PL178165B1 - Nowe związki, pochodne bifenylosulfonamidu - Google Patents
Nowe związki, pochodne bifenylosulfonamiduInfo
- Publication number
- PL178165B1 PL178165B1 PL93298828A PL29882893A PL178165B1 PL 178165 B1 PL178165 B1 PL 178165B1 PL 93298828 A PL93298828 A PL 93298828A PL 29882893 A PL29882893 A PL 29882893A PL 178165 B1 PL178165 B1 PL 178165B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- biphenylsulfonamide
- dimethylisoxazolyl
- compound
- methylpropyl
- mmol
- Prior art date
Links
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- -1 1,2-benzisoxazolyl ring Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 98
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 62
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical compound COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYNDWPFZDQONDV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CC1=NOC(N)=C1C PYNDWPFZDQONDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- YZSPHVWALUJQNK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 YZSPHVWALUJQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DIRRKLFMHQUJCM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)boronic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1B(O)O DIRRKLFMHQUJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFUIGUOONHIVLG-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SFUIGUOONHIVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- RMYMVZYEHYEORU-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methylpropyl)benzene Chemical compound BrCC(C)CC1=CC=CC=C1 RMYMVZYEHYEORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZUUTHZEATQAM-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl)boronic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 UGZUUTHZEATQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCGYIWOKVWFLB-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)boronic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WLCGYIWOKVWFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- TVLVWFKXOSCBMG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]phenyl]sulfonylpyrrole Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC=C1 TVLVWFKXOSCBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAIALVMJJUXSB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylpropoxy)benzene Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(Br)C=C1 FMAIALVMJJUXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGVKVZXDWGJBX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(Br)C=C1 BRGVKVZXDWGJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAOOLLBWUEXOM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 MPAOOLLBWUEXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWINBBUYLKWIBO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)C)=C1 HWINBBUYLKWIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPFCCSLIFVELT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O UUPFCCSLIFVELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFGGXNLZUSHHS-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br YSFGGXNLZUSHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZUNSJHOBZVOO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-2h-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CONC1(C)N KRZUNSJHOBZVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYUCAPNMJIWFE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitro-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CC1=NOC(N)=C1[N+]([O-])=O NRYUCAPNMJIWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGVRAUXLNRYKJ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2,1-benzoxazol-3-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N)ON=C21 CRGVRAUXLNRYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBKITDRHHUZCB-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-methyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CC1=NOC(N)=C1CC1=CC=CC=C1 SDBKITDRHHUZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000026005 Central nervous system vascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102220506674 MKRN2 opposite strand protein_H26N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FCQVRTWRJLAVOQ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-4-(2-methylpropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(B(O)O)C(N)=C1 FCQVRTWRJLAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDINQHBHKMKCX-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)C)=CC=C1B(O)O ZFDINQHBHKMKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIPLLNDFCCBAC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 UCIPLLNDFCCBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPDWJMICZDKNO-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCCC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].CCCC1=CC=C([Mg+])C=C1 HFPDWJMICZDKNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001101 cardioplegic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- AINLNLOATKLFMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=NOC=1Br AINLNLOATKLFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XXHOHJTVFUJJMT-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 XXHOHJTVFUJJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000011303 renal artery atheroma Diseases 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- HANYMJKIENJBHT-UHFFFAOYSA-M sodium 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HANYMJKIENJBHT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propan-2-yl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, pochodne bifenylosulfonami-- du, wykazujace antagonistyczne dzialanie wobec en- detoliny, o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli X i Y oznacza atom azotu, a drugi z nich ozna- cza atom tlenu; R1 oznacza fenyl ewentualnie podsta- wiony Z 1 , Z2 i Z3 oraz -NR7 R8 ; R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wo- doru, grupe aminowa lub C 1-4 -alkoksyl; R 4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, C 1 -4-alkil, fenylo-C1 - 4-alkil; grupe nitrowa; -CO2H lub-CO2R6 ; wzglednie R4 i R5 razem z atoma- mi wegla, do których sa przylaczone dopelniaja pier- scien 1,2-benzoizoksazolilowy; R6 oznacza C 1 -4-alkil; R7 oznacza atom wodoru lub C 1 -4 -alkil; R8 oznacza atom wodoru lub C 1 -4 -alkil; Z1 , Z2 i Z3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, C 1-4-al- kil, C 1-4-a lk o k sy l, fen ylo-C 1-4-alkoksyl, grupe nitrow a, grupe acetam idowa, grupe o wzorze -N(Z11)-Z5 -Z6 lub -N(Z11)-Z5 -NHZ7 , w której Z 5 oznacza -C(O)-; Z6 oznacza dwufenylo-C1 -4 -alkil; W zór 1 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku sąnowe związki, pochodne bifenylosulfonamidu i ich sole wykazujące działanie antagonistów endoteliny, użyteczne między innymi w leczeniu nadciśnienia.
W Chemical Abstract, tom 70, nr 19 (1969), 87639g, ujawniono sposób wytwarzania nowych, zawierających fluor, pochodnych sulfonamidu. Związki te różni^_się od związków według wynalazku, budową, a mianowicie podstawnikami grupy fenylowej i oksazolilowej.
W Chemical Abstract, tom 73, nr 23 (1970), 120511w, ujawniono sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfonamidu, które wykazujądziałanie antybiotyków'. Związki te różniąsię od związków według wynalazku budową, a mianowicie podstawnikami grupy fenylowej i oksazolilowej oraz działaniem farmakologicznym.
. Nowe związki, pochodne bifenylosulfonamidu, wykazujące antagonistyczne działanie wobec endetoliny, mają ogólny wzór 1, w którym jeden z symboli X i Y oznacza atom azotu, a drugi z nich oznacza atom tlenu; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Z1, Z2 i Z3 oraz -NR7R8;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę aminową lub Cj^-alkoksyl; R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, C^-alkil, fenylo-CM-alkil; grupę nitrową; -CO2H lub -CO2R6; względnie R4 i R5 razem z atomami węgla, do których sąprzyłączone dopełniają pierścień 1,2-benzoizoksazolilowy;
R6 oznacza CM-alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub C1_4-alkil;
R8 oznacza atom wodoru lub CM-alkil;
Z1 Z2 i Z3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, C1 --alkil, C1_4-alkoksyl, fenylo-Cr.4-alkoksyl, grupę nitrową, grupę acetamidową, grupę o wzorze -N(Z11)-Z5-Z6 lub -N(Zh)-Z5-NHZ7, w której
Z5 oznacza -C(O)-;
Z6 oznacza dwufenylo-C1_4-alkil;
Z7 oznacza 1-(etoksykarbonylo)-3-metylobutyl-1;
Z11 oznacza C1--alkil.
Szczególnie korzystne sąnowe związki o wzorze 1 wybrane z grupy obejmującej
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1 '-bifenylosulfonamid-2,
3'-amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylo-sulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-metylo-1,1'-bifenylosulfonamid-2, a zwłaszcza
2'-amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,r-bifenylosulfonamid-2,
3'-dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
4'-dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(2'-{ [(3,4-dwumetyloiz.oksazolilo-5)amino]sulfonylci} -1,1'-bifenylilo-3)acetamid,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-propylo-1, r-bifenylosulfonamid-2,
2'-dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizoks:ozolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,1 '-bifenylosulfonamid-2,
4'-butylo-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosuLfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizcksazolilc-5)-3'-(2-meΐylopropylo)-1,r-bifenylcsulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetylcizoksazolilc-5)-4'-(2-metylcprcpoksy)-1,1 '-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilc-5)-4'-( 1-metyloetoksv)-1, 1'-bifenylosulfonamid-2,
178 165
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(fenylometoks^)-1,1'-bifenylosulfbnamid-2,
4'-( 1.1-dwumetyloetylo)-N-(3,4-dwumetyloizbksazolilιb-5)-1.1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dw'umetyloizoksazolilo-5)-4'-metokssyl,r-biferiy-losulfOnamid-2,
N-(3,4-dwumetylbizbksazblilo-5)-4'-( 1lmetγlbetylb)ammb-1, r-Nfenylosulfonamid^, ester etylowy kwasu ({[(2'-{[(3,4-dmumetyloizoksazolilo-5)iαrnino]sulfonylo}-1,1'lbifcnyliloN) [(1 -metyloetylo)amino]karbonyioamino)-4-metylbwaierianowego,
2'-ammo-Nl(3,4-d\vιunetyioizoksazbiiib-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,Γ-bifenyibsulίbramid-2,
N-(2'- {[(3,4-dwumety lbizoksazoliio-5)aminb]sulfbnylo} -1,1 '-bifenylilo-4)-N-( 1 -mety loetyio)-β-fenyiofenylbprbpionamid,
2'-nitro-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,r-bifenylosulfonamid-2,
Nlr3-metylo-4-fenyloπletyloizoks^zb)liio-5)-4'(2-rnetylopropylo)-1,1'-bifenyl0-sUlf0na.mid-2,
Nl(4,5-d\vιmletylbizbksazoiiio-3)-4\2-metyloprbpyib)-l,Γlbiferlyiosuiforlamid-2,
4'-(2-metyiopropyio)-2'smetoksy-N-(3,4-dwumetylbizblsoazolilo-5)-1, Γ-bifeny tosulforamid^, 4'-(2lmetyibpropyib))2'-l·lydrΌSss^''-N-(3,4-dw^Jmel.yloii'bSsazίblii(li--5)-- ,1'-bi^frylobulfooamidldl,
N-(3-metylb-4-mtrbizoksazolilb-5)-4'-(2-mctklbpropylo)-1,1'-bifenyiosflfonamid-2,
N-(4-metyioi4oksaboiiio-5)l4i-(2-metylopropylo)-1,Γ-bifenylosflfbnbmid-2,
4'-(2-mctylopropylo)N-(4,5,6,7-t2trahydro-2-1 -benzbizokfazoino-3)-1,T-bifenylos ulfonamid-2,
4-amino-4'-(2-metylbprbpyio)-N-(3,4-dwfmetylbizoksazolilo-5)-1, Γ-bifenylosflfbramid-2,
2'-Πforo-4'-(2-metylbptΌpylo)-N-(3,4-dwfmetyibizoksazolilbl5)-1,l'lbifeIryiosfifbrramid-2 i
4lmetoksy-4'l(2-metylopropylo)-N-(3,4-dwumetyloizblssazolilo-5)-1, Γ-bifenylosuifbnamid-2.
Oile nie ponano w załym opisie o zastrzeżenizch slascY^/Boe pot^żio określenia, jako samodzielne grupy lub części innych grup, mają następujące znaczenie.
Określenia „Cj^-alkil” i „Cj^-alkoksyl” dbtyc:ząproetbłańcuchowych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych o 1-4 atomach węgla.
Określenie „atom chlorowca” dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki o wzorze 1 tworzą sole, które również są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne (to jest nietoksyczne, dopuszczalne fizjologicznie), jednakże inne sole są takhe użyteczne, np. służą, do wyodrębniania lub oczyszczania związków według wynalazku.
Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi takimi jak. dmucyklohcksylbamina, benzatyna, N-metylo-D-giukamid i hydrabamina, a także z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna, itp. Takie sole można wytwarzać poddając związek o wzorze 1 reakcji z żądanym jonem, w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu, względnie w środowisku wodnym, a wówczas jako następny etap prowadzi się liofilizację.
Gdy podstawniki od R1 do R5 stanowią ugrupowanie zasadowe, takie jak grupa aminowa lub podstawiona grupa aminowa, związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole z wieloma różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Do takich soli należą sole utworzone z kwasem solnym, bromowbdorem, kwasem metanbeflfonomym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem maleinowym, kwasem benzerosflfbnowym, kwasem tolfcnosfiforowym, i wieloma innymi kwasami sulfonowymi, a także azotany, fosforany, borany, octany, winiany, maleiniany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany, itp. Takie sole można wytwarzać poddając związek o wzorze 1 reakcji z rómro\oahral·ilością kwasu w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu, względnie w środowisku wodnym, a wówczas jako następny etap prowadzi się liofilizację.
Ponadto, gdy podstawniki R1 do R5 stanowią u grupo όή™, zasadowe, takie jak grupa aminowa, można wytwarzać sole amfoteryczne („sole wewnętrzne”).
Niektóre z oodstaoorikóoo R1 do R5 mogą zawierać asymetryczne atomy węgla. Takie związki o wzorze 1 mogą zatem istnieć w postaci enancjomerów i diastereoizomerów oraz ich mieszanin racemicznych. Wszystkie one są objęte zakresem wynalazku.
