PL183283B1 - Nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183283B1
PL183283B1 PL96312650A PL31265096A PL183283B1 PL 183283 B1 PL183283 B1 PL 183283B1 PL 96312650 A PL96312650 A PL 96312650A PL 31265096 A PL31265096 A PL 31265096A PL 183283 B1 PL183283 B1 PL 183283B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sulfonamide
isoxazolyl
dimethyl
biphenyl
formula
Prior art date
Application number
PL96312650A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312650A1 (en
Inventor
Natesan Murugesan
Joel C. Barrish
Philip D. Stein
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/384,066 external-priority patent/US5760038A/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL312650A1 publication Critical patent/PL312650A1/xx
Publication of PL183283B1 publication Critical patent/PL183283B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe podstawione bifenyloizoksazo- losulfonamidy o ogólnym wzorze 1, w któ- rym X oznacza atom tlenu, a Y oznacza atom azotu; R3 i R4 jest polaczony bezposrednio z atomem wegla w pierscieniu i kazdy z nich niezaleznie oznacza C1 -4 -alkil; R1 1 , R12, R 1 3 i R1 4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru; pierscien zawierajacy symbole J, K, L, T i U oznacza 2-pirymidynyl ewentualnie podsta- wiony dwoma grupami C1 -4 alkoksylowymi, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 2-pirydynyl ewentualnie podstawiony grupa C 1-4alkoksy- lowa, wzglednie 2-pirydynyl w postaci N-tlenku, 3-pirydynyl, 2-pirazynyl; p oznacza zero; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy i środek farmaceutyczny. Nowe związki według wynalazku są antagonistami receptora endoteliny, użytecznymi w leczeniu między innymi nadciśnienia.
Nowymi bifenyloizoksazolosulfonamidami są związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a Y oznacza atom azotu; R3 i R4 jest połączony bezpośrednio z atomem węgla w pierścieniu i każdy z nich niezależnie oznacza C1_4-alkil; RH, R12, RB i RH niezależnie oznaczają atom wodoru; pierścień zawierający symbole J, K, L, T i U oznacza 2-pirymidynyl ewentualnie podstawiony dwoma grupami C1.4alkoksylowymi, 4-pirymidynyl,
183 283
5-pirymidynyl, 2-pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą CMalkoksylową, względnie 2-pirydynyl w postaci N-tlenku, 3-pirydynyl, 2-pirazynyl; p oznacza zero; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają metyl.
Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-piiydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(3-pirydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
4'-(4,6-dimetoksy-2-pirymidynylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[ l,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N4'-tlenek N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamidu;
N-(3,4-dimetylo-5 -izoksazolilo)-4'-(6-metoksy-2-pirydynylo) [1,1 '-bifeny lo] -2-sulfonamid.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu chorób endotelino-zależnych u ssaków zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną podstawiony bifenyloizoksazolosulfonamid o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y, R3, R4, R11, R12, R13, R14, pierścień zawierający symbole J, K, L, T i U mają wyżej zdefiniowane znaczenie; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenia, użyte w odniesieniu do odrębnych grup lub części większych grup, mają niżej zdefiniowane znaczenia, o ile nie podano inaczej.
Określenia „alkil” lub „alk” dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych zawierających 1-4.
Określenie „alkoksyl” oznacza alkil-O-.
Wszystkie grupy i ich podstawniki dobrano tak, by zapewnić trwałość ugrupowań i związków.
Zakresem wynalazku objęte są także sole związków o wzorze 1. Korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne, to jest sole nietoksyczne i fizjologicznie dopuszczalne, jednak inne sole są również użyteczne, np. przy wyodrębnianiu i oczyszczaniu związków według wynalazku.
Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina, t-butyloamina, benzatyna, N-metylo-D-glukamid i hydrabamina, a także z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna, itp. Te sole można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze 1 z pożądanym jonem w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu, względnie w środowisku wodnym, a wówczas jako następny etap prowadzi się liofilizację.
Związki o wzorze 1 zawierające asymetryczne atomy węgla mogą istnieć w postaci enancjomerów i diastereoizomerów oraz ich mieszanin racemicznych.
Związki o wzorze 1 są antagonistami ET-1, ET-2 i/lub ET-3 i są użyteczne w leczeniu stanów związanych z podwyższonym poziomem ET (np. dializa, wstrząs i stan związany z zabiegiem chirurgicznym) oraz wszelkich zaburzeń endotelino-zależnych, a zatem są one użyteczne również jako środki hipotensyjne. Dzięki podaniu farmaceutycznego środka zawierającego co najmniej jeden związek według wynalazku, ciśnienie krwi ssaka cierpiącego na nadciśnienie, np. człowieka, ulega obniżeniu. Taki środek jest także użyteczny w ciąży w przypadku nadciśnienia wywołanego ciążą i śpiączki (stan przedrzucawkowy i rzucawka), w nadciśnieniu wrotnym i nadciśnieniu wywołanym leczeniem ertythropoietiną.
183 283
Związki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z funkcjonowaniem komórek nerek, kłębuszków nerkowych i mezangium w kłębuszkach, w tym ostrej i przewlekłej niewydolności nerek, uszkodzeniu kłębuszków, uszkodzeniu nerek, starczemu lub na skutek dializy, stwardnieniu miażdżycopochodnemu nerki (zwłaszcza na tle nadciśnienia), nefrotoksyczności (w tym nefrotoksyczności po podaniu środków obrazujących lub kontrastujących albo cyklosporyn), niedokrwieniu nerek, pierwotnym odpływie moczowodowo-nerkowym, stwardnieniu kłębuszków, itp. Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z wydzielaniem wewnętrznym i zewnętrznym.
Związki według wynalazku znajdują także zastosowanie w leczeniu endotoksemii czyli wstrząsu endotoksynowego, a także wstrząsu przy krwotoku.
Ponadto związki według wynalazku są użyteczne w chorobach związanych z niedotlenieniem krwi i niedokrwieniem, a także jako środki przeciw niedokrwieniu w leczeniu np. niedokrwienia mięśnia sercowego, nerek i mózgu oraz przy reperfuzji (np. występującej po zastosowaniu krążenia pozaustrojowego podczas zabiegu chirurgicznego), przy skurczu naczyń wieńcowych i mózgowych, itp.
Co więcej, związki według wynalazku mogą być użyteczne jako środki przeciw niemiarowości, środki przeciw dusznicy, środki przeciw migotaniu, środki przeciw astmie, środki przeciw stwardnieniu tętnic i środki przeciw miażdżycy tętnic, dodatki do mieszanek kardioplegicznych stosowanych przy krążeniu pozaustroj owym, środki pomocnicze w terapiizakrzepicy i środki przeciw biegunce.
