JP2003502322A - キラルシクロプロパンカルボン酸およびアシルグアニジンの製造方法 - Google Patents

キラルシクロプロパンカルボン酸およびアシルグアニジンの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 キラルシクロプロパンカルボン酸、好ましくは構造式（Ｉ）の製造方法を提供する。これはアシルグアニジンナトリウム／プロトン交換（ＮＨＥ）阻害剤の製造において用いられる中間体である。 【化９７】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 他の出願の参照 本出願は１９９８年１１月２３日出願の米国特許出願第０９／１９８，１５９
号を部分的に継続するものである。
【０００２】 発明の属する分野 本発明は、ナトリウム／プロトン交換（ＮＨＥ）阻害剤およびメラトニン作動
性物質（melatonergic agents）の合成において鍵となる中間体であるキラルシ
クロプロパンカルボキシラートの新規製造方法、およびこのような中間体を用い
るアシルグアニジンの製造方法に関する。
【０００３】 発明の背景 ２−(２',３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロプロパンカルボキシ
ラート誘導体は、有害な試薬、例えばジアゾメタンを用いて、３−(２',３'−ジ
ヒドロベンゾフラン−４'−イル)プロペン酸エステルまたはアミドを介して製造
されている（Catt, J.D.; Johnson, G.; Keavy, D.J.; Mattson, R.J.: Parker,
M.F.; Takaki, K.S.; Yevich, J.P. WO 98/25606, June 18, 1998）。
【０００４】 より慣用的な、単純２−アリールシクロプロパンカルボキシラートの製造方法
は、３−単純アリール置換シクロブタノンを臭素でα−臭素化すること、次いで
得られたα−ブロモシクロブタノンを環縮合することを含む（Lantzsch, R.; Ar
lt, D.; Jautelat, M. U.S. Patent No. 4, 681, 952, July 21, 1987）。しか
し、これらの条件下で、２,２−ジメチル−３−(２',３'−ジヒドロベンゾフラ
ン−４'−イル)シクロ−ブタノンを臭素と反応させ、次いで環縮合しても、望ま
しくない副産物を伴わない所望の生成物は得られない。ジヒドロフラン環をフェ
ニル基に縮合することによって、親電子芳香族臭素化に対してフェニル環を活性
化するとともに、ケトン基に隣接するα位での所望の反応と比較して、臭素化に
関してより反応性のベンジルおよびエーテル部位をも提供する。本発明では、以
後理解されるように、臭素化前にエノラートを行って、上記すべての副反応を克
服し、高価な生成物のクロマトグラフィー分離を行わずに、高収量の所望の２−
(２',３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロプロパンカルボキシラート
を得る。
【０００５】 ３−アリールシクロブタノンの製造に関して以前にいくつかの方法が開示され
（Lantzsche, R.; Arlt, D.; Janutelat, M. 米国特許第４，６８１，９５２号
、１９８７年７月２１日、および Falmagne, J.-B.; Escudero, J.; Taleb-Sahr
aoui, S.; Ghosez, L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 879)、これら
のうち、スチレンをケテン前駆体と[２＋２]−シクロ付加することは利点を有す
る（Falmagne, J.-B. et al, 上記）。スチレン自身は、このシクロ付加用に高
められた温度での酸性条件下、[２＋２]−シクロ付加において、首尾よく用いら
れるが、ジヒドロフラン縮合スチレンは、このような高められた温度での酸性条
件下で残存するかどうか明らかではない。ジヒドロフラン縮合スチレンはスチレ
ンより酸触媒化ポリメライゼーションおよび熱誘導化ポリメライゼーションする
傾向があることが予想される。
【０００６】 また、α−クロロエナミンを用いる３−フェニルシクロブタノンの製造が報告
された（Houge, C.; Frisque-Hesbain, A.M.; Mockel, A.; Ghosez, L. J. Am.
Chem. Soc., 1982, 104, 2920）。
【０００７】 発明の要約 本発明は、アシルグアニジンＮＨＥ阻害剤およびメラトニン作動性物質の製造
に関する鍵となる中間体である、キラルシクロプロパンカルボキシラートの効率
的な製造方法を提供する。本発明の方法は、反応手順が短く、高い全収量を生じ
、危険な試薬、例えばジアゾメタンの使用および関与を回避する。
【０００８】 発明の説明 本発明では、抗狭心症物質として有用、かつ間欠性跛行の処置において有用な
アシルグアニジンナトリウム／プロトン交換（ＮＨＥ）阻害剤の製造において使
用するための中間体である、キラルシクロプロパンカルボン酸（そのエステルお
よび塩を含む）の製造方法を提供する。本発明の方法には、構造式：
【化５１】 ［式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は同じか
、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキルであるか、あるいはＲ２および
Ｒ３はそれらが結合している炭素と一緒になって、３〜７の環のメンバー、好ま
しくは５または６の環メンバーを有する非芳香族炭素環式環（すなわちシクロア
ルキル環）を形成する］ で示されるα−ハロシクロブタノン５を形成させ、α−ハロシクロブタノンを塩
基で処理して、構造式：
【化５２】 ［式中、Ｒ７はＨまたは低級アルキルである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸エステルおよび／または塩６を形成させ、
ならびにシクロプロパンカルボン酸６を対応するキラルシクロプロパンカルボン
酸８：
【化５３】 に変換する工程が含まれる。
【０００９】 本発明では、キラルシクロプロパンカルボン酸８は、構造式６：
【化５４】 ［式中、Ｒ７はＨである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸を構造式：
【化５５】 で示されるキラルアミンと反応させ、構造式：
【化５６】 ［式中、アリールは好ましくはフェニルであり、アルキルは好ましくはメチルで
ある］ で示されるシクロプロパンカルボン酸アミン塩を形成させ、このシクロプロパン
カルボン酸アミン塩７を水性酸で処理して、構造式８で示されるシクロプロパン
カルボン酸を形成させることによって形成させてもよい。
【００１０】 本明細書中で製造される化合物中で示されるように、Ｒ２およびＲ３はそれら
が結合している炭素と一緒になって、好ましくは
【化５７】 である３〜７員の非芳香族炭素環式環を形成する。
【００１１】 さらに、本発明では、α−ハロシクロブタノン５を製造する方法を提供する。
この方法には、構造式１：
【化５８】 ［式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキルである］ で示されるアルキリデン化合物を提供し、このアルキリデン化合物１を、構造式 ２ ：
【化５９】 ［式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキ
ルであり、Ｙはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）である］ で示されるＮ,Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩と反応させて、構造式３：
【化６０】 で示されるシクロブタンイミニウム塩を形成させ、このシクロブタンイミニウム
塩３を加水分解して、構造式４：
【化６１】 で示されるシクロブタノンを形成させ、ならびに、このシクロブタノン４を塩基
、次いでハロゲン化剤で処理し、構造式５：
【化６２】 ［ここに、HalはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである］ で示されるα−ハロシクロブタノンを形成させる工程が含まれる。
【００１２】 本発明の方法の好ましい態様では、構造式１０：
【化６３】 で示されるキラル型の２−(２',３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロ
プロパンカルボン酸を、 （ａ）構造式１０ａ：
【化６４】 ［式中、Ｒ７はＨである］ で示される２−(２',３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロプロパンカ
ルボン酸を提供し、 （ｂ）Ｒ７が低級アルキルである場合、このエステルを対応する酸に加水分解し
、 （ｃ）この酸を構造式６ａ：
【化６５】 で示されるキラルアミンと反応させて構造式１０ｂ：
【化６６】 で示されるアミン塩を形成させ、ならびに、 （ｄ）このアミン塩を水性酸と反応させ、構造式１０ｃ：
【化６７】 で示されるキラル酸を形成させることによって製造する。
【００１３】 別法では、１０ａ：
【化６８】 中、Ｒ７が低級アルキルである場合、上記エステルを酵素によって加水分解し、
構造式１０ｃのキラル酸を形成させる。
【００１４】 酵素による加水分解は、ブタ肝臓エステラーゼのようなエステラーゼを用いて
行うことができる。
【００１５】 本発明では、４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１ａ：
【化６９】 を構造式２ａ：
【化７０】 ［式中、Ｒ５およびＲ６は同じであるか、あるいは異なっていて、それぞれ低級
アルキルであり、ＹはＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホナート）である］ で示されるＮ,Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩と反応させ、２，２−ジメチル−
３−(２',３'−ジヒドロフラン−４'−イル)シクロブタノンイミニウム塩３ａを
形成させることによって、２−(２',３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シ
クロプロパンカルボン酸またはそのエステルおよび／または塩１０ａを製造する
。このイミニウム塩を２,２−ジメチル−３−(２',３'−ジヒドロベンゾフラン
−４'−イル)シクロブタノン４ａ：
【化７１】 に加水分解し、これを塩基およびハロゲン化剤で処理して、α−ハロシクロブタ
ノン５ａ：
【化７２】 を形成させ、これを塩基で処理して、シクロプロパンカルボン酸化合物１０ａを
形成させる。
【００１６】 アルキリデン出発物質１または１ａは当分野に既知であり、ならびに／あるい
は本明細書中の作業実施例に記載のような慣用的手法を用いて製造することがで
きる。
【００１７】 さらに、本発明では、構造式：
【化７３】 によって示されるアシルグアニジンナトリウム／プロトン交換阻害剤（これは親
米国特許出願第０９／１９８，１５９号に開示されている）の製造方法であって
、構造式８：
【化７４】 で示されるキラルシクロプロパンカルボン酸を提供し、このキラルシクロプロパ
ンカルボン酸をアシルグアニド９に変換する工程を含む方法を提供する。
【００１８】 キラルシクロプロパンカルボン酸は、カルボニルジイミダゾールのようなカッ
プリング試薬の存在下で、このキラル酸８をグアニジンと反応させることによっ
てアシルグアニドに変換できる。
【００１９】 本発明の好ましい態様では、キラルシクロプロパンカルボン酸８は構造式１０ ｃ ：
【化７５】 で示される。
【００２０】 さらに、本発明では、本発明の方法によって製造される以下の中間体は新規化
合物である：
【化７６】
【化７７】 ［式中、Ｒ１は
【化７８】 であり、 Ｒ５は低級アルキルであり、 Ｒ６は低級アルキルであり、ならびに、 ＹはＯＴｆである］。
【００２１】 以下の反応式Ｉに記載のように、本発明のキラルシクロプロパンカルボキシラ
ートの製造方法は以下の化学反応を含む。 反応式Ｉ
【化７９】
【００２２】 オレフィン１およびＮ,Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩２からのイミニウム塩
３の製造は、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば炭化水素、ハロゲン化炭化水
素、エーテル、エステル、ケトン、アミドおよびニトリル中で行う。好ましい溶
媒はジクロロメタンである。約１：０．５〜約１：５、好ましくは約１：０．８
〜約１：２の範囲内の１：２のモル比を用いる。
【００２３】 Ｎ,Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩２は、Ｎ,Ｎ−二置換アミドを、アシルハラ
イドまたは無水物のようなアシル化剤と、塩基、例えば芳香族または脂肪族塩基
の存在下で反応させ、インサイチュで作成することができる。好ましいアシル化
剤はトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、好ましい塩基はコリジンであ
る。
【００２４】 別法として、Ｎ,Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩２は、ルイス酸、例えば塩化
亜鉛を用い、α−ハロ−Ｎ,Ｎ−二置換エナミン、例えばα−クロロ−Ｎ,Ｎ−二
置換エナミンからインサイチュで作成することができる。反応温度は０〜１５０
℃の範囲であり、３０〜１００℃が好ましい。
【００２５】 好ましい出発物質１は４−ビニル−２,３−ジヒドロベンゾフランであり、好
ましいケテンイミニウム塩２前駆体はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ,Ｎ
−ジメチルイソブチルアミドである。
【００２６】 シクロブタノン４は対応するイミニウム塩３から、場合により酸、例えばＨＣ
ｌまたは他の慣用の酸を用いて水性条件下で加水分解することによって得られる
。
【００２７】 適当な溶媒または溶媒混合物中、塩基を用いて４のエノラートを作成し、次い
でハロゲン化剤でハロゲン化して、対応するα−ハロケトン５を形成させること
によって酸６の製造を行う。この工程で用いられる塩基には、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ
ａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳまたは、シクロブタノンのエノール化（enolyzing）能
を有する任意の他の塩基が含まれる。好ましい塩基はＬｉＨＭＤＳである。適当
な溶媒または溶媒混合物には、エーテル、炭化水素、またはアミドが含まれ、好
ましい溶媒はＴＨＦである。エノラート形成のための温度は−１１０℃〜５０℃
の範囲であってよく、−８０℃〜２５℃が好ましい。ハロゲン化剤には、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ヨ
ードスクシンイミド（ＮＩＳ）、臭素、塩素、ヨウ素、ジハロヒダントインまた
は他の親電子ハロゲン化試薬が含まれ、ＮＢＳが好ましい。
【００２８】 別法では、エノラートを、ハロゲン化前に、エノールエーテルまたはエステル
としてトラップすることができる。さらに、エノラートまたはその誘導体をハロ
ゲン化する代わりにヒドロキシル化し、α−ヒドロキシシクロブタノンを得るこ
とができ、ここでは、次の転位反応のために、α−ヒドロキシ基がスルホニルオ
キシまたはホスホリルオキシ脱離基に変換されてもよい。ヒドロキシル化試薬に
は、酸素、ビストリメチルシリルペルオキシド、ＭｏＯＰＨ試薬、Davis' Ｎ−
スルホニルオキサジリジンまたは他の親電子性ヒドロキシル化試薬が含まれる。
α−スルホニルオキシシクロブタンは、ビススルホニルペルオキシドのような試
薬を用いて、エノラートまたはその誘導体から直接製造することができる。
【００２９】 適当な溶媒または溶媒混合物中、塩基でα−ハロケトン５を処理することによ
って、シクロプロパンカルボン酸６を形成させる。この工程で用いられる塩基に
は、金属ヒドロキシドまたはアルキルオキシドまたはアリールオキシドが含まれ
、金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウムが好ましい。適当な溶媒または溶
媒混合物中は、任意の慣用の溶媒であってよく、ＴＨＦと水の混合物が好ましい
。反応温度は−８０℃〜６０℃の範囲であってよく、−２０℃〜４０℃が好まし
い。
【００３０】 適当な溶媒または溶媒混合物中、６を適当なキラルアミンと反応させ、対応す
るアミン塩７を形成させることにより、６を分割して８を形成させる。キラルア
ミンには、分割目的のための慣用のアミンが含まれ、(Ｒ)−１−フェニルエチル
アミンが好ましい。溶媒または溶媒混合物には、任意の慣用の溶媒が含まれ、エ
タノールが好ましい。温度は１６０℃〜−２０℃の範囲であってよく、８０℃〜
０℃が好ましい。
【００３１】 アミン塩７は、適当な溶媒または溶媒混合物中、水性酸と反応させることによ
って遊離のキラル酸８に変換する。水性酸には、カルボン酸６より強い酸が含ま
れ、水性ＨＣｌが好ましい。適当な溶媒には、任意の慣用的溶媒が含まれ、酢酸
エチルが好ましい。
【００３２】 上記反応中に示すように、Ｒ１は２',３'−ジヒドロベンゾフラン−４−イル
であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチルであるのが好ましい。
【００３３】 アシルグアニジン９は、以下に記載の反応式ＩＩで概説される工程手順を用い
て対応するカルボン酸８から製造することができる。有機溶媒、例えばＴＨＦま
たはメチレンクロライド中の種々の活性化剤（例えば１,１'−カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）、チオニルクロライド、オキサリルクロライドなど）を用い
てカルボン酸８を活性化（約１：１〜約１０：１のモル比の活性化剤：酸８を用
いる）すると、酸８が８ａに変換される。次いで式８ａの化合物を、ＤＭＦまた
はＴＨＦ中のグアニジンで処理（約１：１〜約２０：１の範囲のモル比のグアニ
ジン：８ａを用いる）して、式９で示される化合物を得る。
【００３４】 反応式ＩＩ
【化８０】 （Ｌはハライド、アルコキシ、アリールオキシ、またはイミダゾリルのような脱
離基である）
【００３５】 以下の定義は、特定の例において特に限定されない限り、本明細書を通じて使
用される用語に適用される。
【００３６】 特に記載しない限り、本明細書中、単独か、あるいは別の群の部分として用い
られる用語「低級アルキル」「アルキル」または「alk」には、そのノルマル鎖
中に１〜２０炭素、好ましくは１〜１０炭素、より好ましくは１〜８炭素を有す
る直鎖および分岐鎖状炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソへキシル、へ
プチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル
、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々のさらなる分岐鎖異性体な
ど、ならびに、ハロゲン、ＣＦ３、ハロアルキル、カルボニル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキ
シ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール
、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル
カルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シアノ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａ
ｒＯ、Ａｒ−アミノ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニル、Ａ
ｒ−カルボニル、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ−カルボニルアミノ（ここ
にＡｒはアリールまたはヘテロアリールである）であってよい１〜４個の置換基
を含むこれらの基が含まれる。
【００３７】 特に記載しないかぎり、本明細書中、単独か、あるいは別の群の部分として用
いられる用語「シクロアルキル」には、飽和または部分的に不飽和（１または２
個の二重結合を含む）の、モノサイクリックアルキル、ビサイクリックアルキル
、およびトリサイクリックアルキルを含む１〜３個の環を含む環式炭化水素基が
含まれ、これには環を形成するトータル３〜２０個の炭素が含まれ、好ましくは
環を形成する４〜１２個の炭素が含まれ、これはアリールに関して記載される１
個の芳香族環と縮合していてもよく、これには、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
デシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化８１】 が含まれ、これらの基はいずれも、アルキルに関して本明細書中に記載されるい
ずれかの置換基であってよい１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】 本明細書中、単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「アリール
」は、その環部分（例えばフェニルまたは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを
含むナフチル）に６〜１０個の炭素を有するモノサイクリックおよびビサイクリ
ック芳香族基を表し、これには、場合により、炭素環式環またはヘテロ環式環（
例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル
環）と縮合した１〜３個のさらなる環が含まれ、さらに、場合により、利用可能
な炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロ
ヘテロアルキルアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、アリ
ールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、ア
リールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
ールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ア
ミノ、置換アミノ（ここにこのアミノは１または２置換基（アルキル、アリール
または、この定義中で記載される他のアリール化合物のいずれか）を含む）、チ
オール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアル
キル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、
アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスル
ホンアミノカルボニルまたは、本明細書中アルキルに関して記載されるいずれか
の置換基から選択される１、２、または３個の基で置換されていることもある。
【００３９】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「アミノ」は
、場合により、１または２個の置換基で独立して置換されていることもあり、こ
れらの置換基は同じか、あるいは異なっていてもよく、例えばアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテ
ロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオ
アルキルである。これらの置換基はさらに、カルボン酸または、アルキルに関す
るいずれかの置換基で置換されていることもある。
【００４０】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「低級アルキ
ルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アルアルキルチオ」
には、硫黄原子と結合した上記アルキル、アルアルキル、またはアリール基のい
ずれかが含まれる。
【００４１】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「低級アルキ
ルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアル
キルアミノ」には、窒素原子と結合した上記アルキル、アリール、またはアリー
ルアルキル基のいずれかが含まれる。
【００４２】 特に記載しないかぎり、本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用い
られる用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、ノルマル鎖中２〜２
０個の炭素、好ましくは３〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を有
する直鎖または分岐鎖状の基を表し、これには、ノルマル鎖中１〜６個の二重結
合が含まれ、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、
４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプ
テニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４
−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカト
リエニルなどであり、これは、場合により、１〜４個の置換基、すなわち、ハロ
ゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール
、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカル
ボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオで置換
されていることもある。
【００４３】 特に記載しないかぎり、本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用い
られる用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、ノルマル鎖における
２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭
素を有する直鎖または分岐鎖状の基を表し、これにはノルマル鎖における１つの
三重結合が含まれ、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４
−ペンチニル、３−ペンチニル、２−へキシニル、３−へキシニル、２−へプチ
ニル、３−へプチニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−
デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどであり、これは、場合により
、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルア
ミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール
、および／またはアルキルチオで置換されていることもある。
【００４４】 上記アルキル基が２個の異なる炭素原子における他の基との結合に関して単結
合を有する場合、これらは「アルキレン」基と称し、これらは場合により、「ア
ルキル」に関して上に定義されるように置換されていることもある。
【００４５】 上記アルケニル基および上記アルキニル基が、それぞれ、２個の異なる炭素原
子における結合に関して単結合を有する場合、これらはそれぞれ「アルケニレン
基」および「アルキニレン基」と称され、これらは場合により、「アルケニル」
および「アルキニル」に関して上に定義されるように置換されていることもある
。
【００４６】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「ハロゲン」
または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素ならびにＣＦ３を表し
、塩素またはフッ素が好ましい。
【００４７】 用語「金属イオン」とは、アルカリ金属イオン、例えばナトリウム、カリウム
またはリチウム、およびアルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウ
ム、ならびに亜鉛およびアルミニウムを表す。
【００４８】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「シクロヘテ
ロアルキル」とは、１〜２ヘテロ原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄を
含む５−、６−、または７員飽和または部分的に不飽和の環であって、炭素原子
またはヘテロ原子を介し、可能であれば、場合によりリンカー（ＣＨ２）ｐ（上
で定義する）を介して連結されるものを表し、例えば、
【化８２】 などである。上記の基には、１〜４個の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ
、および／または、本明細書中に記載されるアルキルに関する置換基のいずれか
を含み得る。さらに、上記環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合していてもよい。
【００４９】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「ヘテロアリ
ール」とは、１、２、３、または４ヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を
含む５−または６員芳香族環を表し、このような環はアリール、シクロアルキル
、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（例えばベンゾチオフェニル、
インドリル）と縮合し、可能なＮ−オキシドを含む。ヘテロアリール基は場合に
より、１〜４個の置換基、例えば上記アルキルに関する置換基のいずれかを含ん
でいてもよい。ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれる：
【化８３】 など。
【００５０】 Ｒ１がヘテロアリールである場合、Ｒ１は好ましくは
【化８４】 である。
【００５１】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「シクロヘテ
ロアルキルアルキル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ２）ｐ鎖（
ここにｐは１〜５である）に連結した上記シクロヘテロアルキル基を表す。
【００５２】 本明細書中単独で、あるいは別の群の部分として用いられる用語「ヘテロアリ
ールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、Ｃ原子またはヘテロ
原子を介して、上記−(ＣＨ２)ｐ−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに連結さ
れた上記ヘテロアリール基を表す。
【００５３】 本明細書中で用いられる用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個、好ましく
は２〜５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含む上記「アル
キル」基を表し、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２である
。
【００５４】 本明細書中で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」とは、２〜９個、好
ましくは２〜５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含む上記
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基を表し、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、Ｃ
Ｆ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏである。
【００５５】 本発明の方法にしたがって製造された式９で示されるアシルグアニジン化合物
はＮａ＋／Ｈ＋交換阻害活性を示し、したがって、心筋虚血時の細胞内アシドー
シスによって引き起こされる障害、例えば心不全、心筋壊死、不整脈、再灌流損
傷など（これらは虚血性心疾患、例えば心筋梗塞および狭心症において観察され
る）を処置または予防するのに有用である。
【００５６】 したがって、本発明の方法によって製造される式９のアシルグアニジン化合物
は抗虚血剤として、すなわち、虚血症状、例えば心筋虚血、脳虚血、末梢血管疾
患、例えば末梢アテローム硬化型疾患、例えば間欠性跛行および下肢虚血の処置
用に用いることができる。したがって、１個（または１組み合わせ）の本発明化
合物を含む組成物は、虚血性症状を患っているある種の哺乳類（例えば、ヒト、
イヌ、またはネコ）に投与することができる。
【００５７】 本発明の方法によって製造したアシルグアニジン化合物は、単一用量としてか
、あるいは２〜４分割された１日の投与量として投与することができ、約０．０
０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／体重ｋ
ｇ／日が適当であることに基づくものである。物質は好ましくは経口投与される
が、非経口経路、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または腹腔内経路または任意の
他のデリバリー系、例えば鼻腔内、または経皮経路を用いることもできる。
【００５８】 アシルグアニジン化合物のＮａ＋／Ｈ＋交換阻害活性の結果として、これらの
化合物はまた、心血管障害の処理に有用である。例えば、このような化合物は、
うっ血性心不全の処置用、末梢アテローム性硬化症疾患、例えば間欠性跛行を含
む末梢血管障害、ならびにレイノー病および LeRiches 症候群の処置用、高血圧
症の処置用、抗狭心症剤として、抗フィブリラトリー（fibrillatory）剤として
、および限定的心筋梗塞において有用である。
【００５９】 このようなアシルグアニジン化合物はさらに、脳虚血の処置において有用であ
る（例えば脳卒中）。
【００６０】 Ｎａ／Ｈ交換阻害活性の結果として、アシルグアニジン化合物は、平滑筋細胞
、メサンギウム細胞、および繊維芽細胞の増殖に関連する疾患の処置に用いるこ
とができる。このような疾患には、血管形成術後の再狭窄、腎線維症、アテロー
ム性動脈硬化症、肝線維症、前立腺肥大、肺線維症および糸球体腎硬化症が含ま
れる。
【００６１】 Ｎａ／Ｈ交換を阻害するアシルグアニジン化合物に関する他の使用には、心肥
大、器官移植に関連する虚血性／再灌流損傷、および他の外科手法、例えば経皮
的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の処置が含まれる。
【００６２】 Ｎａ／Ｈ交換阻害性のおかげで、アシルグアニジン化合物はまた、脳虚血、例
えば脳梗塞、脳浮腫などに関連するＣＮＳ障害に関して用いることができる。さ
らにこれらは、ショックおよび外傷から生じた虚血および虚血性再灌流損傷に関
して用いることができる。
【００６３】 アシルグアニジン化合物はまた、抗血栓性物質および抗増殖性物質であり、腎
疾患の措置に有用である。
【００６４】 アシルグアニジン化合物はまた、ＮＨＥ−１およびＮＨＥ−３の二重阻害剤で
あり、したがって、心疾患の処置用の心保護剤として用いることができ、これは
また、腎損傷を保護することによって腎機能を改善し、あるいは腎臓におけるナ
トリウム再吸収を直接調節することによって高血圧を回復させる。二重阻害剤と
して、本発明の化合物はまた、治療の組み合わせ、例えば急性冠症候群、ＭＩの
患者における高血圧、ＭＩおよび慢性安定狭心症からの回復おいて有用である。
これらはまた、抗高血圧性または利尿性剤が処置に必要とされる場合、心不全に
対して有用である。
【００６５】 アシルグアニジン化合物はさらに、真性糖尿病および他の糖尿病性合併症の処
置、ならびに血清脂質の低下、例えばＬＤＬ−コレステロールの低下に有用であ
り得る。
【００６６】 アシルグアニジン化合物はまた、利尿薬、例えばクロロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド
、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジド、ならびにエタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafe
n）、クロロタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン
、アミロライドおよびスピロノラクトンおよびこれらの化合物の塩、アンギオテ
ンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フシノプリル、
エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナ
プリル、ラミプリル、リシノプリル、およびこれらの化合物の塩、血栓溶解薬、
例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化（anisoy
lated）プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（APSAC, Em
inase, Beecham Laboratories）、またはカルシウムチャネル遮断薬、例えばベ
ラパミル、ニフェジピンまたはジルチアゼムとともに製剤化することができる。
このような組み合わせ生成物は、固定用量として製剤化された場合、上記用量範
囲のアシルグアニジン化合物および承認される用量範囲の他の医薬活性物質を用
いる。
【００６７】 アシルグアニジン化合物、およびその組み合わせは、経口投与用の組成物、例
えば錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤中、非経口投与用の滅菌溶液剤または
懸濁剤中で上記のように製剤化でき、また、経皮パッチまたは鼻腔吸入溶液を介
して投与することができる。約１０〜約５００ｍｇの式９で示される化合物を、
許容される医薬実施に要するような単位投与剤型中、生理学的に許容されるビヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料などとともに化合物にす
る。これらの組成物中の活性物質の量は、上記範囲の適当な用量が得られるよう
な量である。
【００６８】 以下の実施例および製剤例は、本発明の作成および使用の様式およびプロセス
を記載し、これは本発明の好ましい態様である。本明細書中に含まれる請求項に
よって規定される本発明の思想および範囲内に含まれる他の態様が存在し得るこ
とが理解されるべきである。
【００６９】 実施例１ ４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化８５】 Ａ．
【化８６】 ３ａ−９ａ−シス−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−５−オル（J. Med. Chem
., 1978, 21, 913 に記載）（２００ｇ、０．９０８mole）、メタノール（５０
０ｍＬ）および蒸留水（１７０ｍＬ）を、室温で、メカニカルスターラー、還流
冷却器、およびデジタル温度計プローブを備えた１０００ｍＬ三つ頸丸底フラス
コに入れ、懸濁液を得た。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を攪拌しながら懸濁液
に加えた。この懸濁液を、６２．５℃で３時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却した。白色懸濁液を生じた。メタノールおよびトリフルオロ酢酸を減圧下
で除去した。水（３６０ｍＬ）を懸濁液に攪拌しながら加えた。次いでこの懸濁
液を９０℃に加熱し、沈殿を溶解させた。この混合物を９０℃で３０分間攪拌し
、３０分かけて室温に冷却し、室温で１６時間置いた。得られた結晶をろ過し、
冷蒸留水（１００ｍＬ）で洗浄した。この結晶を減圧下、室温で一晩乾燥し、所
望のトリオール１５５．９ｇ（９５．３％収率）をグレー色の針状物として得た
。
【００７０】 Ｂ．
【化８７】 パートＡのトリオール（１４０ｇ、７７７mmol）、テトラヒドロフラン（３３
０ｍＬ）および蒸留水（６６０ｍＬ）を、室温で、メカニカルスターラーおよび
デジタル温度計を備えた２０００ｍＬ三つ頸丸底フラスコに入れた。懸濁液が形
成された。この懸濁液を、氷−水浴を用いて０℃に冷却した。過ヨウ化ナトリウ
ム（１７９．４７ｇ、８３９mmol）を８０分間かけて滴加した（各〜１０ｇ）。
この反応混合物を０℃でさらに４０分間攪拌した。沈殿をろ過し、エタノールで
洗浄した（２ｘ１２５ｍＬ）。ろ液およびエタノール溶液をまとめ、保存した。
【００７１】 メカニカルスターラー、デジタル温度計、および圧力補正添加ろうとを備えた
３０００ｍＬ三つ頸丸底フラスコ中の無水エタノール（７００ｍＬ）を、乾燥氷
−アセトン浴を用いて−６℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（８８．１８ｇ
、２．３３１mol）を加え、得られた懸濁液を−６℃で５分間攪拌した。温度を
−３℃と０℃の間に維持して、これに、エタノール（上記由来）中のジアルデヒ
ド溶液（１２００ｍＬ）を８０分かけて滴加した。この混合物をさらに４０分間
０℃で攪拌した。アセトン（３００ｍＬ）を上記溶液に４０分かけて滴加し、温
度を３℃以下に維持した。この反応混合物をさらに０．５時間３℃以下で攪拌し
た。次いでこれを室温にあたため、３０分間攪拌した。
【００７２】 次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）を室温で加え、白色沈殿を
ろ過し、エタノールで洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。ろ液およびエタノール溶液
をまとめ、有機溶媒を減圧下で除去した。固形塩化アンモニウム（５０ｇ）を残
留物に加え、この残留物を酢酸エチルで抽出した（５ｘ４００ｍＬ）。有機層を
まとめ、水：飽和亜硫酸水素ナトリウムの２：１混合物（３００ｍＬ）、水：ブ
ラインの１：１混合物（３００ｍＬ）、およびブライン（２ｘ３００ｍＬ）で洗
浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除
去し、所望の化合物１３６．１３ｇを９４．８％収率で得た。
【００７３】 Ｃ．
【化８８】 パートＢのトリオール（１３４ｇ、７３５mmol）、ピリジン（２５０ｍＬ）、
およびジクロロメタン（３５０ｍＬ）を、室温で、メカニカルスターラー、デジ
タル温度計、および圧力補正添加ろうとを備えた２０００ｍＬ三つ頸丸底フラス
コに入れた。この混合物を乾燥−氷アセトン浴によって−４０℃に冷却した。攪
拌しながら、これに、ピリジン（７０ｍＬ）およびジクロロメタン（４００ｍＬ
）中のトシルクロライド（２７４．７８ｇ、１．４４２mol）の溶液を−４０℃
で１７０分間かけて加えた。この混合物を−３５℃でさらに３．５時間攪拌した
。次いで、−４０℃で、さらなるトシルクロライド（１６．８１ｇ、８８．２mm
ol）を反応混合物に加え、この反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物
を−１０℃にあたため、ジクロロメタン（１５００ｍＬ）を−１０℃で加えた。
この反応混合物を室温にあたため、２Ｎ ＨＣｌ（４ｘ６５０ｍＬ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（６５０ｍＬ）、ブライン（６５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、粗製のジトシラート３６０ｇを淡黄色
がかった残留物として得、これを精製することなく次の工程で用いた。
【００７４】 この粗製のジトシラートおよびメタノール（２０００ｍＬ）を、メカニカルス
ターラー、デジタル温度計、および圧力補正添加ろうとを備えた３０００ｍＬ三
つ頸丸底フラスコに入れた。この混合物を氷−水浴によって０℃に冷却した。無
水の炭酸カリウム（１１１．７４ｇ、８０９mmol）を、０℃のこのメタノール溶
液に滴加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温にあた
ため、さらに２時間攪拌した。白色沈殿をろ過し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ
）で洗浄した。ろ液をまとめ、〜５００ｍＬに濃縮した。得られた沈殿をろ過し
、１：１ メタノール：水（１００ｍＬ）で洗浄した。残留物を減圧（〜１ｍｍ
Ｈｇ）下で３．５時間乾燥し、ハウスバキュームで一晩乾燥して、所望の化合物
（１９７．０ｇ、８４％収率）を得た。
【００７５】 Ｄ．
【化８９】 パートＣのトシラート（１００ｇ、３１４mmol）を、メカニカルスターラー、
デジタル温度計、および圧力補正添加ろうとを備えた２０００ｍＬ三つ頸丸底フ
ラスコ中、室温で、ＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶解した。氷−水浴によってこの
反応混合物を０℃に冷却した。これに、ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ、３４５
．５ｍＬ）の溶液を０℃で１１０分かけて滴加した。この反応混合物を室温にあ
たため、さらに２時間攪拌した。水（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍ
Ｌ）を加え、２層を分離した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１５
０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ層をまとめ、ブラインで洗浄し（２ｘ１５０ｍＬ）、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、標題スチレン４６ｇを１０
０％収率で得た。
【００７６】 実施例２
【化９０】 火炎乾燥した、メカニカルスターラーを備えた１Ｌ三つ頸丸底フラスコに、Ｎ
，Ｎ，２−トリメチルプロピオンアミド（１７．８ｍＬ、０．１３８mol）およ
び無水のメチレンクロライド（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を攪拌し、ア
ルゴン下で溶液を得、−１５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水
物（２６ｍＬ、０．１５４mol）をシリンジで加え、得られた混合物を−１５℃
で１０分間攪拌した。無水のメチレンクロライド（３０ｍＬ）中の
【化９１】 （実施例１由来）（１７．５ｇ、０．１２mol）、およびコリジン（２１ｍＬ、
０．１５５mol）の溶液を−１５℃で加えた。添加完了後、この反応混合物を加
熱還流し、２０時間攪拌した。溶媒を回転式蒸発装置で除去し、残留した油状物
をエーテルで洗浄した（３ｘ１００ｍＬ）。２，２−ジメチル−３−(２'，３'
−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロブタノンイミニウム塩：
【化９２】 を含む残留物を、次いで、メチレンクロライド（１５０ｍＬ）に溶解した。水（
１５０ｍＬ）を加え、混合物を６時間還流した。室温に冷却した後、相を分離し
た。水層をメチレンクロライド（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。豊富な有機層を
まとめ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムをろ過によって除去した後、ろ液を濃縮し、油状物を得、これを
シリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液と
して用いる）によって精製し、標題化合物１９．０ｇ（７３％）を白色結晶性化
合物として得た。ＨＰＬＣ、１００Ａ％（２２０ｎｍ）。
【表１】
【００７７】 実施例３ ３，３−ジメチル−２−(２'，３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロ
プロパンカルボン酸
【化９３】 オーブンで乾燥した、メカニカルスターラーを備えた３Ｌ三つ頸丸底フラスコ
に、実施例２の化合物（２０．０ｇ、９２．４７mmol）および無水のＴＨＦ（９
２５ｍＬ）を入れた。この混合物を攪拌して溶液を得、−６５℃に冷却した。容
器の温度を−５５℃以下に保ちながら、ＴＨＦ中の１Ｎ ＬｉＨＭＤＳの溶液（
１０１．７ｍＬ、１０１．７mmol）を１５分かけて加えた。得られた混合物を−
７０℃で３０分間攪拌し、０℃で１５分間攪拌した。−７０℃に冷却し直した後
、無水のＴＨＦ（２３０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１６
．４ｇ、９２．２mmol）の溶液を５分間かけて加えた。添加完了後、冷却浴を氷
−水浴で置き換え、この反応混合物を０℃で１０〜２０分間攪拌し、この時点で
ＨＰＬＣは臭素化の完了を示した。ＤＩ水（２３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム
（２３．１ｇ、５７７．５mmol）の溶液を０℃で加え、得られた反応混合物を室
温で１５〜３０分間攪拌し、この時点で環縮合反応が完了した。回転式蒸発装置
でＴＨＦを除去し、豊富な水層をＭＴＢＥで洗浄した（２ｘ１２５ｍＬ）。残り
の有機溶媒を回転式蒸発装置で除去し、豊富な水層をＤＩ水（２５０ｍＬ）で希
釈した。得られた豊富な水層のｐＨを、濃ＨＣｌ（４７ｍＬ）を用いて〜１２．
５から１．０に調節した。得られたスラリーを０℃に冷却し、３０分間攪拌した
。スラリーをろ過し、氷冷ＤＩ水で洗浄し（３ｘ５０ｍＬ）、１８時間吸引乾燥
して標題化合物２０．６ｇ（９６％）を白色結晶性化合物として得た。ＨＰＬＣ
９７．７Ａ％（２２０ｎｍ）。
【表２】
【００７８】 実施例４ 実施例３の酸の分割
【化９４】 （１Ｓ，２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−(２'，３'−ジヒドロベンゾフラン−
４'−イル)シクロプロパンカルボン酸／（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン塩 ５５℃の無水エタノール（４２０ｍＬ）中の実施例３の酸（１４．０ｇ、６０
．２７mmols）の攪拌溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（９．２ｍＬ
、７２．３３mmols）を一度に加えた。この溶液に種結晶を加え、次いで混合物
を、２時間かけて攪拌しながらゆっくり室温に冷却し、次いでさらに室温で１８
時間攪拌した。固形物をろ過によって単離し、ヘキサンで洗浄し（３ｘ５パッド
容量）、空気乾燥し（３０分間）、減圧乾燥して（＜２ｍｍＨｇ、１６時間）、
アミン塩７．８９ｇを白色粉末として得た（３７％収率；５０％理論的最大値）
。
【表３】
【００７９】 実施例５ （１Ｓ，２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−(２'，３'−ジヒドロベンゾフラン−
４'−イル)シクロプロパンカルボン酸
【化９５】 ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の実施例４のアミン塩（３．７０ｇ、１０．４７mm
ol）の懸濁液に、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を室温で加えた。強く混合した後、
水溶液を除去した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（無水のＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、キラル酸２．４２ｇを白色固
形物として得た（９９％収率）。
【表４】
【００８０】 実施例６
【化９６】 無水のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の実施例５のキラルカルボン酸（１２ｇ、５１．
７mmol）の攪拌溶液に、ＣＤＩ（１０．０５ｇ、６２．０４mmol）を少量ずつ加
えた。２時間後、アルゴン下室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の遊離塩基グアニジ
ン（６．１ｇ、１０３．４mmol）の溶液を加えた。攪拌を室温で１８時間継続し
た。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（ｘ５）、次いでブライ
ンで洗浄し（ｘ１）；ＭｇＳＯ４で乾燥し；ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、粗
製の生成物を白色泡沫として得た。この粗製の生成物を逆相調製用ＨＰＬＣ（Ｃ
１８カラム／水−ＭｅＯＨ−ＴＦＡ ８０：２０：０．１〜１０：９０：０．１
濃度勾配）に付し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７−８に調節し、水で希釈し、有機層をＭｇＳＯ ４ で乾燥し；ろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を遊離の塩基として得た。こ
れをＴＨＦ中にとり、０℃のジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ１４ｍＬで攪拌しなが
ら処理した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水から凍結乾燥して、標題化合物
をＨＣｌ塩として得た（白色固形物、８．６ｇ、５４％収率）。
【表５】
【表６】 元素分析：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ ．１.０ ＨＣｌ ．０.８０６ Ｈ２Ｏ ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 計算値： ５５．５５ ６．７２ １２．９６ 実測値： ５５．５５ ６．４３ １３．０３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェフリー・ティ・ノース アメリカ合衆国13104ニューヨーク州マン リウス、ワインディング・クリーク・ロー ド4322番 (72)発明者 アニー・ジェイ・プロッカラン アメリカ合衆国08638ニュージャージー州 トレントン、シュルーズベリー・コート 195番 (72)発明者 サリーム・アーマド アメリカ合衆国07719ニュージャージー州 ウォール、オハディ・ドライブ2094番 (72)発明者 シュン・シー・ウー アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、バートランド・ドライブ24 番 (72)発明者 カーネイル・アトワル アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、バレー・ビュー・ウェイ92番 (72)発明者 スンディープ・ドゥガル アメリカ合衆国95120カリフォルニア州サ ンノゼ、スターリング・オーク・ドライブ 5943番 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC83 AD15

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は同じか
    、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキルであるか、あるいはＲ２および
    Ｒ３はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７員炭素環式環を形成する
    ］ で示されるキラルシクロプロパンカルボン酸の製造方法であって、 構造式： 【化２】 ［式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキルである］ で示されるアルキリデン化合物を提供し、このアルキリデン化合物を、構造式： 【化３】 ［式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキ
    ルであり、Ｙはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）である］ で示されるＮ,Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩と反応させて、構造式： 【化４】 で示されるシクロブタンイミニウム塩を形成させ、このシクロブタンイミニウム
    塩を加水分解して、構造式： 【化５】 で示されるシクロブタノンを形成させ、このシクロブタノンを塩基、次いでハロ
    ゲン化剤で処理し、構造式： 【化６】 ［ここに、HalはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである］ で示されるα−ハロシクロブタノンを形成させ、このα−ハロシクロブタノンを
    塩基で処理して、構造式： 【化７】 ［式中、Ｒ７はＨまたは低級アルキルである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸を形成させ、このシクロプロパンカルボン
    酸を構造式： 【化８】 で示されるキラルアミンと反応させ、構造式： 【化９】 で示されるシクロプロパンカルボン酸アミン塩を形成させ、ならびにこのシクロ
    プロパンカルボン酸アミン塩を水性酸で処理して構造式： 【化１０】 で示されるシクロプロパンカルボン酸を形成させることを含む方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が 【化１１】 であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 構造式： 【化１２】 ［式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は同じか
    、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキルであるか、あるいはＲ２および
    Ｒ３はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７員炭素環式環を形成する
    ］ で示されるシクロプロパンカルボン酸の製造方法であって、 構造式： 【化１３】 で示されるα−ハロケトンを提供し、このα−ハロケトンを塩基と反応させ、シ
    クロプロパンカルボン酸を形成させることを含む方法。
  5. 【請求項５】 α−ハロケトンが、構造式： 【化１４】 で示されるシクロブタノンを塩基と反応させ、エノラートを形成させ、このエノ
    ラートをハロゲン化剤と反応させて対応するα−ハロケトン： 【化１５】 を形成させる工程を介して製造される、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が、 【化１６】 であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＨ３である、請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 構造式： 【化１７】 ［式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は同じか
    、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキルであるか、あるいはＲ２および
    Ｒ３はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７員炭素環式環を形成する
    ］ で示されるシクロプロパンカルボン酸の製造方法であって、 構造式： 【化１８】 ［式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキ
    ルであり、Ｙはトリフルオロメタンスルホナートである］ で示されるシクロブタノンイミニウム塩を提供し、このシクロブタノンイミニウ
    ム塩を加水分解して、構造式： 【化１９】 で示されるシクロブタノンを形成させ、このシクロブタノンを塩基、次いでハロ
    ゲン化剤で処理し、構造式： 【化２０】 ［ここに、HalはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである］ で示されるα−ハロシクロブタノンを形成させ、このα−ハロシクロブタノンを
    塩基で処理して、シクロプロパンカルボン酸またはそのエステルを形成させるこ
    とを含む方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ１が 【化２１】 であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＨ３である、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 シクロブタノンイミニウム塩が、構造式： 【化２２】 ［式中、Ｒ４は水素である］ で示されるアルキリデン化合物を提供し； このアルキリデン化合物を、構造式： 【化２３】 ［式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキ
    ルであり、ＹはＯＴｆである］ で示されるＮ,Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩と反応させて、構造式： 【化２４】 で示されるシクロプロパンイミニウム塩を形成させる工程を介して製造される、
    請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１が 【化２５】 であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＨ３である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 構造式： 【化２６】 ［式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は同じか
    、あるいは異なっており、それぞれ低級アルキルであるか、あるいはＲ２および
    Ｒ３はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７員炭素環式環を形成する
    ］ で示されるアシルグアニジンの製造方法であって、 構造式： 【化２７】 で示されるキラルシクロプロパンカルボン酸を提供し、このキラルシクロプロパ
    ンカルボン酸をアシルグアニドに変換することを含む方法。
  12. 【請求項１２】 キラルシクロプロパンカルボン酸がカップリング剤の存在
    下でグアニジンと反応させることによってアシルグアニドに変換される、請求項
    １１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 キラルシクロプロパンカルボン酸が 【化２８】 である、請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 構造式： 【化２９】 で示されるキラル型２−(２'，３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロ
    プロパンカルボン酸の製造方法であって、 （ａ）構造式： 【化３０】 ［式中、Ｒ７はＨまたは低級アルキルである］ で示される２−(２',３'−ジヒドロベンゾフラン−４'−イル)シクロプロパンカ
    ルボン酸を提供し、 （ｂ）Ｒ７が低級アルキルである場合、このエステルを対応する酸に加水分解し
    、 （ｃ）この酸を構造式： 【化３１】 で示されるキラルアミンと反応させて構造式： 【化３２】 で示されるアミン塩を形成させ、ならびに、 （ｄ）このアミン塩を水性酸と反応させ、構造式： 【化３３】 で示されるキラル酸を形成させるか、あるいは別法として、 【化３４】 中、Ｒ７が低級アルキルである場合、上記エステルを酵素による加水分解に付し
    、構造式： 【化３５】 で示されるキラル酸を形成させることを含む方法。
  15. 【請求項１５】 構造式： 【化３６】 【化３７】 ［式中、Ｒ１は 【化３８】 であり、 Ｒ５は低級アルキルであり、 Ｒ６は低級アルキルであり、ならびに、 ＹはＯＴｆである］ で示される化合物。
  16. 【請求項１６】 構造式： 【化３９】 で示されるアシルグアニジンの製造方法であって、 構造式： 【化４０】 で示されるアルキリデン化合物を提供し、このアルキリデン化合物を、構造式： 【化４１】 で示されるＮ，Ｎ−二置換ケテンイミニウム塩と反応させ、構造式： 【化４２】 で示されるシクロブタノンイミニウム塩を形成させ、このシクロブタノンイミニ
    ウム塩を加水分解して、構造式： 【化４３】 で示されるシクロブタノンを形成させ、このシクロブタノンを塩基、次いでハロ
    ゲン化剤で処理して、構造式： 【化４４】 ［式中、HalはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩである］ で示されるα−ハロシクロブタノンを形成させ、このα−ハロシクロブタノンを
    塩基で処理して、構造式： 【化４５】 ［式中、Ｒ７はＨまたは低級アルキルである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸を形成させ、 （ａ）Ｒ７が低級アルキルである場合、このエステルを対応する酸に加水分解し
    、 （ｂ）この酸を構造式： 【化４６】 で示されるキラルアミンと反応させて構造式： 【化４７】 で示されるアミン塩を形成させ、ならびに、 （ｄ）このアミン塩を水性酸と反応させ、構造式： 【化４８】 で示されるキラル酸を形成させるか、あるいは別法として、 【化４９】 中、Ｒ７が低級アルキルである場合、上記エステルを酵素による加水分解に付し
    、構造式： 【化５０】 で示されるキラル酸を形成させ、ならびにこのキラルシクロプロパンカルボン酸
    を、カップリング剤の存在下でグアニジンと反応させる方法。
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