JP2002513397A - エンドセリン拮抗薬：ｎ−〔〔２’−〔〔（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ〕スルホニル〕−４−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕−ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドおよびｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−〔（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル〕−４’−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−スルホンアミドおよびそれらの塩 - Google Patents

エンドセリン拮抗薬：ｎ−〔〔２’−〔〔（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ〕スルホニル〕−４−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕−ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドおよびｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−〔（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル〕−４’−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−スルホンアミドおよびそれらの塩

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、エンドセリン拮抗薬として有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、Ｎ−［［２'−［［（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドおよびＮ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド、およびこれらの塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリン拮抗薬：Ｎ−〔〔２'−〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサゾ リル)アミノ〕スルホニル〕−４−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕 −２−イル〕メチル〕−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドおよびＮ−(４,５− ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−〔(３,３−ジメチル−２−オキソ−１− ピロリジニル)メチル〕−４'−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２ −スルホンアミドおよびそれらの塩 技術分野 本発明は、エンドセリン拮抗薬として有用な化合物、すなわち、Ｎ−〔〔２' −〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)アミノ〕スルホニル〕−４−(２ −オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕−Ｎ,３,３−ト リメチルブタンアミドおよびＮ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２' −〔(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル〕−４'−(２− オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−スルホンアミド、およびそれらの 塩に関する。 発明の簡単な説明 エンドセリン拮抗薬は、就中、エンドセリン・ペプチドのエンドセリン・レセ プタへの結合を抑制しうる化合物であって、高血圧やうっ血性心不全などのエン ドセリン−関連障害の処置に有用である。当該分野では、拮抗薬のエンドセリン を抑制する能力を高めることに加えて、これらの化合物のインビボでの機能的活 性の全般に関するパラメータを改善する追求が続けられている。 本発明は、かかる改善を達成する化合物として、Ｎ−〔〔２'−〔〔(４,５− ジメチル−３−イソキサゾリル)アミノ〕スルホニル〕−４−(２−オキサゾリル )〔１,１'−ビフェニル−２−イル〕メチル〕−Ｎ,３,３−トリメチルブタンア ミドおよびＮ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−〔(３,３−ジメ チル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル〕−４'−(２−オキサゾリル)〔１ ,１'−ビフェニル〕−２−スルホンアミド、およびそれらの塩を提供する。本発 明のエンドセリン拮抗薬は高い薬効を有する以外に、優れた経口の生物学的 利用能、持続作用および胃腸管内での全身前の（pre-systemic）代謝安定性を有 し、このため、特にエンドセリン−関連障害の処置に有用である。 発明の詳細な説明 本発明化合物のＮ−〔〔２'−〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)ア ミノ〕スルホニル〕−４−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−イ ル〕メチル〕−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドは、下記式で示される。 本発明化合物のＮ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−〔(３,３ −ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル〕−４'−(２−オキサゾリ ル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−スルホンアミドは、下記式で示される。 本発明においては、Ｎ−〔〔２'−〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリ ル)アミノ〕スルホニル〕−４−(２−オキサゾリル）〔１,１'−ビフェニル〕− ２−イル〕メチル〕−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドおよびＮ−(４,５−ジ メチル−３−イソキサゾリル)−２'−〔(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピ ロリジニル)メチル〕−４'−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２− スルホンアミドの塩のいずれかおよび全て、特に無機または有機塩基によって形 成されるものが予期される。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性の、生理的 に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩も、たとえば本発明化合物の単離または 精製に有用である。好ましい塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、カリ ウムおよびリチウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネ シウム塩；並びに有機塩基（たとえば有機アミン）によって形成される塩、たと えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ −グルカミドおよびヒドラバミン塩；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸 によって形成される塩である。 