JPS6039263B2 - （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸 - Google Patents
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸Info
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- JPS6039263B2 JPS6039263B2 JP11559278A JP11559278A JPS6039263B2 JP S6039263 B2 JPS6039263 B2 JP S6039263B2 JP 11559278 A JP11559278 A JP 11559278A JP 11559278 A JP11559278 A JP 11559278A JP S6039263 B2 JPS6039263 B2 JP S6039263B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中、Ｘは水素原子を、Ｙは水素原子またはペンジル
オキシカルボニル基を示す。
オキシカルボニル基を示す。
）で表わされる。（る，服）‐３−ァミノー２ーヒドロ
キシ‐４−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸またはその塩に
関するものであり、この化合物は（冬，服）−３ーアミ
ノ一２−ヒドロキシー４一ｐ−ヒドロキシフェニルプタ
ノィル−（Ｓ）−ロイシンの原料として有用なものであ
る。さきに梅沢らは放線菌に属するべスタチン生産菌を
培養し、その培養物からアミノベフ。
キシ‐４−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸またはその塩に
関するものであり、この化合物は（冬，服）−３ーアミ
ノ一２−ヒドロキシー４一ｐ−ヒドロキシフェニルプタ
ノィル−（Ｓ）−ロイシンの原料として有用なものであ
る。さきに梅沢らは放線菌に属するべスタチン生産菌を
培養し、その培養物からアミノベフ。
チダーゼＢ、ロイシンアミノベプチダーゼ及びブレオマ
イシンの加水分解酵素に対し強力な阻害作用を有するべ
スタチン〔（＄，細）‐３−ァミノ‐２‐ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイルー（Ｓ）−ロイシン〕を軍離し
た。（例えば特関昭５１−７１８７公報参照）。本発明
者らはこのべスタチンの優れた生理活性に着目し、先に
その合成による製造法並びにべスタチンと同様に生理活
性のあることが期待されるべスタチンの構造に類以する
新規べプチドの製造法について種々検討し、一般式 （ここでＲ，は、低級アルキル基、シクロアルカノアル
キル基、フェニル基、ベンジル基、または置換ペンジル
基を、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、メルカブトアルキル基、力ルボキサミドアル
キル基、アルコキシアルキル基、アルキルメルカプトア
ルキル基、カルボキシアルキル基、アリール基、アラル
キル基または置換アラルキル基を示す。
イシンの加水分解酵素に対し強力な阻害作用を有するべ
スタチン〔（＄，細）‐３−ァミノ‐２‐ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイルー（Ｓ）−ロイシン〕を軍離し
た。（例えば特関昭５１−７１８７公報参照）。本発明
者らはこのべスタチンの優れた生理活性に着目し、先に
その合成による製造法並びにべスタチンと同様に生理活
性のあることが期待されるべスタチンの構造に類以する
新規べプチドの製造法について種々検討し、一般式 （ここでＲ，は、低級アルキル基、シクロアルカノアル
キル基、フェニル基、ベンジル基、または置換ペンジル
基を、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、メルカブトアルキル基、力ルボキサミドアル
キル基、アルコキシアルキル基、アルキルメルカプトア
ルキル基、カルボキシアルキル基、アリール基、アラル
キル基または置換アラルキル基を示す。
）で表わされるべスタチン及びその頚以化合物を合成し
た。
た。
（特願昭５１−８５９９２参照）。本発明者らは更に研
