JPH03246252A - シス―ビシクロ〔４．３．０〕ノナ―２―エン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記−最大（１） Ｃ式中、Ｒは水素原子又は水＃基の保護基を表わし、Ｒ
１は水素原子、または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、または置換もしくは非置換のフェニル
基、または縮合芳香環、芳香族複素環を含む炭素数６〜
１２のアラルキル基、または１当量のカチオンを表わし
、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または ＣＨ，−ＣＨｌ−０−であり、Ｒ２は炭素数３〜１０の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換されていて
もよいアリロキシ基で置換されている炭素数１から３の
アルキル基、または炭素数３〜１２の直鎖もしくは分枝
鎖アルケニル基、または炭素数３〜８の直鎖もしくは分
枝鎖アルキニル基、または置換されていてもよいフェニ
ル基もしくはフェノキシ基で、あるいは炭素数１〜６の
アルコキシ基であるいは炭素数５〜８のシクロアルキル
基で置換されている炭素数１〜３の置換アルキル基を表
わし、Ｒ３は水素原子、メチル基またはビニル基を表わ
し、Ｘはハロゲン原子である。

〕 で 表わされるシス−ビシクロ［４，３，０］ノナ２−エン
誘導体及び下記−最大（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は水素原子
、または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、または置換もしくは非置換のフェニル基、または縮
合芳香環、芳香族複素環を含む炭素数６〜１２のアラル
キル基、または１当量のカチオンを表わし、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−または ＣＨｚ　　ＣＨｔ　　Ｏ−であり、Ｒ２は炭素数３〜１
０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換されて
いてもよいアリロキシ基で１換されている炭素数１から
３のアルキル基、または炭素数３〜１２の直鎖もしくは
分枝鎖アルケニル基、または炭素数３〜８の直鎖もしく
は分枝鎖アルキニル基、または置換されていてもよいフ
ェニル基もしくはフェノキン基で、あるいは炭素数１〜
６のアルコキシ基であるいは炭素数５〜８のシクロアル
キル基で置換されている炭素数１〜３の置換アルキル基
を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で表わされる
新規なシス−ビシクロ［４，３，０１ノナ−２−エン誘
導体に関するものである。

前期−最大（１）及び（ＩＩ）で表わされるシスピック
ロ［４，３，０］ノナ−２−エン誘導体は血小板凝集阻
害作用を存するプロスタサイクリン類縁体の重要な中間
体となりうる。

〔従来の技術〕

プロスタグランジン（以下ＰＧと記す。）■。

は血管壁や白血球から産製される天然生理活性物質とし
て知られている。ＰＣｌ、は強力な血小板凝集阻害作用
を有し、人工透析または人工心肺働者の抗血栓剤として
使用されている。その他、血栓性傾向の増大により誘発
される急性狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患、脳血
栓や脳梗塞などの脳循環障害及びバーシャー（Ｂｕｅｒ
ｇｅｒ）病や閉塞性動脈硬化症などの末梢循環障害の予
防及び治療に有用であると考えられている。

また、Ｐ　Ｇ　Ｔ　ｚを含むＰＧＩＩには胃粘膜保護作
用及び胃粘膜血流増加作用をも有することが知られてお
り、胃潰瘍に代表される消化性潰瘍の予防及び治療に対
しても期待されてきた。

しかし、ＰＣｌ、は、エノールエーテル構造を有してい
るため化学的に非常に不安定であるばかりでなく、下痢
、子宮筋収縮、血圧降下作用などの好ましくない生理作
用も強力なため、医薬品として応用を考えた場合大きな
障害となっていた。

医薬品として、経口投与が可能であり且つ持続的作用を
有する薬剤を創製するためには、消化管内で分解されず
、安定であることが望まれる。このような問題点を解決
するためこれまで数多くの広範囲なＰＧＩｚｌｉＩ縁体
の研究が行われ、それらの研究の中から化学的に安定な
誘導体の代表的なものとして０Ｐ−４１４８３（特開昭
５４−１３０５４３号公報〕に代表されるカルハサイタ
リン誘導体及びイソカルバサイクリン〔特開昭５９−１
３７４４５号公報〕、本発明者らによるホモイソカルバ
サイタリン誘導体〔特開平１−１１０６４４号公報〕が
開発された。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ＰＣ＋２誘導体を経口投与可能な医薬品としてみた場合
、特に前記特開平１−１１０６４４号公報に記載の化合
物のω−鎖の１位に三重結合を有するプロスタサイルリ
ン類縁体が血小板凝集阻害作用においてＰ　ＣＩ　ｔよ
りもさらに強く、しかも持続的な作用を有し、物理化学
的にも安定であり、且つ下痢誘発、子宮収縮作用等の副
作用が少ない作用選択性の優れた薬剤である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、室温においてほとんど分解せず酸性溶液
中でも安定であり且つ優れた薬理的性質を有するＰＧＩ
ｔｔＭを提供することを目的として幅広い研究を行った
。その結果、前記−最大（１）又は（１１）で表わされ
るシス−ビシクロ［４，３，０］ノナ−２−エン誘導体
が、所望のプロスタサイクリン類縁体を製造するための
重要な中間体となりうろことを見い出し、本発明を完成
した。

すなわち本発明は前記−最大（１）及び（ＩＩ）で表わ
されるシス−ビシクロ［４，３，０］　ノナ−２−エン
誘導体を提供するものであり、式中、Ｒ１における炭素
数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、１ｓｏ−アミル、ｎ−ノニル、ｎ−デシ
ル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル等を挙げることがで
きる。

Ｒ１における置換もしくは非置換のフェニル基の置換基
としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数
２〜７のアシロキシ基、ハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトリ
ル基、カルボキシ基または炭素数２〜７のアルコカルボ
キシ基、炭素数１〜１０のアルキル基または了り−ル基
で置換されているカルバモイル基が好ましい。ここでハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素または臭素等、特に
フッ素または塩素が好ましい、炭素数２〜７のアシロキ
シ基としては、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ
、ｎ−ブチリルオキシ、ｉｓｏ〜ブチリルオキシ、ｎ〜
バレリルオキシ、１ｓｏ−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ、またはヘンジイルオキシ等
を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブ
チル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメ
チル等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換され
ていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキ
シ、ｎブトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、
トリフルオロメトキシ等を挙げることができる。

炭素数２〜７のアルコカルボキシ基としては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることができる。

炭素数１〜１０のアルキル基またはアリール基としては
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、フェニル、ｐ−トリル、０−トリル
、ｍ−）リル、１−ナフチル、２−ナフチル等を挙げる
ことができる。置換基の数としては、上記の如き置換基
１〜３個、好ましくは１個持つことができる。

