MXPA01009362A - Metodos para la preparacion de bifenil isoxazol sulfonamidas. - Google Patents

Abstract

Metodos para la preparacion de bifenil isoxazol sulfonamidas e intermediarios de las mismas. La presente invencion tambien se refiere a nuevos intermediarios preparados por estos metodos. Las bifenil isoxazol sulfonamidas preparadas por los presentes metodos son antagonistas de endotelina utiles, inter alia, para el tratamiento de la hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva y disfuncion erectil del macho.

Description

MÉTODOS PARA LA PREPARACIÓN DE BIFENIL ISOXAZOL SULFONAMIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para la preparación de bifenil isoxazol sulfonamidas e intermediarios de las mismas. La presente invención también se refiere a los nuevos intermediarios preparados por estos métodos. Las bifenil isoxazol sulfonamidas preparadas por los presentes métodos son antagonistas de endotelina útiles, in ter alia , para el tratamiento de la hipertensión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes métodos permiten la preparación de bifenil sulfonamidas de la siguiente fórmula I: en donde los anillos de fenilo del grupo bifenilo pueden ser independientemente substituidos o no substituidos con uno o más grupos de substituyentes, enantiómeros y diastereómeros, REF: 132261 . Í „ A,? .. I-. » .- 1-.. , _ : a , A»*P*Í?> y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los grupos de substituyentes preferidos para el grupo bifenilo incluyen aquellos grupos R11 a R14 descritos aqui y especialmente, cuando el grupo bifenilo es un grupo 2-bifenilo, el grupo en la posición 4 Los métodos preferidos de la presente invención permiten la preparación de compuestos de la siguiente fórmula la: enantiómeros y diastereómeros, y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En toda esta especificación, los símbolos anteriores se definen como sigue uno de X y Y es N y el otro es O; __ _. a i .,___ R1, R2, R3 y R4 están enlazados cada uno directamente a un carbono del anillo y son cada uno independientemente (a) hidrógeno; 5 (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de estos se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; 10 (c) halo; (d) hidróxilo; (e) ciano; (f) nitro; (g) -C(0)H o -C(0)R5; 15 (h) -C02H o -C02R5; ;i) -Z4-NR6R7; j) -Z4-N :R10)-Z5-NR8R9; (k) R y R4 conjuntamente también pueden ser alquileno o alquenileno, cualquiera de los 20 cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado, insaturado o aromático de 4 a 8 elementos junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos se unen. R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales se pueden substituir con Z1, Z2 y Z3; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; o R y R7 conjuntamente pueden ser alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 elementos junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos se unen; o cualesquiera dos de R8, R9 y R10 conjuntamente son alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 elementos conjuntamente con los átomos a los cuales los mismos están unidos; R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente _,!.._. >^__. ~a ?_.._. (a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de estos se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; (c) heterociclo, heterociclo substituido o heterociclooxi; (d) halo; (e) hidróxilo; (f) ciano; (g) nitro; (h) -C(0)H o -C(0)R5; (i) -C02H o -C02R5; (j) -SH, -S(0)nR5, -S(0)m-OH, -S(0)m-OR5, -0-S(0)m-OR5, -0-S(0)m0H o -0-S(0)m-OR5; (k) -Z4-NR6R7; o (1) -Z4-N(R10) -Z5-NR8R9; Z1, Z2 y Z3 son cada uno en forma independiente (a) hidrógeno; (b) halo; (c) hidroxi; (d) alquilo; (e) alquenilo; (f) arilo; (g) aralquilo; (h) alcoxi; (i) ariloxi; (j) aralcoxi; (k) heterociclo, heterociclo substituido o heterociclooxi; 10 (1) -SH, -S(0)nZ6, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ6, -0-S(0)m-Z6, -0-S(0)mOH o -0-S(0)m-OZ6; ( ) oxo; (n) nitro; (o) ciano; 15 (P) --CC((00))HH o -C(0)ZD; (q) --CC0022HH .o -C02Z 6D;.

-Z4-NZ7Z8; 0 (u) -Z4-N(Zn; -Z5-NZ7Zf Z4 y Z5 son cada uno en forma independiente ¡a) un enlace sencillo; (b) -Z9-S(0)n-Z10-; _ _á__rt f ' -i. -z- -O-Z10-l; -Z9-S-Z10-?; ; g) -Z9-0-C(0 -Z10-; o (h) Z9-C(0) - -Z10-; Z6 es alquilo; alquilo substituido con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, arilo, ariloxi y alcoxi; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo, arilo, alquenilo y alcoxiarilo,- cicloalquilo al cual se fusiona un anillo benceno; ariloxi ¡substituido con uno o dos halógenos; cicloalquilalquilo; cicloalquenilo; cicloalquenilalquilo; arilo; arilo substituido con metilendioxi o uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo, dialquilamino, ciano, halógeno, trihaloalquilo, alcoxi y trihaloalcoxi; o heterociclo o heterociclo substituido; Z7 y Z8 son ¡ cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, a¡rilo o aralquilo, o Z7 y Z8 conjuntamente son alquileno o alquenileno, completando un anillo de 3 a 8 ¡elementos saturado o insaturado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos; Z9 y Z10 son cada uno en forma independiente un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno; Z11 es (a) hidrógeno; o (b) alquilo, alquilo substituido con uno, dos o tres halógenos, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo; o cualesquiera dos de Z7, Z8 y Z11 conjuntamente son alquileno o alquenileno, completando un anillo de 3 a 8 elementos saturado o insaturado conjuntamente con los átomos a los cuales los mismos se unen; J es O, S, N o NR15; K y L son N o C, siempre que al menos uno de K o L sea C; R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxietoxi metilo o metoxietoxi metilo; cada m es independientemente 1 ó 2; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; y p es 0 o un número entero de 1 a 2. » ai« De acuerdo con esto, un compuesto de la fórmula I o sal del mismo se puede preparar por un método que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un ácido arilborónico de la 5 fórmula II: 10 o éster de pinacol o sal del mismo, en donde R es un grupo alquilo y en donde el anillo de fenilo de la fórmula II se puede substituir adicionalmente, tal como con uno o más grupos descritos para los grupos R11 a R14 aqui, con un 15 compuesto halofenilo de la fórmula III o sal del mismo: halo 20 en donde el grupo halo es preferiblemente bromo o yodo y en donde el anillo de fenilo de la fórmula III puede ser substituido en forma adicional, tal como con uno o más grupos descritos por los grupos R11 a R14 aqui, __¿aa¿ ___ü__¿._..... _ *. _. .__,. , _ y especialmente, cuando el grupo bifenilo del compuesto de la fórmula I o sal del mismo es un 2-bifenilo, el grupo R2/? J para al grupo halo, en la presencia de un catalizador de paladio (0) y una base que contiene un átomo de metal alcalino seleccionado de sodio, potasio o litio, para formar un compuesto de la fórmula IV o sal del mismo: y convertir el compuesto IV o sal del mismo a un compuesto V o sal del mismo con un agente de cloración: en donde los anillos de fenilo de los grupos bifenilo de las fórmulas IV o V pueden ser independientemente substituidos o , no substituidos con uno o más grupos substituyentes; y M es sodio, potasio o litio; y (b) acoplar el compuesto de la fórmula V o sal del mismo con un compuesto de la fórmula VI en la presencia de una base para formar la fórmula I o sal 10 del mismo. En una modalidad preferida, un compuesto de la fórmula la o sal del mismo se puede preparar por un método que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un ácido borónico de la 15 fórmula lia o sal del mismo: 20 en donde R es un grupo alquilo, con un compuesto halofenilo de la fórmula Illa o sal del mismo: en la presencia de un catalizador de paladio (0) y una base que contiene un átomo de metal alcalino seleccionado de sodio, potasio o litio, para formar un compuesto de la 10 fórmula IVa o sal del mismo: 20 en donde M es litio, sodio o potasio; y convertir el compuesto IVa al compuesto Va con un agente de cloración: y (b) acoplar el compuesto de la fórmula Va o sal del mismo con un compuesto de la fórmula VI en la presencia de una base para formar el compuesto de la fórmula la o sal del mismo . Los presentes métodos para preparar un compuesto de la fórmula I o sal del mismo, son ventajosos porque los mismos proveen altos rendimientos con minima o sin formación de impurezas. También se proveen con esto nuevos intermediarios de los presentes métodos, por ejemplo, compuestos de las fórmulas II, IV, V, VIII y XII, y nuevos métodos para preparar tales intermediarios. El paso antes mencionado (b) , es decir, el acoplamiento de los compuestos de las fórmulas V y VI, es por él mismo un nuevo paso y una modalidad adicional de la invención.