究を進め、一般式（１）の本発明化合物とくＳ）−ロイ
シンの縮合により、（＄，駅）‐３‐アミノ−２ーヒド
ロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニルブタノイル−（Ｓ
）ーロィシンを合成し、そのアミノベプチダーゼＢに対
する阻害作用を試験したところ、この化合物がべスタチ
ンおよび上記特糠昭５１−８５９９２に記載されている
（波Ｓ，舵Ｓ）‐３‐アミノ‐２−ヒドロキシ−４−ｐ
−ヒドロキシフヱニルブタノイルー（Ｓ）ーロィシンに
比べて約１４倍の効果を有することを見出した。本発明
化合物はこのように優れた効果を有する（＄，駅）−３
−アミノー２‐ヒドロキシ−４‐ｐ−ヒドロキシフエニ
ルプタノイル−（Ｓ）・ーロィシンの原料として有用な
ものである。
究を進め、一般式（１）の本発明化合物とくＳ）−ロイ
シンの縮合により、（＄，駅）‐３‐アミノ−２ーヒド
ロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニルブタノイル−（Ｓ
）ーロィシンを合成し、そのアミノベプチダーゼＢに対
する阻害作用を試験したところ、この化合物がべスタチ
ンおよび上記特糠昭５１−８５９９２に記載されている
（波Ｓ，舵Ｓ）‐３‐アミノ‐２−ヒドロキシ−４−ｐ
−ヒドロキシフヱニルブタノイルー（Ｓ）ーロィシンに
比べて約１４倍の効果を有することを見出した。本発明
化合物はこのように優れた効果を有する（＄，駅）−３
−アミノー２‐ヒドロキシ−４‐ｐ−ヒドロキシフエニ
ルプタノイル−（Ｓ）・ーロィシンの原料として有用な
ものである。
以下に本発明について具体的に述べる。
本発明の一般式（１）で表わされる（公，級）−ァミ／
酸またはその塩は次式（ｍ）で表わされるニトリル誘導
体（式中、×およびＹは前記と同じ） を加水分解し、得られる対応するカルボン酸を吊法によ
って光学分割することによって得られる。
酸またはその塩は次式（ｍ）で表わされるニトリル誘導
体（式中、×およびＹは前記と同じ） を加水分解し、得られる対応するカルボン酸を吊法によ
って光学分割することによって得られる。
また式（１）および（ｍ）におけるアミノ基の保護基と
してはべプチド化学で使用される公知のアミノ保護基を
全て使用できるが、好ましくはアシル型保護基としてホ
ルミル、ァセチル、トリフルオロアセチル、置換および
未置換ペンゾィルなど、ウレタン型保護基として置換お
よび未置換ペンジルオキシカルボニル、炭素数１ないし
６のアルコキシカルボニル、シクロアルカノオキシカル
ボニルなど、その他の保護基として、置換および未置換
アリールスルホニル、フタリン、ｏ−ニトロフエニルス
ルフエニル、トリチルなどがあげられる。このニトリル
の加水分解は常法によって、例えば塩酸または硫酸等の
酸の存在下に加熱する等の方法によって行うことができ
る。
してはべプチド化学で使用される公知のアミノ保護基を
全て使用できるが、好ましくはアシル型保護基としてホ
ルミル、ァセチル、トリフルオロアセチル、置換および
未置換ペンゾィルなど、ウレタン型保護基として置換お
よび未置換ペンジルオキシカルボニル、炭素数１ないし
６のアルコキシカルボニル、シクロアルカノオキシカル
ボニルなど、その他の保護基として、置換および未置換
アリールスルホニル、フタリン、ｏ−ニトロフエニルス
ルフエニル、トリチルなどがあげられる。このニトリル
の加水分解は常法によって、例えば塩酸または硫酸等の
酸の存在下に加熱する等の方法によって行うことができ
る。
次に本発明化合物から最終目的化合物を合成する方法に
ついて具体的に説明する。
ついて具体的に説明する。
一般式（１）で表わされる（＄，服）−ァミ／酸と（Ｓ
）−ロィシンの縮合方法としてはジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１−エチル一３一（３ージメチルアミノプ
ロピル）ーカルボジイミドなどを用いるカルボジイミド
法、ヒドラジドからのアジド法、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチルなどを用いる混合酸無水物法、シア
ノメチルェステル、ビニルェステル、置換および禾置換
フェニルェステル、チオフェニルェステル、ヒドロキシ
コハク酸ィミドェステルなどの活性ェステル法、アセト
キシム、シクロヘキサノンオキシムなどを用いるｏ−ア