Ｒ１における縮合芳香環、芳香族複素環を含む炭素数６
〜１２のアラルキル基としては、例えば、３−ピリジル
メチル、４−ピリジルメチル、ベンジル、１−（３−ピ
リジル）エチル、２−（３ピリジル）エチル、１−（４
−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、■
−フェネチル、２−フェネチル、４−フェニルブチル、
８−　（１−イミダゾリル）オクチル、１−（２−ナフ
チル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル等を挙げる
ことができる。

Ｒ１における１当量のカチオンとしては、例えばＮａ”
、Ｋ゛などのアルカリ金属カチオン、１／２Ｃａ　”、
１／２Ｍ　ｇ　！−１１／３Ａ　ｔ　ｓ−などの２価も
しくは３価の金属カチオン、アンモニウムイオン、テト
ラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオ
ン等を挙げることができる。

Ｒ８における炭素数３〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基としてはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１，２
−ジメチルペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、１．２−ジメチルへキシル、
ｎ−へブチル、ｎオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等
、好ましくはｎ−ペンチル、１−メチルペンチル、２−
メチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、ｎ−ヘキ
シル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を挙
げることができる。Ｒ２における置換されていてもよい
アリロキシ基で置換されている炭素数１〜３のアルキル
基のアルキル基としては、直鎖または分岐鎖のいずれか
であってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、１ｓｏ−ブロピルを挙げることができる。Ｒ１におけ
る炭素数３〜１２の直鎖または分岐鎖アルケニル基とし
ては、例えばアリル、３−ブテニル、２−ブテニル、３
−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、４−メチル−３−ペンテニル、２ペンテニル、５
−ヘキセニル、４−へキセニル、３−メチル−４−ヘキ
セニル、５−メチル−２へキセニル、２．５−ジメチル
−３−ヘキセニル、６−へブテニル、５−へブテニル、
２−エチル−５−へブテニル、２．６−シメチルー５−
ヘプテニル、７−オクテニル、８−ノネニル、９−デセ
ニル、１０−ウンデセニル、１１−ドデセニル等、好ま
しくは３−ペンテニル、２．６−シメチルー５へブテニ
ル等を挙げることができる。Ｒ２における炭素数３〜８
の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基としては、例えばプ
ロパルギル、１−メチル３−ペンチニル、１．１−ジメ
チル−３−ペンチニル、１−メチル−３−へキシニル、
１．１ジメチル−３−ヘキシニル等、好マしくは、ｌ−
メチル−３−へキシニル、１，１−ジメチル−３へキシ
ニル、２−メチル−３−ヘキシニル等ヲ挙げることがで
きる。Ｒｚにおける置換されている炭素数１〜３のアル
キル基のアルキル基としては、直鎖あるいは分枝鎖のい
ずれかであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１ｓＯ−プロピル等を挙げることができる。こ
れらのアルキル基はフェニル基、フェノキシ基、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシなどの炭
素数１〜６のアルコキシ基、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等の炭素数５〜８のシクロアルキル基で置換され
ている。Ｒｚとしては特にｎペンチル、２−メチルペン
チル、１，１−ジメチルペンチル、２，６−シメチルー
５−へブテニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メ
チル−３−へキシニル、１，１−ジメチル−３−へキシ
ニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
フェノキシエチル、１−フェノキシエチル、■−メチル
ー１−フェノキシエチル、２−（３−メトキシフェノキ
シ）エチル、２−（４−メトキシフェノキシ）エチルが
好ましい。

Ｒ３としては水素原子、メチルまたはビニル基が挙げら
れる。

〔合成法〕

本発明の前記−最大（１）及び（ＩＩ＞（Ａは−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２−である。）で表わされるシス−ビシクロ
［４，３，０］ノナ−２−エン誘導体は下記の反応式に
従い製造することができる。

尚、本発明における下記−最大中のＲ及びＲ４は共に水
酸基の保護基であり、Ｒとしては２−テトラヒドロピラ
ニル基、２−テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル
基、１−エトキシエチル基等を例示することができる。

Ｒ４としてはｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、トリベンジルシリル基、ジフェニル−
ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。また、
下記−最大中のＸはフッ素原子、塩素原子、臭素原子あ
るいはヨウ素原子を表わす。

Ｏ ＲＯ 〔第１工程〕 本工程は、前記−最大（ＩＩＩ）で表わされるエナール
体〔日本薬学会第１０６年会（１９８６，千葉）講演要
旨集、Ｐ２Ｓ５　（講演番号３Ｊ−１１−３）に従って
合成〕から立体選択的に前記−最大（ＩＶ）で表わされ
るシス−共役−ジエン体を製造するものである６本反応
には、４−ブロモ酪酸エチルエステルとトリフェニルホ
スフィンとの反応により得られるＷ　ｉ　ｔ　ｔ　ｉ　
ｇ試薬とｔｅｒｔ−ブトキシカリウムとから調製される
イリドを用いることができる。

反応溶媒は、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒
が使用可能であり、反応温度は一り８℃〜室温を選択す
ることができる。

〔第２工程〕 本工程は、前記第１工程で得られた前記−最大（ＩＶ）
で表わされるシス−共役−ジエン体の一級水酸基の保護
基を選択的に脱保護して前記−最大（Ｖ）で表わされる
一級アルコール体を製造するものである０本脱保護反応
は、テトラヒドロフラン中テトラーｎ−プチルアンモニ
ウムフルオリドにより行うことができる。

〔第３工程〕 本工程は、前記第２工程で得られた前記−最大（Ｖ）で
表わされる一級アルコール体を酸化反応に付し、前記−
最大（Ｖｌ）で表わされるアルデヒド体を製造するもの
である。酸化反応にあたっては、塩化メチレンの如きハ
ロゲン化炭化水素中コリンズ試薬、またはジメチルスル
ホキシド中、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いて行う
ことができる。

〔第４工程〕 本工程は前記第３工程で得られた前記−最大（Ｖｌ）で
表わされるアルデヒド体と、ジハロカルボニル化合物を
亜鉛末存在下ジアルキルアルミナムハライドと反応させ
て得られたアルミナムエル−トを縮合させ、得られたア
ルコール体を精製することなくスルホニル化反応または
アセチル化反応に付し、続いて塩基で処理し、さらに水
酸基の保護基を脱保護して前記−最大（■°）で表わさ
れるα−ハロエノン体を製造するものである。

ジハロカルボニル化合物としては、例えばｌ、　　ｔジ
ブロモ−２−（トランス−４−フェニルシクロヘキソル
）エタン−２−オン、ｌ、■−ジブロモー２−（４−ビ
フェニル）エタン−２−オン等のα−ジブロモケトン体
または１−ブロモ−１クロロ−３，３−ジメチル−５−
オクチン−２オン等のα−ブロモ−α−クロロケトン体
を用いることができる０本縮合反応は溶媒中で実施する
ものであり、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル系溶媒を使用する。使用するジアルキルアル
ミナムハライドとしては、ジメチルアルミナムクロリド
、ジエチルアルミナムクロリド等が好ましい０反応点度
は一り０℃〜室温を選択することができる。スルホニル
化反応またはアセチル化反応は溶媒中で実施するもので
あり、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、もしくはピリジン等の溶媒を用いることが
できる０反応側としては、メタンスルホニルクロＩＪ　
Ｆ、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド等の置換スルホニ
ルクロリドまたは無水酢酸等を使用することができる。

ハロゲン化炭化水素系溶媒中で反応を実施する時は、塩
基としてトリエチルアミン存在下に反応を実施する。反
応温度は一７８℃〜−１５℃の範囲を選択することがで
きる。

本工程は引き続きスルホニル化反応またはアセチル化反
応により得られた生成物を単離することなくトリエチル
アミンないしはピリジンあるいは１．８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］　−７−ウンデセン（以下ＤＢＵと記
す。）の存在下、１０℃〜室温で処理するものである０
反応溶媒は塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、もしくはピリジン等の溶媒を用いるこ
とができる０本脱保護反応の反応条件は、最大（Ｖｌ）
中ＯＲの種類により異なるが例えばテトラヒドロピラニ
ル基の場合には、弱酸性条件により行うことができ、例
えば酢酸−テトラヒドロフラン−水、またはメタノール
中触媒量のｐ−トルエンスルホン酸等を用いて行うこと
ができる。

反応温度は２０℃〜８０℃の範囲を選択することができ
る。

［第５工程〕 本工程は、前記第４工程で得られた前記−最大（■゛）
で表わされるα−ハロエノン体を還元反応に付して前記
−最大（ビ）で表わされるアルコール体を製造するもの
である。還元反応にあたっては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、または２，６ジーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフ
ェノールと水素化ジイソブチルアルミナムにより調製し
た還元剤等を用いることができ、反応温度は一７８℃〜
５０℃の範囲である。用いる溶媒は還元剤の種類によっ
て異なるが、水素化ホウ素ナトリウムの時はメタノール
、エタノール等のアルコール系溶媒を、２．６−シーｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールと水素化ジイソ
プチルアルミナムにより調製した還元剤の時はトルエン
等を使用することができる。

なお、ここで生成する２種類の立体異性体、すなわちα
−エピマ一体及びβ−エピマ一体は、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより容易にそれぞれ分離すること
ができる。

〔第６エ程〕 本工程は、本発明の前記−最大（ビ）で表わされるアル
コール体を脱ハロゲン化水素化反応及びエステル加水分
解反応に付し、所望の前記−最大（■）で表わされるプ
ロスタサイクリン類縁体を製造するものである０本反応
は、エーテル−トルエン−水の二相系溶媒を用いて、硫
酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の相間移動触
媒存左下に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリを使用することにより行うことができる。

反応温度は室温〜８０℃の範囲を選択することができる
。

なお、本化合物は、このままシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製するか、またはエーテルあるいはエーテ
ル−メタノール混合溶液中でジアゾメタンのエーテル溶
液によりメチルエステルとした後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、再びエステル加水分解
に付し、精製することができる。

本発明の前記−最大（Ｉ）及び（ｎ） （Ａは−ＣＨｔ　　ＣＨｚ　　Ｏ”ｔ？ある。）で表わ
されるシス−ビシクロ［４，３，０］ノナ−２−エン誘
導体は下記の反応式に従い同様に製造することができる
。

尚、本発明における下記−最大中のＲは水酸基の保護基
であり、保護基としては２−テトラヒドロピラニル基、
２−テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル基、１−
エトキシエチル基等を例示することができる。また、下
記−最大中のＸはフッ素原子、塩素原子、臭素原子ある
いはヨウ素原子を表わす。

Ｏ 〔第７エ程〕 本工程は、前記−最大（■）で表わされる一級アルコー
ル体を前記第３工程と同様の操作を行うことによって前
記−最大（ＩＸ）で表わされるアルデヒド体を製造する
ものである。

〔第８工程〕 本工程は、前記第７エ程で得られた前記−最大（■）で
表わされるアルデヒド′体を前記第４工程と同様の操作
を行うことによって前記−最大（■”）で表わされるα
−ハロエノン体を製造するものである。

〔第９工程〕 本工程は、前記第７エ程で得られた前記−最大（■”）
で表わされるα−ハロエノン体を前記第５工程と同様の
操作を行うことによって前記−最大（■”）で表わされ
るアルコール体を製造するものである。

なお、ここで生成する２種類の立体異性体、すなわちα
−エピマ一体及びβ−エピマ一体は、ソリ力ゲル力ラム
クロマトグラフィーにより容易にそれぞれ分離すること
ができる。

〔第１０工程〕 本工程は、本発明の前記第９工程で得られた前記−最大
（■”）で表わされるアルコール体を前記第６エ程と同
様の操作を行うことによって前記−最大（Ｘ）で表わさ
れるプロスタサイクリン類縁体を製造するものである。

本発明者は、本発明のシス−ビシクロ［４，３゜０］ノ
ナ−２−エン誘導体（１）および（ＩＩ）から誘導され
る前記（■）及び（Ｘ）で表わされるプロスタサイクリ
ン類縁体の薬理作用を詳細に検討した結果、血小板凝集
阻害作用においてＰＣｌ３と比較し、同等から数倍強力
であり、また動物を用いたエタノール潰瘍に対しての経
口投与ににおいても顕著な抗潰瘍作用があり、さらに安
定性に優れており、例えば酸性溶液中でも安定であるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。

本発明の化合物から誘導される化合物（■）及び（Ｘ）
は治療のために経口的あるいは非経口的に投与すること
ができる。

経口投与の方法としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠
剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤な
どの液状製剤として投与することができる。

また、非経口投与の方法として注射剤、直腸投与剤、皮
膚外用剤、吸入剤として投与することができる。これら
の製剤は活性成分に薬学的に許容である製造助剤を加え
ることにより常法に従って製造される。更に公知の技術
により持続性製剤とすることも可能である。

経口投与用の固形製剤を製造するには活性成分と賦形剤
、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳糖カルシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸
などと混合して散剤とするか、更に必要に応じて白糖、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、カルボキンメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加え
て湿式または乾式造粒して顆粒剤とする０錠剤を製造す
るにはこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打
錠すればよい、これらの顆粒または錠剤はヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸、
メタアクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で皮
膜して腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナ
バロウ、硬化油などで皮膜して持続性製剤とすることも
できる。また、カプセル剤を製造するには散剤または顆
粒剤を硬カプセルに充填するか、活性成分をグリセリン
、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに
溶解したのちゼラチン膜で皮膜し軟カプセル剤とするこ
とができる。

経口投与剤用の液状製剤を製造するには活性成分と白糖
、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解
して透明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加
えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント
、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなどを加えて乳剤または懸濁剤としてもよい、
これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存
剤などを加えてもよい。

