grupo alquilo C1-C3;
(10)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (8), en el que R3 representa un grupo etilo;
(11)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (10), en el que R9 representa un grupo alquilo C1-C3;
(12)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (10), en el que R4 representa un grupo etilo o un grupo isopropilo;
(13)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (12), en el que R5 representa un átomo de halógeno y m representa 1;
(14)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (12), en el que R5 representa un átomo de flúor y m representa 1;
(15)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (14), en el que n representa 0;
(16)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en el punto (1), seleccionado del grupo que consiste en los compuestos siguientes:
2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzamida,
2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol3-il)benzamida,
2-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-(5-{1-[4-( 5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol3-il)benzamida,
Clorhidrato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3il)benzoil] amino} propilglicinato,
Clorhidrato de 2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4--oxadiazol-3il)benzoil]amino}- 2-metilpropilglicinato,
2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,3- oxadiazol-4il)benzamida,
Clorhidrato de (2S)-2-{[2-fluoro-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,3-oxadiazo14il)benzoil] amino}propilglicinato,
4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1- metiletil]benzamida,
Clorhidrato de (2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzoil]amino} propilglicinato,
2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida, y
N-(ciclopropilmetil)-2-fluoro-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol -3il)benzamida:
(17)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (16), para uso en el tratamiento y7o prevención de la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, una enfermedad asociada con la diabetes u obesidad;
(18)
el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos
(1)
a (16) para uso en la protección de células o del páncreas;
(19)
una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos (1) a (16);
(20)
la composición farmacéutica como se establece en el punto (19), para uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, una enfermedad asociada con la diabetes u obesidad;
(21)
la composición farmacéutica como se establece en el punto (19), para uso en la protección de células o del páncreas; y
(22)
el uso del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en uno cualquiera de los puntos (1) a (16), para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, una enfermedad asociada con la diabetes u obesidad.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención se puede proporcionar un compuesto oxadiazol que tiene una excelente acción hipoglucémica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una composición farmacéutica que tiene un efecto terapéutico y/o efecto profiláctico excelentes sobre la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2 y similares, que producen un incremento del nivel de azúcar en sangre, y una composición farmacéutica que tiene un efecto protector de células o de páncreas.
Descripción de las realizaciones [0011]
Un “grupo alquilo C1-C6” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo secbutilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo y un grupo isohexilo.
Un "grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes" como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo obtenido sustituyendo uno o dos átomos de hidrógeno de un “grupo alquilo C1-C6" con sustituyentes idénticos o diferentes.
Un “grupo alcoxi C1-C6” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo en el que un “grupo alquilo C1-C6” está unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos específicos incluyen un grupo metoxi, un grupo epoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, un grupo pentiloxi y un grupo hexiloxi.
Un “grupo alcoxicarbonilo C1-C6” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo en el que un “grupo alcoxi C1-C6” está unido a un grupo carbonilo. Ejemplos específicos incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo y un grupo hexiloxicarbonilo.
Un “grupo alquilcarbonilo C1-C6” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo en el que un “grupo alquilo C1-C6” está unido a un grupo carbonilo. Ejemplos específicos incluyen un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo butilcarbonilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo y un grupo terc-butilcarbonilo.
Un "grupo hidroxilo que puede estar sustituido con un sustituyente" como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo hidroxilo o un grupo obtenido sustituyendo el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo con un sustituyente.
Un "grupo alquilcarbonilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes" como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo obtenido sustituyendo uno o dos átomos de hidrógeno del “grupo alquilo C1-C6" en un “grupo alquilcarbonilo C1-C6” con sustituyentes idénticos o diferentes.
Un “grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo monovalente, monocíclico saturado o monocíclico insaturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Ejemplos específicos incluyen un grupo furanilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo piranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tienilo, un grupo tiopiranilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo piridinilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piperazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo tiomorfolinilo y un grupo morfolinilo.
Un “grupo carbonilo heterocíclico de 4 a 6 miembros” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo en el que un “grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros” está unido a un grupo carbonilo. Ejemplos específicos incluyen un grupo pirrolidin-1-il-carbonilo, un grupo pirrolidin-2-il-carbonilo, un grupo imidazolidin-2-il-carbonilo y un grupo morfolin-4-il-carbonilo.
Un “grupo carbonilo heterocíclico de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C1-C6” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un “grupo carbonilo heterocíclico de 4 a 6 miembros” o un 5 5
grupo obtenido sustituyendo un hidrógeno de un “grupo carbonilo heterocíclico de 4 a 6 miembros” con un “grupo alquilo de C1-C6”.
Un "grupo (alquil C1-C6)amino” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo obtenido sustituyendo un átomo de hidrógeno de un grupo amino con un “grupo alquilo C1-C6". Ejemplos específicos incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo sec-butilamino y un grupo terc-butilamino.
Un "grupo di(alquil C1-C6)amino” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo obtenido sustituyendo dos átomos de hidrógeno de un grupo amino con grupos “alquilo C1-C6", que pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Ejemplos específicos incluyen un grupo N,N-dimetilamino, un grupo N,N-dietilamino, un grupo N,N-dipropilamino, un grupo diisopropilamino, un grupo N,N-dibutilamino, un grupo N-metil-N-etilamino, un grupo Nmetil-N-propilamino y un grupo N-etil-N-propilamino.
Un “átomo de halógeno” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Un "grupo alquileno C1-C6” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo divalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un “grupo alquilo C1-C6". Ejemplos específicos incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno, un grupo pentileno y un grupo hexileno.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” como se usa en la presente memoria descriptiva significa una sal formada dejando que el compuesto de la presente invención reaccione con un ácido o una base.
Ejemplos de la sal incluyen sales de ácido hidrohalogénico tales como hidrofluoruros, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros; sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruros, nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sales de ácidos alcanosulfónicos inferiores tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; sales de ácidos arilsulfónicos tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales metálicas tales como sales de aluminio y sales de hierro; sales inorgánicas tales como sales de amonio; sales de amina incluyendo sales orgánicas tales como sales de toctilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de éster de alquilfenilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglutamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de N-bencilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácido tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartato.
El compuesto de la presente invención absorbe agua cuando, por ejemplo, se deja reposar en atmósfera o similar, de modo que el agua absorbida se pueda adherir al compuesto y se pueda formar un hidrato. Por tanto, dichos hidratos también están incluidos en el concepto de la sal de la presente invención.
Dado que el compuesto de la presente invención puede tener átomos de carbono asimétricos en la molécula, el compuesto tiene isómeros ópticos. Estos isómeros y mezclas de estos isómeros están todos representados por fórmula sencilla, es decir la fórmula general (I). Por tanto, la presente invención abarca todos los isómeros ópticos del compuesto representados por la fórmula general (I) y mezclas de estos isómeros ópticos en cualquier proporción. Dicho isómero óptico se puede producir mediante, por ejemplo, el uso de materias primas que tienen actividad óptica en lugar de las materias primas usadas en los procedimientos de producción, ejemplos de referencia y ejemplos que se describirán más adelante, o se pueden obtener sometiendo un compuesto que se ha producido haciendo referencia a los procedimientos de producción, ejemplos de referencia, ejemplos y similares que se describirán más adelante, a un procedimiento de resolución óptica que se conoce en la técnica relevante, por ejemplo un procedimiento de diaestereómeros, un procedimiento de diastereómeros, un procedimiento de reacción enzimática o un procedimiento de resolución óptica basado en cromatografía.
La presente invención también puede abarcar compuestos en los que uno o más de los átomos que constituyen el compuesto representado por la fórmula general (1) se han sustituido con isótopos de los átomos. Los isótopos incluyen dos clases, tales como isótopos radioactivos e isótopos estables, y ejemplos de los isótopos incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno (2H y 3H), isótopos de carbono (11C, 13C y 14C), isótopos de nitrógeno (13N y 15N), isótopos de oxígeno (15O, 17O y 18O) e isótopos de flúor (18F). Una composición que contiene un compuesto marcado con un isótopo es útil como, por ejemplo, un agente terapéutico, un agente profiláctico, un reactivo de investigación, un reactivo de ensayo, un agente diagnóstico o un agente para obtención de imágenes diagnósticas in vivo. Los compuestos marcados con isótopos y mezclas de compuestos marcados con isótopos en cualquier proporción están todos incluidos en la presente invención. Un compuesto marcado con un isótopo se puede producir mediante procedimientos conocidos en la técnica relevante, por ejemplo usando materias primas marcadas con isótopos en lugar de materias primas usadas en los procedimientos de producción de la presente invención que se describirán más adelante.
En el presente documento también se divulgan profármacos del compuesto representado por la fórmula general (I). Un profármaco es un derivado del compuesto representado por la fórmula general (I) y significa un compuesto que se convierte enzimática o químicamente en el compuesto de la presente invención en el cuerpo humano.
Ejemplos del profármaco incluyen compuestos en los que un grupo amino en la molécula se ha acilado, alquilado o fosforilado; compuestos en los que un grupo carboxilo en la molécula se ha esterificado o amidado; y compuestos en los que un grupo hidroxilo en la molécula se ha acilado, alquilado o fosforilado (véase, por ejemplo, Povl Krogsgaard-Larsen, et al., "A Textbook of Drug Design and Development", Segunda Edición, Harwood Academic Publishers, 1996, pág. 351 -385). Dicho profármaco se puede producir a partir del compuesto representado por la fórmula general (I) mediante procedimientos conocidos en la técnica relevante.
V representa CH.
W representa CH.
X preferentemente representa N.
Y preferentemente representa CH.
Z preferentemente representa CH.
R1 representa, preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a; y, más preferentemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo etilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a, un grupo isopropilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a, un grupo isobutilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a, o un grupo 1,1-dimetiletilo con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a.
El subgrupo sustituyente a es, preferentemente, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo hidroxilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente ; y, más preferentemente, un grupo metoxi, un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente .
El subgrupo sustituyente es, preferentemente, un grupo alquilcarbonilo C1-C3 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del subgrupo sustituyente y y un grupo carbonilo heterocíclico de 5 miembros que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C3; y, más preferentemente, un grupo metilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente y y un grupo pirrolidincarbonilo.
El subgrupo sustituyente y es, preferentemente, un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo di(alquil C1C3)amino; y, más preferentemente, un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo di(metil)amino.
R1 es, incluso más preferentemente, un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un grupo hidroxilo que está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4 que está sustituido con un grupo amino y, particularmente preferentemente, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxiisopropilo, un grupo hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo aminometilcarboniloxietilo, un grupo aminometilcarboniloxiisopropilo, o un grupo aminometilcarboniloxi-1,1-dimetil-etilo.
R2 representa, preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 y, más preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R3 representa, preferentemente, un grupo alquilo C1-C3 y, más preferentemente, un grupo metilo o un grupo etilo.
R4
representa, preferentemente, un grupo alquilo C1-C3 y, más preferentemente, un grupo etilo o un grupo isopropilo.
R5 representa, preferentemente, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C3 y, más preferentemente, un átomo de flúor o un grupo metilo.
m representa, preferentemente, 0 o 1; y, más preferentemente, 1.
R6 representa, preferentemente, un átomo de halógeno y, más preferentemente, un átomo de bromo.
n representa, preferentemente, 0 o 1; y, más preferentemente, 0.
Una combinación preferida de V, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m y n en la fórmula general (I) es la combinación en la cual V e CH; W e CH; X e N; Y e CH; Z e CH; R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un grupo sustituido con un grupo hidroxilo que está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4 que está sustituido con un grupo amino; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo alquilo C1-C3, R4 es un grupo alquilo C1-C3; R5 es un átomo de halógeno; m es 1; y n es 0.
