FI87792C - Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat - Google Patents
Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87792C FI87792C FI900531A FI900531A FI87792C FI 87792 C FI87792 C FI 87792C FI 900531 A FI900531 A FI 900531A FI 900531 A FI900531 A FI 900531A FI 87792 C FI87792 C FI 87792C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tigogenin
- mixture
- cellobioside
- heptaacetate
- anomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Description
! 87792
Tigogeniini - sei 1ubiosidi-okta-asetaatti - Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 842935 5 Avdelad ur patentansökningen 842935 Tämän keksinnön kohteena on tigogeniini-sellobiosidi-okta-asetaatti.
10 Ranskalaisessa patentissa 2,425,859 ja US-patentissa 4,260,603 on kuvattu tiettyjä steroliglykosideja ja spiro-ketaalisteroidiglukosideja, jotka inhiboivat prostaglandiini syntetaasia.
15 Tigogeniini-a-L-rampyranosidin ja tigogenyyli-fl-maltosidin emolyyttisia ominaisuuksia on kuvattu julkaisussa: J. Pharm. Sei.. 67(11):1589 (1978).
Neotigogeniini-diglukosidilla on ilmoitettu olevan hypo-20 koiestereeminen aktiivisuus, Khim. Farm. Zh., 15(9):55-60 (1981).
Tämän keksinnön kohteena on kaavan (A) mukainen yhdiste 25
H
J---CH3 ·: c»,rr 30 1 d -0R iXTj <*> ' ,s
35 OR OR
2 877S2 jossa R on -C(0)CH3, joka yhdiste on hyödyllinen välituote valmistettaessa yhdistettä, jossa R on vety.
5 Kaavan (A) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety ovat kolesterolin absorption tehokkaita inhibiittejä ja jotka sen vuoksi ovat pääasiassa hyödyllisiä hyperkolesterolemian hoidossa. Koska hyperkolesterolemiä liityy läheisesti yleisluonteisten kardiovaskulaaristen, serebraalivaskulaa-10 risten tai periferaali-vaskulaaristen tautien kehittymiseen, nämä yhdisteet estävä myös arterioskleroosin kehittymistä .
Jäljempänä käytettynä: 15
Kaavan (A) aaltoviiva tarkoittaa, että steroidi on kiinnittynyt sei 1obiosidiosaan joko sen kuusijäsenisen renkaan, johon steroidi on kiinnittynyt, tasoon yläpuolella tai alapuolella.
20 "α-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiinnittynyt kuusi jäsenisen renkaan tason alapuolella.
"β-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiin-25 nittynyt kuusi jäsenisen renkaan tason yläpuolella.
Valmistusmenetelmät
Reaktiokaaviossa 1 on havainnollistettu tigogeniini-sel1o-30 biosidin (A) valmistaminen. Kaavassa (A) ja seuraavassa tekstissä nimitys "tigogeniini-sellobiosidi" sisältää tigogeniini-sellobiosidin a- ja fl-anomeerien seoksen, erillisen a-änomeerin ja erillisen fl-anomeerin.
35 Reaktiokaaviossa I on X kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä OR tai Br, R kaavassa (III) -C(0)CH3 ja R kaavassa (A) vety.
3 37792
K LAKI I UK AA V I U I
CH_0R CH„OR
/>„ 7 \PR 1/ \K0R 7 R0X—'' ' OR OR 4 1—ch-5 (i) O________ 7 \ ch, /7-, \ \-2_^ \ + ^
Vaihe 1 ^ J\ J (II) OH ^ 1 ^
Iri
H
-/ —CH3 i ch3 ^/.7
^CH J I
"O
CH-, I
OR OR ΓΤ --0 k j—α I j (III) Ιγγ1 °4r>...... ' N"
RO' OR OR H
:: >-ch3
Uaihe 2 CH, / J ---
Ψ CH,| I
^^77-o
C H -,Ι I I
/OR 7R 7——1 J""°\i\ 7°'·· f .. - vivi 7’7' * R°r0R OR (A, i 4 87792
Reaktiokaavio 1 havainnollistaa erillisen α-anomeerin, erillisen β-anomeerin tai kummankin erottamattoman seoksen valmistusmenetelmiä. Lähtöyhdisteitä ovat seilobiosi-okta-5 asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) tai bromisel1obiosi-hepta-asetaatti (I, jossa on X on Br) ja tigogeniini (II). Kaikki kolme menetelmää, joissa X on -0C(0)CH3 kulkevat tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatti-välituotteen (III) kautta ja päätyvät samaan lopputuotteeseen (A).