注射剤を製造するには活性成分を必要に応し塩酸、水酸
化ナトリウム、乳剤、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ１ｉ製荊
、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とともに注
射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填する
か、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキスト
リン、ゼラチンなどを加えて真空上凍結乾燥し、用時溶
解型の注射剤としてもよいし、活性成分にレシチン、ポ
リソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油な
どを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもで
きる。

直腸投与剤を製造するには活性成分及びカカオ脂、脂肪
酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコ
ールなどの坐剤用基剤とを加温して溶融し型に流し込ん
で冷却するか、活性成分をポリエチレングリコール、大
豆油などに溶解したのちゼラチン膜で皮膜すればよい。

皮膚外用剤を製造するには活性成分を白色ワセリン、ミ
ツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど
に加えて必要ならば加温して練合し軟膏剤とするか、ロ
ジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤
と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテ
ープ剤とする。

吸入剤を製造するには活性成分をフロンガスなどの噴射
剤に溶解または分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤
とする。

本発明の化合物から誘導されるプロスタサイタリン類縁
体の投与量は患者の年齢、体重及び病態によって異なる
が、通常１口約１μｇ〜５００ｍｇであり、１ないし数
回に分けて投与することが望ましい。

以下に参考例、実施例、試験例及び薬剤の調製例により
、本発明を具体的に説明する。

参考例１ アルゴン雰囲気下、（３−カルボエトキシプロビル）ト
リフェニルホスホニウムプロミド（１，４５ｇ３．１７
＋ｕ＋ｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと記す
、）８ｍｌに懸濁し、ｔａｒｔ−ブトキシカリウム（３
５６ｍｇ、３．１７＋ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１２１を
室温で滴下５１５分間撹拌した。３−ホルミル−７−エ
キソｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−８
エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ
［４，３，０］ノナ−２−エン（５００ｍｇ、　１．２
７ｗｏｏｌ）のＴＨＦ溶液５１を一７８℃で滴下し４時
間撹拌した後、室温まで昇温し１時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液２０＋ｌｌを加え、エーテル抽出
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝１：５）で精製し、
無色油状物として３−（４−エトキシカルボニル−シス
−１−ブテニル）−７エキソーｔｅｒ　ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−８エンド−テトラヒドロピラニルオ
キシ−シスビシクロ［４，３，０１ノナ−２−エンを６
２１ｍｇ（９９，０χ）得た。

ＩＲν＋ｗａｘ（ｎｅａｔ）：２９５０，２９３０．２
８６０１７３０１０３０８３５ｃ「Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：０．０５（６８，ｓ）、０．
８９（９Ｈ，ｓ）１．２５（３）１．　ｔ、Ｊ＝７．５
Ｈ１）、４．６１（１）１．ｂｓ）。

５．００〜５．３０（Ｉ）Ｉ、朔）　、５．５８（１）
１．　ｂｓ）５．７９（１８，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）
。

参考例２ ３−（４−エトキシカルボニル−シス−１−ブテニル）
−７−ニキソーｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−
シス−ビシクロ［４゜３．０］ノナ−２−エン（６５６
ｍｇ、　１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解
しテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド（３０３
＋＊Ｉ　、　１．１Ｍ　Ｔ　ＨＦ溶液、３．３３＋ｓ＋
ｗｏｌ）を氷冷下に滴下し、室温で１７時間撹拌した。

飽和食塩水２０１を加えエーテル抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎヘキサ
ン：エーテル＝２　：　１）で精製し、淡黄色油状物と
して３−（４−エトキシカルボニル−シス−１−ブテニ
ル）−７−エキソ−ヒドロキシメチル−８−エンド−テ
トラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ［４，３，
０Ｆノナ−２−エンを４４０＋ｍｇ　（８７，０χ）得
た。

ＩＲｖ　＋５ａｘ（ｎｅａｔ）：３４５０．２９５０，
２８７０．１７３５ｃ＋ｍＮＭ１１（ＣＤＣ１３）δ：
１．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５）１ｚ）。

４、１３　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　５．
０５〜５．４１　（ＩＨ，ｍ）　。

５．５８（ＬＨ，ｂｓ）　、　５．８０（１）１．　ｄ
、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ）　。

参考例３ アルゴン雰囲気下、 （４−エトキシカルボ ニル−シス−１−ブテニル）−７−エキソ−ヒドロキシ
メチル−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ［４，３，０］ノナ２−エン（２００ｍｇ
、０．５２９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド溶 ３、１７ｍｍｏｌ）及び三酸化イオウ・ピリジン錯体（
５０５ｍｇ、３．１７ｍｎｏｌ）のジメチルスルホキシ
ド溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。

氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、３−（４−エトキシカルボニル−シス−１ブテニル
）−７−エキソ−ホルミル−８−エンドテトラヒドロピ
ラニルオキシ−シス−ビシクロ［４，３，０］ノナ−２
−エンを得、単離することなく次の反応に使用した。

実施例１ 亜鉛末（６９ｍｇ、　１．０６ｍｍｏｌ）及び臭化第一
銅（触媒量）をＴ　ＨＦ　（４ｍｌ）に懸濁させ、室温
にて塩化ジエチルアルミナム（１，４４Ｍヘキサン溶液
、０．７４ｍ１゜１．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、３５分
間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、３−（４−エトキ
シカルボニルシス−１−ブテニル）−７−エキソ−ホル
ミル８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−
ビシクロ［４，３，０］ノナ−２−エン（２００１１ｇ
、０．５３＋＋ｎ０１）及び１．１−シフ゛ロモヘブタ
ンー２オン（５７６ｍｇ、　２．１２’ｗ＋ｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液（５１）を１０分間かけて滴下した後、同温
にて６０分間撹拌した。

反応液に飽和炭酸水素カリウム水溶液を加え、エーテル
抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残留物を
塩化メチレン（７ｍｌ）に溶解した。−４０℃にてトリ
エチルアミン（２，２０ｍ１）を加えた後、塩化メタン
スルホニル（０，６１ａ＋１）を滴下し、さらに、０℃
にて１．８−ジアザビシクロ［５゜４．０Ｆ−７−ウン
デセン（０，７９ｍ１）を滴下し、同温にて１２時間撹
拌した。反応液に氷水を加えエーテル抽出し、エーテル
層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラム、クロマトグラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサ
ン＝１＝６）にて精製し、３−（４−エトキシカルボニ
ル−シス−１−ブテニル）−７−ニキソー（２−ブロモ
ー３−オキソ−１−オクテニル）−８−エンド−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ［４，３，０］
ノナ−２〜エン（１９２ｍ１ｇ、６６χ）を無色油状物
として得た。この化合物（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏ
１）のＴＨＦ溶液（３ｗｌ）に６５χ酢酸水溶液（３＋
１）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ８に調整した後、酢
酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：エーテル＝１：１）にて精製し、３−（４−
エトキシカルボニル−シス−１−ブテニル）−７−ニキ
ソー（２−ブロモ−３−オキソ−１−オクテニル）−８
−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［４，３，０］
ノナ−２エン（１３０ａ＋ｇ、８０χ）を無色油状物と
して得た。

ＩＲｖ　ｗａｘ　（ｎｅａ　ｔ）　：３４５０．２９５
０．１７３０．１６９０．１６１０１４５０ｃｍ−直 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
．８ＦＩｚ）。

１．２４（３ＦＩ、　ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１０
（Ｉｆｆ、Ｑ、Ｊ＝６．４１（ｚ）。

５．２８（ＩＬｍ）、５．５４（Ｉｆ（、ｂｓ）。

５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ １２．０Ｈｚ）　、７．００（１８，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）　。

実施例２〜４ 表１に、実施例１と同様の方法により製造した化合物の
ＩＲ及びＮＭＲスペクトルデータを記載する。

実施例５ ２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフエノル（
８０：３＋ｇ、　３．６５＋ｌ１ｌＯ１）のトルエン溶
液（４ｗ＋１）に、アルゴン雰囲気下、−１０℃〜−１
５℃で水素化ジイソフ゛チルアルミニウム（１ｈトル工
ンｍ　液、　２　、７　ｍ　ｌ。

２．７ｗｍｏｌ）を徐々に滴下し、同温で１時間撹拌す
る。−７８℃で３−（４−エトキシカルボニル−シス−
１−ブテニル）−７−ニキソー（２−ブロモ３−オキソ
−１−オクテニル）−８−エンドヒドロキシ−シス−ビ
シクロ［４，３，０］ノナ−２−エン（１２５ｉ＋ｇ、
　０．２７ｓｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍｌ）を滴下
し、−７８℃で４０分間撹拌した後さらに３時間で一７
８℃から一２０℃まで昇温した。反応液に飽和食塩水を
加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで洗浄後、溶媒を留去
し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝１：５）で精製し、高極
性成分として３−（４−エトキシカルボニル−シス１−
ブテニル）−７−ニキソー（３α−ヒドロキシ−２−フ
ロモー１−オクテニル）−８−エンドヒドロキシ−シス
−ビシクロ［４，３，０１／チー２−エン（７８ｍｇ、
　７０χ）を、低極性成分として３（４−エトキシカル
ボニル−シス−１−ブテニル）−７−ニキソー（３β−
ヒドロキシ−２−ブロモ−１−オクテニル）−８−エン
ドーヒドロキシーシス−ビシクロ［４，３，０］ノナ−
２−エン（２１ｍｇ、　１７χ）をそれぞれ無色油状物
として得た。

αエピマ一体のスペクトルデータを以下に示す。

βエピマ一体のスペクトルデータについても同様であっ
た。

ＩＲｐ　ｗａｘ（ｎｅａｔ）：３４００．２９００．１
？３０，１６４０．１４４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ＞。

１．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．００（Ｉ
Ｈ，ｍ）４．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、５
．２８（ＬＨ，ｌ１１）５．５２（ＩＨ，ｂｓ）、５．
８０（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）５．８８（ｌｔｌ
、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

実施例６〜８ 表２に、実施例５と同様の方法により製造した化合物の
αエピマ一体のＩＲ及びＮＭＲスペクトルデータを記載
する。βエピマ一体のスペクトルデータも同様であった
。

参考例４ 硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３５７ｗｉ
ｇ、　１．０５ｍｍｏｌ）を水（０，１ｍ１）に溶解し
た。３−（４エトキシカルボニル−シス−１−ブテニル
）７−ニキソー（３α−ヒドロキシ−２−プロモー１−
オクテニル）−８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシク
ロ［４，３，０Ｆ　／ｌ−２１−２−Ｉ７（９８，２１
ｇ＋ｍｏｌ）のエーテル−トルエン溶液（３：１．３ｍ
１）を加えた後０℃にて５ｏχ水酸化ナトリウム水溶液
（１１）をゆっくり通下し、５０’Ｃで３６時間攪拌し
た。反応液に水を加え、５χ塩酸水溶液でｐＨ４とした
後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、３−
（４−カルボキシ−シス−ｌブテニル）−７−ニキソー
（３α−ヒドロキシ１−オクテニル）−８−エンド−ヒ
ドキシ−シスビシクロ［４，３，０１ノナ−２−エン（
化合物（Ａ）、４９．ｈｇ、６６．０χ）を無色油状物
として得た。

ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）：３４５０，２９４０，２２
２０，１７１０．１４４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

４．１０（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．３６（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

４．８０（２８ｍ）、５．２４（ＩＩ（、ｍ）、５．４
６（１８，ｂｓ）。

５．７８（１８，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）。

参考例５〜７ 表３に、参考例４と同様の方法により製造した化合物の
ＩＲ及びＮＭＲスペクトルデータを記載する。

参考例８ アルゴン雰囲気下、３−（３−オキサ−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルブチル）−７−エキソヒドロキシメ
チル−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ［４，３，０１ノナ−２−エン（２００−ｇ
、０．４８８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍ
ｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０，４１ｍ１，２
．９３ｗｅ＋ｏｌ）及び三酸化イオウ・ピリジン錯体（
４６６ｍｇ、　２．９３＋ｗｓｏｌ）のジメチルスルホ
キシド溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌し
た。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、３−（３−オキサ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルブチル）−７−エキソ−ホルミル８−エンド−
テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ［４，３
，０１ノナ−２−エンを得、単離することなく次の反応
に使用した。

実施例９ 亜鉛末（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅
（触媒量）をＴ　ＨＦ　（４ｍｌ）に懸濁させ、室温に
て塩化ジエチルアルミナム（１，４４Ｍヘキサン溶液、
０．６８＋ｅｌ。

０．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した０反応
液を５℃に冷却し、３−（３−オキサ−４−ｔｅｒｔブ
トキシカルボニルブチル）−７−エキソ−ホルミル−８
−エンド−テトラヒドロピラニルオキシシス−ビシクロ
［４，３，０Ｆノナ−２−エン（？Ｑ（ｌａｇ、０．４
９蒙ｍｏｌ）及び１，１−シフ′ロモヘプタン２−オン
（４６ｈｇ、　１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＥ溶液（５ｍ
ｌ）を１０分間かけて滴下した後、同温にて４０分間撹
拌した。反応液に飽和炭酸水素カリウム水溶液を加え、
エーテル抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた
残留物を塩化メチレン（７＋ｍｌ）に溶解した。−４０
℃にてトリエチルアミン（２，２０ｍ１）を加えた後、
塩化メタンスルホニル（０，６１ｍ＋）ヲｆｉ下し、さ
らに、０℃にて１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１
−７−ウンデセン（０，７９醜ｌ）を滴下し、同温にて
１２時間撹拌した。反応液に氷水を加えエーテル抽出し
、エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ
−ヘキサン＝ｌ：６）にて精製し、３−（３−オキサ−
４ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−ニキソ
ー（２−ブロモ−３−オキソ−１−オクテニル）−８〜
エンドーテトラヒドロビラニルオキシーソス−ビシクロ
［４，３，０コノナー２−エン（１６８ｍｇ、　５９Ｘ
）を無色油状物として得た。この化合物（１６５ｍｇ、
　０．２８ｍ＋＋ｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に６５
χ酢酸水溶液（３１）を加え、６０℃で５時間撹拌した
。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ８
に調整した後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｎ−ヘキサン：エーテル−１：１）にて精製し、３−（
３−オキサ−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルブチル）
−７−ニキソー（２−ブロモ−３〜オキソ−１−オクテ
ニル）８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［４゜
３．０］ノナ−２−エン（１３０ｍｇ、　９４χ）を無
色油状物として得た。

ＩＲｙ　＋ａａｘ　（ｎｅａ　ｔ）　：３４５０．２９
２０．１７４０．１６８０．１６１０１４５０ｃｍ− ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）３．６２　（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　３．９６　（２Ｈ，ｓ）
　。

４．０８（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４４（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）。

６．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

実施例１０〜１６ 表４に、実施例９と同様方法により製造した化合物のｒ
Ｒ及びＮＭＲスペクトルデータを記載すプ 実施例１７ アルゴン雰囲気下、亜鉛末（２８７，ｈ＋ｇ、　４．４
２ｍｍｏｌ）及びＪＬ化第−ｗ４（６３，０ｍｇ、０．
４４ｍｍｏｌ）ヲＴＨＦ（２０，０＊Ｉ）に懸濁させ、
室温にて塩化ジエチルアルミナム（１，０Ｍヘキサン溶
液、４．２１）＋１．４．２０園−ｏｌ）を滴下した後
、室温にて４５分間撹拌した０反応液を一２０℃に冷却
し、３−（３−オキサ−４−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカル
ボニルブチル）−７−ニキ゛八ホルミル−８−エンド−
テトラヒドロピラニルオキ−シス−ビシクロ［４，３，
Ｏ］ノナ−２−エン（１，５０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）
及び１−ブロモ−１−クロロ−３，３−ジメチル−５−
オクチン−２−オン（２，４３ｇ、　９．２０ｗｏｏｌ
）のＴＨＦｉ液（２５，０ｍ１）を２０分間かけて滴下
した後、同温にて３５分間撹拌した。−２０℃にて反応
液に飽和炭酸水素カリウム水溶液を加え、エーテルにて
抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去して得られ
た残留物を塩化メチレン（４６，０ｍ１）に溶解した。

アルゴン雰囲気下、−４０℃にて反応液にトリエチルア
ミン（３０，０ｍ１２１６．８ａ＋＊ｏｌ）を滴下した
後、塩化メタンスルホニル（５，１２１１１，６６，５
１１！１１０１）を滴下した。反応液を０℃にて３０分
間撹拌した後、同温にて１．８−ジアザビシクロ［５，
４，Ｏ］−７−ウンデセン（９、９３ｍ　ｌ　、　６６
、５ｍｍｏ　Ｉ）を滴下し、０℃にて１３時間３０分間
撹拌した。反応液に氷水を加えエーテルにて抽出し、有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−
ヘキサン−１＝３）にて精製し、３−（３オキサ−４ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルブチル）−７−ニキソー（
２−クロロ−４，４−ジメチル−３−オキソ−１−ノネ
ン−６−イニル）−８エンド−テトラヒドロキシピラニ
ルオキシ−シス−ビシクロ［４，３，０］ノナ−２−エ
ン（１，８５ｇ、　８５．０χ）を淡黄色油状物として
得た。

ＩＲｙ　＋ｗａｘ（ｎｅａｔ）　：２９２６．１７４９
．１６８９．１６１０．１４５Ｂ。

１３６８、１２５４ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　））δ：１．１０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、１．３７（６Ｈ，ｓ）。

１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．５２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｓ）、４．６
０（１８ｍ）５．３７（ＩＨ，ｂｒｓ）、６．３８，６
．４１（ｔｏｔａｌ　ＩＨ。

ｄ　ａｎｄ　ｄ、　ｅａｃｈ　　Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

実施例１８ ３−（３−オキサ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブチル）−７−ニキソー（２−クロロ−４゜４−ジメチ
ル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル）−８−エン
ドーテトラヒドロキシビラニルオキソーンスービシクロ
［４，３，０］ノナ−２エン（５，７０ｇ、９．８９＋
＊ｍｏｌ）をメタノール（３５，０ｓ＋１）に溶解し、
室温にて触媒量の９−トルエンスルホン酸・−水和物を
加え、同温にて１時間１５分間撹拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下メタノー
ルを留去した。得られた残留水層をエーテルにて抽出し
、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マゲ
ネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去して得られた残留
物をソリ力ゲル力ラムクロマトグラフイ−（エーテル：
ｎ−ヘキサン−２：３）にて精製し、３−（３オキサ−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−ニキ
ソー（２−クロロ−４，４−ジメチル−３−オキソ−１
−）不ンー６−イニル）−８エンドーヒドロキンーンス
−ビシクロ［４，３０］ノナ−２−エン（４，６２ｇ、
　９４．８χ）を淡黄色油状物として得た。

ＩＲｙ　ｗａｘ（ｎｅａｔ）：３４９０，２９７４，２
９２６，１７４６．１６８６１６２０、１４７０ｃ＋ｗ
−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）δ：　１．０９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７．２Ｈｚ）　、　１．３６（６１（、ｓ）１．４７
（９１（、ｓ）　、２．５２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝２．０１
（ｚ）　、３．６０（２１（。

ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、３．９２（２８，ｓ）　、４
．００（ＩＨ，＊）　。

５．４０（ＬＨ，ｂｒｓ）、６．３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝９．２Ｈｚ）。

実施例１９ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノル（
８０３ｍｇ、　３．６５ａ＋５ｏｌ）のトルエン溶液（
４ｍｌ）ニ、アルゴン雰囲気下、−１０’Ｃ〜−１５℃
で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＩＨトルエン溶Ｌ
２．７ｍ＋。

２．７ｍ５ｏｌ）を徐々に滴下し、同温で１時間撹拌す
る。−７８℃で３−（３−オキサ−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルブチル）−７−ニキソー（２−ブコモ−
３−オキソ−１−オクテニル）−８−エンド−ヒドロキ
シ−シス−ビシクロ［４，３，０］ノナ−２−エン（１
３０ｍｇ、　０．２６ｍ５ｏｌ）のトルエン溶液（６ｍ
ｌ）を滴下し、−７８℃で４０分間撹拌した後さらに３
時間で一７８℃から一２０℃まで昇温した。反応液に飽
和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝１：５）で精
製し、高極性成分として３−（３−オキサ−４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−ニキソー（３α
−ヒドロキシ−２−ブロモ−１−オクテニル）−８−エ
ンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［４，３，０］ノナ
−２−エン（９１ｍｇ、７０χ）を、低極性成分として
３−（３−オキサ−４ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブ
チル）−７−ニキソー（３β−ヒドロキシ−２−ブロモ
−１−オクテニル）−８−エンドヒドロキシ−シス−ビ
シクロ［４，３，０］ノナ−２−エン（２２ｍｇ、１７
χ）をそれぞれ無色油状物として得た。αエピマ一体の
スペクトルデータを以下に示す、βエピマ一体のスペク
トルデータもα体とほぼ同様であった。

！Ｒシーａｘ（ｎｅａｔ）　：３４００．２９５０．１
７４０．１４５０ｃｍ＋−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：
０．９０　（３Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　１．
４４　（９Ｈ，ｓ）３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、３．９０（１８，ｑ＋Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

３．９６（２Ｈ，ｓ）、４．１２（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝４．
８Ｈｚ）５．４０　（ＩＨ，ｂｓ）　、　５．８６　（
１８，ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ）　。

実施例２０〜２６ 表５に、実施例１９と同様の方法により製造した化合物
のαエピマ一体のＩＲ及びＮＭＲスペクトルデータを記
載する。βエピマ一体のスペクトルデータも同様であっ
た。

実施例２７ アルゴン雰囲気下、２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル４−
メチルフェノール（９，７８ｇ、　４４．５ｍ＃＋ｏｌ
）のトルエン溶液（８４，０ａ＋Ｉ）に熔解し、０℃に
て水素化ジイソブチルアルミナム（１，５？Ｉ）ルエン
溶液、１Ｂ、５１１Ｉｌ、　２７．８ａ＋ｍｏｌ）を３
０分間かけて滴下した後、同温で９０分間撹拌した。−
７８℃にて反応液に３−（３オキサ−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルブチル）７−ニキソー（２−クロロ−
４，４−ジメチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニ
ル）−８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［４，
３゜０］ノナ−２−エン（１，３７ｇ、２．７８ｎｎｏ
＋）のトルエン溶液（３０，０ｍ１）を１０分間かけて
滴下した後、〜７８℃〜−６０℃まで２時間かけて昇温
した。反応液に飽和食塩水を加えしばらく撹拌した後、
酢酸エチルにて抽出し、を機層を水及び飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン−に１〜２：）にて
精製し、高極性成分として３（３−オキサ−４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−ニキソー（２−
クロロ−４，４−ジメチル−３α−ヒドロキシ−１−）
不ンー６−イニル）−８−エンド−ヒドロキシ−シス−
ビシクロ［４，３，０］ノナ−２−エン（１，１８ｇ、
８６．０χ）を、低極性成分として３−（３−オキサ−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−エキ
ソ（２−クロロ−４，４−ジメチル−３β−ヒトじキシ
−１−ノネン−６−イニル）−８−エンドヒドロキシ−
シス−ビシクロ［４，３，０１ノサー２−エン（０，１
６ｇ、　１１．６χ）をそれぞれ淡黄色油状物として得
た。αエピマ一体のスペクトルブータラ以下に示す。β
エピマ一体のスペクトルデータについてもα体とほぼ同
様であった。

ＩＲｖ　ｍａｘ（ｎｅａｔ）　：３４５４，２９７４２
９２０．１７４３．１３９５１３７１ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．０１（３）１．ｓ）、１
．０２（３Ｈ，ｓ）。

１．１１（３Ｈ，ｔ　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４３（９
Ｈ，ｓ）。

２．９０（ＩＨ，ｍ）、３．５７（２ｔ（、ｔ、Ｊ＝７
．２）１ｚ）。

３．９０（２Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、５．３
７（ｌｈ、ｂｒｓ）。

５．５８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

参考例９ 硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１８３１１
ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を水（０，１ｍ１）に溶解した
。３−（３オキサ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブチル）７−ニキソー（３〜ヒドロキソ−２−ブロモ−
１−オクテニル）−８−エンド−ヒドロキシ−シスルビ
シクロ［４，３，０］ノナ−２−エン（９１＋＋ｇ、０
．１８＋＋ｎｏｌ）のエーテル−トルエン溶液（２：１
，３ｍ１）を加えた後、０℃にて５ｏχ水酸化ナトリウ
ム水溶液（０，７ｍ１）をゆっくり滴下し、室温で３６
時間撹拌した。反応液に水を加え、５χ塩酸水溶液でｐ
Ｈ４とした後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、３−（３−オキサ−４−力ルポキシブチル）−７
−ニキソー（３−ヒドロキン−１−オクテニル）−８−
エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［４，３，０］ノ
ナ−２−エン［化合物（ｅＬ３２．８ｍｇ、５３．３Ｘ
ｌを無色油状物トして得た。

ＩＲｖ　＋ｍａｘ　（ｎｅａ　ｔ）　：３４００．２９
５０．２２２０．１７４０．１４５０ｃａＮＭＲ＜ＣＤ
Ｃｌ　ｓ）δ：０．９０（３ｆ（、ｔ＋　Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）３．６０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　
４．０４　（２Ｈ，ｓ）４．１０（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．
４Ｈｚ）　、４．２０（１８，ｍ）４．７０（２Ｈ，ｏ
＋）、５．４２（ＩＨ，ｂｓ）。

参考例ＩＯ〜１Ｇ 表６に、参考例９と同様の方法により製造した化合物の
ｒＲ及びＮＭＲスペクトルデータを記載する。

参考例１７ 硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６，９２ｇ
、　２０．０ｍｍｏｌ）に精製水（４０滴）を加えペー
スト状とし、これに３−（３−オキサ−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルブチル）−７−ニキソー（２クロロ
−４，４−ジメチル−３α−ヒドロキシ１−ノネン−６
−イニル）−８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
［４，３，０］ノナ−２エン（１，０１ｇ、２．０４ｍ
ｍｏｌ）のトルエン溶液（４０，０ｍ１）を加えた後、
０℃にて５０χ水酸化ナトリウム水溶液（３２，０ｍ１
．４００ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃にて１２時間撹拌
した。冷却後、反応液に水を加え、１０χ塩酸水溶液で
ｐＨ４とした後、酢酸エチルで抽出し、打機層を５χ塩
酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（クロロホ
ルムニメタノール；酢酸＝２００：８：１）にて精製し
３−（３−オキサ−４−カルボキシブチル）−７−ニキ
ソー（４，４−ジメチル−３α−ヒドロキシ−１，６−
ノナジイニル）８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシク
ロ［４３，０］ノナ−２−エン（化合物（ｇ）６５５ｍ
ｇ、　７９．９χ）を無色油状物として得た。

ＩＲｖ　ｗａｘ（ｎｅａｔ）　：３４５０，２９５０，
２９２０．２００．１７４０．１４３４１３２０ｃｍ−
’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｓ）、１
．０８（３Ｈ，ｓ）１．１２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）＋３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

４．０４（２ｔｌ、ｓ）、４．１０（３８，ｍ）。

４．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．３６（１
Ｂ、ｂｒｓ）。

４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．４２（ＩＨ，ｂｓ）。

試験例１．血小板凝集阻害作用 体重２．０〜２．５ｋｇの日本内色種雄性ウサギを用い
た。

ベントハルビタールナトリウム麻酔下に頚動脈より採血
し、抗凝固剤のクエン酸デキストロース溶液１／７容と
混和した。次に１４０　Ｘ　ｇで１５分間遠心分離し、
上清（血小板凝集能：ＰＲＰ）を採取した。

ＰＲＰを１３００　ｘ　ｇで７分間遠心分離し、得られ
た血小板ペレットを血小板洗浄用　ＨＥＰＥＳ緩衝液（
ｐＨ６，５）で洗浄し、１３００　Ｘ　ｇで７分間遠心
分離した。同条件下で２回洗浄した血小板ペレットを浮
遊液（血小板洗浄用緩衝液に０．１χヒト・フィブリノ
ーゲン、１．８ｍＭ　ＣａＣ１ｚ、１．２＋ｗＭ　Ｍｇ
ＣＩｇを添加）に浮遊サセ、５〜８　Ｘ　１０”個／−
１になるように血小板浮遊液を作成した。

血小板凝集能の測定には凝集メーターを用い、３８０μ
ｌの血小板浮遊液に１０μｌの被験薬又は対照薬として
溶媒を加え、３分後に血小板凝集物質（最終濃度として
ＩＯＭのＡＤＰ又は１Ｈｇ／ｋｇのコラーゲン）を１０
μｌ加えて凝集を惹起した。

被験薬による血小板凝集阻害作用はＥＤｓｏ（血小板凝
集を５０χ抑制する被験薬の濃度）で表わし、その結果
を表７に示す。

第７表 血小板凝集阻害作用　Ｅ　Ｄ　ｓ。（Ｍ）試験例２．エ
タノール潰瘍阻害作用 体重１７０〜２７０ｇの雄性ｗｉｓｔａｒ系ラットを個
別ゲージに入れ２４時間絶食した。この間、水は自由に
摂取させた。被験薬又は対照薬のＰＧＥ２を３μｇ／ｋ
ｇ、　１０　ｕ　ｇ／ｋｇ、　３０μｇ／ｋｇ経口投与
した後、その後３０分後に９９．５χエタノール１＊Ｉ
をそれぞれ経口投与した。エタノール投与１及び４時間
３０分後に勤椎脱臼によりラットを致死せしめ、胃を摘
出した。摘出した胃に１χホルマリン溶液を約８ｍｌ注
入し、さらに同液中に３０分間固定した。固定後、胃を
大冑に沿って切開し、流水にて粘膜表面を軽く洗い流し
た後、装線背部に発生した損傷を長さの総和を求め潰瘍
指数とした。

被験薬によるエタノール阻害作用はＥＤ、。（無処置群
の潰瘍指数に対して潰瘍を５０χ抑制する被験薬の用量
）で表わし、その結果を表８に示す。

なお、無処置群には溶媒を投与した。

第８表 〔薬剤の調整例〕 前記試験例に使用した化合物の薬剤の調整例を以下に示
す。

参考例１８ 化合物 バレイショデンブン 軽質無水ケイ酸 ステアリン酸マグネシウム ００ｍｇ ５０ｍｇ ０−ｇ １０＋＊ｇ 乳糖 全量１００１）＋ｇ 上記成分を均一に混合し、硬カプセルに２００ｍｇずつ
充填した。

参考例１９ 化合物　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇハレイシ
ョデンプン　　　　　　　　１００翔ｇ結晶セルロース
　　　　　　　　　　６０ＩＩｇ軽質無水ケイ酸　　　
　　　　　　　５０＋ｗｇヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　３０−ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　
１５−ｇ乳糖 全量１０００ｍｇ 活性成分、乳糖、バレイショデンブン、結晶セルロース
及び軽質無水ケイ酸を混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロースのｌＯχメタノール溶液を加えて練合造粒し径０
．８−■のスクリーンで押し出して顆粒を製し、乾燥し
た後ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮成型し２０
０ｍｇの錠剤とした。

参考例２０ 化合物 ５０抛ｇ プロピレングリコール 全量１０ｍ１ 活性成分をプロピレングリコールに溶解して無菌濾過し
たのちアンプル０．２ｍｌずつ充填した。

参考例２１ 化合物 ポリエチレングリ ポリエチレングリ コールｌ５００ コール６０００ ２５０＋ｗｇ ３０００端ｇ 全量５０００ｍｇ 上記成分を６０℃で加温溶融して均一に混合したのちプ
ラスチックの型に流し込んで冷却し、１ｇ坐剤とした。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であり、Ｒ＾
   １は水素原子、または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分
   枝鎖アルキル基、または置換もしくは非置換のフェニル
   基、または縮合芳香環、芳香族複素環を含む炭素数６〜
   １２のアラルキル基、または１当量のカチオンを表わし
   、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−または −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−であり、Ｒ＾２は炭素数３
   〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換さ
   れていてもよいアリロキシ基で置換されている炭素数１
   から３のアルキル基、または炭素数３〜１２の直鎖もし
   くは分枝鎖アルケニル基、または炭素数３〜８の直鎖も
   しくは分枝鎖アルキニル基、または置換されていてもよ
   いフェニル基もしくはフェノキシ基で、あるいは炭素数
   １〜６のアルコキシ基であるいは炭素数５〜８のシクロ
   アルキル基で置換されている炭素数１〜３の置換アルキ
   ル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メチル基またはビニ
   ル基を表わし、Ｘはハロゲン原子である。〕で表わされ
   るシス−ビシクロ［４、３、０］ノナ−２−エン誘導体
   。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、または炭素数１〜１２の直
   鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換もしくは非置
   換のフェニル基、または縮合芳香環、芳香族複素環を含
   む炭素数６〜１２のアラルキル基、または１当量のカチ
   オンを表わし、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−または −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−であり、Ｒ＾２は炭素数３
   〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換さ
   れていてもよいアリロキシ基で置換されている炭素数１
   から３のアルキル基、または炭素数３〜１２の直鎖もし
   くは分枝鎖アルケニル基、または炭素数３〜８の直鎖も
   しくは分枝鎖アルキニル基、または置換されていてもよ
   いフェニル基もしくはフェノキシ基で、あるいは炭素数
   １〜６のアルコキシ基であるいは炭素数５〜８のシクロ
   アルキル基で置換されている炭素数１〜３の置換アルキ
   ル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で表わさ
   れるシス−ビシクロ［４、３、０］ノナ−２−エン誘導
   体。