NO880910L - Fremgangsmaate ved fremstilling av chromonderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av chromonderivater.Info
- Publication number
- NO880910L NO880910L NO880910A NO880910A NO880910L NO 880910 L NO880910 L NO 880910L NO 880910 A NO880910 A NO 880910A NO 880910 A NO880910 A NO 880910A NO 880910 L NO880910 L NO 880910L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- benzopyran
- oxo
- compound
- nmr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 16
- FGHVMCFOHSEWFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 FGHVMCFOHSEWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- FLRTVCQICUEFBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclopenten-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCC1 FLRTVCQICUEFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 propen-1-yl Chemical group 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYGWYROFNMWVGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-bromocyclohexyl)-4-oxochromen-8-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(CC#N)=C2OC=1C1(Br)CCCCC1 OYGWYROFNMWVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- GUGXENROMIJRPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1O GUGXENROMIJRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMNAWLAZQUSQIB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-3-cyclohexylpropane-1,3-dione Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)CC(=O)C2CCCCC2)=C1O JMNAWLAZQUSQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRLGJTFDIGHCHX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromocyclohexyl)-8-(bromomethyl)chromen-4-one Chemical compound BrCC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1(Br)CCCCC1 IRLGJTFDIGHCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIGJBDPVIKMNTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-bromocycloheptyl)-4-oxochromen-8-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(CC#N)=C2OC=1C1(Br)CCCCCC1 NIGJBDPVIKMNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWWNSYHAFWSMPF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromoheptan-4-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=C2OC(C(Br)(CCC)CCC)=CC(=O)C2=C1 BWWNSYHAFWSMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- USNYPPUKIWBUDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 USNYPPUKIWBUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- ASTWMSSOIXWTNS-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl 2-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetate Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC(=O)CC1=CC=CC2=C1OC(C=1CCCCC=1)=CC2=O ASTWMSSOIXWTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTWIBMXVGQEBDH-UHFFFAOYSA-N (2-acetyl-6-methylphenyl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1OC(=O)C1CCCCC1 DTWIBMXVGQEBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDHSOXMNRWSQTC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1O VDHSOXMNRWSQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPOHUJFSPYRUHT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)propane-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CC(=O)C2CCCC2)=C1O BPOHUJFSPYRUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONUOCMWTNFPKGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromocyclohexyl)-8-(bromomethyl)-6-chlorochromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(Cl)=CC(CBr)=C2OC=1C1(Br)CCCCC1 ONUOCMWTNFPKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNHYKEHBKGVXGP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-bromocyclohexyl)-6-chloro-4-oxochromen-8-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(Cl)=CC(CC#N)=C2OC=1C1(Br)CCCCC1 FNHYKEHBKGVXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHIMXCQSZCMIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-bromocyclopentyl)-4-oxochromen-8-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(CC#N)=C2OC=1C1(Br)CCCC1 QYHIMXCQSZCMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVOOAUWQSVCAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 PJVOOAUWQSVCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRGHUELPMQIWGR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-8-methylchromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1CCCCC1 XRGHUELPMQIWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKXFWRVTLCMRB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-8-methylchromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1CCCC1 FJKXFWRVTLCMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- ROYRNCFEFJKZJP-UHFFFAOYSA-N (2-acetyl-4-chloro-6-methylphenyl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1OC(=O)C1CCCCC1 ROYRNCFEFJKZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZTUHQVJMIILT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-4-propylheptane-1,3-dione Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1O CHZTUHQVJMIILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLLQIVDYYVJMD-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)propane-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CC(=O)C2CCCCCC2)=C1O XHLLQIVDYYVJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIYTKDMAIOTLG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)propane-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CC(=O)C2CCCCC2)=C1O QXIYTKDMAIOTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBHSHZJSNQXXEN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromocycloheptyl)-8-(bromomethyl)chromen-4-one Chemical compound BrCC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1(Br)CCCCCC1 OBHSHZJSNQXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIMOOKTXXLNSD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromocyclopentyl)-8-(bromomethyl)chromen-4-one Chemical compound BrCC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1(Br)CCCC1 VLIMOOKTXXLNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTROXMCRNEGOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hept-3-en-4-yl-4-oxochromen-8-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)=O)=C2OC(C(=CCC)CCC)=CC(=O)C2=C1 UUTROXMCRNEGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZMVGXGSLXQKK-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)-8-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)chromen-4-one Chemical compound C1COCCN1C(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 NPZMVGXGSLXQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXTOXFDSLXDHHK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 PXTOXFDSLXDHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKLSBXUEVFCPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Cl)=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 BOKLSBXUEVFCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOKADFGNWYCUMM-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-8-methylchromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1CCCCCC1 QOKADFGNWYCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLHBXCCJCZHIY-UHFFFAOYSA-N 2-heptan-4-yl-8-methylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C)=C2OC(C(CCC)CCC)=CC(=O)C2=C1 SVLHBXCCJCZHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)CCC PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWPITMKEJTLLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-cyclohexyl-8-methylchromen-4-one Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1CCCCC1 FYWPITMKEJTLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWMGXDBEGAZFEW-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium;cyanide Chemical compound N#[C-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SWMGXDBEGAZFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCCC1 CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000323 cyclohepten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- OLTZJZWJPHYTEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 OLTZJZWJPHYTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJVKJPBYFJZNOE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-oxochromen-8-yl]acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CCCCC1 DJVKJPBYFJZNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003586 thorium compounds Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye chromonderivater med antitumoraktivitet.
Generelt er det med kjemoterapi av cancer vanskelig å oppnå tilstrekkelig terapeutisk effekt på grunn av toksisiteten og bivirkningene av medisinene. I særdeleshet er det få medisiner som er effektive overfor svulster, og utvikling av en medisin som er effektiv overfor svulster (solid cancer) men som utviser stor sikkerhet, har vært et ønsket mål innen faget.
I dette henseende er en flavoneddiksyre av formel II:
angitt som en forbindelse som er effektiv overfor svulster slik som colon 38 og lignende i en dyretest [Daniel S: Zaharko et al., Cancer Treatment Reports, 70, 1415 (1986); japansk offentlig-gjørelsesskrift nr. 58-96082 (svarende til AU-8290-728);
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1985-20, Nr. 5, s. 393 - 402]. For å anvende denne forbindelse som en medisin i praksis, er det nødvendig å ytterligere forbedre anvendeligheten av denne, eksempelvis ved ytterligere å øke dens antitumoraktivitet og svekke dens bivirkninger.
Under disse omstendigheter har foreliggende oppfinnere syntetisert forskjellige nye chromonderivater og har studert antitumoraktiviteten av hvert derivat. Som et resultat av disse undersøkelser er det blitt funnet at nye chromonderivater av generell formel:
hvori R^" er en umettet alkyl- eller cykloalkylgruppe med 3 til 7 carbonatomer; R<2>er et hydrogenatom eller et halogenatom;
3
R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og X er en carboxylgruppe, salter, estere eller amider derav,
utviser sterk antitumoraktivitet.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt nye chromonderivater av generell formel (I) og farmasøytiske preparater med antitumorvirkning, omfattende som effektiv bestanddel de nye chromonderivater.