178 165
Związki według wynalazku można wytwarzać drogą działania na aminę o ogólnym wzorze 2, w którym R1 R2 i R3 mająwyżej podane znaczenie, kwasem (np. kwasem solnym) i azotynem sodowym w rozpuszczalniku (np. wodzie, kwasie octowym) w temparaturze od około -20°C do 0°C, a następnie dwutlenkiem siarki i soląmiedzi (I) (np. chlorkiem miedzi (I)) w rozpuszczalniku (np. kwasie octowym) w temperaturze około 5-30°C, z wytworzeniem halogenku sulfonylu o ogólnym wzorze 3, w którym R1 R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Halogenek sulfonylu o wzorze 3 sprzęga się z izoksazoloaminąo ogólnym wzorze 4, w którym R4 i R5 mająwyżej podane znaczenie, w bezwodnym rozpuszczalniku (np. pirydynie), z wytworzeniem związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 oznaczają aryle, można wytworzyć drogą katalizowanego metalem (np. palladem (0)) sprzęgania odpowiedniego chlorowcozwiązku, w którym Ri R2 lub R3 oznacza atom chlorowca, z arylowym związkiem metaloorganicznym (to jest arylowąpochodnacyny, krzemu, boru, itp., takąjak kwas fenyloboronowy). Ilustrację takiej reakcji stanowi przykład IV. Kwas fenyloboronowy można wytworzyć drogą działania na halogenek arylowy n-butylolitem lub wiórkami magnezowymi w tetrahydrofuranie i dodania boranu metylowego, a na końcu wodnego roztworu kwasu solnego. Alternatywnie kwas fenyloboronowy można wytworzyć drogą dodania bromku fenylowomagnezowego od roztworu boranu metylowego i przerwania reakcji dodatkiem wodnego roztworu kwasu solnego. W zależności od pożądanego rezultatu pewne kwasy fenyloboronowe można wytwarzać drogą zmieszania halogenku arylowego z paUadem(O) i dodania odczynnika Grignarda, z wytworzeniem żądanego halogenku arylowego, który następnie poddaje się wyżej opisanym reakcjom.
Również w zależności od pożądanego rezultatu pewne kwasy fenyloboronowe można wytwarzać drogąlitiowania w pozycji orto podstawionego benzenu. W wyniku działania na podstawiony benzen np. n-butylolitem proton w pozycji orto zostaje usunięty. Następnie działa się B(OCH3)3 i HCl, z wytworzeniem orto-podstawionego kwasu fenyloboronowego.
Istnieje kilka alternatywnych sposobów wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza aryl. Przykładowo związek o wzorze 1 można wytworzyć drogą katalizowanego metalem (np. palladem (0)) sprzęgania chlorowcobenzenosulfonamidu z kwasem fenyloboronowym. Powstały bifenylosulfonamid poddaje się reakcji z chlorowcoizoksazolem i zasadą (np. Cs2CO3).
Alternatywnie chlorek chlorowcobenzenosulfonylu można poddać reakcji z pirolem. Produkt sprzęga się, z użyciem metalu (np. palladu (0)) jako katalizatora, z podstawionym kwasem fenyloboronowym, a następnie działa się zasadą (np. NaOH), a potem PCl5, a na końcu izoksazoloaminąo wzorze 4.
Związki o wzorze 1 można także wytwarzać działając OSO3H na meta-podstawiony chlorowcobenzen. Powstały podstawiony chlorek chlorowcobenzenosulfonylu poddaje się następnie wyżej opisanemu działaniu.
W przypadku związków, w których którykolwiek z podstawników Ri do R5 stanowi reaktywne ugrupowanie funkcyjne, reagenty można poddać przed sprzęganiem działaniu środków zabezpieczających. Część aminowa rodnika sulfonamidowego również może wymagać zabezpieczenia gdy wprowadza się różne grupy R1 R2 i R3. Odpowiednie środki zabezpieczające i sposoby ich użycia są ogólnie znane. Przykładowymi grupami zabezpieczającymi są benzyl, chlorowcokarbobenzyloksyl, tosyl, itp. w przypadku hydroksylu, a karbobenzyloksyl, chlorowcokarbobenzyloksyl, acetyl, benzoil, metoksyetoksymetyl, itp. w przypadku grupy aminowej. Atom azotu w ugrupowaniu sulfonamidu można zabezpieczyć metoksyetoksymetylem, trójmetylosililoetoksymetylem, t-butylem itp. Grupy zabezpieczające można usunąć z powstałych zabezpieczonych analogów związku o wzorze 1 działaniem jednego lub większej liczby środków odbezpieczających. Odpowiednie środki odbezpieczające i sposoby ich użycia są ogólnie znane.
W celu wytworzenia związku o wzorze, w którym jeden lub większa liczba podstawników R1 - R3 oznacza -NR7R8, a R7 i/lub R8 oznacza grupę -C(O)R6, odpowiedni nieacylowy kwas sulfonowy o ogólnym wzorze 5, w którym R1 R2 i R3 mająwyżej podane znaczenie, poddaje się
1738165 działaniu wody i wodorotlenku metalu alkalicznego (np. wodorotlenku sodowego), z wytworzeniem soli kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 6, w którym M+ oznaczajon litowy, sodowy lub potasowy. Na sól o wzorze 6 działa się środkiem acylującym (np. bezwodnikiem octowym) w temperaturze około 90 -110°C, z użyciem jako rozpuszczalnika samego środka acylującego lub bezwodnego rozpuszczalnika organicznego (np. pirydyny), z wytworzeniem odpowiedniej acyloaminy o wzorze 6, w którymjeden lub większa liczba podstawników R1 - R3 oznacza -NR7R8, a co najmniej jeden z symboli R7 i R8 oznacza -C(O)R6. Następnie na acyloaminę o wzorze 6 działa się roztworem kwasu chlorowcosulfonowego (np. chlorosulfonowego) albo innym środkiem chlorowcującym (np. pięciochlorkiem fosforu, chlorkiem tionylu), w temperaturze około 0-80°C, z wytworzeniem halogenku acylosulfonowego o wzorze 3, który sprzęga się z izoksazoloaminąo wzorze 6, jak to opisano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z podstawników Ri - R3 oznacza -NR7R8, a co najmniej jeden z symboli R7 i R8 oznacza -C(O)R6.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którymjeden lub większa liczba podstawników R1, R2 i R3 oznacza alkoksyl, na odpowiedni kwas sulfonowy o wzorze 5, w którymjeden lub większa liczba podstawników Ri, R2 i R3 oznacza hydroksyl, można podziałać środkiem alkilującym (np. siarczanem metylowym) i wodorotlenkiem metalu alkalicznego (np. wodorotlenkiem sodowym) w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego (np. wody i etanolu). Powstają sól kwasu alkoksysulfonowego o wzorze 6 można zastosować w wyżej opisany sposób dla wytworzenia związku o wzorze 1.
Jednoaminy o wzorze 1 (np. zawierające ugrupowanie -NR7R8, w którymjeden z podstawników R7 i R8 oznacza atom wodoru) wytwarza się z odpowiedniej wolnej aminy (np. w której R7 i R8 oznaczają atomy wodoru). Na wolną aminę działa się (1) ketonem lub aldehydem (np. acetonem), (2) środkiem redukującym (np. cyjanoborowodorkiem sodowym) i gazowym wodorem (H2) w obecności katalizatora (np. palladu na węglu) i (3) kwasem (np. kwasem octowym, kwasem solnym), w rozpuszczalniku organicznym (np. metanolu), z wytworzeniem odpowiedniej jednoaminy o wzorze 1. Dwuaminy o wzorze 1 można oczywiście wytwarzać w podobny sposób. Ponadto jednoaminy można poddawać acylowaniu.
Jednoaminy o wzorze 1 (np. zawierające ugrupowanie - NR7R8, w którymjeden z podstawników oznacza atom wodoru) można także wytwarzać z odpowiedniej acyloaminy działaniem środków redukujących, np. borowodoru.
Związki o wzorze 1 są antagonistami ET-1, ET-2 i/lub ET-3, a więc są użyteczne w leczeniu wszelkich zaburzeń endotelinozależnych. Są one przydatne jako leki hipotensyjne. Dzięki podawaniu środków zawierających jeden lub większą liczbę związków według wynalazku zmniejsza się ciśnienie krwi u ssaka (np. człowieka) z nadciśnieniem.
Farmakologiczne działanie nowych związków wykazano w teście hamowania wiązania endoteliny na receptorze ETA. W poniższej tabeli podano średnią dawkę hamującąIC50 testowanych związków.
Tabela
| Nr przykładu | ETa IC5o(μΜ) |
| I | 0,09 |
| IV | 0,05 |
| VI | 0,112 |
| IX | 0,018 |
| XXXV | 0,005 |
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z nerkami, kłębuszkami nerkowymi i komórkami mezangium w kłębuszkach, w tym chronicznej niewydolności nerek, uszkodzeniu kłębuszków nerkowych starczego uszkodzenia nerek, stwardnienia
178 165 miażdżycopochodnego nerek (zwłaszcza stwardnienia miażdżycopochodnego nerek na tle nadciśnienia), nefrotoksyczności, (w tym, nefrotoksyczności po użyciu środków cieniujących i kontrastowych), itp. Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z funkcją wydzielniczą i wewnątrzwydzielniczą.
Związki według wynalazku są także przydatne w leczeniu endotaksemii i szoku endotoksynowego.
Ponadto związki według wynalazku można stosować jako środki przeciw niedokrwieniu w leczeniu np. niedokrwienia mięśnia sercowego, nerek i mózgu.
Związki według wynalazku są także przydatne jako środki przeciw niemiarowości, przeciwdusznicowe, przeciwkrzepliwe, w terapii zawału mięśnia sercowego, terapii choroby naczyń obwodowych (np. choroby Reynauda), jako środki przeciw miażdżycy naczyń, w leczeniu przerostu mięśnia sercowego (np. kardiomiopatii przerostowej), w leczeniu nadciśnienia płucnego, jako dodatki do mieszanek kardioplegicznych do przepływów omijających sercowo-płucnych, j ako środki pomocnicze w terapii zakrzepicy, w leczeniu chorób naczyń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak udar, migrena i krwotok podpajęczynówkowy, w leczeniu zaburzeń behawioralnych ośrodkowego układu nerwowego, w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego, takichjak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, jako środki przeciwbiegunkowe, w regulacji wzrostu komórek oraz w leczeniu samozatrucia pochodzenia wątrobowego i zagrożeniach nagłą nieoczekiwaną śmiercią zdrowego dziecka.
Związkom według wynalazku można nadawać postać preparatów zawierających ich połączenia z inhibitorami enzymu przekształcającego endoteliny (ECE), takimi jak phosphoramidon, antagonistami czynnika aktywującego płytki krwi (PAF), antagonistami receptorów angiotensyny II (AII), inhibitorami reniny, inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensyny (ACE), takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril i sole takich związków, inhibitorami obojętnej endopeptydazy (NEP), środkami blokującymi kanał wapniowy, aktywatorami kanału potasowego, środkami β-adrenergicznymi, środkami przeciw niemiarowości, diuretykami, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, trichloroflumethiazide, polythiazide lub benzithiazide, a także z kwasem etakrynowym, tricrynafenem, chlorthalidone, furosemide, misolimine, bemetanide, triamterene, amiloride i spironolactone oraz solami takich związków, ze środkami przeciw zakrzepicy, takimi jak aktywator plazminogenu tkankowego (tPA), rekombinantowym tPA, streptokinazą urokinazą, prourokinaząą anizolowanym streptokinozowym kompleksem aktywującym plazminogen (APSAC). Gdy taki łączny preparat zawiera określoną dawkę substancji czynnych, zawartość związków według wynalazku mieści się w niżej podanym zakresie, a zawartość innych substancji czynnych mieści się w zalecanym dla nich zakresie. Związkom według wynalazku można także nadawać postać preparatów zawierających ich połączenia ze środkami przeciwgrzybiczymi i immunosupresorami, takimi jak amphotericin B, cyklosporyny, itp., aby zapobiec skurczowi kłębuszków nerkowych i nefrotoksyczności związanej ze stosowaniem takich związków. Związki według wynalazku można także stosować w hemodializie.
Związki według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo różnym gatunkom ssaków cierpiących na powyższe ciśnienie, np. ludziom w skutecznej ilości wynoszącej około 0,1-100 mg/kg, korzystnie 0,2 - 50 mg/kg, ajeszcze korzystniej około 0,5 - 25 mg/kg (lub około 1 - 2500 mg, korzystnie około 5 - 2000 mg), w dawce pojedynczej lub w 2 - 4 dawkach podzielonych dziennie.
Substancji czynnej można nadawać postać takich preparatów jak tabletki, kapsułki, roztwory lub zawiesiny zawierające około 5 - 500 mg związku lub związków według wynalazku w postaci dawkowanej, względnie preparatów do stosowania miejscowego w leczeniu ran (0,01 - 5% wagowych związku o wzorze 11-5 zabiegów dziennie). Możnaje łączyć w znany sposób z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami lub podłożami, zarobkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowo-zapachowymi, itp., względnie z nośnikami
178 165 do stosowania miejscowego, takimi jak Plastobase (olej mineralny żelowany polietylenem), zgodnie z ustaloną praktyką farmaceutyczną.
Związki według wynalazku można także podawać miejscowo w celu leczenia chorób naczyń obwodowych, a wówczas można im nadawać postać kremu lub maści.
