JPH06192203A - アミジノシクロヘキサン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 【構成】 【化１】 【効果】本発明により提供される化合物は、蛋白分解酵
素を阻害する性質を有し、細胞増殖抑制や膵炎に効果的
に作用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、タンパク分解酵素阻害
作用を有する化合物を提供するものであって、当該化合
物は、その備えている酵素阻害作用の故に、医療に用途
を有するものである。

【０００２】

【従来技術】生体内酵素、就中、トリプシン、キモトリ
プシン、トロンビン、プラスミン、カリクレイン等の酵
素は、血液凝固系、又はこれを溶解する線溶系、抗原抗
体反応に伴って惹起される事柄に関係する補体系に係わ
りを持っており、又、血圧上昇や下降に関与するもの、
更には各種炎症病態へ関与するもの等々がある。

【０００３】このようなプロテアーゼを活性化したり又
は阻害したりすること、とりわけ阻害することにより、
病状の治癒を行うことができることに着目し、種々の阻
害剤の合成が試みられ開発されている。既に、医療用と
して使用されているものもある。例えば、膵炎の治療に
使用されているトリプシン阻害作用を有するグアニジノ
カプロン酸エトキシカルボニルフェニルエステル、トリ
プシン、カリクレイン、プラスミン、トロンビンに強い
阻害作用を有するＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル
ｐ−（グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテー
トが慢性膵炎の治療に使用されている。

【０００４】トロンビン、トリプシン、補体等のタンパ
ク分解酵素を強力に阻害する性質を持っている６−アミ
ジノ−２−ナフチルｐ−グアニジノベンゾエートもやは
り膵炎の治療に使用されている。その他に、トリプシ
ン、トロンビン、プラスミンに対し、強い阻害活性を示
し、トリプシン誘発膵炎のラットの生存率改善が認めら
れたとする４−（２−サクシンイミドエチルチオ）フェ
ニル４−グアニジノベンゾエートも知られている。（日
薬理誌 ９１巻 ２８５ページ １９８８年）

【０００５】このように酵素阻害と治療については、試
行錯誤的に、化合物の合成と有効性を確認することでも
って探索が進められている状況下にある。近年、本発明
者等は、トリプシン様プロテアーゼ阻害作用を持ってい
るグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体
が、細胞の増殖に関与しているプロテアーゼを阻害する
ことを見つけた。同調細胞を使っての試験において、そ
の同調解除後に出現するプロテアーゼの活性を同化合物
が阻害し、ＤＮＡの合成遅延を起こしたことをつきとめ
ている。（化学と生物 ２９巻 Ｎｏ８ ４８５ペー
ジ） かくて、細胞の増殖を抑制することから、正常細
胞には作用を及ぼさず、異常細胞にのみ作用をする薬物
の探索へと発展している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、プロテ
アーゼとりわけトリプシン、トロンビン、プラスミン、
カリクレイン、トリプターゼ１７：１７、ＤＮＡ合成開
始に与かるプロテアーゼ（仮にトリガーゼと呼ぶ）、細
胞分裂開始に与かるプロデアーゼ等の酵素を阻害する性
質を持っている化合物の探索を行い、当該分野における
有用な化合物の提供を行うものであって、本発明は、式
（Ｉ）

【化１】 （式中Ｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、ｎ
は０〜２の整数を示す）で示されるアミジノシクロヘキ
サン誘導体及びその立体的異性体である式（ＩＩ）

【化２】 （式中Ｒ、ｎは前記と同じ）で示される化合物を提供す
るものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明により提供される
化合物は、次のようにして造られる。即ち、式（ＩＩ
Ｉ）

【化３】 （式中ｎは前記と同じ）で示される化合物又は式（Ｉ
Ｖ）

【化４】 （式中ｎは前記と同じ）で示される化合物とＨＯＲ（Ｒ
は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）で示
される化合物とをエステル化することによって造ること
ができる。

【０００８】ここにおいて、エステル化反応は、式（Ｉ
ＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される化合物或いはこれら化
合物の反応性誘導体とＨＯＲで示される化合物とを適宜
溶媒中で、撹拌混合することによって達成される。その
際、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される化合物にお
ける−ＣＯＯＨ遊離の状態でＨＯＲとエステル化する場
合にはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのようなエ
ステル合成に使用される縮合剤を使用するのがよい。