10 Käyttämällä eri lähtöaineita ja reaktio-olosuhteita saadaan erilliset a- ja B-anomeerit (menetelmät 1 ja 2) tai kummankin seos (menetelmä 3).
15 Menetelmä 1 Käyttämällä eri liuottimia saadaan a- tai B-anomeeri. Tetrahedron Letters. 28:1379 (1984) artikkelissa on kuvattu tällainen liuotin, joka indusoi stereokemiallisen modifi-20 kaation. Tässä tapauksessa käyttämällä asetonitriiliä saadaan a-anomeeri. Kun taas käytetään metyleenikloridia, saadaan B-anomeeri.
Vaihe 1 25
Vaihe 1 havainnollistaa seilobiosidi-hepta-asetaatin (III) valmistamista.
Lähtöaineena käytettyjä seilobiosi-okta-asetaattia ja tigo-30 geniinia on kaupallisesti saatavissa Aldrich, Research Plus-yhtiöltä tai muista lähteistä.
Sei 1obiosi-okta-asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) saatetaan reagoimaan tigogeniinin (II) kanssa orgaanisessa liu-35 ottimessa, parhaiten asetonitriilissä α-anomeeria valmistettaessa ja metyleenikloridissa B-anomeeria valmistetta- 5 87792 essa, jolloin määrät ovat noin 65:200:5000 (paino:paino:tilavuus). 1-5 minuutin, parhaiten 2 minuutin aikana, lisätään metal 1ikloridia, parhaiten stannikloridia. Reaktioseos lämmitetään lämpötilaan välille 50 - 75°C, parhaiten 5 65°C:een tai lämpötilaan, jossa seos tulee homogeeniseksi.
Tämä lämpötila pidetään 10 - 60 minuuttia, parhaiten noin 20 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 20 - 40°C:een, parhaiten 30°C:een. Sen jälkeen seos puhdistetaan alalla 10 tunnetuilla menetelmillä, jolloin käytetystä liuottimesta riippuen saadaan a- tai fl-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaattia (III).
Vaihe 2 15
Vaihe 2 havainnollistaa tigogeniini-sel1obiosidin (A) valmistamista hydrolysoimalla yhdiste (III).
Yhdiste (III) saatetaan reagoimaan veden ja orgaanisten 20 liuottimien, parhaiten metyleenikloridin, trietyyliamiinin ja metanolin seoksessa määrien ollessa noin 4:10:6:12:14 (paino:tilavuus:tilavuus:tilavuus:tilavuus), 1ämpötilassa 20 - 80°C, parhaiten ref 1uksointi1ämpöti1assa, noin 2-10 tunnin, parhaiten noin 6 tunnin aikana. Sen jälkeen 25 reaktioseosta sekoitetaan yön yli 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Saatu aine haihdutetaan, puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä a- tai β-tigo-geniini-sel1obiosidiksi (A) riippuen siitä, mitä tigogenii-nisel1obiosidi-hepta-asetaatin isomeeriä käytettiin vai-30 heessa 2.
Menetelmä 2 Tämä on vaihtoehtoinen menetelmä erillisten a- ja β-anomee-35 rien valmistamiselle.
6 87792
Vaihe 1
Bromisel1obiosi-hepta-asetaatti (I), jossa X on Br, valmis-5 tetaan saattamalla suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät sei 1obiosi-okta-asetaattia ja bromausainetta, kuten titaa-nitetrabromidia polaarittomassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, erityisesti 1,2-dikloori-etaanissa, hieman korotetussa lämpötilassa, joka on yleensä 10 pienempi kuin käytetyn liuottimen kiehumispiste, esimerkiksi 60 - 65°C:ssa. Reaktio tapahtuu loppuun alle noin 10 tunnissa, yleensä alle noin 5 tunnisssa. Alalla tunnettuja puhdistusmenetelmiä käyttämällä saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Br. Tämä yhdiste saatetaan sen 15 jälkeen reagoimaan suurin piirtein yhtä suuren moolimäärän kanssa tigogeniinia, kun mukana on reaktiota jouduttavaa ainetta, joka on raskasmetal1isuola, kuten elohopea(II)-syanidi. Tätä voidaan kutsua Koenigs-Knoor-reaktioksi.
Saatu tuote on β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti.
20
Tigogeniini-sel 1 obiosidi-hepta-asetaatin ct-anomeeri valmistetaan saattamalla mooliylimäärä bromisellobiosi-hepta-asetaattia reagoimaan tigogeenin kanssa (moolisuhde noin 2:1) di-isopropyyliamiinin ja tetraetyyliammoniumbromidin 25 läsnäollessa sopivassa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Reaktio tapahtuu noin 10 - 40°C, parhaiten noin 20 - 25°C lämpötilassa muutaman tunnin - usean päivän aikana, yleensä noin 2 päivässä tai lyhyemmässä ajassa, α-anomeeri saadaan tämän jälkeen käyt-30 tämällä tunnettuja puhdistusmenetelmiä.
Vaihe 2 a- tai β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti hydroly-35 soidaan menetelmän 1 vaiheessa 2 esitetyllä menetelmällä.
Menetelmä 3 7 87792
Menetelmä 3 havainnollistaa pääosaltaan B-tigogeniini-sellobiosidia sisältävän seoksen valmistamista.
5
Vaihe 1
Sekä tigogeniini (I) että seilobiosi-okta-asetaatti (II) liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, parhaiten metyleeni-10 kloridiin, määrien ollessa vastaavasti noin 4:80 (paino/ti-lavuus) ja 14:80 (paino/tilavuus). Sei 1obiosi-asetaattiin lisätään suurin piirtein seilobiosi-okta-asetaattia vastaava määrä metallisuolaa, parhaiten stannitetrakloridia. Saatu liuos lisätään sen jälkeen tigogeniinilluokseen ja 15 annetaan reagoida 1-8 tuntia, parhaiten 3 tuntia 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Seos pestään puskurilla, parhaiten bikarbonaati11 a, ja reaktion aikana kehittyvä kaasu poistetaan. Seos puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten TLC:lla, jolloin 20 saadaan a- ja B-tigogehiini-sel1obiosidi-hepta-asetaatin (III) seos.
Vaihe 2 25 Orgaanisten liuottimien ja veden seos, parhaiten trietyyli-amiini/metanoli/metyleenikloridi/vesi ja edellä saatu hepta-asetaatin (III) liuos saatetaan reagoimaan koko ajan sekgittaen noin 6-24 tuntia, parhaiten yön yli 15 - 30°C lämpötilassa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Liuotin pois-30 tetaan ja jäännös puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla tekniikoilla. Puhdistettu seos dialysoidaan muuttu-vapintaisessa dialysaattorissa (kuvattu esimerkissä 3) 1-4 päivän aikana, parhaiten 3 päivän aikana. Seos puhdistetaan uudelleen ja uutetaan orgaanisella 1iuottimel1 a, 35 parhaiten heptaanilla, soxhlet-uuttolaitteessa. Saatu jäännös kuivataan 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpöti- 8 87792 lassa 1-4 päivän, parhaiten 3 päivän aikana, jolloin saadaan pääasiallisesti β-tigogeniini-sel1obiosidia.
g- ja β-tigogeniini-sei 1obiosidin seos saadaan sekoittamal-5 la sopivat määrät erillisiä g- ja β-anomeerejä.
Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esi-10 merkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväs-kromatograafisesti, ohut 1evykromatograafisesti tai paksu-kerroskromatograafisesti tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivista erotus- ja eristysmenetelmistä on esitetty yksittäisiä tapoja seuraavissa esimerkeissä. Kuitenkin 15 voidaan luonnollisesti käyttää muita vastaavia erotus- tai eristysmenetelmiä.
ESIMERKKI 1 20 g-tigogeniini-sel 1obiosidin valmistaminen 1. g-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu .".25 mekaanisella sekoittimel 1 a ja 500 ml tiputussuppi 1 oi la, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sei 1obiosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigo-geniinia ja 5 1 asetonitriiiiä. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussuppi1 on läpi yhteensä 250 g 30 (0,96 moolia) stannikloridia. Reaktioseosta lämmitettiin höyryhauteel1 a, kunnes se tuli homogeeniseksi (65°C).
65°C lämpötilaa pidettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen seos *· jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoi-35 tettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 9 87792 haihdutettiin alipaineessa kuitumaiseksi aineeksi. Tämä kuitumainen aine johdettiin silikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoimalla 25-prosenttisella metyleenikloridi/heksaani1 la (tilavuus/tilavuus). Saatu jae haihdutettiin tyhjiössä.
5 Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 120 g (saanto 24 % teoreettisesta) α-tigogeniini-sel1obiosidi-hepta-asetaattia.
2. a-tiqogeniini-sellobiosidin valmistaminen 10
Seosta, joka sisälsi 38,2 g α-tigogeniini-sel1obiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml meta-nolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoi-tiin 6 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen 15 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa paksuksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin. Saatu aine kromatografoitiin si 1ikageelipy1-väässä (3 kg) eluoimalla haluttu aine 10 % metanoli/mety-leenikloridilla (tilavuus/tilavuus). α-tigogeniini-sel1o-20 biosidia sisältävä jae haihdutettiin, minkä jälkeen jäännöstä sekoitettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja otettiin talteen, jolloin saatiin 13,9 g a-tigo-geniini-sel1obiosidia.
25 Esimerkin 3 jälkeen tulevassa taulukossa I on annettu NMR-arvot et- ja β-tigogeniini-sel1obiosidi11 e.
ESIMERKKI 2 30 β-tigogeniini-sellobiosidin valmistaminen 1. β-tigoqeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu 35 mekaanisella sekoittimella ja 40 ml tiputussuppi1 oi 1 a, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sei 1obiosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigo- 10 87792 geniinia ja 500 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussupilon läpi yhteensä 250 g (0,96 moolia) stannikl oridia. I^eaktioseosta lämmitettiin hÖyryhauteel1 a, refluksoitiin 20 minuuttia ja sen jälkeen 5 jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaati1 -10 la ja haihdutettiin alipaineessa kumimaiseksi aineeksi.
Tämä kumimainen aine johdettiin si 1ikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoiden 25 % metyleenikloridi/heksaani11 a (tilavuus/ti 1 avuus) . β-tigogeniini-sellobiosidia sisältävä jae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, 15 jolloin saatiin β-tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaat-tia.
2. β-tigogeniini-sellobiosidin valmistaminen 20 Seosta, joka sisälsi 38,2 g β-tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml meta-nolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoi-tiin 6 tuntia, minkä jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa pak-25 suksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja uutettiin. Saatu aine kromatografoitiin silikageelipylvääs-sä (3 kg) käyttämällä halutun aineen eluoimiseen 10 % metanoli/metyleenikloridia (ti 1avuus/ti 1avuus). Kyseeseen tulevien jakeiden haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoi-30 tettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin β-tigogeniini-sei 1obiosidia.
n 87792 ESIMERKKI 3 β-tiqoqeeni-sei 1 obiosidin valmistaminen 5 Y1ei s informaatio ja menetelmät Tigoqeniini saatiin Research Plus-yhtiöltä.
10 Sellobiosi-okta-asetaatti saatiin Aldrich-yhtiöltä. Muuttuvapintainen dialvsaattori
Muuttuvapintainen di aiysaattori rakennettiin käyttämällä suurta säiliötä, joka oli varustettu sellaisella tavalla 15 sifonilla, että veden pinta koko ajan nousi ja laski.
Dialyysipussit sidottiin metalliseen pystyrankoon veden ylärajan ja alarajan välille. Pussit poistivat jauhemaisen aineen ja lisäsivät sen kosketusta veden kanssa.
20 Koemenetelmä
Tigoqeniini 41,9 g tigogeniinia (100 millimoolia) liuotettiin 800 mlraan vedetöntä metyleenikloridia.
25 Vedetön metyleenikloridi
Vedetön metyleenikloridi valmistettiin lisäämällä magne-siumkloridia kaupallisesti saatuun metyleenikloridiin. Liuq^ta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin.
30 Sei 1 o b i o s i - o k t a - a s e t a a 11 i 135 g sei 1obiosi-okta-asetaattia (200 millimoolia) liuotettiin 80° ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja lisättiin 25 ml stannikloridia (200 millimoolia). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia.