Una combinación más preferida es la combinación en la que V es CH; W es CH; X es N; Y es CH; Z es CH; R1 es un 7
grupo hidroxietilo, un grupo hidroxiisopropilo, un grupo hidroxi-1,1-dimetil-etilo, un grupo aminometilcarboniloxietilo, un grupo aminometilcarboniloxiisopropilo o un grupo aminometilcarboniloxi-1,1-dimetil-etilo; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo etilo; R4 es un grupo alquilo C1-C3; R5 es un átomo halógeno; m es 1; y n es 0.
El compuesto de la presente invención se puede producir mediante, por ejemplo, los siguientes procedimientos A a
5 C. Además, para los compuestos basados en benceno, los compuestos basados en piridina, los compuestos basados en piridazina o los compuestos basados en amino que se usan como las materias primas de partida en los siguientes procedimientos de producción se pueden usar compuestos disponibles comercialmente.
El procedimiento A es un procedimiento para producir un compuesto (Ia) de la presente invención representado por la fórmula general (I), en la que X es N; y R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno
10 o dos sustituyentes seleccionados de un subgrupo sustituyente a', en el que el subgrupo sustituyente a' es el grupo que consiste en un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo.
El procedimiento B es un procedimiento para producir un compuesto (Ib) de la presente invención representado por la fórmula general (I), en la que X es CH; y R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno
o dos sustituyentes seleccionados de un subgrupo sustituyente a', en el que el subgrupo sustituyente a' tiene el 15 mismo significado que se ha definido anteriormente.
El procedimiento C es un procedimiento para producir un compuesto (Ic) de la presente invención representado por la fórmula general (I), en la que R1 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo hidroxilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente .
En las reacciones de las diversas etapas de los procedimientos descritos a continuación, cuando un compuesto que
20 sirve como un sustrato de reacción tiene un grupo que inhibe la reacción prevista (por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo), se puede llevar a cabo según sea necesario la introducción de un grupo protector en dicho grupo y la eliminación del grupo protector introducido. No existen limitaciones concretas de estos grupos protectoras siempre que se usen de forma convencional grupos protectores, pero ejemplos incluyen los grupos protectores descritos en .H. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Tercera Edición,
25 1999, John Wiley & Sons, Inc., o similares. La reacción para introducir estos grupos protectores y la reacción para eliminar los grupos protectores se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos de rutina, tales como los procedimientos descritos en la literatura mencionados anteriormente.
A continuación se describirán explicaciones de las diversas etapas en los procedimientos A a C.
Procedimiento A
en las que R es un grupo protector de un grupo carboxilo; halo representa un átomo de halógeno; R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del subgrupo 5 sustituyente a'; V, W, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, m, n y a' tienen, respectivamente, los mismos significados que se han definido con anterioridad.
La etapa A-I es una etapa para producir un compuesto (2) permitiendo que un compuesto (1) reaccione con hidroxilamina.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen metanol, etanol, una mezcla de disolventes de 10 metanol/tolueno, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo, y un ejemplo preferido es etanol.
Ejemplos de hidroxilamina usada en el mismo incluyen una solución acuosa al 50% en peso/peso de hidroxilamina e hidroxilamina clorhidrato, y un ejemplo preferido es solución acuosa al 50% en peso/peso de hidroxilamina.
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, tercbutóxido de potasio, trietilamino y diisopropiletilamina.
La temperatura de reacción es de 0 ºC a 150 ºC y, preferentemente, de 50ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 5 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, después se destila el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se lava con hexano.
La etapa A-II es una etapa para producir un compuesto (5) permitiendo que un compuesto (3) reaccione con un compuesto (4) en presencia de una base.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, acetonitrilo y acetona, y un ejemplo preferido es acetonitrilo.
Ejemplos de una base usada en el mismo incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, tercbutóxido de potasio e hidróxido sódico, y un ejemplo preferido es carbonato potásico.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 150 ºC y, preferentemente, de 20ºC a 130 ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 6 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y, después, la materia insoluble se elimina usando celite. El disolvente se elimina mediante destilación a presión reducida de la mezcla de reacción de la cual se ha eliminado la materia insoluble. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice o se lava con un disolvente orgánico, agua o similares.
La etapa A-III es una etapa para producir un compuesto (6) permitiendo que el compuesto (5) obtenido en la etapa A-II reaccione con hidroxilamina.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen los mismos disolventes que los disolventes usados en la etapa A-I y un ejemplo preferido es etanol.
Ejemplos de hidroxilamina usada en el mismo incluyen las mismas hidroxilaminas usadas en la etapa A-I y un ejemplo preferido es solución acuosa al 50% en peso/peso de hidroxilamina.
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen los mismos reactivos que los reactivos usados en la etapa A-I.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 150 ºC y, preferentemente, de 50ºC a 100ºC. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 5 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, después se destila el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se lava con hexano.
La etapa A-IV es una etapa para producir un compuesto de oxadiazol (8) permitiendo que el compuesto (6) obtenido en la etapa A-III reaccione con haluro ácido (7).
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen THF, DMF, tolueno y piridina, y un ejemplo preferido es piridina.
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina e hidruro sódico.
La temperatura de reacción es de 20 ºC a 150 ºC y, preferentemente, de 40ºC a 100ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 10 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. A la mezcla de reacción se añade una solución de cloruro amónico saturado, agua o salmuera saturada, el producto se extrae usando un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y la capa orgánica obtenida de este modo se seca sobre sulfato sódico. Después de eliminar la materia insoluble, el disolvente se elimina mediante destilación a presión reducida.
La etapa A-V es una etapa para producir un compuesto (9) hidrolizando el compuesto (8) obtenido en la etapa A-IV.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen THF, metanol, etanol y alcohol isopropílico, y un ejemplo preferido es metanol.
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen una solución acuosa de hidróxido sódico, una solución acuosa de hidróxido potásico y una solución acuosa de hidróxido de litio, y un ejemplo preferido es una solución acuosa de hidróxido sódico.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 130 ºC y, preferentemente, de 20ºC a 70ºC. El tiempo de reacción es de 30
minutos a 12 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 4 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. A la mezcla de reacción ácida o neutra se añade un ácido tal como ácido clorhídrico y el producto se extrae usando un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se seca sobre un desecante tal como sulfato sódico. La materia insoluble se elimina y, después, el disolvente se elimina mediante destilación a presión reducida.
La etapa A-VI es una etapa para producir un compuesto (10) permitiendo que el compuesto (2) obtenido en la etapa A-I reaccione con el compuesto (9) obtenido en la etapa A-V.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen 3-dimetil-2-imidazolidinona y DMF.
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1hidroxibenzotriazol.
La temperatura de reacción es de 30ºC a 130 ºC y, preferentemente, de 50ºC a 70ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 12 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 6 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. A la mezcla de reacción se añade agua y, después, el producto se extrae usando un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lava con agua, salmuera saturada o similar y se seca sobre un desecante tal como sulfato sódico. El disolvente se elimina mediante destilación a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice.
La etapa A-VII es una etapa para producir un compuesto (11) hidrolizando el compuesto (10) obtenido en la etapa A-
VI.
El disolvente, el reactivo, la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y el procedimiento usados en el mismo son iguales a los usados en la etapa A-V.
La etapa A-VIII es una etapa para producir el compuesto (Ia) de la presente invención permitiendo que el compuesto
(11) obtenido en la etapa A-VII reaccione con un compuesto amina (12) en presencia de un agente de condensación.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, DMF y dimetilacetamida. Ejemplos preferidos incluyen cloruro de metileno y DMN, y un ejemplo más preferido es DMF.
El agente de condensación usado en el mismo no está particularmente limitado siempre que sea un agente usado en reacciones de amidación y se pueden usar los agentes de condensación descritos en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Segunda edición, 1999, John Wiley & Sons, Inc., y similares. Ejemplos específicos incluyen (i) ésteres de ácido fosfórico tales como cianuro de dietilfosforilo; (ii) carbodiimidas tales como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) y combinaciones de estas carbodiimidas y compuestos de N-hidroxi tales como 4-hidroxibenzotriazol; (iii) imidazoles tales como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI); (iv) cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolino (DMT-MM); y (v) fosfatos tales como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU). Un ejemplo preferido es una combinación de WSC y 4-hidroxibenzotriazol.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 100 ºC y, preferentemente, de 0ºC a 50ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 96 horas y, preferentemente, de 1 a 12 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. A la mezcla de reacción se añade agua y, después, el producto se extrae usando un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lava con agua, salmuera saturada y similar y se seca sobre un desecante tal como sulfato sódico. El disolvente se elimina mediante destilación a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice.
Procedimiento B
en las que Halo1 and Halo2 representan cada uno de forma independiente un átomo de halógeno; y R, R1a, V, W, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, m y n respectivamente tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
5 La etapa B-I es una etapa para producir un compuesto (14) condensando el compuesto (9) obtenido en la etapa A-V descrito anteriormente con el compuesto (13).
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen THF, DMF, 1,4-dioxano, acetonitrilo y acetona, y un ejemplo preferido es DMF o acetona.
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen terc-butóxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato 10 potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, trietilamina y diisopropiletilamina, y un ejemplo preferido es trietilamina.
La temperatura de reacción es de 0 ºC a 100 ºC y, preferentemente, de 20ºC a 80 ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 6 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. La mezcla de reacción se somete a extracción con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, y la capa orgánica obtenida de este modo se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después, la capa orgánica se seca sobre un desecante tal como sulfato sódico o sulfato sódico anhidro, y, después, el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice.
La etapa B-II es una etapa para producir un compuesto (15) ciclando el compuesto (14) obtenido en la etapa B-I.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen tolueno y ácido acético.
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen trifluoroacetato amónico y acetato amónico, y un ejemplo preferido es trifluoroacetato amónico.
La temperatura de reacción es de 80ºC a 200 ºC y, preferentemente, de 100ºC a 160ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 12 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. A la mezcla de reacción se añade agua y la extracción se lleva a cabo con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después, el disolvente se elimina mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice.
La etapa B-III es una etapa para producir un compuesto (16) a partir del compuesto (15) obtenido en la etapa B-II en una atmósfera de monóxido de carbono, en presencia de una base, usando un catalizador de paladio.
Ejemplos de un disolvente usado en el mismo incluyen metanol y un disolvente mixto de metanol-DMF, y un ejemplo preferido es un disolvente mixto de metanol-DMF.
Ejemplos de la base usada en el mismo incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y tributilamina, y un ejemplo preferido es trietilamina.
Ejemplos del catalizador de paladio usado en el mismo incluyen acetato de paladio (II), dibencilidenacetona de paladio (0), tetrakistrifenilfosfinapaladio (0), cloruro de paladio (II), cloruro de bistrifenilfosfinopaladio (II) y cloruro de difenilfosfinoferroceno de paladio (II), y un ejemplo preferido incluye acetato de paladio (II) o cloruro de difenilfosfinoferroceno de paladio (II).
Ejemplos de un reactivo usado en el mismo incluyen trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfono)etano,
1,3-bis(difenilfosfono)propano,
2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftilo, 2-(diciclohexilfosfono)bifenilo y 2
diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
y un ejemplo preferido incluye trifenilfosfina o 1,3
bis(difenilfosfono)propano.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 130 ºC y, preferentemente, de 20ºC a 90ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 12 horas y, preferentemente, de 30 minutos a 4 horas.
Cuando se necesita un procesamiento, el procesamiento se debe llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento siguiente. A la mezcla de reacción se añade agua y la extracción se lleva a cabo con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después, el disolvente se elimina mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice.
La etapa B-IV es una etapa para producir un compuesto (17) hidrolizando el compuesto (16) obtenido en la etapa B-
III.
El disolvente, el reactivo, la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y el procedimiento usados en el mismo son iguales a los usados en la etapa A-VII descrita en lo que antecede.
La etapa B-V es una etapa para producir el compuesto (Ib) de la presente invención permitiendo que el compuesto
(17) obtenido en la etapa B-IV reaccione con un compuesto amina (12) en presencia de un agente de condensación.
El disolvente, el agente de condensación, la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y el procedimiento usados en el mismo son iguales a los usados en la etapa A-VIII.