I generell formel (I) innbefatter eksempler på den umettede alkylgruppe representert ved R"<*>" eksempelvis propen-1-yl, propen-2-yl, 1-buten-l-yl, l-buten-2-yl, 1,3-butadien-l-yl, 2-penten-3-yl, l-penten-2-yl, 2-hexen-3-yl, l-hexen-2-yl, 3-hepten-4-yl og lignende. Den foretrukne umettede alkylgruppe er den med 3 til 5 carbonatomer. Eksempler på de umettede cykloalkylgrupper innbefatter for eksempel cyklopenten-l-yl, cyklohexen-l-yl, 1,3-cyklohexadien-l-yl, cyklohepten-l-yl og lignende. De foretrukne umettede cykloalkylgrupper er de med 5 til 6 carbonatomer. ;Eksempler på den lavere alkylgruppe representert ved R 3 innbefatter de med 1 til 3 carbonatomer, i særdeleshet methyl-og ethylgrupper. Som halogenatomet representert ved R<2>kan nevnes fluor, klor og brom. ;Det foretrekkes at saltet av forbindelsen representert ved formel (I) er et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter med metaller slik som alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium etc), jordalkalimetaller (f.eks. calsium, magnesium etc), aluminium og lignende, og ammoniumsalter og lignende. ;Som estere kan nevnes estere dannet fra carboxylsyren for formel (I) og alkoholer med 1-6 carbonatomer (f.eks. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, glycerol, butanol, isobutanol, pentylalkohol, neopentylalkohol, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol etc). Blant disse er alkoholer med 1-3 carbonatomer foretrukne. Som amider kan nevnes amider dannet med carboxylsyren av formel (I) og ammoniakk, lavere alkylaminer med 1-4 carbonatomer (f.eks. methylamin, dimethylamin, ethyl-amin, diethylamin, propylamin, etc), cykliske aminer (f.eks. ;aromatiske aminer (anilin, N-methylanilin etc.) og lignende.;I det etterfølgende vil forbindelsen av generell formel (I), dens salter, estere og amider generelt bli angitt som forbindelsen av formel (I): Når R 3 i generell formel (I) er en lavere alkylgruppe foreligger to stereoisomerer i R- og S-konfigurasjoner av forbindelse (I). Alle isolerte isomerer og en blanding derav, såvel som racematet derav, innbefattes innen oppfinnelsens ramme. ;Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles eksempelvis ved den metode som er vist i Reaksjonsskjerna I. ;Reaksjonsskjema I; ;
12 3 ;I Reaksjonsskjema I er R , R , R og X som ovenfor;4 14 4 ;definert; R er hydrogenert R. ; R ' er R bromert ved a-stilling; ;c 14' ;R<3>har samme betydning som R eller R , og Y er en hydroxy-gruppe eller et kloratom. ;Forbindelsen (V) kan erholdes ved omsetning av forbindelsen (III) med en ester av formel R 4COOEt i nærvær av en base. Alternativt kan forbindelse (III) omsettes med en carboxylsyre eller syreklorid av formel R 4COY, under dannelse av esteren (IV), som deretter kan underkastes acylgruppe omleiring med en base under dannelse av forbindelse (V). Når esteren av formel R 4COOEt og forbindelsen (III) omsettes under dannelse av forbindelse (V), kan esteren og forbindelsen (III) enkelt omsettes under omrøring i toluen i nærvær av en base slik som natriumhydrid. For å oppnå forbindelse (IV) ved forestring av forbindelse (III), kan forbindelse (III) omsettes med carboxylsyren av formel R 4COY (Y er OH) i nærvær av en syrekatalysator, eller kan omsettes med syrekloridet av formel R 4 COY (Y er Cl) i nærvæ- r av -en base slik som triethylamin, pyridin eller lignende. Når forbindelsen (IV) underkastes acylgruppeomleiring under dannelse av forbindelse (V), kan natriumhydrid, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller lignende anvendes som basen. Generelt kan det som løsningsmiddel anvendes pyridin, N,N-dimethylformamid eller lignende i dette trinn. ;Forbindelsen (III) anvendt som utgangsmateiralet,;og forbindelsene av formel R 4 COOEt og R 4COY er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder. ;Når forbindelsen (V) cykliseres under dannelse av forbindelse (VI) er den syre som anvendes som katalysator generelt en trifluoreddiksyre, svovelsyre, svovelsyre-eddiksyre, saltsyre eller lignende. Som løsningsmiddel kan anvendes vann, eddiksyre, methylenklorid eller lignende. ;Når forbindelsen (VI) bromeres under dannelse av forbindelse (VII), anvendes eksempelvis N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel. Som løsningsmiddel kan anvendes benzen, carbontetraklorid eller lignende. Reaksjonen utføres i nærvær av en liten mengde azobisisobutyronitril eller benzoylperoxyd. Vanligvis utføres reaksjonen ved 50 til 80° C. I dette trinn ;3 1 ;erstattes ikke bare R med brom, men ogsa R substitueres med ;4 1 ;brom under dannelse av R;Når forbindelsen (VII) underkastes en cyanogenerings-reaksjon erholdes nitrilforbindelsen (VIII). ;Eksempler på cyanogeneringsmetoden innbefatter en metode hvori dimethylsulfoxyd, N,N-dimethylformamid, ethanol eller lignende anvendes som løsningsmiddel, og natriumcyanid eller kaliumcyanid anvendes som et cyanogeringsmiddel; en metode hvori kloroform-vann anvendes som løsningsmiddel, natriumcyanid eller kaliumcyanid anvendes som et cyanogenerings middel, og et kvartært ammoniumsalt (eksempelvis benzyltri-methylammoniumklorid, benzyltriethylammoniumklorid, tetrabutyl-ammoniumklorid) anvendes som en faseoverføringskatalysator; ;en metode hvori et kvartært ammoniumcyanid (f.eks. benzyltri-methylammoniumcyanid, tetrabutylammoniumcyanid) anvendes som et cyanogeneringsmiddel, og lignende. ;Forbindelsen (I) kan erholdes ved å underkaste forbindelse (VIII) solvolyse, og om nødvendig etterfulgt av hydro-bromering. ;Generelt utføres solvolysen av nitrilet ved hydrolyse hvori vann anvendes som et løsningsmiddel, eller ved alkoholyse hvori en alkohol anvendes som løsningsmiddel. Solvolysen ut-føres generelt i nærvær av en katalysator. Som katalysator kan anvendes eksempelvis hydrogenhalogenider (f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid etc); uorganiske syrer slik som svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre og lignende; organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre og lignende; og Lewis-syre slik som bortrifluorid, titantetraklorid og lignende. Disse katalysatorer kan anvendes alene eller i kombinasjon. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av den bestemte katalysator som anvendes. Generelt kan reaksjonen utføres under av-kjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming. Reaksjons-tiden er ikke spesifikt begrenset. Da reaksjonsbetingelsene varierer avhengig av det bestemte produkt, kan reaksjonsbetingelsene hensiktsmessig velges i henhold til den ønskede forbindelse . ;Når for eksempel en alkohol anvendes som løsningsmid-del, et hydrogenhalogenid, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre anvendes som katalysator, og reaksjonen utføres ved forhøyet temperatur, kan forbindelsen (I) erholdes hvori X er en carboxyl-syreestergruppe. Når vann anvendes som løsningsmiddel kan det erholdes forbindelse (I) hvori X er en carboxylgruppe. Når konsentrert svovelsyre, konsentrert hydrogenhalogenid eller lignende anvendes som katalysator og reaksjonen utføres under avkjøling, eller når bortrifluorid anvendes ved romtemperatur, kan forbindelsen (I) erholdes i form av et amid. ;5 41 ;Nar forbindelsen (VIII) hvori R er R underkastes solvolyse ved forhøyet temperatur, fjernes brom inneholdt i R 5- gruppen ved dehydrobromenng, og R 5-gruppen forandres til umettet alkyl av R . Når solvolysen utføres ved en lav temperatur, kan brom i R 5-gruppen bibeholdes uten dehydrobromering. I dette tilfelle kan det gjenværende brom fjernes ved behandling med en base for a forandre R 5 -inneholdende brom til R 1. Som base ved denne behandling kan anvendes aminer (f.eks. triethylamin etc), kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumacetat, natriumacetat eller lignende. Et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, ethanol, vann eller lignende kan anvendes alene eller i kombinasjon. Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur til 100° C. Leilighetsvis kan dehydrobromeringen utføres ved solvolysen, hvorpå nitrilet underkastes solvolyse. ;Forbindelsen (I) kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse av formelen: ;