35
Edellä saatu sei 1obiosi-okta-asetaattiseos laitettiin ero-tussuppiloon ja lisättiin tipottain edellä saatuun tigo- 12 87792 geniinin liuokseen noin 150 ml/min. nopeudella. Seosta sekoitettiin 3 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 4 litran erotussuppiloon, joka sisälsi 500 ml metyleenikloridi11 a kyllästettyä bikarbonaatti1iuosta. Lisättiin 500 ml mety-5 1eenikloridi11a kyllästettyä vettä ja kaasun annettiin poistua. Liuos sekoitettiin kääntelemällä ympäri ja erotettiin orgaaniseksi faasiksi ja vesifaasiksi. Alemmat faasit siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kaksi kertaa metylee-nikloridilla kyllästetyllä vedellä ja erottamisen jälkeen 10 ylempi faasi poistettiin imulla ja heitettiin pois. Jäljelle jäänyt faasi pestiin kaksi kertaa 250 ml :11a vettä, erotettiin ja jälleen yläfaasi heitettiin pois. Alempi faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, erotettiin ja jälleen alemmat faasit otettiin talteen ja haihdutettiin 100 - 200 mliksi 15 noin 50°C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja typpikaasun alla, jolloin saatiin pääasiallisesti β-tigogeeni-sellobiosidi-hepta-asetaattia.
1400 ml seosta, joka sisälsi trietyleeniamiinia, metanolia 20 ja vettä (1:2:1), lisättiin hitaasti ja koko ajan sekoittaen edellä saadun tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin liuokseen. Seosta sekoitettiin yön yli. Metyleenikloridi poistettiin 30°C:ssa tyhjössä. Lisättiin 3 litraa vettä ja seoksen annettiin seistä jääkaapissa 1-2 tuntia. Tämän 25 jälkeen seosta sentrifugoitiin 20 minuuttia nopeudella 4000 kierr./min., sakka kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin, liuotettiin pieneen määrään metanolia ja vettä ja dialysoitiin 3 päivää muuttuvapintaisessa dialysaatto-rissa juoksevaa vesijohtovettä vasten. Saatu seos suodatet-30 tiin, kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin hienojakoiseksi jauheeksi ja uutettiin Soxhlet-laitteessa (vaipan lämpötila 40°C) heptaanilla 3 päivän ajan. Uuttoastiaan jäänyt β-tigogeniini-sellobiosidi poistettiin ja kuivattiin huoneen lämpötilassa 2-3 päivän aikana heptaanin haihdut-35 tamiseksi. Tällä menetelmällä saatiin 20 - 40 % fl-tigoge-niini-sel1obiosidia.
13 87792 l'a- ja 1'β-tigogeniini-sellobiosidin Ή NMR-spektrit mitattiin NMR-spektrometri11 a (Bruker WM300 Fourier transform NMR spectormeter) dgDMSO-1iuoksessa käyttämällä sisäisenä referenssinä tetrametyylisilaania.
5
Taulukko I
300 MHz *'H NMR tulokset, dgDMSO Tulkinnat Kemilliset siirtymät, ppm protonien määrä 10 Sellobiosidi _Q-tigogeniini β-tjqogeniini________________ 16 4,28m 4,25m 1 18 0,72s 0,72s 3 19 0,7 8 s 0,7 8 n 3 !', 21 0,8 9d, 0,8 9 3 d,J = 6,7Hz d,J= 6,8Hz 26 0,74 0,73 3 d,J=6,3Hz d,J= 6,3Hz 1' 4,78 4,29 20 d,J=3,5Hz d,J=7,9Hz 1" 4,23 4,23 d,J=7,6Hz d,J=7,6Hz J = kytkentävakio .25 s = singletti d = dubletti m = multipletti ESIMERKKI 4 30
Tigogfiniini-sellobiosidin β-anomeerin valmistaminen 5,5 g (is mi 11iekvivalenttia) titaanitetrabromidia siirrettiin vedettömissä olosuhteissa seokseen, joka sisälsi 35 10,2 g (15 mi 11iekvivalenttia) sei 1obiosi-okta-asetaattia 150 mltssa i,2-ety1eenidikloridia (kuivattu seuloilla). Seosta sekoitettiin 5 tuntia 60-65-asteisel1 a öljyhauteel-la. Seos jäähdytettiin jäähauteen avulla huoneen lämpöti- 14 87792 laan, minkä jälkeen se pestiin peräkkäin 50 ml :11a jäävet-tä, sen jälkeen 50 ml :11a kylmää kyllästettyä natriumbikarbonaatti 1iuosta ja tämän jälkeen 50 ml:lia vettä. Saatu pesty seos kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla, 5 suodatettiin ja stripattiin lämpimällä vesihauteella ja lopuksi käyttämällä pumpulla varustettua pyöröhaihdutinta. Saatiin 11 g kiinteää jäännöstä.
Tähän jäännökseen lisättiin 2,9 g (7,3 milliekvivalenttia) 10 tigogeniinia, 100 ml asetonitriiliä ja 7,6 g (30 milli- ekvivalenttia) elohopea(II)syanidia. Saatua seosta kuumennettiin typen alla voimakkaasti sekoittaen 1 1/2 tunnin ajan 60-65-asteisella öljyhauteel1 a (seos tuli homogeeniseksi 30 minuutin kuluttua) ja sen jälkeen yön yli. Liuotin 15 poistettiin reaktioseoksesta pyöröhaihduttimel1 a, saatu aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä KHCO3 30% KI-1iuoksel1 a ja vedellä. Vesiuutteet yhdistettiin ja uutettiin takaisin dikloorime-20 taanilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja stripattiin. Etanolista kiteyttämällä saatiin 4,9 g β-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaattiki-teitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 3,9 g kiteistä β-anomeeriä.
25 Näin saatu β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti hydrolysoidaan esimerkin 2 osassa 2 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan β-tigogeniini-sel1obiosidia. Tuotteella on oleellisesti sama NMR-spektri kuin esimerkin 3 taulukossa 30 1.
ESIMERKKI 5
Tiqoqeniini-sellobiosidin g-anomeerin valmistaminen 35 Tämä reaktio on muunnos R.U. Lemieux'in et ai.. J. ftm.
Chem. Soc.. 97 4056 (1975), esittämästä menetelmästä.
is 87792
Seosta, joka sisältää 10,7 g (15 millimoolia) bromisello-biosi-hepta-asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 6), 1,95 g (15 millimoolia) di-isopropyy1iamiinia, 3,15 g (15 millimoolia) tetraetyyliammoniumbromidia ja 3,0 g 5 (7,5 millimoolia) tigogeniinia 100 ml:ssa metyleeniklori- dia, sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja IN suolahapolla ja kuivataan natriumsulfaati11 a. Suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan 10 kiteyttämällä etanolista. Näin saadaan tigogeniini-sello- biosidi-hepta-asetaatin ot-anomeeria, joka vuorostaan hydrolysoidaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä tigogeniini-sel 1obiosidin a-anomeeriksi. Tällä anomeerilla on oleellisesti samat NMR-arvot kuin mitä on esitetty esimerkin 3 ]5 taulukossa I.
ESIMERKKI 6
Tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin o- ia β-anomeerien 20 erottaminen a- ja β-anomeerien seos valmistetaan sekoittamalla yhtä suuret moolimäärät erillisiä isomeerejä tai saattamalla ’ tigogeniini-sellobiosidin a- ja β-anomeerien seos reagoi- ‘ - 25 maan sopivan asety1ointiaineen kanssa. Tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin yksittäiset et- ja β-anomeerit erotetaan TLC-mikromenetelmi1iä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin 60:40 seosta si 1ikageeli11ä. Anomeerien erottamisen jälkeen yksittäinen anomeeri uutetaan TLC-levystä.
' - 30
Claims (3)
1. Yhdiste, jonka kaava (A) on H ch3 l r~^ OR ^OR CH OR OR jossa R on -C(0)CH3, joka yhdiste on välituote valmistettaessa kaavan (A) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa R on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on α-anomeeri, so. α-tigogeniini-sellobio-sidi-hepta-asetaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on β-anomeeri, so. S-1igogeniini-se 1 lobio-sidi-hepta-asetaatti. 17 87 792
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60229884 | 1984-04-20 | ||
| US06/602,298 US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1984-04-20 | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| FI842935 | 1984-07-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900531A0 FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| FI87792B FI87792B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87792C true FI87792C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=24410793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842935A FI82253C (fi) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. |
| FI900531A FI87792C (fi) | 1984-04-20 | 1990-02-02 | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842935A FI82253C (fi) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602005A (fi) |
| EP (1) | EP0159431B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60224697A (fi) |
| KR (1) | KR940002114B1 (fi) |
| AT (1) | ATE42959T1 (fi) |
| AU (1) | AU580005B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246544A (fi) |
| DE (1) | DE3478114D1 (fi) |
| DK (2) | DK165839C (fi) |
| ES (1) | ES534553A0 (fi) |
| FI (2) | FI82253C (fi) |
| HU (1) | HUT37802A (fi) |
| IE (1) | IE58015B1 (fi) |
| NO (1) | NO842990L (fi) |
| NZ (1) | NZ208961A (fi) |
| ZA (1) | ZA845690B (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4865850A (en) * | 1986-09-08 | 1989-09-12 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Dietary fat reduction |
| US5010185A (en) * | 1989-06-13 | 1991-04-23 | Pfizer Inc. | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
| US5091192A (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-25 | Natur-All Systems, Inc. | Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement |
| CA2079544A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-05 | Adam Weislaw Mazur | Cholesterol lowering compounds |
| ES2114948T3 (es) * | 1991-10-04 | 1998-06-16 | Procter & Gamble | Compuestos disminuidores del colesterol y procedimiento para prepararlos. |
| JPH0826064B2 (ja) * | 1991-11-25 | 1996-03-13 | ファイザー インク． | ステロイドペルアシルグリコシド類の製法 |
| US5294703A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-15 | Eastman Kodak Company | Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate |
| US5606041A (en) * | 1992-06-26 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Process for steroidal peracyl glycosides |
| CA2139104A1 (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-06 | Michael P. Deninno | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| US5563259A (en) * | 1992-06-26 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Process for making β-O-cellobiosyl steroid derivatives and trimethyl silyl steroid intermediates used therein |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| EP0696292A1 (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-14 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| WO1995000158A1 (en) * | 1993-06-25 | 1995-01-05 | Bio-Sphere Technology | Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| US5698526A (en) * | 1993-12-28 | 1997-12-16 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5607841A (en) * | 1994-06-20 | 1997-03-04 | Lipinski; Boguslaw | Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen |
| CA2200436A1 (en) * | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination therapy for hypercholesterolemia |
| WO1996038466A1 (en) * | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5698527A (en) * | 1995-08-08 | 1997-12-16 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| AU3158199A (en) * | 1998-03-26 | 1999-10-18 | Phytopharm Plc. | Smilagenin and anzurogenin-d and their use |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| AU2002240050A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-06 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| RS50406B (sr) * | 2001-01-26 | 2009-12-31 | Schering Corporation, | Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije |
| CA2434436A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Teddy Kosoglou | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
| CA2434033A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| ATE381347T1 (de) * | 2001-01-26 | 2008-01-15 | Schering Corp | Kombinationen von ezetimibe und aspirin zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| IL156445A0 (en) * | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| DE60216275T2 (de) * | 2001-05-25 | 2007-06-21 | Schering Corp. | Verwendung von mit azetidinon substituierten derivaten bei der behandlung der alzheimer-krankheit |
| WO2003026643A2 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| PT1427409E (pt) * | 2001-09-21 | 2008-11-27 | Schering Corp | Métodos para tratar ou para impedir a inflamação vascular utilizando inibidor(es) de absorção de esteróis |
| KR101130212B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2012-04-13 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법 |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| AU2003291719A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| ATE418551T1 (de) | 2003-03-07 | 2009-01-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| JP2006519869A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | シェーリング コーポレイション | 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用 |
| JP5137228B2 (ja) * | 2003-03-07 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 |
| US20050096307A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-05 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| WO2005063790A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii |
| US7160866B2 (en) | 2004-03-22 | 2007-01-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2759171A1 (de) * | 1977-12-31 | 1979-07-12 | Roecar Holdings Nv | Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor |
| DE2926463A1 (de) * | 1978-07-05 | 1980-01-24 | Roecar Holdings Nv | Spiroketaline und ihre verwendung |
| US4260603A (en) * | 1979-01-02 | 1981-04-07 | Pegel Karl H | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor |
| US4242502A (en) * | 1979-04-20 | 1980-12-30 | United States Of America | Enhancement of cholesterol combining properties of saponins |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
-
1984
- 1984-04-20 US US06/602,298 patent/US4602005A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 NZ NZ208961A patent/NZ208961A/en unknown
- 1984-07-23 CA CA000459491A patent/CA1246544A/en not_active Expired
- 1984-07-23 NO NO842990A patent/NO842990L/no unknown
- 1984-07-23 FI FI842935A patent/FI82253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 HU HU842837A patent/HUT37802A/hu unknown
- 1984-07-23 ES ES534553A patent/ES534553A0/es active Granted
- 1984-07-23 DE DE8484304993T patent/DE3478114D1/de not_active Expired
- 1984-07-23 KR KR1019840004369A patent/KR940002114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 EP EP84304993A patent/EP0159431B1/en not_active Expired
- 1984-07-23 AU AU30977/84A patent/AU580005B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 DK DK361084A patent/DK165839C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 AT AT84304993T patent/ATE42959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 JP JP59153899A patent/JPS60224697A/ja active Granted
- 1984-07-23 ZA ZA845690A patent/ZA845690B/xx unknown
- 1984-07-23 IE IE190484A patent/IE58015B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-02 FI FI900531A patent/FI87792C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 DK DK014892A patent/DK166213C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165839B (da) | 1993-01-25 |
| ZA845690B (en) | 1986-03-26 |
| JPH0456840B2 (fi) | 1992-09-09 |
| AU580005B2 (en) | 1988-12-22 |
| DK166213C (da) | 1993-08-16 |
| DK165839C (da) | 1993-06-21 |
| KR940002114B1 (ko) | 1994-03-17 |
| DK14892A (da) | 1992-02-06 |
| HUT37802A (en) | 1986-02-28 |
| JPS60224697A (ja) | 1985-11-09 |
| FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| FI842935A0 (fi) | 1984-07-23 |
| EP0159431A3 (en) | 1986-01-08 |
| DK361084A (da) | 1985-10-21 |
| DK14892D0 (da) | 1992-02-06 |
| FI82253C (fi) | 1991-02-11 |
| EP0159431B1 (en) | 1989-05-10 |
| ES8601233A1 (es) | 1985-11-16 |
| KR850007432A (ko) | 1985-12-04 |
| FI82253B (fi) | 1990-10-31 |
| NO842990L (no) | 1985-10-21 |
| DK361084D0 (da) | 1984-07-23 |
| IE841904L (en) | 1985-10-20 |
| FI842935A (fi) | 1985-10-21 |
| ES534553A0 (es) | 1985-11-16 |
| AU3097784A (en) | 1985-10-24 |
| US4602005A (en) | 1986-07-22 |
| FI87792B (fi) | 1992-11-13 |
| IE58015B1 (en) | 1993-06-16 |
| ATE42959T1 (de) | 1989-05-15 |
| DE3478114D1 (en) | 1989-06-15 |
| CA1246544A (en) | 1988-12-13 |
| NZ208961A (en) | 1988-01-08 |
| EP0159431A2 (en) | 1985-10-30 |
| DK166213B (da) | 1993-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87792C (fi) | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat | |
| EP0011928B1 (en) | 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU902666A3 (ru) | Способ получени плевромутилиновых гликозидных производных | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| US4545938A (en) | Chemical synthesis | |
| Mannock et al. | The chemical synthesis and physical characterization of 1, 2-di-O-acyl-3-O-(α-d-glucopyranosyl)-sn-glycerols, an important class of membrane glycolipids | |
| US5587505A (en) | Triterpene derivatives and endothelin-receptor antagonists containing the same | |
| DE3005736C2 (fi) | ||
| WO1995010266A1 (en) | Nitrogen monoxide synthesis inhibitor | |
| EP0050325A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten in der Synthese von Vitamin D3-Metaboliten und neue Zwischenprodukte | |
| CA1144539A (en) | 25-halocholest-5-ene-3b&', 22-diols and esters thereof | |
| US4777298A (en) | Process for intermediates to leukotriene antagonists | |
| AU693335B2 (en) | 17-difluoromethylene-oestratrienes | |
| US4211706A (en) | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds | |
| US4888328A (en) | Alkoxycarbonylalkylphospholipids and alkylaminocarbonylalkylphospholipids | |
| US5543526A (en) | 1-amino-4-(1H-imidazole)- aminobutaneboronic acid derivatives, their preparation and use as synthetic intermediates | |
| CA1300169C (en) | Process for intermediates to leukotriene antagonists | |
| Pelyvás et al. | En route to thromboxane compounds from carbohydrates, I. Synthesis of the unsaturated sugar precursors | |
| EP0145591B1 (fr) | Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4407753A (en) | 8α-Oestra-1,3,5(10)-triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| AU2250092A (en) | Method for separation of gibberellin mixtures | |
| San Feliciano et al. | Synthesis and evaluation of cardiotonic activity of simple butenolides | |
| FI84820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler. | |
| DE3820230C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-Phenyl-L-prolin-Derivaten | |
| EP0275104B1 (en) | Process for preparing 2,3-dihydro-1H-imidazolylalkoxyindene derivatives and pharmaceutically acceptable salts, and intermediate therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MEDICAL RESEARCH FOUNDATION OF OREGON |