Związki według wynalazku można także stosować w terapii zawału mięśnia sercowego, w terapii chorób naczyń obwodowych (np. w chorobie Raynaud'a i chorobie Takayashu), w leczeniu przerostu mięśnia sercowego (np. w kardiomiopatii przerostowej), w leczeniu pierwotnego nadciśnienia płucnego (np. pleksogenicznego lub po zatorze) u dorosłych i noworodków oraz nadciśnienia wtórnego na tle niewydolności serca, przy uszkodzeniach po naświetlaniach i chemioterapii i w stanach wstrząsu, w leczeniu zaburzeń naczyń związanych z działaniem ośrodkowego układu nerwowego, np. w udarze, migrenie i krwotoku podpajęczynówkowym, w leczeniu behawioralnych zaburzeń nerwowych związanych z działaniem ośrodkowego układu nerwowego, w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, uszkodzeń śluzówki żołądka, wrzodowej choroby jelit i niedokrwienia jelit, w leczeniu chorób pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, np. zapalenia dróg żółciowych, w leczeniu zapalenia trzustki, w regulacji wzrostu komórek i migracji komórek, w leczeniu łagodnego przerostu i hipertrofii stercza, w leczeniu zaburzeń związanych z poziomem lipidów, w leczeniu restenozy po plastyce żył lub transplantacjach, w terapii niewydolności zastoinowej serca, w tym w hamowaniu zwłóknienia, w hamowaniu rozszerzania, przebudowy i dysfunkcji lewej komory oraz w leczeniu samozatrucia pochodzenia wątrobowego i profilaktyce śmierci nagłej.
Związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu chorób krwinek sierpowatych, w tym w leczeniu początkowego stadium i/lub rozwoju przełomów bólowych występujących w tej chorobie, w leczeniu szkodliwych następstw wytwarzających ET guzów, np. nadciśnienia związanego z hemangiopericytomą, w leczeniu wczesnej i zaawansowanej choroby i uszkodzenia wątroby włącznie z towarzyszącymi im powikłaniami (np. zatruciem wątrobopochodnym, zwłóknieniem i marskością), w leczeniu spastycznych chorób moczowodów i/lub pęcherza moczowego, w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego, w leczeniu chorób układu immunologicznego, w tym zapalenia naczyń, takich jak toczeń, twardzina i mieszana krioglobulinemia, a także w leczeniu zwłóknienia na tle niewydolności nerek i zatrucia wątrobopochodnego.
Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne w terapii zaburzeń przemiany materii i zaburzeń nerwowych, w leczeniu insulino-zależnej i insulino-niezależnej cukrzycy, neuropatii, retinopatii, zespołu zaburzeń oddechowych u matek, bolesnego mesiączkowania, epilepsji, wstrząsu na tle krwotoku i niedokrwienia, przebudowy kości i przewlekłych stanów
183 283 zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, sarkoidozy i zapalenie skóry w wyprysku i wszelkie inne stany zapalne skóry.
Tak więc, związki według wynalazku są aktywnymi biologicznymi inhibitorami ETA.
W celu oznaczenia tej aktywności wykorzystano test opisany w publikacji: P. D. Stein i wsp., Discovery and Structure-Activity Pelationship of Sulfonamide ETA-selective Antagonists, J. Med. Chem., 1995, 38, 1344-1354.
W poniższej tabeli przedstawiono wartości IC50 i stałej Ki dla związków według wynalazku.
Tabela
Nr przykładu ICM( mM) Ki(nM)
1 0,021 0,9
2 0,099 2,3
3 0,180 3
4 0,290’ 220
5 0,700* 25
6 0,340 6,2
7 niedostępne 300
8 0,610* 37
9 0,100 39
* pozorna wartość IC50
Związkom według wynalazku można nadawać postać preparatów zawierających oprócz nich inhibitory enzymu przekształcającego endotelinę (ECE), takie jak phosphoramidon, antagonistów receptorów tromboksanu, środki otwierające kanały potasowe, inhibitory trombiny (np. hirudynę, itp.), inhibitory czynnika wzrostu, takie jak modulatory aktwności PDGF, antagonistów czynnika aktywującego płytki (PAF), antagonistów receptorów angiotensyny II (AII), inhibitory reniny, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), takie jak captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alecepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril i ich sole, inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP), podwójne inhibitory NEP-ACE, inhibitory reduktazy HMG CoA, takie jak provastatin i mevacor, inhibitory syntetazy skwalenowej, środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak questran, środki blokujące kanały wapniowe, aktywatory kanałów potasowych, środki β-adrenergiczne, środki przeciw niemiarowości, środki moczopędne, takie jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide i benzothiazie oraz kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, tria-mterene, amiloride i spironolactone oraz ich sole, środki przeciw zakrzepicy, takie jak aktywator plazminogenu tkankowego (tPA), rekombinatowy tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anilizowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC). Gdy taki preparat zawiera ustaloną dawkę, będzie on zawierać związek według wynalazku w ilości podanej poniżej, a dodatkową substancję czynną w ilości dobranej z zalecanego zakresu jego dawkowania.
Związkom według wynalazku można także nadawać postać preparatów zawierających oprócz nich środki przeciwgrzybicze i immunosupersanty, takie jak amphotericin B, cyklosporyny, itp., dla zapobiegania skurczowi kłębuszków i nefrotoksyczności związanym z podawaniem takich związków. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w przypadku hemodializy.
183 283
Związki według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo różnym gatunkom ssaków chorującym na omówione choroby, np. ludziom, w skutecznej ilości wynoszącej około 0,1-100 mg/kg, korzystnie około 0,2-50 mg/kg, a zwłaszcza około 0,5-25 mg/kg (czyli około 1-:2500 mg, korzystnie 5-2000 mg) w dawce pojedynczej albo w 2-4 dawkach podzielonych w ciągu dnia.
Substancję czynną można formułować tak, by otrzymać tabletki, kapsułki, roztwory lub zawiesiny zawierające około 5-500 mg, co najmniej jednego związku o wzorze 1 w przeliczeniu na postać dawkowaną, względnie preparat do stosowania miejscowego w celu gojenia ran (0,01-5% wagowych związku o wzorze 1, 1-5 zabiegów dziennie). Związki można łączyć znanymi sposobami z fizjologicznie dopuszczalnymi podłożami lub nośnikami, zarobkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowo-zapachowymi, itd., względnie z nośnikami do stosowania miejscowego, takimi jak Plastibase (olej mineralny zżelowany polietylenem), zgodnie z uznaną praktyką farmaceutyczną.
Związki według wynalazku można także stosować miejscowo w celu leczenia schorzeń naczyń obwodowych i w tym przypadku można im nadawać postać kremu lub maści.
Związki o wzorze 1 można także formułować jako jałowe roztwory lub suspensje do podawania pozajelitowego. Około 0,1-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zarobkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, itd., nadając preparatowi formę postaci dawkowanej zgodnie z uznaną praktyką farmaceutyczną. Ilość substancji czynnej w wyżej omówionych preparatach powinna być taka, by umożliwiały one podanie odpowiedniej dawki z wyżej wskazanego zakresu.
Związki według wynalazku można wytwarzać sposobami analogicznymi do opisanych w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/493331 (dokonanym 25 lipca 1995 r. przez Murugesan'a i wsp., a włączonego do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik literaturowy) lub niżej opisanymi sposobami.
Poniżej opisano wytwarzanie związków według wynalazku.
Jak to przedstawiono na schemacie 1, tytułowe związki o wzorze la można wytworzyć drogą katalizowanego Pd(0) sprzęgania odpowiednio zabezpieczonego pośredniego kwasu fenylo-sulfonamido-2-boronowego o wzorze 5, w którym Prot oznacza grupę zabezpieczającą, z halogenkiem 4-heterocykliloarylu o wzorze 4, w którym hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Sprzęganie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodny roztwór węglanu potasowego i rozpuszczalnika, takiego jak mieszanina toluenu i etanolu.
Jeśli ugrupowanie kwasu boronowego związku pośredniego o wzorze 5 zastąpi się ugrupowaniem trialkilocyny, to wówczas związek pośredni o wzorze 5 można również sprzęgać ze związkiem o wzorze 4, w którym hal zastąpiono grupą -OSO2CF3.
Pośredni kwas boronowy o ogólnym wzorze 5 można wytworzyć z 2-bromofenylosulfonamidu o ogólnym wzorze 7 (którego wytwarzanie opisano w publikacji EP nr 0569193 (1993)) drogą litiowania odpowiednim alkilolitem (takim jak n-butylolit), a następnie działaniem boranu trialkilu (np. boranu triizopropylu) i wreszcie działaniem wodnego roztworu kwasu, takiego jak wodny roztwór kwasu solnego, zgodnie ze schematem 2.
Na schematach „Prot” oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą funkcyjne ugrupowanie sulfonamidowe. Przedstawiono to również w publikacji EP nr 0569193 (1993).
Tytułowe związki o wzorze la można także wytworzyć alternatywną drogą zilustrowaną schematami 3a i 3b. Halogenek 4-heterocykliloarylu o ogólnym wzorze 8 (patrz także związek o wzorze 4, w którym halo oznacza atom bromu) można przeprowadzić w pośredni kwas boronowy o wzorze 9 w sekwencji reakcji pokazanej na schemacie 3a. W wyniku katalizowanego Pd(0) sprzęgnięcia tego związku o wzorze 9 ze związkiem o wzorze 7 można otrzymać biarylowy analog o wzorze 6, z którego po usunięciu grupy zabezpieczającej otrzymuje się tytułowy związek o wzorze 1a, zgodnie ze schematem 3b. Jeżeli grupa kwasu boronowego związku o wzorze 9 zastąpiona zostanie ugrupowaniem trialkilocyny, to wówczas związek o wzorze 9 można również sprzęgać ze związkiem o wzorze 7, w którym grupa halo została zastąpiona grupą-OSO2CF3.
183 283
Jak przedstawiono na schemacie 4, tytułowy związek o wzorze 1b (związek o wzorze la, w którym p oznacza zero) można wytwarzać przez katalizowane Pd(0) sprzęganie pochodnej kwasu boronowego o wzorze 5 z 1,4-dibromobenzenem o wzorze 10, z wytworzeniem pochodnej 4-bromobifenylu o wzorze 11. Katalizowane Pd(0) sprzęganie związku o wzorze 11 albo z heterocyklicznym kwasem boronowym (związek o wzorze 12, w którym Z oznacza grupę o wzorze 13) lub heterocykliczną pochodną cyny (związek o wzorze 12, w którym Z oznacza grupę o wzorze Sn(Rl5)3. w którym R5 oznacza niższy alkil, prowadzi do otrzymania, po usunięciu grup zabezpieczających, tytułowego związku o wzorze 1b.
Ogólne strategie stosowane w syntezie biaryli, patrz np. Bringmann i współ., Angew. Chem. Int., Wyd. angielskie, 29 (1990) 977-991. Heterocykle patrz V.N. Kalinin, Synth., 413-432 (1992) i T. R. Bailey, Tetrahedron Lett., 27 (1986) 4407-4410.
C. Znawcy w tej dziedzinie mogą wytwarzać halogenek 4-heterocykliloarylu o wzorze 4 sposobami opisanymi w literaturze. Niżej opisano kilka reprezentatywnych przykładów takich sposobów otrzymywania.
i. ) Jak przedstawiono na schemacie 5, katalizowane Pd(0) sprzęganie krzyżowe kwasu 4-bromofenyloboronowego o wzorze 14 z halogenkiem heterocyklicznym o wzorze 12, w którym Z oznacza Cl, Br lub J, w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, prowadzi do otrzymania halogenku heterocykloarylu o wzorze 4a (związek o wzorze 4, w którym p oznacza zero). Stosując ten sposób można wytwarzać różne 4'-heterecykle, takie jak pirydyny i pirymidyny. Przykładowo, publikacja Mitchell'a i Wallbanłka, Tet. Lett., 32, 2273 (1991).
ii. ) Jak przedstawiono na schemacie 6, heterocykliczny kwas boronowy lub odpowiednią pochodną cyny o wzorze 12a lub 12b można sprzęgać z 1,4-dibromobenzenem o wzorze 10, w obecności Pd(0). W wyniku tej reakcji otrzymuje się halogenek 4'-heterocykloarylu o wzorze 4a (związek o wzorze 4, w którym p oznacza zero).
Związki o wzorze 12 są albo dostępne w handlu, względnie można je wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki. Patrz „The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, Wyd. John Wiley & Sons.
W pewnych przypadkach kwas boronowy można zastąpić związkami cyny i/lub podstawnik hal zastąpić grupą -OSO2CF3 dla przeprowadzenia reakcji sprzęgania. (Ponownie, ogólne zasady postępowania w syntezie związków biarylowych podano w pracy Bringmann i inni., Angew. Chem. Inst., Wyd. angielskie, 29 (1990) 977-991.
Halogenek 4-heterocykliloarylu o wzorze 4 można także wytwarzać z odpowiedniego związku, w którym 4'-pozycja utrzymuje, w miejsce heterocyklilu, reaktywną grupę, taką jak grupę cyjanową. Taki proces postępowania może polegać na przeprowadzeniu reaktywnej grupy w pożądaną grupę 4-heterocyklilo sposobami znanymi ze stanu techniki. Przykładowo, halogenek 4'-cyjanoarylu można przeprowadzić w odpowiedni halogenek 4'-amidynoarylu o wzorze 15, który następnie przeprowadza się w halogenek 4'-pirymidynoarylu o wzorze 4, sposobem opisanym w publikacji Wagner i współ., Chem. Ber., 104. 2975-2983 (1971), włączoną do niniejszego opisu jako odnośnik literaturowy..