hvori hvert symbol har den ovenfor angitte betydning. Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som hydrolysen av forbindelse (VIII) som ovenfor angitt. ;Den erholdte forbindelse (I) kan isoleres og renses ved konvensjonelle separasjonsteknikker slik som omkrystalli-sering, destillasjon, kromatografi og lignende. Når forbindelse (I) erholdes som den fri carboxylsyre, kan den omdannes til dets derivater ved carboxylgruppen etter kjente metoder. ;Eksempelvis kan carboxylsyren (I) omdannes til et salt, eksempelvis ved nøytralisering og lignende. Carboxylsyren (I) kan omdannes til en ester, eksempelvis ved forestring med en alkohol i nærvær av en syre; eller ved omsetning av syren (I) og et carboxylsyre-aktiverende middel, hvorpå det resulterende produkt omsettes med en alkohol. Ennvidere kan carboxylsyren (I) omdannes til et amid, eksempelvis ved omsetning med et amin; eller ved omsetning av syren (I) og et carboxylsyre-aktiverende middel, hvorpå det resulterende produkt omsettes med et amin. Eksempler på carboxylsyre-aktiverende midler innbefatter thionylhalogenider (f.eks. thionylklorid, thionylbromid, etc), ethylenhalogencarbonat (f.eks. ethylklorcarbonat etc), carbodiimidazol, hydroxysuccinimid, difenylfosforylazid og lignende. ;På den annen side kan derivatet ved carboxylsyregrup-pen av forbindelse (I) omdannes til et annet derivat eller den fri carboxylsyre i henhold til kjente metoder. ;Eksempelvis kan den fri carboxylsyre erholdes ved hydrolyse i nærvær av alkali eller syre. Esteren kan omdannes til et amid ved omsetning med et amin. ;Forbindelsen (I) utviser en glimrende antitumoraktivitet og kan administreres til pattedyr, innbefattet mennesker som et antitumormiddel. ;Toksisiteten av forbindelsen (I) er lav. Når eksempelvis [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre ifølge eksempel 1 administreres til mus, døde ingen mus ved doser på 300 mg/kg p.o. eller 200 mg/kg I.P. ;Når forbindelsen (I) administreres, formuleres disse vanligvis i et farmasøytisk preparat sammen med en farmakolo-gisk akseptabel bærer eller eksipient og administreres oralt eller parenteralt. ;Som farmasøytisk preparat for oral administrering kan preparatet eksempelvis være fast eller væskeformig. Spesifikke eksempler omfatter tabletter, piller, granuler, pulvere, kapsler, syruper, emulsjoner, suspensjoner eller lignende. Et slikt preparat kan fremstilles etter kjente metoder, og eksempler på bærer eller eksipient som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske fag, innbefatter lactose, stivelse, sucrose, magnesiumstearat og lignende. ;Som farmasøytisk preparat for parenteral administrering kan preparatet være i form av eksempelvis et injiserbart preparat eller stikkpille. Eksempler på injiserbare preparater innbefatter intravenøst injiserbare væsker, subcutant injiserbare væsker, intradermalt injiserbare væsker, intramuskulært injiserbare væsker, dryppinjeksjon og lignende. Slike injiserbare preparater kan fremstilles etter velkjente metoder innen faget. Eksempelvis fremstilles disse ved oppløsning, suspen- dering eller emulgering av forbindelsene (I) i en steril vandig væske eller i en oljeaktig væske som vanligvis anvendes for et injiserbart preparat. Som vandig væske for injeksjon kan anvendes en fysiologisk saltvannsløsning, en isotonisk løsning inneholdende glucose eller andre adjuvanser eller lignende, og en slik løsning kan inneholde et egnet oppløseliggjørende middel slik som en alkohol, en polyalkohol, et ikke-ionisk overflate-aktivt middel og lignende. Som oljeaktig væske kan anvendes sesamolje, soyabønneolje eller lignende, og en slik løsning kan inneholde som oppløseliggjørende middel benzylbenzoat, benzyl, alkohol eller lignende. Vanligvis fylles en således fremstilt injiserbar væske i en egnet ampulle under dannelse av et injiserbart preparat. En stikkpille for anvendelse for intrarectal administrering kan fremstilles etter kjente metoder. Eksempelvis blandes forbindelsen (I) med en konvensjonell stikkpille-base og støpes under dannelse av en stikkpille. ;Hvert av de ovenfor beskrevne preparater kan ytterligere inneholde et annet aktivt middel såfremt det ikke utviser uønsket aktivitet grunnet blanding med forbindelsene av formel ;(I) - ;Administreringsmåten og dosen kan hensiktsmessig velges alt etter den bestemte pasient og pasientens tilstand. Imidlertid er generelt mengden 0,01 til 200 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,1 - 100 mg/kg kroppsvekt, og helst fra 10 til 100 mg/kg kroppsvekt av forbindelsen (I). ;Med hensyn til hyppigheten av administreringen kan den aktive bestanddel administreres én til tre ganger pr. dag eller hver annen til syvende dag. Ennvidere er det mulig å administrere en intravenøs dryppinjeksjon som bevirker at en nødvendig konsentrasjon av den aktive bestanddel i vevet opp-rettholdes i et langt tidsrom. ;De etterfølgende referanseeksempler, eksempler og tester illustrerer oppfinnelsen. ;Referanseeksempel 1;2- acetyl- 6- methylfenyl- cyklohexancarboxylat;3,0 g 2-acetyl-6-methylfenol ble oppløst i 15 ml pyridin, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 3,08 g cyklo- ;hexancarbonylklorid under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, fortynnet saltsyre og deretter vann, og ble tørket med (MgS04). Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 5,2 g av tittelforbindelsen som en olje i kvantitativt utbytte. ;IR ( ren ) cm<-1>: 1655, 1590. ;NMR (CDC13) 6: 1,2-2,3 (10H, m), 2,17 (3H, s), ;2,4-2,8 (1H, m), 2,52 (3H, s), 7,11-7,67 (3H, m). ;Referanseeksempel 2 ;2-acety1-4-klor-6-methylfeny1-cyklohexancarboxylat;Ved å gå frem som beskrevet i Referanseeksempel 1 ble tittelforbindelsen erholdt fra 9,23 g (0,05 mol) 2-acetyl-4-klor-6-methylfenol og 8,06 g (0,055 mol) cyklohexancarbonyl-klorid. Produktet ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 12,5 g prismer, sm.p. 74 - 75° C, utbytte 85,0 %. ;IR (nujol) cm"<1>: 1750, 1680.;NMR (CDC13) 6: 1,1-2,2(10H, m), 2,18 (3H, s), 2,53 ;(3H, s), 2,6 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2Hz), 7,59 (1H, d, J=2 Hz). ;Referanseeksempel 3;2- acetyl- 6- methylfenyl- 2- propylpentanoat;Som beskrevet i Referanseeksempel 1 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-acetyl-6-methylfenol og 2-(propyl)pentanoyl-klorid, k.p. 120 - 125°C/0,5 mmHg, utbytte 85,8 %. ;IR ( ren ) cm<-1>: 1760, 1695. ;NMR (CDC13) 6: 0,8-2,1 (14H, m), 2,18 (3H, s), ;2,4-2,8 (1H, m), 2,48 (3H, s), 7,13 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,33 ;(1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2Hz). ;Referanseeksempel 4 ;l- cyklohexyl- 3-( 2- hydroxy- 3- methylfenyl)- 1, 3- propandion;5,2 g 2-acetyl-6-methylfenyl-cyklohexancarboxylat ble oppløst i 50 ml vannfri tetrahydrofuran, og til løsningen ble tilsatt 880 mg 60 % natriumhydrid porsjonsvis og under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring under tilbakeløpskjøling i 2 timer ble blandingen helt over i kaldt vann, ble surgjort med eddiksyre og ble deretter ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og ble deretter konsentrert under redusert trykk under dannelse av 5,2 g av titteltorbindelsen som krystaller i kvantitativt utbytte. Krystallene ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av prismer, sm.p. 42 - 43° C. ;IR (nujol) cm<-1>: 1600, 1580.;NMR (CDC13) 6: 1,2-2,3 (11H, m), 2,29 (3H, s), ;6,17 (1H, s), 6,77 (1H, t, J=8 Hz), 7,23-7,56 (2H, m), 12,5 (1H, s) , 15,23 (1H, s) . ;Referanseeksempel 5 ;1-( 5- klor- 2- hydroxy- 3- methylfenyl)- 3- cyklohexyl- l, 3- propandion ;12 g (0,0408 mol) 2-acetyl-4-klor-6-methylfenyl-cyklohexancarboxylat ble oppløst i 60 ml pyridin, og til løs-ningen ble tilsatt- 3 g (0,0536 mol) KOH-pulver under omrøring ved 50° C. Omrøringen ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i fortynnet saltsyre og ble ;ekstrahert med hexan-ethylacetat (2:1). Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble behandlet med kald methanol under dannelse av 9,27 g av tittelforbindelsen som krystaller, utbytte 77,3 %. Krystallene ble omkrystallsert fra ethylacetat og hexan, under dannelse av prismer, sm.p. 76 - 77° C. ;IR (nujol) cm"<1>: 3400 (br), 1675, 1585. ;NMR (CDC13) 6: 1,1-2,1 (11H, m), 2,23 (3H, s), ;6,06 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2 Hz), 12,41 (1H, s), 15,13 (1H, br). ;Referanseeksempel 6 ;1- ( 2- hydroxy- 3- methylfenyl)- 4- propyl- l, 3- heptandion;Ved å gå frem som beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen erholdt som olje fra 2-acetyl-6-methylfenyl-2- propylpentanoat i kvantitativt utbytte. ;IR ( ren ) cm"<1>: 1760, 1705, 1730 (s), 1610, 1590. ;NMR (CDC13) 6: 0,8-2,2 (14H, m), 2,2-2,6 (1H, m), 2,23 (3H, s), 6,10 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,28 ;(1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 7,48 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2Hz), 12,33 (1H, s) , 15,05 (1H, s) . ;Referanseeksempel 7 ;l- cyklopentyl- 3-( 2- hydroxy- 3- methylfenyl)- 1, 3- propandion;24,7 g 2-acetyl-6-methylfeny1-cyklopentancarboxylat erholdt fra 15 g (0,1 mol) 2-acety1-6-methylfenol og 14,2 g (0,11 mol) cyklopentancarbonylklorid etter metoden beskrevet iReferanseeksempel 1, ble oppløst i 70 ml pyridin, og til løs-ningen ble tilsatt 7,28 g (0,13 mol) KOH-pulver én gang under omrøring ved 60° C. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: hexan-ethylacetat (4:1)) under dannelse av tittelforbindelsen (14,4 g) som krystaller, utbytte 58,5 %. Krystallene ble omkrystallisert fra ethylacetat og hexan under dannelse av prismer, sm.p. 74 - 75° C. ;IR (nujol) cm"<1>: 3300 (br), 1665, 1590. ;NMR (CDC13) 6: 1,5-2,1 (8H, m), 2,23 (3H, s), 2,5-3,0 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=8 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8 Hz, 2Hz), 12,47 (1H, s), 15,23 (1H, br) . ;Referanseeksempel 8 ;1- cykloheptyl- 3-( 2- hydroxy- 3- methylfenyl)- 1, 3- propandion ;2- acetyl-6-methylfenyl-cykloheptancarboxylat ble erholdt fra 15 g 2-acetyl-6-methylfenol og 16,9 g cykloheptan-carbonylklorid etter den måte som er beskrevet i Referanseeksempel 1, og tittelforbindelsen ble fremstilt fra denne forbindelse etter den prosedyre som er beskrevet i Referanseeksempel 5. Produktet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: hexan-ethylacetat (4:1)) under dannelse av 17,8 g av en olje. ;IR ( ren ) cm<-1>: 3320 (br), 1660, 1600, 1560 ;NMR (CDC13) 6: 1,4-2,2 (12H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,23 (3H, s), 6,12 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=8 Hz), 7,33 (1H, ;dd, J=8Hz, 2 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 12,33 (1H, s), 15,09 (1H, br). ;Referanseeksempel 9 ;1- ( 5- klor- 2- hydroxy- 3- methylfenyl)- 3- cyklohexyl- l, 3- propandion ;1,84 g 2-acetyl-4-klor-6-methylfenol og 1,7 g methyl-cyklohexancarboxylat ble oppløst i 36 ml toluen, og til løs-ningen ble tilsatt 0,96 g 60 % natriumhydrid.Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Blandingen ble helt over i kaldt vann. Fortynnet saltsyre ble tilsatt og de utfelte krystaller ble filtrert og omkrystallisert fra methanol under dannelse av tittelforbindelsen, utbytte 1,54 g (52,2 %). Smeltepunktet og IR- og NMR-spektrene var identiske med de for forbindelsen-ifølge Referanseeksempel 5. Referanseeksempel 10 ;2- cyklohexyl- 8- methyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran;5,2 g l-cyklohexyl-3-(2-hydroxy-3-methylfenyl)-1,3-propandion ble oppløst i 50 ml diklormethan. 4 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ble deretter ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, mettet vandig natriumbicarbonat og deretter vann og ble tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: hexan-ethylacetat (4:1)) under dannelse av forbindelsen som krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra ethylacetat og hexan under dannelse av 3,65 g prismer, sm.p. 108 - 109° C, utbytte 75,6 %. ;IR (nujol) cm<-1>: 1640.;NMR (CDC13) 6: 1,2-2,3 (10H, m), 2,4-2,7 (1H, m), 2,49 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,45 (1H, ;dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz). ;Referanseeksempel 11 ;6- klor- 2- cyklohexyl- 8- methyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran;Ved' å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 10 ble tittelforbindelsen erholdt som krystaller fra 2,95 g 1-(5-klor-2-hydroxy-3-methylfenyl)-3-cyklohexyl-1,3-propandion og 3 ml trifluoreddiksyre. Krystallene ble krystallisert fra ethylacetat og hexan under dannelse av 2,52 g prismer, utbytte 91,9 %, sm.p. 93 - 94° C. ;IR (nujol) cm"<1>: 1640, 1580.;NMR (CDC13) 6: 1,2-2,6 (11H, m), 2,47 (3H, s), 6,17 ;(1H, s), 7,42 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8 Hz). ;Referaneeksempel 12 ;2- cyklopentyl- 8- methyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran;14 g l-cyklopentyl-3-(2-hydroxy-3-methylfenyl)-1,3-propandion ble oppløst i 70 ml eddiksyre og 3 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 100° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i kaldt vann og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, vandig mettet natriumbicarbonat og deretter vann, og ble tørket (magnesiumsulfat). Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: hexan-ethylacetat (4:1.).)., under dannelse av 12,7 g av tittelforbindelsen som krystaller utbytte 97,4 %. Krystallene ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av prismer, sm.p. 51 - 52° C. ;IR (nujol) cm"<1>: 1640, 1595, 1580. - ;NMR (CDC13) 6: 1,6-2,3 (8H, m), 2,56 (3H, s), 2,9-3,3 (1H, m), 6,20 (1H, s), 7,23 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, dd, ;J=8 Hz, 2 Hz), 8,02 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).;Referanseeksempel 13 ;2- cykloheptyl- 8- methyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran;Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 12 ble 13,34 g av tittelforbindelsen erholdt som krystaller fra 17,6 g l-cykloheptyl-3-(2-hydroxy-3-methylfenyl)-1,3-propandion, utbytte 81,3 %. Krystallene ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av prismer, sm.p. 67 - 68°C. ;IR (nujol) cm"<1>: 1640, 1595, 1580. ;NMR (CDC13) 6: 1,4-2,2 (12H, m), 2,47 (3H, s), 2,5-2,9 (1H, m), 6,16 (1H, s), 7,20 (1H, t, J=8 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,01 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz). ;Referanseeksempel 14 ;2-( 1- propylbutyl)- 8- methyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran;Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 12, ble tittelforbindelsen erholdt fra l-(2-hydroxy-3-methylfenyl)-4-propyl-l,3-heptandion, k.p. 140 - 152°C/0,5 mmHg, utbytte 7 6,9 %. ;IR ( ren ) cm"<1>: 1660, 1590. ;NMR (CDC13) 6: 0,90 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,1-1,9 (8H, m), 2,25-2,75 (1H, m), 2,47 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,23 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 8,05 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz). ;Elementæranalyse for C;l7H22('<*>2
Beregnet: C 79,03 H 8,58
Funnet: C 79,20 H 8,68
Referanseeksempel 15
2- ( 1- bromcyklohexyl)- 8- brommethyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
9,30 g (0,03 mol) 2-cyklohexyl-8-methyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, 14,95 g (0,084 mol) N-bromsuccinimid og 0,2 g a,a'-azobisisobutyronitril (AIBN) ble tilsatt til 150 ml benzen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt og benzenlaget ble fraskilt. Benzenlaget ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og konsentrert under redusert trykk under dannelse av urene krystaller. Disse ble omkrystallisert fra ethylacetat under dan-nelse av tittelforbindelsen som prismer (11,2 g), utbytte 73,5 %, sm.p. 134 - 135° C.