本発明の塩はたとえば、Ｎ−〔〔２'−〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサ ゾリル)アミノ〕スルホニル〕−４−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル 〕−２−イル〕メチル〕−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドまたはＮ−(４,５ −ジメチル−３−イソキサゾリル−２'−〔(３,３−ジメチル−２−オキソ−１ −ピロリジニル)メチル〕−４'−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕− ２−スルホンアミドを媒体(たとえば該塩が析出する媒体あるいは水性媒体）中 、所定のイオンと反応させ(たとえば当量の塩基を使用)、次いで凍結乾燥するこ とによって製造することができる。 上述の胃腸管内で全身前の優れた代謝安定性を有する本発明化合物は、３−イ ソキサゾール基を含有する。かかる基は、胃腸管での全身前の代謝安定性を付与 することができるので、本発明は、エンドセリン拮抗薬として有用でかつ優れた 代謝安定性を有しうる、下記一般式で示される新規な化合物を提供するものでも ある。 Ｚ*−ＳＯ2−ＮＨ−(３−イソキサゾール基) ここで、Ｚ*は有機成分、たとえば非置換または置換されたナフチル、フェニ ル、ビフェニルまたはヘテロシクロ（たとえばチオフェニル）であり、“３−イ ソキサゾール基”は、−ＮＨ−基に３位で結合する、非置換または置換されたイ ソキサゾール基である。好ましい“３−イソキサゾール基”は、アルキル（特に 炭素数１〜１２の飽和炭素鎖、たとえばメチル）および／またはハロ（すなわち 、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモ）で非置換または置換された３−イソ キサゾールである。数多くのエンドセリン拮抗薬が以下に示す文献に記載され、 特に特定の化合物について列挙する：Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．５３７８７１５；Ｕ.Ｓ. 特許Ｎｏ．５５１４６９６；Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．５４２０１２３；Ｕ.Ｓ.特許出願 Ｎ ｏ．１１４２５１（１９９３年８月３０日出願）；Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．０８／ ７２８２３８（１９９６年１０月８日出願）；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．７０２ ０１２；Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．０８／７５４７１５（１９９６年１１月２１日出 願）；Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．０８／６９２８６９（１９９６年７月２５日出願） ；Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．６０／０１１９７４（１９９６年２月２０日出願）；Ｕ .Ｓ.特許出願Ｎｏ．６０／０１５０７２（１９９６年４月９日出願）；世界特許 出願(World Patent Application)Ｎｏ．９４／２７９７９；Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．５ ４６４８５３；Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．５５１４６９１；ＥＰ Ｎｏ．６０１３８６； ＥＰＮｏ．６３３２５９；Ｕ.Ｓ.Ｎｏ．５２９２７４０；ＥＰ Ｎｏ．５１０５ ２６；ＥＰ Ｎｏ．５２６７０８；ＥＰ Ｎｏ．６５８５４８；ＵＳ Ｎｏ．５５ ４１１８６；ＷＯ９６／１９４５９；ＷＯ９６／１９４５５；ＥＰ Ｎｏ．７１ ３８７５；ＷＯ９６／２０１７７；ＥＰ Ｎｏ．７３３６２６；ＪＰ Ｎｏ．８０ ５９６３５；ＥＰ Ｎｏ．６８２０１６；ＧＢ Ｎｏ．２２９５６１６；ＷＯ９５ ／２６９５７；Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．５５７１８２１；ＥＰ Ｎｏ．７４３３０７； およびＷＯ９６／３１４９２；たとえば下記の化合物が挙げられる：ボセンタン (bosentan)〔Ｒ０４７−０２０３、Clozel M．らの「The Journal of Pharmacol ogy and Experimental Therapeutics」(Vol．２７０(１)、２２８−２３５頁、 １９９４年），“ボセンタンの薬理学的特性決定、新しい効力のある経口活性は 非ペプチドエンドセリン・レセプタ拮抗薬”〕；および式： のＴＢＣ−１１２５１等〔エンドセリン・インヒビターに関するＩＢＣ国際会議 （ＣＡ州コロナド、１９９６年２月）および２１１回アメリカン・ケミカル・ソ サイアティ・ナショナル・ミーティング（ＬＡ州ニューオリンズ、１９９６年３ 月）〕。これらの化合物はスルホンアミド基−ＳＯ2−ＮＨ−を含有し、スルホ ニル基を介して分子の残りに有機成分が結合する。本発明の上記一般式Ｚ*−Ｓ Ｏ2−ＮＨ−(３−イソキサゾール基)のＺ*基として好ましいものは、上記文献に 記載の化合物のスルホニル基を介して結合する有機成分である。また本発明は、 このような代謝的に安定な化合物を提供する以外に、エンドセリン−関連障害の 処置にこれらの化合物を投与する、該化合物の使用方法をも提供する。 本発明の化合物は、ＥＴ−１、ＥＴ−２および／またはＥＴ−３の拮抗薬であ って、高いＥＴレベルを伴なう状況（たとえば透析、外傷および手術）およびエ ンドセリン−依存障害全ての処置に有用である。このように該化合物は、抗高血 圧剤として用いられる。本発明化合物の１種（または混合物）を有する組成物を 投与することにより、高血圧性哺乳動物（たとえばヒト）宿主の血圧は降下する 。また該組成物は、妊娠誘発高血圧症および昏睡（子癇前症および子癇）、急性 門脈圧冗進症およびエリトロポイエチンによる処置に対する二次的高血圧症にも 有用である。 また本発明化合物は、腎、糸球体および糸球体間質細胞機能に関連する障害、 たとえば急性および慢性腎不全、糸球体傷害、老齢に対する二次的なまたは透析 に関連する腎損傷、腎硬化症（特に、高血圧性腎硬化症）、腎細胞毒（造影剤や シクロスポリンに関連する腎細胞毒を含む）、腎性虚血、一次性膀胱尿管逆流、 糸球体硬化症等の処置にも有用である。また本発明化合物は、パラクリンおよび エンドクリン機能に関連する処理にも使用できる。 また本発明化合物は、内毒血症あるいは内毒素ショック並びに出血性ショック の処置にも有用である。 また本発明化合物は、低酸素性および虚血性疾患に、およびたとえば、心臓， 腎および脳虚血および再灌流（心肺バイパス手段の後に起るものなど）、冠状お よび脳血管痙れん等の処置用の抗虚血剤としても有用である。 さらに本発明化合物は、抗不整脈剤；抗狭心症剤；抗細動剤；抗ぜん息剤；抗 アテローム性動脈硬化および抗動脈硬化剤；心肺バイパス用心臓麻痺溶液の添加 剤；血栓崩壊療法での添加剤；および抗下痢剤としても使用できる。本発明化合 物は、心筋梗塞の療法；末梢血管病（たとえばRaynaud病やタカヤス病）の療 法；心臓肥大（たとえば肥大性心筋症）の処置；成人や新生児の一次性肺動脈高 血圧症（たとえば網生成、塞栓症）および心不全，照射および化学療法傷害に対 する肺動脈高血圧症、あるいは他の外傷の処置；中枢神経系血管障害、たとえば 発作、片頭痛およびクモ膜下出血の処置；中枢神経系行動障害の処置；胃腸疾患 、たとえば潰瘍性大腸炎、Crohn病、胃粘膜損傷、潰瘍および虚血性腸疾患の処 置；胆のうまたは胆管における疾患、たとえば胆管炎の処置；膵炎の処置；細胞 生長の調節；良性前立腺肥大の処置；血管形成術後のあるいは移植術を含むいず れかの処置後の再狭窄；線維症の抑制を含む、うっ血性心不全の療法；左心室拡 張，改変(remodeling)および機能不全の抑制；および肝毒性および突然死の処置 にも使用しうる。本発明化合物は、鎌状血球疾患（該疾患の痛み発症の開始およ び／または進展を含む）の処置；血管周囲細胞腫から生じる高血圧症などのＥＴ −生成腫瘍の有害結果の処置；早期および進行肝臓疾患および付随する合併症を 含む傷害（たとえば肝臓毒性、線維症および肝硬変）の処置；尿路および／また は膀胱の痙れん疾患の処置；肝腎症候群の処置；狼瘡、全身性硬化症、混合クリ オグロブリン血症などの脈管炎を含む免疫学的疾患の処置；および腎不全や肝臓 毒に伴なう線維症の処置に使用しうる。本発明化合物は、代謝および神経学的障 害；癌；インスリン依存および非インスリン依存糖尿病；神経障害；網膜症；母 系呼吸困難症候群；月経困難症；てんかん；出血性および虚血性発作；骨改変； 乾せん；および慢性関節リウマチ、変形性関節症、サルコイド−シスおよび湿疹 性皮膚炎（全種の皮膚炎）などの慢性炎症疾患の療法に使用しうる。 また本発明化合物は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）インヒビター、たとえ ばホスホラミドン；トロンボキサン・レセプタ拮抗薬；カリウム・チャンネル・ オープナー（opener）；トロンビン・インヒビター（たとえばヒルジン等）；成 長因子インヒビター、たとえばＰＤＧＦ活性のモジュレータ；血小板活性因子（ ＰＡＦ）拮抗薬；アンギオテンシンII(A II)レセプタ拮抗薬；レニン・インヒビ ター；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、たとえばカプトプリ ル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、セラナプリル、アラセプリル、エナラプリ ル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよび これらの塩；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；二元ＮＥＰ −ＡＣＥインヒビター：ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ・インヒビター、たとえば プラバスタチンおよびメバコア(mevacor)；スクアレン・シンセターゼ・インヒ ビター；胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばクエストラン(questran)；カルシウ ム・チャンネル・ブロッカー；カリウム・チャンネル・アクチベータ；β−アド レナリン作用剤；抗不整脈剤；利尿薬、たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロ チアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、 メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンゾチア ジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ム ソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンお よびこれらの塩；強心薬グリコシド、たとえばジゴキシン；および血栓崩壊剤、 たとえば組織プラスミノゲン・アクチベータ（ｔｐＡ）、組換えｔＰＡ、ストレ プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノ ゲン・ストレプトキナーゼ・アクチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）と混合して、配 合することもできる。固定用量で配合する場合、かかる混合物製剤において好ま しくは、本発明化合物を下記の用量範囲内、および他の医薬的活性な作用物質に ついては個々の承認されている用量範囲内で使用する。また本発明化合物は、抗 真菌剤および免疫抑制剤、たとえばアンホテリシンＢ、シクロスポリン等と合せ て配合または一緒に併用して、かかる化合物に対する二次的な糸球体収縮および 腎細胞毒を阻止してもよい。 本発明化合物は、上述の疾病にかかり易いことが知られている種々の哺乳動物 種、たとえばヒトに対し、経口または非経口などの適当な方法で、有効量、たと えば約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ、より 好ましくは約０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜２５００ｍｇ、好ましくは 約５〜２０００ｍｇ）の用量範囲内の量を１日１回用量または２〜４回の分割用 量で投与することができる。 活性物質は、本発明化合物の１種または混合物を約５〜５００ｍｇの単位用量 で含有する、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物（製剤）にて、 あるいは創傷治癒用の局所形態で（たとえば本発明化合物０．０１〜５重量％、 １日当り１〜５回処置）、利用することができる。本発明化合物は、通常の方法 で、生理学的に許容しうるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定 剤、フレーバー等と、あるいは許容医薬実務で要求されるプラスチベース(Plast ibase)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)などの局所用担体と調合されてよい。 また本発明化合物は、末梢血管疾患の処置に局所投与し、かつそれ自体をクリ ームまたは軟膏の形状で配合されてよい。 また本発明化合物は、非経口投与用の殺菌溶液または懸濁液などの組成物に配 合することもできる。たとえば、約０．１〜５００ｍｇの本発明化合物を、許容 医薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理学的に許容しうるビヒクル、担体 、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤等と調合されてよい。これらの組成物もしく は製剤における活性物質の量は、上記範囲の適当な用量が得られるように設定す ることが好ましい。 このように本発明は、本明細書記載の新規化合物の新しい使用方法および該新 規化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明が特に意図する方法は、エン ドセリン−関連障害を処置する有効量の本発明化合物を投与することから成る、 哺乳動物のエンドセリン−関連障害を処置する方法である。また本発明が特に意 図する組成物は、エンドセリン−関連障害の処置に有効な量の本発明化合物、お よび生理学的に許容しうるビヒクルまたは担体から成る、エンドセリン−関連障 害の処置用医薬組成物である。本発明化合物はたとえば、本発明の方法または組 成物において、それ単独、または他の本発明化合物の１種以上と組合せておよび ／または他の活性作用剤、たとえばアンギオテシンII（ＡII）レセプタ拮抗薬、 レニン・インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、二 元中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)−ＡＣＥインヒビター、利尿薬、または強心 薬グリコシド、または上記列挙した他の活性作用物質の少なくとも１種と組合せ て使用されてよい。 本発明の方法において、かかる他の作用剤は、本発明化合物の投与の前に、あ るいは同時に、あるいは後に投与されてよい。本発明医薬組成物において、かか る他の作用剤は、上記本発明の方法で記載したように、本発明化合物と共に配合 するか、あるいは別々に投与されてよい。 かかる方法および組成物にあって、特に好ましいのは、高血圧症、特に低レニ ン高血圧症〔Ｊ.Ｅ.BirdのＵ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．６０／０３５８２５（１９９７ 年１月３０日出願）、名称“エンドセリン拮抗薬の投与による低レニン高血圧症 の予防または治療方法”、代理人ドケットＮｏ．ＨＡ７００*〕もしくは肺動脈 高血圧症、特に一次肺動脈高血圧症；良性前立腺肥大；片頭痛；腎、糸球体また は糸球体間質細胞障害；内毒血症；虚血；アテローム性動脈硬化；再狭窄；クモ 膜下出血；およびうっ血性心不全の処置用の場合である。 Ｎ−〔〔２'−〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)アミノ〕スルホニ ル〕−４−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕− Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドおよびＮ−(４,５−ジメチル−３−イソキサ ゾリル)−２'−〔(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル〕 −４'−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−スルホンアミド、お よびこれらの塩は、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．７０２０１２またはＵ.Ｓ.特許出 願Ｎｏ．０８／７５４７１５(１９９６年１１月２１日出願)(代理人ドケットＮ ｏ．ＨＡ６６２ｅ)に記載の如く方法、および／または後記実施例に記載の方法 によって製造することができる。 次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、かかる実施例は本発明 の好ましい具体例である。これらの実施例は、限定よりむしろ例示を意味する。 実施例１ Ｎ−〔〔２'−〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)アミノ〕スルホニ ル〕−４−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕− Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドの製造 Ａ．４,５−ジメチル−３−イソキサゾールアミン塩酸塩 フラスコ内の(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)カルバミン酸１,１−ジ メチルエチルエステル〔２５．０ｇ、１１７．７９ミリモル、コウノイケ・Ｔ． らの「Tet．Lett.」(３７、３３３９−３３４２、１９９６年）の記載に準じ製 造〕に、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン(１００ｍｌ)を加える。混合物を室温で５時 間攪拌し、濃縮してこの工程の標記化合物を固体で得、これを精製せずに次工程 に使用する。 Ｂ．２−ブロモ−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)ベンゼンスル ホンアミド ピリジン７９ml中の上記工程Ａで得られた固体の全部および４−ジメチルアミ ノピリジン(１．４４ｇ、１１．７８ミリモル)に０℃にて、２−ブロモベンゼン スルホニルクロリド(２８．５９ｇ、１１１．９０ミリモル)を１０分にわたり少 量づつ加える。混合物を４０℃で６．５時間攪拌し、濃縮する。残渣をメタノー ル（ＭｅＯＨ）３００ｍｌに溶解し、３％ＮａＨＣＯ3水溶液１０００ｍｌを加 え、混合物を減圧濃縮して、ＭｅＯＨのほとんどを除去する。固体を濾去し、水 性濾液を６Ｎ−ＨＣｌで０℃にてｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ 、４００ｍｌ×２)で抽出する。抽出物を１Ｎ−ＨＣｌ(１００ｍｌ)、Ｈ2Ｏ(１ ００ｍｌ)および塩水(１００ｍｌ)で洗い、乾燥し、濃縮してこの工程の標記化 合物を得る(３４．３２ｇ、純度〜９５％、２工程に対する収率８４％)。Ｒｆ＝ ０．５７(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)。 Ｃ．２−ブロモ−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ−〔(２ −メトキシエトキシ)メチル〕ベンゼンスルホンアミド ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)３４３ｍｌ中の工程Ｂの標記化合物(３２．６ ０ｇ、１０２．７８ミリモル)に０℃にて、ＮａＨ(鉱油中６０％、４．９３ｇ、 １２３．３４ミリモル)を少量づつ加える。室温で３０分間攪拌後、混合物を氷 ／塩浴(−１５℃)で冷却し、２−メトキシエトキシメチルクロリド(１６．００ ｇ、１２８．４８ミリモル)を２０分にわたり滴下する。反応液を氷／塩浴で２ ０分次いで室温で１．５時間攪拌する。反応混合物に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ( １：１)１４００ｍｌを加える。有機層を分離し、水(８００ｍｌ×２)、塩水(４ ００ｍｌ)で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ(２．５：１)を使用するクロマトグラフィーに付して、この工程の標記化 合物(３２．１２ｇ、７５％）を油状物で得る。 Ｄ．Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−ホルミル−Ｎ−〔( ２−メトキシエトキシ)メチル〕−４'−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニ ル〕−２−スルホンアミド テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２６４ｍｌ中の工程Ｃの標記化合物(２２．１６ ｇ、５２．８５ミリモル)の溶液に-９５℃にて、ｎ−ブチル・リチウム(n−BuLi ）ペンタン中２Ｍ溶液、２９．０７ｍｌ、５８．１４ミリモル)を加える。混合 物を-９５℃で１０分間攪拌し、トリメチルボレート(６．５９ｇ、６３．４２ミ リモル)を加え、-７８℃で１５分間攪拌する。冷却浴を取外し、混合物をゆっく りと室温まで加温し、室温で０．５時間攪拌する。次いで混合物を０℃に冷却し 、３Ｎ−ＨＣｌ(１００ｍｌ)を滴下する。３０分の攪拌後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2 (３００ｍｌ、１００ｍｌ)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水３０ｍ ｌで洗い、乾燥し、濃縮して２−ボロノ−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサ ゾリル)−Ｎ−〔(２−メトキシエトキシ)メチル〕ベンゼンスルホンアミドをゴ ム状物で得る。 トルエン２６４ｍｌおよび９５％エタノール(ＥｔＯＨ)１３２ｍｌ中の上記２ −ボロノ−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−Ｎ−〔(２−メトキシ エトキシ)メチル〕ベンゼンスルホンアミドおよび２−ブロモ−５−(２−オキサ ゾリル)ベンズアルデヒド(１３．３２ｇ、５８．１４ミリモル、ヨーロッパ特許 出願Ｎｏ．７０２０１２の実施例２１の記載に準じ製造)に、２Ｍ水性炭酸ナト リウム１０６ｍｌおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)( ６．１１ｇ、５．２９ミリモル)を加え、反応混合物をアルゴン下８５℃で４時 間加熱し、冷却し、２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、Ｈ2 Ｏ(１００ｍｌ)および塩水５０ｍｌで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲ ルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるクロマトグラフィーに付して、 この工程の標記化合物(１６．９５ｇ、２工程に対し６２．７％)を無色ゴム状物 で得る。 Ｅ．Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−ホルミル−４'−(２ −オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−スルホンアミド ９５％ＥｔＯＨ(４１４ｍｌ)中の工程Ｄの標記化合物(１６．９５ｇ、３３． １４ミリモル)に、６Ｎ−ＨＣｌ(４１４ｍｌ)を加える。混合物を５５分間還流 させ、８００ｇの氷に注ぐ。２時間静置後、白色沈殿物を濾取して、この工程の 標記化合物を得る(１３．１７ｇ、収率９２％)。 Ｒｆ(シリカゲル)＝０．３１(５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2) Ｆ．Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−〔(メチルアミノ)メ チル〕−４'−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−スルホンアミ ド ＣＨ2Ｃｌ2(３０５ｍｌ)中の工程Ｅの標記化合物(１２．９１ｇ、３０．４８ ミリモル)および３Åモレキュラーシーブに、酢酸(AｃＯＨ、４．５８ｇ、７６ ．２０ミリモル）、次いでメチルアミン(ＥｔＯＨ中８．０３Ｍ、１３．２９ｍ ｌ、１０６．６８ミリモル)を加える。混合物を１５分間攪拌し、ホウ水素化ト リアセトキシ・ナトリウム(１９．３８ｇ、９１．４４ミリモル)を加える。反応 混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2(７００ｍｌ)およびＭｅＯＨ(１００ ｍｌ)で希釈し、セライト(celite)で濾過する。濾液をＨ2Ｏ(１５０ｍｌ)で洗い 、乾燥し、濃縮する。残渣をエチルエーテル(５０ｍｌ、３０ｍｌ、３０ｍｌ)と 共にトリチュレートする。ＣＨ2Ｃｌ2−ヘプタンと共沸蒸発を数回行い、この工 程の標記化合物を灰色固体で得、これを精製せずに次工程に用いる。 Ｇ．Ｎ−〔〔２'−〔〔(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)アミノ〕スル ホニル〕−４−(２−オキサゾリル)〔１,１'−ビフェニル〕−２−イル〕メチル 〕−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミド ３００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の工程Ｆの標記化合物に０℃にて、トリエチルアミ ン(６．１７ｇ、６０．９６ミリモル)を加え、５分間攪拌する。混合物に、ｔ− ブチルアセチルクロリド(３．９８ｇ、２９．５７ミリモル)を１０分にわたって 滴下する。反応混合物を０℃で１０分、室温で１時間攪拌する。１０％水性Ｎａ ＨＳＯ4(１００ｍｌ)を加える。水性層をＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)で抽出する。 コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏ(１００ｍｌ)、塩水５０ｍｌで洗い、乾燥し 、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ(６０： ４ ０：１)を用いるクロマトグラフィーに付して、本実施例の標記化合物(１３．１ ０ｇ、２工程に対し８０％)を白色固体で得る。融点＝１２０〜１２８℃(非晶質 )。 なお、本発明は、実施例１の工程Ｄ、ＥおよびＦの標記化合物と同様に製造し た新規中間体も提供する。工程ＥおよびＦの標記化合物はそれ自体、エンドセリ ン−関連障害の処置のためエンドセリン拮抗薬として有用であることもわかった 。 実施例２ Ｎ−［[２'−［[(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)アミノ］スルホニル ］−４−(２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−イル］メチル］− Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドのインビボ機能活性 標記化合物の優れたインビボ機能活性（生物学的利用能、薬効および持続作用 、および代謝安定性を含む）を、以下の通り証明した。 （Ａ）生物学的利用能 絶食した雄ラット（ｎ＝３）に、１回用量の標記化合物を、静脈内に（１０分 注入として１０μモル／kg）または強制栄養法で経口に（２０μモル／kg）投与 する。投与ビヒクルは、静脈内投与の場合プロピレングリコールで、経口投与の 場合はＰＥＧ−４００である。投与の後、標記化合物の時間経過による平均血漿 レベル測定し、曲線ＡＵＣ∞（μＭ×時間）下の面積（area）を計算したところ 、静脈内および経口投与の場合それぞれ、３１.３±２.９および７２.８±１７. ３であった。静脈内および経口投与の用量−標準化ＡＵＣ∞値が統計上差異がな かったので、標記化合物の経口生物学的利用能はほぼ１００％と判定した。 （Ｂ）昇圧テスト （ｉ）意識のある正常血圧のラットへのビッグＥＴ−１の静脈注射は、ＥＴA レセプタ拮抗薬で鈍くすることができる平均動脈圧に一時的な増加をもたらす。 スプラーグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラットに対し、一定量の標記化合 物の静脈注射［０.０１μモル／kg（ｎ＝１０）、０.０３μモル／kg（ｎ＝１０ ）、および０.１μモル／kg（ｎ＝３）］の前と５分後に、ヒト・ビッグＥＴ− １のボーラス注射液［１ｎモル／kg、静脈内、ビヒクル：１％ツイーン（Tween ）８０／５％ＮａＨＣＯ3］を投与する。昇圧応答のピークを比較して、標 記化合物によって起こる抑制量を判定する。ビッグＥＴ−１昇圧応答の５０％抑 制を起こす標記化合物の用量（ＥＤ50）は、０.０３μモル／kgであった。 （ii）標記化合物の経口投与で同様な実験を行い、持続作用と薬効を明らかに する。スプラーグ−ダウレイ・ラット（ｎ＝３）に対し、３μモル／kgの標記化 合物の投与の前と１５分、１０５分および１９５分後に、ヒト・ビッグＥＴ−１ のボーラス注射液［１ｎモル／kg、静脈内、ビヒクル、１％ツイーン８０／５％ NaHCO3］を投与する。昇圧応答のピークを比較して、上記時間間隔で標記化合物 によって起こる抑制量を判定する。得られる結果は標記化合物の薬効と長期の持 続作用を証明するもので、かかる結果を下記表１に示す。 表１ 投与後の時間（分） 抑制率（％） １５ ５７± ７ １０５ ６５±１３ １９５ ７４± ８ （Ｃ）胃腸管内の全身前の代謝安定性 インビトロ： 冷却し、脱泡したリン酸カリウム緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、少なくとも ３０分間窒素を吹き込んでパージする）に、ラット盲腸の内容物を素早く入れる 。各培養物は約０.１ｇの盲腸内容物／mlを含有する。標記化合物を重炭酸塩緩 衝剤の溶液で、各培養物に加える。標記化合物２００μＭで培養を行い、アセト ニトリルと１：１で混和し、遠心分離してから分析に付す。サンプルをＹＭＣ− ＯＤＳ ＡＱカラム（４.６×１５０mm、３μ）にて、酢酸アンモニウム／アセ トニトリル勾配で溶離し、かつ２７０nmで検出するＨＰＬＣ−ＵＶおよびＬＣ− ＭＳによって分析する。ラット盲腸のホモジネートとの培養を１時間行った後、 元の状態のままの（すなわち、代謝産物は見られない）標記化合物の割合は、１ ００％であった。 インビボ： 胆管にカニューレを入れたラットを、一晩絶食させる。標記化合物を５％重炭 酸ナトリウムの溶液（約８mg／ml、29mg／kg）として、強制栄養法で経口に投 与する。胃腸管ホモジネートを３容量の水中で作成し、同容量のアセトニトリル を加える。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで標記化合物を同定し、ＹＭＣ−ＯＤＳ ＡＱカラ ム（４.６×１５０mm、３μ）にて、酢酸アンモニウム／アセトニトリル勾配で 溶離し、かつ２７０nmで検出するＬＣ−ＵＶで定量化する。経口投与の９時間後 のラットの胃腸管における、元の状態のままの（すなわち、代謝産物は見られな い）標記化合物の割合は、１００％であった。 実施例３ Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−［（３,３−ジメチル− ２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１,１ '−ビフェニル］−２−スルホンアミドの製造 Ａ．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−（ヒドロキシメチ ル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル） ［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド １０mlのＭｅＯＨ中の実施例１の工程Ｄの標記化合物（０.３７ｇ、０.７６ミ リモル）の溶液に室温にて、ホウ水素化ナトリウム（０.０３５ｇ、０.９３ミリ モル）を加え、混合物を２時間攪拌する。次いで透明溶液を５mlに濃縮し、１０ ０mlの水で希釈し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ml×３）で抽出する。次いでコ ンバインした有機抽出物を水で１回洗い、乾燥し、蒸発してこの工程の標記化合 物０.３６ｇ（９５％）を無色ゴム状物で得る。 Rf（シリカゲル）＝０.３２（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2） Ｂ．２'−(ブロモメチル)−Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）− Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１,１ '−ビフェニル］−２−スルホンアミド 5mlのＤＭＦ中の工程Ａの標記化合物（０.３７ｇ、０.７２ミリモル）の溶液 に５℃にて、トリフェニルホスフィン（０.２８３ｇ、１.０８ミリモル）および 四臭化炭素（０.３５８ｇ、１.０８ミリモル）を加え、混合物を５時間攪拌する 。次いで溶液を１００mlの水で希釈し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ml×３）で 抽出する。次いでコンバインした有機抽出物を水で１回洗い、乾燥し、蒸発する 。このようにして得られた残渣を２０ｇのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ （２：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、この工程の標記化合物０.２ ８５ｇ（６９％）を得る。 Rf（シリカゲル）＝０.３４（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2） Ｃ．３,３−ジメチル−２−ピロリジノン ３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエ チルエステル塩酸塩［０.５ｇ、２.３４ミリモル、「J．Chem．Res．（Synopsis ）」（４１４−４１５、１９９３年）の記載に準じ製造］を含有するフラスコに 、１Ｎ−ＨＣｌ／エーテル（１５ml）を加え、混合物を一晩攪拌する。次いで溶 液を蒸発し、残渣を減圧乾燥して、この工程の標記化合物０.２６ｇ（９８％） を淡黄色ゴム状物で得、静置して固化せしめる。 Ｄ．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジメ チル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−［（２−メトキシエトキ シ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−スル ホンアミド ３mlのＤＭＦ中の工程Ｃの標記化合物（０.０５５g、０.４９ミリモル）の溶 液に、NaH（鉱油中６０％分散液、０.０１９ｇ、０.４９ミリモル）を加え、混 合物をアルゴン下室温で５分間攪拌する。次いで工程Ｂの標記化合物（０.１４ ｇ、０.２４ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。別のフラスコに おいて、１mlのＤＭＦ中の別途０.０２７５ｇ（０.２５ミリモル）の工程Ｃの標 記化合物および０.０１ｇ（０.２５ミリモル）の水素化ナトリウムを１０分間攪 拌し、次いでこの混合物を上記の溶液に加え、反応混合物をさらに３時間攪拌す る。次いで混合物を水１００mlに加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ml×３）で抽出 する。コンバインした有機抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発して、この工程の標記 化合物０.１６ｇ（１００％）を無色ゴム状物で得る。 Rf（シリカゲル）＝０.２４（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2） Ｅ．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジメ チル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル） ［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド ２mlのアセトニトリル中の工程Ｄの標記化合物（０.１５７ｇ、０.２５ミリモ ル）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０.１５７ｇ、１.４５ミリモル）およ びヨウ化ナトリウム（０.１５ｇ、１.４５ミリモル）を加え、混合物を室温で１ 時間攪拌する。追加分のクロロトリメチルシラン（０.０７８ｇ、０.７２６ミリ モル）とヨウ化ナトリウム（０.０７５ｇ、０.７２６ミリモル）を加え、混合物 をさらに１時間攪拌する。混合物を２０mlの１％水性チオ硫酸ナトリウムで希釈 し、ＥｔＯＡｃ（１２ml×３）で抽出する。次いでコンバインした有機抽出物を 水で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣をＯＤＳ Ｓ１０カラム（３０×５００ mm）にて、７０％溶剤Ｂ［ＭｅＯＨ ９０％、Ｈ2Ｏ １０％、トリフルオロ酢 酸（ＴＦＡ）０.１％］／３０％溶剤Ａ［ＭｅＯＨ １０％、Ｈ2Ｏ ９０％、Ｔ ＦＡ ０.１％］を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を集め、水 性重炭酸ナトリウムでｐＨ７に中和し、１０mlに濃縮する。次いで水性重硫酸ナ トリウムを用いて、溶液をｐＨ４に酸性化し、白色固体を濾別し、乾燥して本実 施例の標記化合物０.０３６ｇ（２８％）を白色固体で得る。m.P．１１０〜１１ ７℃（非晶質）。 なお、本発明は、実施例３の工程Ａ、ＢおよびＤの標記化合物と同様に製造し た新規中間体も提供する。 実施例４ Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジメチル −２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１, １'−ビフェニル］−２−スルホンアミドの別製造 Ａ．４−［［［２'−［［（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］ スルホニル−４−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−イル］メ チル］アミノ］−２,２−ジメチルブタン酸 ４７mlのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例１の工程Ｅの標記化合物（２.００ｇ、４.７２ ミリモル）、３−カルボキシ−３−メチルブチルアンモニウムクロリド［１.５ ８ｇ、９.４５ミリモル、「J．Chem．Research（Ｓ）」（４１４−４１５、１９ ９３年）の記載に準じ製造］および３Åモレキュラーシーブに、AcOH（０.８５ ｇ、１４.１７ミリモル）を加えた後、酢酸ナトリウム（０.７７５ｇ、９.４５ ミリモル）を加える。混合物を１０分間攪拌し、ホウ水素化トリアセト キシ・ナトリウム（３.００ｇ、１４.１７ミリモル）を加える。反応混合物を室 温で１時間と４０分攪拌し、１００mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトで濾過す る。濾液をＨ2Ｏ（３０ml×２）、塩水（３０ml）で洗い、乾燥し、濃縮して、 標記化合物含有の残渣を得る。 Rf（シリカゲル）＝０.０６（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝１０：１） Ｂ．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジメ チル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル） ［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド 工程Ａで得た残渣の全部を５０mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１,３−ジイソプロ ピルカルボジイミド（７７５mg、６.１４ミリモル）を加える。反応混合物を室 温で１時間攪拌し、５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ(３０ml)、塩水（３０m l）で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ／ＡｃＯＨ（５０：５０：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、本実施例 の標記化合物（１.４７ｇ、２工程に対して６０％）を白色固体で得る。m.P．２ ０６〜２０８℃（EtOH／Ｈ2Ｏ）。 なお、本発明は、実施例４の工程Ａの標記化合物と同様に製造した新規中間体 も提供する。この中間体はそれ自体、エンドセリン−関連障害の処置のためのエ ンドセリン拮抗薬として利用性のあることがわかった。 実施例５ Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジメチル −２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１, １'−ビフェニル］−２−スルホンアミドのインビボ機能活性 標記化合物の優れたインビボ機能活性（生物学的利用能、薬効および持続作用 、および代謝安定性を含む）を、以下の通り証明した。 （Ａ）生物学的利用能 実施例２（Ａ）の方法を用いて、標記化合物の経口生物学的利用能を判定した ところ、約７８％であった。 （Ｂ）昇圧テスト 実施例２（Ｂ）（ｉ）の方法を用いたところ、ビッグＥＴ−１昇圧応答の５ ０％抑制を起こす標記化合物の容量（ＥＤ50）は約０.０１μモル／kgであった 。 標記化合物の薬効および長期の持続作用については、下記表２に示される結果 によって証明されるが、この結果は実施例２（Ｂ）（ii）の方法を用いて得たも のである。表２ 投与後の時間（分） 抑制率（％） １５ ６２±５ １０５ ５０±７ １９５ ３８±７ （Ｃ）胃腸管内の全身前の代謝安定性 実施例２（Ｃ）の方法を用いて、標記化合物の以下に示す安定性データを得た 。 インビトロ： ラット盲腸のホモジネートとの培養を１時間行った後の、元の状態のままの標 記化合物の割合は、１００％であった。 インビボ： 経口投与の９時間後のラットの胃腸管における、元の状態のままの標記化合物 の割合は、１００％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/06 11/06 13/08 13/08 13/12 13/12 25/06 25/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グ，ジェンシアン アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、ハンプシャー・ドライ ブ176番 (72)発明者 モリソン，リチャード・エイ アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、イーストン・コート47 番 (54)【発明の名称】 エンドセリン拮抗薬：Ｎ−〔〔２’−〔〔（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ〕 スルホニル〕−４−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕− Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドおよびＮ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）− ２’−〔（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル〕−４’−（２−オキサ ゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−スルホンアミドおよびそれらの塩

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．Ｎ−［［２'−［［（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］ス ルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−イル］メ チル］−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドまたはその塩である化合物。 ２．Ｎ−［［２'−［［（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］ス ルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−イル］メ チル］−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドまたはその医薬的に許容しうる塩で ある請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ｎ−［［２'−［［（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］ス ルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−イル］メ チル］−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミドである請求の範囲１に記載の化合物 。 ４．化合物の医薬的に許容しうる塩であって、該塩がリチウム、ナトリウムも しくはカリウム塩、または有機アミン塩基によって形成される塩である請求の範 囲１に記載の化合物。 ５．哺乳動物のエンドセリン−関連障害を処置する方法であって、該哺乳動物 に対して、エンドセリン−関連障害の処置に有効量の請求の範囲２に記載の化合 物を投与することから成る方法。 ６．高血圧症を処置する方法であって、高血圧症の処置に有効量の請求の範囲 ２に記載の化合物を投与することから成る方法。 ７．肺動脈高血圧症を処置する方法であって、肺動脈高血圧症の処置に有効量 の請求の範囲２に記載の化合物を投与することから成る方法。 ８．一次肺動脈高血圧症を処置する方法であって、一次肺動脈高血圧症の処置 に有効量の請求の範囲２に記載の化合物を投与することから成る方法。 ９．良性前立腺肥大を処置する方法であって、良性前立腺肥大の処置に有効量 の請求の範囲２に記載の化合物を投与することから成る方法。 １０．片頭痛を処置する方法であって、片頭痛の処置に有効量の請求の範囲２ に記載の化合物を投与することから成る方法。 １１．腎、糸球体または糸球体間質細胞障害を処置する方法であって、腎、糸 球体または糸球体間質細胞障害の処置に有効量の請求の範囲２に記載の化合物を 投与することから成る方法。 １２．内毒血症を処置する方法であって、内毒血症の処置に有効量の請求の範 囲２に記載の化合物を投与することから成る方法。 １３．虚血を処置する方法であって、虚血の処置に有効量の請求の範囲２に記 載の化合物を投与することから成る方法。 １４．アテローム性動脈硬化を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化 の処置に有効量の請求の範囲２に記載の化合物を投与することから成る方法。 １５．再狭窄を処置する方法であって、再狭窄の処置に有効量の請求の範囲２ に記載の化合物を投与することから成る方法。 １６．クモ膜下出血を処置する方法であって、クモ膜下出血の処置に有効量の 請求の範囲２に記載の化合物を投与することから成る方法。 １７．うっ血性心不全を処置する方法であって、うっ血性心不全の処置に有効 量の請求の範囲２に記載の化合物を投与することから成る方法。 １８．請求の範囲２に記載の化合物の投与を、アンギオテンシンII（ＡII）レ セプタ拮抗薬、レニン・インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）イ ンヒビター、二元中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）−ＡＣＥインヒビター、利 尿薬または強心薬グリコシドの少なくとも１種の投与の前、同時または後に行な う請求の範囲５に記載の方法。 １９．エンドセリン−関連障害の処置用医薬組成物であって、該処置に有効量 の請求の範囲２に記載の化合物および生理学的に許容しうるビヒクルまたは担体 から成る医薬組成物。 ２０．さらにアンギオテンシンII（ＡII）レセプタ拮抗薬、レニン・インヒビ ター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、二元中性エンドペプ チダーゼ（ＮＥＰ）−ＡＣＥインヒビター、利尿薬または強心薬グリコシドの少 なくとも１種を含有する請求の範囲１９に記載の医薬組成物。 ２１．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−ホルミル−Ｎ− ［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１,１'− ビフェニル］−２−スルホンアミドである化合物。 ２２．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−ホルミル−４' −（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミドである化 合物。 ２３．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（メチルアミ ノ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−スル ホンアミドである化合物。 ２４．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジ メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル ）［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミドまたはその塩である化合物。 ２５．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジ メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル ）［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミドまたはその医薬的に許容しうる 塩である請求の範囲２４に記載の化合物。 ２６．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジ メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４'−（２−オキサゾリル ）［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミドである請求の範囲２４に記載の 化合物。 ２７．化合物の医薬的に許容しうる塩であって、該塩がリチウム、ナトリウム もしくはカリウム塩または有機アミン塩基によって形成される塩である請求の範 囲２４に記載の化合物。 ２８．哺乳動物のエンドセリン−関連障害を処置する方法であって、該哺乳動 物に対して、エンドセリン−関連障害の処置に有効量の請求の範囲２５に記載の 化合物を投与することから成る方法。 ２９．高血圧症を処置する方法であって、高血圧症の処置に有効量の請求の範 囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３０．肺動脈高血圧症を処置する方法であって、肺動脈高血圧症の処置に有効 量の請求の範囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３１．一次肺動脈高血圧症を処置する方法であって、一次肺動脈高血圧症の処 置に有効量の請求の範囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３２．良性前立腺肥大を処置する方法であって、良性前立腺肥大の処置に有効 量の請求の範囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３３．片頭痛を処置する方法であって、片頭痛の処置に有効量の請求の範囲２ ５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３４．腎、糸球体または糸球体間質細胞障害を処置する方法であって、腎、糸 球体または糸球体間質細胞障害の処置に有効量の請求の範囲２５に記載の化合物 を投与することから成る方法。 ３５．内毒血症を処置する方法であって、内毒血症の処置に有効量の請求の範 囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３６．虚血を処置する方法であって、虚血の処置に有効量の請求の範囲２５に 記載の化合物を投与することから成る方法。 ３７．アテローム性動脈硬化を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化 の処置に有効量の請求の範囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３８．再狭窄を処置する方法であって、再狭窄の処置に有効量の請求の範囲２ ５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ３９．クモ膜下出血を処置する方法であって、クモ膜下出血の処置に有効量の 請求の範囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ４０．うっ血性心不全を処置する方法であって、うっ血性心不全の処置に有効 量の請求の範囲２５に記載の化合物を投与することから成る方法。 ４１．請求の範囲２５に記載の化合物の投与を、アンギオテンシンII（ＡII） レセプタ拮抗薬、レニン・インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ） インヒビター、二元中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）−ＡＣＥインヒビター、 利尿薬または強心薬グリコシドの少なくとも１種の投与の前、同時または後に行 なう請求の範囲２８に記載の方法。 ４２．エンドセリン−関連障害の処置用医薬組成物であって、該処置に有効量 の請求の範囲２５に記載の化合物および生理学的に許容しうるビヒクルまたは担 体から成る医薬組成物。 ４３．さらにアンギオテンシンII（ＡII）レセプタ拮抗薬、レニン・インヒビ ター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、二元中性エンドペプ チダーゼ（ＮＥＰ）−ＡＣＥインヒビター、利尿薬または強心薬グリコシドの少 なくとも１種を含有する請求の範囲４２に記載の医薬組成物。 ４４．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−（ヒドロキシメ チル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル ）［１,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミドである化合物。 ４５．２'−（ブロモメチル）−Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル ）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［ １,１'−ビフェニル］−２−スルホンアミドである化合物。 ４６．Ｎ−（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２'−［（３,３−ジ メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−［（２−メトキシエト キシ）メチル］−４'−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−ス ルホンアミドである化合物。 ４７．４−［［［２'−［［（４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１,１'−ビフェニル］−２−イル ］メチル］アミノ］−２,２−ジメチルブタン酸である化合物。 ４８．ぜん息を処置する方法であって、抗ぜん息有効量の請求の範囲２に記載 の化合物を投与することから成る方法。 ４９．ぜん息を処置する方法であって、抗ぜん息有効量の請求の範囲２５に記 載の化合物を投与することから成る方法。
JP53299998A 1997-01-30 1998-01-26 エンドセリン拮抗薬：ｎ−〔〔２’−〔〔（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ〕スルホニル〕−４−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕−ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドおよびｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−〔（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル〕−４’−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−スルホンアミドおよびそれらの塩 Ceased JP2002513397A (ja)

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