-.»!•- - DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se describe adicionalmente como sigue. Posteriormente se listan las definiciones de términos usados en esta especificación. Estas definiciones 5 aplicadas a los términos como se usan en toda esta especificación, individualmente o como parte del otro grupo, a menos que se indique de otra forma en casos específicos. El término "alquilo" o "alq-" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 10 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi" se refiere a alquil-O-. El término "agente de cloración" se refiere a un 15 agente el cual suministra cloro, tal como cloruro de dimetilclorometilenamonio (también referido aqui como "Reactivo de Vilsmeier" el cual se puede formar, por ejemplo, por la reacción de dimetil formamida con cloruro de oxalilo) , asi como también oxicloruro de fósforo, cloruro de 20 oxalilo, o cloruro de tionilo. El término "alcohol" se refiere a alcohol de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente alcoholes de alquilo tales como alcohol metílico, alcohol etilico, alcohol n-propilico, alcohol isopropilico, alcohol butilico, etc. El término "arilo" o "ar-" se refiere a fenilo, naftilo y bifenilo. El término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble. Son preferidos los grupos de dos a cuatro átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a grupos de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. Son preferidos los grupos de dos o cuatro átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 1 a 5 átomos de carbono conectado por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH2)X- en donde x es 1 a 5) , el cual puede ser substituido con 1 a 3 grupos alquilo inferiores. El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2 a 5 átomos de carbono que tienen uno o dos enlaces doble que se conectan por enlaces sencillos y pueden ser substituidos con 1 a 3 grupos alquilo inferiores. Los grupos alquenileno ejemplares son -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- y -CH (C2H5) -CH=CH- .

El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en el mismo, se conecta por enlaces sencillos, y puede substituirse con 1 a 3 grupos de alquilo inferior. Los 5 grupos alquinileno ejemplares son -C=C-, -CH2-C=C-, -CH(CH3)- C=C- y -C=C-CH(C2H5)CH2-. El término "alcanoilo" se refiere a grupos de la fórmula -C (0) alquilo. Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se 10 refieren a grupos de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono . El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo incluyendo uno o más radicales hidroxi tales como -CH2CH2OH. -CH2CH2OHCH2OH, -CH(CH2OH)2 y semejantes. 15 Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Los términos "heterociclo", "heterociclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, opcionalmente substituido, totalmente saturado o 20 insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monociclico de 4 a 7 elementos, biciclico de 7 a 11 elementos, o triciclico de 10 a 15 elementos, el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene -Jj?>«¿_l___*B-i<Í-te«SMW ^tt. .. • _ __ , ». , , . . . . ._ „.n«__b-- el átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno o átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y 5 azufre se pueden oxidar en forma opcional y los heteroátomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. El grupo heterociclico se puede unir a cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los grupos heterociclicos monociclicos ejemplares 10 incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, 15 oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2- oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2- oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, 20 tiamorfolinil sulfona, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1- dioxotienilo, y semejantes. Los grupos heterociclicos biciclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, < J -_.a__.___i , •:. - - _ I . . . --a - - .»- . _ - _aa&aag_¿_-ai benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2, 3-c] piridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo] o furo[2,3- b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , tetrahidroquinolinilo y semejantes. Los grupos heterociclicos triciclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y semejantes. La expresión "heterociclo substituido" se refiere a un heterociclo substituido con 1, 2 ó 3 de los siguientes: (a) alquilo, especialmente alquilo inferior; (b) hidroxi (o hidroxi protegido) ; (c) halo; (d) oxo (es decir, = o) ; (e) amino, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxi; (g) carbociclo, tal como cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclooxi; (j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no substituido; (k) carbamilo, alquilcarbamilo o dialqui1carbamilo ; (1) mercapto; (m) nitro; (n) ciano; (o) carboalcoxi; (p) sulfonamido, sulfonamidoalquilo o 10 sulfonamidodialquilo; 15 (s) arilo; (t) alquilcarboniloxi; (u) arilcarboniloxi; (v) ariltio; (w) ariloxi; 20 (x) alquiltio; (y) formilo; (z) arilalquilo; o rl't'3*853^ (a' ) arilo substituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halo o trihaloalquilo. El término "heterociclooxi" denota un grupo heterociclico unido o enlazado a través de un puente de oxigeno . El término "éster de pinacol del mismo" significa un compuesto en donde el grupo aparece en lugar del grupo del ácido borónico -B(OH)2. En toda la especificación, los grupos y substituyentes de los mismos se pueden elegir para proporcionar los compuestos y porciones estables. Los compuestos de la fórmula I e intermediarios de los mismos pueden formar sales las cuales también están dentro del alcance de esta invención. Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables, aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos de esta invención. - • ,? „ ., . *.--.. ' • — - — ^ ' sS=a Los compuestos de la fórmula I e intermediarios de los mismos pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, t-butil amina, benzatina, N-metil-D-glucamida e hidrabamina, y con aminoácidos tales como arginina, lisina y semejantes. Tales sales se pueden obtener haciendo reaccionar estos compuestos con el ion deseado en un medio en el cual las sales se precipitan o en un medio acuoso seguido por liofilización. Cuando los grupos tales como los substituyentes de R1 a R4 o R11 a R14 comprenden una porción básica, tal como amino o amino substituido, los compuestos de la fórmula I e intermediarios de los mismos pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido maleico, bencensulfonato, toluensulfonato y varios sulfonatos diferentes, nitratos, fosfatos, boratos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y semejantes. Tales sales se pueden formar haciendo reaccionar estos compuestos en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el cual la ,?.l, sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Además, cuando los grupos tales como los substituyentes de R1 a R4 o R11 a R14 comprenden una porción básica tal como amino, se pueden formar iones anfotéricos ("sales internas"). Ciertos grupos tales como los substituyentes de R a R4 y R11 a R14 de los compuestos de la invención pueden contener átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la invención tales como aquellos de la fórmula I y sales de los mismos pueden existir, por lo tanto, en formas enantioméricas y diastereoméricas y en mezclas racémicas de las mismas. Todas están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, los compuestos tales como aquellos de la fórmula I y sales de los mismos pueden existir como enantiómeros aún en la ausencia de carbonos asimétricos. Todos los enantiómeros están dentro del alcance de esta invención. Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,612,359, 5,846,990 y 5,856,507 que describen antagonistas de endotelina incluyendo aquellos de la fórmula I los cuales se pueden preparar aqui, materiales de partida y métodos, se incorporan cada uno aqui como referencia en su totalidad. , * » _A_.<fe_fct__ Véase especialmente la Patente Norteamericana No. 5,856,507 con respecto a la formación de esteres de pinacol.

Acoplamiento de los Compuestos de las Fórmulas II Y III Se puede preparar un compuesto de la fórmula I o sal del mismo acoplando un ácido alquil borónico de la fórmula II o éster de pinacol o sal de los mismos con un compuesto de halofenilo de la fórmula III o sal del mismo (preferiblemente, en donde halo es yodo) , y luego convertir el compuesto resultante de la fórmula IV al compuesto de la fórmula V y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI . El acoplamiento de los compuestos de las fórmulas II (o esteres de pinacol) y III o sales de los mismos se conduce en la presencia de un catalizador de paladio (0), preferiblemente acetato de paladio/trifenilfosfina u otra sal de paladio (II) /trifenilfosfina, paladio de tetrakisfenilfosfina o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (también referida aqui como (" Pd2 (dba) 3" ) , y una base que contiene un átomo de metal alcalino seleccionado de sodio, potasio o litio, preferiblemente carbonato de potasio acuoso o carbonato de sodio, para formar un compuesto de la fórmula IV o sal del mismo. Véanse las condiciones para la catálisis ... __.,..... A .t_ L __¡ .i ...,^___ __^- _...__. _._.. descrita por A. Suzuki et al., Puré & Applied Chemistry, 63, 419-422 (1991); A. Martin et al., Acta . Chem . Scand. , 47, 221 (1993); H. Jendralla et al., Liebig Ann . , 1253 (1995), todos incorporados aqui como referencia. Cuando el compuesto III de halofenilo es un compuesto Illa, puede ser deseable la protección de los heteroátomos J y K o L, en ciertos casos, para facilitar la reacción de acoplamiento. Por ejemplo, cuando J y K o L son N, se puede proteger uno de los grupos por un grupo de protección adecuado tal como t-butoxicarbonilo, etc. Los grupos R11 - R14 específicos se pueden elegir por ser compatibles con las condiciones de reacción. Adicionalmente, los grupos R11 - R14 específicos se pueden convertir en grupos R11 - R14 alternativos, ya sea antes o después del acoplamiento, usando cualesquiera métodos adecuados tales como aquellos conocidos en la técnica. El método de acoplamiento es conducido de manera preferible a una temperatura desde aproximadamente 25 °C a en forma aproximada 100 °C (en forma más preferible desde aproximadamente 45°C a en forma aproximada 65°C), a una presión de aproximadamente 1 atm, y bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Las relaciones molares del ácido borónico II (o éster de pinacol) o sal del mismo al compuesto III de _____ _ halofenilo o sal de los mismos, son de manera preferible desde aproximadamente 1:1 a en forma aproximada 1.4:1. Las cantidades del catalizador de paladio (0) y base se seleccionan para catalizar la reacción de acoplamiento y preferiblemente son desde en forma aproximada 2.5% en mol a aproximadamente 10% en mol, y desde aproximadamente 2.5 equivalentes a en forma aproximada 7 equivalentes, respectivamente. Preferiblemente se emplean los solventes que se seleccionan de líquidos acuosos u orgánicos tales como acetona, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano y agua, o mezclas de los mismos, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y dimetoxietano. El catalizador de paladio residual se remueve preferiblemente, a partir del compuesto de la fórmula IV o sal del mismo, por contacto con un agente quelante tal como ácido tritiocianúrico ("TMT"). Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos están disponibles comercialmente o se pueden preparar por cualquier método adecuado, tales como métodos análogos a aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,846,990. Preferiblemente, los compuestos de oxazol de la fórmula Illa o sales de los mismos se preparan por nuevos métodos para su preparación descrita aqui. Los compuestos de la fórmula II y sales de los mismos se pueden preparar por cualquier método adecuado, y preferiblemente se preparan por los nuevos métodos para su preparación descrita aqui.

Preparación de los Compuestos de la Fórmula II Los ácidos borónicos de la fórmula II y sales de los mismos, se pueden formar por ellos mismos por nuevos métodos provistos aqui. De acuerdo con esto, un ácido borónico de la fórmula II o sal de los mismos, se puede preparar por un método que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula VII o sal de los mismos: en donde X es H, Br, Cl o I, y en donde el grupo fenilo de la fórmula VII se puede substituir adicionalmente, tal como con uno o más grupos descritos para los grupos R11 a R14 aqui, __ con un alcohol en la presencia de una base orgánica, para formar un compuesto de la fórmula VIII o sal del mismo: donde el grupo fenilo de la fórmula VIII se puede substituir adicionalmente, tal como con uno o más grupos descritos para los grupos R11 a R14 aqui; y 10 (b) litiar el compuesto VIII con un alquilo o compuesto de aril litio y poner en contacto el producto litiado formado con un trialquiborato, seguido por hidrólisis, para formar el ácido borónico de la fórmula II. En una modalidad preferida, un ácido borónico de la 15 fórmula lia o sal del mismo se puede preparar por un método que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula Vlla o sal del mismo: saliente (VTIa) k¡á ??* ¡é -* ,. i *. - >. . en donde X es H, Br, Cl o I, con un alcohol en la presencia de una base orgánica para formar un compuesto de la fórmula Villa: (Villa) y (b) litiar el compuesto de la fórmula Villa o sal 10 del mismo con un compuesto de alquil o aril litio y poner en contacto el producto litiado formado con un trialquilborato, seguido por hidrólisis, para formar un ácido borónico de la fórmula lia o sal del mismo. El término "grupo saliente" como se usa aqui, 15 denota cualquier grupo saliente adecuado tal como un grupo halo, preferiblemente cloro. Cualquier base orgánica adecuada se puede emplear en el paso (a) . Las bases orgánicas preferidas incluyen aminas, particularmente aminas terciarias, tales como N-metilmorfolina (especialmente 20 preferida cuando X es hidrógeno) , piridina o una trialquilamina, y compuestos de aril o alquil litio tales como n-butil litio o fenil litio.

Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula Villa y sales de los mismos se pueden preparar poniendo en contacto un compuesto de la fórmula Vlla o sal del mismo con un alcohol. Los alcoholes preferidos incluyen alcoholes alquilicos, tales como metanol, etanol o alcohol i-propilico. El compuesto de la fórmula Villa o sal del mismo obtenido es litiado entonces con un compuesto alquil o aril litio, preferiblemente con n-butil litio o fenil litio, a temperaturas las cuales son preferiblemente desde aproximadamente -40°C a en forma aproximada -105°C, especialmente, desde aproximadamente -70 °C a aproximadamente -100°C, para formar el compuesto: donde el grupo fenilo del compuesto se puede substituir adicionalmente, tal como con uno o más grupos descritos para los grupos R11 a R14 en esta, o sal de los mismos, preferiblemente el compuesto: ^__ o sal del mismo. La litiación ocurre selectivamente en la posición orto al grupo sulfonilo en el anillo de fenilo. El tratamiento del compuesto litiado o sal del mismo con un trialquilborato, preferiblemente triisopropilborato o, trimetilborato, a temperaturas las cuales son preferiblemente desde aproximadamente -40 °C a aproximadamente -105°C especialmente, desde aproximadamente -70°C a aproximadamente -100°C, proporciona el siguiente boronato : donde el grupo fenilo del compuesto se puede substituir adicionalmente, tal como con uno o más grupos descritos para los grupos R11 a R14 en esta, o sal de los mismos, preferiblemente el boronato: o sal del mismo, el cual luego se puede hidrolizar con un ácido adecuado, preferiblemente un ácido mineral acuoso tal como ácido sulfúrico acuoso para formar el ácido borónico lia o sal del mismo. El paso de hidrólisis, que forma el ácido borónico lia o sal del mismo, es ventajoso cuando el ácido borónico posee estabilidad mejorada relativa al éster de boronato del cual se obtiene. Para los métodos y descripciones del material de partida de las fórmulas Vlla y sales del mismo ver la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 569,193 (1993). Algunos de estos compuestos también están comercialmente disponibles.

Preparación de los Compuestos de la Fórmula III Los compuestos halofenilo de la fórmula III y sales de los mismos se pueden preparar por los métodos análogos a aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,846,990. Los compuestos preferidos de la fórmula Illa y sales de los mismos que llevan un anillo oxazol también se pueden formar por los nuevos métodos proporcionados en esta. _»itaEj-« De acuerdo con la presente, un oxazol de fórmula I?Ia(l) o sal del mismo se puede preparar por un método que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un haluro ácido de fenilo IX o sal del mismo: con una amina acetal X o sal de la misma: en la presencia de una base y un solvente, para formar una amida acetal de la fórmula XI o sal de la _nisma: al ¥¿g^^ *- (b) ciclización de la amida acetal de la fórmula XI o sal de la misma, en la presencia de un ácido de Lewis y una amina terciaria, para formar un haluro de oxazolin fenilo de la fórmula XII o sal del mismo: y hacer reaccionar el haluro de oxazolin fenilo de la fórmula XII o sal del mismo con una base para formar 5 un haluro de oxazol fenilo de la fórmula I?Ia(l) o sal del mi smo : . .....^.J_A_* *___g_A_. . . ._ ._.___,__ J.,_. ..,... _ El haluro ácido de fenilo IX de partida o sal del mismo está comercialmente disponible o puede ser preparado fácilmente por uno de los expertos ordinarios en la técnica. El grupo halo de la porción de haluro ácido preferiblemente es cloro; el grupo halo en la posición para a la porción de haluro ácido preferiblemente es bromo, cloro, o yodo, más preferiblemente yodo. La amina acetal X de partida o sal de la misma también está comercialmente disponible o puede ser preparada fácilmente por uno de los expertos ordinarios en la técnica. Los grupos alquilo de la porción acetal son preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente, metilo. La base empleada en el paso (a) puede ser cualquier base adecuada, y preferiblemente es un hidróxido o bicarbonato, carbonato de metal álcali, más preferiblemente, bicarbonato de potasio en un solvente tal como agua y/o acetona o carbonato de potasio en un solvente tal como cloruro de metileno. La ciclización se conduce poniendo en contacto la amida acetal XI o sal de la misma con un ácido de Lewis, por ejemplo, borotrifluoruro-eterato, borotribromuro o trimetilsililclorosulfonato, más preferiblemente borotrifluoruro-eterato, y una amina terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, 2, 6-lutidina, más preferiblemente diisopropiletilamina, en un solvente orgánico tal como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano. La ciclización conducida de acuerdo con el presente método usando un ácido de Lewis y amina terciaria es ventajoso porque no requiere el uso de altas temperaturas, y no genera sub-productos no deseados, por ejemplo, como puede ocurrir cuando se emplea el reactivo de Eaton (es decir, ácido metansulfónico y pentóxido de fósforo) , o ácido polifosfórico. La ciclización preferiblemente se conduce a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, a una presión de aproximadamente 1 atm, y bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. La base empleada en el paso (c) puede ser cualquier base adecuada, y es preferiblemente una base de alcóxido, más preferiblemente, terc-butóxido de sodio o potasio.

Conversión de los Compuestos IV a V y Acoplamiento con los Compuestos VI para formar los Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de la fórmula I tales como aquellos de la fórmula la y sales de los mismos se pueden formar por los nuevos métodos proporcionados en esta. Los compuestos de la fórmula IV se pueden convertir a los compuestos de la fórmula V mediante el contacto con ?ji^ggggg^- cualquier agente de cloración adecuado, tal como cloruro de dimetilclorometilenamonio, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, preferiblemente en un solvente tal como tolueno. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar poniendo en contacto los compuestos de la fórmula V con los compuestos de la fórmula VI en la presencia de una base, preferiblemente hidruro de sodio o una base de alcóxido, más preferiblemente, butóxido terciario de potasio o sodio. Cuando se emplea t-butóxido de sodio, la reacción preferiblemente se ejecuta a temperatura ambiente o temperaturas inferiores; el uso de temperaturas inferiores (por ejemplo, -78 °C) es preferido cuando se emplea t-butóxido de potasio. El compuesto de la formula VI puede ser pre-mezclado con la base para formar un anión previo al contacto con el compuesto de la fórmula V. La cristalización proporciona una forma cristalina adecuada del compuesto de la fórmula I (especialmente, la) o sal del mismo, subsecuente al acoplamiento del compuesto de la fórmula V o sal del mismo con el compuesto VI. Más preferiblemente, la cristalización se conduce por los métodos de los Ejemplos en esta.

? Compuestos Preferidos Es preferido que los compuestos empleados en o preparados por los presentes métodos contengan uno o más, preferiblemente todos donde sea apropiado, de los siguientes substituyentes: X es 0 y N es Y; el anillo que lleva K, L y J es 2-oxazol; p es cero; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, hidroxialquilo, -C02R5 o -Z4-NR6R7, más preferiblemente alquilo inferior o hidrógeno; R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo, más preferiblemente alquilo inferior, especialmente metilo; y R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, heterociclo, alquenilo, alcoxi, carboxamida o alquilo inferior substituido, más preferiblemente, R12 a R14 son hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, amino, heterociclo, alquenilo, alcoxi, carboxamida o alquilo inferior substituido (tal como -CH2-N (CH3) -C (O) -CH2-C(CH3)3) . Los compuestos de la fórmula I de interés particular incluyen N- (3, 4-dimetil-5-isoxazolil) -4 ' - (2- ^¿^^ oxazolil) - [1, 1 ' -bifenil] -2-sulfonamida y sales de la misma, y N- [ [2 ' - [ [ (4, 5-dimetil-3-isoxazolil) amino] sulfonil] -4- (2-oxazolil) [1,1' -bifenil] -2-il] metil] -N, 3, 3-trimetilbutanamida y sales de la misma.

Utilidad de los Compuestos de la Fórmula I y Sales de los Mismos como Antagonistas de la Endotelina Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos son antagonistas de ET-1, ET-2 y/o ET-3 y son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con niveles de ET incrementados (por ejemplo, diálisis, trauma y cirugía) y de todos los trastornos dependientes de la endotelina. Los mismos son asi útiles como agentes antihipertensivos. Mediante la administración de una composición que tiene uno (o una combinación) de los compuestos de esta invención, la presión sanguínea de un hospedero (por ejemplo humano) mamífero hipertensivo se reduce. Los mismos también son útiles en la hipertensión inducida por el embarazo y coma (pre-eclampsia y eclampsia) , hipertensión aguda de la porta e hipertensión secundaria para el tratamiento con eritropoyetina . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la . ?..A XI. función celular renal, mesangial y glomerular, incluyendo falla renal crónica y aguda, lesión glomerular, daño renal secundario en la vejez o relacionado con la diálisis, nefrosclerosis (especialmente nefrosclerosis hipertensiva) , 5 nefrotoxicidad (incluyendo nefrotoxicidad relacionada con los agentes de contraste y formación de imagen y con la ciclosporina) , isquemia renal, reflujo vesicoureteral primario, glomerulosclerosis y similares. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en el tratamiento 10 de trastornos relacionados con la función de paracrina y endocrina . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento del choque por endotoxina o endotoxemia asi como también choque hemorrágico. 15 Los compuestos de la presente invención también son útiles en la enfermedad isquémica e hipóxica y como agentes anti-isquémicos para el tratamiento de, por ejemplo, reperfusión e isquemia cardiaca, cerebral y renal (tal como aquella que ocurre siguiendo la cirugía de desvio 20 cardiopulmonar) , vasoespasmo cerebral y coronario, y similares . Además, los compuestos de esta invención también pueden ser útiles como agentes anti-arritmicos; agentes ^^-gj^gj^j^H anti-anginas; agentes anti-ibrilatorios; agentes antiasmáticos; agentes anti-ateroscleróticos y anti-arterioscleróticos; aditivos para las soluciones cardioplégicas para las derivaciones cardiopulmonares; adjuntos a la terapia trombolitica; y agentes antidiarreicos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la terapia para el infarto al miocardio; terapia para la enfermedad vascular periférica (por ejemplo, enfermedad de Raynaud y enfermedad de Takayashu) ; tratamiento de hipertrofia cardiaca (por ejemplo, cardiomiopatia hipertrófica) ; tracamiento de la hipertensión pulmonar primaria (por ejemplo, plexogénica, embólica) en adultos y en los recién nacidos e hipertensión pulmonar secundaria por insuficiencia cardiaca, lesión quimioterapéutica y radiación, u otro trauma; tratamiento de trastornos vasculares del sistema nervioso central, tal como apoplejía, migraña y hemorragia subaracnoide; tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central; tratamiento de enfermedades gastrointestinales tal como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, daño de la mucosa gástrica, enfermedad del intestino isquémica y úlcera; tratamiento de enfermedades basadas en el conducto biliar o vesícula biliar tal como colangitis; tratamiento de » .. > A -pancreatitis; regulación del crecimiento celular; tratamiento de hipertrofia prostática benigna; restenosis siguiendo la angioplastia o siguiendo cualquiera de los procedimientos que incluyen transplante, terapia para la insuficiencia cardiaca congestiva que incluye la inhibición de fibrósis; inhibición de la dilatación ventricular izquierda, reconstrucción y disfunción; y tratamiento de hepatotoxicidad y muerte súbita. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de la célula falciforme que incluye el inicio y/o evolución de las crisis de dolor de esta enfermedad; tratamiento de las consecuencias nocivas de los tumores que producen ET tal como hipertensión que resulta del hemangiopericitoma; tratamiento de lesión y enfermedad del higado avanzada y prematura que incluye las complicaciones concomitantes (por ejemplo, hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis) ; tratamiento de enfermedades espásticas del tracto urinario y/o vejiga; tratamiento del síndrome hepatorrenal; tratamiento de enfermedades inmunológicas que involucran la vasculitis tal como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mezclada; y tratamiento de fibrosis asociada con la disfunción renal y hepatotoxicidad. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la terapia . ltJ para trastornos metabólicos y neurológicos; cáncer; diabetes mellitus dependiente de la insulina y no dependiente de la insulina; neuropatía; retinopatia; síndrome de aflicción respiratoria maternal; dismenorrea; epilepsia; apoplejía isquémica y hemorrágica; reconstrucción del hueso; psoriasis; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, sarcoidosis y dermatitis eczematosa (todos los tipos de dermatitis) . Los compuestos de la fórmula I preferiblemente son útiles en la insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción eréctil del macho . Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos también se pueden formular en combinación con inhibidores de la enzima que convierte la endotelina (por sus siglas en inglés, ECE) , tal como fosforamidon; antagonistas del receptor de tromboxano; abridores del canal de potasio; inhibidores de la trombina (por ejemplo, hirudina y similares); inhibidores del factor de crecimiento tal como moduladores de la actividad PDGF; antagonistas del factor que activa la plaqueta (por sus siglas en inglés, PAF) ; antagonistas del receptor de la angiotensina II (AII) ; inhibidores de la renina; inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (por sus siglas en inglés, ACE) ; tal como captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, ceranaprilo, alaceprilo, enalaprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo y sales de tales compuestos; inhibidores de la endopeptidasa neutral (por sus siglas en inglés, NEP) ; inhibidores de NEP-ACE duales; inhibidores de la reductasa HMG CoA tal como pravastatina y mevacor; inhibidores de la escualeno sintetasa; secuestrantes del ácido biliar tal como questran; bloqueadores del canal de calcio; activadores del canal de potasio; agentes beta-adrenérgicos; agentes antiarritmicos; diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida asi como también ácido etacrinico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanuro, triamtereno, amiloruro y espironolactona y sales de tales compuestos; y agentes trombol!ticos tales como activador del tejido plasminógeno (por sus siglas en inglés, tPA) , tPA recombinante, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa y complejo activador de la estreptocinasa del plasminógeno anisoilado (por sus siglas en inglés, APSAC) . Si se formula como una dosis determinada, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de _,.l_i, „,-,.. dosificación descrito posteriormente y el otro agente activo farmacéuticamente dentro de su rango de dosificación aprobado. Los compuestos de esta invención también se pueden formular con, o utilizar en conjunto con, agentes antifúngicos e inmunosupresores tal como anfotericina B, ciclosporinas y similares para impedir la contracción glomerular y nefrotoxicidad secundaria a tales compuestos. Los compuestos de esta invención también se pueden usar en conjunto con hemodiálisis. Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente o parentéricamente a varias especies de mamíferos conocidos por estar expuestos a tales enfermedades, por ejemplo, humanos, en una cantidad efectiva dentro del rango de dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0.2 a aproximadamente 50 mg/kg y mus preferiblemente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25 mg/kg (o desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 2000 mg) en dosis única o diariamente divididas de 2 a 4. La substancia activa se puede utilizar en una composición tal como tableta, cápsula, solución o suspensión que contiene aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por . *. - " **"**!' SA* dosis unitaria de un compuesto o mezcla de los compuestos de la fórmula I o en forma tópica para curar la herida (0.01 a 5% en peso del compuesto de la fórmula I, 1 a 5 tratamientos por dia) . Los mismos pueden estar compuestos de una manera convencional con un saborizante, estabilizador, preservativo, aglutinante, excipiente, vehículo o portador fisiológicamente aceptable, etc., o con un portador tópico tal como Plastibase (aceite mineral cuajado con polietileno) llamado asi para la práctica farmacéutica aceptada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar tópicamente para tratar las enfermedades vasculares periféricas y como tales se pueden formular como una crema o ungüento. Los compuestos de la fórmula I también se pueden formular en composiciones tal como suspensiones o soluciones estériles para la administración parentérica. Aproximadamente 0.1 a 500 miligramos de un compuesto de la fórmula I están compuestos con un estabilizador, preservativo, aglutinante, excipiente, portador, vehículo fisiológicamente aceptable, etc., en una forma de dosis unitaria llamada asi para la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de la substancia activa en estas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosis adecuada en el rango indicado. La presente invención ahora será descrita adicionalmente por los siguientes ejemplos de trabajo, los cuales ilustran las modalidades preferidas de la invención.

Ejemplo 1 N- (2, 2-dimetoxietil) -4-yodobenzamida (amida acetal) Una solución de cloruro de 4-yodobenzoilo (100 g, 375.6 mmol) en 300 mL de acetona se adicionó a una solución de dimetilacetal aminoacetaldehido (41.4 g, 1.05 equivalente) y carbonato ácido de potasio (39.5 g, 1.05 equivalente) en 270 mL de acetona y 450 mL de agua. Después de la terminación de la reacción, la acetona se removió bajo presión reducida a no más de 35°C para inducir la cristalización. La pasta aguada cristalina se filtró, se lavó y se secó in vacuo a <50°C, para producir 120 g (95% M, % del área de HPLC 96) del compuesto del titulo. .- -.-. ^ .> ai i '- -'*- —" ' " ' " ""** " Ejemplo 2 2- (4-yodofenil) oxazol (yodooxazol) Bajo una atmósfera inerte, se adicionó ácido metansulfónico (141 g, 1.46 mol) a una mezcla de amida 10 acetal (25 g, 74.6 mmol) y pentóxido de fósforo (25 g, 176 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140°C por aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionaron 150 ml de agua mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 40°C. El pH de la 15 mezcla de reacción se ajustó a 12.5-13 con hidróxido de sodio al 50% y la mezcla de reacción se calentó a casi 45°C para hidrolizar el metansulfonato de metilo del subproducto carcinógeno. La mezcla de reacción se erfrió a temperatura ambiente y se adicionaron 100 ml de tetrahidrofurano. El pH 20 se ajustó a 5 con ácido clorhídrico concentrado y las capas se separaron. La fase acuosa agotada se extrajo dos veces con 100 mL de acetona. Los extractos orgánicos enriquecidos se combinaron y se adicionaron 200 ml de agua ara efectuar ***** _____*. -* -- «.hJat.» - la cristalización. La pasta aguada cristalina se filtró, se lavó y se secó in vacuo a <50°C, para producir 17 g (84% M, % de área de HPLC >99) del compuesto del titulo. El ácido polifosfórico se puede emplear alternativamente como el agente de ciclización.

Preparación alternativa para el compuesto del titulo Bajo una atmósfera inerte, se adicionó por goteo borotpfluoruro eterato (88 mL, 0.72 mol) a una solución de amida acetal (30 g, 0.089 mol) y diisopropiletilamina (124.8 mL, 0.72 mol) en 200 mL de diclorometano por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se calentó a casi 40°C por 3-6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a menos de -10°C y se adicionó una solución de terc-butóxido de potasio (110.5 g, 0.98 mol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción de nuevo se calentó a casi 40°C por 3-6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron 300 mL de agua. El pH de la mezcla bifásica se ajustó a casi 7 con ácido clorhídrico concentrado. Las capas se separaron. La capa orgánica enriquecida se concentró hasta sequedad. El producto crudo se disolvió en 300 mL de acetona y se filtró para remover los insolubles. Aproximadamente se adicionaron 200 L de agua a la solución de acetona enriquecida para * . ^ .^ efectuar la cristalización. La pasta aguada cristalina se filtró, se lavó y se secó in vacuo a <50°C, para producir 17 g (70% M, % de área de HPLC >99) del compuesto del titulo.

Ejemplo 3 Éster 1-metiletílico del ácido 2-bromobencensulfónico El cloruro de 2-bromobencensulfonilo (50 g, 0.19 mol) se suspendió en 2-propanol (45 mL, 3 equivalentes) y la pasta aguada se enfrió a menos de 10°C. Se adicionó en porciones piridina (32 mL, 2 equivalentes) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10°C. Después de la terminación de la reacción (casi 3 horas) , se adicionaron 11 mL de ácido acético glacial seguido por 250 mL de metil terc-butil éter (MTBE) . Las capas se separaron y la capa orgánica enriquecida se lavó sucesivamente con 125 mL de ácido clorhídrico acuoso ÍN y 150 mL de soluciones de bicarbonato de sodio saturado. La solución de MTBE enriquecida fue solvente intercambiado con hexano (es decir, la adición de hexano con la destilación concurrente de MTBE) para inducir la cristalización. La pasta aguada cristalina se filtró, se lavó y se secó in vacuo a no más de 25°C, para producir 48 g (87% M, % de área de HPLC >99) del compuesto del titulo.

Ejemplo 4 Éster 1-metiletilico del ácido bencensulfónico Se adicionó cloruro de bencensulfonilo (50 g, 283 mmol) a una solución de 4-metilmorfolina (57 g, 2 equivalentes) y alcohol isopropilico (66 g, 3.9 equivalentes) . Después de la terminación de la reacción 15 (casi 3 horas), se adicionaron 250 ml de metil terc-butil éter (MTBE) y 60 mL de ácido sulfúrico 3M. La capa de MTBE enriquecida se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso. La solución de MTBE enriquecida fue solvente intercambiado con solución de tetrahidrofurano. La solución de 20 tetrahidrofurano enriquecida que contiene 56 g (96% M, % de área de HPLC 97) del compuesto del titulo se uso como en el paso siguiente (Ejemplo 5).

» . ,A,^*i?ai***M.

Ejemplo 5 Éster 1-metiletilico del ácido 2-borobencensulfónico A la solución del producto del Ejemplo 3 (56 g, 200 mmol) en 280 mL de THF se adicionó triisopropilborato (84 mL, 1.82 equivalentes) y la mezcla de reacción se enfrió a menos de -65°C. A la solución enfriada, se adicionó lentamente, n-butil litio (144 mL, 0.9 equivalentes, 1.07 M en hexanos) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla de reacción se agitó por al menos 0.5 horas y luego se enfrió con ácido sulfúrico 1M (200 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a casi 20°C. Las capas se separaron y la capa orgánica enriquecida que contiene 35 g (92% M, % de área de HPLC 98) del compuesto del titulo se uso como en el siguiente paso (Ejemplo 6) .

Preparación alternativa para el compuesto del titulo La solución de THF del Ejemplo 4 que contiene 40 g (200 mmol) del producto se enfrió a menos de -65°C. A la solución enfriada, se adicionó lentamente n-butil litio (144 . _ .- . __ * - ? „,_. .. -AJKi? - 5 mL, 0.9 equivalentes, 1.07 M en hexanos) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla de reacción se agitó por al menos 0.5 horas y se adicionó triisopropilborato (84 mL, 1.82 equivalentes) mientras se 5 mantenía la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla de reacción se enfrió con ácido sulfúrico 1M (200 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar a casi 20°C. Las capas se separaron y la capa orgánica enriquecida que contiene 33 g (87% M, % de área de HPLC 94) del compuesto del titulo se 10 uso como en el siguiente paso (Ejemplo 6) .

Ejemplo 6 Sal de sodio del ácido 4 ' - (2-oxazolil) [1, 1 ' -bifenil] -2- sulfónico 15 20 La solución de THF-Hexano-MTBE que contiene 23 g (93.3 mmol) del compuesto del titulo del Ejemplo 5 se concentró a una concentración de casi 7 mL/g. Una porción de ^_^^^_^^^g^^^¡ está solución que contiene casi 4.7 g (19 mmol, 0.26 equivalentes) se adicionó a una solución de 20 g (75 mmol) del compuesto del titulo del Ejemplo 2 disuelto en 100 mL de tetrahidrofurano desgasificado. A esta solución, se adicionaron tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0) (0.5 g, 0.6% M) y solución de carbonato de sodio acuosa desgasificada (300 mL, 3 equivalentes) . La mezcla de reacción se calentó a casi 50°C para iniciar la reacción de acoplamiento. Durante la reacción, se adicionaron Pd (dba)3 (0.5 g por adición) y el concentrado orgánico enriquecido que contiene el compuesto del titulo del Ejemplo 5 (4.7 g, 0.26 equivalentes por adición) en varias porciones hasta que todo el yodooxazol se consumió. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a casi 55°C por unas 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metil-terc-butil éter. El pH de la solución acuosa enriquecida con el producto se ajustó a casi 4, se trató con ácido tritiocianúrico (1 g) y se filtró para remover los sub-productos que contienen Pd. El pH de la solución acuosa enriquecida con producto se ajustó a casi 7 y se saturó con NaCl sólido (118 g) para iniciar la cristalización del producto. El producto desalado se secó in vacuo a menos de 70°C. Para la cristalización, el producto secó se disolvió en 350 mL de etanol de 190 grados a casi 75°C. La solución se filtró y se concentró a casi 100 mL y se enfrió a casi 30°C para iniciar la cristalización. Aproximadamente se adicionaron 200 mL de metil-terc-butil éter para aumentar el rendimiento. La pasta aguada cristalina se filtró, se lavó y se secó in vacuo a menos de 70°C, para producir (74% M, % de área de HPLC 100) del compuesto del titulo.

Ejemplo 7 10 N- (3, 4-dimetil-5-isoxazolil) - ' - (2-oxazoIil) -[1,1' -bifenil] 2-sulfonamida Aproximadamente 15.5 g (47.9 mmol) del compuesto del titulo del Ejemplo 6 se suspendieron en 200 mL de tolueno y se adicionó a temperatura ambiente reactivo de 20 Vilsmeier (9 g, 71.8 mmol). La mezcla se agitó hasta que la reacción de cloración se completo (casi 3 horas) . La mezcla de reacción se enfrió con 50 mL de agua y el pH se ajustó a 7-10 con NaOH ION. Las capas se separaron y el agua se _^^^tí^ WHfeariufiUMil _ ._ ..__ — . _..______ -- -*-•- — -removió azeotrópicamente de la solución de tolueno enriquecida a un contenido de humedad de menos de 0.05%. Esta solución de tolueno enriquecida se adicionó a una solución de 5-amino-3, 4-dimetilisoxazol (6.1 g, 54.5 mmol) en 90 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se enfrió a -15°C y se adicionó una pasta aguada de t-butóxido de sodio (10 g, 104.3 mmol) en 70 L de tetrahidrofurano. Después de que la reacción de acoplamiento se completo, la mezcla se enfrió con 100 mL de agua y luego se calentó a casi 50°C, para producir dos fases claras. La capa orgánica agotada se extrajo con agua (50 mL) . A la solución acuosa enriquecida combinada, se adicionaron 85 mL de etanol de 190 grados y 15 mL de tetrahidrofurano. El pH se ajustó a casi 2 con HCl concentrado para precipitar el producto. La pasta aguada resultante se calentó a casi 75°C para disolver el producto. El producto se cristalizó mediante el enfriamiento lento a temperatura ambiente. Se adicionó agua adicional (120 mL) para aumentar el rendimiento. La pasta aguada cristalina se filtró, se lavó y se secó in va cuo a menos de 60°C, para producir 16 g (85% M, % de área de HPLC 99.6) del compuesto del titulo.

. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. 5 10 15 20 &***éáSl? téb¿ *« .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para la preparación de bifenil sulfonamida de la siguiente fórmula I: caracterizado porque los anillos de fenilo del grupo bifenilo pueden ser independientemente substituidos o no substituidos con uno o más grupos de substituyentes, enantiómeros y diastereómeros, y sales de los mismos en donde : uno de X y Y es N y el otro es O; R3 y R4 son cada uno enlazados directamente a un carbono del anillo y son cada uno independientemente (a) hidrógeno; ^^_^_^_^__ ^ (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; (c) halo; (d) hidróxilo; (e) ciano; (f) nitro; (g) -C(0)H o -C(0)R5; (h) -C02H o -C02R5; (i) -Z4-NR6R7; (j) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9; o (k) R3 y R4 conjuntamente también pueden ser alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado, insaturado o aromático de 4 a 8 elementos junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos se unen; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales se pueden substituir con Z1, Z2 y Z3; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o 5 (b) alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; o R6 y R7 conjuntamente pueden ser alquileno o 10 alquenileno, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 elementos junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos se unen; o cualesquiera dos de R8, R9 y R10 conjuntamente son alquileno o alquenileno, cualquiera de los 15 cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 elementos conjuntamente con los átomos a los cuales los mismos se unen; Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente 20 (a) hidrógeno; (b) halo; (c) hidroxi; (d) alquilo; ÉlUM¿^^^i __^^^ (e) alquenilo; (f) arilo; (g) aralquilo; (h) alcoxi; (i) ariloxi; (j) aralcoxi; (k) heterociclo, heterociclo substituido o heterociclooxi; (1) -SH, -S(0)nZ6, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ6, -0-S(0)m-Z6, -0-S(0)mOH o -0-S(0)m-0Z6; (m) oxo; (n) nitro; (o) ciano; (p) -C(0)H o -C(0)Z (q) -C02H o -C02Z6; (r) -Z4-NZ7Z8; (s) -Z4-N(ZU)"Z5-H; (t) -Z -N(Zn) -Z5-Z6; o (u) -Z4-N(Zn)-Z5-NZ7Z8; Z4 y Z5 son cada uno en forma independiente (a) un enlace sencillo; (b) -Z9-S(0)n-Z10-; (c) -Z9-C(0)-Z10-; -i- L . -*"M-"a«a¿ (d) -Z9-C(S)-Z10-; (e) -Z9-0-Z10-; (f) -Z9-S-Z10-; (g) -Z9-0-C(0)-Z10-; o 5 (h) -Z9-C(0)-0-Z10-; Z6 es alquilo; alquilo substituido con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, arilo, ariloxi y alcoxi; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo, arilo, 10 alquenilo y alcoxiarilo; cicloalquilo al cual se fusiona un anillo benceno; ariloxi substituido con uno o dos halógenos; cicloalquilalquilo; cicloalquenilo; cicloalquenilalquilo; arilo; arilo substituido con metilendioxi o uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo, dialquilamino, ciano, 15 halógeno, trihaloalquilo, alcoxi y trihaloalcoxi; o heterociclo o heterociclo substituido; Z7 y Z8 son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, o Z7 y Z8 20 conjuntamente son alquileno o alquenileno, completando un anillo de 3 a 8 elementos saturado o insaturado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos; Z9 y Z10 son cada uno en forma independiente un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno; Z11 es (a) hidrógeno; o (b) alquilo, alquilo substituido con uno, dos o tres halógenos, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo; o cualesquiera dos de Z7, Z8 y Z11 conjuntamente son alquileno o alquenileno, que completa un anillo de 3 a 8 elementos saturado o insaturado conjuntamente con los átomos a los cuales los mismos se unen; cada m es independientemente 1 ó 2; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2; que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un ácido borónico de la fórmula II: o éster de pinacol o sal del mismo, en donde R es un grupo alquilo y donde el anillo de fenilo de la fórmula II se ___^^^ puede substituir adicionalmente, con un compuesto halofenilo de la fórmula III o sal del mismo: halo en donde el anillo de fenilo de la fórmula III puede ser substituido en forma adicional, en la presencia de un catalizador de paladio (0) y una base que contiene un átomo de metal alcalino seleccionado de sodio, potasio o litio, para formar un compuesto de la fórmula IV o sal del mismo: y convertir el compuesto IV o sal del mismo a un compuesto V o sal del mismo con un agente de cloración: (V) donde los anillos de fenilo de los grupos bifenilo de las fórmulas IV o V pueden estar independientemente substituidos o no substituidos con uno o más grupos substituyentes; y M es sodio, potasio o litio; y (b) acoplar el compuesto de la fórmula V o sal del mismo con un compuesto de la fórmula VI: 10 en la presencia de una base para formar el compuesto de la fórmula I o sal del mismo. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es un 15 compuesto de la siguiente fórmula la o sal del mismo: prM**J" t ü^ áiAMi ^j en donde R1 y R2 son cada uno enlazados directamente a un carbono del anillo y son cada uno independientemente seleccionados de aquellos grupos (a) hasta (j) citados anteriormente para R3 y R4; R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de estos se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, (c) heterociclo, heterociclo substituido o heterociclooxi; (d) hale- te) hidróxilo; (f) ciano; (g) nitro; (h) -C(0)H o -C(0)R5; (i) -C02H o -C02R5; (j) -SH, -S(0)nR5, -S(0)m-OH, -S(0)m-OR5, -O-S (O)m-OR5, -0-S(0)mOH o -0-S(0)m-OR5; lAfe- - - • - . - ^ n *.A.- (k) -Z4-NR6R7, K y L son N o C, siempre que al menos uno de K o L sea C; R 15 es hidrógeno, alquilo, hidroxietoxi metilo metoxietoxi metilo; y p es 0 o un número entero de 1 a 2; (b) poniendo en contacto un ácido borónico de la 10 fórmula lia o sal del mismo: 15 en donde R es un grupo alquilo, con un compuesto halofenilo de la fórmula Illa o sal del mismo: en la presencia de un catalizador de paladio (0) y una base que contiene un átomo de metal álcali seleccionado de sodio, potasio o litio, para formar un compuesto de la fórmula IVa o sal del mismo: en donde M es litio, sodio o potasio; y convertir el compuesto IVa al compuesto Va con un agente de cloración: :¿-___j_ ,_. -. t i . . _*.??* .t . .AAkL. .. y (b) acoplar el compuesto o sal del mismo de la fórmula Va con un compuesto de la fórmula VI en la presencia de una base para formar el compuesto de la fórmula la o sal del mismo. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador de paladio (0) es una sal de paladio (II) y trifenilfosfina. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la sal de paladio (II) es acetato de paladio. 5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador de paladio es tris (dibencilidenacetona) dipaladio (O) . 6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la base en el paso (a) es carbonato de sodio o carbonato de potasio acuoso. 7. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo halo en el compuesto de la fórmula Illa o sal del mismo es bromo o yodo. 8. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula la o sal del mismo se cristalizó a partir de la solución subsecuente al paso (b) . 9. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paladio residual se removió subsecuente al contacto de los compuestos lia y Illa mediante el uso de un agente quelante. 10. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente quelante es el reactivo de Vilsmeier, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o oxicloruro de fósforo. 11. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la base en el paso (b) es hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio o terc-butóxido de sodio. 12. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula la es N- (3, 4-dimetil-5-isoxazolil) -4 ' - (2-oxazolil) -[1,1' -bifenil] -2-sulfonamida o sal del mismo. 13. El método de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula la es N-[ [2'- [ [ (4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino] sulfonil] -4- (2-oxazolil) [1,1' -bifenil] -2-il] metil] -N, 3, 3-trimetilbutanamida o sal del mismo. I I «&tm»í _ 14. Un método para la preparación de un ácido borónico de la fórmula II o sal del mismo: caracterizado porque el anillo de fenilo de la fórmula II puede ser substituido adicionalmente, 10 que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula VII o sal del mismo: en donde X es H, Cl, Br o I, y donde el grupo fenilo de la fórmula VII se puede substituir adicionalmente, con un 20 alcohol en la presencia de una base orgánica, para formar un compuesto de la fórmula VIII o sal del mismo: J- »**»*»-»^* en donde R es un grupo alquilo y en donde el grupo fenilo de la fórmula VIII se puede substituir adicionalmente; y (b) litiar el compuesto de la fórmula VIII o sal del mismo con un alquilo o compuesto de aril litio y poner en contacto el producto litiado formado con un trialquiborato, seguido por hidrólisis. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, para la preparación de un ácido borónico de la fórmula lia o sal del mismo, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula Vlla o sal del mismo: saliente (Vlla) en donde X es H, Cl, Br o I, y donde .. .. ?... _?„fe>»fca.-a R13 y R14 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de estos se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; (c) heterociclo, heterociclo substituido o heterociclooxi; 10 (d) halo; (e) hidróxilo; (f) ciano; (g) nitro; (h) -C(0)H o -C(0)R5; 15 -C02H o -C02R- (j -SH, -S(0 nR . -S(0)m-OH, -S(0)m-OR- -O-S (0)m- OR- -0-S(0)m0H o -0-S(0)m-0Rs; (k) -Z4-NR6R7, (1) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9; 20 con un alcohol en la presencia de una base orgánica, para formar un compuesto de la fórmula Villa o sal del mismo: £-aa * - ----- . <**tl»-.-- ,. • r . ___^_«Ja_____ (Villa) 5 y (b) litiar el compuesto de la fórmula Villa o sal del mismo con un alquilo o compuesto de aril litio y poner en contacto el producto litiado formado con un trialquiborato, seguido por hidrólisis, para formar un ácido 10 borónico de la fórmula lia o sal del mismo 15 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la X del compuesto de la fórmula Vlla o sal del mismo es bromo o hidrógeno. 17. El método de conformidad con la reivindicación 20 15, caracterizado porque el grupo saliente es halo. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el grupo saliente es cloro. ... j*_____*t_t*___Ati_*~~^^ -.. . JJ , , , .. .._<_._ „ ,?j_**¡t¿e__ 19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base orgánica en el paso (a) es una amina terciaria. 20. El método de conformidad con la reivindicación 5 15, caracterizado porque la base orgánica en el paso (a) es un compuesto de aril litio o alquilo. 21. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el alcohol es alcohol isopropilico. 22. El método de conformidad con la reivindicación 10 15, caracterizado porque el compuesto aril litio o alquilo en el paso (b) es n-butil litio o fenil litio. 23. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trialquilborato es triisopropilborato o trimetilborato . 15 24. Un método para la preparación de un haluro de oxazol fenilo de la fórmula I?Ia(l) o sal del mismo: ilÉir-^^^"- caracterizado porque R1 y R2 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, 5 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de estos se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; (c) halo; 10 (d) hidróxilo; (e) ciano; (f) nitro; (g) -C(0)H o -C(0)R5; (h) -C02H o -C02R5; 15 (i) -Z4-NR6R7; (j) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9; R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales se pueden 20 substituir con Z1, Z2 y Z3; Rd, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o *, -, -.-~X~XJB*8£ ^A- » - , - • (b) alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; o 5 R6 y R7 conjuntamente pueden ser alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 elementos junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos se unen; o cualesquiera dos de R8, R9 y R10 10 conjuntamente son alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales se puede substituir con Z1, Z2 y Z3, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 elementos conjuntamente con los átomos a los cuales los mismos se unen; 15 R11 y R12 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, 20 ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de estos se puede substituir con Z1, Z2 y Z3; (c) heterociclo, heterociclo substituido o heterociclooxi; «•""«¿"¿""«««¿fe»^ (d) halo; (e) hidróxilo; (f) ciano; (g) nitro; (h) -C(0)H o -C(0)R5; (i) -C02H o -C02R5; -SH, -S(0)nR5, -S(0)m-OH, -S(0)m-OR~ -0-S(0)m- OR5, -0-S(0)mOH o -0-S(0)m-OR5; ;k) -Z4-NR6R7; 10 (1) -Z4-N(R ,1l0u),-Z3-NRbRy; Z1, Z2 y Z3 son cada uno en forma independiente (a) hidrógeno; (b) halo; (c) hidroxi; 15 (d) alquilo; (e) alquenilo; (f) arilo; (g) aralquilo; (h) alcoxi; 20 (i) ariloxi; (j) aralcoxi; (k) heterociclo, heterociclo substituido o heterociclooxi; ti'í í riü _! A - ID -SH, -S(0)nZ6, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ6, -0-S(0)m- Z6, -0-S(0)mOH o -0-S(0)m-0Z ; (m) oxo; (n) nitro; (o) ciano; (p) -C(0)H o -C(0)Z6; (q) -C02H o -C02ZÉ Ir) -Z4-NZ Zf (s) -Z -N ;zn)-Z5-H; (t) -Z4-N(ZU)-Z5-Z6; o (u) -Z4-N(Zn)-Z5-NZ7Z8; Z4 y Z5 son cada uno en forma independiente (a) un enlace sencillo; (b) -Z9-S(0)n-Z10-; (c) -Z9-C(0)-Z10- -Z9-C(S) -Z10-; (e; -z- -O-Z10-; (f) _z9_s_z?o. (g) -Z9-0-C(0)-Z10- Z es alquilo; alquilo substituido con uno a tres grupos seleccionados del halógeno, arilo, ariloxi y alcoxi; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilo substituido ^^^^^^^^^^^^^^^^___^^^ ^f^^^^ con uno a tres grupos seleccionados de alquilo, arilo, alquenilo y alcoxiarilo; cicloalquilo al cual se fusiona un anillo benceno; ariloxi substituido con uno o dos halógenos; cicloalquilalquilo; cicloalquenilo; cicloalquenilalquilo; arilo; arilo substituido con metilendioxi o uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo, dialquilamino, ciano, halógeno, trihaloalquilo, alcoxi y trihaloalcoxi; o heterociclo o heterociclo substituido; Z7 y Z8 son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, o Z7 y Z8 conjuntamente son alquileno o alquenileno, completando un anillo de 3 a 8 elementos saturado o insaturado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos; Z9 y Z10 son cada uno en forma independiente un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno; Z11 es (a) hidrógeno; o (b) alquilo, alquilo substituido con uno, dos o tres halógenos, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo; o cualesquiera dos de Z7, Z8 y Zu conjuntamente son alquileno o alquenileno, que completa un anillo de 3 a 8 elementos saturado o insaturado conjuntamente con los átomos a los cuales los mismos se unen; cada m es independientemente 1 ó 2; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2; que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un haluro ácido de fenilo IX o sal del mismo: con una amina acetal X o sal de la misma: en la presencia de una base y un solvente, para formar una amida acetal de la fórmula XI o sal de la misma: (b) la ciclización de la amida acetal de la fórmula XI o sal de la misma, en la presencia de un ácido de Lewis y 10 una amina terciaria, para formar un haluro de oxazolin fenilo o sal del mismo de la fórmula XII, y 20 (c) hacer reaccionar el haluro de oxazolin fenilo de la fórmula XII o sal del mismo con una base para formar el haluro de oxazol fenilo de la fórmula I?Ia(l) o sal del mismo. --~g*A***Ma>M• 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, en la fórmula IX, el grupo halo de la porción de haluro ácido es cloro, y el grupo halo en la posición para a la porción de haluro ácido es cloro, bromo, o yodo. 26. El método de conformidad cor la reivindicación 24, caracterizado porque el grupo alquilo de la porción acetal es metilo o etilo. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la base empleada en el paso (a) es un hidróxido o carbonato, bicarbonato de metal álcali. 28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el ácido de Lewis es borotrifluoruro eterato y la amina terciaria es diisopropiletilamina. 29. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la base empleada en el paso (c) es terc-butóxido de potasio o terc-butóxido de sodio. 30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el oxazol de la fórmula I?Ia(l) o sal del mismo se emplea en la preparación de un compuesto de la fórmula la o sal del mismo como se describió en la reivindicación 2. 31. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el haluro de oxazol fenilo de la fórmula I?Ia(l) o sal del mismo es 2- (4-yodofenil) oxazol, el haluro ácido de fenilo de la fórmula IX o sal del mismo es cloruro de 4-yodobenzoilo, y la amina acetal de la fórmula X o sal del mismo es aminoacetaldehido dimetil acetal.