HU200761B

HU200761B - Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU200761B
Application number: HU881014A
Authority: HU
Inventors: Tetsuya Aono; Katsutoshi Mizuno
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1988-03-02
Publication date: 1990-08-28
Also published as: NO880910D0; PT86874B; DK110088A; FI880939A; KR880011139A; DD272648A5; AU610131B2; HUT49598A; DK110088D0; ZA881440B; PT86874A; CN88101674A; FI880939A0; NO880910L; US4904690A; EP0283761A1; AU1255388A; IL85554A0

Description

A találmány tárgya eljárás kromon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, előnyösen tumor elleni gyógyszerkészítmények előállítására.

A rák kemoterápiájának mai állása szerint nehéz 5 biztonságos terápiás hatást nyerni az alkalmazott készítmények toxicitása és mellékhatásai miatt. Közelebbről, ismert néhány olyan gyógyszer, amely rák ellen hatásos, azonban olyan készítmények előállítása, amelyek rák ellen hatásosak, de bizton- 10 sággal alkalmazhatók, sürgős technikai követelmény.

Ebben a vonatkozásban előnyös vegyületként ismert a (II) képletű flavon-ecetsav, amely állati tesztek szerint rák ellen, így a Colon 38 és hasonló 15 betegségek ellen hatásos (Dániel S. Zaharko és munkatársai: Cancer Treatment Reports, 70,1415 /1986/, valamint 58-96082. számú japán közrebocsátási irat, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, 198520,5.393-402). Gyakorlati felhasználásához azon- 20 bán úgy tűnik, további kutatások szükségesek, például az antitumor hatás növelése és a mellékhatások csökkentése vonatkozásában.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új kromon-származékok, a képletben 25

R¹ jelentése 3-7 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkenil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, valamint adott esetben hidroxilcsoportokkal, illetve dioxolanilcsoporttal szubsztituált 1-7 szén- 30 atomos alkilészterei vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve fenilcsoporttal N-helyettesített amidjai, illetve morfolinoszármazékai, illetve farmakológiailag alkalmazható sói erős antitumor hatással rendelkeznek. 35

Az R¹ jelentésébe eső alkenil-csoport lehet például propén-l-il-, propén-2-il-, 1-butén-l-il-, 1-butén-2-il-, 1,3-butadién-l-il-, 2-pentén-3-il-, 1-pentén-2-il-, 2-hexén-3-il-, l-hexén-2-il-, 3-hexén-4-ilés hasonló csoportok. Előnyösek a 3-5 szénatomos 40 alkenilcsoportok. A cikloalkenilcsoportra példaként említhetők a ciklopentén-l-il-, ciklohexén-1il-, 1,3-ciklohexadién-l-il-, cikloheptén-l-il- és hasonló csoportok. Előnyösek az 5-6 szénatomos telítetlen cikloalkilcsoportok. 45

Az R² jelentésébe eső halogénatom lehet fluor-, klór- vagy brómatom.

Az (I) általános képletű vegyületek sójaként előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatilag elfogadható sók. Példaként említhetők az olyan fémekkel 50 képzett sók, mint az alkálifémek (például nátrium, kálium stb.), alkáliföldfémek (például kalcium, magnézium, stb.), valamint alumínium, továbbá az ammóniumsók és hasonlók.

Észterként előnyösen alkalmazhatók az (I) álta- 55 lános képletű karbonsavak és 1-6 szénatomos alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, glicerol, butanol, izobutanol, pentil-alkohol, neopentil-alkohol, 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol, stb.) észterei. Az alkoholok közül előnyösen 60 alkalmazhatók az 1-3 szénatomos alkoholok. Amidként előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű karbonsavak és ammónia, 1-4 szénatomos alkil-amin (például metil-amin, dimetil-amin, etil-amin, dietil-amin, propil-amin stb.) és hasonlók 65 amidjái.

A továbbiakban az (I) álalános képletű vegyület kifejezésbe beleértjük a vegyületek sóit, észtereit és amidjait is.

Az új (I) általános képletű vegyületek előállíthatók például az A reakcióvázlaton ábrázolt módon. A reakcióvázlatban

R¹ és R² jelentése a fenti,

R⁴ hidrogénezett R¹ csoportot jelenh

R⁴’ alfa-helyzetben brőmozott R⁴ csoportot jelent,

R⁵ jelentése lehet R¹ vagy R⁴’ csoport,

Y jelentése hidroxiksoport vagy klóratom.

A reakcióvázlat szerint az (V) általános képletű vegyület előállítható, ha (ΙΠ) általános képletű vegyületet R⁴COOEt általános képletű észterrel reagáltatunk bázis jelenlétében. A (III) általános képletű vegyület azonban reagáltatható R⁴COY általános képletű karbonsavval vagy savkloriddal, amelynek során (IV) általános képletű észtert kapunk, amelynek acilcsoportját bázissal reagáltatva megkapjuk az (V) általános képletű vegyületet.

Ha a (III) általános képletű vegyületet R⁴COOEt általános képletű észterrel reagáltatva állítjuk elő az (V) általános képletű vegyületet, akkor eljárhatunk például úgy, hogy a (ΠΙ) általános képletű vegyületet és az észtert toluolban bázis, így nátriumhidrid jelenlétében kevertetés közben melegítjük. Ha a (III) általános képletű vegyület észterezésével a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, akkor a kiindulási anyagot RXOY általános képletű karbonsavval (Y jelentése hidroxilcsoport) reagáltatjuk savkatalizátor jelenlétében vagy R⁴COY általános képletű savkloriddal (Y jelentése klóratom) reagáltatjuk bázis, így trietil-amin, piridin vagy hasonló jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyület acilcsoportjának felszabadításához általában nátrium-hidridet, nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot és hasonló bázist alkalmazunk. Ennél a lépésnél oldószerként alkalmazható például piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy hasonlók.

A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyület, valamint az R⁴COOEt és R⁴COY általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.

Az (V) általános képletű vegyületet savkatalizátor, így trifluor-ecetsav, kénsav, kénsav/ecetsav, sósav és hasonló jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Oldószerként alkalmazható például víz, ecetsav, metilén-klorid és hasonlók.

A (VI) általános képletű vegyületet brmozószer, például N-bróm-szukcinimid segítségével (VII) általános képletű vegyületté brómozzuk. Oldószerként alkalmazható például víz, ecetsav, metilénklorid és hasonlók.

A (VI) általános képletű vegyületet brómozószer, például N-bróm-szukcinimid segítségével (VII) általános képletű vegyületté brómozzuk. Oldószerként alkalmazható például benzol, széntetraklorid és hasonlók. A reakció kis mennyiségű azo-bisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid jelenlétében valósítható meg. A reakcióhőmérséklet általában 50-80 °C. Ennél a lépésnél nemcsak az R³cserélődik ki brómatomra, hanem R⁴ is R⁴’ csoporttá brómozódik.