【０００９】一方、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）で示され
る化合物の反応性誘導体を使用する場合における反応性
誘導体しては、酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハラ
イド、クロル炭酸エチル、アセチルクロライドなどとの
混合酸無水物、１，１’−スルフィニルジイミダゾー
ル、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応生成
物などが挙げられる。本発明目的化合物を造るために使
用する式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される化合物
は、新規化合物であって、参考例として記載したところ
にしたがって造られるのであるが、本発明目的化合物を
造るうえにおいて、重要な位置を占める中間化合物であ
る。また、ＨＯＲで示される置換基を有していてもよい
フェノールを反応性誘導体（例えば Ｒ−Ｏ−ＳＯ−Ｏ
−Ｒ）に変えて、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で示さ
れる化合物と反応せることによっても本発明目的化合物
を得ることができる。ＨＯＲにおけるＲとしての置換基
を有していてもよいフェニルにおける置換基としては、
ＣＨ_３−、Ｃ_２Ｈ_５−、ｔ−Ｂｕｔ−、ＣＨ_３Ｏ−、Ｎ
Ｏ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５等が挙げられる。使用され
る適宜溶媒としては、使用する原料と反応しないもので
あれば、何でもよいが、エチルエーテル、イソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロル
エタン、ジクロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン等の有機
溶媒が挙げられ、反応は、室温乃至溶媒還流温度で撹拌
混合することにより進行する。

【００１０】本発明目的化合物は窒素原子を含んでいる
ので各種酸と塩体をつくるところ、これら塩体も本発明
の目的化合物に含まれるものである。ここにおける各種
酸との塩としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、炭酸塩などの無機
酸塩、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸などと
の有機スルホン酸塩、乳酸、クエン酸、コハク酸、酒石
酸、マレイン酸、フマール酸などの有機カルボン酸塩が
ある。これら各種塩体は相互に変換することもできる。
変換の具体的方法は炭酸塩を経由して行うのが好適であ
る。

【００１１】本発明により提供される目的化合物の酵素
阻害は次のようにして測定された。 （１）トリプシン阻害 ベンゾール−ＤＬ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリド２
１．８ｍｇを２ｍｌジメチルスルホキシドに溶かし、５
ｍＭの塩化カルシウムを含む０．１Ｍホウ酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．０）４８ｍｌを加え溶解したものを基質の溶液と
して使用した。別に、トリプシン３ｍｇを５ｍＭの塩化
カルシウムを含む０．１Ｍホウ酸緩衝液４０ｍｌに溶か
した酵素溶液を調整した。被検化合物については同緩衝
液で段階希釈して、所定濃度の溶液を調整した。基質溶
液１ｍｌに、酵素溶液０．２ｍｌを加え、被検化合物溶
液１．８ｍｌを加え、２５℃で１０分間インキュベート
した。３０％酢酸１ｍｌを加えて酵素反応を止め、Ｅｒ
ｌａｎｇｅｒらの方法を用いて４１０ｎｍにおける吸収
を測定して、加水分解された基質の量を求め、被検化合
物の濃度と基質の加水分解量との関係から、５０％阻害
を起こすのに要する被検化合物の濃度を求めＩＣ_５０値
とし、阻害活性の指標とした。

【００１２】（２）トロンビン阻害 Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ−Ｍｅｃを０．
１Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ８．０）に溶解し、１００μＭ
濃度の溶液を作り基質溶液とした。別に、トロンビン
（持田製薬製）５００Ｕを５ｍｌの０．１Ｍホウ酸緩衝
液（ｐＨ８．０）に溶かし、更に２０００倍に希釈し、
酵素溶液とした。被検化合物については、同緩衝液で段
階希釈して、所定濃度の溶液を調整した。基質溶液０．
５ｍｌに、２０μｌの酵素溶液及び被検化合物溶液０．
９８ｍｌを加え、３７℃で１０分間インキュベートし
た。３０％酢酸１ｍｌを加えて酵素反応を止め、系中に
生成した７−アミノ−４−メチルクマリンの蛍光を、励
起波長３８０ｎｍ、検出波長４１０ｎｍで吸収を測定
し、加水分解された基質の量を求め、被検化合物の濃度
と基質の加水分解量との関係から、５０％阻害を起こす
のに要する被検化合物の濃度を求め、ＩＣ_５０値とし、
阻害活性の指標とした。

【００１３】（３）トリプターゼ１７：１７（ＨｅＬａ
細胞中に存在するプロテアーゼ）及びトリガーゼ阻害 Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ−Ｍｅｃを１ｍ
ＭＣａＣｌ_２を含む０．１Ｍホウ酸緩衝液に溶かし、１
００μＭ濃度の溶液を作り、基質溶液とした。別に、ト
リプターゼ１７：１７及びトリガーゼの酵素溶液を、１
ｍＭＣａＣｌ_２を含む０．１Ｍホウ酸緩衝液を用い、先
の例に倣って調整した。被検化合物については、同緩衝
液で段階希釈して、所定濃度の溶液を調整した。基質溶
液１ｍｌに、酵素溶液２０μｌ及び被検化合物溶液０．
９８ｍｌを加え３７℃で６０分間インキュベートした。
３０％酢酸１ｍｌを加え、反応を止めた後、系中に生成
した７−アミノ−４−メチルクマリンの蛍光をトロンビ
ン阻害の場合と同様にして測定し、各々の酵素に対する
阻害効果につき、被検化合物のＩＣ_５０値を求め、阻害
活性の指標とした。

【００１４】

【実施例１】 ３−（トランス−４’−アミジノシクロヘキシル）プロ
ピオン酸４−ｔ−ブチルフェニルエステル塩酸塩 ４−ｔ−ブチルフェノール６．６１ｇ塩化チオニル２．
６２ｇ乾燥エーテル６０ｍｌの混合物に１０℃以下でピ
リジン３．４８ｇを滴下する。室温で３．５時間撹拌後
析出結晶を瀘別し濾液を減圧濃縮して７．８０ｇの油状
物を得る。この油状物にピリジン１０ｍｌ乾燥ＤＭＦ２
０ｍｌを加え氷冷し続いて３−（トランス−４’−アミ
ジノシクロヘキシル）プロピオン酸塩酸塩４．６９ｇを
添加する。室温で一晩撹拌後減圧濃縮し残渣にアセトン
５０ｍｌを加え、結晶を分散し濾取、アセトン洗浄す
る。得た結晶をＩＰＡで再結晶して表題化合物５．４０
ｇを得る。 ｍｐ２２３〜２２６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．５〜２．２（１２Ｈ，ｍ） １．２８（９Ｈ，ｓ） ２．２〜２．８（２Ｈ，ｍ） ６．９７（２Ｈ，ｄ） ７．３８（２Ｈ，ｄ） ８．９０（４Ｈ，ｄ） ここに得た化合物は、同調細胞の培養において、開始後
１０時３０分から１１時までの間において出現するプロ
テアーゼを２０μＭ濃度で１００％阻害することが判っ
た。

【００１５】

【実施例２】 ３−（トランス−４’−アミジノシクロヘキシル）プロ
ピオン酸２，４−ジメチルフェニルエステル塩酸塩１水
和物 ２，４−キシレノール５．３８ｇ塩化チオニル２．６２
ｇ乾燥エーテル６０ｍｌの混合物に１０℃以下でピリジ
ン３．４８ｇを滴下する。室温で４時間撹拌後析出結晶
を瀘別し濾液を減圧濃縮して６．６６ｇの油状物を得
る。この油状物にピリジン１０ｍｌ、乾燥ＤＭＦ２０ｍ
ｌを加え氷冷し続いて３−（トランス−４’−アミジノ
シクロヘキシル）プロピオン酸塩酸塩４．６９ｇを添加
する。室温で一晩撹拌後減圧濃縮し残渣にアセトン５０
ｍｌを加え結晶を分散し、濾取、アセトン洗浄した。得
た結晶を水１０ｍｌに懸濁し撹拌後濾取し冷水洗浄して
表題化合物４．７５ｇを得る。 ｍｐ１８８〜１８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．５〜２．４（１２Ｈ，ｍ） ２．０７（３Ｈ，
ｓ） ２．２７（３Ｈ，ｓ） ２．６０（２Ｈ，ｔ） ３．４
３（２Ｈ，ｓ） ６．８〜７．２（３Ｈ，ｍ） ８．９
３（４Ｈ，ｄ）