IR (nujol) cm"<1>: 1640,
NMR (CDC13) 6: 1,2-2,7 (10H, m) , 4,74 (2H, s) , 6,49 (1H, s), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8 Hz,
2 Hz), 8,18 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C, Æ,rBr„0„
±b lbZ Z
Beregnet: C 48,03 H 4,03
Funnet: C 47,63 H 3,99
Referanseeksempel 16
2-( 1- bromcyklohexyl)- 8- brommethyl- 6- klor- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 15 ble 7,59 g av tittelforbindelsen erholdt som krystaller fra 6,64 g 6-klor-2-cyklohexyl-8-methy1-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 72,8 %. Krystallene ble omkrystallisert fra kloroform og methanol under dannelse av prismer, sm.p. 124 - 125° C.
IR (nujol) cm"<1>: 1645, 1590, 1580
NMR (CDC13) 6: 1,2-2,7 (10H, m), 4,67 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=2 Hz), 8,11 (1H, d, J=2 Hz).
Referanseeksempel 17
2-( 1- bromcyklopentyl-)- 8- brommethyl- 4- oxo-[ 1]- benzopyran
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 15 ble tittelforbindelsen erholdt fra 14,4 g 2-cyklopentyl-8-methyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 9,43 g (40,6 %). Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat og hexan under dannelse av prismer, sm.p. 114 - 116° C.
IR (nujol) cm<-1>: 1640.
NMR (CDC13) 6: 1,7-2,8 (8H, m), 4,75 (2H, s),
6,47 (1H, s), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8 Hz,
2 Hz), 8,14 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Referanseeksempel 18
2- ( l- bromcykloheptyl)- 8- brommethyl- 4- oxo- 4H- [ 1 ] - benzopyran
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 15 ble tittelforbindelsen erholdt fra 13,2 g 2-cykloheptyl-8-methyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 11,17 g (50,1 %), sm.p. 90 - 91° C.
IR (nujol) cm"<1>: 1670, 1655.
NMR (CDC13) 6: 1,3-2,0 (8H, m), 2,5-2,9 (4H, m), 4,73 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,14 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Referanseeksempel 19
2-( l- brom- l- propylbutyl- 8- brommethyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 15 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(l-propylbutyl)-8-methyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran og N-bromsuccinimid, sm.p. 86 - 87° C, utbytte 58,7 %.
IR ( KBr ) cm"<1>: 1645
NMR (CDC13) 6: 0,97 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,2-1,7
(4H, m) , 2,2-24 (4~H, m)", 4,72 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,33
(1H, t, J=7,5 Hz), 7,71 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 8,15 (1H,
dd, J=7,5 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C^H2<g0>2Br2
Beregnet: C 49,07 H 4,84
Funnet: C 49,06 H 4,73
Referanseensekempel 20
2-( 1- bromcyklohexyl)- 8- cyanomethyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
11,2 g (0,028 mol) 2-(1-bromcyklohexyl)-8-brommethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran ble oppløst i 200 ml dimethylformamid, og til løsningen ble tilsatt 1,5 g (0,0305 mol) NaCN under omrøring ved 10° C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter.
Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og de utfelte krystaller ble filtrert fra. De urene krystaller ble renset ved
silicagelkromatografi (elueringsmiddel: kloroform-hexan (10:1)) under dannelse av 4,08 g av tittelforbindelsen, utbytte 44,7 %. Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av prismer, sm.p. 144 - 145° C.
IR (nujol) cm"<1>: 2240, 1640.
NMR (CDC13) 6: 1,2-2,7 (10H, m), 3,97 (2H, s), 6,44 (1H, s), 7,40 (1H, t, J=8 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8 Hz,
2 Hz), 8,17 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C^H-^BrNC^
Beregnet: C 58,98 H 4,66 N 4,05
Funnet: C 59,07 H 4,65 N 4,06
Referanseeksempel 21
2-( 1- bromcyklohexyl)- 8- cyanomethyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
3,88 g (0,075 mol) NaCN ble oppløst i 11 ml vann, og til løsningen ble tilsatt 13,9 g (0,075 mol) benzyltrimethyl-ammoniumklorid. Etter omrøring ved 50° C i 15 minutter ble 120 ml kloroform tilsatt, og ytterligere 12 g (0,03 mol) 2-(l-bromcyklohexyl)-8-bromethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og konsentrert under redusert trykk under dannelse av krystaller. De urene krystaller ble krystallisert fra ethylacetat under dannelse av 7,5 g av tittelforbindelsen som prismer, sm.p. 143 - 144° C, utbytte 72,2 %. IR- og NMR-spektrene for denne forbindelse var identisk med de for forbindelsen erholdt i Referanseeksempel 20.
Referanseeksempel 22
2-( 1- bromcyklohexyl)- 6- klor- 8- cyanomethyl- 4- oxo- 4H-[ 1]-benzopyran
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 21 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(l-bromcyklohexyl)-8-brommethyl-6-klor-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 53,9 %. Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat og hexan under dannelse av prismer, sm.p. 122 - 123° C.
IR (nujol) cm"<1>: 2240, 1660, 1640, 1590, 1580.
NMR (CDC13) 6: 1,0-2,6 (10H, m), 3,98 (2H, s),
6,47 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 8,14 (1H, d, J=2 Hz)
Referanseeksempel 23
2-( 1- bromcyklopentyl)- 8- cyanometyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 21 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(l-bromcyklopentyl)-8-brommethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 62,2 %, sm.p. 132 - 133° C.
IR (nujol) cm"<1>: 2230, 1640, 1595, 1580.
NMR (CDC13) 6: 1,9-2,8 (8H, m), 4,00 (2H, s),
6,47 (1H, s), 7,44 (1H, t, J=8 Hz), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,2 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Referanseeksempel 24
2-( 1- bromcycloheptyl)- 8- cyanomethyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 21 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(l-bromcykloheptyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 68,8 %. Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av prismer, sm.p. 97 - 98° C.
IR (nujol) cm"<1>: 2230, 1660, 1595, 1580.
NMR (CDCl3) 5: 1,4-1,9 (8H, m) , 2,5-2,7 (4H, m) , 4,00 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,46 (1H, t, J=8 Hz), 7,91 (1H,
dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,22 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Referanseeksempel 25
2-( 1- brom- l- propylbutyl)- 8- cyanomethyl- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran
Ved å gå frem -på samme måte som beskrevet i Referanseeksempel 21 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(l-brom-l-propylbutyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, sm.p. 120 - 122° C (omkrystallisert fra ethylacetat), utbytte 83 %.
IR (KBr) cm<-1>: 2250 , 1655.
NMR (CDC13) 6: 0,97 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,2-1,7
(4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,95 (2H, s), 6,53 (1H, s), 7,42
(1H, t, J=7,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 8,20 (1H,
dd, J=7,5 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C-^gH2gN02Br
Beregnet: C 59,68 H 5,56 N 3,87
Funnet: C 59,52 H 5,26 N 3,76
Eksempel 1
[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] eddiksyre
7,0 g 2-(1-bromcyklohexyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran ble oppløst 70 ml eddiksyre, og til løsningen ble tilsatt 70 ml 50 % svovelsyre. Blandingen ble omrørt ved 110° C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kaldt vann og de utskilte krystaller ble filtrert fra. Krystallene ble omkrystallisert fra ethylacetat og methanol, under dannelse av 4,24 g av tittelforbindelsen som prismer, sm.p. 214 - 216° C, utbytte 73,7 %.
IR (nujol) cm"<1>: 2500-3000, 1730, 1620, 1585.
NMR (dg-DMSO) 6: 1,5-1,9 (4H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 3,87 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,87-7,07 (1H, m), 7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8 Hz,
2 Hz) .
Elementæranalyse for C^H, ,0.
1 / lb 4
Beregnet: C 71,82 H 5,67
Funnet: C 71,86 H 5,65
Eksempel 2
[ 6- klor- 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] eddiksyre
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(1-bromcyklohexyl)-6-klor-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 70,9 %. Produktet ble omkrystallisert fra diklormethan og methanol under dannelse av prismer, sm.p. 204 - 206° C.