-2HU 200761 Β

A (VII) általános képletű vegyület cianiddal való reakciója során (VIII) általános képletű nitrilt kapunk. E reakció megvalósításához oldószerként alkalmazható például dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, etanol és hasonlók, a nitrilcsoport bevitelére alkalmazható nátrium-danid vagy kálium-cianid. Előnyösen úgy járunk el, hogy oldószerként kloroform/víz elegyet és reagensként nátriumcianidot vagy kálium-cianidot alkalmazunk, amikoris fázistranszfer katalizátorként kvaterner ammóniumsót (például benzü-trimetil-ammónium-kloridot, benril-trietil-ammónium-kloridot, tetrabutilammónium-kloridot stb.) alkalmazunk. Cianocsoport bevitelére alkalmazható további kvaterner ammónium-danid (például benzil-trimetil-ammónium-danid, tetrabutil-ammónium-danid stb.) is.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához a (VIII) általános képletű vegyületet szolvolizáljuk és kívánt esetben dehidrobrómozzuk. A nitril szolvolízise megvalósítható például vízzel történő hidrolízissel vagy alkohollal történő alkoholízissel. A szolvolízis általában katalizátor jelenlétében hajtható végre, ahol katalizátorként alkalmazható például hidrogén-halogenid (így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb.), szervetlen savb, így kénsav, foszforsav, polifoszforsav és hasonlók, szerves sav, így hangyasav, ecetsav, p-toluol-szulfonsav és hasonlók, Lewis-sav, így bór-trifluorid, titán-tetraklorid és hasonlók. A katalizátor alkalmazható önmagában vagy kombinációban. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott katalizátortól függ, ezért a reakció megvalósítható hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. A reakcióidő nem jellemzó. Mivel a reakciókörülmények az adott vegyülettől függnek, ezeket mindig az előállítani kívánt vegyület figyelembevételével határozzuk meg.

így például ha oldószerként alkoholt használunk, katalizátorként alkalmazható hidrogén-halogenid, kénsav, vagy p-toluol-szulfonsav, és a reakdót megemelt hőmérsékleten hajtjuk végre, karbonsav-észter csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kaphatunk. Ha oldószerként vizet alkalmazunk, karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Ha katalizátorként koncentrált kénsavat, koncentrált hidrogén-halogenidet vagy hasonlót alkalmazunk, és a reakdót hűtés közben valósítjuk meg, vagy ha bórtrifluoridot alkalmazunk és a reakdót szobahőmérsékleten valósítjuk meg, az (I) általános képletű vegyületet amid formájában kapjuk.

Ha R⁵ helyén R^4, csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyület szolvolízisét megemelt hőmérsékleten végezzük, akkor az R⁵ csoportban jelen lévő bróm dehidrobrómozással eltávozik és az R⁵ csoport az R¹ jelenlétének megfelelő alkenilcsoporttá alakul. Ha a szolvolízist alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, az R⁵ csoportban lévő bróm dehidrobrómozás nélkül megmaradhat. Ezesetben a fennmaradó brómatom bázissal reagáltatható. amelynek hatására a brómatomot tartalmazó R⁵csoport R¹ csoporttá alakul. Ezesetben bázisként alkalmazható amin (például trietil-amin stb.), kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-acetát, nátrium-acetát és hasonlók. Oldószerként alkalmazható dimetil-formamid, etanol, víz és hasonlók, vagy ezek kőmbinációja. A reakciót általában szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ennek következtében a dehidrobrómozás megvalósítható a szolvolízis előtt, majd a nitrilt szolvolizáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (IX) általános képletű vegyület hidrolízisével, amelyet a (VIII) általános képletű vegyület hidrolízisével azonos módon végzünk.

A kapott (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon izolálhatok és tisztíthatok, például átkristályositással, desztillációval, kromatográfiásan és hasonló módon. Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad karbonsav formájában kapjuk, önmagában ismert módon különböző az karboxilcsoportjukon módosított származékokká alakítható.

így például az (I) általános képletű karbonsav sóvá alakítható, például semlegesítéssel vagy hasonló módon. Az (I) általános képletű karbonsavak észterré alakíthatók, például alkohollal sav jelenlétében végrehajtott észteresítéssel vagy úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet karbonsavaktiválószerrel reagáltatjuk, és a kapott köztiterméket reagáltatjuk az alkohollal. Ezenkívül, az (I) általános képletű karbonsavak amiddá alakíthatók, például aminnal reagáltatva vagy úgy, hogy az (I) általános képletű savat karbonsavaktiválószerrel reagáltatjuk és a kapott köztiterméket reagáltatjuk az aminnal. Karbonsavaktiválószerként alkalmazhatók például tionil-halogenidek (így tionil-klorid, tionilbromid stb.), etil-halogén-karbonátok (például etil-klór-karbonát stb.), karbodnmidazol. hidroxiszukcinimid, difenil-foszforil-azid és hasonló vegyületek.

Másrészről azonban az (I) általános képletű vegyületek karbonsav-származékai önmagában ismert módon szabad karbonsavvá vagy valamely más származékká alakíthatók.

így például a szabad karbonsav előállítható lúg vagy sav jelenlétében végrehajtott hidrolízissel. Az észter aminnal reagáltatva amiddá alakítható.

Az (I) általános képletű vegyületek kiváló antitumor hatással rendelkeznek és ember és más emlősök kezelésére felhasználhatók.

az (I) általános képletű vegyületek toxidtása igen alacsony. így például az 1. példa szerinti [2-(ldklohexeniI)-4-oxo-4H-/l/-benzopirán-8-i!j-ecet sav egereknél 300 mg/kg p.o. vagy 200 m^kg i.p. dózisban nem okozott pusztulást.

Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon gyógyászati hordozóanyagokkal és más segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakíthatók, amelyek előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagolhatók.

Orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény lehet szilárd vagy folyékony. Példaként említhető a tabletta, pirula, granulátum, por, kapszula, szirup, emulzió, szuszpenzió és hasonlók. Hordozóanyagként alkalmazható például laktóz, keményítő, szacharóz, magnézium-sztearát és hasonlók.

Parenteráíis adagolásra alkalmas készítmény például az injektálható készítmény vagy szuppozitórium. Az injektálható készítmény adagolható intravénásán, szubkután, intradermálisan, intramusz3

-3HU 200761 Β huárisan vagy csepp formájában. Ezek előállításához az (I) általános képletű vegyületet például steril vizes vagy olajos folyadékban oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Vizes folyadékként alkalmazható például fiziológiás sóoldat, glükózt vagy más 5 adalékanyagot tartalmazó izotóniás oldat, amely adott esetben oldást elősegítő szert, így alkoholt, polialkoholt, nemionos felületaktív anyagot vagy más hasonlót tartalmaz. Olajos folyadéÚcént alkalmazható szezámolaj, szójababolaj vagy hasonlók, 10 amelyek adott esetben oldást elősegítő szert, így benzil-benzoátot, benzil-alkoholt vagy hasonló anyagot tartalmaznak. A kapott injektálható oldatot általában megfelelő ampullába töltjük. Intrarektális adagolásra alkalmas szuppozitórium előállttá- 15 sához az (I) általános képletű vegyületet például szokásos szuppozitórium alapanyaggal keverjük, majd megolvasztjuk.

A találmány szerinti előállított készítmények az (I) általános képletű hatóanyagok mellett más is- 20 mert hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel együtt nem okoznak nemkívánatos mellékhatásokat.

Az adagolás módját és mennyiségét az adott betegtől és a betegség körülményeitől függően álla- 25 pítjuk meg. Az (I) általános képletű hatóanyag szokásos mennyisége mintegy 0,01-200 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-100 mg/kg testtömeg, elsősorban 10-100 mg/kg testtömeg.

A hatóanyagot általában naponta 1-3 alkalom- 30 mai vagy minden 2-7. napon adagoljuk. Adagolható továbbá intravénás cseppinjekció formájában, amelynek során a hatóanyagkoncentrációt az adott szövetben hosszú időn keresztül fenn tudjuk tartani. 35

A találmány szerinti eljárás közelebbről, az alábbi nem korlátozó jellegű példákkal mutatható be.

1. referencia példa

2-Acetil-ó-metil-fenil-ciklohexán-karboxilát 40

3,0 g 2-acetil-6-metil-fenolt 15 ml piridinben oldunk és az oldathoz cseppenként kevertetés közben, szobahőmérsékleten 3,08 g ciklohexán-karbonil-kloridot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd hideg vízre öntjük és etil-acetáttal 45 extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, sósavval hígítjuk, majd vizet adunk hozzá és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. 50

Kitermelés: kvantitatív.

IR (tiszta): 1655,1590 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,2-2,3 (10H, m), 2,17 (3H, s),

2,4-2,8 (IH, m), 2,52 (3H, s), 7,11-7,67 (3H, m) ppm. 55

2. referencia példa

2-Acetil-4-klór-6-metil-fenil-ciklohexán-karbo xilát

Az 1. referenciapéldában leírt módon 9,23 g 60 (0,05 mól) 2-acetil-4-klór-6-metil-fenolból és 8,06 g (0,055 mól) ciklohexán-karbonil-kloridból kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket metanolból átkristályosítjuk. így 12,5 g (85,0%) prizmás kristályt kapunk. 65

Olvadáspont: 74-75 ’C.

IR (nujol): 1750,1680 cm'¹.

NMR (CDCI3) δ: 1,1-2,2 (10H, m), 2,18 (3H, s),

2^53 (3H, s), 2,6 (IH, m), 7,40 (IH, d, J=2Hz), 7,59 (IH, d, J = 2Hz).

3. referencia példa

2-Acetil-6-metil-fenil-2-propil-pentanoát

Az 1. referencia példában leírt módon 2-acetil6-metil-fenolból és 2-propil-pentanoil-kloridból kapjuk a cím szerinti vegyületet, forráspont 120125 °C/0,5 Hgmm, kitermelés 85,8%.

IR (tiszta): 1760,1695 cm'¹.

NMR (CDCfe) δ: 0,8-2,1 (14H, m), 2,18 (3H, s),

2,4-2,8 (IH, m), 2,48 (3H, s), 7,13 (IH, t, J=7,5Hz),

7,33 (IH, dd, J = 7,5Hz, 2Hz), 7,49 (IH, dd,

J=7,5Hz, 2Hz).

4. referencia példa l-Ciklohexil-3-(2-hÍdroxi-3-metil-feml)-l,3-pr j opándion

5,2 g 2-acetil-6-metil-fenil-ciklohexán-karboxilátot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz kevertetés közben szobahőmérsékleten j részletekben 880 mg 60 tömeg%-os nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd hideg vízre öntjük, ecetsawal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kristály formájában. Kitermelés: kvantitatív. A kristályokat metanolból átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk. Olvadáspont 42-43 ’C.

IR (nujol): 1600,1580 cm' .

NMR (CDCI3) δ: 1,2-23 (UH, m), 2,29 (3H, s),

6,17 (IH, s), 6,77 (IH, t, J = 8Hz), 7,23-7,56 (2H, m), 12,5 (IH, s), 15,23 (IH, s).

5. referencia példa l-(5-Klór-2-hiroxi-3-metil-feml)-3-ciklohexil-l

3-propándion g (0,0408 mól) 2-acetil-4-klór-6-metil-fenil- j ciklohexán-karboxilátot 60 ml piridinben oldunk és j az oldathoz 50 ’C hőmérsékleten kevertetés közben j g (0,0536 mól) kálium-hidroxid port adunk. Az I elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután lehűt- j jük és hígított sósavra öntjük, majd hexán/etil-ace- j tát 2:1 eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hideg metanollal kezelve 9,27 g cím szerinti terméket kapunk kristályok formájában, kitermelés

773%. A kristályokat etil-acvetát és hexán elegyéből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk.

Olvadáspont: 76-77 ’C.

IR (nujol): 3400 (br), 1675,1585 cm'¹.

NMR (CDCI3) δ: 1,1-1,2 (11H, m), 2,23 (3H, s),

6,06 (IH, s), 7,24 (IH, d, J=2Hz), 7,45 (IH, d,

J=2Hz), 12,41 (IH, s), 15,13 (IH, br).

6. referencia példa l-(2-Hidroxi-3-metil-fenil)-4-propil-l,3-heptá ndion

Az 5. referencia példában leírt módon 2-acctil-4HU 200761 Β

6-metil-fenil-2-propil-pentanoátból kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában.

IR (tiszta): 1760,1705,1730 (s), 1610,1590 cm¹.

NMR (CDCb) δ: 0,8-2,2 (14H, m), 2,2-2,6 (1H, 5

m), 2,23 (3H, s),6,10 (1H, s), 6,73 (1H, t, J =7,5Hz),

7,28 (1H, dd, J = 7,5Hz, 2Hz), 7,48 (1H, dd,

J=7,5Hz, 2Hz), 1233 (1H, s), 15,05 (1H, s).

7. referencia példa 10 l-CiklopentÚ-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-13-p ropándion

24,7 g 2-acetil-6-metil-fenil-ciklopentán-karboxilátot (előállítás 15 g /0,1 mól/ 2-acetil-6-metil-fenolból és 14,2 g /0,11 mól/ dklopentán-karbonil- 15 kloridból az 1. referencia példában leírt módon) 70 ml piridinben oldunk és az oldathoz kevertetés közben 60 ’C hőmérsékleten egyrészletben 7,28 g (0,13 mól) kálium-hidrorid port adunk. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd hígított sósavra 20 öntjük és etil.-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen hexán/etilacetát 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan 25 tisztítjuk. így 14,4 g cím szerinti terméket kapunk kristályos formában, kitermelés 58,5%. A kristályokat etil-acetát/hexán elegyböl átkristályositva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 74-75 »C. 30

IR (nujol): 3300 (br), 1665,1590 cm¹.

NMR (CDCb) δ: 1,5-2,1 (8H, m), 233 (3H, s),

2,5-3,0 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,73 (1H, t, J = 8Hz),

7,27 (1H, dd, J - 8Hz, 2Hz), 7,49 (1H, dd, J=8Hz,

2Hz), 12,47 (lH,s), 15,23 (lH,br). 35 & referencia példa l-CikloheptU-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-13-p ropándion g 2-acetil-6-metil-fenolból és 16,9 g ciklohe- 40 xán-karbonil-kloridból az 1. referencia példában leírt módon előállított 2-acetil-6-metil-fenil-dkloheptán-karboxilátból az 5. referencia példában leírt módon állítjuk elő a dm szerinti vegyületet. A terméket szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel 45 eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítva 17,8 g olajat kapunk.

IR (tiszta): 1660,1600,1560 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,4-2,2 (12H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,23 (3H, s), 6,12 (1H, s), 6,73 (1H, t, I=8HZ), 50

733 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,48 (1H, dd, J=8Hz,

2Hz), 1233 (1H, s), 15,09 (1H, br).

9. referencia példa l-(5-K16r-2-hidroxi-3-metil-fenil)-3-ciklohexil 55 -13-propándion

1,84 g 2-acetil-4-klór-6-metil-fenolt és 1,7 g metil-dklohexán-karboxilátot 36 ml toluolban oldunk és az oldathoz 0,96 g 60 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk. Ezután az elegyet 16 órán keresztül 60 visszafolyatás közben forraljuk, majd hideg vízre öntjük, sósavval hígítjuk, a kristályos csapadékot szűrjük és metanolból átkristályositjuk. így 1,54 g (52,2%) cím szerinti terméket kapunk. Az olvadáspont, az IR és NMR spektrum adatok azonosak az 65

5. referenehrpélda szerinti vegyület fizikai adataival.

10. referencia példa

2-Ciklohexil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopirán

5,2 g l-ciklohexil-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)13-propándiont 50 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 4 ml triíluor-ecetsavat adunk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen hexán/etilacetát 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát/hexán elegyböl átkristályositva prizmás kristályokat kapunk. Kitermelés 3,66 g (75,6%), olvadáspont 108109’C.

IR (nujol): 1640 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,2-2,3 (10H, m), 2,4-2,7 (1H, m), 2,49 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,22 (1H, t, J=8Hz),

7.45 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,04 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz).

11. referencia példa

6-Klór-2-ciklohexil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benz opirán

A 10. referencia példában leírt módon 2,95 g l-(5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-3-ciklohexil-13 -propándionból és 3 ml trifluor-ecetsavból kristályos formában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A kristályokat etil-acetát/hexán elegyböl átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk. Kitermelés 232 (91,9%). Olvadáspont 93-94 ’C.

IR (nujol): 1640,1580 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,2-2,6 (11H, m), 2,47 (3H, s),

6,17 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=2Hz), 7,99 (1H, d, J=2Hz).

12. referencia példa

2-Ciklopentil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopirán g l-ciklopentil-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)1,3-propándiont 70 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 3 ml koncentrált kénsavat adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd hideg vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Azoldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 12,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristály formájában. Kitermelés 97,4%. A kristályokat metanolból átkristályositva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 51-52’C.

IR (nujol): 1640,1595,1580 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,6-23 (8H, m), 2,56 (3H, s),

2,9-33 (1H, m), 6,20 (1H, s), 7,23 (1H, t, J=8Hz),

7.46 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,02 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz).

-5HU 200761 Β

13. referencia példa

2-Cikloheptil-8-metil-4-oxo-4H-(l]-benzopirán

A 12. referencia példában leírt módon 17,6 g l-cikloheptil-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-13-prop ándíonból 13,34 g (813%) cím szerinti vegyületet kapunk kristály formájában. A kristályokat hexánból átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 67-68 ’C.

IR (nujol): 1640,1595,1580 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,4-2,2 (12H, m), 2,47 (3H, s),

2,5-2,9 (IH, m), 6,16 (IH, s), 7,20 (IH, t, J=8Hz),

7,44 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,01 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

14. referencia példa

2-(l-PropiI-butil)-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzo pirán

A12. referencia példában leírt módon l-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-4-propil-l,3-heptándionból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, kitermelés 76,9%, forráspont 140-152 °C/05 Hgmm.

IR (tiszta): 1660,1590 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 0,90 (6H, t, J=6,8Hz), 1,1-1,9 (8H, m), 2,25-2,75 (IH, m), 2,47 (3H, s), 6,17 (IH, s), 7,23 (IH, t, J=7,5Hz), 7,48 (IH, dd, J=7,5Hz, 2Hz). 8,05 (IH, dd, J=7,5Hz, 2Hz).

Elemanalízis a C17H22O2 összegképletre: számított: C: 79,03, H: 7,85%, talált: C: 79,20, H: 8,68%.

75. referencia példa

2-(l-Bróm-cildohexil)-8-br6m-metil-4-oxo-4H

-[lj-benzopirán

93O g (0,03 mól) 2-ciklohexil-8-metil-4-oxo-4H[l]-benzopiránt, 14,95 g (0,084 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,2 g a,a’-azo-bisz(izobutironitril)-t (AIBN adunk 150 ml benzolhoz és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után vízzel hígítjuk és a benzolos fázist elválasztjuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítva prizmás kristályok formájában 11,2 g (735%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 134-135 ’C.

IR (nujol): 1640 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,2-2,7 (10H, m), 4,74 (2H, s),

6,49 (IH, s), 737 (IH, t, J=8Hz), 7,74 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,18 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a CiőHiőBnCb összegképletre: számított: C: 48,03, H: 4,03%, talált: C: 47,63, H: 3,99%.

76. referencia példa

2-(l-Bróm-ciklohexil)-8-bróm-metil-6-klór-4oxo-4H-[l]-benzopirán

A 15. referencia példában leírt módon 6,64 g 6-klór-2-ciklohexil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopi ránból 7,59 g (72,8%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában. A kristályokat kloroform/metanol elegyből átkristályosítva prizmás krisíílyokat kapunk, olvadáspont: 124-125 ’C.

IR (nujol): 1645,1590,1580 cm’¹.

NMR (CDCb) δ: 1,2-2,7 (10H, m), 4,67 (2H, s),

6,47 (IH, s), 7,68 (IH, d, J = 2Hz), 8,11 (IH, d,

J=2Hz).

77. referencia példa

2-(l-Bróm-cŰdopentil)-8-bróm-metil-4-oxo-4

H-[l]-bcnzopirán

A 15. referencia példában leírt módon 14,4 g

2-ciklopentil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopiránból

9.43 g (40,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. A tennéket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 114-116 ’C.

IR (nujol): 1640 cm*¹.

NMR (CDCb) δ: 1,7-2,8 (8H, m), 4,75 (2H, s),

6,47 (IH, s), 737 (IH, t, J=8Hz), 7,71 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,14 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

18. referencia példa

2-(l-Bróm-cikloheptil)-8-bróm-metil-4-oxo-4

H-[l]-benzopirán

A 15. referencia példában leüt módon 13,2 g

2-ciklohexil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopiránból

11,17 g (50,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspnt 90-91 ’C.

IR (nujol): 1670,1655 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 13-2,0 (8H, m), 25-2,9 (4H, m), 4,73 (2H, s), 651 (IH, s), 736 (IH, t, J=8Hz),

7,71 (IH, dd, J - 8Hz, 2Hz), 8,14 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

79. referencia példa

2-(l-Bróm-l-propil-butíl)-8-br6m-metil-4-oxo

-4H-[l]-benzopirán

A15. referencia példában leírt módon 2-(l-propil-butil)-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopiránból és N-bróm-szukcinimidből kapjuk a dm szerinti vegyületet, kitermelés 58,7%, olvadáspont 86-87 ’C.

IR (KBr): 1645 cm.

NMR (CDCb) δ: 0,97 (6H, ζ J=6,8Hz), 1,2-1,7 (4H, m), 23-2, (4H, m), 4,72 (2H, s), 6,62 (IH, s), 733 (IH, t, J=75Hz), 7,71 (IH, dd, J=7,5Hz, 2Hz), 8,15 (IH, dd, J=75Hz, 2Hz).

Elemanalízis a Ci7H2oChBr2 összegképletre: számított: C: 49,07, H: 4,84%, talált: C: 49,06, H: 4,73%.

20. referencia példa

2-(l-Bróm-ciklohexil)-8-ciano-metil-4-oxo-4H -[lj-benzoplrán ’

11,2 g (0,028 mól) 2-(l-bróm-ciklohexil)-8bróm-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopiránt 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz kevertetés közben 10 ’C hőmérsékleten 15 g ¢0,0305 mól) nátrium-cianidot adunk. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és a kristályos csapadékot kiszűrjük. A nyers kristályokat szilikagélen kloroform/hexán 10:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 4,08 g (44,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 144-145 ’C.

IR (nujol): 2240,1640 cm'¹.

NMR (CDCb) & 1,2-2,7 (10H, m), 3,97 (2H, s),

6.44 (IH, s), 7,40 (IH, t, J=8Hz), 7,44 (IH, dd, J - 8Hz, 2Hz), 8,17 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a CnHiöBrNCb összegképletre:

-6HU 200761 Β számított: C: 58,98, Η: 4,66, N: 4,05%, talált: C: 59,07, H: 4,65, N: 4,06%.

21. referencia példa

2-(l-Bróm-cildohexil)-8-ciano-metil-4-oxo-4H 5 -[l]-benzopirán

3,88 g (0,075 mól) nátrium-cianidot 11 ml vízben oldunk és az oldathoz 13,9 g (0,075 mól) benzil-trimetil-ammónium-kloridot adunk. Az elegyet 15 percen keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük, 10 majd 120 ml kloroformmal hígítjuk és 12 g (0,03 mól) 2-(l-bróm-dkl<Aexil)-8-br6m-nietil-4-oxo4H-[l]-benzopiránt adunk hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd a kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 15 csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítva 7,5 g (72,2%) cím szerinti vegyületet kapunk prizmás kristályok formájában, olvadáspont 143-144*C. A vegyület IR és NMR adatai alapján azonos a 20. referencia 20 példa szerint előállított vegyülettel.

22. referencia példa

2-(l-Bróm-dldohexil)-6-kl6r-8-ciano-metil-4oxo-4H-[l]-benzopirán 25

A 21. referencia példában leírt 2-(l-bróm-ciklohexil)-8-br6m-metil-6-klór-4-oxo-4H-[l]-benzopi ránból állítjuk elő a dm szerinti vegyületet. Kitermelés 53,9%. A terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk. Olva- 30 dáspont 122-123 °C.

IR (nujol): 2240,1660,1640,1590,1580 cm¹.

NMR (CDCb) δ: 1,0-2,6 (10H, m), 3,98 (2H, s),

6,47 (IH, s), 7,41 (IH, d, J=2Hz), 8,14 (IH, d, J=2Hz). 35

23. referencia példa

2-(l-Bróm-dklopentil)-8-ciano-metil-4-oxo-4

H-[l]-benzopirán

A 21. referencia példában leírt módon 2-(l- 40 bróm-ciklopentil)-8-bróm-metil-4-oxo-4H-[l]-be nzopiránból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, kitermelés 62,2%, olvadáspont 132-133 ’C.

IR (nujol): 2230,1640,1595,1580 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,9-2,8 (8H, m), 4^0 (2H, s), 45

6,47 (IH, s), 7,44 (IH, t, J=8Hz), 7,8 (IH, dd,

J=8Hz, 2Hz), 8,2 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

24. referencia példa

2-(l-Bróm-cildoheptil)-8-ciano-metil-4-oxo-4 50 H-[l]-benzopirán

A 21. referencia példában leírt módon 2-(lbróm-ciklohexiI)-8-bróm-metil-4-oxo-4H-[lJ-ben zopiránból állítjuk elő a dm szerinti vegyületet. Kitermelés 68,8%. A terméket etil-acetátból átkris- 55 tályosítva prizmás kristályokat kapunk. Olvadáspont 94-98 ’C.

IR (nujol): 2230,1660,1595,1580 cm'¹.

NMR (CDCb) 6:1,4-1,9 (8H, m), 23-2,7 (4H, m), 4,00 (2H, s), 6,51 (IH, s), 7,46 (IH, t, J=8Hz), 60

7,91 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,22 (IH, dd, J=8Hz,

2Hz).

25. referencia példa

2-(l-Bróm-propil-butil)-8-ciano-metil-4-oxo- 65

4H-[l]-benzöpirán

A 21. referencia példában leírt módon 2-(lbróm-propil-butil)-8-bróm-metil-4-oxo~4H-[l]-b enzopiránból állítjuk elő a dm szerinti vegyületet, kitermelés 83%, olvadáspont 120-122 ’C (átkristályosítva etil-acetátból).

IR (KBr): 2250,1655 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 0,97 (6H, t, J=6,8Hz), 1,2-1,7 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,95 (2H, s), 633 (IH, s), 7,42 (IH, t, J=7,5Hz), 7,77 (IH, dd, J=7,5Hz, 2Hz), 8,20 (IH, dd, J=7,5Hz, 2Hz).

Elemanalízis a CisH20NO2Br összegképletre: számított: C: 59,68, H: 5,56, N: 3,87%, talált: C: 59,52, H: 5,26, N: 3,76%.

1. példa /2-(l-Ciklohexil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il /-ecetsav

7,0 g 2-(l-bróm-ciklohexil)-8-ciano-metíl-4oxo-4H-[l]-benzopiránt 70 ml ecvetsavban oldunk és az oldathoz 70 ml 50 tömeg%-os kénsavat adunk. Az elegyet 4 órán keresztül 110 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd hideg vízzel hígítjuk és a kristályos csapadékot kiszűrjük. A kristályokat etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva 4,24 g (73,7%) cím szerinti vegyületet kapunk prizmás kristályok formájában, olvadáspont 214-216 ’C.

IR (nujol): 2500-3000,1730,1620,1585 cm'¹.

NMR (dó-DMSO) & 13-1,9 (4H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 3,87 (2H, s), 6,28 (IH, s), 6,87-7,07 (IH, m), 736 (IH, t, J=8Hz), 7,69 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,88 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a C17H16O2 összegképletre: számított: C: 71,82, H: 5,67%, talált: C: 71,86, H: 5,65%.

2. példa /6-Klór-2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[lj-benzo pirán-8-il/-ecetsav

Az 1. példában leüt módon 2-(l-bróm-dklohexil)-6-klór-8-ciano-inetil-4-oxo-4H-[l]-benzopirá nból 70,9%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A terméket diklór-metán/metanol elegyből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 204-206 ’C.

IR (nujol): 2500-3000,1715,1620,1575 cm’¹.

NMR (dó-DMSO) & 1,4-1,8 (4H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,33 (IH, s), 6,97 (IH, m), 7,77-7,88 (2H, m), 12,7 (IH, br).

Elemanalízis a C17H15CIO4 összegképletre: számított: C: 64,06, H: 4,74%, talált: C: 64,17, H: 4,60%.

3. példa /2-(l-Ciklopentenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán

-8-il/-ecetsav

Az 1. példában leírt módon 2-(l-bróm-ciklopentil)-8-ciano-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopiránból 70,9%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket diklór-metán/metanol elegyből átkristályosítva tűszerű kristályokat kapunk, olvadáspont 198-200 ’C.

IR (nujol): 2500-3000, 1740, 1715, 1630, 1610, 1580 cm'¹.

NMR (dó-DMSO) δ: 1,9-2,2 (2H, m), 2,5-2,7 7

-7HU 200761 Β (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,28 (IH, s), 6,86 (IH, m), 7,38 (IH, t, J=8Hz), 7,71 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz),

7,93 (lH,dd,J=8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a C16H14O4 összegképletre: számított: C: 71,10, H: 5,22%, talált: C: 70,82, H: 5,04%.

4. példa /2-(l-Cikloheptenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopírán

-8-i]/-ecetsav

Az 1. példában leírt módon 2-(l-bróm-cikloheptil)-8-ciano-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopiránból 73,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket metanolból átkristályosítva tűszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont 168-170 ’C.

IR (nujol): 2500-3000,1720,1610,1580 cm'¹.

NMR (de-DMSO) 6: 1,4-1,9 (6H, m), 2,3-2,7 (4H, m), 3,93 (2H, s), 6,42 (IH, s), 7,06 (IH, t, J = 7Hz), 7,39 (IH, t, J = 8Hz), 7,71 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,93 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 12,7 (lH,br).

5. példa

Z2-(3-Hepten-4-il)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8il/-ecetsav az 1. példában leírt módon 2-(l-bróm-l-propilbutil)-8-ciano-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopiránból 68%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket 80%-os etanolból átkristályosítjuk, olvadáspont 216-218 ’C.

IR (KBr): 2300-3000,1720,1610,1580 cm'¹.

NMR (dó-DMSO) 8: 0,8-1,6 (8H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 3,90 (2H, s), 6,40 (IH, s), 6,67 (IH, t, J=7,5Hz), 737 (IH, t, J=7,5Hz), 7,70 (IH, dd, J=7,5Hz, 2Hz), 7,92 (IH, dd, J=7,5Hz, 2Hz), 12,5 (lH,br,s).

Elemanalízis a C16H20O4 összegképletre: számított: C: 71,98, H: 6,71%, talált: C: 72,06, H: 6,71%.

6-példa /2-(l-Ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán8-il)-acetamid

100 mg /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-iÜ-ecetsavat és 53 mg trietil-amint adunk 2 ml diklór-metánhoz. Jeges hűtés és kevertetés közben 145 mg difenil-foszforil-azidot adunk az elegyhez, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 5 ml koncentrált vizes ammóniát adunk a reakcióelegyhez és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml hexánt adunk hozzá és a kristályos csapadékot kiszűrjük. A kristályokat diklór-metán/metanol elegyből átkristályosítva 64 mg (64,6%) cím szerinti vegyületet kapunk tűszerű kristályok formájában, olvadáspont 244-245 ’C.

IR (nujol): 3400,3310,3220,1670,1625 cm'¹.

NMR (dó-DMSO) δ: 1,5-1,8 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,73 (2H, s), 6,27 (IH, s), 6,97 (IH, br), 7,07 (IH, m), 733 (IH, t, J=8Hz), 7,5 (IH, br), 7,63 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,89 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a C17H17NO3 összegképletre: számított: C: 72,07, H: 6,05, N: 4,94%, talált: C: 72,00, H: 5,86, N: 4,78%.

7. példa

Nátrium-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-ben zopirán-8-il/-acetát

200 mg /2-(l-áklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsavat 9 ml kloroform és 1 ml metanol elegyében oldunk. 0,7 ml In metanolos nátriummetilát oldatot adunk hozzá és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldathoz acetont adunk és így 183 mg (78,4%) dm szerinti vegyületet kapunk kristályos formában, olvadáspont 260-265 ’C (bomlik).

IR (nujol): 3300,2500-3000,1625,1585 cm'¹.

NMR (dó-DMSO) δ: 1,5-1,8 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,47 (2H, s), 6,22 (IH, s), 7,1 (IH, m), 7,27 (IH, t, J =8Hz), 736 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,78 (IH, dd, J=8Hz,2Hz).

Elemanalízis a CpHisCMNa x 13H2O összegképletre:

számított: C: 61,26, H: 5,44%, talált: C: 6139, H: 5,50%.

8. példa

Etil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopi rán-8-iV-acetát

2,0 g /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsavat 50 ml etanolban oldunk és az oldathoz 03 ml koncentrált kénsavat adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos terméket etil-acetátból átkritályosítva 134 g (61,0%) prizmás kristályt kapunk, olvadáspont 126-127 ’C.

IR (nujol): 1725,1640,1590,1575 cm'¹.

NMR (CDCb) δ: 1,23 (3H, t, J=7Hz), 13-1,9 (4H, rn), 2,2-2,4 (4H, m), 3,87 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 63 (IH, s), 6,96 (IH, m), 731 (IH, t, J=8Hz), 737 (IH, dd, J =8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a C19H20O4 összegképletre: számított: C: 73,06, H: 6,45%, talált: C: 72,92, H: 6,48%.

9. példa

N-Metil-/2-(l-ciklohexenbil)-4-oxo-4H-[l]-be nzopirán-8-il/-acetamid

568 mg /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsavat és 034 ml trietil-amint adunk 6 ml diklór-metánhoz, majd az elegyhez cseppenként szobahőmérsékleten, kevertetés közben 0,52 ml difenil-foszforil-azidot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd 5 ml 30 tömeg%-os vizes metil-amin oldatot adunk hozzá és további 2 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz n-hexánt adunk. A kristályos csapadékot szüljük, nyers kristályokat metanolból átkristályosítjuk. így 380 mg (64%) cím szerinti vegyületet kapunk prizmás kristályok formájában, olvadáspont 213-214 ’C.

IR (nujol): 3291,3240,3030,1660,1630 cm'¹.

NMR (CDCb) 8:1,6-1,9 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,11 (3H, d, J = 5Hz), 3,80 (2H, s), 5,75 (IH, br),

6,21 (IH, s), 6,93 (IH, m), 7,28 (IH, t, J=8Hz), 7,56 (IH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 8,03 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz).

-8HU 200761 Β

Elemanalízis a C18H19NO3 összegképletre: számított: C: 72,71, H: 6,44, N: 4,71%, talált: C: 72,57, H: 6,43, N: 4,74%.

10. példa

N,N-Dimetil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]

-benzopirán-8-il/-acetamid

A 9. példában leírt módon /2-(l-dklohexenil)-4oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsavból, trietilaminból, difenil-foszforil-azidból és dimetil-aminból 72%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspont 200-202 ’C (metanolból átkristályositva).

IR (nujol): 1650,1630 cm'¹.

NMR (CDCb) 8:1,6-1,9 (4H, m), 23-2,4 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,84 (1H, m), 739 (1H, t, J=8Hz), 732 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,09 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz).

Elemanalfeis a C19H21NO3 összegképletre: számított: C: 73,29, H: 6,80, N: 4,50%, talált: C: 73,06, H: 6,82, N: 4,45%.

11. példa

N-Fenil-/2-(l-dklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-ben zopirán-8-il/-acetamid

A 9. példában leírt módon /2-(l-ciklohexenil)-4oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsavból, trietilaminból, difenil-foszforil-azidból és anilinből 43%os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont 242-243 ’C (metanolból átkristályosítva).

IR (nujol): 3240, 3200, 3130, 3060, 3040, 1650 cm’¹.

NMR (CDCb + dó-DMSO) 8:1,3-1,9 (4H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,19 (1H, s), 6,9-7,75 (8H, m), 7,98 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 10,06 (1H, br).

Elemanalízis a C23H21NO3 összegképletre: számított: C: 76,86, H: 5,89, N: 3,90%, talált: C: 76,60, H: 5,65, N: 3,90%.

12. példa

N-/2-(l-Ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopir án-8-il-acetil/-morfolin

A 9. példában leírt módon /2-(l-ciklohexenil)-4oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsavból, trietilaminból, difenil-foszforil-azidból és morfolinból 72%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületei olvadáspont 194-195 ’C (metanolból átkristályosítva).

IR (nujol): 1635 cm'¹.

NMR (CDCb) 8:1,5-2,0 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 33-3,8 (8H, m), 3,93 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, m), 731 (lH,m t, J=8Hz), 733 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 832 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a C21H23NO4 összegképletre: számított: C: 7137, H: 6,56, N: 3,96%, talált: C: 71,45, H: 6,58, N: 3,87%.

13. példa

Metíl-/2-(l-cíklohexenil)4-oxo-4H-[l]-benzopi rán-8-il/-acetát

1,42 g /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-ü/-ecetsavat és 0,20 ml koncentrált kénsavat adunk 30 ml metanolhoz és az elegyet 3 órán keresztül -visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot mossuk és szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot hexán/etil-acetát elegyből átkristályositjuk. így 72%-os kitermeléssel kapjuk a dm szerinti vegyületet, olvadáspont 137-138 ’C.

IR (nujol): 1730,1635,1590,1570 cm'¹.

NMR (CDCb) 8:1,6-1,8 (4H, m), 23-2,4 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (2H, s), 633 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,33 (1H, t, J=8Hz), 7,60 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,17 (1H, dd, 3 = 8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a CigHisO4 összegképletre: számított: C: 72,47, H: 6,08%, talált : C: 7236, H: 6,04%.

14. példa

Izopropil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-be nzopirán-8-il/-acetát

A13. példában leírt módon /2-(l-ciklohexenil)4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-iI/-ecetsavból és izopropanolból 63%-os kitermeléssel kapjuk a dm szerinti vegyületet, olvadáspont 142-143 C (hexán/etil-acetát elegyből átkristályositva).

IR (nujol): 1725,1635 cm'¹.

NMR (CDCb) & 130 (6H, d, J=6Hz), 13-2,0 (4H, m), 2,2-23 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,88-530 (1H, m), 633 (1H, s), 6,93 (1H, m), 738 (1H, t, J=8Hz), 7,60 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,11 (1H, dd, J=8Hz,2Hz).

Elemanalízis a C20H22O4 összegképletre: számított: C: 73,60, H: 6,79%, talált: C: 73,43, H: 6,72%.

15. példa

2.2- Dimetil-propil-/2-(l-ciklohexenil)4-oxo-4 H-[l]-benzopirán-8-il/-acetát

2,84 g /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsavat 30 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 1,78 g karbodiimidazolt adunk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0,88 g 2,2-dimetil-propanolt adunk hozzá. További 4 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,82 g (23%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 138-139 ’C (hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítva).

IR (nujol): 1730,1635 cm'¹.

NMR (CDCb) 8:0,80 (9H, s), 13-2,0 (4H, m),

2,2-23 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,90 (2H, s), 638 (1H, s), 6,94 (1H, m), 7,29 (1H, t, J=8Hz), 736 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,12 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz).

Elemanalízis a C22H26O4 összegképletre: számított: C: 7435, H: 739%, talált: C: 74,65, H: 7,42%.

16. példa

2.2- Dimetil-13-dioxolán-4-il-metil-/2-(l-ciklo hexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acetát

2,84 g /2-(l-ciklohexenil)4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/ecetsavat, 3,96 g 2,2-dimetil-13-díoxolán4-metanolt és 2,28 g diciklohexil-karbodiimidet 30

-9HU 200761 Β ad díklór-metánhoz adagolunk jeges hűtés közben, majd az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,65 g (67%) cím sze- 5 rinti vegyületet kapunk, olvadáspont 104-105 ’C (etil-acetátból átkristályosítva).

IR (nujol): 1725,1645,1590,1575 cm·¹.

NMR (CDCb) δ: 1,34 (6H, s), 1,6-1,8 (4H, m),

2,2-2,4 (4H, m), 3,53-3,76 (2H, m), 3,9-435 (3H, 10

m), 3,93 (2H, s), 6,31 (IH, s), 6,93 (IH, m), 7,33 (IH, t, J = 8Hz), 7,61 (IH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 8,11 (IH, dd, J = 8Hz, 2Hz).

Elemanalizis a C23H26O6 összegképletre: számított: C: 69,33, H: 6,58%, 15 talált: C: 69,41, H: 6,67%.

77. példa.

2,3-Dihidroxi-porpil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo -4H-[l]-benzopirán-8-il/-acetát 20

2,0 g 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-/2-(lciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acet átot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és 10 ml 2n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, 25 kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk prizmás kristályok formájában. Kitermelés: 59%. 30

IR (nujol): 3300-3500, 1740, 1640, 1590, 1570 cm^-1.

NMR (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (4H, m), 2,.2-2,4 (4H, m), 2,13 (IH, t, J=6Hz), 2,87 (IH, d, J=6Hz),

3,4-3,7 (2H, m), 3,7-4,0 (IH, m), 3,94 (2H, s), 4,20 35 (2H, d, J=6Hz), 6,27 (IH, s), 6,92 (IH, m), 7,30 (IH, t, J=8Hz), 7,53 (IH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 8,08 (IH, dd, J=8Hz,2Hz).

Elemanalízis a C20H22O6 összegképletre: számított: C: 67,03, H: 6,19%, 40 talált: C: 67,13, H: 6,37%.

18. példa /2-(l-Ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán8-il/-ecetsav 45

2,5 g etil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acetátot 35 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 30 ml 50 tömeg%-os kénsavat adunk.

Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vízzel hígítjuk és a kristályos csapa- 50 dékot kiszűrjük. Etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva 68%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatai azonosak az 1. példa szerinti vegyület 55 adataival.

19. példa /2-(l^íCiklohexenil)-4-oxo4H-[l]-benzopirán8-il/-acetamid

3,0 g 2-(l-bróm-ciklohexenil)-8-ciano-metil-4oxo-4H-[l]-benzopiránt adunk 120 ml polifoszforsavhoz és az elegyet olajfürdőn 120 °C körüli hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük. Ezután egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, és a polifoszforsavat (mintegy 300 ml) elbontjuk. A kristályos maradékot szűrjük és diklór-metán/metanol elegyből átkristályositjuk. A cím szerinti vegyületet 57%os kitermeléssel kapjuk. Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatok azonosak a 6. példa szerinti vegyület adataival.

20. példa

Etil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopi rán-8-iV-acetát

5,0 g 2-(l-bróm-ciklohexil)-8-ciano-metil-4oxo-4H-[l]-benzopiránt és 4 ml 50 tömeg%-os kénsavat adunk 400 ml etanolhoz és az elegyet 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt (mintegy 300 ml) csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 56%.

Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatai azonosak a 8. példa szerinti vegyület adataival.

27. példa /2-(l-Ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán8-il/-ecetsav

1,3 g /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acetamidot adunk 20 ml ecetsav és 20 ml 50%-os kénsav elegyéhez, majd 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a kristályos csapadékot szűrjük, etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 71%-os kitermeléssel kapjuk.

Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatai azonosak az 1. példa szerinti vegyület adataival.

A. példa

M 5076 tumorsejteket intraperitoneálisan BDFi egerekbe (csoportonként 5 egér) ültetünk (1x10° sejt/egér). 24 óra elteltével az egereket naponta intraperitoneális injekcióval kezeljük és a kezelést 9 egymást követő napon megismételjük. Az antitumor hatást a tumort hordozó egerek túlélési idejének meghosszabbítása alapján számoljuk és a hatóanyagot aktívnak tekintjük, ha a túlélési idő alapján számolt kezelt (T)/kontroll (C) százalékos arány 130% felett van. A mérési eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

-10HU 200761 Β

	19	20
			1. táblázat
Hatóanyag	Dózis	Átlagos	T/C	Legalább 100 napot
	(mgftg)	túlélés	(%)	túlélt áUatok
	(nap)		száma/vizsgált áUatok száma

(Π) képletű vegyület	50	513	242	0/5
1. példa szerinti vegyület	25	863	406	2/5
KontroU	-	213	100	0/5

B. példa

Μ 5076 tumor sejteket intradermálisan C57B1/6 egerek (csoportonként 5 egér) lágyékába ültetünk (5X10⁵ sejt/egér). 24 óra elteltével az egereket int- 20 raperitoneális injekcióval kezeljük és a kezelést οζ egymást követő napon megismételjük. A tumort 7 nap elteltével kivágjuk és vizsgáljuk az állatok túlélési idejét. Ha a kezek (T)/kontroU (C) áUatok aránya alapján számtűt százalékos érték 130% felett van, a hatóanyag aktívnak tekinthető. A mérési eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

Hatóanyag	Dózis Átlagos (mg/kg) túlélés (nap)	T/C (%)	Legalább 100 napot túlélt áUatok száma/vizsgált áUatok száma
(Π) képletű vegyület	50	31,0	87	0/5
1. példa szerinti vegyület	50	855	241	1/5
KontroU	-	355	100	0/5

Cpélda

M 5076 tumorsejteket intradermálisan C57BL/6 egerek (csoportonként 5 egér) lágyékába üketünk 40 (SxlO⁵ sejt/egér). 24 óra elteltével az egereknek orálisan hatóanyagkészítményt adunk, és a kezelést öt, egymást követő napon megismételjük. A tumort nap elteltével kimetsszük és vizsgáljuk az állatok túlélési idejét. Ha a kezek (T)/kontroU (C) áUatok aránya alapján számolt százalékos érték eléri a 130%-ot, a hatóanyag aktívnak tekinthető. A mérési eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat

Hatóanyag	Dózis (mg/kg ) (nap)	Átlagos túlélés	T/C (%)	Legalább 100 napot túlélt áUatok száma/vizsgált állatok száma
(Π) képletű vegyület 3. példa szerinti	100	423	129	1/5
vegyület	100	763	232	2/5
13. példa szerinti
vegyület	100	-	215	3/5
8. példa szerinti
vegyület	100	-	215	3/5
17. példa szerinti
vegyület	100	863	262	0/5
Kontrol 1		33,0	100	0/10

-11HU 200761 Β

Gyógyszerkészítmény előállítási példák

A szokásos gyógyszerészeti technikával az alábbi összetételű kapszula, lágy kapszula és tabletta készítmények állíthatók elő.

(A) Kapszula

Komponens Mennyiség (mg)

1. példa szerinti hatóanyag 50

Finoman porított cellulóz 30

Laktóz 37

Magnézium-sztearát 3

Összesen: 120

A komponenseket összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük.

{8) Lágy kapszula

Komponens Mennyiség (mg)

3. példa szerinti hatóanyag 50

Gabonaolaj 100

Összesen: 150

A komponenseket összekeverjük és lágy kapszulába töltjük.

(C) Tabletta

Komponens Mennyiség (mg)

1. példa szerinti hatóanyag 50,0

Laktóz 34,0

Kukoricakeményítő 10,6

Kukoricakeményítő (paszta) 5,0

Magnézium-sztearát 0,4

Kalcium-karboxi-metil-cellulóz 20,0

Összesen: 120

A komponenseket összekeverjük és tablettázógépen préseljük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű kromon-származékok, adott esetben hidroxil-csopotokkal, illetve dioxolanilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-észtereik, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve fenilcsoporttal N-helyettesített amidjaik, illetve morfolino-származékaik, illetve farmakológiailag alkalmazható sóik előállítására, a képletben

R¹ jelentése 3-7 szénatomos alkenil-csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkenil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben

R·²jelentése a tárgyi körben megadott,

R⁵ jelentése valamely alfa-helyzetben brómozott R⁴ jelentésébe eső csoport, ahol R⁴ jelentése valamely hidrogénezett R¹ jelentésébe eső csoport, szolvolizálunk, majd a kapott terméket dehidrobrómozzuk, majd kívánt esetben

i) valamely (I) általános képletű észtert megfelelő szabad karbonsavvá hidrolizálunk, ii) valamely (I) általános képletű szabad karbonsavat megfelelő észterré észterezünk, iii) valamely (I) általános képletű szabad karbonsavat karbonsavaktiválószerrel reagáltatunk és a köztiterméket aminnal a megfelelő amiddá alakítjuk, iv) valamely (I) általános képletű amidot megfelelő szabad karbonsavvá hidrolizálunk,

v) az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vi) valamely (I) álalános képletű sót megfelelő szabad karbonsavvá hidrolizálunk.
2. az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén 3-6 szénatomos cikloalkenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot szolvolizáljuk és kívánt esetben átalakítjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsav, sói, észterei vagy amidjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot szolvolizáljuk és kívánt esetben átalakítjuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-(l-ciklopentenil)~4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsav sói, észterei vagy amidjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot szolvolizáljuk és kívánt esetben átalakítjuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű kromon-származékot, annak adott esetben hidroxilcsoportokkal, illetve dioxalanilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilészterét vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve fenilcsoporttal N-helyettesített amidját, illetve morfolino-származékát. illetve farmakológiailag alkalmazott sóját, R¹ és R²jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.