D. Tytułowe związki, 4'-alkilopirydynę lub pirymidynę, można również wytwarzać alternatywnym sposobem przedstawionym na schemacie 7. W związkach tych K, L i T oznaczają atom węgla, co najmniej jeden z symboli J i U oznacza atom azotu.
Jak przedstawiono na tym schemacie, poddając 2-chlorowcopirydynę lub 2-chlorowcopirymidynę o wzorze 16, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, działanie ylidu Wittiga o wzorze 17, otrzymanego metodami znanymi ze stanu techniki, a następnie przez hydrolizę otrzymanego związku pośredniego z zastosowaniem wodnego roztworu zasady, takiej jak węglan sodowy, otrzymuje się odpowiedni 4-bromofenyloalkilopirydynę/pirymidynę o wzorze 4b. Katalizowane Pd(0) sprzęganie związku o wzorze 4b ze związkiem o wzorze 5, po czym następuje usunięcie grupy zabezpieczającej, prowadzi do otrzymania tytułowego związku o wzorze 1c. (Na przykład, patrz publikacja E.C. Taylor and S.F. Martin, J. Am. Chem. Soc., 94, (1972) 2874).
183 283
E. Na poniższym schemacie 8 przedstawiono typowy przykład tworzenia N-tlenku.
Odpowiednie analogi pirydyny można utleniać do odpowiednich pochodnych N-tlenkowych stosując różne znane czynniki utleniające, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub nadoctowy (RCO3H, w którym R3 oznacza CH3- lub m-chlorofenyl, itp.). Powyższy schemat można stosować do innych izomerycznych analogów pirydyny.
Wynalazek ilustrują bliżej poniższe przykłady, które przedstawiają korzystne postacie wynalazku. Przykłady te zatem stanowią jego ilustrację, a nie ograniczenie. W przykładach tych skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 18
A. 2-(4-Bromofenylo)pirymidyna
W atmosferze argonu, do roztworu 0,8 g (4,0 mmola) kwasu p-bromofenyloboronowego i 0,23 g (0,2 mmola) tetrakis(trifenylofosfma)palladu(0) w 20 ml toluenu dodano 10 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie 1,0 g (6,23 mmola) 2-bromopirymidyny w 10 ml 95% etanolu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1), w wyniku czego otrzymano 0,82 g związku A w postaci białej substancji stałej.
B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(2-pirymidynylo) [ 1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
W atmosferze argonu, do roztworu 0,35 g (0,91 mmola) 2-borono-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)-metylo]benzenosulfonamidu i 0,052 g (0,045 mmol) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) w 20 ml toluenu dodano 10 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie 0,278 g (1,18 mmola) związku A w 10 ml 95% etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez
1,5 godziny, a potem rozcieńczono 100 ml wody i wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto jeden raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na 75 g żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano 0,14 g (39%) związku B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid Do roztworu 0,13 g (0,25 mmola) związku B w 6 ml 95% etanolu dodano 6 ml 6 N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu zobojętniono do pH 7 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu 3 x 50 ml. Połączone ekstrakty organiczne przemyto jeden raz wodą, wysuszono i odparowano (0,11 g). Materiał ten oczyszczono preparatywną HPLC z odwróconą fazą w kolumnie 30 x 500 mm ODS S10, stosując 70% rozpuszczalnik B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) i 30% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano odpowiednie frakcje i zobojętniono za pomocą wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego do pH 7 i zatężono do 10 ml. Roztwór następnie zakwaszono do pH 4 z użyciem lodowatego kwasu octowego i białą substancję stałą przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,09 g (87%) tytułowego związku.
T.t.>210°C.
>H NMR (CDCla) δ: 1,70 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 6,49 (szeroki s, 1H), 7,09-8,70 (m, 10H). 13C NMR (CDCla) δ: 6,6, 1,8, 108,5, 119,4, 127,3, 127,8, 128,0, 129,0, 130,3, 132,5,
133,1, 137,4, 138,0, 140,7, 141,0, 154,1, 157,3, 161,8, 164,1.
183 283
Przykład II. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-piiydynylo)[1,r-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 19
A. 2-(4-Bromofenylo)pirydyna
W atmosferze argonu, do roztworu 2,0 g (9,96 mmola) kwasu p-bromofenyloboronowego i 0,56 g (0,5 mmola) tetrakis(tri-fenylofosfma)palladu(0) w 20 ml toluenu dodano 15 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie 3,16 g (20 mmoli) 2-bromopirydyny w 15 ml 95% etanolu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, rozcieńczono 100 ml wody i wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto jeden raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanów/octanu etylu 4:1, w wyniku czego otrzymano 2,3 g związku A w postaci jasnożółej substancji stałej, która zestala się podczas stania.
B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(2-pirydynylo) [1,1 -bifenylo] -2-sulfonamid
W atmosferze argonu, do roztworu 1,47 g (3,84 mmola) 2-borono-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)-metylo]benzenosulfonamidu i 0,173 g (0,15 mmola) tetrakis(trifenylofosfma)palladu(0) w 40 ml toluenu dodano 20 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie 1,0 g (4,27 mmola) związku A w 20 ml 95% etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem rozcieńczono 100 ml wody i wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto jeden raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowym, z użyciem heksanów/octanu etylu 2:1, w wyniku czego otrzymano 0,91 g (47%) związku B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu 0,9 g (1,78 mmola) związku B w 12 ml 95% etanolu dodano 12 ml 6 N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozcieńczono 25 ml wody i otrzymany roztwór zobojętniono do pH 7 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę zakwaszono do pH 4 z użyciem lodowatego kwasu octowego i roztwór następnie wyekstrahowano octanem etylu 3x50 ml. Połączone ekstrakty organiczne przemyto jeden raz wodą, wysuszono i odparowano (0,75 g). Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanów/octanu etylu 3:2, w wyniku czego otrzymano 0,53 g (73%) tytułowego związku.
T.t. 85-90°C.
Analiza elementarna dla C22H!9N3O3S 1,17 H2O:
Obliczono: C 61,94 H 5,04 N 9,85 S 7,52
Stwierdzono: C 62,10 H 4,66 N 9,69 S 7,81
Przykład III. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(3-pirydynylo)[1,r-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 20
A. 3-(4-Brbmbfenylo)pirydyna
W atmosferze argonu, do roztworu kwasu 4-bromofenyloboronowego (1,41 g, 7 mmoli), 3-bromopirydyny (6,64 g, 42 mmole) w 50 ml toluenu i 40 ml 95% etanolu dodano tetrakis(trifenylofosfma)palladu(0) (809 mg, 0,7 mmola), po czym dodano 30 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 1,5 godziny, ochłodzono i rozcieńczono 150 ml octanu etylu. Organiczną fazę oddzielono i przemyto 20 ml wody i 20 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu 4:1, w wyniku czego otrzymano (1,5 g 92%) związku A w postaci bezbarwnego oleju.
183 283
B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetylo)metylo]-4'-(3-pirydynylo) [1,1 '-bifenylo] -2-sulfonamid
W atmosferze argonu, do roztworu 2-boro-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]benzenosulfonamidu (384 mg, 1,0 mmola), związku A (351 mg, 1,5 mmola) w 9 ml toluenu i 7,2 ml 95% etanolu dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (116 mg, 0,1 mmola), po czym dodano 5,4 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 75°C przez 3 godziny, ochłodzono i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu 2:1, w wyniku czego otrzymano związek B (346 mg, 70%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-Dimetylo-5 -izoksazolilo)-4'-(3 -pirydynylo) [1,1 '-bifenylo]-2-sulfonamidu
Do roztworu związku B (346 mg, 0,70 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6 N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór ponownie zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu 3 x 40 ml. Ekstrakty organiczne przemyto 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu 100:2,5, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (199 mg, 70%) w postaci białej substancji stałej.
T.t. 96-106°C (amorficzna).
Analiza elementarna dla C22H19N3O3S 0,44 H2O:
Obliczono: C 63,92 H 4,83 N 10,17 S 7,76
Stwierdzono: C 63,95 H 4,64 N 10,14 S 7,55
Przykład IV. 4'-(4,6-Dimetoksy-2-pirymidynylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo) [1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 21
A. 2-Chloro-4,6-dimetoksypirymidyna
Do roztworu 2-amino-4,6-dimetoksypirymidyny (12,41 g, 80 mmoli) w 66 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze -8 do -12°C, w ciągu 30 minut dodano roztwór nitrylu sodowego (11,04 g, 160 mmoli) w 22 ml wody. Całość mieszano w pokojowej temperaturze przez całą noc. Osad oddzielono przez przesączenie i przemyto małą ilością wody. Substancję stałą rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu, wysuszono (siarczan magnezowy) i przesączono, a przesącz zatężono, w wyniku czego uzyskano związek A (3,74 g, 27%) w postaci białej substancji stałej.
B. 2-(4-Bromofenylo)-4,6-dimetoksypirymidyna
W atmosferze argonu, do roztworu kwasu 4-bromofenyloboronowego (602 mg, 3 mmole), związku A (524 mg, 3 mmole) w 22,5 ml toluenu i 18 ml 95% etanolu dodano tetrakis(trifenylofosfma)palladu(O) (208 mg, 0,18 mmola), a następnie 13,5 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 1,25 godziny, ochłodzono i rozcieńczono 60 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 15 ml wody i 15 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanów/dichlorometanu 4:1, w wyniku czego związek B (170 mg, 19%) w postaci białej substancji stałej.
C. 4'-(4,6-Dimetoksy-2-pirymidynylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo] [ 1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
W atmosferze argonu, do roztworu 2-boro-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]benzenosulfonamidu (384 mg, 1,0 mmola), związku B (339 mg, 1,15 mmola) w 9 ml toluenu i 7,2 ml 95% etanolu dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (116 mg, 0,1 mmola) i następnie 5,4 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodowego.
183 283
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3 godziny, ochłodzono i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu 2:1, w wyniku czego otrzymano związek C (370 mg, 67%) w postaci bezbarwnej żywicy.
D. 4’-(4,6-Dimetoksy-2-pirymidryylo)-N-(3,4-dimetylo-5tizok5azolilo) [ 1 ,l '-bifenylo]-2-sulfonamid.
Do roztworu związku C (370 mg, 0,67 mmola) w 15 ml 95% etanolu dodano 15 ml 6 N wodnego roztworu kwasu solnego i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez -5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 stosując roztwór wodorowęglanu sodowego. Następnie zakwaszono do pH 5 za pomocą lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 15 ml wody i 15 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 10:1, a następnie 5:1 dichlorometanu/octanu etylu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (18- mg, 60%) w postaci białej substancji stałej.
T.t. 83-93°C (amorficzny).
Analiza elementarna dla C23H22N-O2S:
Obliczono: C 59,22 H 4,75 N 12,01 S 6,87
Stwierdzono: C 59,15 H 4,76 N 11,73 S 6,56
Przykład V. N-(3,--Dimetylo-5-izoksazolilo)--'-(4-pirymidynylo)[1,Γ-bi0enylo]^-sulfonamid o wzorze 22
A. 2-ie-Bromo0enylo)pirymidyna
W atmosferze argonu, w wysuszonej w piecu kolbie, do roztworu 1 ^-dibromobenzenu (3,6 g, 15 mmoli) w eterze (22 ml) dodano kroplami n-butylolit (1,6 M w heksanie, 8,0 ml, 13 mmoli) w ciągu 8 minut, mieszając w 0°C. Po wymieszaniu w 0°C przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną schłodzono do -35°C i dodano roztwór pirymidyny (1,2 g, 1,2 ml, 15 mmoli) w eterze (15 ml) w ciągu 10 minut. Po wymieszaniu w -35°C przez 20 minut, reakcję przerwano za pomocą wody (-,5 ml) i mieszaninę umieszczono w rozdzielaczu. W wyniku ekstrakcji za pomocą eteru (2 x 30 ml) i dichlorometanu (30 ml) i po wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem magnezowym oraz odparowaniu otrzymano -,2 g substancji.
Pozostałość rozpuszczono w acetonie i dodano nasycony acetonowy roztwór nadmanganianu potasowego (~30 ml) dopóki pozostawał kolor purpurowy. Roztwór ten ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite®, przemyto etanolem i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 2,3 g surowego produktu. Przekrystalizowano z heptanu, w wyniku czego otrzymano 0,78 g (2-%) związku A.
T.t. 81,0-83,5°C.
B. N-(3,4-Dimetylo-5-iz3ksazolil3)-N-[(2-metoksyetoksy)m5tyl3]-'-(--pirymidynyl3) [ 1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku A (0,50 g, 2,0 mmola) w toluenie (przedmuchanego argonem przez 20 minut, 1- ml) dodano roztwór 2-boro-N-(3,--dim5tylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksy5toksy)metylo]benzenosul0onamidu (1,0 g, 1,6 mmola) w etanolu (przedmuchanego argonem przez 20 minut, 7,2 ml). Do tego roztworu dodano roztwór węglanu sodowego (0,-5 g) w wodzie (przedmuchanej argonem przez 20 minut, 7,2 ml), a następnie dodano tetrakis(trifenylo0os0ina)palladu(0) (0,13 g, 0,11 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze argonu przez -,5 godziny, roztwór schłodzono i wlano do solanki (20 ml). W wyniku ekstrakcji octanem etylu (2 x 70 ml) i po wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem magnezowym, a następnie odparowaniu
183 283 rozpuszczalnika otrzymano 1,6 g surowego produktu. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 50 mm, 50% octan etylu/dichlorometan) otrzymano 0,20 g (25%) związku B.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid Roztwór związku B (0,20 g, 0,40 mmola) w etanolu (6,0 ml) i 6 N kwasu solnego (6,0 ml) mieszano w 80°C. Po 7 godzinach etanol odparowano pod próżnią i pozostałość przeniesiono do rozdzielacza z dichlorometanem/wodą. Warstwę wodną doprowadzono do pH
1,5 za pomocą nasyconego roztworu sodowego. W wyniku ekstrakcji dichlorometanem (4 x 20 ml) i suszenia nad siarczanem magnezowym oraz odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,24 g surowego produktu. Chromatografia rzutowa (krzemionka, średnica 15 mm, 8% octan metanol/dichlorometan), a następnie krystalizacja z gorącego metanolu dała 42 mg (26%) tytułowego związku.
T.t. 211,0-214,0°C.
Analiza elementarna dla C2iH18N4O3S 0,16 H2O:
Obliczono: C 61,61 H 4,51 N 13,68 S 7,83
Stwierdzono: C 61,66 H 4,42 N 13,63 S 7,60
Przykład VI.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]0-2-sulfonamid o wzorze 23
A. 2-(4-Bromofenylo)pirazyna
W wysuszonej w piecu kolbie, w atmosferze argonu, w 0°C, do roztworu 1,4-dibromobenzenu (3,6 g, 15 mmoli) w eterze (22 ml) dodano kroplami n-butylolit (1,6 M w heksanach, 8,0 ml, 13 mmoli) w ciągu 8 minut. Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut, roztwór ten dodano do roztworu pirazyny (0,86 g, 11 moli, 0,86 ml) w tetrahydrofuranie (34 ml) w ciągu 13 minut mieszając w -78°C. Gdy dodawanie zakończono, przez ten roztwór barbotowano suche powietrze (przepuszczone przez złoże siarczanu wapniowego). Po 30 minutach usunięto zimną łaźnię i po następnych 30 minutach reakcję przerwano wodą (4,5 ml) i przeniesiono do rozdzielacza. W wyniku ekstrakcji dichlorometanem (2 x 50 ml) i po wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem magnezowym oraz odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3,9 g produktu. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 75 mm, 5% octan etylu/dichlorometan) otrzymano 0,93 g (36%) związku A.
T.t. 105,0-107,5°C.
B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]4'-(2-pirazynylo) [ 1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku A (0,50 g, 2,0 mmola) w toluenie (przedmuchanym argonem przez 20 minut, 14 ml) dodano roztwór 2-boro-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]benzenosulfonamid (1,0 g, 1,6 mmola) w etanolu (przedmuchanym argonem przez 20 minut, 7,2 ml). Do tego roztworu dodano roztwór węglanu sodowego (0,45 g) w wodzie (przedmuchanej argonem przez 20 minut, 7,2 ml), a następnie dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,13 g, 0,11 mmola). Po ogrzewaniu do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, roztwór schłodzono i wlano do solanki (20 ml). W wyniku ekstrakcji octanem etylu (2 x 70 ml) i po wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem magnezowym oraz odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,6 g surowego produktu. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 50 mm, 50% octan etylu/dichlorometan) otrzymano 0,15 g (19%) związku B.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirazynylo)[1,r-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór związku B (0,15 g, 0,30 mmola) w etanolu (4,6 ml) i 6 N kwasu solnego mieszano w 90°C. Po 3 godzinach etanol odparowano pod próżnią, a pozostałość przeniesiono do rozdzielacza z dichlorometanem/wodą. Warstwę wodną doprowadzono do pH 1,5 za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. W wyniku ekstrakcji dichlorometanem (4 x 20 ml) i wysuszeniu nad siarczanem magnezowym oraz po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,18 g surowego produktu. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 15 mm,
183 283
7% metanol/dichlorometan) otrzymano 94 mg prawie czystego produktu. W wyniku preparatywnej HPLC (YMC S-10, 30 x 500 mm, 68,4% metanol w wodzie z 1% kwasem trifluorooctowym, 25 ml/minutę, frakcja 17-19,5 minuty) otrzymano 64 mg (52%) tytułowego związku.
T.t. 131,0-134,0°C.
Analiza elementarna dla C2iH18N4O3S 0,50 H2O:
Obliczono: C 60,71 H 4,61 N 13,49 S 7,72
Stwierdzono: C 60,49 H 4,37 N 13,17 S 8,09
Przykład VII. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 24
A. 2-(4-Bromofenylo)pirymidyna
Do roztworu 5-bromopirymidyny (1,9 g, 12 mmoli) w toluenie (przedmuchanym argonem przez 30 minut, 87 ml) dodano roztwór kwasu 4-bromofenyloboronowego (2,0 g, 10 mmoli) w etanolu (przedmuchanym argonem przez 30 minut, 44 ml). Do tego roztworu dodano roztwór węglanu sodowego (2,7 g) w wodzie (przedmuchanej argonem przez 30 minut, 44 ml), a następnie dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,76 g, 0,66 mmola). Po wymieszaniu w atmosferze argonu w 75°C przez 1 godzinę, roztwór schłodzono i wlano do solanki (50 ml). W wyniku ekstrakcji octanem etylu (2 x 250 ml) i po wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem magnezowym oraz odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3,4 g surowego produktu. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 50 mm, 5% do 10% octan etylu/dichlorometan) i rekrystalizacji z gorącego eteru otrzymano 1,0 g (42%) związku A.
T.t. 144,0-146,5°C.
B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)-metylo]-4'-(5-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku A (0,50 g, 2,0 mmola) w toluenie (przedmuchanym argonem przez 20 minut, 14 ml) dodano roztwór 2-boro-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]benzenosulfonamidu (1,0 g, 1,6 mmola) w etanolu (przedmuchanym argonem przez 20 minut, 7,2 ml). Do tego roztworu dodano roztwór węglanu sodowego (0,45 g) w wodzie (przedmuchanej argonem przez 20 minut, 7,2 ml), a następnie tetrakis(trifenylofosfma)palladu(O) (0,13 g, 0,11 mmola). Po wymieszaniu w 75°C w atmosferze argonu przez 4 godziny, roztwór schłodzono i wlano do solanki (20 ml). W wyniku ekstrakcji octanem etylu (2 x 70 ml) i po wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem magnezowym oraz po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,8 g surowego produktu. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 50 mm, 50% octan etylu/heksan, a następnie 10% metanol/octan etylu) otrzymano 0,15 g (19%) związku B.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór związku B (0,15 g, 0,30 mmola) w etanolu (4,6 ml) i 6 N kwasu solnego (4,6 ml) mieszano w 90°C. Po 2 godzinach etanol odparowano pod próżnią i pozostałość przeniesiono do rozdzielacza z dichlorometanem/wodą. Warstwę wodną doprowadzono do pH 2,0 za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. W wyniku ekstrakcji dichlorometanem (4 x 20 ml), wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,13 g surowego produktu. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 15 mm, 7% metanol/dichlorometan) otrzymano 54 mg prawie czystego produktu. Preparatywna HPLC (YMC S-10, 30 x 500 mm, 66,8% metanol w wodzie z 1% kwasem trifluorooctowym, 25 ml/minutę, frakcja 16-18,7 minuty) dała 25 mg (20%) tytułowego związku.
T.t. 105,0-109,0°C.
183 283
Analiza elementarna dla C2iH18N4O3S 0,40 C2HF3O2 0,90 H2O:
Obliczono: C 55,91 H 4,35 N 11,96 S 6,85
Stwierdzono: C 55,92 H 3,97 N 11,61 S 7,29
Przykład VIII. N4'-Tlenek N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirydynylo) [1,1'-bifenylo]-2-sulfonamidu o wzorze 25
A. N4'-TNnek N-(3,4-d3mctylo-5-izoksazolila)-4i-(2-4irydynyld)[l,l'-bifenylo]-2-sulfc>namidu
Do roztworu 0,15 g (0,37 mmola) tytułowego związku z przykładu ll w 5 ml dichlorometanu, dodano 0,088 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i całość mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę następnie odparowano i pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą w kolumnie 30 x 500 mm ODS S10, stosując 58% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) i 42% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctow-go). Odpowiednie frakcje zebrano, zneutralizowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego do pH 7 i zatężono do 10 ml. Roztwór ten następnie zakwaszono do pH 4 stosując lodowaty kwas octowy i białą substancję stałą przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,088 g (56%) tytułowego produktu.
T.t. 110-117°C.
Analiza elementarna dla C22H,9N3O4S 1,70 H.2O:
Obliczono: C 58,44 H 4,99 N 9,29 S 7,09
Stwierdzono: C 58,82 H 4,36 N 8,91 S 6,75
Przykład lX. N-(3,n-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(6-meΐoksy-f-pirydynylo)[i,Γ-bifenylo]-fssulfonamid o wzorze 26
A. f-Bromo-6-metoksypirydyna
Roztwór 5,0 g (21,24 mmola) 2,6-bromopirydyny i 8,2 ml 25% roztworu metanolami sodu/metanolu w 15 ml metanolu mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 26 godzin, przy których punkt TLC (1:1 octan etylu/heksan) nie wykazał zawartości 2,6-bromopirydyny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano na zimny 5% roztwór wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano eterem etylowym. Po odparowaniu pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano do suchości, w wyniku czego otrzymano 3,6 g (90%) bezbarwnego oleju.
B. f-(4-Bromofenylo)-6-metoksypirydyna
Do 1,88 g (10 mmoli) związku A i 0,5 g (2,5 mmola) kwasu 4-bromofenyloboronowego w mieszaninie 20 ml odgazowanego toluenu i 16 ml odgazowanego etanolu, dodano 0,175 g (0,15 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 12 ml odgazowanego 2 N wodnego roztworu węglanu sodowego. Całość mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny.Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 200 ml octanu etylu, przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii rzutowej (50 mm x 6; 25% do 50% octan etylu/heksan) otrzymano 1,86 g mieszaniny substancji wyjściowej i produktu, którą, poddano dodatkowo dwa razy chromatografii (50 mm x 6; 1% octan etylu/heksan, a następnie 50 x T; 0,75% octan etylu/heksan) w wyniku czego otrzymano 230 mg (35%) bezbarwnego oleju razem z mieszanymi frakcjami.
183 283
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(6-metoksy-2pirydynylo) [ 1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do 230 mg (0,87 mmola) związku B i 280 mg (0,73 mmola) 2-boro-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolno)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]benzenosulfonamidu w mieszaninie 5,5 ml odgazowanego toluenu i 3,7 ml odgazowanego etanolu dodano 84 mg (0,072 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 3,2 ml odgazowanego 2 N wodnego roztworu węglanu sodowego. Całość mieszano w temperaturze 85°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i następnie solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii rzutowej (50 mm x 152,4 mm; 30% do 40% do 50% octan etylu/heksan) otrzymano 172 mg pozostałości w postaci oleisto-stałej substancji (45%).
D. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(6-metoksy-2-pirydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 170 mg (0,325 mmola) związku C i 7,5 ml 6 N kwasu solnego w 7,5 ml etanolu mieszano w temperaturze 75°C przez 30 minut. Dodatkowo dodano wodę. Odczyn doprowadzono do pH 8 za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i następnie z powrotem do pH 4 za pomocą kwasu octowego. Mieszaninę wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu i organiczne ekstrakty przemyto po 25 ml wody i solanki, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii rzutowej (25 mm x 152,4 mm; 40% do 50% octan etylu/heksan) otrzymano 50 mg produktu w postaci półstałej, który częściowo oczyszczono ucierając z heksanem, co dało 15 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. 120 mg odzyskanego związku C również wyodrębniono i ponownie poddano powyższym warunkom reakcji (4 ml 6 N kwasu solnego i etanolu). Po wykonaniu powyższej obróbki surowy produkt połączono z ługiem macierzystym z powyższego ucierania i oczyszczono poddając chromatografii rzutowej (2 x 25 mm x 193,2 mm; 40% do 50% octan etylu/heksan) w wyniku czego otrzymano dodatkowo 50 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej (całkowita ilość 65 mg; wydajność 46%).
T.t. 132-134°C.
Analiza elementarna dla C23H21N3O4S 0,39 H2O:
Obliczono: C 62,42 H 4,96 N 9,49 S 7,24
Stwierdzono: C 62,70 H 4,87 N 9,21 S 6,93
Przykład X. Tabletki
a) Związek według wynalazku 5,0 mg
Laktoza 95,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 90,0 mg
Usieciowany poliwmylopirolidon 8,0 mg
Stearynian magnezowy 2,0 mg
Ciężar całkowity 200,0 mg
Związek według wynalazku, celulozę mikrokrystaliczną. laktozę i usieciowany poliwinylopirolidon przesiano przez sito 500 pm i zmieszano w odpowiednim mieszalniku. Stearynian magnezowy przesiano przez sito 250 pm i zmieszano z mieszanką zawierającą substancję czynną. Mieszankę sprasowano w tabletki stosując odpowiednią płytę dziurkowaną.
183 283
b) Związek według wynalazku 5,0 mg
Laktoza 165,0 mg
Wstępnie zżelowana skrobia 20,0 mg
Usieciowany poliwinylopirolidon 8,0 mg
Stearynian magnezowy 2,0 mg
Ciężar całkowity 200,0 mg
Związek według wynalazku, wstępnie zżelowaną skrobię i laktozę zmieszano razem i granulowano z wodą. Wilgotną masę wysuszono i zmielono. Stearynian magnezowy i usieciowany poliwinylopirolidon przesiano przez sito 250 pm i zmieszano z granulatem. Otrzymaną mieszankę sprasowano w tabletki stosując odpowiednią płytę dziurkowaną.
183 283
Wzór 1
183 283
Schemat 1
183 283
Schemat 2 Lnu
Wzór 8 R^-j^O^R'3 >Tx Br ©Λυ (ch2l alkilolit boran trialkilu 3~h7
Wzór 9 R’'tC.> R12 pf S c h e m a t
HOZ 'OH
183 283
183 283
Pd (0),zasada rozpuszczalnik t
Br
LoT
J<XJ z
Wzór 12
Pd (0),zasada rozpuszczalnik i
Schemat 4 (1 / 2)
183 283
związek o wzorze 1b
Schemat 4 (2 / 2)
OH
Wzór 13
183 283
ΗΟχ OH
Β L
Κ
R11KH-R12 + tóó
Pd (0) zasada, rozpuszczalnik
Br
z
Wzór 12
Wzór 4a
IjOjIj lub
K^T
Br
B ho' Oh
Wzór 12a
lxSn (R1s)i
Wzór 12b
V
Schemat 6 (1/2)
Pd (0)
183 283
Schemat 6 (2 / 2 )
Wzór 15
183 283
Γολ + (CH^p-r1 R11-fO}-R12
X V
Wzór 16 Br / Wzór 17
Schemat 7
183 283
Zwiqzek 1d
Związek 1e
Schemat 8
Wzór 18 CH3
183 283
183 283 ch3ci^ och3
IN'
ΊΝ ίΙΊ
O
II
S-N11 H
O
Wzór 21
CH3
183 283
183 283
ch3
Wzór 26
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a Y oznacza atom azotu; R3 i R4 jest połączony bezpośrednio z atomem węgla w pierścieniu i każdy z nich niezależnie oznacza Cj-j-alkil; R11, R12, R13 i RM niezależnie oznaczaj ą atom wodoru; pierścień zawierający symbole J, K, L, T i U oznacza 2-pirymidynyl ewentualnie podstawiony dwoma grupami Cj-jalkoksylowymi, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 2-pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą Cj^alkoksylową, względnie 2-pirydynyl w postaci N-tlenku, 3-pirydynyl, 2-pirazynyl; p oznacza zero; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają metyl.
3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirymidynylo) [1,1 '-bifenylo] -2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(3-pirydynylo)[1,r-bifenylo]-2-sulfonamid;
4'-(4,6-dimetoksy-2-pirymidynylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[ 1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-pirymidynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N^tlenek N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-pirydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamidu;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(6-metoksy-2-pirydynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid.
4. Środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu chorób endotelino-zależnych u ssaków zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną podstawiony bifenyloizoksazolosulfonamid o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a Y oznacza atom azotu; R3 i R4 jest połączony bezpośrednio z atomem węgla w pierścieniu i każdy z nich niezależnie oznacza C^-alkil; RH, R12, RB i RM niezależnie oznaczają atom wodoru; pierścień zawierający symbole J, K, L, T i U oznacza 2-pirymidynyl ewentualnie podstawiony dwoma grupami C^alkoksylowymi, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 2-pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą C^alkoksylową, względnie 2-pirydynyl w postaci N-tlenku, 3-pirydynyl, 2-pirazynyl; p oznacza zero; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL96312650A 1995-02-06 1996-02-06 Nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy i środek farmaceutyczny PL183283B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/384,066 US5760038A (en) 1995-02-06 1995-02-06 Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
SG1996000999A SG46218A1 (en) 1995-02-06 1996-02-06 Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312650A1 PL312650A1 (en) 1996-08-19
PL183283B1 true PL183283B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=26665074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312650A PL183283B1 (pl) 1995-02-06 1996-02-06 Nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy i środek farmaceutyczny

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0725067A1 (pl)
JP (1) JPH08245600A (pl)
CN (1) CN1060172C (pl)
CA (1) CA2168154A1 (pl)
CZ (1) CZ29296A3 (pl)
FI (1) FI960516A (pl)
HU (1) HUP9600256A3 (pl)
IL (1) IL116916A (pl)
NO (1) NO305559B1 (pl)
PL (1) PL183283B1 (pl)
SG (1) SG46218A1 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
EA199900808A1 (ru) * 1995-04-04 2000-06-26 Тексаз Байотекнолоджи Корпорейшн Бифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CN1211183A (zh) 1996-02-20 1999-03-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
TR200101905T2 (tr) 1997-04-28 2002-06-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler.
ID26096A (id) * 1998-03-31 2000-11-23 Tanabe Seiyaku Co Zat untuk pencegahan atau pengobatan disuria
CA2336714A1 (en) * 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
JP6139272B2 (ja) * 2012-06-01 2017-05-31 株式会社半導体エネルギー研究所 発光素子の作製方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0725067A1 (en) 1996-08-07
NO305559B1 (no) 1999-06-21
JPH08245600A (ja) 1996-09-24
NO960473D0 (no) 1996-02-05
FI960516A0 (fi) 1996-02-05
PL312650A1 (en) 1996-08-19
HUP9600256A3 (en) 1998-08-28
SG46218A1 (en) 1998-02-20
CN1060172C (zh) 2001-01-03
CN1138581A (zh) 1996-12-25
CA2168154A1 (en) 1996-08-07
FI960516A (fi) 1996-08-07
IL116916A0 (en) 1996-05-14
HUP9600256A2 (en) 1997-10-28
IL116916A (en) 2000-09-28
HU9600256D0 (en) 1996-03-28
CZ29296A3 (en) 1996-09-11
NO960473L (no) 1996-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183283B1 (pl) Nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy i środek farmaceutyczny
US5760038A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5965732A (en) Sulfonamide endothelin antagonists
AU730111B2 (en) Endothelin antagonists: N-((2&#39;-(((4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl) amino)sulfonyl)-4-(2-oxazolyl) (11&#39;-biphenyl)-2-yl]methyl] N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl) 2&#39;-((3,3-Dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl) methyl)-4&#39; (2-oxazolyl)(1,1&#39;-Biphenyl)-2-sulfonamide and salts thereof
US6080774A (en) Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
PL178165B1 (pl) Nowe związki, pochodne bifenylosulfonamidu
RU2078764C1 (ru) Производные тетразола, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора ангиотензина п
US5846985A (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
KR19980701690A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 치환 페닐 화합물
KR0132001B1 (ko) 신규한 치환된 이미다졸 유도체
CA2425911A1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100303458B1 (ko) 카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸유도체,그의제조방법및이화합물을함유하는치료제
JP2002540088A (ja) ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミド化合物の製造法
JP3013778B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
WO1997033886A1 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides