KR940002114B1 - 티고제닌-셀로비오사이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
티고제닌-셀로비오사이드의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(A)의 티고제닌-셀로비오사이드의 α- 또는 -아노머 또는 이들의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소 또는 -C(O)CH3이다.
R이 -C(O)CH3인 일반식(A) 화합물은 R이 수소인 화합물 제조시 중간체로서 유용하다.
또한, 본 발명은 치료를 요하는 환자에게 R이 수소인 일반식(A) 화합물을 투여함으로써, 과콜레스테롤혈증과 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 R이 수소인 일반식(A) 화합물의 치료적 유효량을 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시킴을 특징으로 하여 제조한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
마지막 양태로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 특히 α- 또는 β-아노머의 제조방법에 관한 것이다.
1982년 5월 17일에 출원되어, 계류중인, 본 원의 모출원인 미합중국 특허원 제379,098호에는 온혈동물에서 콜레스테롤의 소화 흡수를 저하시키는데 유용한 특정의 화합물이 기술되어 있다. 이들 화합물중, 티고제닌-셀로비오사이드는 신규한 화합물이며 공지된 콜레스테롤 흡수 억제제인 콜레스티라민, 및 밀접하게 관련된 다른 공지의 글리코시드와의 비교시험에 의외의 우수한 결과를 보인다.
프랑스 특허 제2,425,859호 및 미합중국 특허 제4,260,603호에는 프로스타글란딘 합성효소 억제 활성이 있는 스테롤 글리코시드 및 스피로케탈-스테로이드 글루코사이드가 기술되어 있다.
티고제닌 α-L-람파노사이드와 티고제닐 β-말토사이드의 용혈활성은 문헌[참고 : J.Pharm. Sci., 67(11) : 1589(1978)에 기술되어 있다.
네오티고제닌 디글루코사이드가 저콜레스테롤혈증 활성을 가지고 있음은 문헌[참조 : Khim. Farm. Zh., 15(9) : 55-60(1981)]에 기술되어 있다.
일반식(A)에 있어서, 물결모양의 선은 스테로이드가 자신이 결합해 있는 6원-환 평면의 상부 또는 하부의 셀로비오사이드 잔기에 결합해 있음을 나타내고 있다.
"α-아노머"는 스테로이드가 6원-환 평면의 하부에 결합해 있는 화합물을 의미한다.
"β-아노머"는 스테로이드가 6원-환 평면의 상부에 결합애 있는 화합물을 의미한다.
"치료"는 포유동물, 특히 사람의 질병을 치료하는 것을 의미하며, 다음을 포함한다 :
ⅰ) 질병이 있다고 예상되나 질병이 있는 것으로서 아직까지 진단되지 않은 환자에게 질병의 발생을 억제함;
ⅱ) 질병의 억제 즉, 상기 질병의 전개를 저지함; 또는
ⅲ) 질병의 완화 즉, 질병의 퇴행을 일으킴.
"과콜레스테롤혈증"은 세포내 및 순환 혈액의 혈장내에서 비정상적으로 많은 양의 콜레스테롤이 존재함을 의미한다.
본원에서 사용되는 "동맥경화증"은 혈관벽의 경화 및 비후 증후를 보이는 변성적 동맥경화증을 의미한다. 동맥경화증의 형태에는 일반적으로 아테롬성동맥경화증(atherosclerosis), 몽커베르크의 동맥경화증(Monckerberg's artheriosclerosis), 고혈압성 동맥경화증(hypertensive artheriosclerosis), 세동맥경화증(arteriolosclerosis) 또는 노인성 동맥경화증(senile arteriosclerosis)이 있다.
R이 수소인 일반식(A) 화합물은 티고제닌 셀로비오사이드이고, R이 -C(O)CH3인 일반식(A) 화합물은 티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R이 수소인 일반식(A) 화합물 즉, α-티고제닌 셀로비오사이드, β-티고제닌 셀로비오사이드 또는 α- 및 β-티고제닌 셀로비오사이드의 혼합물이다.
반응도식(Ⅰ)은 티고제닌 셀로비오사이드를 제조하는 방벙을 나타낸다. 일반식(A) 및 본 명세서 하기에서 티고제닌 셀로비오사이드란 용어에는 티고제닌 셀로비오사이드의 α- 및 β-아노머의 혼합물, 또는 α-아노머, 또는 β-아노머 각각이 포함됨을 의미한다.
반응도식(Ⅰ)에서, 일반식(Ⅰ) 화합물중 X는 OR 도는 Br이고, 구조식(A-2) 화합물중 R은 -C(O)CH3이며, 구조식(A-1) 화합물의 R은 수소이다.
[반응도식 1]
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
반응도식 Ⅰ은 각각의 α-아노머, β-아노머 또는 이들의 비분리된 혼합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 출발 화합물을 셀로비오즈 옥타아세테이트(일반식(Ⅰ) 화합물에서 X는 -OC(O)CH3이다) 또는 브로모셀로비오즈 헵타아세테이트(일반식(Ⅰ) 화합물에서 X는 Br이다) 및 티고제닌(구조식(Ⅱ) 화합물)이다. 모든 세개의 공정에서 중간체로서 R이 -OC(O)CH3인 티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트(구조식(A-2) 화합물)를 거쳐서 최종적으로 구조식(A-1) 화합물이 생성된다.