IR (nujol) cm"<1>: 2500-3000, 1715, 1620, 1575.
NMR (d6-DMS0) 6: 1,4-1,8 (4H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,33 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,77-7,88 (2H, m), 12,7 (1H, br).
Elementæranalyse for C^^H^^CIO^
Beregnet: C 64,06 H 4,74
Funnet: C 64,17 H 4,60
Eksempel 3
[ 2-( 1- cyklopentenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl]- eddiksyre
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(1-bromcyklopentyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, utbytte 70,9 %. Produktet ble omkrystallisert fra diklormethan og methanol, under dannelse av nåler, sm.p. 198 - 200° C.
IR (nujol) cm"<1>: 2500-3000, 1740, 1715, 1630, 1610, 1580.
NMR (d6-DMSO) 6: 1,9-2,2 (2H, m) , 2,5-2,7 (4H, m) , 3,91 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,86 (1H, m), 7,38 (1H, t, J=8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C-^H.^<0>^
Beregnet: C 71,10 H 5,22
Funnet: C 70,82 H 5,04
Eksempel 4
[ 2-( 1- cykloheptenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- y1] eddiksyre
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(1-bromcykloheptyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran, utbytte 73,5 %. Produktet ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av nåler, sm.p. 168 - 170° C.
IR (nujol) cm"<1>: 2500-3000, 1720, 1610,.1580.
NMR (d6-DMSO) : 1,4-1,9 (6H, m) , 2,3-2,7 (4H, m) , 3,93 (2H, s) , 6,42" (1H, s), 7,06 (1H, t, J=7 Hz), 7,39 (1H,
t, J=8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 12,7 (1H, br).
Eksempel 5
[ 2-( 3- hepten- 4- yl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] eddiksyre
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble tittelforbindelsen erholdt fra 2-(1-brom-l-propylbutyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran, sm.p. 216 - 218° C (omkrystallisert fra 80 % ethanol), utbytte 68 %.
IR ( KBr ) cm"<1>: 2300-3000, 1720, 1610, 1580.
NMR (d6-DMSO) : 0,8-1,6 (8H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 3,90 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,67 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,37
(1H, t, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 7,92 (1H,
dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 12,5 (1H, br, s).
Elementæranalyse for C]_sH20°4
Beregnet: C 71,98 H 6,71
Funnet: C 72,06 H 6,71
Eksempel 6
[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- ylJacetamid
100 mg [2-(1-cyklohexenyl)-4-OXO-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre og 53 mg triethylamin ble tilsatt til 2 ml diklormethan. Etter tilsetning av 145 mg difenylfosforylazid under omrøring og under isavkjøling ble blandingen omrørt ved
romtemperatur i 1 time. 5 ml konsentrert vandig ammoniakk ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøringen ble ytterligere fortsatt i 1 time. 5 ml hexan ble tilsatt, og de utskilte krystaller ble filtrert fra. Krystallene ble omkrystallisert fra diklormethan og methanol, under dannelse av tittelforbindelsen som nåler, sm.p. 244 - 245° C, utbytte 64 mg (64,6 %).
IR (nujol) cm"<1>: 3400, 3310, 3220, 1670, 1625.
NMR (d6-DMSO) : 1,5-1,8 (4H, m) , 2,2-2,4 (4H, m) , 3,73 (2H, s), 6,27 (1H, s),~6,97 (1H, br), 7,07 (1H, m), 7,33 (1H, t, J=8 Hz), 7,5 (1H, br), 7,63 (1H, dd, J=8 Hz, 2Hz), 7,89 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C^H^NO^
Beregnet: C 72,07 H 6,05 N 4,94
Funnet: C 72,00 H 5,86 N 4,78
Eksempel 7
Natrium- 2-( 1- cyklohexenyl) - 4- oxo- 4H-[ 13- benzopyran- 8- yl] acetat
200 mg [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-t1]-benzopyran-8-yljeddiksyre ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 9 ml kloroform og 1 ml methanol. Etter tilsetning av 0,7 ml av en IN løsning av NaOMe i methanol ble løsningen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i methanol og aceton ble tilsatt til løsningen under dannelse av tittelforbindelsen som krystaller, sm.p. 260 - 265° C (spalting), utbytte 183 mg (78,4 %).
IR (nujol) cm<-1>: 3300, 2500-3000, 1625, 1585.
NMR (d6-DMSO) : 1,5-1,8 (4H, m) , 2,2-2,4 (4H, m) , 3,47 (2H, s), 6,22 (1H, s), 7,1 (1H, m), 7,27 (1H, t, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C-^H-^O^Na• 1, 5 H20
Beregnet: C 61,26 H 5,44
Funnet: C 61,39 H 5,50
Eksempel 8
Ethyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] acetat
2,0 g [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre ble oppløst i 50 ml ethanol, og til løsningen ble tilsatt 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble
oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter fortynning med vann ble blandingen ekstrahert med ethylacetat og ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen som krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av prismer, utbytte 1,34 g, (61,0 %), sm.p. 126 -
127° C.
IR (nujol) cm"<1>: 1725, 1640, 1590, 1575.
NMR (CDCl3) "6 : 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,9
(4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,87 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 6,3 (1H, s) , 6,96 (1H, m) , 7,31 (1H, t, J=8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for<C>]_9<H>20^4
Beregnet: C 73,06 H 6,45
Funnet: C 72,92 H 6,-4 8
Eksempel 9
N- methyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl 3 - acetamid
568 mg [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre og 0,34 ml triethylamin ble tilsatt til 6 ml diklormethan, og til blandingen ble dråpevis tilsatt 0,52 ml difenylfosforylazid under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble 5 ml 30 % vandig methylaminløsning tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og n-hexan ble tilsatt til residuet. De utskilte krystaller ble filtrert. De urene krystaller ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av tittelforbindelsen som prismer, utbytte 380 mg (64 %), sm.p. 213 - 214° C.
IR (nujol) cm<-1>: 3290, 3240, 3030, 1660, 1630.
NMR (CDC13) 6 : 1,6-1,9 (4H, m) , 2,2-2,4 (4H, m) , 3,11 (3H, d, J=5 Hz), 3,80 (2H, s), 5,75 (1H, br), 6,21 (1H,
s), 6,93 (1H, m), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8 Hz,
2 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C^gH^gN03
Beregnet: C 72,71 H 6,44 N 4,71
Funnet: C 72,57 H 6,43 N 4,74
Eksempel 10
N, N- dimethyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl]-acetamid
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 9 ble tittelforbindelsen erholdt fra [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre og triethylamin, difenylfosforylazid og dimethylamin, utbytte 72 %, sm.p. 200 - 202° C (omkrystallisert fra methanol).
IR (nujol) cm-1: 1650, 1630.
NMR (CDC13) 6 : 1,6-1,9 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,09 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C-^H^NO^
Beregnet: C 73,29 H6/80 N 4,50
Funnet: C 73,06 H 6,82 N 4,45
Eksempel 11
N- f enyl- [ 2- ( l- cyklohexeny_ l) - 4- oxo- 4H- [ 1 ] - benzopyran- 8- yl ] - acetamid
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 9 ble tittelforbindelsen erholdt fra [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4h-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre, triethylamin, difenylfosforylazid og anilin i et utbytte på 43 %, sm.p. 242 - 243° C (omkrystallisert fra methanol).
IR (nujol) cm<-1>: 3240, 3200, 3130, 3060, 3040, 1650
NMR (CDC13+ d6-DMS0) 6: 1,3-1,9 (4H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,19 (1H, s), 6,9-7,75 (8H, m), 7,98 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 10,06 (1H, br).
Elementæranalyse for C^H^NO.^
Beregnet: C 76,86 H 5,89 N 3,90
Funnet: C 76,60 H 5,65 N 3,90
Eksempel 12
N-[ 2-( cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- ylacetyl]-morfolin
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 9 ble tittelforbindelsen erholdt fra [2-(1-cyklohexenyl)- 4-oxo-4h-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre, triethylamin, difenylfosforylazid og morfolin, utbytte 72 %, sm.p. 194 - 195° C (omkrystallisert fra methanol).