Procedimiento C
en las que ALK representa un grupo alquileno C1-C6; h representa 1 o 2; y V, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, m, n y , respectivamente, tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
La etapa C-I es una etapa para producir el compuesto (Ic) de la presente invención permitiendo que el compuesto
(18) entre el compuesto (Ia) y el compuesto (Ib) de la presente invención, en el que R1 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, reaccione con el compuesto (18) en presencia de un agente de condensación.
El disolvente, el agente de condensación, la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y el procedimiento usados en el mismo son iguales a los usados en la etapa A-VIII.
El compuesto de la presente invención se puede producir usando los procedimientos descritos con anterioridad y también se puede producir fácilmente a partir de compuestos conocidos de acuerdo con los ejemplos de referencia y los ejemplos que se describirán más adelante.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo obtenido mediante los procedimientos descritos anteriormente tiene una acción hipoglucémica excelente y, por tanto, se puede usar como ingrediente activo de una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento y/o prevención de la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, la diabetes gestacional, hiperglucemia por otros factores, la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), la obesidad, las enfermedades asociadas con la diabetes (por ejemplo, hiperlipidemias, hipercolesterolemia, metabolismo anormal de los lípidos, hipertensión, hígado graso, síndrome metabólico, edema, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, infarto de miocardio, arteriosclerosis, hiperuricemia y gota) o complicaciones de la diabetes (por ejemplo, retinosis, insuficiencia renal, neuropatía, cataratas, extremidad gangrenosa, infecciones y cetosis).
Además, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una excelente acción protectora de células P o de páncreas y, por tanto, se puede usar como ingrediente activo de una composición farmacéutica que se puede usar para proteger células o el páncreas.
El compuesto de la presente invención también se puede usar en combinación con un fármaco terapéutico para la diabetes, un fármaco terapéutico para las complicaciones de la diabetes, fármaco terapéutico para la hiperlipidemia, fármaco terapéutico para la hipertensión y otros similares distintos al compuesto de la presente invención.
Cuando una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un mamífero (por ejemplo, un ser humano, un caballo, una vaca o un cerdo, preferentemente un ser humano), la composición farmacéutica se puede administrar sistémica o tópicamente y por vía oral o parenteral.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar de acuerdo con los procedimientos de preparación para varias formulaciones usadas de forma convencional, seleccionando las formas de dosificación adecuadas de acuerdo con el modo de administración.
Ejemplos de formas de dosificación de la composición farmacéutica para uso oral incluyen comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, líquidos, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas
de dichas formas de dosificación se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales, seleccionando de forma adecuada según sea necesario, excipientes, aglutinantes, disgregantes, agentes lubricantes, agentes expansores, auxiliares de expansión, agentes de recubrimiento, plastificantes, estabilizantes, antisépticos, antioxidantes, colorantes, auxiliares de la disolución, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, conservantes, tampones, diluyentes, agentes humectantes y similares, que se usan de forma convencional como aditivos.
Ejemplos de formas de dosificación de una composición farmacéutica para uso parenteral incluyen preparaciones inyectables, pomadas, geles, cremas, cataplasmas, parches, aerosoles, inhaladores, pulverizadores, gotas oculares, gotas nasales y supositorios. Las composiciones farmacéuticas de dichas formas de osificación se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales, seleccionando de forma adecuada según sea necesario, estabilizantes, antisépticos, auxiliares de la disolución, hidratantes, conservantes, antioxidantes, fragancias, agentes gelificantes, agentes neutralizantes, tampones, agentes isotónicos, tensioactivos, colorantes, agentes tampón, espesantes, agentes humectantes, cargas, agentes estimulantes de la absorción, agentes de suspensión, aglutinantes y similares, que se usan de forma convencional como aditivos.
La cantidad de administración del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar de acuerdo con los síntomas, la edad, el peso corporal o similares. No obstante, en el caso de administración oral, el compuesto o la sal se administra una o varias veces al día en una cantidad de 1 a 2.000 mg y, preferentemente, de 1 a 400 mg, en términos del compuesto, por dosis para un adulto; en el caso de administración parenteral, el compuesto o la sal se administra una o varias veces sal día, en una cantidad de 0,01 a 500 mg y, preferentemente, de 0,1 a 300 mg, en términos del compuesto, por dosis para un adulto.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos de referencia, ejemplos, ejemplos de formulación y ejemplos de prueba.
Ejemplos
(Ejemplo de referencia 1) 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo
A una solución en metanol (70,0 ml) de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (10,0 g, 60,6 mmol) se añadió una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4M (70,0 ml, 280 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y, después, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título.
(Ejemplo de referencia 2) 4-amino(hidroxiimino)metil-2-fluorobenzoato de metilo
A una solución en etanol (100 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 (11,0 g, 66,6 mmol) se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (3,20 ml, 100 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo se lavó con hexano. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (9,10 g, rendimiento: 71%).
RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7,93 (1H, t, J = 8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 12 Hz), 3,91 (3H,s).
(Ejemplo de referencia 3) 2-(4-cianofenoxi)butanoato de etilo
A una solución en acetonitrilo (80,0 ml) de 4-cianofenol (5,00 g, 42,0 mmol) y 2-bromobutirato de etilo (9,83 g, 50,4 mmol) se añadió carbonato potásico a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas a 80ºC. Después de enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 9:1 - 2:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (9,79 g, rendimiento: 100%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,58 (2H, d, J = 9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 4,61 (1H, t, J = 6 Hz), 4,25 - 4,20 (2H, m), 2,06 - 1,99 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 4) 2-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenoxi}butanoato de etilo
A una solución en etanol (42,0 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 3 (9,97 g, 42,0 mmol) se añadió una solución acuosa al 50% a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a 80ºC. Después de enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 1:1 - 0:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (9,82 g, rendimiento: 88%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,54 (2H, d, J = 9 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9 Hz), 4,81 (2H, s), 4,58 (1H, t, J = 6 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 2,03 - 1,97 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (3H, t, J = 8 Hz).
(Ejemplo de referencia 5) 2-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoato de etilo
A una solución en piridina (16,0 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 4 (3,00 g, 11,3 mmol) se añadió cloruro de ácido isobutírico (1,29 ml, 12,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC. Después de enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. La mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida de este modo se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1M y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 3:1 v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (3,25 g, rendimiento: 91%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,00 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 3,31 - 3,22 (1H, m), 2,05 - 1,99 (2H, m), 1,45 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 6) Ácido 2-[4-(5-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoico
El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 5 (1,50 g, 4. 71 mmol) se disolvió en una solución de tetrahidrofurano (6,00 ml)-metanol (6,00 ml) y se añadió una solución acuosa 1M de hidróxido sódico (5,65 ml, 5,65 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua y una solución de ácido clorhídrico 1M acuosa. La mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con hexano. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,30 g, rendimiento: 95%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,00 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 6 Hz, 5 Hz), 3,31 - 3,25 (1H, m), 2,10 - 2,03 (2H, m), 1,45 (6H, d, J = 7 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 7) 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3il}benzoato de metilo
A una solución de dimetilformamida (24,0 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (1,37 g, 4,71 mmol) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (722 mg, 4,71 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (1,81 g, 9,43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. Se añadió el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2 (1,00 g, 4,71 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y se agitó adicionalmente durante 3 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0 - 3:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,65 g, rendimiento: 75%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,05 (1H, dd, J = 10 Hz, 8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 7 Hz, 6 Hz), 3,96 (3H, s), 3,29 - 3,22 (1H, m), 2,34 - 2,20 (2H, m), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 8) Ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoico
A una solución en tetrahidrofurano (4,00 ml) -metanol (4,00 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 7 (1,64 g, 3,52 mmol) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (4,22 ml, 4,22 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. Posteriormente, se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1M y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con hexano-éter dietílico (10:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,44 g, rendimiento: 91%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,14 (1H, dd, J = 10 Hz, 8
Hz), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 10 Hz, 1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 7 Hz, 6 Hz),3,29 - 3,23 (1H, m), 2,35 - 2,20 (2H, m), 1,44 (6H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 8 Hz).
(Ejemplo de referencia 9) 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo
A una solución en metanol (20,0 ml) de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (2,00 g, 9,30 mmol) se añadió ácido sulfúrico concentrado (500 μl) y la mezcla se agitó durante 5 horas a 80 ºC. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y, de este modo, se obtuvo el compuesto del título (2,02 g, rendimiento: 95%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,78 (1H, d, J = 9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3,89 (3H, s), 2,58 (3H, s).
(Ejemplo de referencia 10) 4-ciano-2-metilbenzoato de metilo
A una solución en dimetilacetamida (4,62 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 9 (498 mg, 2,32 mmol) se añadieron cianuro de cinc 163 mg, 1,39 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (42 mg, 46,3 μmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (51 mg, 92,6 μmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 -1:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (294 mg, rendimiento: 73%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 - 7,53 (2H, m), 3,93 (3H, s), 2,62 (3H, s).
(Ejemplo de referencia 11) 4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-metilbenzoato de metilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 2 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 (294 mg, 1,68 mmol) en lugar de 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (255 mg, rendimiento: 73%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H s), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 3,88 (3H, s), 2,59 (3H, s).
(Ejemplo de referencia 12) 4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil }-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2metilbenzoato de metilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 7 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 (120 mg, 0,576 mmol) en lugar de 4-amino(hidroxiimino)metil-2fluorobenzoato de metilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 75%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,02 - 7,93 (5H, m), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,25 (1H, sept, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,34 - 2,20 (2H, m), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 13). Ácido 4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil }-1,2,4-oxadiazol-3il)-2-metilbenzoico
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 8 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 (154 mg, 0,333 mmol) en lugar de 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (113 mg, rendimiento: 76%).
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 - 7,98 (4H, m), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 5,52 (1H, t, J = 6 Hz), 3,26 (1H, sept, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,35 - 2,21 (2H, m), 1,44 (6H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 14). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino}propilo
A una solución en dimetilformamida (1,00 ml) del compuesto preparado en el ejemplo 7 que se describirá más adelante (69,2 mg, 0,136 mmol), se añadieron N-(terc-butoxicarbonil)glicina (47,6 mg, 0,272 mmol), 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (78,1 mg, 0,405 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,70 mg, 0,0183 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se
25 sometió a extracción dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida de este modo se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol= 99:1 - 90:10, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (91 mg, rendimiento: 100%).
30 (Ejemplo de referencia 15). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2S)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino}propilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 que se describirá más adelante (100 mg, 0,196 mmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (125 mg).
(Ejemplo de referencia 16). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino}butilo
10 La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 10 que se describirá más adelante (274 mg, 0,523 mmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (358 mg).
(Ejemplo de referencia 17). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2S-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,415 oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,20,9-oxadiazol-3-il)benzoil]amino}butilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 que se describirá más adelante (220 mg, 0,420 mmol) en lugar de 2-fluoro-N
20 [(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (274 mg).
(Ejemplo de referencia 18). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de 2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)p-henoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino}-2-metilpropilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 8 que se describirá más adelante (133 mg, 0,254 mmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (173 mg, rendimiento: 100%).
(Ejemplo de referencia 19) 4-metoxibencilglicolato
A una solución de ácido glicólico (2,20 g, 26,3 mg) en agua (2,00 ml) se añadió hidrógenocarbonato de sodio (2,20
10 g, 26,3 mg) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación de la mezcla de reacción a presión reducida y a una solución en dimetilformamida (10,0 ml) del residuo resultante se añadió cloruro de p-metoxibencilo (4,10 g, 26,3 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada y se secó
15 sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (4,24 g).
(Ejemplo de referencia 20) {[(aliloxi)carbonil]oxi}acetato de 4-metoxibencilo
20 A una solución en cloruro de metileno (70,0 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 19 (4,25 g, 25,7 mmol) se añadió 4-dimetilaminopiridina (3,80 g, 2,57 mmol) y una solución en cloruro de metileno (10,0 ml) de cloroformiato de alilo (3,30 ml, 30. 8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante
25 destilación a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 19 :1- 1: 1, v/v). Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (4,69 g).
(Ejemplo de referencia 21) Ácido [(aliloxi)carbonil]oxiacético
30 Al compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 (4,69 g, 16,5 mmol) se añadió ácido trifluorometanosulfónico (20,0 ml) y anisol (3,40 ml, 49,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió tolueno (100 ml) y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (2,90 g).
(Ejemplo de referencia 22). {[(aliloxi)carbonil]oxi}acetato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,435 oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino}propilo
A una solución en dimetilformamida (7,00 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo 7 que se describirá más adelante (344 mg, 0,676 mmol) se añadieron el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 21 (163 mg, 1,01 mmol), 4-dimetilaminopiridina (8,26 mg, 0,0676 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (389 mg, 2,03 mmol) y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:9 - 1:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (300 mg, rendimiento: 75%).
(Ejemplo de referencia 23). 2-Diazo-1-(4-bromo-3-fluorofenil)etan
A una solución en cloruro de metileno (50,0 ml) de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (5,00 g, 22,8 mmol) se añadió dimetilformamida (5 gotas) y cloruro de oxalilo (2,39 ml, 27,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a la misma temperatura. Después, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (15,0 ml)-acetonitrilo (15,0 ml) y a la solución se añadió trietilamina (6,36 ml, 45,7 mmol) y una solución en tetrahidrofurano de trimetilsilildiazometano 2M (22,8 ml, 45,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se lavó con hexano-acetato de etilo (10:1, v/v). Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (3,36 g).
(Ejemplo de referencia 24). 2-Bromo-1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona
A una solución en cloruro de metileno (14,0 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 23 (3,35 g, aproximadamente 13,8 mmol) se añadió una solución al 30% de bromuro de hidrógeno-ácido acético (3,50 ml, cantidad en exceso) en enfriamiento con agua helada y la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se lavó con hexano-acetato de etilo (10:1, v/v). Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (3,92 g).
(Ejemplo de referencia 25). 2-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi]butanoato de 2-(4-Bromo-3fluorofenil)-2-oxoetilo
A una solución en acetona (9,00 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 24 (500 mg, 1,69 mmol) y el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 6 (540 mg, 1,86 mmol) se añadió trietilamina (353 μl, 2,53 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (854 mg).
(Ejemplo de referencia 26). 3-(4-{1-[4-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]propoxi }fenil)-5-isopropil-1,2,4oxadiazol
Al compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 25 (854 mg, 1,69 mmol) se añadió trifluoroacetato amónico (1,70 g, cantidad en exceso) y la mezcla se agitó durante 6 horas a 150 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 9:1 - 2:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (554 mg).
(Ejemplo de referencia 27). Ácido 2-Fluoro-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,3-oxazol4-il)benzoico
A una solución en dimetilformamida (2,50 ml)-metanol (2,50 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 26 (496 mg, 1,02 mmol) se añadió trietilamina (426 μl, 3,06 mmol) y un complejo de dicloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio II)-cloruro de metileno (167 mg, 0,204 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas a 80ºC en una corriente de gas de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante (300 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1,60 ml)-metanol (800 μl). A la solución se añadió una solución acuosa 1M de hidróxido sódico (773 μl, 0,773 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. La capa acuosa se lavó con éter dietílico y después se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso (1M). La mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con una mezcla de hexano-éter dietílico (10:1, v/v). Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título (262 mg).
(Ejemplo de referencia 28). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2S)-2-{[2-fluoro-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,3-oxazol-4-il)benzoil]amino}propilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 18 que se describirá más adelante (20,0 mg, 39,3 μmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (26 mg).
(Ejemplo de referencia 29) 2-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoato de etilo
10 La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 5 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 (4,10 g, 15,4 mmol) y se usó cloruro de ácido propiónico (1,47 ml, 17,0 mmol) en lugar de cloruro de ácido isobutírico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,95 g, rendimiento: 42%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,00 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6 Hz), 4,23 (2H,
15 q, J = 7 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7 Hz), 2,02 (2H, q, J = 7 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (3H,t, J = 7 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 30) Ácido 2-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoico
20 La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 6 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 29 (1,95 g, 6,41 mmol) en lugar de 2-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoato de etilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,77 g, rendimiento: 100%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,00 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 4,69 (1H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, c, J = 8 Hz), 2,11 - 2,05 (2H,m), 1,44 (3H, t, J = 8 Hz), 1,13 (3H, t, J = 8 Hz).
25 (Ejemplo de referencia 31) 4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-12,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzoato de metilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 7 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 30 (1,97 g, 7,13 mmol) en lugar de ácido 2-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,94 g, rendimiento: 60%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,07 - 7,99 (3H, m), 7,93 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 11 Hz, 2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 3,96 (3H, s), 2. 96 (2H, c, J = 7 Hz), 2,34 - 2,18 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 32). Ácido 4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil }-12,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzoico
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 8 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 31 (1,94 mg, 4,29 mmol) en lugar de 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,66 g, rendimiento: 88%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,16 - 8,14 (1H, m), 8,01 (2H, d, J = 9
15 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 11 Hz, 2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 5,52 (1H, t, J = 6 Hz), 2,96 (2H, c, J = 8 Hz), 2,31 - 2,24 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 33). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoil]amino} propilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 20 que se describirá más adelante (280 mg, 0,565 mmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (210 mg, rendimiento: 98%).
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,19 - 8,15 (1H, m), 8,02 - 7,97 (3H, m), 7,86 (1H, dd, J = 11 Hz 2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 6,83 - 6,78 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 5,06 - 5,01 (1H, m), 4,59 - 4,52 (1H, m), 4,28 (2H, a-dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,95 (2H, a-d, J = 5 Hz), 2,95 (2H, c, J = 8 Hz), 2,32 - 2,25 (2H, m), 1,45 - 1,41 (12H, m), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 34). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-330 il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoil]amino} propilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 21 que se describirá más adelante (183 mg, 0,369 mmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida.
5 Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (210 mg, rendimiento: 87%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,20 - 8,18 (1H, m), 8,02 - 7,97 (3H, m), 7,86 (1H, dd, J = 11 Hz, 2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 6,82 - 6,77 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 5,04 - 5,00 (1H, m), 4,59 - 4,52 (1H, m), 4,28 (2H, a-dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,95 (2H, a-d, J = 5 Hz), 2,95 (2H, c, J = 8 Hz), 2,34 - 2,20 (2H, m), 1,45 - 1,41 (12H, m), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
10 (Ejemplo de referencia 35). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2-{[4-(5-{1-[4-(5-Etil-1,2,4-oxadiazol-3il)fenoxi]propil }-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoil]amino}-2-metilpropilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el
15 compuesto obtenido en el Ejemplo 22 que se describirá más adelante (355 mg, 0,697 mmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,20,9-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (360 mg, rendimiento: 77%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,15 - 8,11 (1H, m), 8,02 - 7,96 (3H, m), 7,84 (1H, dd, J = 11 Hz 2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 6,68 - 6,65 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 5,04 - 4,99 (1H, m), 4,42 (2H, s), 3,95 (2H, a-d, J = 6
20 Hz), 2,95 (2H, c, J = 8 Hz), 2,34 - 2,20 (2H, m), 1,49 (6H, s,), 1,45 - 1,41 (12H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 36) 2-[4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoato de etilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 5 a excepción de que se usó el
25 compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 (4,00 g, 15,0 mmol) y se usó cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,52 ml, 16,5 mmol) en lugar de cloruro de ácido isobutírico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (2,01 g, rendimiento: 42%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,96 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7 Hz), 2,26 - 2,21 (1H, m), 2,04 - 1,99 (2H, m), 1,31 - 1,27 (4H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz).
30 (Ejemplo de referencia 37). Ácido 2-[4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoico
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 6 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 36 (2,01 g, 6,35 mmol) en lugar de 2-[4-(5-isopropil-1,2,4
5 oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoato de etilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (1,83 g, rendimiento: 100%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,96 (2H, d, J = 9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 4,68 (1H, t, J = 6 Hz), 2,28 - 2,24 (1H, m), 2,11 - 2,03 (2H, m), 1,33 - 1,22 (4H, m), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 38) 4-(5-{1-[4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzoato de metilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 7 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 37 (951 mg, 3,30 mmol) en lugar de ácido 2-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]butanoico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (930 mg, rendimiento: 61%).
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,07 - 8,03 (1H, m), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,94 - 7,86 (2H, m), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 3,97 (3H, s), 2,34 - 2,20 (3H, m), 1,31 - 1,21 (4H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 39). Ácido 4-(5-{1-[4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3il)-2-fluorobenzoico
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 8 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 38 (930 mg, 2,00 mmol) en lugar de 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (900 mg, rendimiento: 100%).
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,16 - 8,12 (1H, m), 7,98 - 7,95 (3H, m), 7,91 (1H, dd, J = 11 Hz, 2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, t, J = 7 Hz), 2,34 - 2,20 (3H, m), 1,31 - 1,21 (4H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 40). N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-ciclopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoil]amino} propilo
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 27 que se describirá más adelante (243 mg, 0,479 mmol) en lugar de 2-fluoro-N[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida.
5 Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (260 mg, rendimiento: 82%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,20 - 8,16 (1H, m), 7. 99 - 7. 96 (3H, m), 7,86 (1H, dd, J = 12 Hz, 2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 6,82 - 6,77 (1H, m), 5,50 (1H, t, J = 6 Hz), 5,05 - 5,00 (1H, m), 4,60 - 4,51 (1H, m), 4,28 (2H, a-dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,95 (2H, a-d, J = 6 Hz), 2,34 - 2,19 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,29 - 1,29 (4H, m), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz).
10 (Ejemplo de referencia 41) 4-ciano-2-fluorobenzoato de terc-butilo
A una solución en tetrahidrofurano (500 ml) - alcohol terc-butílico (1.000 ml) de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (100,0 g, 605,6 mmol) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (145,4 g, 666,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3
15 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y la materia insoluble se eliminó mediante filtración a través de celite. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Por tanto, se obtuvo un producto bruto del compuesto del título.
(Ejemplo de referencia 42) 4-amino(hidroxiimino)metil-2-fluorobenzoato de terc-metilo
A una solución en etanol (100 ml) – tetrahidrofurano (50 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 41 (11,0 g, 66,6 mmol) se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (60 ml, 100 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se lavó con agua y se secó a presión reducida
25 a 40ºC durante dos días. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (150,0 g, rendimiento: 98%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,89 (1H, t, J = 8 Hz), 7,44 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 11, 2 Hz), 4,90 (2H, s), 1,60 (9H, s).
(Ejemplo de referencia 43). N',4-dihidroxibencenocarboxiimidamida
A una solución en etanol (300 ml) de 4-cianofenol (20,0 g, 168 mmol) se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (13,3 ml, 202 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con agua y acetato de etilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (21,9 g, rendimiento:
86%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 9,59 (1H, s), 9,35 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9 Hz), 5,63 (2H, s).
(Ejemplo de referencia 44). 4-(5-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenol
A una solución en N,N-dimetilformamida (150 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 43 (15,0 g, 99,3 mmol) se añadió anhídrido isobutírico (16,6 ml, 99,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y 10% de salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con hexano-acetato de etilo (10:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (18,9 g, rendimiento: 93%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,97 (2H, d, J = 9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 5,39 (1H, s), 3,33 - 3,22 (1H, m), 1,45 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 45). Ácido (2R)-2-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]butírico
A una solución en dioxano en 60% (700 ml) de hidruro sódico (18,8 g, 0,49 mol) se añadió una solución en 1,4dioxano (100 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 44 a 0ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución en dioxano (100 ml) de ácido (S)-2-clorobutírico (18,0 g, 147 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y después se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 2N hasta obtener un valor de pH de 3. La mezcla se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida de este modo se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con hexano-acetato de etilo (1:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (30,5 g, rendimiento: 86%).
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,00 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 4,69 (1H, t, J = 6 Hz), 3,32 - 3,29 (1H, m), 2,08 - 2,05 (2H, m), 1,45 (6H, d, J = 7 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 46) 2-fluoro-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoato de terc-butilo
A una solución en N,N-dimetilformamida (500 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 45 (30,6 g, 105 mmol) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (14,2 mg, 105 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (40,3 g, 210 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 42 (26,8 g, 105 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se agitó adicionalmente durante 4 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con agua y salmuera al 10% y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo=
95:5 -85:15, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (45,2 g, rendimiento: 84%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1H, t, J = 8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 5,50 (1H, t, J = 6 Hz), 3,31 - 3,20 (1H, m), 2,36 - 2,18 (2H, m), 1,61 (9H, s), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de referencia 47). Ácido 2-fluoro-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoico
10 A una solución en diclorometano (100 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 46 (45,2 g, 89,4 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (300 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a ebullición en azeotropismo con tolueno (100 ml) dos veces. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (33,1 g, rendimiento: 82%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,13 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H,
15 d, J = 11 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, t, J = 7 Hz), 3,28 - 3,23 (1H, m), 2,34 - 2,20 (2H, m), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo 1). 4-[2-Fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzoil]morfolina
A una solución en cloruro de metileno (1,60 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (70,0 mg, 0,155 mmol) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (28,4 mg, 0,186 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (35,6 mg, 0,185 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió
25 morfolina (16,2 μl, 0,186 mmol) y la mezcla se agitó durante otra hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y la mezcla se sometió a extracción dos veces con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (80 mg, rendimiento: 100%).
30 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,04 - 7,85 (4H, m), 7,58 - 7,52 (1H, m), 7,11 - 7,07 (2H, m), 5,53 (1H, m), 3,90
-
3,63 (6H, m), 3,42 - 3,23 (3H, m), 2,38 - 2,22 (2H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 522 [M+H]+.
(Ejemplo 2). N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-metilbenzamida
35 La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 (101 mg, 0,225 mmol) en lugar de ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico y (S)-(+)-2-amino-1-propanol (26 μl, 0,338 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (17 mg, rendimiento: 15%).
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,04 - 7,92 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 6,10 - 6,00 (1H, a-s), 5,52 (1H, t, J = 7 Hz), 4,37 - 4,25 (1H, m), 3,87 - 3,64 (2H, m), 3,31 - 3,25 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,38 - 2,20 (2H, m), 1,70 - 1,50 (1H, a-s), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 507 [M+H]+.
(Ejemplo 3). 2-Fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(210 metoxietil)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó 2-metoxietilamina (16,0 μl, 0,186 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (78 mg, rendimiento: 100%).
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,23 (1H, t, J = 8 Hz), 8,05 - 7,86 (4H, m), 7,13 - 7,08 (3H, m), 5,53 (1H, d, J = 7 Hz), 3,78 - 3,59 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,32 - 3,23 (1H, m), 2,38 - 2,22 (2H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.
(Ejemplo 4). 2-Fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol3-il)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó etanolamina (11,1 μl, 0,186 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (71 mg, rendimiento: 93%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,24 (1H, t, J = 8 Hz), 8,05 - 7,88 (4H, m), 7,12 - 7,08 (3H, m), 5,53 (1H, d, J = 25 7 Hz), 3,93 - 3,68 (4H, m), 3,31 - 3,25 (1H, m), 2,36 - 2,24 (3H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 496 [M+H]+.
(Ejemplo 5). 2-Fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
30 A una solución en tetrahidrofurano (0,50 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (37,5 mg, 0,0829 mmol) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (20,2 mg, 0,124 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Después se añadió una solución de amoniaco acuoso al 28% en peso/peso (0,50 ml, cantidad en exceso) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 10 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa
35 orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 3:1 - 1:2, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (37 mg, rendimiento: 100%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,27 (1H, t, J = 8 Hz), 8,07 - 7,88 (4H, m), 7,11 - 7,06 (2H, m), 6,76 - 6,70 (1H, m), 5,97 - 5,90 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 7 Hz), 3,31 - 3,25 (1H, m), 2,38 - 2,20 (2H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 452 [M+H]+.
(Ejemplo 6). 2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó (S)-(-)-2-amino-1propanol (16,0 μl, 0,273 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (82 mg, rendimiento: 88%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,20 - 7,72 (5H, m), 7,75 - 7,72 (2H, m), 5,97 (1H, t, J = 7 Hz), 4,74 (1H, t, J = 7 Hz), 3,98 - 3,92 (1H, m), 3,45 - 3,20 (4H, m), 2,20 - 2,15 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 7 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.
(Ejemplo 7). 2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó (R)-(-)-2-amino-1propanol (23,0 μl, 0,290 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (85 mg, rendimiento: 86%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,87 - 7,73 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 5,99 (1H, t, J = 7 Hz), 4,75 (1H, t, J = 6 Hz), 4,03 - 3,90 (1H, m), 3,48 - 3,38 (1H, m), 3,37 - 3,20 (3H, m), 2,22 - 2,15 (2H, m), 1,34 (6H, d, J = 7 Hz), 1,11 (3H, d, J = 7 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.
(Ejemplo 8). 2-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó 2-amino-2-metil-1propanol (29,5 μl, 0,332 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (82 mg, rendimiento: 72%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,95 - 7,70 (7H, m), 7,25 - 7,20 (2H, m), 5,97 (1H, t, J = 7 Hz), 4,88 (1H, t, J = 6 Hz), 3,60 - 3,42 (2H, m), 3,33 - 3,25 (1H, m), 2,20 - 2,13 (1H, m), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,28 (6H, s), 1,03 (6H, d, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 524 [M+H]+.
(Ejemplo 9). 2-fluoro-N-[(1S)-1-(hidroximetil)propil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
5 La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó (S)-2-aminobutan-1-ol (42,0 μl, 0,444 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (147 mg, rendimiento: 63%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 - 7,70 (5H, m), 7,24 - 7,19 (2H, m), 5,97 (1H, t, J = 6 Hz), 4,69 (1H, t, J = 6 Hz), 3,85 - 3,75 (1H, m), 3,47 - 3,22 (3H, m), 2,20 - 2,13 (2H, m), 1,69 - 1,54 (1H, m), 1,41 - 1,32 (7H, m), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z:524 [M+H]+.
10 (Ejemplo 10). 2-fluoro-N-[(1R)-1-(hidroximetil)propil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó (R)-2-aminobutan-1-ol 15 (16,0 μl, 0,186 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (297 mg, rendimiento: 86%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,23 (1H, t, J = 8 Hz), 8,05 - 7,87 (4H, m), 7,13 - 6,85 (3H, m), 5,53 (1H, d, J = 7 Hz), 4,21 - 4,13 (1H, m), 3,86 (1H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3,31 - 3,25 (1H, m), 2,38 2,22 (2H, m), 1,80 - 1,48 (3H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z:524 [M+H]+.
20 (Ejemplo 11). 2-fluoro-N-(3-hidroxipropil)-4-(5-{1-[4-( 5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó 3-amino-1-propanol (50 μl, 0,663 mmol) en lugar de morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (210 mg, rendimiento: 93%).
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,17 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01 - 7,78 (4H, m), 7,24 - 7,00 (3H, m), 5,47 (1H, t, J = 7 Hz), 3,78 - 3,63 (4H, m), 3,25 - 3,18 (1H, m), 2,35 - 2,15 (2H, m), 1,84 - 1,75 (2H, m), 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 511 [M+H]+.
(Ejemplo 12). Clorhidrato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoil]amino}propilglicinato
30 A una solución en acetato de etilo (1,00 ml) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 14 (90,6 mg, 0,136 mmol), ) se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 4M (1,00 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación de la mezcla de reacción a presión reducida y el
5 residuo se lavó con éter dietílico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (52 mg, rendimiento: 64%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 8,36 - 8,23 (2H, m), 7,95 - 7,71 (4H, m), 7,25 - 7,18 (2H, m), 5,98 (1H, t, J = 7 Hz), 4,33 - 4,07 (3H, m), 3,79 (2H, s), 3,84 - 3,87 (3H, m), 2,20 - 2,14 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, d, J = 7 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 567 [M+H]+.
(Ejemplo 13). Clorhidrato de (2S)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,410 oxadiazol-3-il)benzoil]amino}propilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 (123 mg, 0,184 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[215 fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (63 mg, rendimiento: 57%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 8,46 - 8,23 (2H, m), 7,99 - 7,71 (4H, m), 7,30 - 7,25 (2H, m), 6,04 (1H, t, J = 7 Hz), 4,37 - 4,16 (3H, m), 3,89 (2H, s), 3,84 - 3,87 (3H, m), 2,20 - 2,14 (2H, s), 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 1,09 (3H, d, J = 7 Hz); EM (FAB+) m/z: 567 [M+H]+.
20 (Ejemplo 14). Clorhidrato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoil]amino}butilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido
25 en el Ejemplo de Referencia 16 (358 mg, 0,523 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[2fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (308 mg, rendimiento: 95%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,63 - 8,33 (3H, m), 8,02 - 7,75 (5H, m), 7,32 - 7,24 (2H, m), 6,04 (1H, t, J = 7 Hz), 4,37 - 4,09 (3H, m), 3,83 (2H, s), 2,26 - 2,21 (2H, m), 1,75 - 1,49 (2H, m), 1,34 (6H, d, J = 7 Hz), 1,36 - 1,25
30 (1H, m), 1,13 - 0,83 (7H, m); EM (FAB+) m/z:581 [M+H]+,
(Ejemplo 15). Clorhidrato de (2S)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoil]amino}butilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 (274 mg, 0,403 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[25 fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (49 mg, rendimiento: 20%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,39 - 8,22 (3H, m), 8,02 - 7,75 (4H, m), 7,29 - 7,27 (2H, m), 6,03 (1H, t, J = 7 Hz), 4,37 - 4,17 (3H, m), 3,85 (2H, s), 2,28 - 2,19 (2H, m), 1,75 - 1,55 (2H, m), 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz); EM(ESI) m/z:581 [M+H]+.
10 (Ejemplo 16). Clorhidrato de 2-{[2-Fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il) benzoil]amino}-2-metilpropilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido
15 en el Ejemplo de Referencia 18 (169 mg, 0,523 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[2fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (129 mg, rendimiento: 84%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,52 - 8,34 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,01 - 7,72 (5H, m), 7,30 - 7,26 (2H, m), 6,04 (1H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, s), 3,87 (2H, s), 2,26 - 2,20 (2H, m), 1,41 (6H, s), 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 1,38 - 1,36
20 (1H, a-s), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz); EM(FAB+) m/z: 581 [M+H]+.
(Ejemplo 17). Clorhidrato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoil]amino}2-metilpropilglicolato
25 A una solución en tetrahidrofurano (5,00 mg) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 22 (300 mg, 0,505 mmol) se añadió trifenilfosfina (58,3 mg, 0,224 mmol), dimedona (46,0 mg, 0,329 mmol) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (58,4 mg, 0,0505 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 9:1 - 1:1, v/v). Por tanto, se obtuvo
30 el compuesto del título (252 mg, rendimiento: 77%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 - 7,75 (5H, m), 7,25 - 7,18 (2H, m), 6,04 (1H, t, J = 7 Hz), 5,35 (1H, t, J = 7 Hz), 4,32 - 4,04 (6H, m), 2,26 - 2,22 (2H, m), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz) ; EM (FAB+) m/z: 568 [M+H]+.
(Ejemplo 18). 2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}35 1,3-oxazol-3-4-il)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 1 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 27 (70,0 mg, 0,155 mmol) en lugar de ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico y (R)-2-amino-1-propanol (14,4 μl, 0,186 mmol) en lugar de
5 morfolina. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (56 mg, rendimiento: 72%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,14 (1H, t, J = 8 Hz), 8,03 - 7,99 (3H, m), 7,60 - 7,56 (2H, m), 7,15 - 7,10 (2H, m), 6,96 - 6,85 (1H, m), 5,37 (1H, t, J = 7 Hz), 4,40 - 4,32 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 11 Hz 4 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 11 Hz, 6 Hz), 3,30 - 3,25 (1H, m), 2,33 - 2,16 (3H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7 Hz) EM (FAB+) m/z: 509 [M+H]+.
10 (Ejemplo 19). Clorhidrato de N-((2S)-2-{[2-fluoro-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,3oxazol-4-il)benzoil]amino}propilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido
15 en el Ejemplo de Referencia 28 (123 mg, 0,184 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[2fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (19 mg, rendimiento: 85%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,73 - 8,57 (2H, br-s), 8,00 - 7,88 (4H, m), 7,46 - 7,02 (5H, m), 5,32 (1H, t, J = 7 Hz), 4,47 - 4,05 (4H, m), 3,30 - 3,19 (1H, m), 2,33 - 2,09 (5H, m), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz), 1,31 - 1,25 (2H, m), 1,07
20 (3H, t, J = 7 Hz) ; EM (FAB+) m/z: 566 [M+H]+.
(Ejemplo 20). 4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi1- metiletil]benzamida
25 La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 6 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 32 (300 mg, 0,684 mmol) en lugar de ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (280 mg, rendimiento: 83%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,18 (1H, t, J = 8 Hz), 8,00 - 7,82 (4H, m), 7,08 - 6,86 (3H, m), 5,49 (1H, t, J =
30 7 Hz), 4,38 - 4,27 (1H, m), 3,83 - 3,62 (2H, m), 2,93 (2H, c, J = 7 Hz), 2,48 - 2,40 (1H, a-s), 2,33 - 2,15 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 497 [M+H]+.
(Ejemplo 21). 4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi1- metiletil]benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 7 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 32 (300 mg, 0,684 mmol) en lugar de ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (183 mg,
5 rendimiento: 54%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,18 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02 - 7,81 (4H, m), 7,08 - 6,86 (3H, m), 5,49 (1H, t, J = 7 Hz), 4,39 - 4,26 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 2,93 (2H, c, J = 7 Hz), 2,34
-
2,20 (2H, m), 1,61 (1H, a-s), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 497 [M+H]+,
10 (Ejemplo 22). 4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1metiletil)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 8 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 32 (400 mg, 0,912 mmol) en lugar de ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,415 oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (355 mg, rendimiento: 76%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,13 (1H, t, J = 7 Hz), 8,01 - 7,80 (4H, m), 7,08 - 6,83 (3H, m), 5,49 (1H, t, J = 7 Hz), 4,39 - 4,26 (1H, a-s), 3,70 (2H, s), 2,93 (2H, c, J = 7 Hz), 2,36 - 2,15 (2H, m), 1,43 - 1,37 (9H, m), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 511 [M+H]+,
20 (Ejemplo 23). 4-(5-{1-[9-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-(2hidroxietil)benzamida
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 4 a excepción de que se usó el compuesto obtenido
25 en el Ejemplo de Referencia 32 (200 mg, 0,456 mmol) en lugar de ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (157 mg, rendimiento: 72%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,00 - 7,83 (4H, m), 7,24 - 6,98 (3H, m), 5,49 (1H, d, J = 7 Hz), 3,89 - 3,63 (4H, m), 2,93 (2H, c, J = 7 Hz), 2,35 - 2,15 (2H, m), 1,60 - 1,52 (1H, a-s), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz),
30 1,12 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 482 [M+H]+.
(Ejemplo 24). Clorhidrato de (2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzoil]amino} propilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 33 (360 mg, 0,552 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[2fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto,
5 se obtuvo el compuesto del título (244 mg, rendimiento: 75%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,54 (1H, d, J = 8 Hz), 8,46 - 8,23 (2H, m), 7,99 - 7,71 (5H, m), 7,30 - 7,25 (2H, m), 5,99 (1H, t, J = 7 Hz), 4,37 - 4,08 (3H, m), 3,78 (2H, s), 3,43 - 3,34 (1H, m), 2,92 (2H, c, J = 7 Hz), 2,24 2,14 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 554 [M+H]+.
(Ejemplo 25). Clorhidrato de (2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-210 fluorobenzoil]amino} propilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 34 (210 mg, 0,322 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[215 fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, rendimiento: 90%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,54 (1H, d, J = 8 Hz), 8,46 - 8,23 (3H, m), 7,95 - 7,74 (5H, m), 7,27 - 7,19 (2H, m), 6,00 (1H, t, J = 7 Hz), 4,37 - 4,08 (3H, m), 3,78 (2H, s), 2,97 (2H, c, J = 7 Hz), 2,24 - 2,14 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 554 [M+H]+.
20 (Ejemplo 26). Clorhidrato de 2-{[4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzoil]amino}-2-metilpropilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 12 a excepción de que se usó el compuesto obtenido
25 en el Ejemplo de Referencia 35 (360 mg, 0,539 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[2fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil]amino)propilo. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (224 mg, rendimiento: 69%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,50 - 8,40 (2H, a-s), 8,20 (1H, s), 8,00 - 7,24 (7H, m), 6,04 (1H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,66 - 3,60 (1H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 2,26 - 2,20 (2H, m), 1,50 (6H, s), 1,35 (3H,
30 t, J = 7 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 568 [M+H]+.
(Ejemplo 27). 4-(5-{1-[4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2hidroxi-1- metiletil]benzamida
5 La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 4 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 39 (357 mg, 0,797 mmol) en lugar de ácido 2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (280 mg, rendimiento: 69%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,18 (1H, t, J = 8 Hz), 8,00 - 7,79 (4H, m), 7,05 - 6,84 (3H, m), 5,48 (1H, t, J =
10 7 Hz), 4,37 - 4,25 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 11 Hz 4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 2,33 - 2,15 (3H, m), 1,73 1,65 (1H, a-s), 1,32 - 1,02 (10H, m); EM (ESI) m/z: 509 [M+H]+.
(Ejemplo 28). Clorhidrato de N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de (2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-ciclopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoil]amino} propilglicinato
A una solución en cloruro de metileno (1,00 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 40 (260 mg, 0,391 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (1,00 ml) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó una 20 vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol= 9:1 - 4:1, v/v). A una solución en acetato de etilo (500 μl) del (2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxilpropil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoil]amino}propilglicinato (187 mg, 0,331 mmol) se añadió una solución en ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo (248 μl, 0,994 mmol) y el disolvente se
25 eliminó mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añadió éter dietílico y la mezcla se filtró. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, rendimiento: 72%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,52 (1H, d, J = 8 Hz), 8,34 - 8,28 (3H, m), 7,93 - 7,71 (5H, m), 7,25 - 7,18 (2H, m), 5,99 (1H, t, J = 7 Hz), 4,35 - 4,09 (3H, m), 3,80 (2H, s), 2,43 - 2,12 (3H, m), 1,30 - 1,02 (10H, m); EM (ESI) m/z: 566 [M+H]+.
30 (Ejemplo 29). Clorhidrato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)benzoil]amino}propil N,N-dimetilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14 a excepción de que se usó N,N
dimetilglicina (68,0 mg, 0. 659 mmol) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicina y de este modo se obtuvo N,Ndimetilglicinato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3il)benzoil]amino)propilo. Se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 4M (1,00 ml) y el disolvente se eliminó mediante destilación de la mezcla de reacción a presión reducida. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (280
5 mg, 52%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,3 - 10,2 (1H, br-s), 8,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 - 7,71 (5H, m), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 6,00 (1H, t, J = 7 Hz), 4,38 - 3,27 (5H, m), 3,34 - 3,29 (1H, m), 2,82 (6H, s), 2,23 - 2,13 (2H, m), 1,18 (6H, d, J = 7 Hz), 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 1,10 - 1,00 (3H, m); EM (ESI) m/z: 596 [M+H]+.
(Ejemplo 30). Clorhidrato de 2-{[2-Fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,410 oxadiazol-3-il) benzoil]amino}etil-N,N-dimetilglicinato
La síntesis se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo 29 a excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (390 mg, 0,787 mmol) en lugar de 2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,415 oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzamida. Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (363 mg, rendimiento: 74%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,3 - 10,2 (1H, a-s), 8,72 - 8,65 (1H, m), 7,95 - 7,76 (5H,m), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 5,85 (1H, t, J = 7 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 3,58 - 3,56 (2H, m), 3,28 - 3,26 (1H, m), 2,80 (6H, s), 2,20 - 2,13 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 582 [M+H]+.
20 Los compuestos de os ejemplos 31 a 66 se obtuvieron haciendo referencia a los ejemplos de referencia y a los ejemplos descritos con anterioridad.
[Tabla 1] [Tabla 2]
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
31
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,05 - 7,83 (4H, m), 7,56 - 7,48 (1H, m), 7,25 - 7,18 (2 H, m), 5,54 (1H, t, J = 7 Hz) , 3,80 - 3,68 (2H, m), 3,46 - 3,39 (4H, m), 3,32 - 3,25 (2 H, m), 3,19 (1H, s), 3,02 (2H, s), 2,38 - 2,20 (2H, m) , 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,1 7 (3H, t, J = 7 Hz); EM(FAB+) m/z: 524 [M+H]+.
32
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,05 - 7,83 (4H, m), 7,56 - 7,48 (1H, m), 7,10 - 7,09 (2 H, m), 5,54 (1H, t, J = 7 Hz) , 3,96 - 3,71 (3,5H, t, J = 7H z), 3,41 (0,5H, t, J = 7 Hz), 3,32 - 3,25 (2H, m), 3,04 ( 3H, s), 2,38 - 2,20 (2H, m), 1,47 (6H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz). EM (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
33
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,43 - 8,35 (1H. M), 7,9 4 - 7,92 (5H, m), 7,30 - 7,26 (2H, m), 5,97 (1H, t, J = 7H z), 4,72 (1H, t, J = 6 Hz), 3,52 - 3,25 (4H, m), 2,62 - 2,4 1 (3H, m), 2,20 - 2,13 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 3 Hz).
34
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,00 - 7,82 (3H, m), 7,6 7 (1H, t, J = 7 Hz), 7,27 (2H , d, J = 9 Hz), 6,03 (1H, t, J = 7 Hz), 4,86 (0,75H, t, J = 6 Hz), 4,73 (0,25H, t, J = 6H z), 4,21 - 4,11 (1H, m), 3,6 9 - 3,09 (6H, m), 2,26 - 2,20 (2H, m), 2,00 - 1,74 (4H, m) , 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,0 8 (3H, t, J = 7 Hz).
35
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,00 - 7,83 (6H, m), 7,2 8 (2H, d, J = 7 Hz), 6,03 (1H , t, J = 7 Hz), 4,75 - 4,69 (2H , m), 4,01 - 3,85 (2H, m), 3,64 - 3,32(3H, m), 2,26 - 2,20 (2H, m), 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,13 - 1,05 (6H, m).
36
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,30 (1H, d, J = 7 Hz), 7,92 - 7,68 (4H, m), 7,21 (2H , d, J = 8 Hz), 5,97 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 - 3,99 (1H, m), 3,60 - 3,25 (5H, m), 2,20 - 2,13 (2H, m), 1,70 - 1,50 (2H , m), 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7 Hz).
37
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,23 (1H, t, J = 8 Hz), 8,23 - 7,98 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,00 - 6,90 (1 H, m), 5,56 (1H, t, J = 7 Hz) , 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 10 Hz, 4 Hz), 3,8 4 (1H, dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 3,06 - 3,04 (2H, m), 2,27 - 2,5 5 (4H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,00 (6H, d, J = 7 Hz).
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
38
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,18 (1H, t, J = 8 Hz), 8,07 - 7,83 (3H, m), 7,87 7,82 (1H, m), 7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 6,90 6,82 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J = 7 Hz), 3,75 (2H, s), 2,83 (2H, d, J = 7 Hz), 2,37 - 2,20 (3H, m) , 1,96 (6H, s), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,06 (6H, d, J = 7 Hz).
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
39
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,30 (1H, s), 8,24 (1H , t, J = 8 Hz), 8,03 - 7,87 (3 H, m), 7,02 (1H, d, J = 7 Hz ), 6,95 - 6,91 (1H, m), 5,5 4 (1H, t, J = 7 Hz), 4,41 - 4,31 (1H, m), 3,86 - 3,63 (2H , m), 3,31 - 3,26 (1H, m), 2,45 - 2,25 (2H, m), 1,75 - 1,50 (1, a-s), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,35 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz ); EM (FAB+) m/z: 588 [M+H]+.
40
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,95 - 7,80 (4H, m), 7,03 (2 H, d, J = 8 Hz), 6,82 - 6,79 ( 1H, m), 5,48 (1H, t, J = 7H z), 4,30 - 4,17 (1H, a-s), 3,70 (2H, s), 2,31 - 2,10 (3H, m), 1,70 - 1,50 (1H, b r-s), 1,55 (6H, s), 1,41 - 1,10 (6H, m) ; EM (FAB+) m/ z: 523 [M+H]+.
41
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,95 - 7,80 (4H, m), 7,03 (2 H, d, J = 8 Hz), 6,82 - 6,79 ( 1H, m), 5,71 (1H, c, J = 7H z), 4,30 - 4,17 (1H, a-s), 3,70 (2H, s), 1,89 (3H, d, J = 7 Hz), 1,70 - 1,50 (1H, a-s), 1,55 - 1,52 (12H, m ).
42
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,22 (1H, t, J = 8 Hz), 8,07 - 7,99 (3H, m), 7,86 (1 H, dd, J = 12 Hz, 1 Hz), 7,12 -6,94 (3H, m), 5,53 (1H, t, J = 7 Hz), 4,47 4,39 (1H, m), 3,58 - 3,46 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,32 (1H, m) , 2,37 - 2,22 (2H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,33 (3H , d, 8 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz).
43
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,10 (1H, s), 7,95 - 7,65 (5H, m), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 5,99 (1H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, s), 3,82 ( 2H, s), 3,29 - 3,27 (3H, m) , 2,60 (3H, s), 2,20 - 2,10 (2H, m), 1,35 (6H, s), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz).
44
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,40 - 8,30 (2H, a-s) , 7,98 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 - 7,84 (2H , m), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 6,02 (1H, t, J = 7 Hz), 4,47 ( 2H, s), 3,89 (2H, s), 3,3 5 - 3,30 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,25 2,21 (2H, m), 1,37 - 1,36 (12H, m), 1,10 – 1,06 (3H, m). EM (FAB+) m/z: 578 [M+H]+.
[Tabla 3]
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
45
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,30 - 8,20 (2H, a-s), 7,92 - 7,81 (5H, m) , 7,62 7,56 (1H, m), 7,22 - 7,19 (2H , m), 5,98 (1H, t, J = 7 Hz), 4,40 - 4,1 8 (2H, m), 3,78 - 3,73 (4H, m), 3,48 -3,42 (1H, m), 3,01 (1,5H, s), 2,8 7 (1,5H, s), 2,20 -2,14 (2H, m), 1, 33 (6H, d, J = 7 Hz) , 1,02 (3H, t, J = 7 Hz).
46
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,49 - 8,22 (3H, m), 7,9 2 - 7,73 (5H, m), 7,22 - 7,19 (2H, m), 5,98 (1H, t, J = 7H z), 4,27 - 4,10 (4H , m), 3,79 (2H, s) , 2,60 (3H, s), 2,20 - 2,14 (2H, m), 1,16 (3H, d, J = 7H z), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz).
47
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,50 - 7,50 (8H, m), 7,2 2 - 7,19 (2H, m), 5,98 (1H, t, J = 7 Hz ), 4,27 - 4,10 (4H, m), 3,79 (2H, s), 2,47 (3H, s), 2,2 0 - 2,14 (2H, m), 1,16 (3H, d, J = 7 Hz ), 1,01 (3H, t, J = 7 Hz).
48
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,55 - 8,43 (3H, m), 7,9 2 - 7,71 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz ), 5,97 (1H, t, J = 7 Hz), 4,26 - 4,11 ( 3H, m), 3,78 - 3,76 (2H, m), 2,82 (2H , d, J = 7 Hz), 2,17 -2,08 (3H, m), 1,19 - 0,92 (12H, m).
49
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) bppm; 8,57 -8,43 (3H, m), 7,92 - 7,71 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8H z), 5,97 (1H, t, J = 7 Hz), 4,26 - 4,11 (3H, m), 3,78 - 3,7 6 (2H, m), 2,82 (2 H, d, J = 7 Hz), 2,1 7 - 2,08 (3H, m), 1,19 - 0,92 (12H, m)
50
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,60 - 8,58 (2H, a-s), 7,98 - 7,65 (5H, m), 7,24 (2H, d, J = 8H z), 6,76 - 6,71 (1H , m), 5,46 (1H, t, J = 7 Hz), 4,46 (2H , s), 3,97 (2H, s) , 2,78 (2H, d, J = 7 Hz), 2,28 - 2,04 (5 H, m), 1,42 (6H, s ), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,01 (6H, d , J = 7 Hz).
51
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7,97 - 7,73 (7H, m), 7,14 - 7,12 (3H, m), 5,7 6 (1H, t, J = 7 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7H z), 4,21 - 4,17 (3H , m), 3,80 (2H, s) , 2,25 - 1,90 (4H, m), 1,08 (6H, d, J = 7 Hz), 1,07 (6H, d, J = 7 Hz), 1,10 ( 3H, t, J = 7 Hz).
[Tabla 4]
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
52
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,50 - 8,35 (4H, m), 7,92 - 7,71 (5H, m), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz), 5,97 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,26 - 4,11 (3H, m), 3,78 (2H, s), 2,97 (2H, c, J = 7 Hz), 2,1 7 - 2,08 (2H, m), 1,66 - 1,4 0 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz) ; EM (FAB+) m/z: 568 [M+H]+.
53
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7,98 - 7,75 (5H, m), 7,16 - 7,14 (2H, m), 5,78 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,58 (1H, c, J = 7 Hz), 4,25 - 4,14 (2H , m), 3,84 - 3,83 (2H, m), 3,29 (4H, m), 2,95 (2H, c, J = 7 Hz), 2,28 - 2,21 (2 H, m), 1,99 - 1,91 (1H, m) , 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 - 1,00 (9H, m).
54
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 8,42 - 8,40 (1H, m), 7,99 - 7,70 (8H, m), 7,16 - 7,10 (2H, m), 5,76 (1H, t, J = 7 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 10 Hz, 5 Hz), 4,33 - 4,22 ( 1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 10 Hz, 7 Hz), 3,85 (2H, s) , 2,93 (2H, c, J = 8 Hz), 2,29 - 2,15 (2H, m), 1,73 - 1,49 (2H, m), 1,37 (3H, t , J = 8 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7H z).
55
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,24 - 8,15 (3H, m), 7,90 - 7,67 (5H, m), 7,21 (2H, d, J = 7 Hz), 5,98 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, s), 3,84 (2H, s), 2,39 - 2,14 (4H, m), 1,36 (6H, s ), 1,27 - 1,01 (7H, m); EM (FAB+) m/z: 580 [M+H]+.
56
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,24 - 8,15 (3H, m), 7,02 - 7,74 (5H, m), 7,21 (2H, d, J = 7 Hz), 6,21 (1H , c, J = 7 Hz), 4,45 (2H, s ), 3,89 (2H, s), 3,39 - 3,14 (2H, m), 1,86 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 - 1,30 (12H, m)
57
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 8,01 - 7,79 (5H, m), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 5,82 (1H, t, J = 7 Hz), 4,80 - 4,7 5 (4H, m), 4,51 (1H, dd, J = 10 Hz, 4 Hz), 4,38 - 4,29 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J = 10 Hz, 7 Hz), 3,87 (2H, s), 2,34 - 2,26 (3H, m), 1,78 - 1,58 (2H, m), 1,33 – 1,23 (4H, m), 1,16 (3H, t , J = 7 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz).
58
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 8,04 - 7,79 (5H, m), 7,218 (2H, d, J = 8 Hz), 6,02 (1H, c J = 7 Hz), 4,80 - 4,7 5 (4H, m), 4,51 (1H, dd, J = 10 Hz, 4 Hz), 4,38 - 4,29 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J = 10 Hz, 7 Hz), 3,88 (2H, s), 3,47 - 3,42 (1H, m), 1,91 (3H, d, J = 7 Hz), 1,78 -1,59 (2H, m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7 Hz).
[Tabla 5]
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
59
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,84 - 8,55 (3H, m), 7,94 - 7,74 (5H, m) , 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 6,00 (1H, c, J = 7 Hz), 4,37 - 4,02 (4H, m), 3,3 9 - 3,34 (1H, m), 2,22 - 2,15 (2H, m), 1,40 (3H, d, J = 7 Hz), 1,34 (6H, d, J = 7 Hz), 1,22 - 1,19 ( 4H, m), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz) ; EM (FAB+) m/z: 5 82 [M+H]+.
60
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,58 - 8,45 (3H, m), 7,94 - 7,73 (5H, m) , 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 6,00 (1H, t, J = 7 Hz), 4,32 - 4,13 (3H, m), 3,9 0 (1H, d, J = 4 Hz), 3,39 -3,34 (1H, m), 2,24 - 2,13 (3H, m), 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 - 1,19 ( 4H, m), 1,06 - 0,82 (9H, m); EM (FAB+) m/z: 610 [M+H]+.
61
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7,97 - 7,73 (9H, m) , 7,14 - 7,12 (2H, m), 5,95 (1H, c, J = 7 Hz), 4,53 - 4,09 (3H, m), 3,82 (2H, s), 3,43 - 3,41 (1H , m), 1,84 (3H, d, J = 7 Hz), 1,39 (6H, d, J = 7H z), 1,26 (3H, d, J = 7 Hz ) .
62
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,52 - 8,50 (1H, m), 7,94 - 7,73 (5H, m) , 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 6,00 (1H, t, J = 7 Hz), 4,40 - 4,05 (4H, m), 3,3 4 - 3,15 (2H, m), 2,27 - 1,86 (6H, m), 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 - 1,15 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz).
63
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 9,00 - 8,93 (2H, a-s), 8,54 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 - 7,77 (5H, m), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz ), 5,99 (1H, t, J = 7 Hz) , 4,54 (1H, t, J = 6 Hz), 4,34 - 4,17 (3H, m), 3,35 - 3,19 (4H, m), 2,22 - 2,15 (2H, m), 1,38 (6H , d, J = 7 Hz), 1,28 - 1,20 (3H, m), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz).
64 1 .
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,16 (1H, t, J = 8 Hz), 8,03 - 7,99 (3H, m) , 7,61 7,55 (2H, m), 7,25 - 7,09 (3H, m), 5,37 (1H, t, J = 7 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 ( 2H, c, J = 5 Hz), 3,30 - 3,25 (1H, m), 2,31 - 2,07 (2H, m), 1,53 - 1,50 (1H , m), 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7H z). EM (FAB+) m/z: 495 [ M+H)+.
65
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,10 (1H, t, J = 8 Hz), 8,03 - 7,99 (3H, m) , 7,61 7,55 (2H, m), 7,15 - 7,09 (2H, m), 6,87 -6,85 (1H, m), 5,37 (1 H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H , t, J = 5 Hz), 3,30 - 3,25 (1H, m), 2,31 - 2,14 (2 H, m), 1,53 - 1,50 (1H, m), 1,47 - 1,45 (12H, m) , 1,12 (3H, t, J = 7 Hz). EM (FAB+) m/z: 523 [M+H]+.