【００１６】

【実施例３】 トランス−４−アミジノシクロヘキサンカルボン酸４−
ｔ−ブチルフェニルエステル塩酸塩１／４水和物 ４−ｔ−ブチルフェノール７．９３ｇ塩化チオニル３．
１４ｇ乾燥エーテル６０ｍｌの混合物に１０℃以下でピ
リジン４．１８ｇを滴下する。室温で３．５時間撹拌後
析出結晶を瀘別し濾液を減圧濃縮して９．３８ｇの油状
物を得る。この油状物にピリジン１０ｍｌ、乾燥ＤＭＦ
２０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−アミジノ
シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩５ｇを添加する。室温
で一晩撹拌後減圧濃縮し残渣にアセトン５０ｍｌを加え
結晶を分散し濾取、アセトン洗浄する。得た結晶をＩＰ
Ａで再結晶して表題化合物６．６８ｇを得る。 ｍｐ２２６〜２２９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．５〜３．２（１０Ｈ，ｍ） １．３０（９Ｈ，
ｓ） ３．４７（１／２Ｈ，ｓ） ６．８〜７．６（４Ｈ，
ｍ） ８．９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） ９．１８（２Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）

【００１７】

【実施例４】 トランス−４−アミジノシクロヘキサンカルボン酸２，
４−ジメチルフェニルエステル塩酸塩１／４水和物 ２，４−キシレノール５．３８ｇ、塩化チオニル２．６
２ｇ、乾燥エーテル６０ｍｌの混合物に１０℃以下でピ
リジン３．４８ｇを滴下する。室温で４時間撹拌後析出
結晶を瀘別し濾液を濃縮する。残渣にピリジン１０ｍ
ｌ、乾燥ＤＭＦ２０ｍｌを加え、続いて氷冷下トランス
−４−アミジノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩４．１
３ｇを添加する。室温で一晩撹拌後、減圧濃縮し残渣に
アセトン５０ｍｌを加え一晩放置する。析出結晶を濾取
しアセトン洗浄しＩＰＡ−ＩＰＥ混液で再結晶して表題
化合物３．２４を得る。 ｍｐ１８１〜１８３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．５〜３．２（１０Ｈ，ｍ） ２．０７（３Ｈ，
ｓ） ２．２７（３Ｈ，ｓ） ３．４３（１／２Ｈ，ｓ） ６．７〜７．２（３Ｈ，ｍ） ８．８３（２Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ ｓ） ９．１２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）

【００１８】

【実施例５】 ３−（トランス−４’−アミジノシクロヘキシル）プロ
ピオン酸４−ベンジルフェニルエステル塩酸塩１／２水
和物 ４−ベンジルフェノール１．７３ｇ，塩化チオニル０．
５６ｇ、乾燥エーテル５０ｍｌの混合物に１０℃以下で
ピリジン０．７４ｇを滴下する。室温で４時間撹拌後析
出結晶を瀘別し濾液を減圧濃縮する。残渣にピリジン
７．５ｍｌ、乾燥ＤＭＦ１５ｍｌを加え、続いて氷冷下
３−（トランス−４’−アミジノシクヘキシル）プロピ
オン酸塩酸塩１．００ｇを添加する。室温で一晩撹拌
後、減圧濃縮し、残渣にＩＰＥを加え上澄みを除去し、
アセトン３０ｍｌを加え室温で一晩撹拌する。析出結晶
を濾取し、アセトン洗浄し、表題化合物０．９９ｇを得
る。 ｍｐ１４３〜１４５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．５〜２．８（１０Ｈ，ｍ） ３．４３（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ｓ） ３．９４（２Ｈ，ｓ） ７．０１（２Ｈ，ｄ） ７．２６（５Ｈ，ｓ） ７．３０（２Ｈ，ｄ） ８．９０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） ９．０４（２
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）

【００１９】

【実施例６】 トランス−４−アミジノシクロヘキサンカルボン酸４−
ベンジルフェニルエステル塩酸塩 ４−ベンジルフェノール１．９６ｇ、塩化チオニル０．
６３ｇ、乾燥エーテル５０ｍｌの混合物に１０℃以下
で、ピリジン０．８４ｇを滴下する。室温で４時間撹拌
後、析出結晶を瀘別し、濾液を濃縮する。残渣にピリジ
ン７．５ｍｌ）乾燥ＤＭＦ１５ｍｌを加え、続いて氷冷
下、トランス−４−アミジノシクロヘキサンカルボン酸
塩酸塩１．００ｇを添加する。室温で一晩撹拌後、減圧
濃縮し残渣にＩＰＥを加え上澄みを除去し、アセトン３
０ｍｌを加え、室温で一晩撹拌する。析出結晶を濾取
し、アセトン、ヘキサン洗浄し、表題化合物１．２２ｇ
を得る。 ｍｐ１４７〜１５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．６〜２．７（１０Ｈ，ｍ） ３．９６（２Ｈ，
ｓ） ７．０６（２Ｈ，ｄ） ７．３０（５Ｈ，ｓ） ７．３３（２Ｈ，ｄ） ９．０３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ） ９．２６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）

【００２０】

【参考例１】 トランス−４−ハイドロキシメチルシクロヘキサンカル
ボン酸メチルエステル トランス−４−メトキシカルボニルシクロヘキサンカル
ボン酸９３．１ｇ、乾燥ＴＨＦ２５０ｍｌの混合物を−
２０〜−２５℃に冷却し、窒素雰囲気下同温度にてボラ
ン−テトラヒドロフランコンプレックス（１モル濃度Ｔ
ＨＦ溶液）５００ｍｌを滴下する。滴下終了後さらに３
時間同温度で撹拌した後ゆっくり０℃まで昇温させ、氷
冷下撹拌を５ｈｒ続ける。続いて室温まで自然昇温させ
た後、氷水冷却下氷水３００ｍｌを加え、さらに炭酸カ
リ１２０ｇを添加する。室温まで昇温後上層を分取し、
下層をエーテルで二回抽出し先の上層とエーテル層をあ
わせて無水硫酸マグネシウム乾燥した後減圧濃縮すると
無色の油状物７８．３６ｇを得る。これを減圧蒸留しｂ
ｐ１２２〜１２５℃／３ｍｍＨｇの留分を分取し無色油
状の表題化合物６４．９ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ０．５〜２．６（１０Ｈ，ｍ） ２．０５（１Ｈ，
ｓ） ３．４３（２Ｈ，ｄ） ３．６５（３Ｈ，ｓ）

【００２１】

【参考例２】 トランス−４−クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸
メチルエステル トランス−４−ハイドロキシメチルシクロヘキサンカル
ボン酸メチルエステル５６．１１ｇ、ピリジン３０．９
４ｇ、クロロホルム２８０ｍｌの混合物に氷水冷却下１
０℃以下にて塩化チオニル４６．５５ｇを滴下する。氷
水冷却下０．５時間、続いて室温で一晩撹拌し、続いて
３時間加熱還流する。反応混合物を水洗し、クロロホイ
ルム層を無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮し残渣
を減圧蒸留して、ｂｐ１１８〜１１９℃／９ｍｍＨｇの
留分を分取し油状の表題化合物５９．４３ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ０．５〜２．６（１０Ｈ，ｓ） ３．３８（２Ｈ，
ｄ） ３．６５（３Ｈ，ｓ） なお塩化チオニルの代わりに臭化チオニルを使用し同様
にして、合成したトランス−４−ブロムメチルシクロヘ
キサンカルボン酸メチルエステルは ｂｐ１３３〜１３
６℃／９ｍｍＨｇを示す。 ＭＮＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ０．５〜２．６（１０Ｈ，ｓ） ３．２５（２Ｈ，
ｄ） ３．６３（３Ｈ，ｓ，）

【００２２】

【参考例３】 トランス−４−クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸 水酸化ナトリウム１．１４ｇ、水２５ｍｌの溶液に氷冷
下トランス−４−クロロメチルシクロヘキサンカルボン
酸メチルエステル５．００ｇを加え、続いて室温で２４
時間撹拌する。反応液をトルエンで洗浄し、水層を希塩
酸でｐＨ２とし析出結晶を濾取、水洗、乾燥して白色の
表題化合物４．４９ｇを得る。 ｍｐ９１〜９４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ０．５〜２．７（１０Ｈ，ｍ） ３．３７（２Ｈ，
ｄ） １１．３２（１Ｈ，ｓ） この結晶２ｇを氷冷下、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
２．８３ｍｌメタノール２０ｍｌの混合溶液に加え溶解
する。減圧濃縮し、残渣にアセトンを加え結晶を濾取す
れば、表題化合物のナトリウム塩２．２４ｇが白色結晶
として得られる。

【００２３】

【参考例４】 ３−（トランス−４’−カルボキシシクロヘキシル）−
２−エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエステル ６０％油性水素化ナトリウム７．２５ｇ、乾燥ＤＭＦ１
２０ｍｌの混合物に氷冷下１０℃以下にてマロン酸ジエ
チル２９．０３ｇを滴下し同温度で１５分、室温で３０
分撹拌する。続いてヨウ化ナトリウム０．４５ｇ、トラ
ンス−４−クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸ナト
リウム塩３０ｇを添加し１２０℃で１２時間撹拌する。
反応混合物を冷却後、氷水４８０ｍｌに注ぎトルエンで
洗浄し、続いて希塩酸でｐＨ２〜３としトルエンで抽出
する。トルエン層を水洗、無水硫酸マグネシウム乾燥、
減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノールを溶離液
としたシリカゲルカラムクロマトフラフィーに付し表題
化合物を油状物として３２．３５ｇ得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ０．５〜２．７（１２Ｈ，ｍ） １．２７（６Ｈ，
ｔ） ３．４２（１Ｈ，ｔ） ４．２０（４Ｈ，ｑ）

【００２４】

【参考例５】 ３−（トランス−４’−カルボキサミドシクロヘキシ
ル）−２−エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエス
テル ３−（トランス−４’−カルボキシシクロヘキシル）−
２−エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエステル
９．２３ｇ、トリエチルアミン３．６４ｇ、乾燥クロロ
ルム６５ｍｌの混合物を−２０℃に冷却する。−１５〜
−２０℃にてクロル炭酸エチル３．９１ｇを滴下し同温
度にて３０分撹拌後−１０℃まで昇温させる。続いて−
１５〜−２０℃にて乾燥アンモニアガスを反応液内へ１
時間導入する。氷水冷却下撹拌を２時間行い減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解し水洗、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥後、減圧濃縮してガラス状物９．５９ｇを得
る。これをトルエン−酢酸エチルを溶離液としシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し表題化合物を白色結
晶として６．７７ｇを得る。 ｍｐ６４〜６７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．５〜２．７（１２Ｈ，ｍ） １．２０（６Ｈ，
ｔ） ３．４２（１Ｈ，ｔ） ４．１３（４Ｈ，ｑ） ６．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） ７．０３（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）

【００２５】

【参考例６】 ３−（トランス−４’−シアノシクロヘキシル）−２−
エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエステル ３−（トランス−４’−カルボキサミドシクロヘキシ
ル）−２−エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエス
テル５ｇ、ピリジン２０ｍｌの混合物に塩化ベンゼンス
ルホニル８．８５ｇを室温でゆっくり滴下する。室温で
２時間撹拌後、氷水にあけトルエンで抽出し、水、希塩
酸、重曹水、水と順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム乾燥する。減圧濃縮し残渣をトルエン−酢酸エチルを
溶離液としシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、無色液体の表題化合物４．４６ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ０．５〜２．７（１２Ｈ，ｍ） １．２５（６Ｈ，
ｔ） ３．３７（１Ｈ，ｔ） ４．１８（４Ｈ，ｑ） ＩＲ：２２４０ｃｍ^−１（ＣＮ）

【００２６】

【参考例７】 ３−（トランス−４’−アミジノシクロヘキシル）プロ
ピオン酸塩酸塩 ３−（トランス−４’−シアノシクロヘキシル）−２−
エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエステル３１．
９ｇ、乾燥エタノール５０ｍｌの混合物に−５〜０℃に
て乾燥した塩化水素ガスを通し飽和する。氷冷下撹拌を
３時間行い一晩氷冷下放置する。氷冷下減圧にて過剰の
塩化水素を除去し、１０℃以下で乾燥エタノール１２５
ｍｌを加える。続いて１０℃以下で乾燥アンモニアガス
を通し飽和し、同温度で３時間撹拌後、室温で一晩放置
する。析出結晶を瀘別し、濾液を減圧濃縮し残渣に６Ｎ
−塩酸１１０ｍｌを加え４５時間加熱還流する。減圧濃
縮し残渣に水１６０ｍｌを加え希水酸化ナトリウムにて
ｐＨ７．５とし析出結晶を濾取、水、アセトンで順次洗
浄する。得た結晶を水２５０ｍｌに懸濁し希塩酸でｐＨ
２とし濾過後、濾液に希水酸化ナトリウムを加えｐＨ
７．５とする。析出結晶を濾取し、水、アセトンで洗浄
して、１５．２９ｇの白色結晶を得る。この結晶をＩＮ
−塩酸８５ｍｌに加熱溶解後、減圧濃縮し残渣にアセト
ンを加え結晶を分散し、濾取、アセトン洗浄すれば表題
化合物１４．８６ｇを得る。 ｍｐ２６６〜２６７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ０．５〜２．８（１２Ｈ，ｍ） ２．２３（２Ｈ，
ｔ） ８．８７（４Ｈ，ｄ） １１．５〜１２．５（１Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）

【００２７】

【参考例８】 トランス−４−アミジノシクロヘキサンカルボン酸塩酸
塩 トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸４０
ｇ、乾燥エタノール１００ｍｌの混合液に０℃以下で乾
燥塩化水素ガスを通し飽和する。氷冷下撹拌３時間、続
いて氷冷下一晩放置する。氷冷下減圧にて過剰の塩化水
素を除去し、１０℃以下で乾燥エタノール２００ｍｌを
加える。続いて１０℃以下で乾燥アンモニアガスを通し
飽和し、同温度で３時間撹拌後室温で一晩放置する。析
出結晶を瀘別し濾液を減圧濃縮し残渣に６Ｎ−塩酸水２
００ｍｌを加え、３０時間加熱還流する。減圧濃縮し、
残渣に水２００ｍｌを加え、希水酸化ナトウムにてｐＨ
７．５とし析出結晶を濾取、水、アセトンで順次洗浄す
る。得た結晶を水２００ｍｌに懸濁し希塩酸でｐＨ２と
し溶解後、活性炭を加え濾過する。濾液に希水酸化ナト
リウムを加えｐＨ７．５とし析出結晶を濾取し、水、ア
セトンで順次洗浄して、３２．４６ｇの白色結晶を得
る。この結晶を１Ｎ−塩酸２１０ｍｌに溶解し、減圧濃
縮し残渣にアセトン１５０ｍｌを加え結晶を分散する。
結晶を濾取しアセトン洗浄すれば表題化合物３５．１１
ｇを得る。 ｍｐ２７２〜２７３℃

【００２８】酵素阻害効果を表１に示す。

【表１】

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 （式中Ｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で示されるアミジノシクロヘキ
   サン誘導体
2. 【請求項２】式 【化２】 （式中Ｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で示されるアミジノシクロヘキ
   サン誘導体
3. 【請求項３】式 【化３】 （式中ｎは０〜２の整数を示す）で示されるアミジノシ
   クロヘキサンカルボン酸
4. 【請求項４】式 【化４】 （式中ｎは０〜２の整数を示す）で示されるアミジノシ
   クロヘキサンカルボン酸