상이한 출발물질과 반응조건을 사용함으로써 α-아노머 및 β-아노머(방법1 및 2) 또는 이들의 혼합물(방법3)을 수득한다.
[방법 1]
각각 상이한 용매를 사용하여 α- 또는 β-아노머를 수득한다. 이러한 입체 화학적 변형을 유도하는 용매는 문헌[참조 : Tetrahedron Letters, 28 : 1379(1984)]에 기술되어 있다. 이 경우에, 아세토니트릴을 사용하면 α-아노머가 수득된다. 한편, 메틸렌 클로라이드를 사용하면, β-아노머가 수득된다.
[단계 1]
단계 1은 티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트(구조식(A-2) 화합물)를 제조하는 방법이다.
출발물질, 셀로비오즈 옥타아세테이트 및 티고제닌은, 알드리히(Aldeich), 리서치 플러스(Research Plus), 또는 다른 회사에서 시판되고 있다.
셀로비오즈 옥타아세테이트(일반식(Ⅰ)에서 X는 -OC(O)CH3)를 유기용매, 바람직하게는 아테토니트릴중에서 티고제닌(구조식(Ⅱ) 화합물)과 반응시켜 α-아노머를 제조하거나 메틸렌 클로라이드중에서 티고제닌과 반응시켜 β-아노머를 제조하며, 적절한 반응량의 비는 65 : 200 : 5000(중량 : 중량 : 용적)이다. 금속클로라이드, 바람직하게는 염화 제2주석을 1 내지 5분, 바람직하게는 2분간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 50 내지 75℃, 바람직하게는 65℃ 또는 혼합물이 균질하게 되는 온도까지 가온한다.
이 온도를 10 내지 60분간, 바람직하게는 약 20분간 유지시킨 다음, 20 내지 40℃, 바람직하게는 30℃로 냉각시킨다. 이어서 이 혼합물을 당해 분야의 공지된 방법으로 정제하여 사용하는 용매에 따라, α- 또는 β-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트(구조식(A-2) 화합물)를 수득한다.
[단계 2]
단계 2는 구조식(A-2) 화합물을 가수분해시켜 티고제닌 셀로비오사이드(구조식(A-1) 화합물)를 제조하는 방법을 나타낸다.
구조식(A-2) 화합물을 물 및 유기용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 트리에틸아민 및 메탄올과의 혼합물 4 : 10 : 6 : 12 : 24(중량 : 용적 : 용적 : 용적비)의 적절한 양과 20 내지 80℃, 바람직하게는 환류온도에서, 약 2 내지 10시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새도록 15 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 교반한다. 생성물을 증발시키고, 정제시켜 공지된 방법으로 분리하여 단계 2에서 티고제닌-셀로비오사이드 헵타아세테이트의 어떠한 이성체를 사용하느냐에 따라 α- 또는 β-티고제닌-셀로비오사이드(구조식(A-1) 화합물)를 수득한다.
[방법 2]
이는 각각의 α- 및 β-아노머를 제조하는 또다른 방법이다.
[단계 1]
약 동몰량의 셀로비오즈 옥타아세테이트를 염소화된 탄화수소, 특히 1,2-디클로로에탄과 같은 비극성 유기용매중, 일반적으로 사용되는 용매의 비점이하의 약간 승온(예 : 60 내지 65℃)에서 브롬화제(예 : 4브롬화 티탄)와 반응시켜 X가 Br인 브로모셀로비오즈 헵타아세테이트(일반식(Ⅰ) 화합물)를 제조한다. 이 반응은 약 10시간 미만, 일반적으로 약 5시간 미만에서 완결된다. 당해분야에 공지된 정제방법을 사용함으로써 X가 Br인 일반식(Ⅰ) 화합물을 수득한다. 이어서, 이 화합물은 시안화 제2수은과 같은 중금속염인 반응 촉진제(promoter)존재 하에서 대략 동몰량의 티고제닌과 반응시킨다. 이것은 쾨니히-크노어(Koenigs-Knoor) 반응으로 언급될 수 있다. 수득한 생성물은 β-티고제닌 셀로비오즈 헵타아세테이트이다.
과량몰의 브로모셀로비오즈 헵타아세테이트를 메틸렌클로라이드와 같은 적합한 할로겐화 탄화수소 용매중의 디이소프로필아민 및 테트라에틸암모늄 브로마이드 존재하에서 티고제닌(약 2 : 1몰비)과 반응시켜 티고제닌 셀로비오즈 헵타아세테이트의 α-아노머를 제조한다. 이 반응은 약 10 내지 40℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃에서, 수시간 내지 수일 간에 걸쳐, 일반적으로는 약 2일 이하동안 수행된다. 이어서 공지된 정제기술을 사용하여 α-아노머를 수득한다.
[단계 2]
α- 또는 β-티고제닌 셀로비오즈 헵타아세테이트의 가수분해를 방법 1의 단계 2에 설정된 방법에 따라 수행한다.
[방법 3]
방법 3은 주로 β-티고제닌-셀로비오사이드의 혼합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
[단계 1]
티고제닌(구조식(Ⅰ) 화합물)과 셀로비오즈
옥타아세테이트(일반식(Ⅰ) 화합물) 둘다를 유기용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드에, 각각 약 4 : 80W/V 및 14 : 80W/V의 양으로 용해시킨다. 금속염, 바람직하게는 4염화 주석을 셀로비오즈 옥타아세테이트와 거의 동량으로써 셀로비오즈 옥타아세테이트에 가한다. 이어서, 수득되는 용액을 티고제닌 용액에 가하고 1 내지 8시간, 바람직하게는 3시간 동안, 15 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 이 혼합물을 완충액, 바람직하게는 중탄산염용액으로 세척하고 반응도중 발생되는 가스를 제거한다. 이 혼합물을 정제하고 TLC와 같이 당해분야에 공지된 방법으로 분리하여 α- 및 β-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트(구조식(A-2) 화합물)의 혼합물을 수득한다.
[단계 2]
유기용매/물 혼합물, 바람직하게는 트리에틸아민/메탄올/메틸렌 클로라이드/물과 상기에서 수득한 헵타아세테이트(구조식(A-2) 화합물)용액을, 계속 교반하면서 약 6 내지 24시간, 바람직하게는 밤새, 15 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 정제하여 당해분야에 공지된 방법으로 분리한다. 정제된 혼합물을 틸팅 투석기(tilting dialyzer, 실시예 3에서 기술)내에서 1 내지 4일, 바람직하게는 3일간 투석시킨다. 이 혼합물을 다른 정제 방법으로 정제하고 속실렛 장치(Soxhlet)내에서, 유기용매, 바람직하게는 헵탄으로 추출한다. 수득되는 잔사를 15 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 1 내지 4일, 바람직하게는 3일간 건조시켜, 주로 β-티고제닌-셀로비오사이드를 수득한다.
각각의 α- 및 β-아노머를 일정 비율로 혼합시켜 α- 및 β-티고제닌 셀로비오사이드의 혼합물을 수득한다.
필요한 경우, 여과법, 추출법, 결정화법, 컬럼 크로마토그라피법, 박-층 크로마토그라피법 또는 두꺼운-층 크로마토그라피법, 또는 이들 방법의 조합법과 같이 적합한 분리 또는 정제 방법으로서 본 명세서에 기술된 화합물과 중간체를 분리 및 정제할 수 있다. 적합한 단리 및 분리 방법의 특정한 예는 하기의 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 또한 다른 동등한 단리 또는 분리 방법을 사용할 수도 있다.
[용도 및 투여법]
[용도]
본 발명은 콜레스테롤 흡수의 강력한 억제제로서 과콜레스테롤혈증의 치료에 1차적으로 유용한 특정 글리코사이드에 관한 것이다. 과콜레스테롤혈증은 일반화된 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 질환의 진전과 밀접하게 관련이 있으므로, 이차적으로 이들 화합물은 동맥경화증 진전을 억제한다.
신체의 중요한 혈장 지질이 속하는, 콜레스테롤은 지방에 매우 잘 용해되나 물에는 약간만이 용해된다. 이것은 지방산과 함께 에스테르를 형성할 수 있으며 혈장중에 존재하는 콜레스테롤의 약 70%는 콜레스테롤 에스테르 형태이다.
신체에 존재하는 콜레스테롤은 내인성 또는 외인성 원인에 의한 것이다. 외인성 콜레스테롤은 식품중에 존재하는 위장관과 장 림프로 서서히 흡수된다. 내인성 콜레스테롤은, 다소 다량으로서 신체의 세포내에서 형성된다. 필수적으로 혈장의 리포프로테인(lipoprotein)중에서 순환하는 모든 내인성 콜레스테롤은 간(liver)에서 형성되나, 신체의 모든 다른 세포도 적어도 얼마간의 콜레스테롤은 형성할 수 있다.
콜레스테롤을 포함하는, 중요 혈장 지질은 혈장에서 유리상태로 순환하지 않고, 단백질과 결합하여 리포프로테인이라 불리우는 거대분자 복합체로서 운반된다.
혈장 리포프로테인은 4개의 주요 부류로서 분리될 수 있다 :
킬로마이크론(chylomicrons); 매우 저밀도 리포프로테인(very low density lipoproteins : VLDL); 저밀도 리포프로테인(low density lipoproteins : LDL); 및 고밀도 리포프로테인(high density lipoproteins HDL).
지질대 단백질의 비율의 변화로 인하여, 리포프로테인의 밀도가 상이하다. 초원심분리법 또는 전기영동법에 의해 리포프로테인을 성공적으로 분리할 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료할 병리학적 과리포프로테인 혈증은 리포프로테인의 비정상적 형태에 따라 분류된다.
혈장 리포프로테인 형태에 따라서, 환자를 3가지 형태의 과지질혈증 즉, 과콜레스테롤혈증, 조합된 과지질혈증 및 과트리글리세라이드혈증으로 분류할 수 있다.
과콜레스테롤혈증, 과지질혈증 및 과트리글리세라이드혈증의 합병증이 일반적이며 혈장농도와 아테롬선동맥경화증의 발생 사이에서 양성 관계가 있는 두가지 분류의 리포프로테인(VLDL 및 LDL)을 포함한다[참조 Guyton, Medical Biology, 5th Ed., pp.926-927(1976); The Merck Index, 13th Ed., pp.381-383(1977) 및 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th Ed., pp.744-747(1975)].
본 발명 화합물에 의한 콜레스테롤 흡수 억제는 문헌[참조 : J. Clin, Invest., 67 : 156(1981)]에 기술된 스크리닝 시험(screening test)을 사용하여 원숭이에서 연구하였다. 본 발명 화합물의 억제활성은 공지의 항리포프로테인 혈증제인, 콜레스티라민의 억제활성과 비교시 5배나 더 강력한 것으로 밝혀졌다. 2% 콜레스티라민에서 수득한 것과 동일한 결과를 0.4% 티고제닌-셀로비오사이드를 사용하여 수득하였다. 공지된 바와 같이 과콜레스테롤혈증의 현재 치료법에서는 상당히 많은 1일 용량이 필요하기 때문에, 본 발명은 상당히 중요하다. 예를들어, 콜레스티라민의 권장되는 성인 투여량은 4g으로 1일 3 내지 4회 복용하며 15 내지 20g의 부형제와의 혼합물로서 콜레스티라민의 총 투여량은 12 내지 16g이다. 따라서, 1일 투여되는 약제의 총용량은 27 내지 36g이다. 한편, 본 발명 화합물은 단지 1일 투여량 0.8g을 3내지 4g의 부형제와의 혼합 형태로 하루에 3 내지 4회 투여하며 총용량 2.4 내지 3.2g 즉, 1일 투여될 총 약제용량은 5.4 내지 7.2g으로 하여 동일한 효과를 얻는다.
쥐에서의 콜레스테롤 흡수율(%)을 문헌[참조 : Am. J. Clin., 30 : 2061(1977)]에 기술된 시험법을 사용하여 측정한다. 구조적으로 관련이 있는 디오스제닌-셀로비오사이드, 티고제닌-글루코사이드, 디오스제닌-글루코사이드 또는 알팔파사포닌과 같은, 다른 합성 글리코사이드와 비교시, 본 발명의 화합물은 더 낮은 콜레스테롤 흡수율(%)을 가지므로 혈장으로부터 콜레스테롤을 제거하는데 더욱 효과적이다.
[투여법]
티고제닌-셀로비오사이드는 과콜레스테롤혈증 또는 동맥결화증의 치료에 허용되는 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들 방법은 경구, 비경구(예 : 정맥, 피하 피내 또는 근육) 및 좌제와 같은 기타 전신적 투여경도를 포함한다.
물론, 투여될 티고제닌-셀로비오사이드의 양은 치료를 받는 환자, 질병의 중증도, 투여방법 및 처방 내과의사의 판단에 따라 좌우된다. 그러나 효과적인 투여량은 7 내지 115㎎/㎏/일, 바람직하게는 28 내지 57㎎/㎏/일이다. 평균체중 70㎏인 사람의 경우, 0.5 내지 8g/일, 바람직하게는 2 내지 4g/일, 가장 바람직하게는 2.4 내지 3.2g/일이다.
바람직한, 경구투여용 약제학적 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 지속적 방출제형 등이다.
비경구 투여는 피부 또는 점막층 하나 이상을 통과하거나 그 밑으로 주사하여 환자하게 약물을 투여하는 방법이다. 비경구 투여는 바람직하게 환자가 스스로 약제를 삼키거나 투여받을 수 없는 즉, 긴급 상태를 위하여 마련한 것이다.
좌제를 통한 전신 투여는 티고제닌-셀로비오사이드와 적합한 약제학적 부형제로 제조된 고형이기는 하나 가용성 콘 또는 실린더 형태의 약제를 투여하는 것이다. 좌제는 신체의 통로 또는 공공(cavity)으로 삽입하기에 적합하여야 하고, 일반적으로 직장에 삽입된다. 이 투여법은 반복되는 구토와 같이 중증의 섭취장애를 가진 환자에게 바람직하다.
[약제학적 조성물]
투여형태에 따라서, 약제학적 조성물은 고형, 반-고형 또는 액체 투여형일 수 있으며, 예를들면, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 액제, 현탁제 등이고, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여형이다. 약제학적 조성물에는 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제를 함유하며, 활성 성분으로 티고제닌-셀로비오사이드를 함유한다. 또한, 이것은 다른 의학적 또는 약제학적 물질, 담체, 보조제등을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%의 티고제닌-셀로비오사이드를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 투여될 조성물 또는 제형은 치료중인 환자(예 : 과콜레스테롤혈증 또는 동맥경화증)의 증상을 약화시키는데 유효한 양의 티고제닌-셀로비오사이드를 함유한다.
고형 약제학적 조성물에 대한 통상적인 무독성 고형 담체는 예를들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 삭카린, 달쿰, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산 마그네슘 등을 포함한다.
액형의 약제학적으로 허용되는 조성물은 티고제닌-셀로비오사이드를 용해시키거나 분산시키거나, 또는 다른 방법으로 제조하여, 이것을 물, 식염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등과 같은, 담체 중에 약제학적 보조제와 임의로 혼합하여 용액 또는 현탁제를 형성시킴으로써 제조한다.
정맥 주사와 같은 비경구 투여용의 경우, 티고제닌-셀로비오사이드를 비히클에 용해시킨다. 비히클은 예를들어, 수성 비히클(예 : 염화 나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로즈 주사액 등), 수혼화성 비히클(예 : 에틸 알코올, 일련의 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜), 또는 비수성 비히클(예 : 옥수수 기름, 땅콩기름 또는 참기름)일 수 있다. 비히클은 화학적 분해에 대해 용액을 안정화시키기 위해서 적절한 pH로 완충되어야 하고 주사액의 등장성을 조절하는 방법으로 제조되어야 한다. 또한, 다른 물질을 항균제 또는 산화방지제로 첨가할 수 있다.
비경구투여용으로 아주 최근에 고안된 것으로는 서방성 또는 지속형 방출성계를 도입하여, 일정수준의 용량이 유지되도록 하는 것이다[참조 : 미합중국 특허 제3,710,795호].
좌제를 통한 전신 투여용으로, 티고제닌-셀로비오사이드를 담체로서 전형적인 결합제와 폴리알킬렌글리콜 또는 트리글리세라이드와 같은 담체를 사용하여 좌제로서 제형화할 수 있다. 이러한 좌제는 0.5 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 2% 범위의 티고제닌-셀로비오사이드를 함유하는 혼합물로부터 제조될 수 있다.
일정량의 활성성분을 갖는 다양한 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 본 분야의 숙련가에게 있어 자명하다[참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition(1975)].
[실시예 1]
[α-티고제닌 셀로비오사이드의 제조방법]
1. α-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트의 제조방법
기계적 교반기와 500㎖-점적 깔데기가 장착된 12ℓ짜리 3구 환저 플라스크를 질소로 플러싱(flushing)시키고 셀로비오즈 옥타아세테이트 650g(0.96몰), 티고제닌 200g(0.48몰), 및 아세토니트릴 5ℓ로 채운다. 이어서 염화 제2주석 총 250g(0.96몰)을 점적 깔데기를 통하여 2분간에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 증기욕 상에서 균질하게 될때까지 가온한다(65℃). 65℃에서 20분간 유지한 후, 혼합물을 30℃로 냉각한다. 4ℓ의 중탄산 나트륨 포화수용액을 조심스럽게 가하고 이 혼합물을 90분간 격렬하게 교반한다. 이 층을 분리하고 수성상을 4ℓ 메틸렌 클로라이드로 재추출한다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 검(gum)으로 증발시킨다. 25% 메틸렌 클로라이드/헥산(V/V)으로 용출시키는 실리카겔 컬럼(1.5㎏)에 검을 통과시킨다. 수득된 분획을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 α-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트 120g(이른 수율의 24%)을 수득한다.
2. α-티고제닌-셀로비오사이드의 제조방법
메틸렌 클로라이드 60㎖, 메탄올 240㎖, 트리에틸아민 120㎖ 및 물 100㎖중의 α-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트 38.2g의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 밤새 실온에서 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 두꺼운 페이스토로 증발시키고 물과 헥산으로 세척 및 건조시킨다. 수득한 물지를 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드(V/V)를 사용하여 3㎏ 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피 하여 목적하는 물질을 용출시킨다. α-티고제닌 셀로비오사이드를 함유하는 분획을 증발시킨 후, 잔사를 비등하는 이소프로판올 중에서 교반, 냉각시키고, 수집하여 α-티고제닌 셀로비오사이드 13.9g을 수득한다.
α- 및 β-티고제닌-셀로비오사이드에 대한 NMR 데이타를 실시예 3 다음의 표 1에 기재하였다.
[실시예 2]
[β-티고제닌-셀로비오사이드의 제조방법]
1. β-티고제닌-셀로비오사이드 헵타아세테이트의 제조방법
기계적 교반기와 40㎖짜리 점적 깔데기가 장착된 12ℓ짜리 3구 환저 플라스크를 질소로 플러싱시키고 셀로비오즈 옥타아세테이트 650g(0.96몰), 티고제닌 200g(0.48몰), 및 메틸렌 클로라이드 500㎖로 채운다. 이어서 염화 제2주석 총 250g(0.96몰)을 점적 깔데기를 통하여 2분간에 걸쳐 가한다. 이 반응물을 증기욕상에서 가온하고, 20분간 환류시킨 다음 30℃로 냉각시킨다. 중탄산 나트륨 포화수용액 4ℓ를 조심스럽게 가하고 이 혼합물을 90분간 격렬하게 교반시킨다. 이 층을 분리하고 수성상을 메틸렌 클로라이드 4ℓ로 재추출한다. 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 검으로 증발시킨다. 25% 메틸렌 클로라이드/헥산(V/V)으로 용출시키는 실리카겔 컬럼(1.5㎏)에 검을 통과시킨다. β-티고제닌 셀로비오사이드를 함유하는 분획을 진공하에서 증발시킨다. 이 잔사를 에탄올로 부터 결정화하여 β-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트를 수득한다.
2. β-티고제닌-셀로비오사이드의 제조방법
메틸렌 클로라이드 60㎖, 메탄올 240㎖, 트리에틸아민 120㎖ 및 물 100㎖중의 β-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트 38.2g의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 두꺼운 페이스트가 되도록 증발시켜 물 및 헥산으로 세척하여 건조시킨다. 수득되는 물질을 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드(V/V)를 사용하여 3㎏의 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피하여 목적하는 물질을 용출시킨다. 적절한 분획을 증발시킨 후, 이 잔사를 비등하는 이소프로판올중에서 교반, 냉각 및 증발시켜 β-티고제닌 셀로비오사이드를 수득한다.
[실시예 3]
[β-티고제닌-셀로비오사이드의 제조방법]
[일반적 정보 및 방법]
티고제닌은 리서치 플러스(Research Plus)사로부터 입수한다.
셀로비오즈 옥타아세테이트는 알드리히(Aldrich)사로부터 입수한다.
틸팅(tilting)투석기 : 사이펀이 있는 큰 용기를 사용하여 물 수준을 연속적으로 상승시키고 떨어뜨리는 방법의 틸팅 투석기를 설치한다. 투석 주머니(bag)를 수직 금속 막대기의 상부와 하부의 물 수준 사이 중앙에 매어단다. 틸팅 주머니는 분말 물질을 이동시켜 물과의 접촉을 증가시킨다.
[실험방법]
티고제닌 : 티고제닌 41.9g(100밀리몰)을 무수 메틸렌 클로라이드 800㎖에 용해시킨다.
무수 메틸렌 클로라이드 : MgCl2를 시판용 메틸렌 클로라이드에 가함으로써 무수 메틸렌 클로라이드를 제조한다. 이 용액을 30분간 교반하고 여과한다.
셀로비오즈 옥타아세테이트 : 셀로비오즈 옥타아세테이트 135g(200밀리몰)을 무수 메틸렌 클로라이드 800㎖에 용해시키고 사염화 주석 25㎖(200밀리몰)을 가한다. 혼합물을 10분간 교반한다.
상기에서 수득한, 셀로비오즈 옥타아세테이트 혼합물을 분별 깔때기에 넣어 상기에서 수득한, 티고제닌 용액에 대략 150㎖/분의 속도로 적가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 수득되는 용액을 500㎖의 메틸렌 클로라이드로 포화된 중탄산나트륨 포화용액 500㎖를 함유하는 4ℓ짜리 분액 깔때기에 붓는다. 메틸렌 클로라이드로 포화된 물 500㎖를 가하고 가스를 방출시킨다. 용액을 흔들어 혼합하고 유기상과 물로 분리한다. 하부상을 분별 깔때기에 이동시켜, 메틸렌 클로라이드로 포화된 물로 2회 세척하고, 분리한 후, 상부상을 흡입하여 제거한다. 잔류상을 물 250㎖로 2회 세척하고, 분리하여 다시 상부상을 제거한다. 하부상을 물로 2회 세척하여, 분리하고 다시 하부상을 수집하여 격렬한 교반 및 질소하 대략 50℃에서 100 내지 200㎖가 되게 증발시켜 주로 β-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트를 수득한다.
트리에틸렌아민/메탄올/물(1 : 2 : 1)을 함유하는 혼합물 1400㎖를 일정하게 교반하면서 상기의 티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트 용액에 서서히 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 30℃ 진공하에서 제거한다. 물 3ℓ를 가하고 혼합물을 1 내지 2시간 동안 냉장고에 방치한다. 이어서, 혼합물을 20분간 4000rpm에서 원심분리하여, 침전물을 실온에서 건조, 분쇄하고, 소량의 메탄올 및 물에 용해시켜서, 틸팅 투석기내에서 작동되는 탭(tap) 물로 3일간 투석한다. 수득된 물질을 여과하고, 실온에서 건조시키고, 미세한 분말로 분쇄시켜 3일간 헵탄으로 속실렛 장치(Soxhlet)(40℃에서 재켓팅시킴)내에서 추출한다. 원통(thimble)내에 잔류하는 β-티고제닌 셀로비오사이드를 제거하고 실온에서 2 내지 3일간 건조시켜 헵탄을 증발시킨다. 이 방법으로 30 내지 40%의 β-티고제닌 셀로비오사이드를 수득한다.
1'-α 및 1'β-티고제닌 셀로비오사이드의1H NMR 분광을 내부 테트라메틸실란을 표준물로 하여 d6DMSO 용액중에서 브루커 WH 300 포리어 트랜스 폼(Bruker WM 300 Fourier transform) NMR 분광기를 사용하여 측정한다.
[표 1]
[d6DMSO중의 300㎒1H NMR 데이타]
Figure kpo00006
J=결합 상수
S=단일선
D=이중선
m=다중선
[실시예 4]
[랫트에서 콜레스테롤의 장 흡수에 대한 합성 글리코사이드의 효과]
이 실시예에서 티고제닌 셀로비오사이드 또는 다른 합성 글리코사이드로 처리한 랫트에서의 콜레스테롤의 장 흡수를 비교한다. 이 실험에서 사용된 방법은 문헌[참조 : Malinow et al., Am.J.Clin.Nutr., 30 : 2061(1977)]에 상세히 기재되어 있다.
[실험 프로토콜]
4[14C]콜레스테롤의 2-㎎ 볼러스를 랫트의 위내로 주입한다. 72시간 동안 분변을 수거하여, 방사선 표지된 중성 스테로이드의 분변 배설을 측정한다.
랫트를 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 세그룹으로 나눈다.
그룹(Ⅰ)과 그룹(Ⅱ)에서 동물을 6마리 랫트의 아그룹으로 나눈다. 첫번째 아그룹은 대조군으로서 어떠한 처리도 하지 않는다. 두번째와 세번째 아그룹은 본 발명 화합물 또는 다른 밀접하게 관련이 있는 화합물중의 하나로 처리한다. 이와 같이, 그룹(Ⅰ)과 그룹(Ⅱ)에서 랫트에 티고제닌 셀로비오사이드, 디오스제닌 셀로비오사이드, 티고제닌 글루코사이드 및 디오스제닌 글루코사이드를 처리한다.
표 B에 요약된 결과에서 티고제닌 셀로비오사이드가 구조적으로 유사한 화합물, 디오스제닌 셀로비오사이드, 티고제닌 글루코사이드 및 디오스제닌 글루코사이드 보다 더 현저하게 콜레스테롤의 장 흡수를 감소시킴을 알 수 있다. 티고제닌 셀로비오사이드는 가장 밀접하게 관련된 디오스제닌 셀로비오사이드보다 현저하게 더 효과가 있다(그룹(Ⅰ), 아그룹 2 및 3참조). 대조군과 비교시, 티고제닌 셀로비오사이드는 거의 50%(유의성=0.001)까지 콜레스테롤 흡수를 감소시킨다. 또한 티고제닌 셀로비오사이드는 티고제닌 글루코사이드와 디오스제닌 글루코사이드보다 더 효과적이다(그룹(Ⅱ), 아그룹 2 및 3을 참조하고 그룹(1)과 그룹(Ⅱ)를 비교하라).
그룹(Ⅲ)은 각각 12마리의 동물을 가진 2개의 아그룹으로 나누어진다. 티고제닌 셀로비오사이드로 처리한 랫트에서 콜레스테롤 흡수의 억제를 비처리된 대조군에서 콜레스테롤 흡수의 억제와 비교한다.
티고제닌 셀로비오사이드로 처리하여 콜레스테롤의 흡수가 47%까지 억제된 그룹(Ⅰ)(No.=6)과 유사하게, 티고제닌 셀로비오사이드로 처리한 그룹(Ⅲ)에서 콜레스테롤 흡수는 41.5%까지 억제된다(No.=12). 그리고, 그룹(Ⅰ)에서 실험 랫트의 콜레스테롤 흡수는 대조군의 콜레스테롤 흡수의 단지 53$%이고 그룹(Ⅲ)에서의 콜레스테롤 흡수는 대조군의 단지 58.5%이다.
[표 B]
[랫트에서 콜레스테롤 흡수에 대한 합성 사포닌의 효과]
Figure kpo00007
평균치±표준면차, 약자 : C-D, 셀로비오즈 디오스제닌; C-T, 셀로비오즈 리고제닌; G-D, 글루크즈 디오스제닌; G-T, 글루크즈 티그제닌.
[실시예 5]
[티고제닌 셀로비오사이드의 β-아노머의 제조방법]
사브롬화 티탄 5.5g(15밀리당량)을 무수 조건하에 1,2-에틸렌 디클로라이드 150㎖(체 상에서 건조시킨다)중의 셀로비오즈 옥타에이트 10.2g(15밀리당량)의 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 60 내지 65℃ 유욕에서 5시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 빙욕을 사용하여 실온으로 냉각한 다음 계속해서 빙수 50㎖, 다음 냉각된 포화 NaHCO350㎖, 그 다음 물 50㎖로 세척한다. 수득된 세척 혼합물을 MgSO4를 사용하여 건조시켜 여과하고 가온 수욕을 사용하여 증발시키고, 최종적으로 펌프가 있는 회전 증발기를 사용해서 증발시킨다. 고체 잔사 11g을 회수한다.
이 잔사에 티고제닌 2.9g(7.3밀리당량), 아세토니트릴 100㎖와 시안화 제2수은 7.6g(30밀리당량)을 가하고, 수득된 혼합물을 질소하에서 격렬하게 교반하면서 1시간 30분동안(혼합물이 30분후에 균질하게 된다), 이어서 밤새도록 60 내지 65℃ 유욕을 사용하여 가열한다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물로부터 제거하고, 수득된 물질을 디클로로메탄에 용해시켜, 불용성 물질을 여과제거한다. 유기 용액을 연속해서 KHCO3로 포화된 30% KI 용액과 물로 세척한다. 수성 추출물을 합치고 디클로로메탄으로 역추출한다. 유기상을 합하고 MgSO4로 건조시켜 증발시킨다. 에탄올로부터 재결정화하여 β-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트 결정 4.9g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여, β-아노머 결정 3.9g을 수득한다.
이렇게 수득된 β-티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트를 실시예 2의 부분 2의 방법에 따라 가수분해하여 실시예 3의 표 1에 기재한 것과 본질적으로 동일한 NMR 분광을 나타내는 β-티고제닌 셀로비오즈를 수득한다.
[실시예 6]
[티고제닌 셀로비오사이드의 α-아노머의 제조방법]
이 반응은 문헌[참조 : R.U.Lemieux, et al., J.Am. Chem.Soc., 97, 4056(1975)]에 기술된 방법의 변형이다.
메틸렌 클로라이드 100㎖중의 브로모 셀로비오즈 헵타아세테이트(실시예 5에서 제조) 10.7g(15밀리몰), 디이소프로필아민 1.95g(15밀리몰), 테트라에틸암모늄 브로마이드 3.15g(15밀리몰) 및 티고제닌 3.0g(7.5밀리몰)의 혼합물을 2일간 실온에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 연속적으로 물과 1N 엽산으로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과 및 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에탄올로부터 결정화에 의해 정제시켜 티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트의 α-아노머를 수득하고 최종적으로 실시예 2의 방법에 따라 가수분해시켜 실시예 3의 표 1에 기재한 것과 본질적으로 동일한 NMR 데이타를 갖는 티고제닌 셀로비오사이드의 α-아노머를 수득한다.
[실시예 7]
[티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트의 α- 및 β-아노머의 단리법]
α- 및 β-아노머의 혼합물은 각 이성체 동몰량을 혼합하거나 티고제닌 셀로비오사이드의 α- 및 β-아노머의 혼합물을 적절한 아세틸화제와 반응시켜 제조한다. 티고제닌 셀로비오사이드 헵타아세테이트 각각의 α- 및 β-아노머는 에틸아세테이트와 헥산 60 : 40 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에 미세 TLC법으로 단리시킨다. 아노머가 단리되면, 각각의 아노머를 TLC판으로부터 추출한다.

Claims (6)

  1. 구조식(A-2)의 화합물을 가수분해시켜 구조식(A-1)의 화합물을 생성시킨 다음, 아세토니트릴을 사용하여 구조식(A-1) 화합물의 α-아노머를 추출함을 특징으로 하여, 구조식(A-1) 화합물의 α-아노머를 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서 R은 -C(O)CH3이고, 파선은 스테로이드가 6-원환 평면의 하부의 셀로비오즈 잔기에 결합해 있음을 나타낸다.
  2. 셀로비오즈 옥타에세테이트 또는 브로모 셀로비오즈 헵타아세테이트를 유기용매 중에서 금속염의 존재하여 티고제닌과 반응시킨 다음, 아세토니트릴을 사용하여 구조식(A-2) 화합물의 α-아노머를 추출함을 특징으로 하여, 구조식(A-2) 화합물의 α-아노머를 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R은 -C(O)CH3이고, 파선은 스테로이드가 6-원환 평면의 하부의 셀로비오즈 잔기에 결합해 있음을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 가수분해를 물을 사용하여 유기용매 중에서 수행하는 방법.
  4. 구조식(A-2)의 화합물을 가수분해시켜 구조식(A-1)의 화합물을 생성시킨 다음, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 구조식(A-1) 화합물의 β-아노머를 추출함을 특징으로 하여, 구조식(A-1) 화합물의 β-아노머를 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기식에서, R은 -C(O)CH3이고, 파선은 스테로이드가 6-원환 평면의 상부의 셀로비오즈 잔기에 결합해 있음을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 가수분해를 물을 사용하여 유기용매중에서 수행하는 방법.
  6. 셀로비오즈 옥타아세테이트 또는 브로모 셀로비오즈 헵타아세테이트를 유기용매 중에서 금속염의 존재하에 티고제닌과 반응시킨 다음, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 구조식(A-2) 화합물의 β-아노머를 추출함을 특징으로 하여, 구조식(A-2) 화합물의 β-아노머를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 R은 -C(O)CH3이고, 파선은 스테로이드가 6-원환 평면의 상부의 셀로비오즈 잔기에 결합해 있음을 나타낸다.
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