JPH02121981A - ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンゾオキセピンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記式！ ５ 〔式中 Ｒ１はＨｌ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、０）（、（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ　、　ＮＯ２、
Ｃ０Ｈ （Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキＨ ル、Ｃｏ−Ａｒ　、　−ＣＨ−Ａｒ　、Ｃ０ＯＨ、カル
ボキシ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−
アルキル−８Ｏｒ−またはＡｒ８０ｒ−（ここでｒは０
．１または２を表わし、セしてＡｒは未置換であるか％
または１〜３個の同一のもしくは異なった（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン
、ＣＮまたはＮＯ２基で置換された芳香族または複素芳
香族系を表わす）を表わし、Ｒ２はＨ，０Ｈ５（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルコキシまたは（０１〜Ｃ４）−アルキルな
表わし、 Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一か異なっていて、モ
してＨまたは（０１〜Ｃａ’）−アルキルを表わし、そ
して 又は下記α）またはβ）、 ８ （ここで Ｒ７はＨまたはメチル、 Ｒ８およびＲ？は同一か異な つテＨ１（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、ハロゲン、ニトロ
またはＣＮを表わす）〕 で表わされる２、５．４．５−テトラヒＰロー１−ペン
ゾオ中セビンに関する。

芳香族系Ａｒとはフェニル、ナフチルまたはビフェニリ
ルの意味であり、複素芳香族系Ａｒとは５または６員の
Ｏ−Ｎ−および／またはＳ−複素環状環、特にフリル、
チエニル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサ
シリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび
トリアジニルである。

ハロゲンとはＦ％Ｃｔ・、Ｂｒまたは工、好ましくはＦ
およびＣｔを意味する。

式Ｉの２．３．４．５−テトラヒ？ロー１−ベンゾオキ
セピン系の炭素原子４および５は不斉的に置換されてい
る。ちなみに本発明はこれらの中心において反対の配置
を有する化合物のみに関し、すなわちこれらの炭素原子
上の置換基が１トランス’に配向したものに関する。置
換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸが不
斉中心を含む場合、またはＲ５，へ４および／またはＲ
５／’Ｒ’が同一でない（したがって、１または２の不
斉炭素原子を生じる）場合、本発明はＳおよびＲ配置両
方を有する中心を持った化合物を包含する。

化合物は光学異性体、ジアステレオマー　ラセミ体、ま
たはそれらの混合物の形態であってもよい。

式！の化合物のうち、好ましいものとしてはＲ１カＨ，
ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、フェニルスルフィニル、フェ
ニルスルホニルおヨヒペンソイルを表わす−この場合上
記の意味における７エ二ル基は置換されており、そして
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上に定義の通
りである一化合物である。

その外好ましくはＲ１がＨ，ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、
フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルおよびベン
ゾイルを表わし、この場合フェニル基は未置換であるか
、または１〜２個の同一のまたは異なったハロゲン原子
で置換され、Ｒ２はＨな示し、そしてＲ５、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６オよびＸは上に定義の通りである式■の化合物で
ある。

同様に好ましいものとしてはＲ１がＨ，ＣＮ、ニトロ、
フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルおよびベン
ゾイルを表わし、この場合フェニル基は未置換であるか
または１〜２個の同一か異なったハロゲン原子で置換さ
れ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素原子を表
わし、そしてＸははじめに述べた定義を持つＲ８および
Ｒ９を有するβの意味である式Ｉの化合物である。

非常に好ましいものとしてはＲ１がＨ，ＣＮ。

ニトロ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルお
よびベンゾイルを表わし、この場合フェニル基は未置換
であるかまたは１個のハロゲン原子で置換され、Ｒ２、
Ｒ”　、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素原子を表わし、そ
して又は上記定義のＲ７を持ったαの意味を有する式■
の化合物である。

これまでに同様の化合物は開示されていない。

ＥＰ−Ａｏ、２７７．１２．０．２７７．６１１および
０，２７５，２６２にクロマン系が開示されている程度
である。

化合物Ｉの形態の薬理学的に価値の高い特性を有する新
しい物質群がここに見出された。

動物、実験による研究によって、それが心血管系疾患例
えば高血圧、心不全、または例えば狭心症のような冠動
脈系中の血流障害の治療に適していることが明らかにさ
れた。脳および末梢の血流障害にも同様に有益な効果を
及ぼす。さらに化合物■は鎮痙という意味で平滑筋器官
例えば子宮、気管支、腸および胆のう系、泌尿管（尿管
、膀胱および尿道）に対して効果を及ぼすことが可能で
ある。したがってこれらの器官の痙彎に伴う疾患の治療
、例えば妊娠中の早期陣痛、尿管または胆管の疼痛、閉
鎖性気道疾患障害例えば喘息、腸管運動障害例えば過敏
性結腸、または膀胱失禁の治療のためにも適している。

本発明は更Ｋ （ａ）　　下記式■（ここでＲ１からＲ６は上に定義の
通り） ５ の化合物を下記式ｍ−ｔたは■の化合物と反応させるか
、 または （ｂ） 下記式Ｖ （ ここでＲ１−Ｒ６は上に定義の通り） の ３ 化合物と下記式■または■の化合物と反応させるか、 または の化合物を下記式■および■の化合物 と反応させるか、 または （ｄ） 下記式Ｖの化合物（ ここでＲ１−Ｒ６は上に定 義の通り ） を ５ 下記式■および■の化合物 と反応させることからなる化合物！ の製造力 法に関する。

化合物ｌを方法（ａ）または（ｂ）　Ｋより製造する場
合、これは適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシＰ、
−）メチルホルムアミ？、テトラヒ？ロフランまたはＮ
−アルキル化尿累例えハ１．３−ジメチルテトラヒｒロ
ー２　（１）り一ピリミリノン（ＤＭＰＵ）中の化合物
■またはＶを化合物ｎｔｔたは■と、好ましくは強塩基
例えば水素化す）　ＩＪウム、水素化カリウム１．クイ
ソグロピルアミＰリチウム、ビス−（トリメチルシリル
）−アミドリウム、ビス−（トリメチルシリル）−アミ
ドカリウムまたはラクタムＮ−アルキル化に適切である
と知られる同様の塩基の作用とともに反応させることに
より実施される。この反応温度は広い限度内で変更でき
る。好ましくは０℃と室温との間または室温より若干高
めの室温である。

方法（ａ）ｔたは（ｂ）では製造するのに困難な化合物
は工１（ｃ）または（ａ）により得られる。この場合化
合物■または■を化合物■または■と共に攪拌し、その
中には触媒量またはモル量（ｍｏｌａｒａｍｏｕｎ　ｔ
　）の脱シリル化剤例えば二極性非プロトン溶媒すなわ
ちＴＨＦなとの中のし一ブチルカリウムまたはフッ化テ
トラブチルアンモニウム三水化物を存在させる。また過
剰の液状化合物■または■の存在下では溶媒を添加しな
くてもこの反応を実施することもできる。この反応温度
は広い限度内で変更可能である。

このように１本発明の化合物ｌは多くの場合室温下でも
得られるが、他に６０°〜８０℃に加熱した後のみに得
られる場合もある。事実上、場合は少ないが更に高温度
を必要とする場合さえある。

方法（ｄ）による反応のための非常に有利な操作は式Ｖ
の化合物を過剰の液状化合物Ｗｔたは■中で懸濁させ、
そして触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム三水化
物を加えることからなり、 最初の生成物 ５ である式１ａの化合物−これは中間体として精製容易で
ある−をＴＨＦ中のモル量の７ツ化テトラブチルアンモ
ニウム三水化物と共に本発明の式Ｉの化合物に変換する
ことが出来る。

式■およびＶの化合物は多くの場合購入できるが、文献
より知られる方法により直接合成することも出来る。

弐■および■のシリル化合物は自体知られたやり方で弐
■および■の化合物から例えば１．１゜１．５．３．３
−へキサメチル・クシラデンと加熱し、続いて蒸留する
ことＫより製造することが出来る。

式■およびＶの化合物は、大部分新規であり、以下に記
載するようＫして得ることが出来る。

適当に置換された式■の４−フェノキシ酪酸から出発す
ると、対応する式■の塩化カルボニルを製造することが
出来、これは自体知られたやり方で１．２−ジクロロエ
タン中の三塩化アルミニウムの存在下で円滑に環化出来
、式Ｘの２．３−−、ｔヒＰロー１−ベンゾオキセピン
−５（４Ｈ）−オンを得ることが出来る。

また、場合は少ないが、この環化をポリリン酸中の式■
のカルボン酸を加熱するとと忙よっても達成することが
出来る。

式Ｘのケトンは自体知られた方法で式Ｘのアルコールに
変換することが出来る。特にこの方法にとって適切なも
のとしては例えばメタノールまたはエタノール中のＮａ
Ｂ）ｉ４である。

Ｈ ５ 上記の定義を有する置換基Ｒ１ の導入は式Ｘｔ たはＸいずれの化合物でも場合に応じて実施される。し
たがって、例えば式Ｘの２．３−−、ｚヒＰロー１−ベ
ンゾオキセピン−５（４Ｈ）−オンを０℃で固体の硝酸
ナトリウムを添加することにより濃硫酸溶液中で、円滑
に弐刈の化合物を得ることが出来る。

５ ２．５，４．５−テトラヒＰロペンゾオキセピン系の７
位に臭素原子を導入するには式Ｘの化合物を１０〜２０
℃で氷酢酸中Ｎ−プロモスクシ／イミドと反応させる。

この方法で式Ｘ■の化合物が得られる。

Ｈ 式Ｘ■の化合物は、触媒量のパラトルエンスルホン酸を
トルエン中沸点で加えて水を除去するが、これは共沸蒸
留によって除去できる。この方法により弐Ｘ■の化合物
を製造できる。

Ｒコ 式ＸＩＶの化合物は一７８℃でＴｌ（Ｆ中２当量のし一
ブチルリチウムで７位を金属化することが出来る。この
方法で得られたものは式Ｘ■のアリールリチウム化合物
であり、これは自体知られた方法で多数の求電子性化合
物と反応させることにより、弐Ｗの化合物を得られる。

（ＸＶ） （ＸＭ） 例えば式Ｘ■の化合物をジアリールジスルフイｒと反応
させると大川の化合物となり、５ 上述の意味を有するＡｒは置換されていることが可能で
ある。

弐川の化合物は自体知られた方法で選択的に式Ｘ■およ
び式１の各々のスルホキシドおよびスルホンＫ、例えば
氷酢酸中で過酸化水素と酸化することＫより変換するこ
とが出来る。

とりわけ、式Ｘ■のアリールリチウム化合物は、ハロゲ
ン化アルキル好ましくはヨウ化物、アルデヒＰ、アミｒ
、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ　ａｃｌｄ）誘導体、二酸化
炭素およびハロゲンと反応させることも出来る。この方
法で上記定義の置換基Ｒ１を１反応段階で式ＸＦ／の化
合物に、しばしば導入することが可能であり、または標
準的有機反応の適用により上記例の方法のよ５にして所
望の置換基Ｒ１が７位に得られる。

また、式Ｘ■の化合物から出発して多くの置換基Ｒ１を
導入することも出来る。この目的のために式Ｘ■の化合
物をＴＨＦ中−９０℃で３当量のｔ−ブチルリチウムと
金属化して式ＸＸのジリチウム化合物を得、 ５ これは化合物Ｘ■についての例として上に示したよ５ｋ
、自体知られた方法で式ＸＸＩの化合物に変換すること
が出来る。

３ 式Ｘｙｌの化合物の水の除去を実施して、上述のような
式ＸＭの化合物が得られる。

式ＸＭの化合物は自体知られた方法で水性ジメチルスル
ホキシド中のＮ−プロモスクシンイミｒと反応させて式
■の化合物が得られる。

式ＶのエポキシＰは自体知られた方法で式■のブロモヒ
）＋＋　ＩＪンから、例えば式■の化合物に対する塩基
の作用により得ることが出来る。

鏡像異性的に純粋な最終生成物Ｉは最終生成物！のラセ
ミ体から慣用のラセミ分割法例えばキラル相を使用する
クロマトグラフィーまたはラセミ生成物を光学的に純粋
な酸誘導体と、もしくは光学的に純粋なイソシアナート
と誘導体化することによる分離によって得ることが出来
る。これにより得られたジアステレオマー化異性体のイ
ソシアナートまたはエステルは慣用の方法（結晶化また
はクロマトグラフィー）ＶＣより分離することが出来、
４−○Ｈ基上の光学的に活性な補助基を除去することに
より、光学的に純粋な最終化合物夏に変換することが出
来る。

ジアステレオマー化４−メトキシアセテートはこの点で
特に有利であることが明らかにされた。

すでに言及したように、本発明による化合物Ｉは抗高血
圧剤として冠動脈の治療剤として、心不全、末梢および
脳の血流障害、または腸管運動の障害、早期陣痛、気道
または尿管または胆管の閉鎖の治療のための薬剤として
または鎮痙剤として使用することが出来る。

この点に関し、化合物Ｉを含有する薬剤は経口的、非経
口的、静脈内的、直腸的または吸入により投与すること
が出来るが好ましい投与形態は治療すべき病症に依存す
る。さらに化合物Ｉは単独でまたは医薬的補助剤と共に
、特定すれば獣医薬およびヒト医薬両方中で使用するこ
とが出来る。

所望する医薬処方物のために適する特定の補助剤は、専
門家の知識に基づいて当業者は精通している。溶剤、ゲ
ル化剤、坐剤ベース、錠剤補助剤および他の活性物質担
体の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、
着香剤、保存剤、安定剤または着色剤を使用することも
出来る。

経口使用形態としては活性化合物をこの目的上適切な添
加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性稀釈剤、と混
合し、そして慣用法により適切な投与形態例えば錠剤、
被覆錠剤、硬質ゼラチンカブセル、水性、アルコールも
しくは油性懸濁液、または水性、アルコール性もしくは
油性溶液に変換される。使用し得る不活性担体の例とし
てはアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リ
ン酸カリウム、ラクトース。

グルコースまたはデン粉、特とコーンスターチが挙げら
れる。この製剤は乾湿両方の顆粒として実施することが
出来る。適切な油性賦形剤または溶剤の例としては動植
物油例えばヒマワリ油または魚肝油が挙げられる。

皮下または静脈内投与のために活性化合物は溶液、懸濁
液、乳濁液に変換されるが所望によりこの目的のために
慣用的な物質例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤
を伴う。適当な溶剤の例としては水、生理食塩水または
アルコール例えばエタノール、グロノぞノール、グリセ
ロール、並びに糖溶液例えばグルコースまたはマンニト
ール溶液または既述の種々の溶剤の混合物が挙げられる
。

エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適切な
医薬処方物の例としては薬剤的に許容し得る溶剤例えば
特にエタノールまたは水またはこれら溶剤の混合物中で
の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液が挙げら
れる。必要とするなら、この処方物は他の薬剤的補助剤
例えば、界面活性剤、乳化剤および安定化剤並びに噴射
がスを含有することも出来る。この型の製剤は普通活性
物質を約０．１〜１０重量パーセント、特に約０．５〜
３重量％の濃度で含有する。

投与すべき式■の化合物の活性物質の投与量および投与
回数は使用された化合物の作用の強度および作用持続性
；そして更に、治療すべき病疾の性質および重症度、並
びに性、年令、体重および治療すべき哺乳類の個体差（
ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）に依存する。

平均すると、体重約７５嘘の患者にとって、推奨される
式Ｉの化合物の毎日の服用量は少なくとも１１ダ、好ま
しくは少なくとも１ｍ９であり最高１００り迄、好まし
くは、最高１０ダ迄である。この点で一日につき数回の
、例えば４回迄の単一投与が、病疾の急性発現のため例
えば喘息の攻撃のためまたは腎柿痛のため必要であるこ
とがあり、一方１回だけの投与でも予防のために十分で
あることがある。

本発明によれば例えば式Ｉの化合物を以下の表に挙げた
化合物として得ることが出来る。

７−ニトロ−トランス−５−（２−オキソ−ピロリ・ジ
ン−１−イル）　−２，５，４，５−テトラヒＰロー１
−ベンゾオキセピン−４−オール）うｙｘ−５−（２−
オキソ−ピロリジン−１−イル）−７−フェニルスルフ
ィニル−２，３゜４．５−テトラヒＰロー１−ベンゾオ
キセピン−４−オール トランス−５−（２−オキソ−ピロリ、７ンー１−イル
）−７−フェニルスルホニル−２，５，４゜５−テトラ
ヒＰロー１−ベンゾオキセピン−４−オール トランス−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）
−７−７エニルカルボニルー２．３．４゜５−テトラヒ
Ｐロー１−ベンゾオキセピン−４−オール ７−（２−フルオロ−フェニルカルボニル）−トランス
−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）　−２，
３，４，５−テトラヒｒロー１−ベンゾオキセピン−４
−オール ７−ジアツートランスー５−（２−オキソ−ピロリジン
−１−イル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−オール７−ジアツートランスー
５−（１，２−・クヒＰロー２−オキソービリＰ−１−
イル）　−２，！ｉ、４゜５−テトラヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−４−オール トランス−５−（５−クロロ−１，２−ジヒＰロー２−
オキソーピリｒ−１−イル）−７−ジアツー２．３，４
．５−テトラヒｒロー１−ベンゾオキセピン−４−オー
ル ７−ジアツートランスー５−（５−ニトロ−１，２−、
：）ヒ１Ｆｅｙ−２−オキソ−ピリｙ−１−イル）　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−４−オール トランス−５−（５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−ピリ１′−１−イル）−７−フェニルスルフィ
ニル−２，５，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−４−オール トランス−５−（５−クロロ−１，２−ジヒＰロー２−
オキソービリｒ−１−イル）−７−フェニルスルフィニ
ル−２，５，４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセ
ピン−４−オール トランス−５−（５−ニトロ−１，２−ジヒｒロー２−
オキソービリｒ−１−イル）−７−フェニルスルホニル
−２，５，４，５−ｆ　ト５ヒＰロー１−ベンゾオキセ
ピン−４−オール トランス−５−（５−クロロ−１，２−ジヒｒｏ−２−
オキソ−ピリｒ−１−イル）−７−フェニルスルホニル
−２，３，４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピ
ン−４−オール トランス−５−（１，２−ジヒｒロー２−オキンーピリ
ド−１−イル）−７−（４−クロ・ロフェニルカルボニ
ル）　−２，３，４，５−テトラヒｒロー１−ベンゾオ
キセピン−４−オール 以下に詳述する実施例中で不斉中心が存在する場合、関
連する記載の式は単に相対的な配置を表示することのみ
を意図したものとする。

化学シフトは内部標準としてＴＭ８からのｐｐｍで報告
されている。

実施例　１ トランス−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）
　−２，ｉ４，５−テトラヒｒロー１−ベンゾオキセピ
ン−４−オール ４．５−エポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン５．２４ｔ（２０ミリモル）および
Ｎ−トリメチルシリル−２〜オキソ−ピロリジン９．６
０Ｆ（６１ミリモル）を乾燥’Ｉ’ＨＦ　ａｄ中に溶解
し、冷却しながらテトラブチルアンモニウムフロリＰ三
水化物＆３１ｆ（２０ミリモル）を１度に加え、この混
合物を１００℃で数時間加熱した（　ＴＬＣで確認）。

この混合物を氷水で加水分解し、・クエチルエーテルで
数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過し溶媒を真空蒸発させた後、残留物をジ
イソゾロビルエーテル／酢酸エチル中で晶出させた。融
点１５１〜１５３℃を有する結晶が得られた。

元素分析値ｃｔａａ１７ＮＯｓ　（分子量２４７．２９
８　）とじて０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値： 実測値： 実施例　２ ７−クロロ− ロリジンー１ ６Ｂ、００　　　６．９３　　　５．６６６７．９　　
　　７．０　　　　５．６トランスー ５−（２−オキソ 一イル）− ２，３，４，５−テトラヒ ビ ｏ−１−ベンゾオキセピン−４−オールビス−（トリメ
チルシリル）−アミｒリチウム５−（５ミリモル）　Ｃ
ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をアルがン下０℃でトランス−５−
ブロモ−７−りｏｏ−４−ヒ？ａキシ−２，３，４，５
−テ）？ヒ）’ロー１−ベンゾオキセピンｔ４０ｆ（５
ミリモル）の攪拌下に滴加した。２時間攪拌後、２−ピ
ロリジノン０．４３ｆ（５ミリモル）、次いでビス−（
トリメチルシリル）−アミＰリチウム５１Ｌｌを更に加
え、そしてこの混合物を１１０　’Ｃで数時間加熱した
（　ＴＬＣで確認）。この混合物を氷水上に注ぎ、そし
て酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わ
せ、水で、次（（塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発した。残
留物を熱メタノール／酢酸エチルで摩砕しそして吸引濾
過した。融点１８６〜１８８℃を有する結晶が得られた
。

元素分析値Ｃ１ａＨ１ｂＣ１ＮＯｓ　（分子量２８１７
４７）とじて計算値：　　５９．６８　５．７２　４．
９７実測値：　　５９．４　　５．７　　４．９実施例
　３ トランス−５−（１，２−ジヒＰロー２−オキソーピリ
Ｐ−１−イル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−オールテトラブチルアンモニ
ウム７０すＰ三水化物６．４０ｆ（２０ミリモル）を４
．５−エポキシ−２，３，４，５−テトラヒｒロー１−
ペンゾオギセビン５．２４ｔＣ２０ミリモル）と２−ト
リメチルシリルオキシ−ピリジン１０Ｐ（＋５０ミリモ
ル）との混合物中に加え、この混合物を攪拌しながら８
０〜９０℃で加熱した。５時間の反応時間の後、混合物
を攪拌しながら徐々に氷水中に入れ、そして析出した固
体を吸引−過し少量のジオキサンを添加したメタノール
から再結晶した。

融点２３２〜２３４℃を有する結晶が得られた。

元素分析値Ｃ１５Ｈｔ　５ＮＯ３（分子量２５７．２９
　）として０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　７０．０２　５．８８　５．４４実測値：
　　７０．１　　５．９　　５．４’）（ＮＭＲ（６０
ＭＨｚＡ’５−ＤＭＳＯ）：δ＝７．６７〜ｌｈ６３　
（ｍ。

６Ｈ）；δ＝４５５〜５．９５　（ｍ、３Ｈ）　：δ＝
５．２５　（ｄ、、７＝　５Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝４．５
０〜３．６５　（ｍ、３Ｈ）；δ＝２．２７〜１．７７
（ｍ、２Ｈ） 実施例　４ トランス−５−（５−クロロ−１，２−−／ヒＰロー２
−オキソービリｒ−１−イル）　−２，３，４，５−テ
トラヒＰロー１−ベンゾオキセピン−４−オール テトラブチルアンモニウムフロリド三水化物２２．７９
Ｃ７２ミリモル）を４．５−エポキシ−２，５，４，５
−テトラヒ？ロー１−ペンゾオキセゾピン１０．５４９
　（６５ミリモル）と５−クロロ−２−トリメチルシリ
ルオキシ−ピリジン１９４２（９６ミリモル）との混合
物に加え、そしてこの混合物を９０℃で３時間加熱した
。混合物を攪拌しながら水に入れ酢酸エチルで数回抽出
した。有機相を合わせ、水で次Ｋｆｉ化ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させ除いた。残留物
をｎ−酢酸ブチル中で結晶化させた。融点１７５．５〜
１７７５℃を有する結晶が得られた。

元素分析値ＣＩ！５Ｈ１４Ｃム丁Ｏｓ　（分子量２９ｔ
７４）として０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６ｔ７５　４．８４　４．８０実測値：　
　６ｔ７　　４．９　　４．８ＩＨＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ／ａｄ−ＤＭｓｏ）　：δ＝Ｚ８５　（ｄ、、Ｔ＝３
Ｈｚ、ＩＨ）、δ＝７．５５　（ｄ、ｄ、Ｊ１＝１０　
Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ。

１Ｈ）；δ＝７．２８　（ｔ、ｄ、Ｊｔ　＝８Ｈｚ、Ｊ
２＝Ｉ　Ｈｚ、ＩＨ）　；　Ｊ＝７．０７　（ｔ、Ｊ　
＝８Ｈｚ、ＩＨ）　；δ＝７．０６　（ｔ、ｄ、Ｊ１＝
８Ｈｚ。

Ｊ　２　＋＋＋ｌｌＩ　Ｈｚ　、　１Ｈ）　；δ＝ｌｂ
７５　（ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ、ＩＨ）　：　ａ＝６．５２
　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝５．９８　（ｄ
、Ｊ　＝５Ｈｚ、ＩＨ）；Ｊ＝５．３５　（ｄ、Ｊ　〜
５　Ｈｚ、ＩＨ）　；δ＝４．２５　（ｍ、２Ｈ）　：
δ＝五８８（ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ１＝１０　、Ｊ２＝Ｊｓ＝
５Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝２．１８〜１．９２　（ｍ、２Ｈ
） 実施例　５ トランス−５−（１，２−−／ヒｒロー５−二トロー２
−オキソ−ピリｒ−１−イル）　−２，５，４，５−テ
トラヒＰロー１−ベンゾオキセピン−４−オール ２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ピリジン・７．８５ｆ（
５６ミリモル）をアルゴン下、ＤＭＰＵ（１，５−ジメ
チルーテトラヒＰロー２　（ＩＨ）−ピリミジノン）３
０−中の水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液）ｔｌ
ｒ（５６ミＩＪモル）の中に分け【加えた。ガスの発生
が停止した後、混合物を２０分間攪拌した。次いで室温
中でＤＭＰＵ　１０ｍ／中の４．５−エポキシ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンの溶液
を滴加した。この混合物を引き続き９５℃で６時間加熱
した。

この混合物を激しく攪拌しながら、氷／水中に注ぎ込み
、析出した固体を吸引濾過した。この固体をシリカゲル
上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン
２：１）に付すと、淡黄色油状物が得られ、これはメチ
ルｔ−ブチルエーテル中で結晶化した。融点１５２〜１
５５℃元素分析値Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０５（分子量３０２
．２９　）とじ【計算値：　　５９．６０　４．６７　
９．２７実測値：　　５９．５　　４．６　　９．０’
ＨＮＭＲ（２７０Ｍ）（ｚＡ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．
９３　（ｄ、、Ｔ＝３Ｈｚ　＠　Ｉ　Ｈ）　；δ＝８．
１９　（ｄ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ、１Ｈ）
：δ＝７．５２（ｔ、ｄ、Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝Ｉ　Ｈ
ｚ、ＩＨ）；δ＝Ｚ１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）：δ
＝７．０７　（ｔ、ｄ、Ｊ１＝８Ｈｚ、、７２＝ＩＨｚ
、ＩＨ）　：δ＝４．８９　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）
；δ＝６．６１（ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）　；δ＝６．０９　（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝５．５１　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ
）；δ＝４．３１　（ｍ、２Ｈ）　：δ＝５．９５（ｄ
、ｄ、ｄ、Ｊｌ：８Ｈｚ、Ｊ２：Ｊ５＝３Ｈｚ、ＩＨ）
；δ＝２．１６（ｍ　＋　Ｉ　Ｈ）　＋δ＝　ｔ９９　
（ｍ、ＩＨ）実施例　６ ツー二トロートランスー５−（５−クロロ−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−ピリｙ−１−イル）　−２，５，
４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピン−４−オ
ール テトラブチルアンモニウムフロリＰ三水化物６．６３ｆ
（２１ミリモル）を攪拌した４、５−エポキシ−７−二
トロー２．３．４．５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキ
セピン３．９５ｔ（１９ミリモル）と５−クロロ−２−
トリメチルシリル−ピリジン８．０６ｆ（４０ミリモル
）との混合物中に加え、この混合物を６０℃で５時間加
熱した。次いでこの混合物を攪拌しながら氷水中に入れ
酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ
、水、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残
留した粘稠油状物はしばらく放置すると結晶化した。こ
れを酢酸エチルで摩砕しそして吸引濾過した。融点２１
９〜２２２℃を有する結晶が得られた。

元素分析値Ｃ１５Ｈ１３ＣｔＮ２０５（分子量３３６．
７４）とじて計算値：　　５３．５　３．８９　８．３
２実測値：　５五５　５．９　　８．２ １ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ａｄ−ＤＭｓｏ）：δ＝８
．１６　（ｄ、ｄ、Ｊ＋＝８Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ、ＩＨ
）；δ＝７．９９　（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝７
．６０　（ｄ、ｄ、Ｊ　１＝１０　Ｈ７，Ｊ２　＝３　
Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝　７．５１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）：δ＝７．２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝＆
５７　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝６．００　（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝５．４９　（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝４．５１　（ｍ、ＩＨ）：δ＝４．
４０　（ｍ、ＩＨ）　：δ＝４．０４　（ｍ、１Ｈ）　
；δ＝２．２１　（ｍ、ＩＨ）：δ＝２．０４　（ｍ、
ＩＨ） 実施例　７ ツーニトロ−トランス−５−（１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−ピリド−１−イル）　−２，３，４，５−テト
ラヒＰロー１−ベンゾオキセピン実施例６と同様にして
この化合物を得た。

融 点２００〜２０３℃ 元素分析値Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０５ （分子量３０２．２９）として ０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　　５９．６０　４，６７　９．２７実測値：
　　５９．５　　４．９　　９．０１ＨＮＭＲ（２７０
ＭＨｚ／ｄ４−ＤＭＳＯ）：δ＝８．１４　（ｄ、ｄ、
、Ｔ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝７．７４
　（ｄ、ｄ、Ｊ１＝７Ｈｚ。

Ｊ２−＝ｔＨｚ、ｔＨ）；δ＝７．５６〜７．４９　（
ｍ、２Ｈ）　：δ＝７２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；
δ＝＆５　（ｄ、Ｊ　〜１０　Ｈｚ、ＩＨ）　；δ＝６
．３７（ｔ、ｄ、Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝Ｉ　Ｈｚ、ＩＨ
）；δ＝６．１０（ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ、１）り；δ＝５．５４　（ｂｒｓ、ＩＨ）
　；δ＝４．５３（ｍ。

１Ｈ）；δ＝＊４．４１　（ｍ、ＩＨ）　；δ＝４．０
７　（ｍ、ＩＨ）　：δ＝υ１（ｍ、ＩＨ）；δ＝２．
０５（ｍ、ＩＨ）実施例　日 トランス−５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソーヒリ
Ｐ−１−イル）−７−フェニルスルフィニル−２，３，
４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピン−４−オ
ール テトラブチルアンモニウムフロリＰ三水化物８、６０　
ｆ　（２７，５ミリモル）をトランス−４−プロモー５
−ヒＰロキシー７−フェニルスルフイニル−２，５，４
，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピン４．０Ｃ１
（１α９ミリモル）と２−トリメチルシリルオキシピリ
ジン６．４Ｃ１（３８，３ミリモル）との混合物に加え
、次いでこの混合物を６０℃で５時間攪拌した。冷却し
た後のシロップ状液体を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで数
回抽出した。

酢酸エチル抽出液を合わせ、水及び塩化す）　ＩＪウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、−過し、
そして蒸発させた。泡状残留物を酢酸ブチル中で結晶化
させた。融点１８１〜１８４℃を有する白色結晶が得ら
れた。

元素分析値Ｃ２１ＨｕＮＯ４８（分子量５８１．４５　
）として０％　　８％　Ｎ％ 計算値：　　６６．１　　５．０　３．６実測値：６５
．５　５．１　　ｉ５ ’ＨＮＭＲ（２７０Ｍｌ（ｚ／ｄｌＤＭｓｏ）　：δ＝
７．６２〜７．４３（ｍ、８Ｈ）　：δ＝７．１８　（
ｄ、ｄ、Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝５Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝Ｚ
Ｏ１（ｄ、Ｊ＝２Ｈち１Ｈ）；δ＝６．４５　（ｍ、Ｉ
Ｈ）　；　６．２８（ｍ、ＩＨ）　；　＆０５　（ｄ、
Ｊ＝：＝８Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝５゜３３　（（１，（
１，Ｊ１＝＝＋６Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ、ｔＨ）　：δ＝
４．５４　（ｍ、ＩＨ）　：　Ｊ−４，２１（ｍ、ＩＨ
）　；δ＝１９４　（ｍ、ＩＨ）　：δ＝２．１８〜２
．０６　（ｍ、ＩＨ）；δ＝２．０４〜１．９０　（ｍ
、ＩＨ）実施例　９ トランス−５−（１，２−ジヒＰロー２−オキソーヒｌ
Ｊｌ’−１−イル）−７−フェニルスルホニル−２，５
，４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピン−４ 一オール 上記化合物を実施例８と同様にしてトランス−４−ｆロ
モー５−とＰロキシー７−フェニルスルホニル−２，３
，４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピンから得
た。融点１９０〜１９３℃（酢酸エチル中で攪拌して抽
出後） 元素分析値Ｃ２１ＨｕＮＯｓ８　（分子量３９７．４６
　）とじて計算値：　６五４　４．８１　　３．５２実
測値：　６五１　４．９　　５．６ ＩＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ｄ６−ＤＭＳＯ）：　Ｊ＝
７．８６〜７．７７（ｍ、３Ｈ）：δ＝７．７２〜７．
４６　（ｍ、５Ｈ）　；δ＝７．２２　（ｄ、、Ｔ＝ｘ
　８　Ｈｚ　＊　Ｉ　Ｈ）　ａδ＝７．１９　（ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝６４８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）　：δｚ６．３４　（ｔ、ｄ、Ｊｌ−６Ｈｚ、Ｊ２
＝１ｎｚ、１ａ）　：δ＝６．０４　（ｃｌ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、ＩＨ）　：δ＝５．３６（ｃｌ。

、ｙ＝６Ｈｚ、１ｕ）　ｓδ＝４．４１　（ｍ、ＩＨ）
　Ｓδ＝４．２７　（ｍ、ｉＨ）：δ＝３．９９（ｍ、
ＩＨ）　：δ＝２．２７〜２．１０　（ｍ、ＩＨ）　：
δ＝２．０７〜ｔ　９２　（ｍ、ＩＨ） 実施例　１０ トランス−５−（１，２−ジヒｒロー２−オキソービリ
Ｐ−１−イル）−７−（２−フルオロベンゾイル）　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ペンゾオキセぎノ
ー４−オール 上記化合物を実施例８に同様にして、トランス−４−ブ
ロモ−５−ヒＰロキシー７−　（２−フルオ四ベンゾイ
ル’）　−２，５，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキ七ビンから得た。融点２１９〜２２１℃（メタノー
ル） 元素分析値Ｃ２２Ｈ１ａＦ１０ａ　（分子量３ｙ　９．
３９　）として０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６９．６　４．７８　５．６９実測値：　
　６９．３４．９　　３．７’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ
／ｄ６−ＤＭＳＯ）　：δ＝７．６９〜７．５６（ｍ　
ｅ　５　Ｈ）　：δ＝７．４７〜７．２７　（ｍ、４Ｈ
）　：δ＝７．１８　（ｄ、Ｊ＝１３　Ｈｚ　、　ＩＨ
）　；δ＝　７．１２　（ｓｂｒ　、　ＩＨ）　；δ＝
４４２　（ｄ、ＪｔｌｏＨｚ、１Ｂ）　；δ−４２４（
ｔ、ｄ、Ｊ１＝７Ｈｚ、　Ｊ２＝２Ｈｚ。

ＩＨ）　：　Ｊ＝ｌ　ｏ　（ａ、Ｊ＝ｓＨｚ、ｔＨ）　
：δ＝５．３５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）　；　Ｊ＝
４．４７　（ｍ、ＩＨ）　；δ＝４．２７　（ｍ、ＩＨ
）　：δ４．０１　（ｍ、ＩＨ）　：δ＝２．２１　（
ｍ、ＩＨ）　；δ＝２．０６　（ｍ、ＩＨ）実施例　１
１ トランス−５−（１，２−ジヒｒロー２−オキソービリ
）１−１−イル）−７−（２−）リフルオロメチル−ベ
ンゾイル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンゾオキセピン− ４−オール 上記化合物を実施例８と同様にしてトランス−４−ブロ
モ−５−ヒＰロキシー７−　（２−）リフルオロメチル
−ベンソイル）　−２，５，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピンから得た。

融点１７６〜１７９℃（メチルｔ−ブチルエーテル）元
素分析値Ｃ２５Ｈ１ｓＦｓＮｔＯｎ　（分子量４２９．
４１）とじて計算値：　　６６．５５　４．２　５．２
実測値：　　６４．６　　４．１　　１ｔｊＨＮＭＲ（
２７０ＭＨｚ／ＣＤＣＡｓ）　：δ＝７．７４　（ｍ、
２Ｈ）　：δ＝７．６５〜７．４９　（ｍ、３Ｈ）　：
δ＝１５７〜７．２４　（ｍ、３Ｈ）　：δ＝７．１６
　（ｄ、Ｊ＋＝８　Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝６．５５　（
ｄ、Ｊ：１０Ｈｚ。

ＩＨ）　：　Ｊ＝＆１５　（ｍ、２Ｈ）　：δ＝４．４
５　（ｍ、ＩＨ）　：δ＝４．３８〜４１５　（ｍ、３
Ｈ）　：　Ｊ＝２．２７〜２．０１　（ｍ、２Ｈ）実施
例　１２ トランス−７−二トロー５−（２−オキソ−ピロリジン
−１−イル）　−２，５，４，５−テトラヒｒロー１−
ベンゾオキセピン−４−オール４．５−エポキシ−７−
二トロー２．５．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン＆２２９（５０ミリモル）をＮ−）リフチルシ
リル−２−オキソ−ピロリ・ジン２８．１（１８０ミリ
モル）中に懸濁し、そしてテトラブチルアンモニウムフ
ロリｒ三水化物０．９５９Ｃ３ミリモル）を加えた。こ
の混合物は暗褐色となり、しばらくの後均−となった。

この混合物を室温で反応が完了するまで（ＴＬＣで確認
）攪拌した。混合物を加水分解して、酢酸エチルで数回
抽出した。そして抽出した酢酸エチル液を合わせ水でそ
して塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ
ムで乾燥しこの溶媒を真空蒸発させた後の残留物をジエ
チルエーテルと共に攪拌した０分離して出て来た結晶を
吸引−過し、そして少量の冷・ジエチルエーテルで洗浄
した。収量；トランス−７−二トロー５−（２−オキソ
−ピロリジン−１−イル）−４−トリメチルシリルオキ
シ−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン７．３０ｆ、融点は１５９−１６１℃であった元素
分析値Ｃ１７Ｈ＋４Ｎ２０ｓＳｉ　（分子量３６４．４
８）として０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　５６．０２　６．６３　７．６８実測値：
　　５＆１　　６．６　　７８ＩＨＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ／ｄ６−ＤＭＳＯ）　：δ（ｐｐｍ）　）リメチルシ
リル基から δ＝８．０４　（ｄ、ｄ、Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ
、ＩＨ）；　ａ＝７．５８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）；
δ＝７．１８　（ｄ、Ｊ　＝８　Ｈｚ、ＩＨ）　；δ＝
５．２９　（ｓ、ＩＨ）　：δ＝４．３５　（ｄ、ｂｒ
、Ｊ−４Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝４．５　Ｑ　（ｄ、　ｔ、
Ｊ１＝　１２　Ｈｚ、Ｊ　２＝４　Ｈｚ、ＩＨ）　：δ
＝ｉ８１　（ｔ、。

ｄ、Ｊｌ　＝１２Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝＆
５５　（ｍ、２Ｈ）；δ＝２．４１〜ｔ　９０　（ｍ、
６Ｈ）　：δ＝Ｑ（ｓ、９Ｈ）シリル基を除くため、上
記シリル化合物を無水ＴＨＦ１５−中に溶解させ、テト
ラブチルアンモニウムフロリＰ三水化物４．４２？（１
４ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、稀塩化
アンモニウム溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで数
回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、水でそして塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾
燥し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をジイソプロピル
ニーテルト摩砕し、そして結晶を吸引テ過した。

収量：五６５９ 融点：１７９〜１８１℃ 元素分析値Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０ｓ　（分子量２９２．２
９）として０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　５７．５３　５．５　９．５８実測値：　
　５７．２　　５．５　９．６１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚＡ４−ＤＭＳＯ）　：　Ｊ＝＆Ｑ　８　（ａ、ａ、Ｊ
１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ、ｔＨ）　：δ＝７．６５　
（１，Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝７．２１　（ｄ、Ｊ　
＝８Ｈｚ、１Ｈ）　：δ＝５．２５　（８，ＩＨ）　：
δ＝５．２０　（ｄ、Ｊ＝ｅ４Ｈｚ、ＩＨ）　：δｙ＝
４．３５　（ｄ、ｔ、Ｊｌ−１２Ｈｚ。

Ｊ２＝４Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝４．２３　（ｓｂｒ、ｕ
ｉ）　；δ＝五９３（ｔ。

ｄ、Ｊ１＝１２Ｈｚ、Ｊ２＝＝２Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝
Ｓ、６９　（ｔ、Ｊ　＝ａ７Ｈｚ。

２Ｈ）：δ＝２．５８　（ｍ、２Ｈ）　：δ−２，！１
１〜２．０３　（ｍ、３Ｈ）　；δ−ｔ９１　（ｍ、Ｉ
Ｈ） 実施例　１３ トランス−７−ジアツー５−（２−オキソ−ピリジン−
１−イル） −２，５，４，５−テトラヒ １−ベンゾオキセピン−４−オール 上記化合物を実施例１２に述べたような方法で７−ジア
ツー４．５−エポキシ−２，３，４，５−テトラヒＰロ
ー１−ベンゾオキセピンから製造しり、８点１６８〜１
７０℃（イソデロノ臂ノール）元素分析値Ｃ１５Ｈｔ６
Ｎ２０３（分子量２７２．３１）とじて計算値：　　６
１６　５．９２　１０．２９実測値：　　６５．８　　
５．９　　　ｉｏｆＨＮＭＲ（２７０１ｖ４Ｅｚ／ｄ’
−ＤＭＳＯ）　：δ＝７７０　（ｄ、ｄ、、７１ｍ８Ｈ
ｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝７．４５　（ｄ、Ｊ　
＝３Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝７．１２　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、ＩＨ）　：δ＝５−２４　（ｄ、Ｊ　＝５　Ｈｚ。

ＩＨ）；　Ｊ＝５．１１　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）：
　Ｊ＝４．３３（ｔ、ｃｌ、、ｈｗｌ　２Ｈｚ、Ｊ２＝
＝＊２Ｈｚ、ＩＨ）；δ＝４．０５　（ｍ、２Ｈ）　：
　ａ＝５．５９（ｍ、　ＩＨ）　；δ＝３．２５　（ｍ
、ＩＨ）　：δ−２，５２（乞、Ｊ＝８Ｈ１゜２Ｈ）：
δ＝２．１４　（ｍ、ＩＨ）　：δ＝２．０６〜１．８
１　（ｍ、３Ｈ）実施例　１４ トランス−７−二トロー５−　（ｓ　−（Ｒ，Ｂ）−メ
チル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２，３，
４，５−テトラヒトｏ−１−ベンゾオキセピン−４−オ
ール 上記化合物を実施例１２と同様化して４．５−エポキシ
−７−ニトロ−２，５，４，５−テトラヒｒロー１−ベ
ンゾオキセピンから製造した。

４．５−エポキシ−７−二トロー２．５．４．５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１α４　ｔ　（５０ミ
リモル）から出発して、１７９〜１８５℃の範囲で融解
するトランス−７−二トロー５−（５−（Ｒ，Ｓ）−メ
チル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−）！
ｊメチルーシリルオキシー２．５．４．５−テトラヒＰ
ロー１−ベンゾオキセピンが単離された。シリル基を除
いた後、結晶化させた後シリカゲル上（酢酸エチル／シ
クロヘキサン７：３）でクロマトグラフィー処理すると
ジアステレオマーＡおよびＢが得られた。

ジアステレオマーＢ：融点１９８〜２００℃ＩＨＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ／ｄ６−ＤＭＳＯ）　：δ＝８．１１　
（ｄ、ｄ、Ｊ１＝８Ｈ２，Ｊ２＝３Ｈｚ、ＩＨ）　：δ
＝＝７．７６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ｔＨ）；Ｊ＝７．２４
　（ａ、、ｒ　〜８　Ｈｌ、ＩＨ）　；δ＝５．６５　
（ｓｂｒ、ＩＨ）　；δ＝ｘ４．９８　（ｓｂｒ、ＩＨ
）　；δ＝４．３８〜４．２９　（ｍ、２Ｈ）　；δ＝
４．０２　（ｍ、ＩＨ）　；δ＝！１．８７　（ｔ、、
ａ、Ｊ１＝１２Ｈｚ、Ｊｚ＝２Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝１７
２〜２．５９　（ｍ、　ＩＨ）　；δ−２，５２〜２．
２５（ｍ、３Ｈ）；δ＝ｘｔ８９（ｍ、ＩＨ）：δ−１
７５（ｍ、ＩＨ）；Ｊ＝ｔＯ２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
） ジアステレオマーＡ：＠点１４５〜１４７℃’ＨＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ／（１’−ＤＭＳＯ）　：　Ｊ−８，１
１（ｄ、ｄ、Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝ＩＨｚ、１Ｈ）　：
δ＝７．７３　（ｄ、Ｊ＝ｓ５Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝７．
２４　（ｄ、ｊＷ８Ｈ１，ＩＨ）　：δ：＝５．７６　
（ａｂｒ、ＩＨ）　：δ＝４．９１　（ａｂｒ、ＩＨ）
　：δ＝４．５４　（ｄ、ｔ、Ｊ１＝１２Ｈ？８．Ｊｔ
＝３．５Ｈｚ、ＩＨ）　：　Ｊ＝４．２７　（ｍ、ＩＨ
）　：　Ｊ＝１９２　（ｔ、ｄ、Ｊｔ＝１２　Ｈｚ　−
Ｊ　２冨２　Ｈｚ　ｅ　Ｉ　Ｈ）　：δ＝５．７８　（
ｍ、ＩＨ）　；δ−２，５９（ｍ−１Ｈ）　；δ＝２．
５２〜２．２４　（ｒｎ、５Ｈ）　：δ＝１ｑ２（ａｖ
。

Ｊ　〜１４Ｈｚ、ＩＨ）　：　ａ＝ｔ　７５　（ｍ、Ｉ
Ｈ）　：　Ｊ　〜１．２８　（ｄ、Ｊ＝　７　Ｈｚ　、
　５Ｈ） 前駆体の製造 ４−フェノキシデチリルクロリＰ ４−フェノキシ酪酸２５２．３ｔ（１，４０モル）、塩
化チオニル１５４ｍＪ（２，１モル）およびジメチルホ
ルムアミｆ数滴を湿気を除去しながら還流下で加熱した
。ガス発生が停止した後（約２時間）、混合物を水ポン
プ式真空下で分別した。この酸り四ライＰは１４９〜１
５１℃で蒸留する。収量；２５Ｂｆ〜１２モル（理論値
の８６％）２．３−−ｕヒＰロー１−ペンゾオキセぎン
−５（４Ｈ）−オン １．２−ジクロロエタン３５０−に溶解させた４−フェ
ノキシブチリルクロリ）’２３８９（１，２モル）の溶
液を１．２−ジクロロエタン１２ＤＯｄ中の三塩化アル
ミニウム１９２ｔの懸濁液を０℃に冷却した中Ｋ、４．
５時間かけて滴加し、この間窒素を通じつつ激しく攪拌
した。次に混合物を０℃で１．５時間攪拌し、室温にな
るまで一夜放置して暖めた。この混合物を濃塩酸２００
０−と氷２．５ゆとの混合物を攪拌した中に加え、次に
１５時間攪拌した。水性相を傾瀉し、不溶性残留物を濾
過、１．２−ジクロロエタンでの十分な洗浄により有機
性相から除去した。水性相を更に３．４回メチレンクロ
ライＰで抽出し、合わした有機相を飽和重炭酸す）　Ｑ
ラム溶液、水そして飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。黄味がかった油
状物が溶媒を真空で蒸発させた後に得られ、それをジエ
チルエーテルに溶かし、そして最終の染料（ｄｙｅｓ−
ｔｕｆｆ　）残留物を濾過により除去した。真空中で蒸
発させると透明油状物が得られ、これは７４〜ｂ ｔ　＝　７５３ミリモル（理論値の６３％）ＩＨＮＭＲ
（６０ＭＨｚ／ＣＤＣｔ５）　：δ＝７．８３〜６．８
８　（ｍ。

４Ｈ）　；　Ｊ＝４．２３（ｔ、、２１（）　：δ＝２
．９０　（ｔ、２Ｈ）　：　２．２３（ｑ、２Ｈ） ５−ヒＰロキシー２．Ｓ、４．５−テトラヒＰロー１−
ベンゾオキセピン メタノール１４００ゴ中Ｋ　２．３−、ジヒＰロー１−
ペンゾオキセピン−５（４Ｈ）−オン１２１．９ｆ（Ｑ
、７５２モル）を溶かし、激しく攪拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム１８．５９（α４８９モル）を温度が２
０℃以下を保つよ５Ｋ、小分けして導入した。引き続き
この混合物を２時間攪拌し、大部分の溶媒を真空中で留
去し、そして残留物を酢酸エチル中に取り出した。有機
相を水、１Ｎ硫酸水素カリウム溶液、水および塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

この混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた
。しばらくの後油状物が析出した。

融点；６０〜６８．５℃、収量：　１２０ｆ＝７５２ミ
リモル（理論値の９７％） ｊ）！　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ／ＣＤＣ２５）　：δニア
、４７−＆７８　（ｍ。

４Ｈ）；δ＝４．９３〜４．７５　（ｍ、ＩＨ）　：δ
＝４．１５〜４．８７（ｍ、２Ｈ）　；　ａ＝２．５５
　（ｂｒｓ、ＩＨ）　：　Ｊ＝２．２７〜ｔ　７０　（
ｍ。

４Ｈ） ２．３ ジヒ ２口 一インゾオキセビン トルエン８００−を５−ヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピン５３Ｆ（α３２３
モル）上に注ぎ、そしてＡラドルエンスルホン酸−水化
物１７ｆを添加し、この混合物をウォータートラップを
つけてｔ５時間還流した。冷有機相を重炭酸す）　ＩＪ
ウム飽和溶液、水および塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄
し、そしてその溶媒を真空中で蒸発させた。３０〜ｂ／
αＯＯ８ｔｏｒｒでＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留を行ない油
状物４４９を得た。

ＩＨＮＭＲ（６０ＭＨ２／Ｃ’ＤＣ２３）　：δ＝７．
２３〜６．７０　（ｍ。

４Ｈ）；δ＝６．５０　（ｍ、ＩＨ）　；δ＝６．０７
〜５．７０　（ｍ、ＩＨ）；ａ＝４．２０　（ｔ、Ｊ　
〜５　Ｈｚ、２Ｈ）　：δｚ２．６３　（ｍ、２Ｈ）ト
ランス−４−ブロモ−５−ヒＰロキシー２．５．４．５
−テトラヒＰロー１−ペンゾオキセピ２．３−　ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン６４．２Ｐ（Ｑ、４４モル）
をジメチルスルホキシド１８００−と水１８０−との混
合物中に溶解させ１０〜１２℃に冷却した０次に激しく
攪拌しなからＮ−プロモスクシンイミｒ１５６．６ｆｃ
α８８モル）ヲー度に加え、そして温度が２５℃を越え
ないように制御した。１時間後この混合物を氷／水上に
注ぎそしてジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を
合わせ、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥させた。−過した後、この溶
媒を真空下で蒸発させ、そして残留した黄味がかった油
状物をシクロヘキサン中で晶出させた。収量：　６１０
？：　０．２５９ミリモル＝理論値の５９％ ＩＨＮＭＲ（＜Ｓｏ　ＭＨｚ／ＣＤＣＡｇ）　：δ＝７
．５０〜６８５（ｍ。

４Ｈ）：δ＝４．８８　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）　：
δ＝４．５８〜４．３０（ｍ、ＩＨ）　；δ＝４．２３
〜４．００　（ｍ、２Ｈ）　；δ＝３．ｊ３〜１９３（
ｍ、５Ｈ） ４．５−エポキシ−２，！１，４．５−テトラヒＰロー
１−ベンゾオキセピン 水素化ナトリウム８．６０　ｆ　（０，２９８モル）（
鉱物油中８０％分散液）をアルがン下ＤＭＳＯ３２０Ｗ
ｔ／中に導入し、ＤＭ８０１８０ａｆｆ中のトランス−
４−ブロモ−５−ヒｒロキシー２．３．４．５−テトラ
ヒＰロー１−ベンゾオキセピン２４５ｔＣ０，２５９モ
ル）の溶液を室温で２．５時間内に滴加した。３時間後
、この混合物を攪拌しなから氷／水に江別し、そしてジ
エチルエーテルで５回抽出した。有機相を合わせ、水お
よび塩化す）　ＩＪウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を真空中で蒸
発させて除いた。

残留した４４９０油状物は、６７〜６９℃１０．０１ｔ
ｏｒｒで蒸留した。収量：　３７．１　？’；：０．２
２９モル（理論値の８８％） ＩＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ／ＣＤＣｔ５）　：δ＝７．５
０〜４７５　（ｍ。

４Ｈ）：δｚ４．１７〜３．８０　（ｍ、５Ｈ）　；δ
＝５．７５〜５．５３（ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈ）　；δ＝２．
６６〜２．３７　（ｍ、２Ｈ）２．３−ジヒ？ロー７−
二トロー１−ベンゾオキセピン−５（４）り一オン ２．３−ジヒ）１は−１−ベンゾオキセピン−５（４Ｈ
）−ｔ７４０．５ｔｃ０．２５−Ｅニル）を−１０℃で
濃硫酸４００ｔｚｌを攪拌した中に導入した。硝酸ナト
リウムの粗結晶を、−５℃〜ｏ℃で激しく攪拌した中に
徐々に導入した。次にこの混合物を０℃で約１時間攪拌
し、この間に硝酸ナトリウムが徐々に溶解する。この混
合物を攪拌した氷／水中に入れそして、約３０分後吸引
Ｆ遇し、そして水で十分洗浄した。フィルター上の残留
柳を酢酸エチル中に取り出し、溶液を水から分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。

残留物を酢酸エチル／シクコヘキサン中に晶出させた。

融点：１１２〜１２０℃。

収量：３２．ＩＰＰＯ２１５６モル（理論量の６２％）
ＩＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ／ＣＤＣＡ５）　：δ＝８．６
７　（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ。

１Ｈ）：δ＝８．２７　（ｄ、ｄ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２
＝３Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝７．２０　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、ＩＨ）　：δ＝４．５８　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）
：δｘ２．９５　（ｔ、ｄ、Ｊ１＝７　Ｈｚ、Ｊ２＝Ｉ
　Ｈｚ、２Ｈ）　：δ＝２．３２（ｍ、２Ｈ） ５−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン ２．５−ジヒｒロー７−ニトロー１−ベンゾ第４セピア
　−５（４Ｈ）　−、ｔｙ３２．Ｉ　Ｐ（０，１５５モ
ル）をメタノール２２０ｄ中に懸濁させ、アルがン下０
℃で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム＆５ｆ（０，
１７モル）を分注した。次にこの混合物を約３０分間攪
拌し、氷／水中に攪拌して入れた。

析出した固体を吸収テ去し、そし【水で十分洗浄した。

この固体を酢酸エチル中に取り出し、その溶液を水から
分離し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、戸遇しそして真
空下で蒸発させた。残留物を活性炭を添加してジイソプ
ロピルエーテル／シクロヘキサン中で晶出させた。融点
：８３〜８５℃。収量：２３ｆ；Ｏ，１１モル（理論値
の７１％） ＩＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ／ＣＤＣ２ｘ）　：δ＝８．４
５　（ｄ、Ｊ　＝３Ｈｚ。

１Ｈ）：δ＝８．１０　（ｄ、ｄ、Ｊ１＝９　Ｈｚ、Ｊ
２＝３　Ｈ７，ＩＨ）　：δ−７，１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、ＩＨ）　：δ＝５．２５〜４８５　（ｍ、ＩＨ）：
δ＝４．５３〜＆６０　（ｍ、２Ｈ）　；δ＝２．４０
〜ｔ　７５　（ｍ、５Ｈ）２．６−シヒドロー７−二ト
ロー１−ベンゾオキセピン トルエン３００ｄを５−ヒＰロキシー７−二トロ−２，
５，４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピン２５
．１？（α１２モル）上に注ぎ、セしてｐ−トルエンス
ルホン酸ｔ５ｔの添加し、この混合物を２時間ウォータ
ートラップをつけて還流した。冷反応溶液を重炭酸す）
　ＩＪウム飽和溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、硫酸ナトＩＪウムで乾燥して、濾過し、その
溶媒を真空蒸発させた。残留物は融点９４〜９５℃の固
体であった。収量：　２２　Ｐ；０．１１５モル（理論
値の９６％） トランス−４−ブロモ−５−ヒＰロキシー７−二トロ−
２，３，４，５−テトラヒＰロー１−ベンゾオキセピン ジメチルスルホキシ）’　４６０　ｍｌと水４６ｒｄと
ｆ）混合物中の２．３−・ジヒｒロー７−ニト四−１−
ベンゾオキセピン２２．９ｆＣα１２モル）を約１２℃
まで冷却し、激しく攪拌しなからＮ−プロモースクシン
イミ）′４２．７ｆ（ｃＬ２４モル）を加え、この間の
温度は２５℃以下に保持した０次いでこの混合物を約３
０分間室温中で攪拌し、そして氷／水中に攪拌しながら
入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ水
および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、その溶媒を真空中で蒸発させて除
いた。固体残留物をシクロヘキサンと共に摩砕し、そし
て吸引−過した。収量：　３２．２ｆ（１１１２モル；
理論値の９３％）。融点；１０５〜１０６５　℃ ４．５−エポキシ−７−二トロー２．３．４．５−テト
ラヒＰローベンゾオキセピン 金属ナトリウム２．６５９（α１１５モル）をメタノー
ル２２０ｄに溶かし、メタノール２３〇−中のトランス
−４−ブロモ−５−ヒＰロキシー７−二トロ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン３１．７
ｆ（α１１モル）の溶液を室温で滴加した。２．５時間
後沈殿した固体を吸引炉去し、メタノールで洗浄し、テ
液を真空中で蒸発させた。残留物は融点１２１〜１２５
℃を有する固体であった。収量：　１７．９ｔ：Ｂ＆５
ミＩＪモル（理論値の７９％） ＩＨＮＭＲ（＜Ｓｏ　ＭＨ２／ＣＤＣ２３）　：δ＝８
．４８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ。

１Ｈ）；　Ｊ＝Ｑ、Ｑ７　（ｄ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ
）：δ＝７．０２（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）：δ＝４．３３−３．９５　（ｍ、
３Ｈ）　；　３．８５〜３．６２　（ｍ、ＩＨ）　：　
ａ＝２．６７〜２．３７　（ｍ、２Ｈ）７−ブロモ−２
，６−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン ５−ヒドロキシー２．３，４．５−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピンを氷酢酸９５８ｔｔｔｌ中に溶解し１
０℃に冷却した。激しく攪拌しながら３０分以内にＮ−
プロモスクシンイミｌｓ５．ｘｒ（０，７６０モル）を
導入し、この間温度を２０℃以下に維持した。次いでこ
の混合物を２０℃で３時間攪拌し、激しく攪拌した氷／
水３１中に注入し、そしてこの混合物を吸引濾過し、充
分に水洗した。残留物を再び水で十分摩砕し、吸引一過
した。トルエン１７００ｓｔ／を濡れた粗生成物上に注
ぎパラトルエンスルホン酸−水化物２．０Ｏｆを加え、
この混合物をウォータートラップをつけて３時間還流し
た。溶媒を真空蒸発させ、そして残留物をシリカゲルを
通して濾過した。移動相は最初シクロヘキサンであり、
次にシクロヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル（２０
０：１）であった、すべてのフラクションを真空蒸発さ
せた後の残留物は淡色油状物であった。収量：１２６を
主０．５６モル（理論値の７３％）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
６ｘ／６０　ＭＨｚ）　：δ＝７．２５　（ｓｂｒ、Ｉ
Ｈ）　；δ＝７．１３　（ｄ、ｄ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２
＝３　Ｈｚ、ＩＨ）　；δ＝７７７（ｄｂｒ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、ＩＨ）　：δ＝６．３７〜５．７３　（ｍ、２Ｈ）
　：δ＝４．１８　Ｃ％、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）：δ＝２
．８〜２．４３　（ｍ、２Ｈ）２．５−−、）ヒドロ−
７−フェニルチオ−１−ベンゾオキセピン ７−ブロモ−２，３−ジヒＰロー１−ベンゾオキセピン
２０１（８９，５ミリモル）を乾燥テトラヒｒロアラン
１８０ｍ／に溶解させ、そしてアルジン下−７８℃でち
−ブｆ　ルＩＪ　ｆりＡ　１０５　ｔ／（ｉ７８．６ミ
リモル）を１時間以内に滴加した。この混合物を一７８
℃で４．５時間攪拌し次にこの温度で乾燥テトラヒドロ
フラン９０ｄ中に溶かしたジフェニルジスルフイＹ１９
．６ｆ（８９ミリモル）ヲ滴加した。温度は約１５時間
かけてＯＣＫ上げ、この混合物を冷水で加水分解してジ
エチルエーテルで数回抽出した。有機相を合わせ、５％
強強度水酸化カリウム浴溶液水そして塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、−過し、溶媒を真空蒸発させた。残留した褐色油状
物を短かいシリカゲルカラム（２０（１）を通じてシク
ロヘキサンで一過した。すべての７ラクシヨンを蒸発さ
せた残りは淡色油状物が１３．６Ｆ；５５．３ミＱモル
（理論値の６０％）であった。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２４／６０　ＭＨｚ）　：δ＝７．
８０〜６．７７　（ｍ。

８Ｈ）；δ＝ｌｈ５５〜５．７７　（ｍ、２Ｈ）　；δ
＝４．２５　（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）　；δ−２，８
３〜２．４７　（ｍ、２Ｈ）２．３−−／ヒＰロー７−
フェニルスルフィニル−１−ベンゾオキセピン ２．３−ジヒＰロー７−フェニルチオー１−ベンゾオキ
セピン６．００ｔ（２５，６ミリモル）を１５〜２０℃
下で氷酢酸５９−中に導入し、この温度で水性過酸化水
素溶液（３０％強度）を滴加した。この混合物をこの温
度で約２時間攪拌してすべての前駆体を反応させた（　
ＴＬＣで確認）。

次いでこの混合物を重炭駿ナトリウム／氷−水の攪拌し
て入れ、・ジエチルエーテルで数回抽出した。エーテル
相を一緒にし水そして塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒を真空中で蒸発さ
せた。油状物６．２ｆが残留し、これ以上の精製するこ
となく反応させた。

トランス−４−ブロモ−５−ヒＰロキシ−７一フェニル
スルフイニル−２，５，４，５−テトラヒＰロー１−ベ
ンゾオキセピン 粗１１１２．５−−、’ヒＰロー７−フェニルスルフィ
ニル−１−ベンゾオキセピン６．２ＯｆをＤＭＳＯ８８
−と水８．８−との混合物中に溶解し約１０〜１２’Ｃ
Ｋ冷却した。それからこの温度でＮ−プロモスクシンイ
ミｙａ２ｔを激しく攪拌しながら一度に加え、温度を２
５℃以下に保った。この混合物を約１時間２０℃で攪拌
し、攪拌しながら氷−水に入れ、そしてエーテルで数回
抽出した。

エーテル相を合わし、水そして塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶
媒の真空蒸発の後の残留物をメチルｔ−ブチルエーテル
と摩砕しそして吸引濾過した。融点１４７〜１４９℃を
有する白色結晶が得られた。

ＩＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ｄ６−ＤＭＳＯ）　：δ＝
７．７５〜７．６７（ｍ、３Ｈ）　：δ＝７．６１〜７
．４６　（ｍ、４Ｈ）　：δ＝７．０９　（ｄ、Ｊ＝ｓ
　３　Ｈｚ　、　ＩＨ）　：δ＝６１２　（ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、ＩＨ）　：δ＝４８５（ｂｒ　ｔ、Ｊ　＝＝　ｓ
　Ｈｚ　Ｉ　ＩＨ）　：δ＝４．５１　（ｍ、ＩＨ）　
：δ＝４．１２（ｂ、Ｊｇ＝４Ｈｚ、２Ｈ）　；δ＝２
．７８〜２．６１　（ｍ、ＩＨ）　；δ＝２．１９〜２
．０４　（ｍ、１Ｈ） ７−ブロモー５−ヒＰロキシー２．５．４．５−テトラ
ヒＰロー１−４ンゾオキセピン Ｈ ２，３−−／ヒＰロー１−ベンゾオキセピンー５（４Ｈ
）−オン１０４．９Ｆ（α６４モル）を室温で氷酢酸７
８０ｄｋ溶解し、次に１０℃で激しく攪拌しなからＮ−
プロモスクシンイミ１１１１３．ｌ（α６４モル）を温
度が１８〜２０℃を越えることのないよう（約３０分）
分注した０反応は４時間後に完了（ＴＬＣで確認）した
。そしてその混合物を激しく攪拌した氷水６１甲に注入
し３０分間攪拌した。当初油状であった固体がしばらく
後完全に結晶化した。固体を吸引濾過し約５１の水で洗
浄した。真空中塩化カルシウムで乾燥させシクロヘキサ
ン中で結晶化させた。収量；１１７９、融点８６〜８８
℃ ７−ホルミル−５−ヒドロキシ−２，５，４，５テトラ
ヒｒロー１−ベンゾオキセピン ｎ−ペンタン中乞−ブチルリチウム１７モル溶液の２５
４ｗＩＣ０，６モル）をアルゴン下で、無水ＴＨＦ　５
５０　ｄ中の７−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン４８．６ｔ
（１２モル）を攪拌した中に一９０℃〜−１００℃で徐
々に滴下した。この混合物を引き続き１時間−７８℃で
攪拌し、それからこの温度で無水ＴＨＦ　１８０　ｄ中
のＮ−ホルミルモルホリン２４ｄ（α２４モル）の溶液
を激しく攪拌しながら滴加した。この混合物を１時間−
７８℃で攪拌し引き続き放置して０℃まで暖めた。そし
てジエチルエーテルで稀釈し氷水で加水分解した。ジエ
チルエーテルで数回抽出した後、有機抽出液を合わせ、
水そして飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒は真空中で除去した。黄味がかった油状物４α７ｆ
が得られ、精製せず以降の反応を行なった。

７−ジアツー５−ヒＰロキシー２．５．４．５−テトラ
ヒＰロー１−ベンゾオキセピン Ｈ 水９０ｄ中のヒＰロキシルアミンー〇−スルホン酸２７
ｆの溶液を激しく攪拌しながら室温で水２１０　ＭＩ中
の上記で単離した油状物３８ｆ中へ加えた。この混合物
を室温中で１５時間攪拌し、引き続き６０℃で１時間加
熱した。混合物を続いて氷冷した１Ｎ重炭酸カリウム溶
液で加水分解し、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出
液を合わせ、水そして塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。そしてこの溶媒を真空
中で蒸発させ除去した。残留物は黄味がかった油状物３
４？であり、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
た（メチル−１−ブチルエーテル／シクロヘキサン１：
２）。

この物質は純粋なフラクションを蒸発させて結晶化する
。収率：１９．１Ｆ：融点８５〜８６．５℃７−ジアツ
ー２．３−　ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン 一シアノー ５−ヒＰロキシー２．３，４．５−テ ト ラ ヒＰロー１ −ベンゾオキセピン１８．９ｔ（０，１モル）をトルエ
ン中のノ９ラドルエンスルホン酸−水化物０．５Ｐと１
５時間ウォータートラップをつけて加熱した。この溶液
を冷却した後、ＩＮ重炭酸カリウム溶液、水そして塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、この溶媒を真空中で蒸発除去した。融点６９〜７
１℃を有する固体１＆３ｔが得られた。

トランス−４−ブロモ−７−ジアツー５−ヒＰロキシー
２，３．４．５−テトラヒＰロー１−ペンＮ−プロモス
クシンイミ）’３５．５ｆ（２００ミリモル）をジメチ
ルスルホキシド／水（１０：１　’）３５３ｍｊ中ツア
ーシア／　−２，３−−）ヒＰａ　−１−ベンゾオキセ
ピン１６．２５ｔＣ９５ミリモル）の溶液を激しく攪拌
した中に１２〜１５℃で一度に加えた。温度は３０℃を
越えることがないよう冷却浴中で制御した。発熱反応が
停止した後、この混合物を室温で０．５時間攪拌し、そ
して氷／水で加水分解した。これを酢酸エチルで３回抽
出し、有機抽出液を水そして塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶
媒を蒸発除去した後の残留物をシクロヘキサンと共に攪
拌し、固体を吸引−過した。収量：２２．６ｆ、融点１
２６〜１２８℃ＩＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ／ＣＤＣｔｓ　
）　：δ；７．８７　（ｄ、Ｊ　＝２　Ｈｚ。

１Ｈ）；δ＝１５８（ｄ、ｄｌＪ１＝８Ｈ２，Ｊ２＝２
Ｈｚ、１Ｈ）；δ＝　７１　（ｄ、Ｊ　＝＝　８　Ｈｚ
、ＩＨ）　；δ＝４．９５　（ｍ、ＩＨ）　：δ＝４．
６０〜３．８５　（ｍ、３Ｈ）　；δ＝！１．１〜２．
０　（ｍ、３Ｈ）７−ジアツー４．５−エポキシ−２，
５，４，５−テトラヒＰロー１−ペンゾオキセビン ＤＭＳＯｓｏｖ中のトランス−４−ブロモ−７−ジアツ
ー５−ヒＰロキシー２．３．４．５−テトラヒｒロー１
−ベンゾオキセピン２２．５ｆＣ８４ミリモル）の溶液
をアルコ９ン下でＤＭＳＯ１２０−中の水素化ナトリウ
ムａ、４ａｔ（ｑ２．４ミリモル）の懸濁液（油中５５
％）を攪拌した中に滴加した。この間、温度は２６〜３
１℃に維持し、混合物を室温下で１時間攪拌した。この
混合物を氷／水で注意深く加水分解し、次に約２０分間
攪拌した。そして析出した固体を吸引−過し、水で充分
洗浄した。この固体をシクロヘキサンと攪拌し吸引濾過
し、シクロヘキサンで充分洗浄し、そして６０℃で真空
乾燥を行なった。収量；１４．１Ｆ、融点１１８〜１１
９℃ ’ＨＮＭＲ（＋５０　ＭＨｚ／ＣＤＣ２ａ）　：δ＝７
．８０　（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ。

１Ｈ）：δ＝７．５５　（ｄ、ｄ、Ｊ１ｍ８Ｈｚ、Ｊ２
＝２Ｈｚ、ＩＢ）　：δ＝６．９７　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、ＩＢ）　：δ＝４．１２　（ｍ、２Ｈ）　：δ＝３．
７７　（ｍ、２Ｈ）　：δ＝２．５５　（ｍ、２Ｈ）特
許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 代 理 人 弁理士 高 木 千 嘉 外２名 第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、　Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番′−１− ０発 ０発 ０発 ハインリツヒ・グリス ティアン・エングレル ト ベルンヴアルト・シア ルケンス エーリク、クラウス ドイツ連邦共 ス、シュトル ドイツ連邦共 ルダーリーン ドイツ連邦共 ルクシュトラ 和国デー−６２３８ホフハイム・アム・タウヌムシュト
ラーセ　１３ 和国デー−６２３３ケルクハイム／タウヌス。

シュトラ−セロ２ 和国デー−６２３３ケルクハイム／タウヌス。

−セ１２ ハ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＾１はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ＯＨ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ
   ＿２、ＣＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、▲数式、
   化学式、表等があります▼−アルキル、ＣＯ−Ａｒ、▲
   数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＯＨ、カルボキ
   シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル−ＳＯ＿ｒ−またはＡｒＳＯ＿ｒ−｛ここ
   でｒは０、１または２を表わし、そしてＡｒは未置換で
   あるか、または１〜３個の同一のもし くは異なつた（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ＿
   ２基で置換された芳香族または複素芳香族系を 表わす｝を表わし、 Ｒ＾２はＨ、ＯＨを（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシま
   たは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを表わし、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一か異なつて
   いて、そしてＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを
   表わし、そして Ｘは下記α）またはβ）、 α）▲数式、化学式、表等があります▼ β）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここで Ｒ＾７はＨまたはメチル、Ｒ＾８およびＲ＾９は同一か
   異なつてＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、ハロゲン
   、ニトロまたはＣＮを表わす｝〕 で表わされる２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
   ゾオキセピン。 ２）Ｒ＾１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、フエニルス
   ルフイニル、フェニルスルホニルおよびベンゾイルを表
   わし、この場合上記の意味におけるフェニル基は置換さ
   れており、そしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６およびＸは請求項１に定義の通りである請求項１に
   記載の化合物 I 。 ３）Ｒ＾１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、フエニルス
   ルフイニル、フェニルスルホニルおよびベンゾイルを表
   わし、この場合フェニル基は未置換であるか、または１
   〜２個の同一のまたは異なつたハロゲン原子で置換され
   、Ｒ＾２はＨを示し、そしてＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６およびＸは請求項１に定義の通りである請求項１
   に記載の化合物 I 。 ４）Ｒ＾１がＨ、ＣＮ、ニトロ、フェニルスルフィニル
   、フエニルスルホニルおよびベンゾイルを表わし、この
   場合フェニル基は未置換であるかまたは１〜２個の同一
   か異なつたハロゲン原子で置換され、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は水素原子を表わし、そし
   てＸは請求項１で特定化した想定される定義を有するＲ
   ＾８およびＲ＾９を持つたβの意味を有する請求項１に
   記載の化合物 I 。 ５）Ｒ＾１がＨ、ＣＮ、ニトロ、フェニルスルフィニル
   、フエニルスルホニルおよびベンゾイルを表わし、この
   場合フェニル基は未置換であるかまたは１個のハロゲン
   原子で置換され、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は水素原子を表わし、そしてＸは上記定義のＲ
   ＾７を持つたαの意味を有する請求項１に記載の化合物
   I 。 ６）（ａ）下記式II（ここでＲ＾１からＲ＾６は請求項
   １に定義の通り） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を下記式IIIまたはIVの化合物と ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 反応させるか、または （ｂ）下記式Ｖ（ここでＲ＾１〜Ｒ＾６は請求項１に定
   義の通り）の ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 化合物と下記式IIIまたはIVの化合物と反応 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） させるか、または （ｃ）下記式II（ここでＲ＾１〜Ｒ＾６は請求項１に定
   義の通り） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を下記式VIおよびVIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） と反応させるか、または （ｄ）下記式Ｖの化合物（ここでＲ＾１〜Ｒ＾６は請求
   項１に定義の通り）を ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 下記式VIおよびVIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） と反応させることからなる請求項１に記載 の化合物 I の製造方法。 ７）高血圧、狭心症、心不全、末梢血流障害、腸管運動
   障害、早産、気道障害、尿管または胆管、または痙攣状
   態を治療するための医薬製剤のための請求項１に記載の
   化合物 I の使用。 ８）高血圧、狭心症、心不全、末梢血流障害、腸管運動
   障害、早期陣痛、気道障害、尿管または胆管の閉鎖、ま
   たは痙攣状態の治療のための請求項１に記載の化合物
   I の有効量を含有する薬剤。 ９）心臓血管障害の治療のための化合物 I の使用。 １０）尿管痙攣の治療のための化合物 I の使用。 １１）閉鎖性気道障害の治療のための化合物 I の使用
   。 １２）鎮痙薬としての化合物 I の使用。