Ponadto związkom o wzorze 1 można nadawać postać jałowych roztworów i zawiesin do podawania pozajelitowego. Około 0,1 - 500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami lub podłożami, zarobkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, itd. w formie postaci dawkowanych zgodnie z ustaloną praktyką farmaceutyczną. Ilość substancji czynnej w tych preparatach zapewnia uzyskanie dawki mieszczącej się w pożądanym zakresie.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. Chlorek 2-fenylobenzenosulfonylu
2-Aminobifenyl (5,08 g, 30 mmoli) dodano w jednej porcji do mieszaniny stężonego kwasu solnego (10 ml) i lodowatego kwasu octowego (3 ml) w zlewce wyposażonej w mechaniczne mieszadło. Gęsty różowy osad chlorowodorku ochłodzono na łaźni suchy lód-etanol do -10°C. Wkroplono roztwór azotynu sodowego (2,24 g, 32,5 mmola) w wodzie (3,5 ml) z taką prędkością, by temperatura nie przewyższała -5°C. Tę mieszaninę mieszano przez 45 minut, utrzymuj ąc temperaturę od -10°C do -5°C. W oddzielnej zlewce przez 30 ml lodowatego kwasu octowego przepuszczano pęcherzykami, przez 20 minut, w trakcie intensywnego mieszania, gazowy dwutlenek siarki. Do tego roztworu dodano chlorku miedzi(I) (0,75 g) i przepuszczanie pęcherzyków gazowego dwutlenku siarki kontynuowano do chwili, gdy żółto-zielona barwa zawiesiny zmieniła się w błękitno-zieloną, a większość substancji stałych uległa rozpuszczeniu (około 30 minut). Tę mieszaninę ochłodzono do 10°C w trakcie mieszania na łaźni lodowej, po czym dodano do niej w porcjach mieszaninę dwuazujacnw ciągu 30 minut, a następnie łaźnię lodową usunięto i pozwolono, by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Zieloną mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut i wlano ją do wody z lodem (100 ml, 1:1), a wytrąconą żywicowatą substancję stałąwyekstrahowano eterem (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego do zobojętnienia, a potem wodą (2 x 50 ml), wysuszono (siarczan magnezowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 5,0 g (66%) związku A w postaci jasno brązowej substancji stałej.
B. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
Do roztworu 3,4 -dwumetylo-5-aminoizoksazolu (1,32 g, 11,8 mmola) w bezwodnej pirydynie (5 ml) dodano porcjami związek A (2,5 g, 9,8 mmola) w ciągu 15 minut. Dodano jeszcze pirydyny do uzyskania całkowitej objętości 10 ml. Powstały ciemnoczerwono-brązowy roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do wody z lodem (100 ml, 1:1) i powstały smolisty osad odsączono przez Celit, a przesącz zakwaszono 6n kwasem solnym do pH 2. Brązowy roztwór przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Tę substancję stałćą(l ,4 g) oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanów (1:1) i otrzymano 1,1 g (34%) żądanego związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 171-173°C.
Analiza dla CnHjgNżOaS
Obliczono: C62,18; H4,91; N 8,53; S 9,76
Stwierdzono: C 62,27; H 4,92; N 8,39; S 10,02.
Przykład II. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-2-bromobenzenosulfonamid
Do roztworu 3,0 g (11,74 mmola) chlorku 2-bromobenzenosulfonylu w 10 ml pirydyny dodano 1,32 g (11,74 mmola) 3,4-dwumetylo-5-aminoizoksazolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez noc, dodano ją do 150 ml wody z lodem i przesączono. Przesącz zakwaszono do pH 2 za pomocą 6n kwasu solnego i szarą substancję stałą przesączono i wysuszono. Substancję stałąpoddano krystalizacji z metanolu/wody i otrzymano 4,0 g (ponad 100%) żądanego związku tytułowego w postaci brunatnych krystalicznych igieł. Temperatura topnienia: 125-126°C.
1718 165
Analiza dla CnHnBrN2O3S
Obliczono: C 39,89; H3,35; N 8,46; S 9,68; Br 24,13
Stwierdzono: C 39,32; H3,35; N8,21; S 9,52; Br 24,08.
Przykład III. 3'-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. 2-Bromo-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-N-(metok^syei^c^fts^^etylo)ben^zen^osulfonamid.
Do roztworu 1,1 g (3,33 mmola) 2-bromo-N-(3,4-dwumetyloiz.oksazolilo-5)benzenosulfonamidu (przykład II) w 15 ml tetrahydrofuranu dodano porcjami, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, 0,19 g (4,8 mmola) wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju mineralnym) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano chlorku metoksyetoksymetylu (0,55 g, 4,4 mmola) i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono i rozcieńczono 30 ml wody, a potem wyekstrahowano 3 x 40 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,2 g (87%) związku A w postaci brązowej żywicy.
B. 3,-Amino-N-(3,4-dwumet^loizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfon^amid-2
Do roztworu 1,12 g (2,67 mmola) związku A i 0,15 g (0,13 mmola) tetrakis (trójfenylofosfina)palladu(O) w 15 ml benzenu dodano w atmosferze argonu 7,6 ml 2m wodnego roztworu węglanu sodowego, a potem 0,46 g (2,93 mmola) kwasu 3-aminofenyloboronowego w 5 ml 95% etanolu. Mieszaninę refluksowano przez noc, rozcieńczono 35 ml wody i wyekstrahowano 3 x 35 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 35 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego z użyciem heksanów/octanu etylu (1:2), w wyniku czego otrzymano 0,75 g (65%) związku B w postaci żywicy.
C. 3'-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1, 1'-bifenylosulfonamid-2
Do roztworu 0,72 g (1,7 mmola) związku B w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 3n wodnego roztworu kwasu solnego i roztwór refluksowano przez 7 godzin. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono 40 ml wody i zobojętniono do pH 7 za pomocą wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano 4 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 50 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na 25 mg żelu krzemionkowego z użyciem chlorku metylenu/metanolu (97:3) i roztarto z eterem/heksanami, w wyniku czego otrzymano 86 mg żądanego związku tytułowego w postaci brunatnej substancji stałej. Temperatura topnienia: 157-160°C.
Analiza dla C17H17N3O3S 0,1 CgH^
Obliczono: C 60,05; H 5,27; N 11,94; S 9,11
Stwierdzono: C 59,83; H5,11; N 11,55; S 8,69.
Przykład IV. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-metylo-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. 4fMdetyloN--f344dW^i^metyh}ż^(^ls^a^olil^^5)-N-(metoksyetoksymetylo)-1, T-bifenylosulyfonamid-2
Do roztworu 0,78 g (1,86 mmola) związku A z przykładu III i 0,096 g (0,08 mmola) i tetrakis(trójfenylofosfina)palladu(O) w 15 ml benzenu dodano w atmosferze argonu 8,0 ml 2m wodnego roztworu węglanu sodowego, a potem 0,38 g (2,79 mmola) kwasu 4-metylofenyloboronowego w 10 ml 95% etanolu. Mieszaninę refluksowano przez noc, apotem rozcieńczono ją 50 ml wody i wyekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano 0,65 g (81%) związku A w postaci bezbarwnej żywicy.
B. N-(3,4-dwumetylolzoksazoillo-5)-4'4metylo-1, P-fafenylosulfonamid^
Do roztworu 0,56 g (1,3 mmola) związku A w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 3n wodnego roztworu kwasu solnego i roztwór refluksowano przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono 25 ml wody i wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 50 ml solanki, wysuszono i odparowano. Po krystalizacji pozostałości (0,41 g) z heksanów/octanu etylu otrzymano 0,37 g (83%) żądanego związku tytułowego (dwa rzuty). Temperatura topnienia: 126-127°C.
Analiza dla C8H1N2O3S
Obliczono: C 63,14; H 5,30; N8,18; S 9,36
Stwierdzono: C 63,03; H 5,29; N 8,07; S 9,34.
Przykład V. 2'-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,T-bifenylosulfonamid-2
A. 2-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-1,1'-bifenylosulfonamid-2
Do roztworu związku A z przykładu III (0,5 g, 1,19 mmola) i tetrakis(trójfenylofosfina)palladu(O) (0,062 g, 0,05 mmola) w 10 ml benzenu dodano w atmosferze argonu 4,0 ml 2m wodnego roztworu węglanu sodowego, a potem 0,245 g (1,79 mmola) kwasu 2-aminofenyloboronowego w 5 ml 95% etanolu. Mieszaninę refluksowano przez 10 godzin, a potem rozcieńczono ją 50 ml wody i wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 50 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (75 g) z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano 0,39 g (76%) związku A w postaci bezbarwnej żywicy.
B. 2-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,r-bifenylosulfonamicl-2
Do roztworu 0,3 5 g (0,81 mmola) związku A w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 3n wodnego roztworu kwasu solnego i roztwór refluksowano przez 6 godzin. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono 10 ml wody, zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i zakwaszono do pH 4 za pomocą lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę wyekstrahowano 3 x 25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 50 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) z użyciem heksanów/octanu etylu (1:1) otrzymano 0,087 g żywicy. Po kilkakrotnej krystalizacji z octanu etylu:metanolu:heksanów (1:1:20) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej. Temperatura topnienia: 182-183°C.
Analiza dla C17H17N3O3S
Obliczono: C 59,46; H 4,99; N 12,24; S 9,34
Stwierdzono: C 59,17; H 5,04; N 11,87; S 9,73.
Przykład VI. 3'-Dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,T-bifenylosulfonamid-2
Do roztworu związku z przykładu III (0,46 g, 1,34 mmola) w metanolu (15 ml) dodano w trakcie mieszania 36% wodnego roztworu formaldehydu (0,44 ml, 5,36 mmola) i lodowatego kwasu octowego (0,49 g). W ciągu 10 minut dodano cyjanoborowodorku sodowego (0,34 g, 5,36 mmola) i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono do około 10 ml, rozcieńczono wodą (40 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3x35 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano. Pozostałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) i otrzymano 0,21 g (42%) żądanego związku tytułowego w postaci szarawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 67-70°C.
Analiza dla C19H21N3O3S 0,25 H2O
Obliczono: C 60,69; H 5,76; N 11,18; S 8,53
Stwierdzono: C 60,92; H 5,74; N 10,95; S 8,33.
Przykład VII. 4'-Dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. 4'-Dwumetyloamino-N-33,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-1,1'-bifenylosulfonamid-2
Związek A wytworzono z kwasu 4-dwumetyloaminofenyloboronowego i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano związek A w postaci bezbarwnej żywicy.
B. 4'-—\νη^ΙγΡ)ίΐιηίηο-Ν-(3, 4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1, 1'-bifenylosulfonamid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku A sposobem opisanym w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 8 godzin. Przed ekstrakcją octanem etylu fazę wodną doprowa178 165 dzono do pH 6 za pomocą lodowatego kwasu octowego. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych słupków. Temperatura topnienia: 135-136°C.
Analiza dla Cn,H2iN3O3S
Obliczono: C 61,44; H 5,70; N11133; S 8,63
Stwierdzono: C 61,26; H5,55; N 1^,^^;. S8,99
Przykład VIII. N-(2'-{[(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-amino]sulfonylo}-1,1'-bifenylilo-3)acetamid
Do roztworu związku z przykładu III (0,3 g, 0,67 mmola) w pirydynie (5 ml) dodano bezwodnika octowego (0,13 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokoj owej przez noc. Mieszaninę zatężono i rozcieńczono wodą (30 ml), a potem wyekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką(30 ml), wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano. Białą substancję stałą (0,31 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (75 g) z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1) w wyniku czego otrzymano 0,16 g (54%) żądanego związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 166-171°C.
Analiza dla CI9H19N3O4S
Obliczono: C 59,21; H4,47; ΝΙ^,,ίί^; SS ,62
Stwierdzono: C 59,33; H 5,8(5; N 10,57; S 8,47.
Przykład IX. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-propylo-1, T-bifenylosulfonamid-2
A. Kwas 4-propylofenyloboronowy
Do roztworu boranu metylowego (2,6 g, 25 mmola) w 10 ml eteru dodano w -76°C i w atmosferze argonu bromku 4-propylofenylowomagnezowego (Om roztwór w eterze, 14,7 ml, 25 mmoli) w ciągu 15 minut. Po 30 minutach w -76°C roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 90 minut. Reakcję przerwano przez dodanie 10% wodnego roztworu kwasu solnego (75 ml) i po 10 minutach roztwór wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe wyekstrahowano 1 m NAOH (2x100 ml) i wodne ekstrakty zakwaszono rozcieńczonym roztworem kwasu solnego do pH 2, apotem wyekstrahowano eterem (2 x 100). Połączone ekstrakty eterowe przemyto raz wodą (100 ml), wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,65 g (45%) związku A w postaci brunatnej substancji stałej o temperaturze topnienia 95-96°C.
B. N-(3, 4DWvumetyl()izoSaaz(ililo-5)-N-[(2-meto0syeto0sy)-metylo]-4-propylo-1,1'-bifenylo.sulfonamid-2
Związek B wytworzono ze związku A i związku A z przykładu IV sposobem opisanym w przykładzie V. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano związek B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4- Dwumetylo(ao0saaol(lo-5)-4'-propylo-1, r-bifenylosulfonamid-2
Do roztworu 0,70 g (1,53 mmola) związku B w 15 ml 95% etanolu dodano 15 ml 3n wodnego roztworu kwasu solnego i roztwór refluksowano przez 11 godzin. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono 25 ml wody i wyekstrahowano 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 50 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) z użyciem heksanów/octanu etylu (4:1, a potem 3:1,1 litr) i otrzymano 0,36 g (67%) żądanego związku tytułowego w postaci bezbarwnej żywicy.
Analiza dla C20H22N2O3S
Obliczono: C 64.84; H 5,99; H 7,56; S 6,65
Stwierdzono: C 64,52; H 5,96; H 7,26; S 6,30 •lINMR (CDCl3): δ 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,05 (br s, 1H), 7,24-7,99 (m, 8H).
Przykład X. 2'-Dwumetyloamino-N-(3,4- dwumetyloizoksazolilo-5)-1,T-bifenylosulfonamid-2
A. 2'-Dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizo0sazolilo-5)-N[(2-meto0syeto0sy)metylo]-1, r-bifenylosulfonamid-2
Do roztworu związku A z przykładu V (0,45 g, 1,04 mmola) w 15 ml metanolu dodano w atmosferze argonu lodowatego kwasu octowego (1 ml) i 37% wodnego roztworu formaldehydu
178 165 (0,25 ml, 3,13 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, a potem w ciągu 15 minut wkroplono cyjanoborowodorek sodowy (0,20 g, 3,13 mmola) w 5 ml metanolu i roztwór mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę odparowano, dodano wody (25 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,39 g (81%) związku A w postaci jasnobrązowej żywicy zestalającej się po odstawieniu.
B. Z-Dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfon^amid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku A sposobem opisanym w przykładzie V. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) i krystalizacji z chlorku metylenu/heksanów (około 1:5) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych słupków. Temperatura topnienia: 148-150°C.
Analiza dla C19H21N3O3S
Obliczono: C 61,44; H 5,70; N 11,31; S 8,63
Stwierdzono: C 61,32; H 5,69; N 11,30; S 8,72
Przykład XI. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. Kwas 4-izobutylofenyloboronowy
Do zawiesiny 0,68 g (28,15 mmola) wiórków magnezowych w 50 ml tetrahydrofuranu dodano w atmosferze argonu kryształekjodu i roztwór 4-bromo-izobutylobenzenu (6,0 g, 28,15 mmola) w 25 ml tetrahydrofuranu z taką prędkością, by utrzymać stan łagodnego refluksowania. Mieszaninę refluksowano jeszcze przez 1 godzinę, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej i porcjami dodano w ciągu 15 minut do roztworu boranu metylowego (2,93 g, 28,15 mmola) w 50 ml eteru w -78°C i w atmosferze argonu. Po 30 minutach w -78°C roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 90 minut i dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego (100 ml). Po 10 minutach roztwór wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe wyekstrahowano 1mNaOH (3 x 100 ml). Wodne ekstrakty zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym do pH 2 i wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą(100 ml), wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,5 g białej substancji stałej. Po krystalizacji z eteru/heksanów otrzymano w dwóch rzutach 2,3 g (46%) związku A w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 134-135°C.
B. N-33,4DWwumetyloiz()Ssazolllo-5)-N-[i2-meioksyet()ksy)-mietyl()]-4'-(2-metylopropylo)-1,1-bifenylosulfonamiid--2
Związek B otrzymano ze związku A i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano związek B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-[3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1, r-bifenylosulfonamid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku B sposobem opisanym w przykładzie
IX. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) i krystalizacj i z chlorku metylenu/heksanów otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych słupków. Temperatura topnienia: 126°C.
Analiza dla C^H^NjC^S
Obliczono: C 65,60; H 6,29; N 7,29; S 8,34
Stwierdzono: C 65,59; H6,16; N 7,28; S 8,50
Przykład XII. 4'-Butylo-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A.. Kwas 4-butylofenyloboronowy
Do roztworu 1 -bromo-4-butylobenzenu (6,24 g, 29,3 mmola) w tetrahydrofuranie (32 ml) i eterze (96 ml) wkroplono w -78°C n-butylolit (1,6m roztwór w heksanie, 21,9 ml, 35,1 mmola). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut i w ciągu 20 minut dodano do roztworu boranu metylowego (6,1 g, 58,6 mmola) w eterze (64 ml) w -78°C. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego (150 ml) i mieszaninę wytrząsano przez 10 minut. Warstwę eterowąoddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano eterem (100 ml). Połączone warstwy organiczne wyekstrahowano w NaOH
178 165 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty wodne przemyto raz eterem, zakwaszono do pH 1 za pomocą 6n wodnego roztworu kwasu solnego i wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (siarczan magnezowy) i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek A (2,0 g, 38%).
B. 4’-Butylo-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-1,Γ-bifenylosulfonamid-2
Związek B otrzymano ze związku A i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu/octanu etylu (40:1) otrzymano związek B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. 4'-B-utylo-N--(, 4-ddumetyloiao0kaaoiiio-5)-1, r-bijenylokuifonamid-2
Związek C otrzymano ze związku B sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 8 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: 92-93°C.
Analiza dla C21H24N2O3S
Obliczono: C 65,60; H 6,29; N 7,29; S 8,34
Stwierdzono: C 65,35; H6,23; N 7,29; S 8,68.
Przykład XIII. N-(3,4-Dwumetylcizoksazolilo-5)-3'-(2-rnetylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. (-Bromoiaobutylobenaen
Do roztworu 1-jodc-3-bromobenzenu (6,0 g, 21,1 mmola) w 100 ml benzenu dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu 1,2 g (1,06 mmola) tetrakis(trójfenylofosfina)palladu (O) i do tej mieszaniny wkroplono w ciągu 15 minut 2m roztwór bromku izobutylcmagnezcwegc w tetrahydrofuranie (10,6 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, rozcieńczono ją 100 ml wody i warstwę organiczną wyekstrahowano 2 x 100 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,3 g bezbarwnej cieczy, którąpoddano destylacji pod próżnią. Otrzymano 1,95 g (43%) związku A w postaci bezbarwnej cieczy; t. wrz. 124-125°C (1-2,7 kPa).
B. Kwak (-iaobutylofenyloboronowy
Związek B otrzymano ze związku A sposobem opisanym w przykładzie XI. Po krystalizacji z eteru/heksanów otrzymano związek B w postaci białej substancji stałej o t.t. 84-86°C.
C. N-(3,4Dwumetyloioo'ksaoolilQ-5)-N-[f2-mieto0kyeto0ky)-meUylo]-('--2-metylopropylo)-1,1'-bifenylokulfonamid-2
Związek C otrzymano ze związku B i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 6 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano związek C w postaci bezbarwnej żywicy.
D. N--(, 4-Ddumety0oiao0kaaolilo-5)-('--2-metylopropy0o)-1, r-bifenylokulfonamid-2
Związek D otrzymano ze związku C sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc ref^ksowanie przez 10 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1), a następnie wysokosprawnej preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (kolumna 30 x 500 mm ODS S10, z użyciem 85% rozpuszczalnika A, to jest 90% MEOH, 10% H2O i 0,1% TFA., oraz 15% rozpuszczalnika B, to jest 10% MEOH, 90% H2O i 0,1 % TFA) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy.
Ή NMR (CDCl3): d 1,04 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,64 (d, J=7,0 Hz, 2H), 6,66 (br s, 1H) 7,32-8,16 (m, 8H).
Analiza dla C21H24N2O3S 0,42 H2O
Obliczono: C 64,33; H 6,39; N7,14; S 8,18.
Stwierdzono: C 64,31; H6,16; N7,16; S 7,99.
178 165
Przykład XIV. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropoksy)-1.Γ-bifeny losulfonamid-2
A. Kwas 4-(2-metylopropoksy)fenyloboronowy
Związek A otrzymano z 4-(2-metylopropoksy)bromobenzenu i boranu metylowego sposobem opisanym dla związku A w przykładzie XI. Po krystalizacji z eteru/heksanów otrzymano związek A w postaci białej substancji stałej.
B. N(3,4D7wumetyloizoksazolilo-5)-N!-[(2-metoksyet()ksy)-met.ylo]-^4'-(2-metylopropoksy)-1, lbbifenylosulfoaamid-2
Związek B otrzymano ze związku A i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 4 godziny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu/octanu etylu (40:1) otrzymano związek C w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-Dwumetylolzoksazolllo-5)-4'-(2-metylopropoksy)-1, Γ-blfenylosulfonamld-2
Związek C otrzymano ze związku B sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 8 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu/octanu etylu (15:1) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancj i stałej. Temperatura topnienia: 50-53°C.
Analiza dla C21H24N2O4S 0,7 H2O
Obliczono: C 61,06; H 6,20; N 6,78; S 7,76
Stwierdzono: C 61,28; H 5,96; N 6,66; S 8,11
Przykład XV. N-(3.4-Dwumetyloizoksjz;olilo-5)-4'-( 1-metyloetoksy)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. Kwas 4-(l-metyloetok^sy)jenyloboronowy
Związek A otrzymano z 4-(1-metyloetoksy)bromobenzenu i boranu metylowego sposobem opisanym dla związku A w przykładzie XI. Po krystalizacji z eteru/heksanów otrzymano związek A w postaci białej substancji stałej.
B. N-33,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-N-[(2-metoksyetoksy)metyio]-4'-(1-metyioetoksy)-1,1'-blfenylosulfonamld-2
Związek B otrzymano ze związku A i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 5 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (4:1) otrzymano związek B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-Dwumetyioizoksazolilo-5)-4'-(1-metyloetoksy)-1,1'-bifenyiosuifonamid-2
Związek C otrzymano ze związku B sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 2 godziny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (4:1) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej. Temperatura topnienia: 49-52°C.
Analiza dla C20H22N2O4S
Obliczono: C 62,16; H 5,74; N7,25; S 8,30
Stwierdzono: C 61,98; H5,71; N7,12; S 8,17.
Przykład XVI.N-(3,4-DwιlmeΐyΊoizoksazolilo-5)-4'-(fenylometoksy)-1,1'-biienγlosulfonamid-2
A. Kwas 4-(fenylometoksy)fenyloboronowy
Do roztworu 4-(fenylometoksy)bromobenzenu (6,0 g, 23 mmole) wtetrahydrofuranie (25 ml) i eterze (75 ml) dodano w ciągu 15 minut, w atmosferze argonu 1 -78°C, n-butylolit (1,6 m roztwór w heksanie, 14,25 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym przy użyciu kaniuli przeniesiono ją w ciągu 15 minut do roztworu boranu metylowego (4,73 g, 45,6 mmola) w 50 ml eteru, w -78°C i w atmosferze argonu. Dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego (150 ml) i po 10 minutach roztwór wyekstrahowano eterem (3x100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wyekstrahowano 1mNaOH (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty wodne zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym do pH 2 i wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą (100 ml), wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano białą
178 165 substancję stałą, którą poddano krystalizacji z eteru/heksanów i otrzymano w 2 rzutach 1,48 g, (29%) czystego związku A w postaci białej substancji stałej o t.t. 187-189 °C.
B. N-(3,4-Dwumeeyioizoksazoiilo-5)-N4[(2-meeoksyetoksy)metylo]-4'-(fenylometoksy)-1,1'4blfenyiosulfonamid-2
Związek B otrzymano ze związku A sposobem opisanym w przykładzie V. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano związek B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4UD\mmetyloizoksaz()lilo-5)-4%fenylomete)ksy)-1, Γ4bifenylosuifonamid-2
Związek C otrzymano ze związku B sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 18 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1), a następnie wysokosprawnej preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami(kolumna 30 x 500 mm ODS S10, z użyciem 85% rozpuszczalnika A, to jest 90% MeOH, 10% H2O i 0,1% TFA, oraz 15% rozpuszczalnika B, to jest 10% MeOH, 90% H2O i 0,1% TFA) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy.
1HNMR (CDCla): d 1,93 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,32 (br s, 1H), 7,14-8,11 (m, 13H).
Analiza dla C24H22N2O4S
Obliczono: C 66,34; H5,10; N 6,45; S 7,38.
Stwierdzono: C 66,14; H 5,00; N 6,29; S 7,09.
Przykład XVII. 4'-( 1,1 -Dwumetyloetylo)- N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1 '-bifenylosulfonamid-2
A. Kwas 44t-bueylofenyloboronowy
Związek A otrzymano z 4-t-butylobromobenzenu i boranu metylowego sposobem opisanym dla związku A w przykładzie XI. Po krystalizacji z eteru/heksanów otrzymano związek A w postaci białych kryształów o t.t. 201-203°C.
B. 4-(1,1-Dwumeeyioetylo)-N-(3,4-dwumetylolzoksazollio45)-N4[(2-metoksyetoksy)meeylo]-1, Γ4bifenylosulfonamld-2
Związek B otrzymano ze związku A i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 4 godziny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanów (6:1) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy.
C. 4-(1,1 -DwumetyloetylofiN-ft,44dwumetyioizoksazoli1o-5)4l, r-bifenylosulfonamidU
Związek C otrzymano ze związku B sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 5 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (4,5:1), otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: 169-170°C.
Analiza dla C21H24N2O3S
Obliczono: C 65,60; H 6,29; N 7,29; S 8,34
Stwierdzono: C 65,44; H 6,24; N 7,26; S 8,21
Przykład XVIII. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-metoksy-1,1'-bifenylosul:(Onamid-2
A. N-(3,4-IWvumetyloizo]scOilo-5)-4-me(okyoN-[Q-metoksyetoksy)metylo]-1, Γ-bifenylosul4 f()namid42
Związek A otrzymano z kwasu 4-metoksyfenyloboronowego i ze związku A sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, lecz z użyciem toluenu zamiast benzenu i prowadząc ogrzewanie w 95°C w ciągu 5 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3,5:1), otrzymano związek A w postaci bezbarwnej żywicy.
B. N-(3,4-Dwumeeyloizoksazoillo-5)-4'-metoksy-1, Γ4blfenyiosulfonamid-2
Związek B otrzymano ze związku C sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: 179-181°C
178 165
Analiza dla C1SII18N2O4S
Obliczono: C 60,32; H 5,06; N 7,82; S 8,95
Stwierdzono: C 60,14; H 5,08; N 7,86; S 9,24.
Przykład XIX. N-(3,4-Dmumctkloizbksazblilo-5)-4'-(1-metyloetylo)amino-1,Γ-bifenylosflfbnamid-2
A. -'-mmino- N-(3,4-dwumetyloizolaazolilo-5)-N-[(2-metoksyeto}y;y)metylo)-l, l'-bifynylosulfonamid-2
Związek A otrzymano z kwasu 4laminofenylbbbronbwcgb i ze związku A epbeobem opisanym dla związku A w przykładzie V, lecz z użyciem toluenu zamiast benzenu i prowadząc ogrzewanie w 85°C w ciągu 4 godzin. Po chromatografii na żelu krzemibnkbmym z użyciem hekeanóm/bctanf etylu (1:1), otrzymano związek A w postaci bezbarwnej żywicy.
B. N-(3,4-Duum(yyt(Oo.okaozoitt(w5)----(Aiei()kssytt)ksyAytyto)-4'-n-Aytytoytyto)amino-1, r-bifynylosutfonamid-2
Do związku A (720 mg, 1,67 mmola) i acetonu (0,16 ml, 2,17 mmola) w 1,2-dwuchlbrbetanie (12 ml) dodano w 0°C kwasu octowego (0,14 ml), a potem porcjami trójacetbkeybbrbwodorku sodowego (460 mg, 2,17 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, dodano jeszcze acetonu (0,04 ml, 0,54 mmola), kwasu octowego (0,04 ml) i trój acetoksyborombdbrku sodowego (115 mg, 0,54 mmola) i mieszaninę mieszano przez 40 minut. Mieszaninę wlano do wody (50 ml), dodano octanu etylu (150 ml) i warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, mkefszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) i otrzymano związek B (590 mg, 75%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-Dwumytyloioo0saoołilz-5)-4-(1-mytyłzytyło)-amino-1,Γ-bifynyłosułfonamld-2
Do roztworu związku B (315 mg, 0,67 mmola) w 95% etanolu (8 ml) dodano 6n wodnego roztwOru kwasu solnego (8 ml). Mieszaninę reflukeowanb przez 3 godziny, a potem zatężono. Dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego do pH powyżej 8, a następnie mieszaninę zakwaszono do pH około 5 kwasem octowym i wyekstrahowano ją octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1) i otrzymano 225 mg (88%) żądanego związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. Temperatura topnienia: 62-64°C.
Analiza dla C20H23N3O3S
Obliczono: C 62,32; H601; N 10,90; S 8,32.
Stwierdzono: C 62,32; H6,16; N 10,44; S 7,86.
Przykład XX. Ester etylbmk kwasu ({[(2'-{[(3,4-dwumetylbizbksazblilo-5)aminb]eulfbnylb} -1,1 i-bifenylilo-4) [(1 -metyloetylo)aminb]karbbnylo amiro)-4-metylowalerianomegb
A. Estyr ytytowy kwasu ({[(2-{[(3,4-dwumyt^toi:ooksaool(lo-5)am(no]0,arbonyto}-1,1'-biyenylilo-4) (1-mytyloamino)amlno]karbznylo}aminz-4-mytylzwalyrlanowygz
Do roztworu związku z przykładu XIX (145 mg, 0,3 8 mmola) w chlorku metylenu (4,4 ml) dodano 2-izbcyjarato-4-metylbwalerianiaru etylu (163 mg, 0,88 mmola). Mieszaninę mieszano przez 2 dni, rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemyto wodą (20 ml) i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:2) i otrzymano 190 mg (85%) żądanego związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. Temperatura topnienia: 58-61°C.
Analiza dla C2ę,H38N4O6S
Obliczono: C 61,03; H6,71; N 9,82; S 5,62.
Stwierdzono: C 60,59; H 6,97; N 9,46; S 5,29.
Przykład XXI. 2'-.Amino-N-(3,4-dwumetyloizbksazolilb-5)-4'-(2-metyloprboyl lo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. Kwas 4-ioobutyło-2-nitrojynyloboronawy
Do zawiesiny kwasu 4-izobftklofcnyloboronomcgo (0,9 g, 5,05 mmola) w bezwodniku octowym (9 ml) dodano w ciągu 10 minut, w -10°C, dymiącego kwasu azotowego (0,4 ml).
17ίϊ 165
Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, ogrzano jądo temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 1,5 godziny. Przejrzysty pomarańczowy roztwór dodano do 100 ml lodu, mieszano przez 3 godziny i poddano destylacji azeotropowej z wodą(4 x 100 ml). Pozostałość rozdzielono między 25 ml eteru i 25 ml wody i warstwę eterowąwysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,75 g żółtej substancji stałej. Substancję stałąrozpuszczono w octanie etylu (25 ml) i roztwór wyekstrahowano 1n wodnym roztworemNaOH (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 za pomocą2n wodnego roztworu kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu (2x25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,63 g, jasnożółtej substancji stałej. W wyniku wysokosprawnej preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (kolumna 30 x 500 mm oDs S10, z użyciem 76% rozpuszczalnika A, to jest 90% MeOH, 10% H2O i 0,1% TFA, oraz 24% rozpuszczalnika B, to jest 10%) MeOH, 90% H2O i 0,1% TFA) otrzymano 0,16 g związku A w postaci żółtej substancji stałej.
B. Kwas 4-izobutylo-2-aminofenyloboronowy
Do zawiesiny 0,1 g 10% Pd/C w 10 ml metanolu dodano w atmosferze argonu 0,32 g (1,4 mmola) związku A w 10 ml metanolu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 414 kPa przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,6 g związku B jako brązową pozostałość.
C. 2'-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo)-4'(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
Związek C otrzymano ze związku B i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 6 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano związek C w postaci bezbarwnej żywicy.
D. 2'-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,r-bifenylosulfonamid-2
Związek D otrzymano ze związku C sposobem opisanym w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 3 godziny. Drogą wysokosprawnej preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (kolumna 30 x 500 mm ODS S10, z użyciem 60% rozpuszczalnika A, to jest 90% MeOH, 10% H2O i 0,1% TFA, oraz 40% rozpuszczalnika B, to jest 10%o MeOH, 90% H2O i 0,1% TFA), następnie chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 2% metanolu w chlorku metylenu otrzymano 0,05g żądanego związku tytułowego w postaci jasnobrązowej bezpostaciowej piany. Temperatura topnienia: 60-70°C.
Analiza dla C2Ą5N3O3S 0,44 H2O
Obliczono: C 61,90; H 6,40; N 10,31; S 7,87.
Stwierdzono: C 61,98; H6,23; N 10,23; S 7,73.
Przykład XXII. N-(2'-{[(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)amino]sulfonylo}-1,r-bifenylilo-4)-N- (ł-metyloetyloj-p-fenylofenylopropionamid
A. N-(3,4-Dwumetyloi^oksazolilo-5)-N-(metoksyetoksymetylo)-4'-[(l-metyloetyIo)(3,3-dwufenylo-l -ketopropylo)amino]-l, 1'-bifenylilo-4)-N-(1 -mztyloetylofie-fenylofenylopropionamid
Do związku B z przykładu XIX (60 mg, 0,13 mmola) w chlorku metylenu (1,3 ml) dodano chlorku 3,3-dwufenylopropionylu (93 mg, 0,38 mmola) i trójetyloaminy (0,07 ml). Mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny, rozcieńczono ją octanem etylu (20 ml) i przemyto nasyconym roztworem chlorku amonowego (2x15 ml) i solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (1:1) i otrzymano 45 mg (52%) związku A w postaci bezbarwnej żywicy.
B. N-(2-{[(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)amino]sulfonylo}-l,r-bifenylilo-4)-N-(l-metyloetylo)-efenylofenylopropionamid.
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku A sposobem opisanym w przykładzie IX, prowadząc refluksowanie przez 3 godziny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu/octanu etylu (3:1) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 177°C.
178 165
Analiza dla C^s^C^S 0,4 H2O
Obliczono: C 69,96; H 6,00; N6,99; S 5,34.
Stwierdzono: C 70,13; H6,10; N 6,62; S 5,21.
Przykład XXIII. 2'-Nitro-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. 2-Nitro-N-(3,4-dwumetyloiao0saaolilo-5)-N-(meto0syeto0symetylo)-1, r-bifenylosulfonamid-2
Związek A otrzymano z kwasu 2-nitrofenyloboronowego i ze związku A sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, lecz z użyciem toluenu zamiast benzenu i prowadząc refluksowanie w ciągu 6 godzin. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1) otrzymano związek A w postaci jasnożółtej żywicy.
B. 2'-Nitro-N-(3,4-dwumetyloiao0saaolilo-5)-1, r-bifenylosulfonamid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku A sposobem opisanym w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 4 godziny. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci jasnobrązowych igieł. Temperatura topnienia: 126-130°C.
Analiza dla C17H15N3O5S
Obliczono: C 54,69, H 4,05; N 11,25; S 6,59.
Stwierdzono: C 54,67; H3,66; N 11,17; S 6,59.
Przykład XXIV’. Ester etylowy kwasu 5-{[(2-fenylofenylo)sulfonylo]amino}-3-metyloizoksa/.olokarboksylowego-4
A. 1, 1'-Bifenylosulfonamid-2
Do odgazowanego roztworu 2-bromobenzenosulfonamidu (0,7 g, 3,0 mmole) i tetrakis(trójfenylofosfina)palladu (0) (0,21 g, 16 mmola) w benzenie (25 ml) dodano 2m wodnego roztworu węglanu sodowego (15 ml), a potem roztworu kwasu fenyloboronowego (0,44 g, 3,6 mmola) w 95% etanolu (25 ml). Żółty dwufazowy roztwór refluksowano przez 16 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą(100 ml). Roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1) i otrzymano 250 mg związku A w postaci żółtej substancji stałej. '
B. Ester etylowy 0wasu 5-{[(2-fenylofenylo)sulfonylo]amino}-3-metyloiao0saaolo0arbo0sylowego-4
Roztwór związku A (1δ7 mg, 0,62 mmola), 3-metylo-4-etoksykarbonylo-5-bromo izoksazolu (197 mg, 0,42 mmola) i węglanu cezowego (274 mg, 0,42 mmola) w bezwodnym dwumetyloformamidzie (4 ml) ogrzewano w 55°C przez 16 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą(40 ml) i zakwaszono do pH 4 za pomocąón wodnego roztworu kwasu solnego. Brunatny osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 110 mg (36%) żądanego związku tytułowego w postaci brunatnej substancji stałej. Temperatura topnienia: 126-12S°C.
Analiza dla C19H18N2O5S 0,35 H2O
Obliczono: C 56,10; H4,60; , N 7,13; S 6,16.
Stwierdzono: C 56,19; H 4,59; N 7,04; S δ,06.
Przykład XXV. N-(3-Metylo-4-fenylometyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. N-(2-Bromobenaenosulfonylo)pirol
Wodorek potasowy (35% dyspersja woleju, 5,76 g, 50 mmoli, przemyty trzykrotnie heksanami) pokryto bezwodnym tetrahydrofuranem (200 ml) i zawiesinę ochłodzono do 0°C. W ciągu 20 minut wkroplono pirol (przepuszczony przez zasadowy tlenek glinowy o aktywności I, 4,16 ml, 60 mmoli) wtetrahydrofuranie (60 ml). Łaźnię lodową usunięto i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej do ustania wydzielania się gazu (20 minut), po czym w ciągu 20 minut wkroplono chlorku 2-bromobenzenosulfonylu (10,22 g, 40 mmoli) w tetrahydrofuranie (60 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę przesączono przez Celit AFA, po czym Celit przemyto
178 165 tetrahydrofuranem. Przesącz odparowano i powstałą białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano 7,47 g (65%) związku A.
B. N-[4'-(2-Metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonylo]pirol
Związek B otrzymano ze związku A i związku A z przykładu XI sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, lecz z użyciem toluenu zamiast benzenu i prowadząc ogrzewanie w 80°C w ciągu 12 godzin. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów,/chlorku metylenu (1:1) otrzymano związek B w postaci oleju.
C. Sól sodowa kwasu 4'-(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonowego
Roztwór związku B i 5nNaOH (53 ml) w metanolu (70 ml) refluksowano przez 6,5 godziny. Po odparowaniu metanolu otrzymano białą substancję stała, którą zebrano i wysuszono pod próżnią. Po rekrystalizacji z wody (40 ml) otrzymano 3,05g (88%) związku C w postaci białej substancji stałej.
D. Chlorek 4'-(2-metylopropylo)-1,r-bifenylosulfonylu
Związek C (1,6 g, 5 mmoli) i pięciochlorek fosforu (3,1 g, 15 mmoli) roztarto razem szklanym tłuczkiem i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2,5 godziny. Dodano wody z lodem i mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,45 g (94%) związku D.
E. N-(3-Metylo-4-fenyłometyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,r-bifenylosulfonamid-2
Związek D (0,15 g, 0,48 mmola) w pirydynie (0,1 ml) dodano do roztworu 3-metylo-4fenylometylo-5-aminoizoksazolu (0,12 g, 0,64 mmola) w dwumetyloaminopirydyny (13 mg, 0,1 mmola) w pirydynie (0,2 ml). Roztwór mieszano w 75°C przez 2,5 godziny, a potem ochłodzono go do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Do roztworu dodano 1n kwasu solnego aby pH doprowadzić do 3 i całość wyekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 7% octanu etylu/chlorku metylenu. Po chromatografii rzutowej częściowo oczyszczonego produktu na żelu krzemionkowym z użyciem eteru otrzymano 30 mg (15%) żądanego związku tytułowego w postaci oleju zestalającego się po odstawieniu. Temperatura topnienia: 137,0-138,5°C.
Analiza dla C27H28N2O3S 0,86 H2O
Obliczono: C 68,12; H 6,29; N 5,88; S 6,73
Stwierdzono: C 68,38; H 6,04; N 6,23; S 6,31.
Przykład XXVI. N-(4,5-Dwumetyloizoksazolilo-3)-4'-(2-metylopropylo)-1,r-bifenylosulfonamid-2
Związek D z przykładu XXIII (0,56 g, 1,8 mmola) w pirydynie (0,8 ml) dodano do roztworu 3,4-dwumetylo-3-aminoizoksazolu (0,25 g, 2,2 mmola) i 4-dwumetyloaminopirydyny (44 mg, 0,4 mmola) w pirydynie (0,7 ml). Roztwór mieszano w 75°C przez 2,5 godziny, ochłodzono go do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (10 ml). Roztwór zakwaszono do pH 3 za pomocą 6n wodnego roztworu kwasu solnego i wyekstrahowano eterem (2 x 80 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solankćą wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 20% octanu etylu w heksanach otrzymano 0,33 g (48%) żądanego związku tytułowego. Po rekrystalizacji z eteru/heksanu otrzymano analitycznąpróbkę w postaci białej krystalicznej substancji stałej. Temperatura topnienia: 131,5-133,0°C.
Analiza dla C21H24N2O3S
Obliczono: C 65,60; H 6,29; N 7,29; , S 8,34.
Stwierdzono: C 65,64; H6,33; N 7,32; S8,31.
Przykład XXVII. 4'-(2-Metylopropylo)-2'-metoksy-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1 '-bifenylosulfonamid-2
A. kwas 4-izobutylo-2-metoksyfenyloboronowy
Do roztworu 4-(2-metylopropylo)-2-metoksybenzenu (4,0 g, 24 mmole) w eterze (100 ml) dodano w -78°C i w atmosferze argonu czterometyloetylenodwuaminy (11 ml, 73 mmole), a po20
17)8165 tem w ciągu 5 minut n-butylolitu (1,7m roztwór w pentanie, 43 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 5 godzin, ochłodzono do -78°C i w jednej porcji dodano boranu metylowego (7,6 g). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano go przez noc, ochłodzono do 0°C i dodano 20% wodnego roztworu kwasu solnego (250 ml). Roztwór wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe wyekstrahowano trzykrotnie 1m NaOH. Wytrącony osad zebrano i dodano do połączonych ekstraktów wodnych. Tę mieszaninę zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym do pH 2 i roztwór wyekstrahowano dwukrotnie eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemyto raz wodą, wysuszono i odparowano. Białą substancję stałąpoddano krystalizacji z heksanów i w dwóch rzutach otrzymano 2,1 g (42%) związku A w postaci białej substancji stałej o t.t. 68-75°C.
B. 4'-(2-Metylopropylo)-2-metoksy-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-N-(metoksyetoksymetylo)-1, l-bi/enylosulfonamid.·©
Związek B otrzymano ze związku A i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, prowadząc refluksowanie przez 6 godzin i stosując toluen zamiast benzenu. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano związek B w postaci bezbarwnej żywicy.
C. 4'-((-Metyioprfpyif)-(-metoksy-N'(3,4-dwumetyloizoksazolllo-5)-1, 1'-bifenylosulfonamld-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku B sposobem opisanym w przykładzie V, z użyciem 6n kwasu solnego i prowadząc refluksowanie przez 3 godziny. Po krystalizacji z heksanów/octanu etylu otrzymano żądany związek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej. Temperatura topnienia: 143-144°C.
Analiza dla C22H26N2O4S 0,38 H2O
Obliczono: C 62,71; H 6,40; N 6,65; S7,61.
Stwierdzono: C 62,77; H 6,35, N 6,59; S 7,85.
Przykład XXVIII. 4'-(2-Metylopropylo)-2'-hydroksy-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
Do roztworu związku z przykładu XXVII (0,3 g, 0,72 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml) dodano w -78°C i w atmosferze argonu trójbromku boru (1,1 ml 1m roztworu w chlorku metylenu), roztwór mieszano przez 3 godziny w -78°C, a potem przez noc, w trakcie jego ogrzewania się do temperatury pokojowej. Roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 1 % metanolu/chlorku metylenu i białąpienistąsubstancję stałąpoddano krystalizacji z heksanów/octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,1 g żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych słupków. Temperatura topnienia: 175°C.
Analiza dla C21H24N2o4s 0,46 H2O
Obliczono: C 61,70; H6,14; N 6,85; S 7,84
Stwierdzono: C 61,70, H6,12; N 6,66, S 7,99
Przykład XXIX. N-(3-Metylo-4-nitroizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,r-bifenylosulfonamid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku D z przykładu XXV i 3-metylo4-nitro-5-aminoizoksazolu sposobem opisanym w przykładzie XXVI, z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 50% octanu etylu/chlorku metylenu surowy produkt rozdzielono między octan etylu i wodę o pH doprowadzonym do 1 za pomocą 6n kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano. Po rekrystalizacji z chlorku metylenu/heksanów otrzymano żądany związek tytułowy w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. Temperatura topnienia: 124-126°C.
Analiza dla C20H21N3O5S
Obliczono: C 57,82; H 5,09; N 10,11; S 7,72.
Stwierdzono: C 57,89; H 5,12; N 10,25; S 7,72.
178 165
Przykład XXX. N-(4-Metyloizoksazolito-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,r-bifenytosulfonamid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku D z przykładu XXV i 4-metylo-5-aminoizcksazolu sposobem opisanym w przykładzie XXVI, z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 2,2 godziny. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 10% octanu etylu/chlorku metylenu i roztarciu z eterem otrzymano żądany związek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej. Temperatura topnienia: 153,0 -155,5°C.
Analiza dla C20H22N2O3S 0,39 H2O
Obliczono: C 63,33; H 7,42 ; N8,^4^; S 8,44
Stwierdzono: C63,39; H 5,90; N 8,40; S 8,44.
Przykład XXXI. 4'-(2-Metylopropylo)-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2,1-benzcizoksazolilo-3)- 1,r-bifenylosulfonamid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku D z przykładu XXV i 3-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2,1 -benzoizoksazolu sposobem opisanym w przykładzie XXVI, z mieszaniem przez 2 godziny w 75 °C. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 30% octanu etylu/heksanów otrzymano żądany związek tytułowy w postaci szarawej krystalicznej substancji stałej. Temperatura topnienia: 111,0 -114,5°C.
Analiza dla C23H26N2O3S
Obliczono: C 66,29; H 6,38; N 6,82; S 7,71
Stwierdzono: C 66,93; H 6,36; N 7,04; S 7,57
Przykład XXXII. 4-Amino-4'-(2-metyloprcpylc)-N-(3,4-dwumetyloizcksazolilo-5)-1, Γ-bifenylcsulfonamid-2
A. Chlorek 2-bromo-4--1-0etoetyloamino)benaenokulfonyiu
Do 2-bromo-4-(1-ketoetyloamino)benzenu (6,2 g, 29 mmoli) dodano kwasu chlcrcsulfonowego (20 ml). Roztwór ogrzewano w 57°C przez 3 godziny, dodano jeszcze kwasu chlo^sulfonowego i roztwór ogrzewano w 67°C przez 6 godzin. Mieszaninę wkroplono do wody z lodem i heterogeniczną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto raz solanką wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i roztwór przesączono. Nierozpuszczalną substancję stałaprzemyto raz octanem etylu i połączone przesącze odparowano, w wyniku czego otrzymano 6,9 g (82%) surowego związku A w postaci brązowej pienistej żywicy.
B. 2-Bromo-4--1-0etoeeyOoamino)-N--(, 4-ddumeeyloiao0kaaoliOo-5)benaenokuifonamid
Roztwór surowego związku A (6,9 g, 22 mmole), 3,4-dwumetylc-5-aminoizoksazolu (3,96 g, 35,3 mmola) i dwumetyloaminopirydyny (0,42 g, 3,5 mmola) w pirydynie (25 ml) ogrzewano w 78°C przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodny roztwór wodorosiarczanu potasowego. Warstwę wodną przemyto octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanka, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano. Brązową substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 90% octanu etylu/heksanów i otrzymano 3,72 g (43%) surowego związku B w postaci żółtej piany.
C. 2-Bo(mιι()~0llokeloetyOoaftύooNO-mmeto'.)k.syelo)ksy!nt2tylo)-N-(4‘--d\vumetylliioo)ksao()-iiio-5)benaenokuifonamid
Do wodorku sodowego (80%) zawiesina w oleju mineralnym, przemyta trzykrotnie heksanami, 0,32 g, 10,5 mmola) wkroplono związek A (3,72 g, 9,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrcfuranie (75 ml). Powstałą zawiesinę ochłodzono do 0°C i wkroplono do niej chlorek metoksyetoksymetylu (1,09 ml, 9,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml). Pozwolono, by roztwór ogrzał się przez noc do temperatury pokojowej, dodano doń octanu etylu i roztwór wyekstrahowano z użyciem wodnego roztworu węglanu sodowego i solanki, wysuszono go (siarczan magnezowy) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,82 g żółtej pienistej żywicy, którą oczyszczono drogąchromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 80% octanu etylu/heksanów. Otrzymano 0,52 g (11%) czystego związku C w postaci żółtej pienistej żywicy, a także 0,92 g mniej czystego produktu.
178 165
D. 4-(0-Metylopropyio)44-(1-ketoeeyioammo)4N-(metoksyeeoksymeeyio)-N-(3,4-dwumeeyiolzoksazolilo-5)4l,T-bifenylosul-fonamld42
Związek D wytworzono ze związku C i kwasu 4-(2-metylopropylo)fenyloboronowego sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, stosując toluen zamiast benzenu i prowadząc ogrzewanie w 84°C przez 90 minut. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (1:1) otrzymano związek D w postaci bezbarwnej żywicy.
E. 44Amino440(24metylopropylo)4N-(3,44dwumetyioizoksazoillo45)-1 ,Γ-bifenyiosuifonamid-2
Roztwór związku D (0,40 g, 0,75 mmola) w mieszaninie (1:1) 6n kwasu solnego i 95% etanolu (30 ml) refluksowano przez 4,5 godziny. Etanol odparowano i wartość pH wodnego roztworu doprowadzono do 3,5 z użyciem wodnego roztworu węglanu sodowego. Roztwór wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (siarczam magnezowy) i odparowano. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 25%, a potem 33% octanu etylu/heksanów otrzymano 40 mg żądany związek tytułowy w postaci białej pienistej substancji stałej. Temperatura topnienia: 69-79°C.
Analiza dla C21H25N3O3S 0,18 H2O
Obliczono: C 62,63; H6,35; N 10,43; S 7,96
Stwierdzono: C 63,03; H 6,62; N 10,3; S 7,55.
Przykład XXXIII. 2'-Fluoro-4’-(2-metylopropylo)-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. 3-Fiuoro4(2-meeyiopropen4l-yio)benzen
Do roztworu jodku izopropylotrójfenylofosfoniowego (32 g, 74 mmole) w eterze (620 ml) wkroplono w -15°C n-butylolit (1,6m roztwór w heksanie, 55 ml, 88 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, ochłodzono ją do -78°C i powoli dodano 3-fluorobenzaldehydu (10,1 g, 81 mmoli). Mieszaninę mieszano przez kilka minut w temperaturze pokojowej i przesączono ją. Fazę organiczną przesączu oddzielono i przemyto ją trzykrotnie wodą, wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem pentanu i otrzymano 10 g związku A (90%) w postaci bezbarwnej cieczy.
B. 3-Fluoro-(24meeylopropylo)benzen
Mieszaninę związku A (8 g, 53 mmole) i 10% Pd/C (1,2 g) w octanie etylu (80 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 414 kPa przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono i pozostałość poddano destylacji pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek B w postaci bezbarwnej cieczy (5,9 g, 74%) o t.wrz. 113°C/15,1 kPa.
C. Kwas 2-fluoro-4-(2-meeylopropylo)fenyloboronowy
Związek C wytworzono ze związku B sposobem opisanym dla związku A w przykładzie XXVII, z następującymi zmianami. Roztwór n-butylolitu mieszano w -78°C przez 5 godzin. Pierwsze ekstrakcje prowadzono z użyciem chlorku metylenu, a połączone ekstrakty organicznie zatężono do 100 ml przed ekstrakcją zasadą, podczas której nie zaobserwowano strącania. Po roztarciu z heksanami otrzymano związek C w postaci białej substancji stałej o t.t. 96-100°C.
D. 2-Floo(o-4'-(0-mety(op(opy(o4-N-(me(kksye(kksymety(o4-N-(3,0-dwmnety(oizkksozoiiio45)-1,Γ4bifenylosulfonamid42
Związek D otrzymano ze związku C i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie stosując toluen zamiast benzenu i prowadząc ogrzewanie w 80°C przez 3 godziny. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (4:1) otrzymano związek D w postaci bezbarwnej żywicy.
E. FFouow-d^^-metylopropyloNN-ft,4-dwumety(o(ooksazol(lo-5)-1, lb-bif^t^yl(^^^lfonamidy
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku D sposobem opisanym w przykładzie VI, z użyciem 6n kwasu solnego i prowadząc refluksowanie przez 3 godziny. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) otrzymano i krystalizacji z heksanów/octanu etylu żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: 139-141°C.
Η8 165
Analiza dla C2) I23N2O3PS
Obliczono: C 62,67; H 5,76; F 4,72; N 6,96; S 7,97
Stwierdzono: C 62,81; H 5,83; F 4,59; N 6,97; S '8,03.
Przykład XXXIV. 4-Metoksy-4'-(2-metylopropylo)-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)- 1,1'-bifenylosulfonamid-2
A. N-(3,4-Dwumetyloizoksazolilo-5)-2-bromo-4-metoksybenzenosulfonamid
Do kwasu chlorosulfonowego (10 ml) w 0°C wkroplono 3-bromoanizol (9,3 g, 50 mmoli) z takąprędkością, by temperatura nie przewyższyła 5°C. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny, a potem wkroplono jąna pokruszony lód. Miesz.aninę wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono, w wyniku czego otrzymano mieszaninę chlorku 2-bromc-4-metoksybenzenosulfcnylu i chlorku 4-bromc-2-metoksybenzenosułfcnylu (756' mg, 1 mmol) w postaci bezbarwnego oleju. Roztwór tego produktu (756 mg,· 1 mmol), 3,4-dwumetylo-5-aminoizoksazolu (386 mg, 3,44 mmola) i 4-t^’vw^nm^tt^l<car^ui^OI^iir^t^:^u^iy (65 mg, 0,53 mmola) w bezwodnee piir^t^^^i^iie (5 ml) ogrzewano w 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do wody. Wartość pH mieszaniny doprowadzono do 8 podziaławszy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem. Warstwę wodną doprowadzono do pH 2 za pomocą 6n kwasu solnego i wyekstrahowano ją trzykrotnie eterem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono, w wyniku czego otrzymano mieszaninę związku A i jego regioizomeru, N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4-bromo-2-metoksybenzenosulfonamidu w postaci brunatnej piany (743 mg). Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 2% metanolu/chloroformu otrzymano czysty związek A (288 mg, 30%).
B. 2^B^t^om^o^4-^etoksy-N-(meioksyetoksymetylo)-N-(3.4-dwumetyloizoksazoliło-5)benzenosulfonamid
Do zawiesiny wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju, 33,5 mg, 0,837 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml) wkroplono w 0°C roztwór związku A (288 mg, 0,797 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (4 ml). Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut wkroplono chlorku metoksyetoksymetylu (0,100 ml, 0,877 mmola). Po 2 godzinach dodano jeszcze chlorku metoksyetoksymetylu (0,015 ml). Po jeszcze 1 godzinie mieszaninę wlano do nasyconego roztworu chlorku sodowego i dodano 1n kwasu solnego. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (siarczan magnezowy) i zatężono. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 30% octanu etylu/heksanów otrzymano związek B w postaci przejrzystego oleju (293 mg, 88%).
C. 4-Meloky--4'-(2-metylopropylo)-N-(metoksyetokssymetylo)-N-(3.4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1, T-bifenylosulfonamid-2
Związek C otrzymano ze związku B i kwasu (4-(2-metylcpropylo)fenylobcrcncwego sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, stosując toluen zamiast benzenu i prowadząc refluksowanie przez 30 minut. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (4:1) otrzymano związek D w postaci bezbarwnej żywicy. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 30% octanu etylu/heksanów otrzymano związek B w postaci bezbarwnego oleju (292 mg, 81%).
D. 4-Metoksy-4'-(2-metylopropylo)-N-(3.4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1, k-bikenylosulfonamid-2
Żądany związek tytułowy wytworzono ze związku C sposobem opisanym w przykładzie V, z użyciem 6n kwasu solnego i prowadzącogrzewanie w 80°C przez 10 godzin. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1) otrzymano żądany związek tytułowy w postaci bezbarwnej szklistej substancji stałej.
Analiza dla C22H26N2O4S 0,11 H2O
Obliczono: C 63,44; H6,35; N 6,76; S 7,97
Stwierdzono: C 63,52; H 6,34; N 6,65; S 8,03 'HNMR: (CDC13) 80,94 (d, J=7Hz, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,53 (d, J=7Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,73 (br s, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,24 (d, J=3Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,88 (d, J=9H, 1H).
Przykład XXXV. 2'-Amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-mctkloprbpylb)-1,1'-bifenylosflfonamid-2
A. 3-(2-Mytytzpropyn-1-yto)nitrobynoyn
Do roztworu jodku izopropylotrójfenylofoefoniowego (74 g, 170 mmoli) w eterze itetralwdroluranie (1:1, 850 ml) mkroploro w -15°C n-butylolit (1,6m roztwór w heksanie, 118 ml, 188 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, ochłodzono ją do -5°C i pombii dodano 3-nitrobenzaldehydu (28,4 g, 188 mmoli) w tetrahydrofuranie (60 ml). Mieszaninę mieszano przez noc, dodano do niej zimnej wody i heksanu i mieszaninę mieszano przez kilka minut, a potem przesączono ją. Fazę organiczną przesączu oddzielono i przemyto ją trzykrotnie wodą, wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (50:1) i otrzymano 23 g związku A (76%) w postaci jasnożółtej cieczy.
B. 3-(2-Mytytopropyn-0-yto)anilina
Mieszaninę związku A (4,0 g, 22 mole) i 5% Pd/C (400 mg) w metanolu (40 ml) uwbdbrl niano przez noc pod ciśnieniem 310 kPa. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano związek B (3,11 g, 92%).
C. N-(2,2-Dwumyt^lo-1-0ytzprzpytz)-3-(2-Aytylzprzpyn-1-ylz)anilina
Do związku B (3,11 g, 21,1 mmola) i chlorku trójmctylbacetylu (3,31 g, 27,5 mmola) w chlorku metylenu (53 ml) dodano powoli w 0°C trójctklbaminy (4,28 g, 42,2 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C i przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a potem wlanoją do wody. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty orpaniczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu (25:2) i otrzymano związek C (3,81 g, 78%) w postaci białej substancji stałej.
D. N-(2,2-Dwumytylo-1-kytopropyto)-3-(2-mytytzprzpylo)-anltlna
Mieszaninę związku C (3,74 g, 15 mmoli) i 10% Pd/C (520 mg) w octanie etylu (35 ml) umbdbrniano pod ciśnieniem 414 kPa przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężbnb, w wyniku czego otrzymano związek D (3,41 g, 98%).
E. Kwas 2-(2,2-dwumytylo-1-0ytzprzpylzammo)-4-(2-mytylzpropytz)fynyloborznows
Do związku D (2,86 g, 12,3 mmola) i czteromctyloetylcnodmfaminy (4,82 g, 36,8 mmola) w eterze (25 ml) wkroplono w -40°C n-butylolit (1,7m roztwór w pentanie, 21,6 ml, 36,8 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze ookojbmcj przez 2,5 godziny, ochłodzono go do -20°C i pbwoh dodano boranu metylowego (3,82 g, 36,8 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze od -10°C do 0°C i w temperaturze pokbjomc'j przez 3 godziny, a potem ochłodzono jądo 0°C i dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę wodną wkckstrahbmanb trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem i otrzymano związek E w postaci białej substancji stałej (2,52 g, 74%) o t.t. powyżej 250°C.
F Z-(2,2-(Wuumetyto-l)yetopzopytoamino)-N-33,4-dWmmetyloizokcozolil(--5)-N-[(2-Aietoksyytz0sy)mytylo]-4'-(2-mytyloprzpylo)-1 , r-bifenytosutfonamid-2
Związek F otrzymano ze związku E i związku A z przykładu III sposobem opisanym dla związku A w przykładzie V, stosując toluen zamiast benzenu i ogrzewanie w 75 °C przez 7 godzin. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemibnkomkm z użyciem heksanów/oetanu etylu (4:1) otrzymano związek F w obstaci bezbarwnej żywicy.
G. 2Amino-N-33,4-dwumetytoizoksazoiłlo55l-4'-(2-uieSlttopropyto)-l,Γ-bifenylosuljonamid-2
Do roztworu związku F (354 mg, 0,62 mmola) w 95% etanolu (20 ml) dodano 50% kwasu siarkowego i mieszaninę rcfluksowanb przez 3,5 godziny. Mieszaninę zakwaszono do pH powyżej 5 z użyciem kwasu octowego i mkcketrahbmano ją czterokrotnie octanem etylu. Połączone
17)8165 ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Drogąwysokosprawnej preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (kolumna 30 x 500 mm ODS S10, z użyciem 65% rozpuszczalnika A, to jest 90% MeOH, 10% H2O i 0,1% TFA, oraz 35% rozpuszczalnika B, to jest 10% MeOH, 90% H2O i 0,1% TFA) otrzymano substancję stałą, którą następnie oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 2% metanolu/chlorku metylenu. Otrzymano żądany związek tytułowy w postaci białej amorficznej substancji stałej. Temperatura topnienia: 60-70°C.
Analiza dla C21H25N3O3S 0,25 H2O
Obliczono: C 62,44; H 6,36; N 10,40; S 7,94
Stwierdzono: C 62,65; H 6,23; N 10,19; S 7,67.
178 165
Wzór 1
SOochlorowiec
Wzór 2
R3
Wzór 3
SO3H >1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
1. Nowe związki, pochodne bifenylosulfonamidu, wykazujące antagonistyczne działanie wobec endetoliny, o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli X i Y oznacza atom azotu, a drugi z nich oznacza atom tlenu; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Z1, Z2 i Z3 oraz -NR7R8;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę aminową lub C14-alkoksyl;
R4i R5 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, C1 -4-alkil, fenylo-CM-alkil; grupę nitrową; -CO2H lub -CO2R6; względnie R4 i R5 razem z atomami węgla, do których sąprzyłączone dopełniają-pierścień-1,2-benzoizoksazolilowy;
R6 oznacza C^-alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub C, -j-alkil;
R8 oznacza atom wodoru lub CM-alkil;
Zl Z2 i Z3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, Ci-j-alkil, C^-alkoksyl, fenylo-C^-alkoksyl, grupę nitrową, grupę acetamidową, grupę o wzorze -N(Zn)-Z5-Z6 lub -N(Zi)-Z5-NHZ7, w której
Z5 oznacza -C(O)-;
Z6 oznacza dwufenylo-C,.4-alkil;
Z7 oznacza 1-(etoksykarbonylo)-3-metylobuty11;
Zii oznacza C^-alkil.
2'-nitro-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3-metylo-4-fenylometyloizoksazolilo-5)-4'(2-metyłopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(4,5-dwumetyloizoksazolilo-3)-4'(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
4'-(2-metylopropylo)-Z-metoksy-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1-bifenylosulfon^md-2,
1718165
2'-amino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2.
N-(2'- {[(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)amino]sulfonylo } -1,1 '-bifenylilo-4)-N-( 1 -metyloetylo^p-fenylofenylopropionamid,
2'-dwumetyloamino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3.4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo))l,l--bifenylosulfonjmid-2,
4'-butylo-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwiimetyloizoksazolilo-5)-3'-(2-metylopiOpylo)-1,1-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropoksy)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(1-metyloetoksy)-1,r-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(fenylometoksy)-1.1'-bifenylosulfonamid-2,
4'-( 1,1 -dwumetyloetylo)-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)- 1.1'-bifenylosulfonamid-2.
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'^me^oks;y-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'-(1-metyloetylo)amino-1,1'-bifenylosulfonamid-2. ester etylowy kwasu ({[(2'-{[(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)jmino] sulfonylo }-1,1'-bifenylilo-4) [(1 -metyloetyIo)amino]karbonyloamino)-4-metylowalerianowego,
2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
3^dwuiw^t^t^'l°amin<^)-N-(3,4-dwumetyll^)i^ok.sća^^(^^^i^(^^;5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
4'-dwumetydoamino-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(2'- {[(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)amino] sulfonylo } -1,1 '-bifenylilo-3)acetamid,
N-(3,4-dwumety,loizoksazolilo-5)-4'-propylo-1,1-bifenylosulfonamid-2,
3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej 2'-amino-N-(3,4-dwumetyloizoksaz.olilo-5)-1, 1'-bifenylosulfonamid-2,
3'-amino-N-(3,4-d\vumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2,
N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-4'^:me^l^-1,1'-bifenylosulfonamid-2.
4'-(2-metylopropyloT2-hy±oksy-N-(3,4MwmietYloLZ)ksazoHlc>-5)-1, r-bifenylosulfonamid-2, N-(3-metylo-4-n.itroizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2, N-(4-metyloizoksazolilo-5)-4'-(2-metylopropylo)-1,1'-bifenylosulfonamid-2, 4'-2-metylopropylo)N-(4,5,6,7-tetrahydro-2,1 -benzoizoksazol.ilo-3)-1,1'-bifenylosulfonamid-2, 4-amino-4'-(2-metylopropylo)-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1, r-bifenylosulfonamid-2, 2'-fluoro-4'-(2-metylopropylo)-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1'-bifenylosulfonamid-2 i 4-metoksy-4'-(2-metylopropylo)-N-(3,4-dwumetyloizoksazolilo-5)-1,1-bifenylosu lfonamid-2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87900092A | 1992-05-06 | 1992-05-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL298828A1 PL298828A1 (en) | 1993-12-27 |
| PL178165B1 true PL178165B1 (pl) | 2000-03-31 |
Family
ID=25373236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93298828A PL178165B1 (pl) | 1992-05-06 | 1993-05-05 | Nowe związki, pochodne bifenylosulfonamidu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0569193B1 (pl) |
| JP (1) | JP3286391B2 (pl) |
| KR (1) | KR100277454B1 (pl) |
| CN (1) | CN1066441C (pl) |
| AT (1) | ATE149155T1 (pl) |
| AU (1) | AU659545B2 (pl) |
| CA (1) | CA2095174A1 (pl) |
| CY (1) | CY2016A (pl) |
| DE (1) | DE69308229T2 (pl) |
| DK (1) | DK0569193T3 (pl) |
| ES (1) | ES2100459T3 (pl) |
| FI (1) | FI112655B (pl) |
| GR (1) | GR3023421T3 (pl) |
| HK (1) | HK98197A (pl) |
| HU (1) | HU218938B (pl) |
| IL (1) | IL105481A (pl) |
| MX (1) | MX9302618A (pl) |
| NO (1) | NO303065B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ247440A (pl) |
| PL (1) | PL178165B1 (pl) |
| RU (1) | RU2133742C1 (pl) |
| ZA (1) | ZA932914B (pl) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124343A (en) * | 1919-01-27 | 2000-09-26 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring |
| WO1988005799A1 (fr) * | 1987-02-09 | 1988-08-11 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Materiau de moulage en feuilles et stratifie pour moulages contenant une couche composee dudit materiau |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5736509A (en) * | 1990-12-14 | 1998-04-07 | Texas Biotechnology Corporation | Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin |
| US5767310A (en) * | 1993-03-19 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyphenylacetic acid derivatives |
| CA2121724A1 (en) | 1993-04-21 | 1994-10-22 | Toshifumi Watanabe | Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5686478A (en) * | 1993-07-20 | 1997-11-11 | Merck & Co. Inc. | Endothelin antagonists |
| ES2081250B1 (es) * | 1993-07-28 | 1996-10-16 | Squibb & Sons Inc | Antagonistas de endotelina a base de fenilsulfonamida. |
| US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| JPH09504302A (ja) * | 1993-11-01 | 1997-04-28 | 日本チバガイギー株式会社 | エンドセリン・レセプター・アンタゴニスト |
| US5431842A (en) * | 1993-11-05 | 1995-07-11 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents with ortho-substituted phenylboronic acids for inhibition of proteolytic enzyme |
| IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| GB9409618D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5538991A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
| US5559135A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing pyridyl amides |
| FR2724654B1 (fr) * | 1994-09-16 | 1997-12-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2725988B1 (fr) * | 1994-10-24 | 1997-01-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5962682A (en) * | 1994-12-20 | 1999-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists |
| IL116916A (en) * | 1995-02-06 | 2000-09-28 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| DE19509950A1 (de) * | 1995-03-18 | 1996-09-19 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
| NZ306734A (pl) * | 1995-04-04 | 2000-01-28 | Texas Biotechnology Corp | |
| US5739333A (en) * | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
| UA58494C2 (uk) | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
| GB9512697D0 (en) * | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| WO1997011942A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel sulfonamide compounds and medicinal composition |
| JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| DE19540737A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonylamino(thio)carbonylverbindungen |
| US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| NZ330464A (en) * | 1996-02-20 | 2000-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5958905A (en) * | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| US5804585A (en) * | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| US5877193A (en) * | 1996-07-19 | 1999-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| AU6187898A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| US6432994B1 (en) * | 1997-04-28 | 2002-08-13 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders |
| US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| EP1165472A4 (en) | 1999-03-19 | 2002-11-20 | Bristol Myers Squibb Co | METHOD FOR PRODUCING BIPHENYL ISOXAZOLE |
| US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
| EP1741713A3 (en) * | 1999-12-15 | 2009-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| EE200200363A (et) * | 1999-12-31 | 2003-08-15 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfoonamiidid ja nende derivaadid, mis moduleerivad endoteliini aktiivsust |
| EP1160248A1 (en) * | 2000-05-31 | 2001-12-05 | Pfizer Inc. | N-(Isoxazol-5-yl)-sulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists |
| US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| DK1369419T3 (da) * | 2001-03-12 | 2007-09-24 | Ono Pharmaceutical Co | N-phenylarylsulfonamidforbindelse, lægemiddel indeholdende forbindelsen som en aktiv bestanddel, mellemprodukt for forbindelsen og fremgangmåder til fremstilling heraf |
| GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| MX2007004862A (es) * | 2004-10-29 | 2007-05-09 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de sulfonamida como moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
| MX2008006530A (es) | 2005-11-22 | 2008-09-25 | Amgen Inc | Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. |
| TW200800150A (en) * | 2005-12-21 | 2008-01-01 | Organon Nv | Compounds with medicinal effects due to interaction with the glucocorticoid receptor |
| CA2659155A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11.beta.-hsd-1 |
| TW200829578A (en) | 2006-11-23 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 537 |
| JO2754B1 (en) | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders |
| SA109300309B1 (ar) | 2008-05-20 | 2013-01-22 | باير شيرنج فارما ايه جي | مشتقات فينيل وبنزو داي أوكسينيل إندازول بها استبدال |
| GEP20135992B (en) | 2009-01-12 | 2013-12-25 | Icagen Inc | Sulfonamide derivatives |
| ES2532356T3 (es) | 2010-07-09 | 2015-03-26 | Pfizer Limited | N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje |
| TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
| GB201721185D0 (en) | 2017-12-18 | 2018-01-31 | Nodthera Ltd | Sulphonyl urea derivatives |
| GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| HUE067378T2 (hu) | 2019-06-12 | 2024-10-28 | Nodthera Ltd | Szulfonilurea származékok és alkalmazásaik |
| EP3983388A1 (en) * | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Nodthera Limited | Sulfonamide derivatives and uses thereof |
| PL4299135T3 (pl) | 2019-06-18 | 2025-11-12 | Pfizer Inc. | Pochodne benzizoksazolosulfonamidu |
| US20240287053A1 (en) * | 2021-06-22 | 2024-08-29 | Alchemedicine, Inc. | Compound, endothelin-a receptor antagonist, and pharmaceutical composition |
| JP2025183466A (ja) * | 2022-11-11 | 2025-12-17 | 株式会社アークメディスン | 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO117180B (pl) * | 1963-12-23 | 1969-07-14 | Shionogi & Co | |
| US3422095A (en) * | 1966-11-04 | 1969-01-14 | Hoffmann La Roche | N**1-and/or n**4-(lower alkoxyacetyl) sulfanilamides |
| US5284828A (en) * | 1990-05-14 | 1994-02-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Peptide compound and its preparation |
| TW270116B (pl) * | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| US5305312A (en) * | 1992-02-07 | 1994-04-19 | At&T Bell Laboratories | Apparatus for interfacing analog telephones and digital data terminals to an ISDN line |
| TW224462B (pl) * | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc |
-
1993
- 1993-04-20 NZ NZ247440A patent/NZ247440A/en unknown
- 1993-04-21 IL IL10548193A patent/IL105481A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-26 ZA ZA932914A patent/ZA932914B/xx unknown
- 1993-04-28 JP JP10235493A patent/JP3286391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-29 ES ES93303373T patent/ES2100459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-29 DE DE69308229T patent/DE69308229T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-29 AT AT93303373T patent/ATE149155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-29 DK DK93303373.0T patent/DK0569193T3/da active
- 1993-04-29 EP EP93303373A patent/EP0569193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-29 CA CA002095174A patent/CA2095174A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-04 MX MX9302618A patent/MX9302618A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 KR KR1019930007628A patent/KR100277454B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 NO NO931638A patent/NO303065B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 AU AU38382/93A patent/AU659545B2/en not_active Ceased
- 1993-05-05 PL PL93298828A patent/PL178165B1/pl unknown
- 1993-05-05 RU RU93004992A patent/RU2133742C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 HU HU9301305A patent/HU218938B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 CN CN93107073A patent/CN1066441C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-06 FI FI932052A patent/FI112655B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-15 GR GR970401070T patent/GR3023421T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK98197A patent/HK98197A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY201698A patent/CY2016A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930023337A (ko) | 1993-12-18 |
| FI932052A0 (fi) | 1993-05-06 |
| JPH0649046A (ja) | 1994-02-22 |
| PL298828A1 (en) | 1993-12-27 |
| KR100277454B1 (ko) | 2001-01-15 |
| NO931638D0 (no) | 1993-05-05 |
| RU2133742C1 (ru) | 1999-07-27 |
| HU218938B (hu) | 2001-01-29 |
| MX9302618A (es) | 1994-05-31 |
| CY2016A (en) | 1998-02-20 |
| HUT65751A (en) | 1994-07-28 |
| JP3286391B2 (ja) | 2002-05-27 |
| CN1066441C (zh) | 2001-05-30 |
| FI932052L (fi) | 1993-11-07 |
| FI112655B (fi) | 2003-12-31 |
| ES2100459T3 (es) | 1997-06-16 |
| IL105481A0 (en) | 1993-08-18 |
| AU659545B2 (en) | 1995-05-18 |
| EP0569193A1 (en) | 1993-11-10 |
| NO303065B1 (no) | 1998-05-25 |
| AU3838293A (en) | 1993-11-11 |
| NO931638L (no) | 1993-11-08 |
| GR3023421T3 (en) | 1997-08-29 |
| NZ247440A (en) | 1995-04-27 |
| ATE149155T1 (de) | 1997-03-15 |
| CA2095174A1 (en) | 1993-11-07 |
| CN1084515A (zh) | 1994-03-30 |
| HU9301305D0 (en) | 1993-09-28 |
| DE69308229D1 (de) | 1997-04-03 |
| HK98197A (en) | 1997-08-08 |
| IL105481A (en) | 1996-12-05 |
| ZA932914B (en) | 1993-11-12 |
| EP0569193B1 (en) | 1997-02-26 |
| DE69308229T2 (de) | 1997-07-17 |
| DK0569193T3 (pl) | 1997-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178165B1 (pl) | Nowe związki, pochodne bifenylosulfonamidu | |
| US5514696A (en) | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists | |
| US6080774A (en) | Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists | |
| JP3273818B2 (ja) | スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト | |
| US5965732A (en) | Sulfonamide endothelin antagonists | |
| AU2020207089B2 (en) | 15-PGDH inhibitor | |
| US5780473A (en) | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists | |
| JPH0374369A (ja) | アンギトテンシン２拮抗剤 | |
| CA2168154A1 (en) | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists | |
| RU2078764C1 (ru) | Производные тетразола, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора ангиотензина п | |
| CA2684701A1 (en) | Pyrazoles useful in the treatment of inflammation | |
| US5242924A (en) | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| US20040059123A1 (en) | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides | |
| EP0191045A1 (en) | USE OF DERIVATIVES OF 4- (ISOXAZOLYL) -THIAZOLE-2-OXAMIC ACID. | |
| DE60117783T2 (de) | Naphthamidin-urokinaseinhibitoren | |
| JPS6165867A (ja) | 新規ジヒドロピリジン | |
| JPH06145150A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| HK1002391A (en) | N-pyridazinyl-benzene ( naphthalene-, biphenyl- ) sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists | |
| JPH03161475A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体の製造法 | |
| HK1014711A (en) | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |