TWI464164B - 醯胺衍生物 - Google Patents

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TWI464164B
TWI464164B TW099125844A TW99125844A TWI464164B TW I464164 B TWI464164 B TW I464164B TW 099125844 A TW099125844 A TW 099125844A TW 99125844 A TW99125844 A TW 99125844A TW I464164 B TWI464164 B TW I464164B
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Shigeo Yamanoi
Hidenori Namiki
Takahiro Katagiri
Mayuko Akiu
Katsuji Kagechika
Takeshi Honda
Koji Matsumoto
Ryutaro Nakashima
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

醯胺衍生物
本發明為有關具有降血糖作用及/或β細胞或胰臟保護作用之新穎醯胺衍生物或其藥理容許鹽、及以這些為有效成分含有之醫藥組成物。
糖尿病為以由於胰島素作用不足之慢性高血糖狀態為主要特徵之代謝性疾病。糖尿病之治療一般施行食事療法及運動療法並行藥物療法。作為糖尿病治療藥之一種之經口降血糖劑，使用改善胰島素抵抗性之雙胍劑或噻唑啶二酮劑、促進由胰臟β細胞之胰島素分泌之磺醯脲劑或庫利尼得(glinide)系藥劑、抑制糖吸收之α-葡糖酶抑制劑等。
但於雙胍劑有消化器症狀和乳酸酸血症，於噻唑啶二酮劑有體重增加和浮腫，於磺醯脲劑及庫利尼得系藥劑有低血糖或由於長期使用之2次無效，於α-葡糖酶抑制劑有下痢等副作用之報告。故殷望開發解決如此問題之經口降血糖劑。
又近年作為具有新構造之經口降血糖劑也開發哌啶系化合物等(參照例如專利文獻1～4)。
(先前技術文獻) 專利文獻
專利文獻1：國際公開第07/116229號小冊
專利文獻2：國際公開第07/003960號小冊
專利文獻3：國際公開第07/003962號小冊
專利文獻4：國際公開第05/061489號小冊
但於上述專利文獻記載之化合物，有難以獲得充分降血糖作用、β細胞或胰臟之保護作用之問題。又於上述專利文獻，雖掲示於構造含有環己烷環或哌啶環之化合物，但於構造代替環己烷環或哌啶環而含有苯環、吡啶環或嗒環之化合物既無記載也無暗示。於是本發明以提供於上述專利文獻既無記載也無暗示之具有新構造且具有優異降血糖作用及β細胞或胰臟之保護作用之化合物或其藥理容許鹽、對由於糖代謝異常而發生血糖上昇之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物、及具有β細胞或胰臟保護作用之醫藥組成物為目的。
本發明為提供：
(1)一種如下通式(I)所表示之化合物或其藥理容許鹽， (式中，R1 為氫原子、或以由取代基群α選擇之1個或2個取代基取代之C1~C6烷基，取代基群α為由C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧羰基、可有由取代基群β選擇之取代基取代之羥基、及羧基而成之 群，取代基群β為由取代基群γ選擇之1個或2個取代基取代之C1~C6烷羰基、及有1個C1~C6烷基取代之4~6員雜環羰基而成之群，取代基群γ為由羥基、胺基、(C1~C6烷基)胺基、二(C1~C6烷基)胺基、胺甲醯基、苯基及4~6員之雜環基而成之群，R2 為氫原子、或可經1個羥基取代之C1~C6烷基，或R1 和R2 為可與這些結合之氮原子一起形成N-吖丁啶基(azetidino group)、N-吡咯啶基(pyrrolidino group)或N-嗎啉基(morpholino group)，該N-吖丁啶基、N-吡咯啶基或N-嗎啉基可有1個羥基或羥基C1~C6烷基取代，R3 及R4 為各自獨立為C1~C6烷基，R5 為鹵素原子或C1~C6烷基，R6 為鹵素原子，m及n為各自獨立為0~4之整數，V、W、X、Y及Z為各自獨立為CH或N)。
(2)如(1)記載之化合物，其中Y及Z皆為CH。
(3)如(1)或(2)記載之化合物，其中V及W皆為CH。
(4)如(1)~(3)中任一項記載之化合物，其中X為N。
(5)如(1)~(4)中任一項記載之化合物，其中R1 為1個或2個羥基取代之C1~C4烷基。
(6)如(1)~(4)中任一項記載之化合物，其中R1 為羥乙基、羥異丙基、羥基-1,1-二甲基-乙基或2-羥基-1-(羥甲基)乙基。
(7)如(1)～(4)中任一項記載之化合物，其中R1 為由取代基群α選擇之1個取代基取代之C1～C4烷基，該取代基群α為由取代基群β選擇之1個取代基取代之羥基、該取代基群β為由取代基群γ選擇之1個取代基取代之C1～C4烷羰基、該取代基群γ為胺基。
(8)如(1)～(4)中任一項記載之化合物，其中R1 為胺甲基羰氧乙基、胺甲基羰氧異丙基或胺甲基羰氧基-1,1-二甲基-乙基。
(9)如(1)～(8)中任一項記載之化合物，其中R2 為氫原子。
(10)如(1)～(9)中任一項記載之化合物，其中R3 為C1～C3烷基。
(11)如(1)～(9)中任一項記載之化合物，其中R3 為乙基。
(12)如(1)～(11)中任一項記載之化合物，其中R4 為C1～C3烷基。
(13)如(1)～(11)中任一項記載之化合物，其中R4 為乙基或異丙基。
(14)如(1)～(13)中任一項記載之化合物，其中R5 為鹵素原子，且m為1。
(15)如(1)～(13)中任一項記載之化合物，其中R5 為氟原子，且m為1。
(16)如(1)～(15)中任一項記載之化合物，其中n為0。
(17)一種化合物，其係由以下而成之群選擇：2-氟-N-(2-羥乙基)-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、2-氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯鹽酸鹽、甘胺酸2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}-2-甲基丙酯鹽酸鹽、2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,3-二唑4-基)苄醯胺、甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,3-二唑4-基)苄醯基]胺基}丙酯鹽酸鹽、4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苄醯胺、甘胺酸(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯鹽酸鹽、2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、及N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺。
(18)一種醫藥組成物，其特徵為含有以如(1)～(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽為有效成分。
(19)如(18)記載之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。
(20)如(18)記載之醫藥組成物，其係用以保護β細胞或胰臟。
(21)一種製造醫藥組成物之方法，其特徵為包括使用如(1)～(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽。
(22)一種治療及/或預防疾病之方法，其特徵為包括將藥理有效量之如(1)～(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽投與哺乳動物。
(23)如(22)記載之方法，其中疾病為1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。
(24)一種保護β細胞或胰臟之方法，其特徵為包括將藥理有效量之如(1)～(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽投與哺乳動物。
(25)如(22)～(24)中任一項記載之方法，其中哺乳動物為人。
由於本發明可提供具有優異降血糖作用之二唑化合物或其藥理容許鹽、及對引起血糖上昇之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物、及具有保護β細胞或胰臟效果之醫藥組成物。
 (實施發明之形態)
本說明書中，「C1～C6烷基」為碳數1～6個直鏈狀、分枝鏈狀或環狀烷基。具體例可為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1,2-二甲基-丙基、異戊基、己基、異己基等。
本說明書中，「1個或2個取代基取代之C1～C6烷基」為前述「C1～C6烷基」中之1個或2個氫原子被相同或不同之取代基取代之基。
本說明書中，「C1～C6烷氧基」為前述「C1～C6烷基」於氧原子結合之基。具體例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本說明書中，「C1～C6烷氧羰基」為前述「C1～C6烷氧基」於羰基結合之基。具體例為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
本說明書中，「C1～C6烷羰基」為前述「C1～C6烷基」於羰基結合之基。具體例為甲羰基、乙羰基、丙羰基、異丙羰基、丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三丁羰基等。
本說明書中，「可經取代基取代之羥基」為羥基、或羥基中之氫原子被取代基取代之基。
本說明書中，「有1個或2個取代基取代之C1～C6烷羰基」為前述「C1～C6烷羰基」之「C1～C6烷基」中之1個或2個氫原子被相同或不同之取代基取代之基。
本說明書中，「4～6員之雜環基」為含有由氧原子、氮原子及硫原子而成之群選擇之1～3個雜原子之4～6員飽和單環或不飽和單環之1價基。具體例為呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻吩基、硫吡喃基、吡咯基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啶基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、唑基、唑啶基、異唑基、異唑啶基、吡啶基、哌啶基、吡基、哌基、嘧啶基、嗒基、硫嗎啉基、嗎啉基等。
本說明書中，「4～6員之雜環羰基」為前述「4～6員之雜環基」於羰基結合之基。具體例為吡咯啶-1-基羰基、吡咯啶-2-基羰基、咪唑啶-2-基羰基、嗎啉-4-基羰基等。
本說明書中，「可有1個C1～C6烷基取代之4～6員之雜環羰基」為前述「4～6員之雜環羰基」、或前述「4～6員之雜環基」中之1個氫原子被前述「C1～C6烷基」取代之基。
本說明書中，「(C1～C6烷基)胺基」為胺基中之1個氫原子被前述「C1～C6烷基」取代之基。具體例為甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基等。
本說明書中，「二(C1～C6烷基)胺基」為胺基中之2個氫原子被各自相同或不同之前述「C1～C6烷基」取代之基。具體例為N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基、N,N-二丙胺基、二異丙胺基、N,N-二丁胺基、N-甲基-N-乙胺基、N-甲基-N-丙胺基、N-乙基-N-丙胺基等。
本說明書中，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，「C1～C6伸烷基」為由前述「C1～C6烷基」取除1個氫之2價基。具體例為伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等。
本說明書中，「藥理容許鹽」為本發明之化合物與酸或鹼反應而形成之鹽。
鹽可為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸酸鹽等低烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N'-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
本發明之化合物為例如放置於大氣中，則有吸收水分而吸附水成為水合物之情況，如此水合物也包括於本發明之鹽。
本發明之化合物因於其分子內有不對稱碳原子之情況，故有光學異構物存在。這些之異構物、及這些之異構物之混合物皆以單一式，也即通式(I)表示。故本發明皆包含通式(I)表示之化合物之光學異構物、及此光學異構物之任意比例之混合物。如此光學異構物也可將例如後述之製造方法、參考例、實施例中原料代之以使用具有光學活性之原料來製造，也可使用將參照後述之製造方法、參考例、實施例等來製造之化合物依該領域公知之光學分割方法，例如依非對映法、酵素反應法、層析法之光學分割方法等而得。
本發明為又可包括構成通式(I)表示之化合物之原子之1以上為以其原子之同位素取代之化合物。同位素有放射性同位素及安定同位素之2種存在、同位素之例可為例如氫之同位素(2 H及3 H)、碳之同位素(11 C、13 C及14 C)、氮之同位素(13 N及15 N)、氧之同位素(15 O、17 O及18 O)、氟之同位素(18 F)等。含有以同位素標識化合物之組成物作為例如治療劑、預防劑、硏究試藥、分析試藥、診斷劑、活體內影像診斷劑等有用。同位素標識化合物、及同位素標識化合物之任意比例之混合物也皆包括於本發明。同位素標識化合物可依該領域公知之方法，使用例如後述本發明之製造方法中原料代之以同位素標識之原料來製造。
本發明又可包括以通式(I)表示之化合物之前藥。前藥為通式(I)表示之化合物之衍生物，於活體內酵素或化學地變換為本發明化合物之化合物。
前藥可為分子內之胺基被醯基化、烷基化或磷醯基化之化合物、分子內之羧基為酯化或醯胺化之化合物、分子內之羥基被醯基化、烷基化或磷醯基化之化合物等(參照例如Povl Krogsgaard-Larsen等「A Textbook of Drug Design and Development」第二版、harwood academic publishers、1996年、351～385頁)。如此前藥可依該領域公知之方法由通式(I)表示之化合物製造。
V宜為CH。
W宜為CH。
X宜為N。
Y宜為CH。
Z宜為CH。
R1 宜為氫原子、或由取代基群α選擇之1個取代基取代之C1～C4烷基，更宜為氫原子、由取代基群α選擇之1個取代基取代之乙基、由取代基群α選擇之1個取代基取代之丙基、由取代基群α選擇之1個取代基取代之異丙基、由取代基群α選擇之1個取代基取代之異丁基、第二丁基、由取代基群α選擇之1個取代基取代之第三丁基、或由取代基群α選擇之1個取代基取代之1,1-二甲基-乙基。
取代基群α宜為C1～C3烷氧基、或由取代基群β選擇之取代基取代之羥基，更宜為甲氧基、羥基、或由取代基群β選擇之取代基取代之羥基。
取代基群β宜為由取代基群γ選擇之1個或2個取代基取代之C1～C3烷羰基、或1個C1～C3烷基取代之5員之雜環羰基，更宜為由取代基群γ選擇之取代基取代之甲羰基、或吡咯啶羰基。
取代基群γ宜為羥基、胺基或二(C1～C3烷基)胺基，更宜為羥基、胺基或二(甲基)胺基。
R1 更宜為有1個羥基取代之C1～C4烷基、或有1個胺基取代之有1個C1～C4烷羰基取代之有1個羥基取代之C1～C4烷基，特宜為羥乙基、羥異丙基、羥基-1,1-二甲基-乙基、胺甲基羰氧乙基、胺甲基羰氧異丙基或胺甲基羰氧基-1,1-二甲基-乙基。
R2 宜為氫原子或C1～C3烷基，更宜為氫原子或甲基。
R3 宜為C1～C3烷基，更宜為甲基或乙基。
R4 宜為C1～C3烷基，更宜為乙基或異丙基。
R5 宜為鹵素原子或C1～C3烷基，更宜為氟原子或甲基。
m宜為0或1，更宜為1。
R6 宜為鹵素原子，更宜為溴原子。
n宜為0或1，更宜為0。
通式(I)中V、W、X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、m及n之適宜組合為V為CH，W為CH，X為N，Y為CH，Z為CH，R1 為1個羥基取代之C1～C4烷基、或1個胺基取代之1個C1～C4烷羰基取代之1個羥基取代之C1～C4烷基，R2 為氫原子，R3 為C1～C3烷基，R4 為C1～C3烷基，R5 為鹵素原子，m為1，n為0之組合。
更適宜組合為V為CH，W為CH，x為N，Y為CH，Z為CH，R1 為羥乙基、羥異丙基、羥基-1,1-二甲基-乙基、胺甲基羰氧乙基、胺甲基羰氧異丙基或胺甲基羰氧基-1,1-二甲基-乙基，R2 為氫原子，R3 為乙基，R4 為C1～C3烷基，R5 為鹵素原子，m為1，n為0之組合。
本發明之化合物可依如下A～C法製造。又如下製造方法中出發原料之苯系化合物、吡啶系化合物、嗒系化合物或胺基系化合物可使用市售之化合物。
A法為製造通式(I)中X為N，R1 為氫原子、或由取代基群α’選擇之1個或2個取代基取代之C1～C6烷基(取代基群α’為由C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧羰基、羥基及羧基而成之群)之本發明之化合物(Ia)之方法。
B法為製造通式(I)中X為CH，R1 為氫原子、或由取代基群α’選擇之1個或2個取代基取代之C1～C6烷基(取代基群α’同前述)之本發明化合物(Ib)之方法。
C法為製造通式(I)中R1 為由取代基群β選擇之取代基取代之1個羥基取代之C1～C6烷基之本發明之化合物(Ic)之方法。
後述方法之各工程之反應中，若成為反應基質之化合物具有抑制目的反應之基(例如胺基、羥基、羧基等)之情況，必要時也可施行對這些基導入保護基及去除導入之保護基。這些保護基只要為通常用之保護基則無特限，例如T. H. Greene，P. G. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1999年，John Wiley ＆ Sons，Inc.等記載之保護基。這些保護基之導入反應、及該保護基之去除反應可依上述文獻記載之方法等常法施行。
A～C法中各工程之說明記載如下。
A法
(式中，R為羧基之保護基，Halo為鹵素原子，R1a 為氫原子、或由取代基群α’選擇之1個或2個取代基取代之C1～C6烷基，V、W、Y、Z、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、m、n及α’同前述)
A-I工程為將化合物(1)與羥胺反應來製造化合物(2)之工程。
所用溶劑可為例如甲醇、乙醇、甲醇/甲苯混合溶劑、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸等，宜為乙醇。
所用羥胺為50w/w%羥胺水溶液、羥胺鹽酸鹽等，宜為50w/w%羥胺水溶液。
所用試藥可為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧基鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等。
反應溫度為0～150℃，宜為50～100℃。反應時間為10分～24小時，宜為30分～5小時。
必要後處理之場合可例如依如下手續施行後處理。將反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷洗淨。
A-II工程為將化合物(3)於鹼之存在下與化合物(4)反應來製造化合物(5)之工程。
所用溶劑可為例如四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、乙腈、丙酮等，宜為乙腈。
所用鹼可為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧基鉀、氫氧化鈉等，宜為碳酸鉀。
反應溫度為0～150℃，宜為20～130℃。反應時間為30分～24小時，宜為30分～6小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。反應液冷卻至室溫後，以矽藻土濾除不溶物。由濾除不溶物之反應液，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠層析法精製、或以有機溶劑、水等洗淨。
A-III工程為將A-II工程所得化合物(5)與羥胺反應來製造化合物(6)之工程。
所用溶劑可為例如與A-I工程所用溶劑同樣之溶劑，宜為乙醇。
所用羥胺可為例如與A-I工程所用羥胺同樣之羥胺，宜為50w/w%羥胺水溶液。
所用試藥可為例如例如與A-I工程所用試藥同樣之試藥。
反應溫度為0～150℃，宜為50～100℃。反應時間為10分～24小時，宜為30分～5小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷洗淨。
A-IV工程為將A-III工程所得化合物(6)與醯鹵化物(7)反應來製造二唑化合物(8)之工程。
所用溶劑可為THF、DMF、甲苯、吡啶等，宜為吡啶。
所用試藥可為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、氫化鈉等。
反應溫度為20～150℃，宜為40～100℃。反應時間為30分～24小時，宜為30分～10小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加飽和氯化銨、水或飽和食鹽水，用乙酸乙酯等有機溶劑來萃取生成物，所得有機層用硫酸鈉來乾燥。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑。
A-V工程為將A-IV工程所得化合物(8)水解來製造化合物(9)之工程。
所用溶劑可為THF、甲醇、乙醇、異丙醇等，宜為甲醇。
所用試藥可為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等，宜為氫氧化鈉水溶液。
反應溫度為0～130℃，宜為20～70℃。反應時間為30分～12小時，宜為30分～4小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加鹽酸等酸作成酸性或中性，使用乙酸乙酯等有機溶劑萃取生成物。所得有機層使用硫酸鈉等乾燥劑來乾燥。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑。
A-VI工程為將A-I工程所得化合物(2)與A-V工程所得化合物(9)反應來製造化合物(10)之工程。
所用溶劑可為3-二甲基-2-咪唑啶酮、DMF等。
所用試藥可為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑等。
反應溫度為30～130℃，宜為50～70℃。反應時間為30分～12小時，宜為30分～6小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加水後，使用乙酸乙酯等有機溶劑來萃取生成物。所得有機層以水、飽和食鹽水等洗淨，使用硫酸鈉等乾燥劑乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠層析法精製。
A-VII工程為將A-VI工程所得化合物(10)水解來製造化合物(11)之工程。
所用溶劑、試藥、反應溫度、反應時間及後處理乃與A-V工程同樣。
A-VIII工程為將A-VII工程所得化合物(11)於縮合劑之存在下與胺化合物(12)反應，來製造本發明之化合物(Ia)之工程。
所用溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、DMF、二甲基乙醯胺等，宜為二氯甲烷或DMF，更宜為DMF。
所用縮合劑只要為醯胺化反應所用則無特限，可為R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations. Second Edition，1999年，John Wiley & Sons，Inc.等記載之縮合劑。具體例可為(i)二乙基磷醯腈等磷酸酯類；(ii)1,3-二環己基碳化二亞胺、1,3-二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(WSC)等碳化二亞胺類、這些碳化二亞胺類與4-羥基苯并三唑等N-羥基化合物之組合；(iii)1,1’-羰基二咪唑(CDI)等咪唑類；(iv)氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉(DMT-MM)；(v)六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HBTU)等磷酸酯類等，宜為WSC與4-羥基苯并三唑之組合。
反應溫度為0～100℃，宜為0～50℃。反應時間為30分～96小時，宜為1～12小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加水後，使用乙酸乙酯等有機溶劑來萃取生成物。所得有機層以水、飽和食鹽水等洗淨，以硫酸鈉等乾燥劑來乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠層析法精製。
B法
(式中，Halo1 及Halo2 各自獨立為鹵素原子，R、R1a 、V、W、Y、Z、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、m及n同前述)
B-I工程為將前述之A-V工程所得化合物(9)與化合物(13)縮合來製造化合物(14)之工程。
所用溶劑可為THF、DMF、1,4-二烷、乙腈、丙酮等，宜為DMF或丙酮。
所用試藥可為第三丁氧基鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等，宜為三乙胺。
反應溫度為0～100℃，宜為20～80℃。反應時間為30分～24小時，宜為30分～6小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。將反應液以乙酸乙酯等有機溶劑萃取，所得有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨。其後，以硫酸鈉、無水硫酸鈉等乾燥劑乾燥後，所得殘渣以矽膠層析法精製。
B-II工程為將B-I工程所得化合物(14)環化來製造化合物(15)之工程。
所用溶劑可為甲苯、乙酸等。
所用試藥可為三氟乙酸銨、乙酸銨等，宜為三氟乙酸銨。
反應溫度為80～200℃，宜為100～160℃。反應時間為30分～24小時，宜為30分～12小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加水，以乙酸乙酯等有機溶劑萃取，所得有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨。其後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠層析法精製。
B-III工程為將B-II工程所得化合物(15)，於一氧化碳零圍、有鹼之存在下，使用鈀觸媒來製造化合物(16)之工程。
所用溶劑可為甲醇、甲醇-DMF混合溶劑等，宜為甲醇-DMF混合溶劑。
所用鹼可為三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺等，宜為三乙胺。
所用鈀觸媒可為乙酸鈀(II)、二亞苄基鈀(0)丙酮、肆三苯膦鈀(0)、氯化鈀(II)、雙三苯膦氯化鈀(II)、二苯膦二茂鐵氯化鈀(II)等，宜為乙酸鈀(II)或二苯膦二茂鐵氯化鈀(II)。
所用試藥可為三苯膦、三環己膦、1,2-雙(二苯膦酸基)乙烷、1,3-雙(二苯膦酸基)丙烷、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘、2-(二環己膦酸基)聯苯、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯等，宜為三苯膦、或1,3-雙(二苯膦酸基)丙烷。
反應溫度為0～130℃，宜為20～90℃。反應時間為30分～12小時，宜為30分～4小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加，以乙酸乙酯等有機溶劑萃取，所得有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨。其後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠層析法精製。
B-IV工程為將B-III工程所得化合物(16)水解來製造化合物(17)之工程。
所用溶劑、試藥、反應溫度、反應時間及後處理與前述A-VII工程同樣。
B-V工程為將B-IV工程所得化合物(17)有縮合劑之存在下，與胺化合物(12)反應來製造本發明之化合物(Ib)之工程。
所用溶劑、縮合劑、反應溫度、反應時間及後處理與A-VIII工程同樣。
C法
(式中，ALK為C1～C6伸烷基，h為1或2，V、W、X、Y、Z、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、m、n及β同前述)
C-I工程為將本發明之化合物(Ia)或(Ib)中，R1 為有1個或2個羥基取代之C1～C6烷基之化合物(18)有縮合劑之存在下與化合物(18)反應，來製造本發明之化合物(Ic)之工程。
所用溶劑、縮合劑、反應溫度、反應時間及後處理與A-VIII工程同樣。
本發明之化合物除可使用上述方法來製造之外，可由公知之化合物依後述參考例及實施例容易製造。
上述方法所得本發明之化合物或其藥理容許鹽因具有優異降血糖作用，故可作為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因之高血糖症、耐糖能衰竭(impaired葡萄糖耐糖：IGT)、肥胖、糖尿病關連疾病(例如高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、心律不齊、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等)或糖尿病合併症(例如網膜症、腎症、神經障害、白內障、足壞疽、感染症、酮血症等)之治療及/或預防使用之醫藥組成物之有效成分使用。
又本發明之化合物或其藥理容許鹽因具有優異β細胞或胰臟保護作用，故可作為保護β細胞或胰臟使用之醫藥組成物之有效成分使用。
本發明之化合物也可與本發明之化合物以外之糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓症治療藥等併用。
含有本發明之化合物或其藥理容許鹽之醫藥組成物若投與哺乳動物(例如人、馬、牛、豬等，宜為人)之場合，可全身性或局所性經口或非經口投與。
本發明之醫藥組成物可依投與方法而選擇適切之形態、可依通常用之各種製劑之調製法來調製。
經口用之醫藥組成物之形態可為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。如此形態之醫藥組成物可將作為添加劑通常用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、滑澤劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、被覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等依必要而適宜選擇，依常法製造。
非經口用之醫藥組成物之形態可為注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑等。如此形態之醫藥組成物可作為添加劑通常用之安定化劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增粘劑、濕潤劑、充填劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等依必要而適宜選擇，可依常法製造。
本發明之化合物或其藥理容許鹽之投與量乃依症狀、年齡、體重等而異，經口投與之場合為每日1～數回，成人每人一回之化合物換算量為1～2000mg，宜為1～400mg，非經口投與之場合為每日1～數回，成人每人一回之化合物換算量為0.01～500mg，宜為0.1～300mg。
以下舉參考例，實施例、製劑例及試驗例將本發明更詳細說明，但本發明之範圍不限定於這些。
實施例 (參考例1)4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯
於4-氰基-2-氟苯甲酸(10.0g、60.6mmol)之甲醇(70.0mL)溶液添加4M-鹽酸二烷溶液(70.0mL、280mmol)，於70℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物。
(參考例2)4-胺基(羥亞胺基)甲基-2-氟苯甲酸甲酯
於參考例1所得化合物(11.0g、66.6mmol)之乙醇(100mL)溶液添加50%羥胺水溶液(3.20mL、100mmol)，於70℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除溶劑，殘渣以己烷洗淨，得標題化合物(9.10g、產率：71%)。
1 H-NMR(500MHz，CD3 OD)δppm：7.93(1H，t，J=8Hz)，7.56(1H，d，J=8Hz)，7.50(1H，d，J=12Hz)，3.91(3H，s).
(參考例3)2-(4-氰基苯氧基)丁酸乙酯
於4-氰酚(5.00g、42.0mmol)及2-溴丁酸乙酯(9.83g、50.4mmol)之乙腈(80.0mL)溶液，於室溫添加碳酸鉀(14.5g、105mmol)，於80℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，於反應液添加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：1、v/v)精製，得標題化合物(9.79g、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.58(2H，d，J=9Hz)，6.92(2H，d，J=9Hz)，4.61(1H，t，J=6Hz)，4.25-4.20(2H，m)，2.06-1.99(2H，m)，1.25(3H，t，J=7Hz)，1.08(3H，t，J=7Hz).
(參考例4)2-{4-[胺基(羥亞胺基)甲基]苯氧基}丁酸乙酯
於參考例3所得化合物(9.97g、42.0mmol)之乙醇(42.0mL)溶液，於室溫添加50%羥胺水溶液(8.32mL、126mmol)，於80℃攪拌2小時半。回到室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1、v/v)精製，得標題化合物(9.82g、產率：88%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.54(2H，d，J=9Hz)，6.89(2H，d，J=9Hz)，4.81(2H，s)，4.58(1H，t，J=6Hz)，4.22(2H，q，J=7Hz)，2.03-1.97(2H，m)，1.2，4(3H，t，J=7Hz)，1.08(3H，t，J=8Hz).
(參考例5)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯
於參考例4所得化合物(3.00g、11.3mmol)之吡啶(16.0mL)溶液，於室溫添加異丁醯氯(1.29mL、12.4mmol)，於100℃攪拌2小時。回到室溫後，將反應液減壓濃縮而加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以1M-鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1、v/v)精製，得標題化合物(3.25g、產率：91%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.00(2H，d，J=9Hz)，6.95(2H，d，J=9Hz)，4.62(1H，t，J=6Hz)，4.22(2H，q，J=7Hz)，3.31-3.22(1H，m)，2.05-1.99(2H，m)，1.45(6H，d，J=7Hz)，1.24(3H，t，J=7Hz)，1.10(3H，t，J=7Hz).
(參考例6)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
將參考例5所得化合物(1.50g、4.71mmol)溶解於四氫呋喃(6.00mL)-甲醇(6.00mL)溶液，添加1M-氫氧化鈉水溶液(5.65mL、5.65mmol)，於室溫攪拌30分。將反應液減壓濃縮，添加水及1M-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷洗淨，得標題化合物(1.30g、產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.00(2H，d，J=9Hz)，6.98(2H，d，J=9Hz)，4.69(1H，dd，J=6Hz，5Hz)，3.31-3.25(1H，m)，2.10-2.03(2H，m)，1.45(6H，d，J=7Hz)，1.13(3H，t，J=7Hz).
(參考例7)2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸甲酯
於參考例6所得化合物(1.37g、4.71mmol)之二甲基甲醯胺(24.0mL)溶液，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(722mg、4.71mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(1.81g、9.43mmol)，於同溫攪拌15分。添加參考例2所得化合物(1.00g、4.71mmol)而攪拌15分，更於100℃攪拌3小時。回到室溫後，反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：0→3：1、v/v)精製，得標題化合物(1.65g、產率：75%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.05(1H，dd，J=10Hz，8Hz)，8.01(2H，d，J=9Hz)，7.92(1H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.87(1H，dd，J=10Hz，2Hz)，7.06(2H，d，J=9Hz)，5.51(1H，dd，J=7Hz，6Hz)，3.96(3H，s)，3.29-3.22(1H，m)，2.34-2.20(2H，m)，1.43(6H，d，J=7Hz)，1.14(3H，t，J=7Hz).
(參考例8)2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
於參考例7所得化合物(1.64g、3.52mmol)之四氫呋喃(4.00mL)-甲醇(4.00mL)溶液添加1M氫氧化鈉水溶液(4.22mL、4.22mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮而加水，水層以乙醚洗淨後，加1M鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷-乙醚(10：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物(1.44g、產率：91%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.14(1H，dd，J=10Hz，8Hz)，8.01(2H，d，J=9Hz)，7.97(1H，dd，J=8Hz，1Hz)，7.91(1H，dd，J=10Hz，1Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，5.52(1H，dd，J=7Hz，6Hz)，3.29-3.23(1H，m)，2.35-2.20(2H，m)，1.44(6H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=8Hz).
(參考例9)4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於4-溴-2-甲基苯甲酸(2.00g、9.30mmol)之甲醇(20.0mL)溶液添加濃硫酸(500μL)，於80℃攪拌5小時。回到室溫後，於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨1回後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物(2.02g、產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.78(1H，d，J=9Hz)，7.41(1H，d，J=2Hz)，7.38(1H，dd，J=9Hz，2Hz)，3.89(3H，s)，2.58(3H，s).
(參考例10)4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯
於參考例9所得化合物(498mg、2.32mmol)之二甲基乙醯胺(4.62mL)溶液添加氰化鋅(163mg、1.39mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(42mg、46.3μmol)及1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(51mg、92.6μmol)，於90℃攪拌2小時。回到室溫後，於反應液添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1、v/v)精製，得標題化合物(294mg、產率：73%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.97(1H，d，J=8Hz)，7.55-7.53(2H，m)，3.93(3H，s)，2.62(3H，s).
(參考例11)4-[胺基(羥亞胺基)甲基]-2-甲基苯甲酸甲酯
將4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯代之以參考例10所得化合物(294mg、1.68mmol)，仿參考例2，得標題化合物(255mg、產率：73%)。
1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD)δppm：7.89(1H，d，J=8Hz)，7.58(1H，s)，7.55(1H，d，J=8Hz)，3.88(3H，s)，2.59(3H，s).
(參考例12)4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
將4-胺基(羥亞胺基)甲基-2-氟苯甲酸甲酯代之以參考例11所得化合物(120mg、0.576mmol)，仿參考例7，得標題化合物(200mg、產率：75%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.02-7.93(5H，m)，7.07(2H，d，J=9Hz)，5.51(1H，t，J=6Hz)，3.92(3H，s)，3.25(1H，sept，J=7Hz)，2.66(3H，s)，2.34-2.20(2H，m)，1.43(6H，d，J=7Hz)，1.14(3H，t，J=7Hz).
(參考例13)4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸甲酯代之以參考例12所得化合物(154mg、0.333mmol)，仿參考例8，得標題化合物(113mg、產率：76%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.15(1H，d，J=8Hz)，8.02-7.98(4H，m)，7.08(2H，d，J=9Hz)，5.52(1H，t，J=6Hz)，3.26(1H，sept，J=7Hz)，2.72(3H，s)，2.35-2.21(2H，m)，1.44(6H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例14)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯
於後述實施例7所得化合物(69.2mg、0.136mmol)之二甲基甲醯胺(1.00mL)溶液添加N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(47.6mg、0.272mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(78.1mg、0.405mmol)及4-二甲胺基吡啶(1.70mg、0.0183mmo1)，於室溫攪拌1小時。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇=99：1→90：10、v/v)精製，得標題化合物(91mg、產率：100%)。
(參考例15)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例6所得化合物(100mg、0.196mmol)，仿參考例14，得標題化合物之粗生成物(125mg)。
(參考例16)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丁酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例10所得化合物(274mg、0.523mmol)，仿參考例14，得標題化合物之粗生成物(358mg)。
(參考例17)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丁酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例9所得化合物(220mg、0.420mmol)，仿參考例14，得標題化合物之粗生成物(274mg)。
(參考例18)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}-2-甲基丙酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例8所得化合物(133mg、0.254mmol)，仿參考例14，得標題化合物(173mg、產率：100%)。
(參考例19)乙醇酸4-甲氧基苄酯
於乙醇酸(2.00g、26.3mmol)之水(2.00mL)溶液添加碳酸氫鈉(2.20g、26.3mg)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓蒸除溶劑，於所得殘渣之二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液添加對甲氧基苄基氯(4.10g、26.3mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液加水而以乙酸乙酯萃取，所得有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物(4.24g)。
(參考例20){[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙酸4-甲氧基苄酯
於參考例19所得化合物(4.25g、25.7mmol)之二氯甲烷(70.0mL)溶液添加4-二甲胺基吡啶(3.80g、2.57mmol)、氯甲酸烯丙酯(3.30mL、30.8mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液，於室溫攪拌30分。於反應液加水，以二氯甲烷萃取，所得有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=19：1→1：1、v/v)，得標題化合物之粗生成物(4.69g)。
(參考例21)[(烯丙氧基)羰基]氧乙酸
於參考例20所得化合物(4.69g、16.5mmol)添加三氟甲磺酸(20.0mL)及甲氧苯(3.40mL、49.6mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液添加甲苯(100mL)，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物(2.90g)。
(參考例22){[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯
於後述實施例7所得化合物(344mg、0.676mmol)之二甲基甲醯胺(7.00mL)溶液添加參考例21所得化合物(163mg、1.01mmol)、4-二甲胺基吡啶(8.26mg、0.0676mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(389mg、2.03mmol)，於室溫攪拌2小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1、v/v)精製，得標題化合物(300mg、產率：75%)。
(參考例23)2-重氮基-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮
將4-溴-3-氟苯甲酸(5.00g、22.8mmol)之二氯甲烷(50.0mL)溶液於室溫添加二甲基甲醯胺(5滴)及草醯氯(2.39mL、27.4mmol)，於同溫攪拌1小時半後，減壓蒸除溶劑。將所得殘渣溶解於四氫呋喃(15.0mL)-乙腈(15.0mL)，於室溫添加三乙胺(6.36mL、45.7mmol)及2M-三甲基矽烷基重氮甲烷四氫呋喃溶液(22.8mL、45.7mmol)，而攪拌30分。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回、有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以己烷-乙酸乙酯(10：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物之粗生成物(3.36g)。
(參考例24)2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮
將參考例23所得化合物(3.35g、約13.8mmol)之二氯甲烷(14.0mL)溶液於冰水冷下添加30%溴化氫乙酸溶液(3.50mL、過量)，於同溫攪拌10分。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以己烷-乙酸乙酯(10：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物之粗生成物(3.92g)。
(參考例25)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸2-(4-溴-3-氟苯基)-2-側氧乙酯
將參考例24所得化合物(500mg、1.69mmol)及參考例6所得化合物(540mg、1.86mmol)之丙酮(9.00mL)溶液於室溫添加三乙胺(353μL、2.53mmol)，於同溫攪拌2小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物(854mg)。
(參考例26)3-(4-{1-[4-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-唑-2-基]丙氧基}苯基)-5-異丙基-1,2,4-二唑
於參考例25所得化合物(854mg、1.69mmol)添加三氟乙酸銨(1.70g、過量)，於150℃攪拌6小時。回到室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：1、v/v)精製，得標題化合物(554mg)。
(參考例27)2-氟-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,3-唑-4-基)苯甲酸
將參考例26所得化合物(496mg、1.02mmol)之二甲基甲醯胺(2.50mL)-甲醇(2.50mL)溶液於室溫添加三乙胺(426μL、3.06mmol)及[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(167mg、0.204mmol)，於一氧化碳氣流下80℃攪拌5小時。回到室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得殘渣(300mg)溶解於四氫呋喃(1.60mL)-甲醇(800μL)，添加1M-氫氧化鈉水溶液(773μL、0.773mmol)，於室溫攪拌2小時半。將反應液減壓濃縮而加水，水層以乙醚洗淨後，添加1M-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷-乙醚(10：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物之粗生成物(262mg)。
(參考例28)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，3-唑-4-基)苄醯基]胺基}丙酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例18所得化合物(20.0mg、39.3μmol)，仿參考例14，得標題化合物(26mg)。
(參考例29)2-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯
將參考例4所得化合物(4.10g、15.4mmol)，而異丁醯氯代之以丙醯氯(1.47mL、17.0mmol)，仿參考例5，得標題化合物(1.95g、產率：42%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.00(2H，d，J=8Hz)，6.96(2H，d，J=8Hz)，4.63(1H，t，J=6Hz)，4.23(2H，q，J=7Hz)，2.96(2H，q，J=7Hz)，2.02(2H，q，J=7Hz)，1.44(3H，t，J=7Hz)，1.25(3H，t，J=7Hz)，1.10(3H，t，J=7Hz).
(參考例30)2-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯代之以參考例29所得化合物(1.95g、6.41mmol)，仿參考例6，得標題化合物(1.77g、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.00(2H，d，J=9Hz)，6.99(2H，d，J=9Hz)，4.69(1H，t，J=6Hz)，2.97(2H，q，J=8Hz)，2.11-2.05(2H，m)，1.44(3H，t，J=8Hz)，1.13(3H，t，J=8Hz).
(參考例31)4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸代之以參考例30所得化合物(1.97g、7.13mmol)，仿參考例7，得標題化合物(1.94g、產率：60%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.07-7.99(3H，m)，7.93(1H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.88(1H，dd，J=11Hz，2Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，5.51(1H，t，J=6Hz)，3.96(3H，s)，2.96(2H，q，J=7Hz)，2.34-2.18(2H，m)，1.43(3H，t，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例32)4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸甲酯代之以參考例31所得化合物(1.94mg、4.29mmol)，仿參考例8，得標題化合物(1.66g、產率：88%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.16-8.14(1H，m)，8.01(2H，d，J=9Hz)，7.97(1H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.92(1H，dd，J=11Hz，2Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，5.52(1H，t，J=6Hz)，2.96(2H，q，J=8Hz)，2.31-2.24(2H，m)，1.43(3H，t，J=8Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例33)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例20所得化合物(280mg、0.565mmol)，仿參考例14，得標題化合物(210mg、產率：98%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.19-8.15(1H，m)，8.02-7.97(3H，m)，7.86(1H，dd，J=11Hz，2Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，6.83-6.78(1H，m)，5.51(1H，t，J=6Hz)，5.06-5.01(1H，m)，4.59-4.52(1H，m)，4.28(2H，br-dd，J=12Hz，4Hz)，3.95(2H，br-d，J=5Hz)，2.95(2H，q，J=8Hz)，2.32-2.25(2H，m)，1.45-1.41(12H，m)，1.32(3H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例34)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例21所得化合物(183mg、0.369mmol)，仿參考例14，得標題化合物(210mg、產率：87%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.20-8.18(1H，m)，8.02-7.97(3H，m)，7.86(1H，dd，J=11Hz，2Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，6.82-6.77(1H，m)，5.51(1H，t，J=6Hz)，5.04-5.00(1H，m)，4.59-4.52(1H，m)，4.28(2H，br-dd，J=12Hz，4Hz)，3.95(2H，br-d，J=5Hz)，2.95(2H，q，J=8Hz)，2.34-2.20(2H，m)，1.45-1.41(12H，m)，1.32(3H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例35)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}-2-甲基丙丙酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例22所得化合物(355mg、0.697mmol)，仿參考例14，得標題化合物(360mg、產率：77%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.15-8.11(1H，m)，8.02-7.96(3H，m)，7.84(1H，dd，J=11Hz，2Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，6.68-6.65(1H，m)，5.51(1H，t，J=6Hz)，5.04-4.99(1H，m)，4.42(2H，s)，3.95(2H，br-d，J=6Hz)，2.95(2H，q，J=8Hz)，2.34-2.20(2H，m)，1.49(6H，s，)，1.45-1.41(12H，m)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例36)2-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯
將參考例4所得化合物(4.00g、15.0mmol)，而異丁醯氯代之以環丙烷羰基氯(1.52mL、16.5mmol)，仿參考例5，得標題化合物(2.01g、產率：42%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.96(2H，d，J=9Hz)，6.94(2H，d，J=9Hz)，4.62(1H，t，J=6Hz)，4.23(2H，q，J=7Hz)，2.26-2.21(1H，m)，2.04-1.99(2H，m)，1.31-1.27(4H，m)，1.24(3H，t，J=7Hz)，1.09(3H，t，J=7Hz).
(參考例37)2-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯代之以參考例36所得化合物(2.01g、6.35mmol)，仿參考例6，得標題化合物(1.83g、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.96(2H，d，J=9Hz)，6.97(2H，d，J=9Hz)，4.68(1H，t，J=6Hz)，2.28-2.24(1H，m)，2.11-2.03(2H，m)，1.33-1.22(4H，m)，1.13(3H，t，J=7Hz).
(參考例38)4-(5-{1-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸代之以參考例37所得化合物(951mg、3.30mmol)，仿參考例7，得標題化合物(930mg、產率：61%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.07-8.03(1H，m)，7.97(2H，d，J=9Hz)，7.94-7.86(2H，m)，7.06(2H，d，J=9Hz)，5.51(1H，t，J=6Hz)，3.97(3H，s)，2.34-2.20(3H，m)，1.31-1.21(4H，m)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例39)4-(5-{1-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸甲酯代之以參考例38所得化合物(930mg、2.00mmol)，仿參考例8，得標題化合物(900mg、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.16-8.12(1H，m)，7.98-7.95(3H，m)，7.91(1H，dd，J=11Hz，2Hz)，7.06(2H，d，J=9Hz)，5.51(1H，t，J=7Hz)，2.34-2.20(3H，m)，1.31-1.21(4H，m)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例40)N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以後述實施例27所得化合物(243mg、0.479mmol)，仿參考例14，得標題化合物(260mg、產率：82%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.20-8.16(1H，m)，7.99-7.96(3H，m)，7.86(1H，dd，J=12Hz，2Hz)，7.06(2H，d，J=9Hz)，6.82-6.77(1H，m)，5.50(1H，t，J=6Hz)，5.05-5.00(1H，m)，4.60-4.51(1H，m)，4.28(2H，br-dd，J=12Hz，4Hz)，3.95(2H，br-d，J=6Hz)，2.34-2.19(3H，m)，1.43(9H，s)，1.32(3H，d，J=7Hz)，1.29-1.29(4H，m)，1.14(3H，t，J=7Hz).
(參考例41)4-氰基-2-氟苯甲酸第三丁酯
於4-氰基-2-氟苯甲酸(100.0g、605.6mmol)之第三丁醇(1000mL)-四氫呋喃(500mL)溶液添加二碳酸二-第三丁酯(145.4g、666.2mmol)，於60℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，將不溶物以矽藻土濾除，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物。
(參考例42)4-胺基(羥亞胺基)甲基-2-氟苯甲酸第三丁酯
於參考例41所得化合物(11.0g、66.6mmol)之乙醇(100mL)-四氫呋喃(50mL)溶液添加50%羥胺水溶液(60mL、100mmol)，於80℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以水洗淨，減壓下於40℃乾燥2日，得標題化合物(150.0g、產率：98%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.89(1H，t，J=8Hz)，7.44(2H，dd，J=8，2Hz)，7.39(2H，dd，J=11，2Hz)，4.90(2H，s)，1.60(9H，s).
(參考例43)N’,4-二羥基苯甲胺基亞胺
將4-氰酚(20.0g、168.mmol)之乙醇(300mL)溶液於室溫添加50%羥胺水溶液(13.3mL、202mmol)，於80℃攪拌2小時。回到室溫後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以水、乙酸乙酯洗淨，得標題化合物(21.9g、產率：86%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：9.59(1H，s)，9.35(1H，s)，7.47(2H，d，J=9Hz)，6.73(2H，d，J=9Hz)，5.63(2H，s).
(參考例44)4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯酚
將參考例43所得化合物(15.0g、99.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液於室溫添加異丁酸酐(16.6mL、99.3mmol)，於0℃攪拌30分。其後昇溫為100℃攪拌7小時。將反應液冷卻至室溫後加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷-乙酸乙酯(10：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物(18.9g、產率：93%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.97(2H，d，J=9Hz)，6.91(2H，d，J=9Hz)，5.39(1H，s)，3.33-3.22(1H，m)，1.45(6H，d，J=7Hz).
(參考例45)(2R)-2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
於60%氫化鈉(18.8g、0.49mol)之二烷(700mL)溶液將參考例44所得化合物之1,4-二烷(100mL)溶液於0℃添加，於室溫攪拌10分。其後於反應液添加(S)-2-氯丁酸(18.0g、147mmol)之二烷(100mL)溶液，於80℃攪拌4小時。反應液冷卻為0℃後，添加飽和氯化銨水溶液，添加2N鹽酸至pH=3。以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷-乙酸乙酯(1：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物(30.5g、產率：86%)。
1 H-NMR(500MHz，CDCl3 )δppm：8.00(2H，d，J=9Hz)，6.98(2H，d，J=9Hz)，4.69(1H，t，J=6Hz)，3.32-3.24(1H，m)，2.08-2.05(2H，m)，1.45(6H，d，J=7Hz)，1.13(3H，t，J=7Hz).
(參考例46)2-氟-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸第三丁酯
將參考例45所得化合物(30.6g、105mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(500mL)溶液於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(14.2mg、105mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(40.3g、210mmol)，於同溫攪拌30分。添加參考例42所得化合物(26.8g、105mmol)而攪拌30分，更於100℃攪拌4小時。回到室溫後，反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以水及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15、v/v)精製，得標題化合物(45.2g、產率：84%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.01(2H，d，J=9Hz)，7.96(1H，t，J=8Hz)，7.89(1H，dd，J=8，2Hz)，7.83(1H，dd，J=11，1Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，5.50(1H，t，J=6Hz)，3.31-3.20(1H，m)，2.36-2.18(2H，m)，1.61(9H，s)，1.43(6H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(參考例47)2-氟-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
於參考例46所得化合物(45.2g、89.4mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液添加三氟乙酸(300mL)，於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，以甲苯(100mL)共沸2回，得標題化合物(33.1g、產率：82%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.13(1H，t，J=8Hz)，8.01(2H，d，J=9Hz)，7.96(1H，d，J=8Hz)，7.90(1H，d，J=11Hz)，7.07(2H，d，J=9Hz)，5.51(1H，t，J=7Hz)，3.28-3.23(1H，m)，2.34-2.20(2H，m)，1.43(6H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz).
(實施例1)4-[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]嗎啉
將參考例8所得化合物(70.0mg、0.155mmol)之二氯甲烷(1.60mL)溶液於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(28.4mg、0.186mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(35.6mg、0.186mmol)，攪拌15分。添加嗎啉(16.2μL、0.186mmol)，更攪拌1小時。反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取2回後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1、v/v)精製，得標題化合物(80mg、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.04-7.85(4H，m)，7.58-7.52(1H，m)，7.11-7.07(2H，m)，5.53(1H，m)，3.90-3.63(6H，m)，3.42-3.23(3H，m)，2.38-2.22(2H，m)，1.46(6H，d，J=7Hz)，1.17(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ )m/z：522[M+H]+ .
(實施例2)N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苄醯胺
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸代之以參考例13所得化合物(101mg、0.225mmol)、嗎啉代之以(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇(26μL、0.338mmol)，仿實施例1，得標題化合物(17mg、產率：15%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.04-7.92(4H，m)，7.49(1H，d，J=7Hz)，7.10(2H，d，J=8Hz)，6.10-6.00(1H，br-s)，5.52(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.25(1H，m)，3.87-3.64(2H，m)，3.31-3.25(1H，m)，2.53(3H，s)，2.38-2.20(2H，m)，1.70-1.50(1H，br-s)，1.46(6H，d，J=7Hz)，1.32(3H，d，J=7Hz)，1.17(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：507[M+H]+ .
(實施例3)2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-(2-甲氧乙基)苄醯胺
將嗎啉代之以2-甲氧基乙胺(16.0μL、0.186mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(78mg、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.23(1H，t，J=8Hz)，8.05-7.86(4H，m)，7.13-7.08(3H，m)，5.53(1H，d，J=7Hz)，3.78-3.59(4H，m)，3.44(3H，s)，3.32-3.23(1H，m)，2.38-2.22(2H，m)，1.46(6H，d，J=7Hz)，1.18(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ )m/z：510[M+H]+ .
(實施例4)2-氟-N-(2-羥乙基)-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將嗎啉代之以乙醇胺(11.1μL、0.186mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(71mg、產率：93%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.24(1H，t，J=8Hz)，8.05-7.88(4H，m)，7.12-7.08(3H，m)，5.53(1H，d，J=7Hz)，3.93-3.68(4H，m)，3.31-3.25(1H，m)，2.36-2.24(3H，m)，1.46(6H，d，J=7Hz)，1.17(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ )m/z：496[M+H]+ .
(實施例5)2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將參考例8所得化合物(37.5mg、0.0829mmol)之四氫呋喃(0.50mL)溶液於室溫添加1,1’-羰基二咪唑(20.2mg、0.124mmol)，於同溫攪拌30分後，添加28w/w%氨水(0.50mL、過量)，更於同溫攪拌10分。反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：2、v/v)精製，得標題化合物(37mg、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.27(1H，t，J=8Hz)，8.07-7.88(4H，m)，7.11-7.06(2H，m)，6.76-6.70(1H，m)，5.97-5.90(1H，m)，5.54(1H，d，J=7Hz)，3.31-3.25(1H，m)，2.38-2.20(2H，m)，1.46(6H，d，J=7Hz)，1.17(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ )m/z：452[M+H]+ .
(實施例6)2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將嗎啉代之以(S)-(-)-2-胺基-1-丙醇(16.0μL、0.273mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(82mg、產率：88%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.20-7.72(5H，m)，7.75-7.72(2H，m)，5.97(1H，t，J=7Hz)，4.74(1H，t，J=7Hz)，3.98-3.92(1H，m)，3.45-3.20(4H，m)，2.20-2.15(2H，m)，1.33(6H，d，J=7Hz)，1.10(3H，d，J=7Hz)，1.02(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ )m/z：510[M+H]+ .
(實施例7)2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將嗎啉代之以(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(23.0μL、0.290mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(85mg、產率：86%)。
1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δppm：8.18(1H，d，J=8Hz)，7.93(2H，d，J=9Hz)，7.87-7.73(2H，m)，7.22(2H，d，J=9Hz)，5.99(1H，t，J=7Hz)，4.75(1H，t，J=6Hz)，4.03-3.90(1H，m)，3.48-3.38(1H，m)，3.37-3.20(3H，m)，2.22-2.15(2H，m)，1.34(6H，d，J=7Hz)，1.11(3H，d，J=7Hz)，1.02(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ )m/z：510[M+H]+ .
(實施例8)2-氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將嗎啉代之以2-胺基-2-甲基-1-丙醇(29.5μL、0.332mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(82mg、產率：72%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：7.95-7.70(7H，m)，7.25-7.20(2H，m)，5.97(1H，t，J=7Hz)，4.88(1H，t，J=6Hz)，3.60-3.42(2H，m)，3.33-3.25(1H，m)，2.20-2.13(1H，m)，1.32(3H，d，J=7Hz)，1.28(6H，s)，1.03(6H，d，J=7Hz)；MS(FAB+ )m/z：524[M+H]+ .
(實施例9)2-氟-N-[(1S)-1-(羥甲基)丙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將嗎啉代之以(S)-2-胺基丁-1-醇(42.0μL、0.444mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(147mg、產率：63%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.10(1H，d，J=8Hz)，7.95-7.70(5H，m)，7.24-7.19(2H，m)，5.97(1H，t，J=6Hz)，4.69(1H，t，J=6Hz)，3.85-3.75(1H，m)，3.47-3.22(3H，m)，2.20-2.13(2H，m)，1.69-1.54(1H，m)，1.41-1.32(7H，m)，1.42(3H，t，J=7Hz)，1.09(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ ) m/z：524[M+H]+ .
(實施例10)2-氟-N-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將嗎啉代之以(R)-2-胺基丁-1-醇(16.0μL、0.186mmol)，仿實施例1，得標題化合物(297mg、產率：86%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.23(1H，t，J=8Hz)，8.05-7.87(4H，m)，7.13-6.85(3H，m)，5.53(1H，d，J=7Hz)，4.21-4.13(1H，m)，3.86(1H，dd，J=11Hz，4Hz)，3.76(1H，dd，J=11Hz，7Hz)，3.31-3.25(1H，m)，2.38-2.22(2H，m)，1.80-1.48(3H，m)，1.46(6H，d，J=7Hz)，1.17(3H，t，J=7Hz)，1.07(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ ) m/z：524[M+H]+ .
(實施例11)2-氟-N-(3-羥基丙基)-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將嗎啉代之以3-胺基-1-丙醇(50μL、0.663mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(210mg、產率：93%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.17(1H，t，J=8Hz)，8.01-7.78(4H，m)，7.24-7.00(3H，m)，5.47(1H，t，J=7Hz)，3.78-3.63(4H，m)，3.25-3.18(1H，m)，2.35-2.15(2H，m)，1.84-1.75(2H，m)，1.41(6H，d，J=7Hz)，1.12(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：511[M+H]+ .
(實施例12)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯　鹽酸鹽
於參考例14所得化合物(90.6mg、0.136mmol)之乙酸乙酯(1.00mL)溶液添加4M-鹽酸水溶液(1.00mL)，於室溫攪拌4小時。將反應液減壓蒸除溶劑，殘渣以乙醚洗淨，得標題化合物(52mg、產率：64%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.49(1H，d，J=8Hz)，8.36-8.23(2H，m)，7.95-7.71(4H，m)，7.25-7.18(2H，m)，5.98(1H，t，J=7Hz)，4.33-4.07(3H，m)，3.79(2H，s)，3.84-3.87(3H，m)，2.20-2.14(2H，m)，1.33(6H，d，J=7Hz)，1.17(3H，d，J=7Hz)，1.03(3H，d，J=7Hz)；MS(FAB+ ) m/z：567[M+H]+ .
(實施例13)甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例15所得化合物(123mg、0.184mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(63mg、產率：57%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.49(1H，d，J=8Hz)，8.46-8.23(2H，m)，7.99-7.71(4H，m)，7.30-7.25(2H，m)，6.04(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.16(3H，m)，3.89(2H，s)，3.84-3.87(3H，m)，2.20-2.14(2H，s)，1.39(6H，d，J=7Hz)，1.24(3H，d，J=7Hz)，1.09(3H，d，J=7Hz)；MS(FAB+ ) m/z：567[M+H]+ .
(實施例14)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丁酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例16所得化合物(358mg、0.523mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(308mg、產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.63-8.33(3H，m)，8.02-7.75(5H，m)，7.32-7.24(2H，m)，6.04(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.09(3H，m)，3.83(2H，s)，2.26-2.21(2H，m)，1.75-1.49(2H，m)，1.34(6H，d，J=7Hz)，1.36-1.25(1H，m)，1.13-0.83(7H，m)；MS(FAB+ ) m/z：581[M+H]+ .
(實施例15)甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丁酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例17所得化合物(274mg、0.403mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(49mg、產率：20%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.39-8.22(3H，m)，8.02-7.75(4H，m)，7.29-7.27(2H，m)，6.03(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.17(3H，m)，3.85(2H，s)，2.28-2.19(2H，m)，1.75-1.55(2H，m)，1.39(6H，d，J=7Hz)，1.09(3H，t，J=7Hz)，0.97(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI)m/z：581[M+H]+ .
(實施例16)甘胺酸2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}-2-甲基丙酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例18所得化合物(169mg、0.523mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(129mg、產率：84%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.52-8.34(3H，m)，8.20(1H，s)，8.01-7.72(5H，m)，7.30-7.26(2H，m)，6.04(1H，t，J=7Hz)，4.40(2H，s)，3.87(2H，s)，2.26-2.20(2H，m)，1.41(6H，s)，1.38(6H，d，J=7Hz)，1.38-1.36(1H，br-s)，1.09(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ ) m/z：581[M+H]+ .
(實施例17)乙醇酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}-2-甲基丙酯
於參考例22所得化合物(300mg、0.505mmol)之四氫呋喃(5.00mL)溶液添加三苯膦(58.3mg、0.224mmol)、雙甲酮(46.0mg、0.329mmol)及肆三苯膦鈀(58.4mg、0.0505mmol)，於室溫攪拌4小時。將反應液減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1、v/v)精製，得標題化合物(252mg、產率：77%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.49(1H，d，J=8Hz)，8.00-7.75(5H，m)，7.25-7.18(2H，m)，6.04(1H，t，J=7Hz)，5.35(1H，t，J=7Hz)，4.32-4.04(6H，m)，2.26-2.22(2H，m)，1.40(6H，d，J=7Hz)，1.19(3H，d，J=7Hz)，1.09(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ ) m/z：568[M+H]+ .
(實施例18)2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,3-唑-4-基)苄醯胺
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸代之以參考例27所得化合物(70.0mg、0.155mmol)，而嗎啉代之以(R)-2-胺基-1-丙醇(14.4μL、0.186mmol)，仿實施例1，得標題化合物(56mg、產率：72%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.14(1H，t，J=8Hz)，8.03-7.99(3H，m)，7.60-7.56(2H，m)，7.15-7.10(2H，m)，6.96-6.85(1H，m)，5.37(1H，t，J=7Hz)，4.40-4.32(1H，m)，3.83(1H，dd，J=11Hz，4Hz)，3.70(1H，dd，J=11Hz，6Hz)，3.30-3.25(1H，m)，2.33-2.16(3H，m)，1.46(6H，d，J=7Hz)，1.34(3H，d，J=7Hz)，1.12(3H，t，J=7Hz)
MS(FAB+ ) m/z：509[M+H]+ .
(實施例19)甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,3-唑-4-基)苄醯基]胺基}丙酯鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例28所得化合物(123mg、0.184mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(19mg、產率：85%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.73-8.57(2H，br-s)，8.00-7.88(4H，m)，7.46-7.02(5H，m)，5.32(1H，t，J=7Hz)，4.47-4.05(4H，m)，3.30-3.19(1H，m)，2.33-2.09(5H，m)，1.43(6H，d，J=7Hz)，1.31-1.25(2H，m)，1.07(3H，t，J=7Hz)；MS(FAB+ ) m/z：566[M+H]+ .
(實施例20)4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苄醯胺
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸代之以參考例32所得化合物(300mg、0.684mmol)，仿實施例6之方法，得標題化合物(280mg、產率：83%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.18(1H，t，J=8Hz)，8.00-7.82(4H，m)，7.08-6.86(3H，m)，5.49(1H，t，J=7Hz)，4.38-4.27(1H，m)，3.83-3.62(2H，m)，2.93(2H，q，J=7Hz)，2.48-2.40(1H，br-s)，2.33-2.15(2H，m)，1.41(3H，t，J=7Hz)，1.30(3H，d，J=7Hz)，0.86(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：497[M+H]+ .
(實施例21)4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苄醯胺
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸代之以參考例32所得化合物(300mg、0.684mmol)，仿實施例7之方法，得標題化合物(183mg、產率：54%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.18(1H，t，J=8Hz)，8.02-7.81(4H，m)，7.08-6.86(3H，m)，5.49(1H，t，J=7Hz)，4.39-4.26(1H，m)，3.79(1H，dd，J=11Hz，4Hz)，3.66(1H，dd，J=11Hz，7Hz)，2.93(2H，q，J=7Hz)，2.34-2.20(2H，m)，1.61(1H，br-s)，1.41(3H，t，J=7Hz)，1.30(3H，d，J=7Hz)，1.13(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：497[M+H]+ .
(實施例22)4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苄醯胺
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸代之以參考例32所得化合物(400mg、0.912mmol)，仿實施例8之方法，得標題化合物(355mg、產率：76%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.13(1H，t，J=7Hz)，8.01-7.80(4H，m)，7.08-6.83(3H，m)，5.49(1H，t，J=7Hz)，4.39-4.26(1H，br-s)，3.70(2H，s)，2.93(2H，q，J=7Hz)，2.36-2.15(2H，m)，1.43-1.37(9H，m)，1.13(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：511[M+H]+ .
(實施例23)4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-(2-羥乙基)苄醯胺
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸代之以參考例32所得化合物(200mg、0.456mmol)，仿實施例4之方法，得標題化合物(157mg、產率：72%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.20(1H，t，J=8Hz)，8.00-7.83(4H，m)，7.24-6.98(3H，m)，5.49(1H，d，J=7Hz)，3.89-3.63(4H，m)，2.93(2H，q，J=7Hz)，2.35-2.15(2H，m)，1.60-1.52(1H，br-s)，1.41(3H，t，J=7Hz)，1.12(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：482[M+H]+ .
(實施例24)甘胺酸(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例33所得化合物(360mg、0.552mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(244mg、產率：75%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.54(1H，d，J=8Hz)，8.46-8.23(2H，m)，7.99-7.71(5H，m)，7.30-7.25(2H，m)，5.99(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.08(3H，m)，3.78(2H，s)，3.43-3.34(1H，m)，2.92(2H，q，J=7Hz)，2.24-2.14(2H，m)，1.30(3H，t，J=7Hz)，1.19(3H，d，J=7Hz)，1.04(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：554[M+H]+ .
(實施例25)甘胺酸(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例34所得化合物(210mg、0.322mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(170mg、產率：90%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.54(1H，d，J=8Hz)，8.46-8.23(3H，m)，7.95-7.74(5H，m)，7.27-7.19(2H，m)，6.00(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.08(3H，m)，3.78(2H，s)，2.97(2H，q，J=7Hz)，2.24-2.14(2H，m)，1.30(3H，t，J=7Hz)，1.19(3H，d，J=7Hz)，1.04(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：554[M+H]+ .
(實施例26)甘胺酸2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}-2-甲基丙酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯代之以參考例35所得化合物(360mg、0.539mmol)，仿實施例12之方法，得標題化合物(224mg、產率：69%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.50-8.40(2H，br-s)，8.20(1H，s)，8.00-7.24(7H，m)，6.04(1H，t，J=7Hz)，4.40(2H，s)，3.87(2H，s)，3.66-3.60(1H，m)，3.01(2H，q，J=7Hz)，2.26-2.20(2H，m)，1.50(6H，s)，1.35(3H，t，J=7Hz)，1.09(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：568[M+H]+ .
(實施例27)4-(5-{1-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苄醯胺
將2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸代之以參考例39所得化合物(357mg、0.797mmol)，仿實施例7之方法，得標題化合物(280mg、產率：69%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.18(1H，t，J=8Hz)，8.00-7.79(4H，m)，7.05-6.84(3H，m)，5.48(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.25(1H，m)，3.78(1H，dd，J=11Hz，4Hz)，3.66(1H，dd，J=11Hz，7Hz)，2.33-2.15(3H，m)，1.73-1.65(1H，br-s)，1.32-1.02(10H，m)；MS(ESI) m/z：509[M+H]+ .
(實施例28)甘胺酸(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯　鹽酸鹽
於參考例40所得化合物(260mg、0.391mmol)之二氯甲烷(1.00mL)溶液添加三氟乙酸(1.00mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨1回後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=9：1→4：1、v/v)精製。於所得甘胺酸(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯(187mg、0.331mmol)之乙酸乙酯(500μL)溶液添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(248μL、0.994mmol)，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加乙醚而過濾，得標題化合物(170mg、產率：72%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.52(1H，d，J=8Hz)，8.34-8.28(3H，m)，7.93-7.71(5H，m)，7.25-7.18(2H，m)，5.99(1H，t，J=7Hz)，4.35-4.09(3H，m)，3.80(2H，s)，2.43-2.12(3H，m)，1.30-1.02(10H，m)；MS(ESI) m/z：566[M+H]+ .
(實施例29)N,N二甲基甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯　鹽酸鹽
將N-(第三丁氧羰基)甘胺酸代之以N,N-二甲基甘胺酸(68.0mg、0.659mmol)，仿參考例14，得N,N二甲基甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}丙酯。添加4M-鹽酸水溶液(1.00mL)，將反應液減壓蒸除溶劑，得標題化合物(280mg、52%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：10.3-10.2(1H，br-s)，8.55(1H，d，J=8Hz)，7.97-7.71(5H，m)，7.23(2H，d，J=8Hz)，6.00(1H，t，J=7Hz)，4.38-3.27(5H，m)，3.34-3.29(1H，m)，2.82(6H，s)，2.23-2.13(2H，m)，1.18(6H，d，J=7Hz)，1.20(3H，d，J=7Hz)，1.10-1.00(3H，m)；MS(ESI) m/z：596[M+H]+ .
(實施例30)N,N二甲基甘胺酸2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}乙酯　鹽酸鹽
將2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺代之以實施例4所得化合物(390mg、0.787mmol)，仿實施例29之方法，得標題化合物(363mg、產率：74%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：10.3-10.2(1H，br-s)，8.72-8.65(1H，m)，7.95-7.76(5H，m)，7.21(2H，d，J=8Hz)，5.85(1H，t，J=7Hz)，4.29(2H，t，J=7Hz)，4.13(2H，s)，3.58-3.56(2H，m)，3.28-3.26(1H，m)，2.80(6H，s)，2.20-2.13(2H，m)，1.33(6H，d，J=7Hz)，1.03(3H，t，J=7Hz)；MS(ESI) m/z：582[M+H]+ .
參考上述之參考例及實施例，得實施例31～66之化合物。
(實施例67)2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將參考例47所得化合物(100mg、0.222mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(29.9mg、0.222mol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(127.4mg、0.665mol)及(R)-2-胺基-1-丙醇(24.9mg、0.332mol)，於同溫攪拌3小時。其後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取1回，所得有機層以水及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→30：70、v/v)精製，得標題化合物(92.9mg、產率：83%)。
1 H-NMR(500MHz，CDCl3 )δppm：8.20(1H，t，J=8Hz)，8.01-7.98(3H，m)，7.86(1H，dd，J=12，2Hz)，7.06(2H，dd，J=12，3Hz)，6.90(1H，dd，J=12，8Hz)，5.51(1H，t，J=7Hz)，4.37-4.32(1H，m)，3.81(1H，dd，J=11，3Hz)，3.68(1H，dd，J=11，6Hz)，3.30-3.21(1H，m)，2.43(1H，s)，2.31-2.23(2H，m)，1.43(6H，d，J=7Hz)，1.32(3H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=8Hz)；MS(FAB+ ) m/z：510[M+H]+ .
(實施例68)N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺
將參考例47所得化合物(103mg、0.228mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(34.9mg、0.228mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(65.5mg、0.342mmol)及環丙基甲胺(40uL、0.46mmol)，於同溫攪拌30分。其後，反應液加水，以二氯甲烷萃取3回，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50、v/v)精製，得標題化合物(73.5mg、產率：64%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.22(1H，t，J=8Hz)，8.01(2H，d，J=9Hz)，7.97-8.00(1H，m)，7.86(1H，d，J=13Hz)，7.06(2H，d，J=9Hz)，6.82-6.90(1H，m)，5.51(1H，t，J=6Hz)，3.36(2H，dd，J=7，7Hz)，3.29-3.22(1H，m)，2.34-2.20(2H，m)，1.44(6H，d，J=7Hz)，1.15(3H，t，J=7Hz)，1.15-1.02(1H，m)，0.61-0.56(2H，m)，0.30(2H，dd，J=11，5Hz)；MS(FAB+ ) m/z：506[M+H]+ .
(製劑例)
將實施例所得化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合機混合後，以打錠機打錠，得錠劑。
(試驗例1)小白鼠oGTT(口服葡萄糖耐糖試驗)試驗
秤量2.0~10.0mg之被檢化合物後，添加0.5w/v%甲基纖維素溶液，來調製1mg/mL之投與液。或秤量1.0~10.0mg之被檢化合物後，添加N,N-二甲基甲醯胺，作成20mg/mL之化合物溶液，更將此使用0.5w/v%甲基纖維素溶液來稀釋20倍，以最終濃度調製1mg/mL之投與液。將小白鼠C57/BL6J(雄、6～8週齡)由日本查爾斯河公司購入，飼育至9～13週齡，由試驗實施日之前日17時至18時之間開始絕食，至試驗持續絕食。於試驗實施日當日由尾靜脈採血後，將先前調製之投與液經口投與。投與30分後更由尾靜脈採血(此時之血糖值作為pre值)後，將30%葡萄糖溶液以10mL/kg之用量經口投與，施行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，更於15、30、60及120分之時點由尾靜脈採血。將採集之血液離心使血漿分離。將pre值、葡萄糖負荷後15、30、60及120分之血糖值使用分離之血漿以葡萄糖機GXT(A&T公司)來測定，算出相對於媒液投與群之血糖值AUC之降低率(%)。又對於媒液投與群，投與0.5w/v%甲基纖維素溶液、或5%v/v N,N-二甲基甲醯胺/0.5w/v%甲基纖維素混合溶液。
其結果，實施例5、7、14、47～49、52、57、58及64之化合物乃將AUC降低為5%以上且低於20%，實施例1、4、6、8、10～13、15～19、23～26、28、31、33、43～45、55～56、61～63及66～68之化合物乃將AUC降低20%以上。
(試驗例2)大鼠oGTT(口服葡萄糖耐糖試驗)試驗及大鼠血中化合物濃度測定試驗
秤量被檢化合物後，使用0.5w/v%甲基纖維素溶液來調製懸浮液。由日本查爾斯河公司購入Zucker fatty大鼠及Zucker Diabetic Fatty大鼠(雄、8～20週齡)，試驗前以投與群間之血糖值及體重為指標來實施分群。由試驗實施日之前日15時至18時之間開始絕食，至試驗持續絕食。於試驗實施日當日由尾靜脈採血後，將先前調製之懸浮液經口投與。投與30分後更由尾靜脈採血(此時之血糖值作為pre值)後，將50%葡萄糖溶液以4mL/kg之用量經口投與，施行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，更於30分、1、2及3小時之時點由尾靜脈採血。將採集之血液離心使血漿分離。將pre值、葡萄糖負荷後30分、1、2及3小時之血糖值使用分離之血漿以葡萄糖機GXT(A&T公司)來測定，算出相對於媒液投與群之血糖值AUC之降低率(%)。又對於媒液投與群，投與0.5w/v%甲基纖維素溶液。
將上述之方法所得血漿用於被檢化合物之血漿中濃度之測定。更為測定被檢化合物之血漿中濃度，於投與後4小時～8小時，而於24小時後也施行採血。將血漿予以除蛋白處理後，予以液體層析法‧質量分析器來算出血漿中之化合物濃度。
(試驗例3)β細胞(胰臟)之保護試驗
參照Junko Ogawa，et al.，Life Sciences Vol.65，No.12 pp.1287-1296(1999)記載之方法可確認被檢化合物之β細胞(胰臟)保護作用。
[產業上之利用可能性]
本發明之化合物或其藥理容許鹽作為治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因之高血糖症、耐糖能衰竭、糖尿病關連疾病、糖尿病合併症等，及保護β細胞或胰臟之醫藥組成物之有效成分有用。

Claims (19)

  1. 一種如下通式(I)所表示之化合物或其藥理容許鹽， (式中，R1 為氫原子、或經由取代基群α選擇之1個或2個取代基取代之C1~C6烷基，取代基群α為由C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧羰基、可經由取代基群β選擇之取代基取代之羥基、及羧基而成之群，取代基群β為由取代基群γ選擇之1個或2個取代基取代之C1~C6烷羰基、及可經1個C1~C6烷基取代之4~6員雜環羰基而成之群，取代基群γ為由羥基、胺基、(C1~C6烷基)胺基、二(C1~C6烷基)胺基、胺甲醯基、苯基及4~6員之雜環基而成之群，R2 為氫原子、或可經1個羥基取代之C1~C6烷基，或R1 和R2 可與其結合之氮原子一起形成N-吖丁啶基(azetidino group)、N-吡咯啶基(pyrrolidino group)或N-嗎啉基(morpholino group)，該N-吖丁啶基、N-吡咯啶基或N-嗎啉基可經1個羥基或羥基C1~C6烷基取代，R3 及R4 各自獨立為C1~C6烷基，R5 為鹵素原子或C1~C6烷基， R6 為鹵素原子，m及n各自獨立為0~4之整數，V、W、Y及Z皆為CH，X為CH或N)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中X為N。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為經1個或2個羥基取代之C1~C4烷基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為羥乙基、羥異丙基、羥基-1,1-二甲基-乙基或2-羥基-1-(羥甲基)乙基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為經由取代基群α選擇之1個取代基取代之C1~C4烷基，該取代基群α為經由取代基群β選擇之1個取代基取代之羥基，該取代基群β為經由取代基群γ選擇之1個取代基取代之C1~C4烷羰基，該取代基群γ為胺基。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為胺甲基羰氧乙基、胺甲基羰氧異丙基或胺甲基羰氧基-1,1-二甲基-乙基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為C1~C3烷基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為乙基。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R4 為C1~C3烷基。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R4 為乙基或異丙基。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為鹵素原子，且m為1。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氟原子，且m為1。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0。
  15. 一種化合物或其藥理容許鹽，該化合物係選自由以下而成之群：2-氟-N-(2-羥乙基)-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、2-氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、甘胺酸(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺 基}丙酯 鹽酸鹽、甘胺酸2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯基]胺基}-2-甲基丙酯 鹽酸鹽、2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,3-二唑4-基)苄醯胺、甘胺酸(2S)-2-{[2-氟-4-(2-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,3-二唑4-基)苄醯基]胺基}丙酯 鹽酸鹽、4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苄醯胺、甘胺酸(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苄醯基]胺基}丙酯 鹽酸鹽、2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺、及N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苄醯胺。
  16. 一種醫藥組成物，其含有以如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其藥理容許鹽為有效成分。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。
  18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其係用以保護β細胞或胰臟。
  19. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
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