[Tabla 6]
Ejemplo
Fórmula estructural Datos de RMN
66
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,48 - 8,30 (2H, m), 8,00 - 7,92 (3H, m), 7,73 7,61 (3H, m), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 5,69 (1H, t, J = 7 Hz), 4,44 (2H, s), 3,86 (2H, s) , 2,22 - 2,12 (2H, m), 1,41 (6H, s), 1,39 (6H, d, J = 7H z), 1,09 - 1,02 (6H, m). EM (FAB+) m/z: 580 [M+H]+.
(Ejemplo 67). 2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida
A una solución en N,N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 47 (100 mg, 0,222 mmol) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (29,9 mg, 0,222 mol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (127,4 mg, 0,665 mmol) y (R) -2-amino-1-propanol (24,9 mg, 0,332 mol) a temperatura ambiente y la 10 mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Después a la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción una vez con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con agua y salmuera al 10% y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 50:50 - 30:70, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (92,9 mg, rendimiento:
15 83%).
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01 - 7,98 (3H, m), 7,86 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7,06 (2H, dd, J = 12, 3 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 12, 8 Hz), 5,51 (1H, t, J = 7 Hz), 4,37 - 4,32 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 11, 3 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 3,30 - 3,21 (1H, m), 2,43 (1H, s), 2,31 - 2,23 (2H, m), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 8 Hz); EM (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.
20 (Ejemplo 68). N-(ciclopropilmetil)-2-fluoro-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4oxadiazol -3-il)benzamida
A una solución en diclorometano (2 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 47 (103 mg, 0,228
25 mmol) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (34,9 mg, 0,228 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (65,5 mg, 0,342 mmol) y ciclopropilmetilamina (40 μl, 0,46 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Después a la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción tres veces con diclorometano. La capa orgánica obtenida de este modo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato
30 sódico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 95:5 - 50:50, v/v). Por tanto, se obtuvo el compuesto del título (73,5 mg, rendimiento: 64%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 8,22 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01(2H, d, J = 9 Hz), 7,97 - 8,00 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 13 Hz), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 6,82 - 6,90 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 3,36 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 3,29 - 3,22 (1H, m), 2,34 - 2,20 (2H, m), 1,44 (6H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 - 1,02 (1H, m), 0,61 - 0,56 (2H, m), 0,30 (2H, dd, J = 11, 5 Hz); EM (FAB+) m/z: 506 [M+H]+,
(Ejemplo de formulación)
5 g de cada uno de los compuestos obtenidos en los ejemplos, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio se mezclan con un batidor y, después, la mezcla se conforma en comprimidos con una máquina de formación de comprimidos. De este modo se obtienen comprimidos.
(Ejemplo de prueba 1) oGTT de ratón (prueba de tolerancia a la glucosa oral)
Se pesaron de 2,0 a 10,0 mg de un compuesto de prueba y después se añadió una solución al 0,5% en peso/volumen de metilcelulosa para preparar 1 mg/ml de líquido para administración. Como alternativa, se pesaron de 1,0 a 10,0 mg de un compuesto de prueba y se añadió N,N-dimetilformamida para preparar una solución de 20 mg/ml del compuesto. Esto se diluyó adicionalmente 20 veces usando una solución al 0,5% en peso/volumen de metilcelulosa y, de este modo, se preparó un líquido para administración a una concentración final de 1 mg/ml. Los ratones C57/BL6J (machos de 6 a 8 semanas de edad) se adquirieron en Charles River Laboratories Japan, Inc., y se criaron hasta las 9 a 13 semanas de edad. Se sometió a los ratones a ayuno desde un punto de tiempo entre la hora 17 y la hora 18 del día antes del día de la prueba y se continuó el ayuno hasta la prueba. El día de la prueba se extrajo sangre de la vena caudal y, después, el líquido en para administración preparado previamente se administró por vía oral. La sangre se extrajo de nuevo de la vena caudal treinta minutos después de la administración (el nivel de azúcar en sangre en este momento se denomina valor previo). Después, por vía oral se administró una solución al 30% de glucosa en una cantidad de 10 ml/kg, y, después, los ratones se sometieron a carga de glucosa. Después de la carga de glucosa se extrajo sangre de la vena caudal en los puntos de tiempo de 15, 30, 60 y 120 minutos. Cada una de las muestras de sangre extraídas se centrifugó para separar el plasma de la sangre. El valor previo y los valores de glucosa en sangre a los 15, 30, 60 y 120 minutos después de la carga de glucosa se midieron con un Glucoloader GXT (A&T Corp.) usando las muestras de plasma sanguíneo separadas y se calculó la tasa de disminución (%) de la AUC de los niveles de azúcar en sangre con respecto al grupo al que se ha administrado vehículo. Al mismo tiempo, se administró al grupo que recibió vehículo una solución al 0,5% en peso/volumen de metilcelulosa o una solución mixta de 5% v/v de N,N-dimetilformamida/0,5-5 en peso/v de metilcelulosa.
Como resultado, los compuestos de los ejemplos 5, 7, 14, 47 a 49, 52, 57, 58 y 64 disminuyeron la AUC en un 5% o más y menos del 20% y los compuestos de los ejemplos 1, 4, 6, 8, 10 to 13, 15 a 19, 23 a 26, 28, 31, 33, 43 a 45, 55 a 56, 61 a 63 y 66 a 68 disminuyeron la AUC en un 20% o más.
(Ejemplo de prueba 2) oGTT de rata (prueba de tolerancia a la glucosa oral) y prueba para medir la concentración del compuesto en sangre de rata
Se pesa un compuesto de prueba y después se prepara un líquido en suspensión del mismo usando una solución al 0,5% en peso/v de metilcelulosa. Se adquieren ratas obesas Zucker y ratas obesas diabéticas Zucker (machos de 8 a 20 semanas de edad) en Charles River Laboratories Japan, Inc., y antes de la prueba se agrupan las ratas en base a sus niveles de azúcar en sangre y los pesos corporales de los grupos de administración. Se somete a las ratas a ayuno desde un punto de tiempo entre la hora 15 y la hora 18 del día antes del día de la prueba y se continúa el ayuno hasta la prueba. El día de la prueba se extrae sangre de la vena caudal y, después, el líquido en suspensión preparado previamente se administra por vía oral. La sangre se extrae de nuevo de la vena caudal treinta minutos después de la administración (el nivel de azúcar en sangre en este momento se denomina valor previo). Después, por vía oral se administra una solución al 50% de glucosa en una cantidad de 4 ml/kg, y, después, las ratas se someten a carga de glucosa. Después de la carga de glucosa se extrae sangre de la vena caudal en los puntos de tiempo de 30 minutos, 1, 2 y 3 horas. Cada una de las muestras de sangre extraídas se centrifuga para separar el plasma de la sangre. El valor previo y los valores de glucosa en sangre a los 30 minutos, 1, 2 y 3 horas después de la carga de glucosa se miden con un Glucoloader GXT (A&T Corp.) usando las muestras de plasma sanguíneo separadas y se calcula la tasa de disminución (%) de la AUC de los niveles de azúcar en sangre con respecto al grupo al que se ha administrado vehículo. Al mismo tiempo, al grupo al que se ha administrado vehículo se administra una solución al 0,5 % en peso/volumen de metilcelulosa.
Las muestras de plasma sanguíneo obtenidas mediante el procedimiento descrito anteriormente se usan para la medición de la concentración en plasma del compuesto de prueba. Con el fin de medir la concentración en plasma del compuesto de prueba durante un día, se extrae sangre de 4 horas a 8 horas después de la administración e incluso después de 24 horas. El plasma en sangre se somete a eliminación de proteínas y después se introduce en un analizador de masas/cromatografía de líquidos para calcular la concentración del compuesto en el plasma sanguíneo.
(Ejemplo de prueba 3) Prueba sobre la protección de células 1 (páncreas)
La acción protectora de células (páncreas) de un compuesto de prueba se puede confirmar con referencia al procedimiento descrito en Junko Ogawa, et al., Life Sciences, Vol. 65, No. 12, pág. 1287 -1296 (1999).
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, la diabetes gestacional, la hiperglucemia por otros factores, la tolerancia alterada a la glucosa, enfermedades asociadas con la diabetes, complicaciones por la diabetes y similares, y para proteger las células o el páncreas.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
    en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o el grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un subgrupo sustituyente a;
    el subgrupo sustituyente a es el grupo que consiste en un grupo alcoxi C1-C6; un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo hidroxilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un subgrupo sustituyente y un grupo carboxilo;
    el subgrupo sustituyente es el grupo que consiste en un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo sustituyente y, y un grupo carbonilo heterocíclico de 4 a 6 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo alquilo C1-C6 ;
    el subgrupo sustituyente y es el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo (alquil C1-C6)amino, un grupo di(alquil C1-C6)amino, un grupo carbamoílo, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros;
    R2
    representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, pueden unirse para formar un grupo azetidino, un grupo pirrolidino o un grupo morfolino, en el que el grupo azetidino, el grupo pirrolidino o el grupo morfolino pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo C1-C6;
    R3 y R4 representan cada uno de forma independiente un grupo alquilo C1-C6;
    R5 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6;
    R6 representa un átomo de halógeno;
    m y n representan cada uno de forma independiente un número entero de 0 a 4;
    V y W representan ambos CH; y
    X, Y y Z representan cada uno de forma independiente CH o N,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y y Z representan ambos CH.
  3. 3.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X representa N.
  4. 4.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo.
  5. 5.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxiisopropilo, un grupo hidroxi-1,1-dimetiletilo o un grupo 2hidroxi-1-(hidroximetil)etilo.
  6. 6.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente a, en el que el subgrupo sustituyente a es un grupo hidroxilo sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo sustituyente , el subgrupo sustituyente es un grupo alquil C1-C4 carbonilo sustituido con un sustituyente
    seleccionado del subgrupo sustituyente y y un subgrupo sustituyente y es un grupo amino.
  7. 7.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las R1
    reivindicaciones 1 a 3, en el que representa un grupo aminometilcarboniloxietilo, un grupo aminometilcarboniloxiisopropilo o un grupo aminometilcarboniloxi-1,1,-dimetiletilo.
  8. 8.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
  9. 9.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa un grupo alquilo C1-C3.
  10. 10.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa un grupo etilo.
  11. 11.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 representa un grupo alquilo C1-C3.
  12. 12.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 representa un grupo etilo o un grupo isopropilo.
  13. 13.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R5 representa un átomo de halógeno y m representa 1.
  14. 14.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R5 representa un átomo de flúor y m representa 1.
  15. 15.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que n representa 0.
  16. 16.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzamida,
    2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida,
    2-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida,
    Clorhidrato de (2R)-2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3il)benzoil] amino} propilglicinato,
    Clorhidrato de 2-{[2-fluoro-4-(5-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4--oxadiazol-3il)benzoil]amino}- -2-metilpropilglicinato,
    2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,3- oxadiazol-4-il)benzamida,
    Clorhidrato de (2S)-2-{[2-fluoro-4-(2-{1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,3-oxadiazo14il)benzoil] amino}propilglicinato,
    4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1- metiletil]benzamida,
    Clorhidrato de (2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzoil]amino} propilglicinato,
    2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4--oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida, y
    N-(ciclopropilmetil)-2-fluoro-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-1,2,4- oxadiazol 3-il)benzamida.
  17. 17.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, una enfermedad asociada con la diabetes u obesidad;
  18. 18.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en la protección de células o del páncreas.
  19. 19.
    Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
    5 20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, una enfermedad asociada con la diabetes u obesidad.
  20. 21.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 para su uso en la protección de células o del páncreas.
  21. 22.
    Uso del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
    10 reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, una enfermedad asociada con la diabetes u obesidad.
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