IR (nujol) cm 1: 1635
NMR (CDC13) 6 : 1,5-2,0 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,5-3,8 (8H, m) , 3,93 (2H, s) , 6,30 (1H, s) , 6,87 (1H, m) ,
7,31 (1H, t, J=8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,22 (1H,
dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C^-j^-^<NC>^<:>
Beregnet: C 71,37 H 6,56 N 3,96
Funnet: C 71,45 H 6,58 N 3,87
Eksempel 13
Methyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] acetat
1,42 g [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre og 0,2 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til 30 ml methanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Vann ble deretter tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat og det ekstraherte lag ble vasket og tørket. Ethylacetat ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra hexan-ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 137 - 138° C, utbytte 72 %.
IR (nujol) cm"<1>: 1730, 1635, 1590, 1570.
NMR (CDC13) 6 : 1,6-1,8 (4H, m) , 2,2-2,4 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 3,90 (2H, s), 6,33 (1H, s), 6,97 (1H, m) , 7,33
(1H, t, J=8 Hz), 7,60 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,17 (1H, dd,
J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C]_8Hi8°4:
Beregnet: C 72,47 H 6,08
Funnet: C 72,56 H 6,04
Eksempel 14
Isopropyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl]-acetat
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 13 ble tittelforbindelsen erholdt fra [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]eddiksyre og isopropanol, utbytte 63 %, sm.p. 142 - 143° C (omkrystallisert fra hexan-ethylacetat).
IR (nujol) cm-1: 1725, 1635.
NMR (CDC13) 6 : 1,20 (6H, d, J=6 Hz), 1,5-2,0
(4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,88-5,20 (1H, m),
6,33 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,60 (1H,
dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,11 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for (~:20<H>22('<>>4<:>
Beregnet: C 73,60 H 6,79
Funnet: C 73,43 H 6,72
Eksempel 15
2, 2- dimthylpropyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran-8- yl] acetat
2,84 g [2-(1-cyklohexenyl)-4-OXO-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre ble oppløst i 30 ml dimethylformamid, og 1,78 g carbodiimidazol ble tilsatt til løsningen. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble 0,88 g 2,2-dimethyl-propanol tilsatt. Etter omrøring ved 60° C i 4 timer ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Det ekstraherte lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under dannelse av 0,82 g av tittelforbindelsen, utbytte 23 %, sm.p. 138 - 139° C (omkrystallisert fra hexan-ethylacetat).
IR (nujol) cm"<1>: 1730, 1635.
NMR (CDC13) 6 : 0,80 (9H, s), 1,5-2,0 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,90 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,94
(1H, m), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz),
8,12 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for C22H26^4:
Beregnet: C 74,55 H 7,39
Funnet: C 74,65 H 7,42
Eksempel 16
2, 2- dimethyl- l, 3- dioxolan- 4- ylmethyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)-4- OXO- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] acetat
2,84 g [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre, 3,96 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol og 2,28 g dicyklohexylcarbodiimid ble tilsatt til 30 ml diklormethan under isavkjøling, hvorpå blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under dannelse av 2,65 g av tittelforbindelsen, utbytte 67 %, sm.p. 104 - 105° C (omkrystallisert fra ethylacetat) .
IR (nujol) cm"<1>: 1725, 1645, 1590, 1575.
NMR (CDC13) 6 : 1,34 (6H, s), 1,6-1,8 (4H, m), 2.2- 2,4 (4H, m), 3,53-3,76 (2H, m), 3,9-4,35 (3H, m), 3,93
(2H, s) , 6,31 (1H,~ s) ,"6,93 "(1H, m) , 7,33 (1H, t, J=8 Hz),
7,61 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,11 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz). Elementæranalyse for CnoHn,Or:
Z 6 ZbD
Beregnet: C 69,33 H 6,58
Funnet: C 69,41 H 6,67
Eksempel 17
2. 3- dihydroxypropyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran-8- yl] acetat
2,0 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-[2-(1-cyklohexenyl)-4-OXO-4H-[1]-benzopyran-8-yl]acetat ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og 10 ml 2N saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 50° C i 1 time hvorpå vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og det ekstraherte lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 1,0 g av tittelforbindelsen som prismer, utbytte 59 %.
IR (nujol) cm"<1>: 3300-3500, 1740, 1640, 1590, 1570.
NMR (CDC13) 6 : 1,6-1,8 (4H, m) , 2,2-2,4 (4H, m) , 2,13 (1H, t, J=6 Hz), 2,87 (1H, d, J=6 Hz), 3,4-3,7 (2H, m) , 3,7-4,0 (1H, m), 3,94 (2H, s), 4,20 (2H, d,J=6Hz), 6,27
(1H, s), 6,92 (1H, m), 7,30 (1H, t, J=8 Hz), 7,53 (1H, dd,
J=8 Hz, 2 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementæranalyse for <-20<H>22(^6<:>
Beregnet: C 67,03 H 6,19
Funnet: C 67,13 H 6,37
Eksempel 18
[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] eddiksyre 2 , 5. g ethyl-[2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]acetat ble oppløst i 35 ml eddiksyre, og til løs-ningen ble tilsatt 30 ml 50 % svovelsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og de utskilte krystaller ble filtrert fra og omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av ethylacetat og methanol, under dannelse- av tittelforbindelsen i et utbytte på 68 %.
Smeltepunktet og IR- og NMR-spektrene var identiske med de for produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 19
[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] acetamid
3,0 g 2-(1-bromcyklohexyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran ble tilsatt til 120 ml polyfosforsyre, og blandingen ble oppvarmet på et oljebad til 120° C i 2 timer. Etter henstand over natten ble 300 ml vann tilsatt for å spalte poly-fosforsyren. De utskilte krystaller ble filtrert fra og omkrystallisert fra det blandede løsningsmiddel av diklormethan og methanol, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 57 %.
Smeltepunktet og IR- og NMR-spektrene var identiske med de for produktet ifølge eksempel 6.
Eksempel 20
Ethyl-[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] acetat
5,0 g 2-(1-bromcyklohexyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran og 4 ml 50 % svovelsyre ble tilsatt til 400 ml ethanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. 300 ml ethanol ble deretter destillert fra under redusert trykk, og residuet ble tilsatt til vann. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat og ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04> og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen, utbytte 56 %.
Smeltepunktet og IR- og NMR-spektrene var identiske med de for produktet ifølge eksempel 8.
Eksempel 21
[ 2-( 1- cyklohexenyl)- 4- oxo- 4H-[ 1]- benzopyran- 8- yl] eddiksyre
1,3 g [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]acetamid ble tilsatt til en blanding av 20 ml eddiksyre og 20 ml 50 % svovelsyre, og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og de utskilte krystaller ble filtrert og omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av ethylacetat og methanol, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 71 %.
Smeltepunktet og IR- og NMR-spektrene var identiske med de for produktet ifølge eksempel 1.
Test 1
M5076 tumorceller (1 x 10^ celler/mus) ble transplan-tert intraperitonealt i BDF^mus (5 mus/gruppe). 24 timer etter transplantasjonen ble legemiddel injisert intraperitonealt i musene daglig i 9 påfølgende dager. Antitumoreffekten av legemidlet ble bestemt på basis av forlengelsen av overlevelses-tid for den tumor-bærende mus, og prosenten av behandlet (T) mot kontroll (C) (T/C %) beregnet fra overlevelsestiden over 130 % ble betraktet å være aktiv. Resultatene er vist i Tabell 1.
Test 2
M5076 tumorceller (5 x 10 5 celler/mus) ble trans-plantert intradermalt i siden av C57BL/6 mus (5 mus/gruppe).
24 timer etter transplantasjonen ble legemidlet injisert intraperitonealt i musen i 5 påfølgende dager. Tumorene ble skåret ut 7 dager etter transplantasjonen, og overlevelsestiden for musene ble observert. Prosenten av legemiddel-behandlet (T) mot tumorutskårne kontroller (C) (T/C %) på over 130 % ble betraktet å være aktiv. Resultatene er vist i Tabell 2.
Test 3
M5076 tumorceller (5 x IO<5>celler/mus) ble trans-plantert intradermalt i siden på C57BL/6 mus (5 mus/gruppe).