シルヒドロキシルアミン誘導体法、カルボニルジィミダ
ゾールなどを用いるＮーアシル化合物法はどがあげられ
る。
）−ロィシンの縮合方法としてはジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１−エチル一３一（３ージメチルアミノプ
ロピル）ーカルボジイミドなどを用いるカルボジイミド
法、ヒドラジドからのアジド法、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチルなどを用いる混合酸無水物法、シア
ノメチルェステル、ビニルェステル、置換および禾置換
フェニルェステル、チオフェニルェステル、ヒドロキシ
コハク酸ィミドェステルなどの活性ェステル法、アセト
キシム、シクロヘキサノンオキシムなどを用いるｏ−ア
シルヒドロキシルアミン誘導体法、カルボニルジィミダ
ゾールなどを用いるＮーアシル化合物法はどがあげられ
る。
また縮合に用いる溶媒としては通常のべプチド結合に用
いられる溶媒を使用できる。
いられる溶媒を使用できる。
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのェステル類
、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類、アセトニトリルなどのニトリル類などが使用で
きる。アミノ基が保護された一般式（１）の化合物とカ
ルボキシル基が保護されていない（Ｓ）−ロィシンを活
性ェステル法で縮合する場合は水と混和する有機溶媒を
用い、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウムなどの無
機塩基あるいはトリェチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの有機第３塩基の存在下縮合反応を行うとよい。
キサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのェステル類
、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類、アセトニトリルなどのニトリル類などが使用で
きる。アミノ基が保護された一般式（１）の化合物とカ
ルボキシル基が保護されていない（Ｓ）−ロィシンを活
性ェステル法で縮合する場合は水と混和する有機溶媒を
用い、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウムなどの無
機塩基あるいはトリェチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの有機第３塩基の存在下縮合反応を行うとよい。
かくして得られた保護された目的物はパラジウムを触媒
とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフルオロ酢酸
、有機溶媒中の塩化水素、アルカリによるケン化、ヒド
ラジン、液体アンモニア中の金属ナトリウム、液体フッ
化水素などべプチド化学における公知の保護基の除去法
によって保護基を除去し、式（ロ）で表わされる目的物
を得ることができる。
とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフルオロ酢酸
、有機溶媒中の塩化水素、アルカリによるケン化、ヒド
ラジン、液体アンモニア中の金属ナトリウム、液体フッ
化水素などべプチド化学における公知の保護基の除去法
によって保護基を除去し、式（ロ）で表わされる目的物
を得ることができる。
次に最終目的化合物（０）のアミノベプチダーゼＢに対
する優れた阻害効果について述べる。
する優れた阻害効果について述べる。
アミノベプチダーゼＢに対する阻害活性試験法：ァミノ
ベプチダーゼＢ活性の測定はホプスら〔Ｖ．Ｋ．ＨＯＰ
ＳＵ， Ｋ．Ｋ．ＭＡＫＩＮＥＮ ，Ｇ．ＧＬＥＮＮＥ
Ｒ， ＡＪｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ひ ａｎｄＢｉｏｐｈ＄ｉｃｓｌ１４，５５７（１９６
６）の方法を改良して行なった。すなわち、０．１ｍＭ
のアルギニンーＢ−ナフチルアミド０．３私に０．１Ｍ
トリスー塩酸緩衝液１．０のＺ、検体を含む溶液０．７
叫を加えた混合溶液（ｐＨ７．０）を８７０で３分間加
熱したのち、ホプスらの方法と同様の酵素精製法により
セフアデックス■Ｇ−１００を用いて精製したアミノベ
プチダーゼＢ溶液を０．２叫加え、３７０で３び分間反
応させたのち、１．０爪９／叫の濃度にガーネットＧＢ
Ｃ（ｏ−アミノアゾトルェンジアゾニウム塩）を含み、
１．０％の濃度にツイン■２０を含む１．０Ｍ酢酸緩衝
液（ｐＨ４．２）０．６の‘を加え、室温に１８分間放
置したのち、５３仇ｍにおける吸光度（ａ）を測定した
。同時に検体を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光
度（ｂ）を測定し、アミノベプチダーゼＢ阻害率を（ｂ
−ａ）／ｂ×１００により計算した。結果：上記試験法
により各検体の幾つかの濃度にえける阻害率を求め、そ
れにより５０％阻害（ＩＤ５ｏ）を帰納した。
ベプチダーゼＢ活性の測定はホプスら〔Ｖ．Ｋ．ＨＯＰ
ＳＵ， Ｋ．Ｋ．ＭＡＫＩＮＥＮ ，Ｇ．ＧＬＥＮＮＥ
Ｒ， ＡＪｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ひ ａｎｄＢｉｏｐｈ＄ｉｃｓｌ１４，５５７（１９６
６）の方法を改良して行なった。すなわち、０．１ｍＭ
のアルギニンーＢ−ナフチルアミド０．３私に０．１Ｍ
トリスー塩酸緩衝液１．０のＺ、検体を含む溶液０．７
叫を加えた混合溶液（ｐＨ７．０）を８７０で３分間加
熱したのち、ホプスらの方法と同様の酵素精製法により
セフアデックス■Ｇ−１００を用いて精製したアミノベ
プチダーゼＢ溶液を０．２叫加え、３７０で３び分間反
応させたのち、１．０爪９／叫の濃度にガーネットＧＢ
Ｃ（ｏ−アミノアゾトルェンジアゾニウム塩）を含み、
１．０％の濃度にツイン■２０を含む１．０Ｍ酢酸緩衝
液（ｐＨ４．２）０．６の‘を加え、室温に１８分間放
置したのち、５３仇ｍにおける吸光度（ａ）を測定した
。同時に検体を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光
度（ｂ）を測定し、アミノベプチダーゼＢ阻害率を（ｂ
−ａ）／ｂ×１００により計算した。結果：上記試験法
により各検体の幾つかの濃度にえける阻害率を求め、そ
れにより５０％阻害（ＩＤ５ｏ）を帰納した。
その結果を第１表に示す。第１表
上表の結果から明らかなように最終目的化合物（Ｄ）の
アミノベプチダーゼＢに対すよ阻害効果は対照とした（
派Ｓ，釈Ｓ）−３‐ァミノ−２‐ヒドロキシ−４一ｐー
ヒドロキシフヱニルプタノイルー（Ｓ）−ロイシンまた
はべスタチンに比べて１／１４の濃度で同等の効果であ
り、最終目的化合物（ロ）が優れた新規生理活性物質で
あることがわかる。
アミノベプチダーゼＢに対すよ阻害効果は対照とした（
派Ｓ，釈Ｓ）−３‐ァミノ−２‐ヒドロキシ−４一ｐー
ヒドロキシフヱニルプタノイルー（Ｓ）−ロイシンまた
はべスタチンに比べて１／１４の濃度で同等の効果であ
り、最終目的化合物（ロ）が優れた新規生理活性物質で
あることがわかる。
以下に本発明化合物（１）の製造法について述べる。
実施例
Ｎーベンジルオキシカルボニルー（＄，級）一３ーアミ
ノー２ーヒドロキシー４一ｐーヒドロキシフェニル酪酸
の合成（２ＲＳ，駅）‐３ーアミノ‐２‐ヒドロキシ−
４一ｐーヒドロキシフェニル酪酸の合成Ｎ−ペンジルオ
キシカルボニル一（２ＲＳ，服）‐３−アミノ‐２‐ヒ
ドロキシ‐４‐ｐ‐ヒドロキシフェニルブチロニトリル
の油状物３０．０夕を濃塩酸２００の‘、ジオキサン２
００の上にとかし、アニソール１７．２０夕を加えて４
時間加熱還流する。
ノー２ーヒドロキシー４一ｐーヒドロキシフェニル酪酸
の合成（２ＲＳ，駅）‐３ーアミノ‐２‐ヒドロキシ−
４一ｐーヒドロキシフェニル酪酸の合成Ｎ−ペンジルオ
キシカルボニル一（２ＲＳ，服）‐３−アミノ‐２‐ヒ
ドロキシ‐４‐ｐ‐ヒドロキシフェニルブチロニトリル
の油状物３０．０夕を濃塩酸２００の‘、ジオキサン２
００の上にとかし、アニソール１７．２０夕を加えて４
時間加熱還流する。
ジオキサンを減圧で蟹去し、塩酸溶液をェーブルで流糠
し、水層を減圧濃縮、乾固する。次いで残糟に水３００
のとを加え、不溶物を炉去し、同量のアセトンを加えた
のちアンモニア水でｐＨ５．５に調節する。
し、水層を減圧濃縮、乾固する。次いで残糟に水３００
のとを加え、不溶物を炉去し、同量のアセトンを加えた
のちアンモニア水でｐＨ５．５に調節する。
一夜冷蔵庫に放置し、析出した結晶を炉取すると（波Ｓ
，駅）‐３ーアミノー２ーヒドロキシー４−ｐ−ヒドロ
キシフェニル酪酸１２．６１夕が得られる。
，駅）‐３ーアミノー２ーヒドロキシー４−ｐ−ヒドロ
キシフェニル酪酸１２．６１夕が得られる。
Ｒｆｏ．２０
ＮＭＲスペクトル（ＣＦ３Ｃ００Ｈ）６ニ３．３（ｍ，
２８，）， ４．０〜４．５（ｍ，ＩＨ，ＣＨ−ＮＨ２），４．７（
ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４位，ＣＨ−ＯＨ），６．５〜７．８（
ｍ，知日，〇日，Ｃ〇〇Ｈ）．（斑Ｓ，駅）‐３‐アミ
ノ‐２‐ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸
７．２０夕をペンジルＳ−４，６−ジメチルピリミジン
−２一イルチオカーボネート１１．２１夕を用いて、常
法（ＴＮａ餌ｓａｗａｅｔａｌ．，Ｂ血．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐａｎ，４６，１２６９（１９７３）．）に
よりペンジルオキシカルボニル化し、次いでジシクロヘ
キシルアミンで結晶させると、Ｎ−ペンジルオキシカル
ボニル‐（狐Ｓ，駅）−３−アミノ‐２ーヒドロキシ−
４‐ｐーヒドロキシフェニル酪酸ジシクロヘキシルアミ
ン塩１５．２８夕が得られる。
２８，）， ４．０〜４．５（ｍ，ＩＨ，ＣＨ−ＮＨ２），４．７（
ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４位，ＣＨ−ＯＨ），６．５〜７．８（
ｍ，知日，〇日，Ｃ〇〇Ｈ）．（斑Ｓ，駅）‐３‐アミ
ノ‐２‐ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸
７．２０夕をペンジルＳ−４，６−ジメチルピリミジン
−２一イルチオカーボネート１１．２１夕を用いて、常
法（ＴＮａ餌ｓａｗａｅｔａｌ．，Ｂ血．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐａｎ，４６，１２６９（１９７３）．）に
よりペンジルオキシカルボニル化し、次いでジシクロヘ
キシルアミンで結晶させると、Ｎ−ペンジルオキシカル
ボニル‐（狐Ｓ，駅）−３−アミノ‐２ーヒドロキシ−
４‐ｐーヒドロキシフェニル酪酸ジシクロヘキシルアミ
ン塩１５．２８夕が得られる。
得られた粗ジシクロヘキシルアミン塩１５．２２夕をメ
タノール−酢酸エチル一石油エーテルから再結晶すると
一番結晶として、光学不純なＮ−ペンジルオキシカルボ
ニル−（＄，級）−３−アミノー２ーヒドロキシー４一
ｐーヒドロキシフエニル酪酸ジシクロヘキシルアミン塩
３．２０夕が得られる。母液を濃縮乾間し、残澄を酢酸
エチルーェーテルから３回沈澱すると、光学純粋なＮ−
ペンジルオキシカルボニル‐（＄，波）‐３−ァミノー
２−ヒドロキシー４−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸ジシ
クロヘキシルアミン塩５．０２夕が得られるＭ．ｐ．１
２１一１２２００；〔Ｑ〕鰍十５５．３０〈Ｃ＝４．２
２，ＡｃＯＨ）なお出発物質として用いるＮ−ペンジル
オキシカルポニル−（２ＲＳ，錨）‐３ーアミノ‐２ー
ヒドロキシー４−ｐーヒドロキシフエニルブチロニトリ
ルは次のようにして合成された。
タノール−酢酸エチル一石油エーテルから再結晶すると
一番結晶として、光学不純なＮ−ペンジルオキシカルボ
ニル−（＄，級）−３−アミノー２ーヒドロキシー４一
ｐーヒドロキシフエニル酪酸ジシクロヘキシルアミン塩
３．２０夕が得られる。母液を濃縮乾間し、残澄を酢酸
エチルーェーテルから３回沈澱すると、光学純粋なＮ−
ペンジルオキシカルボニル‐（＄，波）‐３−ァミノー
２−ヒドロキシー４−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸ジシ
クロヘキシルアミン塩５．０２夕が得られるＭ．ｐ．１
２１一１２２００；〔Ｑ〕鰍十５５．３０〈Ｃ＝４．２
２，ＡｃＯＨ）なお出発物質として用いるＮ−ペンジル
オキシカルポニル−（２ＲＳ，錨）‐３ーアミノ‐２ー
ヒドロキシー４−ｐーヒドロキシフエニルブチロニトリ
ルは次のようにして合成された。
ＮーベンジルオキシカルボニルーＤ−チロシン６３．０
夕、３，５ージメチルピラゾール１９．２夕をクロロホ
ルム３００の‘テトラヒドロラン２００の‘に熔解し−
１０℃に冷却する。
夕、３，５ージメチルピラゾール１９．２夕をクロロホ
ルム３００の‘テトラヒドロラン２００の‘に熔解し−
１０℃に冷却する。
次いでジシクロヘキシルカルボジィミド４１．２夕を加
え、同じ温度で１時間、次いで、室温で一夜反応させる
。析出した結晶を炉液を減圧で濃縮乾固する。残笹をク
ロロホルム−ｎーヘキサンから２回再結晶すると、Ｎー
ベンジルオキシカルボニルーＤーチロシン−３，５ジメ
チルピラゾリド５５．４夕が得られる。〔収率７０．４
％ ｍ．ｐ．１３４一６００，〔Ｑ〕姿８−６１．７ｏ
（１．２，ＡｃＯＨ）〕このＮーベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−チ０シン−３，５ージメチルピラゾリド３６
．０夕をテトラヒドロフラン５００の‘に溶解させた液
をジヒドロビス（２ーメトキシェトキシ）アルミン酸ナ
トリウムの７０％トルェン溶液７９．２夕をテトラヒド
ロフラン２００机に溶解させた液に−２０午０〜２５℃
に保ちながら滴下する。
え、同じ温度で１時間、次いで、室温で一夜反応させる
。析出した結晶を炉液を減圧で濃縮乾固する。残笹をク
ロロホルム−ｎーヘキサンから２回再結晶すると、Ｎー
ベンジルオキシカルボニルーＤーチロシン−３，５ジメ
チルピラゾリド５５．４夕が得られる。〔収率７０．４
％ ｍ．ｐ．１３４一６００，〔Ｑ〕姿８−６１．７ｏ
（１．２，ＡｃＯＨ）〕このＮーベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−チ０シン−３，５ージメチルピラゾリド３６
．０夕をテトラヒドロフラン５００の‘に溶解させた液
をジヒドロビス（２ーメトキシェトキシ）アルミン酸ナ
トリウムの７０％トルェン溶液７９．２夕をテトラヒド
ロフラン２００机に溶解させた液に−２０午０〜２５℃
に保ちながら滴下する。
滴下終了後同温で３０分間櫨拝したのち４０７の‘のＩ
Ｎ塩酸を温度に注意しながら滴下し、過剰の還元剤を分
解する。沈澱物を炉過補助剤を用いて炉過し、テトラヒ
ドロフラン２００の‘で洗縦する。炉液は洗液と合せ、
約半量となるまで減圧で濃縮する。濃縮液に塩酸を加え
ｐＨ２としてのち酢酸エチル３００の‘を加え抽出する
。酢酸エチル層を中性まで水洗いし、亜硫酸水素ナトリ
ウム９．５０夕を水５０の‘に溶かした液を加え、その
まま減圧濃縮する。
Ｎ塩酸を温度に注意しながら滴下し、過剰の還元剤を分
解する。沈澱物を炉過補助剤を用いて炉過し、テトラヒ
ドロフラン２００の‘で洗縦する。炉液は洗液と合せ、
約半量となるまで減圧で濃縮する。濃縮液に塩酸を加え
ｐＨ２としてのち酢酸エチル３００の‘を加え抽出する
。酢酸エチル層を中性まで水洗いし、亜硫酸水素ナトリ
ウム９．５０夕を水５０の‘に溶かした液を加え、その
まま減圧濃縮する。
酢酸エチルが除去されるに従い液は透明となりやがてＮ
ーベンジルオキシカルボニル−Ｄ−チロジナールの亜硫
酸水素ナトリウム付加物が沈澱する。沈澱を軍離するこ
となく酢酸エチル２００の上、水１００の【に懸濁させ
、シアン化ナトリウム４．５０夕を水５０の‘に溶かし
た液を加える。室温で４時間損拝し、酢酸エチル層を分
取し、中性まで水洗したのち無水流酸マグネシウムで脱
水乾燥する。
ーベンジルオキシカルボニル−Ｄ−チロジナールの亜硫
酸水素ナトリウム付加物が沈澱する。沈澱を軍離するこ
となく酢酸エチル２００の上、水１００の【に懸濁させ
、シアン化ナトリウム４．５０夕を水５０の‘に溶かし
た液を加える。室温で４時間損拝し、酢酸エチル層を分
取し、中性まで水洗したのち無水流酸マグネシウムで脱
水乾燥する。
硫酸マグネシウムを炉去し、酢酸エチルを減圧で留去す
ると、油状のＮーベンジルオキシカルボニル−（次Ｓ，
滋）−３‐アミノ−２−ヒドロキシー４−ｐーヒドロキ
シフエニルブチロニトリルが得られる。
ると、油状のＮーベンジルオキシカルボニル−（次Ｓ，
滋）−３‐アミノ−２−ヒドロキシー４−ｐーヒドロキ
シフエニルブチロニトリルが得られる。
赤外吸収スペクトル
３５００〜３３００の‐１（ーＮＨ一，−。
Ｈ）１７００〜１５１０伽‐Ｉ１２５０ 弧‐
１（Ｃ−。
１（Ｃ−。
−Ｃ）１０４０ 弧‐１（ 〇日 ）参考例
（＄，駅）‐３ーアミノー２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒ
ドロキシフエニルプタノイル−（Ｓ）ーロィシンの合成
Ｎ−ペンジルオキシカルボニル‐（＄，波）一３−アミ
ノ−２ーヒドロキシ−４−ｐーヒドロキシフェニル酪酸
ジシクロヘキシルアミン塩１．０５夕を酢酸エチルとＮ
硫酸で処理して、ジシクロヘキシルアミンを硫酸塩とし
て除去し、酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで
脱水乾燥し、溶媒を減圧で留去する。
ドロキシフエニルプタノイル−（Ｓ）ーロィシンの合成
Ｎ−ペンジルオキシカルボニル‐（＄，波）一３−アミ
ノ−２ーヒドロキシ−４−ｐーヒドロキシフェニル酪酸
ジシクロヘキシルアミン塩１．０５夕を酢酸エチルとＮ
硫酸で処理して、ジシクロヘキシルアミンを硫酸塩とし
て除去し、酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで
脱水乾燥し、溶媒を減圧で留去する。
得られて油状物をテトラヒドロフン５０の上にとかし、
ざらに（Ｓ）ーロイシンベンジルエステル・ｐ−トルェ
ンスルホン酸塩８６６の９、Ｎーヒドロキシベンゾトリ
アゾール４０５の９、トリエチルアミンｏ．３０８の‘
を加え、氷冷下にジシクロヘキシルカルボジィミド４１
２の９を加え、一夜反応させる。
ざらに（Ｓ）ーロイシンベンジルエステル・ｐ−トルェ
ンスルホン酸塩８６６の９、Ｎーヒドロキシベンゾトリ
アゾール４０５の９、トリエチルアミンｏ．３０８の‘
を加え、氷冷下にジシクロヘキシルカルボジィミド４１
２の９を加え、一夜反応させる。
溶媒を減圧で留去し、酢酸エチル３０舷を加え不熔物を
炉去する。酢酸エチル溶液をＮ硫酸、水、５％重曹水、
水で順次洗修し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥する。
炉去する。酢酸エチル溶液をＮ硫酸、水、５％重曹水、
水で順次洗修し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子を、Ｙは水素原子またはベンジル
オキシカルボニル基を示す。 ）で表わされる（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−Ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸またはその塩
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11559278A JPS6039263B2 (ja) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11559278A JPS6039263B2 (ja) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7336677A Division JPS5936902B2 (ja) | 1977-06-22 | 1977-06-22 | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニルブタノイル−（ｓ）−ロイシンおよびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5479248A JPS5479248A (en) | 1979-06-25 |
| JPS6039263B2 true JPS6039263B2 (ja) | 1985-09-05 |
Family
ID=14666411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11559278A Expired JPS6039263B2 (ja) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6039263B2 (ja) |
-
1978
- 1978-09-20 JP JP11559278A patent/JPS6039263B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5479248A (en) | 1979-06-25 |
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