24 timer etter transplantasjonen ble legemidlet administrert oralt daglig i 5 påfølgende dager. Tumorene ble skåret ut 7 dager etter transplantasjonen, og overlevelsestiden for musene ble observert. Prosent legemiddel behandlet (T) mot tumorutskårne kontrolldyr (C) (T/C %) på over 130 % ble betraktet som aktiv. Resultatene er vist i Tabell 3.
Eksempler på farmasøytiske preparater
Etter konvensjonelle farmasøytiske teknikker, ble kapsler, myke kapsler og tabletter fremstilt etter følgende formuleringer.
(A) Kapsler
Bestanddel (1) til (4) ble blandet og fylt i gelatin-kapsler.
(B) Myke kapsler
Bestanddelene (1) og (2) ble blandet og fylt i myke
kapsler.
Disse bestanddeler ble blandet og presset ved hjelp av en tablettmaskin.
Claims (4)
- <1-> Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formelhvori R <1> er en umettet alkyl- eller cykloalkylgruppe med fra 3 til 7 carbonatomer; R 2er et hydrogenatom eller et halogenatom; R 3 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og X er en carboxylgruppe, eller salter, estere eller amider derav, karakterisert ved at(i) en forbindelse av formel:2 3 5 1 hvori R og R er som ovenfor definert og hvor R er R eller 4 4 1 bromert R ved a-stilling (hvori R er hydrogenert R ), underkastes solvolyse, og om nødvendig, at den resulterende forbindelse underkastes dehydrobromering, under dannelse av forbindelsen (I) eller dens ester eller amid; (ii) en ester av formel (I) underkastes hydrolyse for å omdannes til en fri carboxylsyre av formel (I); eller (iii) en fri carboxylsyre av formel (I) underkastes forestring for å omdannes til en ester av formel (I); eller (iv) en fri carboxylsyre av formel (I) omsettes med et carboxylsyreaktiverende middel og den "resulterende forbindelse omsettes med et amin for å omdannes til et amid av formel (I); eller (v) et amid av formel (I) underkastes hydrolyse under dannelse av en fri carboxylsyre av formel (I); eller (vi) en erholdt forbindelse av formel (I) omdannes til et salt; eller (vii) et salt av formel (I) hydrolyseres til den fri carboxylsyre av formel (I).
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> er en umettet cykloalkylgruppe med 5-6 carbonatomer.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [2-(1-cyklohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre, salter, estere eller amider derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
- 4. Fremgangsmåte- ifølge krav 1 for fremstilling av [2-(1-cyklopentenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]eddiksyre, salter, estere eller amider derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4952387 | 1987-03-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880910D0 NO880910D0 (no) | 1988-03-01 |
| NO880910L true NO880910L (no) | 1988-09-05 |
Family
ID=12833496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880910A NO880910L (no) | 1987-03-02 | 1988-03-01 | Fremgangsmaate ved fremstilling av chromonderivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904690A (no) |
| EP (1) | EP0283761A1 (no) |
| KR (1) | KR880011139A (no) |
| CN (1) | CN88101674A (no) |
| AU (1) | AU610131B2 (no) |
| DD (1) | DD272648A5 (no) |
| DK (1) | DK110088A (no) |
| FI (1) | FI880939A (no) |
| HU (1) | HU200761B (no) |
| IL (1) | IL85554A0 (no) |
| NO (1) | NO880910L (no) |
| PT (1) | PT86874B (no) |
| ZA (1) | ZA881440B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USH1427H (en) * | 1988-04-06 | 1995-04-04 | Briet; Phillipe | Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2 |
| US5116954A (en) * | 1988-04-06 | 1992-05-26 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety |
| MA21528A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
| JPH05503073A (ja) * | 1989-09-26 | 1993-05-27 | オクタマー，インコーポレイテッド | ウイルス性疾患の治療に有用な６―アミノ―１，２―ベンゾピロン |
| FR2661410B1 (fr) * | 1990-04-27 | 1994-06-03 | Caignard Daniel | Nouveaux derives heterocycliques: 2-styryl 4h-1-benzopyrane-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5783599A (en) * | 1993-02-24 | 1998-07-21 | Octamer Inc | Methods of treating cancer and viral infections with 5-iodo-6-amino-and 5-iodo-6-nitroso-1 2-benzopyrones |
| EP1218002A4 (en) | 2000-01-24 | 2004-09-22 | Jozef S Mruk | USE OF FLAVON-8 ACETIC ACID IN VASCULAR AND CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS AND ACUTE CORONARY SYNDROME |
| US6924376B2 (en) * | 2002-04-17 | 2005-08-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US6949538B2 (en) * | 2002-07-17 | 2005-09-27 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| JP2005539062A (ja) * | 2002-09-13 | 2005-12-22 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| EP1587482A4 (en) * | 2003-01-31 | 2010-08-25 | Technion Res & Dev Foundation | ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| WO2005042697A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-12 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| EP2342188B1 (en) | 2008-09-29 | 2014-07-30 | GlaxoSmithKline LLC | Chromenone analogs as sirtuin modulators |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2516922A1 (fr) * | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
| MA21528A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
-
1988
- 1988-02-25 IL IL85554A patent/IL85554A0/xx unknown
- 1988-02-27 EP EP88102960A patent/EP0283761A1/en not_active Withdrawn
- 1988-03-01 US US07/162,765 patent/US4904690A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-01 ZA ZA881440A patent/ZA881440B/xx unknown
- 1988-03-01 NO NO880910A patent/NO880910L/no unknown
- 1988-03-01 FI FI880939A patent/FI880939A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-01 PT PT86874A patent/PT86874B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 DD DD88313285A patent/DD272648A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 DK DK110088A patent/DK110088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-02 KR KR1019880002168A patent/KR880011139A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-02 HU HU881014A patent/HU200761B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 AU AU12553/88A patent/AU610131B2/en not_active Ceased
- 1988-03-02 CN CN198888101674A patent/CN88101674A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO880910D0 (no) | 1988-03-01 |
| PT86874B (pt) | 1992-05-29 |
| DK110088A (da) | 1988-09-03 |
| HU200761B (en) | 1990-08-28 |
| FI880939A (fi) | 1988-09-03 |
| KR880011139A (ko) | 1988-10-26 |
| DD272648A5 (de) | 1989-10-18 |
| AU610131B2 (en) | 1991-05-16 |
| HUT49598A (en) | 1989-10-30 |
| DK110088D0 (da) | 1988-03-01 |
| ZA881440B (en) | 1988-08-19 |
| PT86874A (pt) | 1988-04-01 |
| CN88101674A (zh) | 1988-10-05 |
| FI880939A0 (fi) | 1988-03-01 |
| US4904690A (en) | 1990-02-27 |
| EP0283761A1 (en) | 1988-09-28 |
| AU1255388A (en) | 1988-09-01 |
| IL85554A0 (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU660854B2 (en) | New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6129950B2 (no) | ||
| NO880910L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av chromonderivater. | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH0255430B2 (no) | ||
| SU1482915A1 (ru) | Производные 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты, про вл ющие болеутол ющее и противовоспалительное действие и метиловый эфир 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты как промежуточный продукт дл синтеза производных 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты, про вл ющих болеутол ющее и противовоспалительное действие | |
| JPS6116394B2 (no) | ||
| FR2496103A1 (fr) | Nouveaux derives du benzopyranne et du benzothiopyranne, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| US3845093A (en) | Dibenzo(a,d)cycloheptene-10-carbonitriles | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4868332A (en) | Circulation-active novel substituted aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxy-acetic acids and intermediates therefor | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| JPH08502269A (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| RU2163601C2 (ru) | Производные 5-нафталин-1-ил-1,3-диоксана, способы их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP6293271B2 (ja) | インドール−３−カルビノール誘導体 | |
| US4511566A (en) | 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines | |
| FR2602228A1 (en) | New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them | |
| DK159392B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser | |
| CZ286781B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating cancer and diseases caused by abnormally increased cell proliferation | |
| US3910950A (en) | Hexahydro-1H-furo(3,4-c)pyrrole compounds | |
| FR2539414A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent | |
| US3265688A (en) | Method for preparing substituted morpholines | |
| EP0008256A2 (fr) | Nouveaux esters d'acide indane-acétique, leur préparation et médicaments les contenant | |
| FR2589470A1 (fr) | Nouveaux derives de l'imino-3 pyridazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques | |
| GB1559987A (en) | 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |