PT86874B

PT86874B - Processo para a preparacao de derivados da cromona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86874B
Application number: PT86874A
Authority: PT
Inventors: Tatsuya Aono; Katsutoshi Mizuno
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1988-03-01
Publication date: 1992-05-29
Also published as: FI880939A0; HU200761B; DK110088D0; EP0283761A1; DK110088A; ZA881440B; FI880939A; NO880910D0; HUT49598A; NO880910L; AU610131B2; IL85554A0; PT86874A; CN88101674A; AU1255388A; DD272648A5; US4904690A; KR880011139A

Description

DOMÍNIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a novos compostos derivados da cromona tendo actividade antitumor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Em geral, o estado real da quimoterapia do cancro é tal que é difícil obter resultados terapêuticos eficientes, devido à toxicidade e efeitos secundários dos medicamentos. Em particular, há poucos medicamentos que sejam eficazes contra o cancro sólido e, deste modo, o desenvolvimento de um me dicamento que seja eficaz contra o cancro sólido e seja muito seguro é um tema técnico de grande urgência nesta especialida de.

Sob este aspecto, um ácido flavoneacético de fórmula geral

(II)

é considerado como um composto eficaz contra o cancro sólido tal como colon 38 e similares num teste em animal [consultar Daniel S. Zaharko et al., Câncer Treatment Reports, 70, 1415 (1986), publicação da Patente de Invenção japonesa aberta a inspecção pública n². 58-96082 (correspondendo a AU-8290-728), Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1985-20, n². 5, pp. 393-402]. Contudo, com vista à utilização deste composto na prática como um medicamento, parece ser necessário melhorar mais a sua utilidade, por exemplo, aumentando a sua acti vidade antitumor e tornando os seus efeitos secundários mais fracos.

OBJECTOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Nestas circunstâncias, os inventores sintetisaram vários novos derivados da cromona e estudaram a actividade an titumor de cada derivado. Como resultado, verificou-se que um novo derivado da cromona de fórmula geral:

(I) na qual R₁ representa um grupo alquilo ou cicloal quilo insaturado com 3 a 7 átomos de carbono, representa um átomo de hidrogénio ou de halogenio, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e X representa um grupo carboxilo ou um seu sal, ester ou amida tem uma activida de antitumor forte.

A presente invenção foi realizada com base nesta descoberta.

Portanto, de acordo com a presente invenção, proporciona-se um novo derivado da cromona em fórmula geral I e uma composição farmacêutica antitumor compreendendo como ingredien te activo o novo derivado da cromona.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Na fórmula geral I, são exemplos de grupos alquilo in saturados representados pelo símbolo R^, grupos propenilo-1, propenilo-2, 1-butenilo-l, l-butenilo-2, 1,3-butenilo-l, 2-pentenilo-3, l-pentenilo-2, 2-hexenilo-3, l-hexenilo-2, 3-heptenilo-4 e similares. Os grupos alquilo insaturados preferidos são os que têm 3 a 5 átomos de carbono. Como exemplos de grupos cicloaquilo insaturados, referem-se ciclopentenilo-1, ciclo-hexenilo-1, 1,3-ciclo-hexadienilo-l, ciclo-heptenilo-1 e similares. Os grupos cicloaquilo insaturados preferidos são os que têm 5 a 6 átomos de carbono.

Os exemplos de grupos alquilo inferior representados pelo símbolo R^ incluem grupos com 1 a 3 átomos de carbono, em particular grupos metilo e etilo. Como átomos de halogéneo representados pelo símbolo R£ referem-se átomos de flúor, cloro e bromo.

Dá-se preferência a que o sal do composto representado pela fórmula geral I seja um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os exemplos dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de metais tais como metais alcalinos, (por exemplo sódio, potássio, etc.), metais alcalino-terrosos, (por exemplo cálcio, magnésio, etc.), alumínio e simi lares, sais de amónio e similares.

Como éster podem citar-se os ésteres formados com os ácidos carboxílicos de fórmula geral I e álcoois com 1 a 6 átomos de carbono, (por exemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, butanol, isobutanol, álcool pentílico, álcool neopentílico, 2,2-dimetil-l,3-dioxalano-4-metanol, etc.). Entre estes, são preferidos os álcoois com 1 a 3 átomos de carbono. Como amida, podem referir-se amidas formadas com o ácido carboxílico de fórmula geral I e amoníaco, alquilaminas inferiores com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, etc.), aminas cíclicas (por exemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, etc.), aminas aromáticas (anilina, N-metilanílina, etc.) e similares.

Em seguida, o composto de fórmula geral I, o seu sal, éster ou amida são, em geral, referidos como o composto de fórmula geral I.

-4Quando símbolo R^ na fórmula geral I representa um grupo alquilo inferior existem dois estereoisómeros de confi gurações R e S no composto de fórmula geral I. Todos os isóme, ros isolados e uma sua mistura bem como o seu respectivo race. mato estão compreendidos no âmbito da presente invenção.

composto de fórmula geral I da presente invenção pode ser preparado, por exemplo, pelo método indicado no esquema I.

Esquema I

R₄C 0 0 E t

No esquema I, R^, R2, R^ e X têm o significado definido antes, R^ representa um grupo R^ hidrogenado, R^, representa um grupo R^ bromado na posição a, R<_ tem o significado definido antes para R^ ou R^,, e ϊ representa 0 grupo hidroxi ou um átomo de cloro.

Deste modo, o composto de fórmula geral V pode ser obtido fazendo reagir o composto de fórmula geral III com um éster de fórmula geral R^ COOEt na presença de uma base. Em alternativa, pode fazer-se reagir o composto de fórmula geral III com um ácido carboxilico ou cloreto de ácido de fórmula geral R^ COY para se obter um éster de fórmula geral IV

-5θ submetendo em seguida este a um rearranjo do grupo acilo com uma base para se obter o composto de fórmula geral V. Quando se faz reagir o éster de fórmula geral R^ COOEt e o composto de fórmula geral III para se obter o composto de fórmula geral V, por exemplo, o éster e o composto de fórmula geral III podem ser simplesmente aquecidos com agitação no seio de tolueno, na presença de uma base tal como hi dreto de sódio. Com vista a obter o composto de fórmula geral IV por esterificação do composto de fórmula geral III, pode fazer-se reagir o composto de fórmula geral III com o ácido carboxílico de fórmula geral R^ COY (Y representa um grupo hidroxilo) na presença de um catalizador ácido ou pode fazer-se reagir com o cloreto do ácido de fórmula geral R^ COY (Y representa um átomo de cloro) na presença de uma base tal como triatilamina, piridina ou similares. Quando se submete o composto de fórmula geral IV a um rearranjo do gru po acilo para se obter o composto de fórmula geral V, usualmente, utiliza-se hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou similares como base. Em geral, nesta fase pode utilizar-se como dissolvente a piridina, N,N-dimetilformamida ou similares.

composto de fórmula geral III utilizado como composto inicial e os compostos de fórmulas gerais R^ COCEt e R^ COY são conhecidos ou são preparados de acordo com um processo conhecido.

Quando se cicliza o composto de fórmula geral V para se obter o composto de fórmula geral VI, em geral, o ácido a utilizar como catalizador é o ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, uma mistura de ácidos sulfúrico e acético, ácido clorídrico ou similares. Como dissolvente, pode utilizar-se água, ácido acético, cloreto de metileno ou similares.

Quando se efectua a bromação do composto de fórmula geral VI para se obter o composto de fórmula geral VII, por exemplo, utiliza-se como agente de bromação a N-bromosuccinimida. Como dissolvente, pode utilizar-se benzeno, tetracloreto de carbono ou similares. A reacçao é realizada na presença de uma pequena quantidade de azobisisobutironitrilo ou de peróxido de benzoílo. Usualmente, a reacção á realizada a uma temperatura compreendida entre 50° e 80°C. Nesta fase, não só se substitui um grupo por um átomo de bromo como também se ϊ

substitui um grupo R^ por um átomo de bromo para formar um grupo R^,.

Quando se submete o composto de fórmula geral VII a uma reacção de cianogenação obtém-se o composto nitrilo de fórmula geral VIII.

Os exemplos do método de cianogenação incluem um método no qual se utiliza dimetilsulfóxido, N,N-dimetilfor~ mamida, etanol ou similares como dissolvente e cianeto de sódio ou cianeto de potássio como agente de cianogenação, o método no qual se utiliza uma mistura de clorofórmio e água como dissolvente, cianeto de sódio ou cianeto de potássio como agente de cianogenação e um sal de amónio quaternário (por exemplo, cloreto de benziltrimetilamónio, cloreto de benziltrietilamónio, cloreto de tetrabutilamónio, etc.) como catalisador de transferência de fase, um método no qual se utiliza um cianeto de amónio quaternário (por exemplo, cianeto de benziltrimetilamónio, cianeto de tetrabutilamónio, etc.) como agente de cianogenação e similares.

composto de fórmula geral I pode obter-se submetendo o composto de fórmula geral VIII a uma solvólise, seguida eventualmente da desidrobromação do produto resultante.

Em geral, a solvólise do nitrilo é efectuada mediante hidrólise em que se utiliza água como dissolvente ou mediante alcoólise em que se utiliza um álcool como dissolvente. A solvólise á geralmente realizada na presença de um catalisador. Como catalisador, pode utilizar-se, por exemplo, halogenetos de hidrogénio (por exemplo, ácido clorídrico, áci do bromídrico, etc.), ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico e similares, áci dos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido p.-tolueno-sulfónico e similares e ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, tetracloreto de titânio e similares. Es tes catalisadores podem ser utilizados isoladamente ou associados uns com os outros. A temperatura da reacção varia em função do catalizador utilizado. Contudo, em geral, a reacçao é realizada com arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento. 0 tempo de reacção não é especificamente limitado. Visto que as condições de reacção variam em função de um produto particular, as condições de reacção podem ser apropriadamente escolhidas de acordo com o composto que se pretende obter.

Por exemplo, quando se utiliza um álcool como dissolvente utiliza-se um halogeneto de hidrogénio, ácido sulfú rico ou ácido £-tolueno-sulfónico como catalisador e a reacção é efectuada a uma temperatura elevada, pode obter-se o composto de fórmula geral I na qual o símbolo X representa um grupo éster dum ácido carboxílico. E, quando se utiliza a água como dissolvente, pode obter-se o composto de fórmula geral I, na qual X representa um grupo carboxilo. Além disso, quando se utiliza ácido sulfúrico concentrado, um halogeneto de hidrogénio concentrado ou similares como catalisador e se realiza a reacção com arrefecimento ou quando se utiliza tri fluoreto de boro à temperatura ambiente, pode obter-se o com posto de fórmula geral I sob a forma de uma amida.

Quando se submete a solvólise a uma temperatura ele vada um composto de fórmula geral VIII, na qual R^ tem o significado definido antes para R^,, o átomo de bromo contido no grupo R^ é eliminado por desidrobromação e o grupo R^ é convertido numa cadeia alquilo insaturada de um grupo R^. Quando se efectua a solvólise a uma temperatura baixa o átomo de bro mo contido no grupo R^ pode permanecer sem sofrer desidrobromação. Neste caso, o átomo de bromo que resta pode ser eliminado mediante tratamento com uma base para converter o grupo R^ que contem o átomo de bromo em um grupo R^. Como base para este tratamento, pode utilizar-se aminas (por exemplo, trieti. lamina, etc.), carbonato de potássio, carbonato de sódio, ace tato de potássio, acetato de sódio ou similares. Pode utilizar-se um dissolvente tal como dimetilformamida, etanol, água ou similares isoladamente ou em associação. A reacção é usual mente realizada a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C. Ocasionalmente, a desidrobromação po de ser efectuada antes da solvólise submetendo depois 0 grupo nitrilo a uma solvólise.

composto de fórmula geral I pode ser preparado me. diante hidrólise de um composto de fórmula geral t

i _Q_ “* —

C0NH₂

(ix) na qual os símbolos R^, R₂ e R^ têm um significado definido antes.

Esta reacção pode ser realizada de uma maneira seme lhante ã hidrólise do composto de fórmula geral VIII referida antes.

composto de fórmula geral I assim obtido pode ser isolado e purificado mediante técnicas de separação convencio nais tais como recristalização, destilação, cromatografia e similares. Quando se obtera o composto de fórmula geral I sob a forma de um ácido carboxílico livre, este pode ser converti, do nos seus derivados no grupo carboxilo de acordo com um método conhecido.

Por exemplo, o ácido carboxílico de fórmula geral I pode ser convertido em um sal, nomeadamente, mediante neutralização e similares. 0 ácido carboxílico de fórmula geral I pode ser convertido em um éster, por exemplo, por esterificação com um álcool na presença de um ácido ou mediante reacção do ácido de fórmula geral I e de um agente de activação de ácido carboxílico e fazendo depois reagir o produto resultante com um álcool. Além disso, o ácido carboxílico de fórmula geral I pode ser convertido em uma amida, por exemplo, median te reacção com uma amina ou mediante reacção do ácido de fórmula geral I e de um agente de activaçao de ácido carboxílico seguido de reacção do produto resultante com uma amina. Os exemplos de agente de activação de ácido carboxílico incluem halogenetos de tionilo (por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, etc.), halogenocarbonato de etilo (por exemplo, clorocarbonato de etilo, etc.), carbodiimidazol, hidroxi. -succinimida, difenilfosforilazida e similares.

Por outro lado, o derivado do grupo carboxílico do composto de fórmula geral I pode ser convertido em outro derivado ou no ácido carboxílico livre de acordo com o método conhecido.

Por exemplo, o ácido carboxílico livre pode ser obtido mediante hidrólise na presença de um álcali ou de um ácido. 0 éster pode ser convertido em uma amida mediante reacção com uma amina.

composto de fórmula geral I tem uma excelente actividade antitumor e pode ser administrado aos mamíferos inclusivé ao homem como um agente antitumor.

A toxicidade do composto de fórmula geral I é baixa» Por exemplo, quando o ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-(l)-benzopiran-8-il]-acético do exemplo 1 descrito a seguir é administrado a murganhos, não se verifica a morte de nenhum murganho para doses de 300 mg/Kg, p.o. ou 200 mg/Kg.

I.P..

Quando se administra o composto de fórmula geral I, usualmente, este é formulado sob a forma de uma composição farmacêutica juntamente com um veículo ou um excipierte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e administrada por via oral ou parentérica.

As composições farmacêuticas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, um sólido ou um líquido. Os exemplos específicos respectivos incluem compri. midos, pílulas, grânulos, pó, cápsulas, xaropes, emulsões, sus, pensões e similares. Uma tal composição pode ser preparada de acordo com um método conhecido e os exemplos de veículos ou ex cipientes usualmente utilizados na técnica farmacêutica incluem a lactose, amido, sacarose, estearato de magnésio e similares.

As composições farmacêuticas para administração paren térica podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, uma pre. paração injectável ou supositório. Os exenjlos de preparações in jectáveis incluem líquido injectável por via intravenosa, líqui do injectável per via subcutânea, líquido injectável por via in tradérmica, líquido injectável por via intramuscular, injecção gota a gda e similares. Essa composição injectável pode ser preparada de acordo com um método conhecido. Por exemplo, pode ser preparada mediante dissolução, suspensão ou emulsão do com posto de fórmula geral I no seio de um líquido aquoso esteril ou de um líquido oleoso usualmente utilizado em composições injectáveis. Como líquido aquoso para injecção pode utilizar-se uma solução salina fisiológica, uma solução isotónica con tendo glucose ou outros adjuvantes ou similares e essa solução pode conter um agente de solubilização apropriado tal como um álcool um polialcool, um agente tensioactivo não iórico ou similares. Como líquido oleoso pode utilizar-se óleo de sé samo, óleo de semente de soja ou similares e essa solução pode conter como agente de solubilização benzoato de benzilo, álcool benzílico ou similares. Usualmente, um líquido injectá vel assim preparado é filtrado em uma ampola apropriada para proporcionar uma composição injectável. Os supositórios utili zados para a administração intrarectal podem ser preparados de acordo com um método conhecido. Por exemplo, mistura-se o composto de fórmula geral I com uma base de supositório convencional e em seguida molda-se para se obter um supositório.

Cada composição descrita antes pode ainda conter um outro ingrediente activo, desde que este não exerça uma activi dade indesejável devido à mistura com o composto de fórmula geral I.

A maneira e a via de administração, bem como a dose, podem ser apropriadamente escolhidas de acordo com o paciente particular e as condições de tratamento. Contudo, usualmente, a quantidade está compreendida entre 0,01 e 200 mg/Kg de peso corporal, de preferência, entre cerca de 0,1 e 100 mg/Kg de pe so corporal, com maior preferência, entre cerca de 10 e 100 mg/Kg de peso corporal de composto de fórmula geral I.

No que respeita à frequência de administração, o ingrediente activo pode ser administrado uma a três vezes por dia ou cada 2 ou 7 dias. Além disso, é possível administrar uma injecção gota a gota por via intravenosa durante um longo período para manter uma concentração necessária do ingrediente activo num tecido durante um longo período.

Os exemplos de referência, exemplos e ensaios apresentados a seguir ilustram a presente invenção em pormenor, mas não constituem limite do seu âmbito.

Exemplo de Referência 1

Ciclo-hexanocarboxilato de 2-acetil-6-metilfenilo

Dissolve-se 3,0 g de 2-acetil-6-metilfenol em 15 ml de piririna e à solução junta-se, gota a gota, com agitação e à temperatura ambiente, 3,08 g de cloreto de ciclo-hexanocarbonilo. Depois de agitar durante 4 horas, verte-se a mistura reacional em água fria e extrai-se com acetato de etilo. Lava -se o extrato com água, dilui-se com ácido clorídrico e a seguir com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida para obter 5,2 g do composto do título sob a forma de óleo, com um rendimento quantitativo.

IV (puro) cm¹: 1655, 1590.

RMN (CDC1₅) ó: 1,2-2,3 (10H, m), 2,17 (3H, s),

2,4-2,8 (1H, m), 2,52(3H, s), 7,11-7,67 (3H, m).

Exemplo de Referência 2

Ciclo-hexanocarboxilato de 2-acetil-4-cloro-6-metilfenilo

De acordo com a técnia que se descreveu no exemplo de referência 1, prepara-se o composto do título a partir de 9,23g (0,05 mole) de 2-acetil-4-cloro-6-metilfenol e 8,06 g (0,055 mole) de cloreto de ciclo-hexanocarbonilo. Recristaliza-se o produto em metanol para se obter 12,5 g de cristais com a forma de prismas, p.f. 74°-75°C, rendimento 85,0%.

IR (nujol) cm¹: 1750, 1680.

NMR (CDC1₃) ò: 1,1-2,2 (10H, m), 2,18 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,6 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2 Hz), 7,59 (1H, d, J=2 Hz).

•Ί — —

Exemplo de Referência 3

2-propilpentanoato de 2-acetil-6-metilfenilo

Mediante a técnica descrita no exemplo de referência 1, prepara-se o composto do título a partir de 2-acetil-6-metilfenol e cloreto de 2-propilpentanoílo, p.f. 120°-125°C/0,5 mmHg, rendimento de 85,8%.

IV (puro) cm 1760, 1695·

RMN (CDClj) <5 : 0,8-2,1 (14H, m), 2,18 (3H, s),

2,4-2,6 (1H, m), 2,48 (3H, s), 7,13 (1H, t, J=7,5

Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz).

Exemplo de Referência 4 l-Ciclo-hexil-3- (2-hidroxi-3-met ilf enil )-l, 3-propanodiona

Dissolve-se 5,2 g de ciclo-hexanocarboxilato de 2-ace til-6-metilfenilo em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e junta-se à solução 880 mg de hidreto de sódio a 60%, por porções, com agitação e à temperatura ambiente. Depois de agitar sob refluxo durante 2 horas, verte-se a mistura em água fria, acidifi ca-se com ácido acético e extrai-se um acetato de etilo. Lava-se o extrato com água seca-se sobre sulfato de magnésio e a se guir concentra-se sob pressão reduzida para se obter 5,2 g do composto do título sob a forma de cristais com um rendimento quantitativo. Recristalizam-se os cristais em metanol para obter

Λ Λ cristais com a forma de prismas, p.f. 42 -43 C.

IV (nujol) cm^-^: 1600, 1580.

RMN (CDC1₃) ó _: 1,2-2,3 (11H, m), 2,29 (3H, s), 6,17 (1H, s), 6,77 (1H, t, J=3 Hz), 7,23-7,56 (2H, m), 12,5 (1H, s) 15,23 (1H, s).

-13Exemplo de Referência 5 l_(5,cl_oro_2_hidroxi-3-aetilfenil)-3-ciclo-hexil-l_> 3 propanodiona

Dissolve-se 12 g (0,0408 mole) de ciclo-hexanocarbo xilato de 2-acetil-4-cloro-6-metilfenilo em 60 ml de piridina e junta-se à solução 3 g (0,0536 mole) de hidróxido de potássio em pó, com agitação, à temperatura de 50°C. Mantém-se a agitação durante 1 hora. Arrefece-se a mistura reacional, ver te-se em ácido clorídrico diluído e extrai-se com uma mistura I de hexano e acetato de etilo na proporção de 2:1. Lava-se o extracto com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Trata-se o resíduo com metanol frio para se obter 9,27 g do composto do título sob a forma de cristais, com um rendimento de 77,3%. Recristalizam-se os cristais em acetato de etilo e hexano para se obterem cristais com a forma de prismas, p.f. 76°-77°0.

IV (nujol) cm¹: 3400 (largo), 1675, 1565.

RMN (CDC1₃) S : 1,1-2,1 (11H, m), 2,23 (3H, s), 6,06 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2 Hz), 12,41 (1H, s), 15,13 (1H, largo).

►

Exemplo de Referência 6 l-(2-Hidroxi-3-metilfenll)-4-propil-l,3-heptanodiona

De acordo com a técnica que se descreveu antes, no exemplo de referência 5, prepara-se o composto do título sob a forma de óleo a partir de 2-propilpentanoato de 2-acetil-6-metilfenilo com um rendimento quantitativo.

IR (puro) cm¹: 1760, 1705, 1730 (s), 1610, 1590.

PUIR (CDCl^) ò : 0,8-2,2 (14H, m), 2,2-2,6 (1H, m),

2,23 (3H, s), 6,10 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 7,48 (1H, dd, J=7,5

Hz, 2 Hz), 12,33 (1H, s), 15,05 (1H, s).

-1Δ-

Exemplo de Referência 7

1-Ciclopent11-3-(2-hidroxi-3-metilfenil)-l_>3-propanidiona

Dissolve-se em 70 ml de piridina, 24,7 g de ciclopentanocarboxilato de 2-acetil-6-metilfenilo, obtidos de acordo com a técnica descrita antes no exemplo de referência 1, a partir de 15 g (0,1 mole) de 2-acetil-6-metilfenol e

14,2 g (0,11 mole) de cloreto de ciclopentanocarbonilo e à solução junta-se de uma só vez e com agitação, à temperatura de 60°C, 7,28 g (0,13 mole) de hidróxido de potássio em pó. Mantém-se a agitação durante 30 minutos. Verte-se a mistura reacional em ácido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como diluente uma mistu ra de hexano e acetato de etilo na proporção de 4:1, para se obter 14,4 g do composto do título sob a forma de cristais, com um rendimento de 58,5%· Recristalizam-se os cristais em acetato de etilo e hexano para se obter cristais com a forma de prismas, p.f. 74°-75°C.

IV (nujol) cm-¹: 3300 (largo), 1665, 1590.

RMN (CDCl^) ó : 1,5-2,1 (8H, m), 2,23 (3H, s),

2,5-3,0 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=8*Hz), 7,27 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8 Hz),

12,47 (1H, s), 15,23 (1H, largo).

Exemplo de Referência 8 l-Ciclo-heptil-3-(2-hidroKi-3-metilfenil)-]Í.,3-propanodiona

Obtém-se ciclo-heptanocarboxilato de 2-acetil-6-metilfenilo a partir de 15 g de 2-acetil-6-metilfenol e 16,9 g de cloreto de ciclo-heptanocarbonilo, de acordo com a técnica que se descreveu antes no exemplo de referência 1 e prepara-se 0 composto do título a partir deste composto, de acordo _Ί £.

com a técnica que se descreveu antes no exemplo de referência 5· Purifica-se o produto mediante cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como diluente uma mistura de hexano e acetato de etilo na proporção de 4:1 para se obter

17,8 g de um óleo.

IV (puro) cm“*: 3320 (largo), 1660, 1600, 1560.

RMN (CDC1₃) 8 : 1,4-2,2 (12H, m), 2,2-2,5 (1H, m),

2,23 (3H, s), 6,12 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=8 Hz),

7,33 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 12,33 (1H, s), 15,09 (1H, largo).

Exemplo de Referência 9

1- (5-Cloro-2-hidroxi-3-metilfenil)-3-ciclo-hexil-l,3-propanodiona

Dissolve-se em 36 ml de tolueno, 1,84 g de 2-acetil-4-cloro-6-metilfenol e 1,7 g de ciclo-hexanocarboxilato de me tilo e à solução junta-se 0,36 g de hidreto de sódio a 60%. Em seguida, aquece-se a mistura sob refluxo durante 16 horas. Ver te-se a mistura em água fria. Junta-se ácido clorídrico diluído, filtram-se os cristais que precipitam e recristaliza-se em metanol para se obter o composto do título com um rendimento de 1,54 g (52,2%). 0 ponto de fusão e os espectros de IV e de RMN sao idênticos aos do composto do exemplo de referência 5.

Exemplo de Referência 10

2- Ciclo-hexil-8-metil-4-oxo-4H-Γ1]-benzopirano

Dissolve-se 5,2 g de l-ciclo-hexil-3-(2-hidroxi-3-metilfenil)-l,3-propanodiona em 50 ml de ciclorometano. Junta-se à solução 4 ml de ácido trifluoroacético e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentra-se a mistura reacional sob pressão reduzida e em seguida extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com água, solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida com água

-16e seca-se sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida e purifica-se o resí. duo per cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo na proporção de 4:1, para se obter o composto do título sob a forma de cristais. Recristalizam-se os cristais em acetato de etilo e hexano para se obter 3,66 g de cristais com a forma de pris mas, p.f. 108°-109°C, rendimento de 75,6%.

IV (nujol) cm¹: 1640.

RMN (CDC1₃) ó : 1,2-2,3 (10H, m), 2,4-2,7 (1H, m), 2,49 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Exemplo de Referencia 11 6-01oro-2-ciclo-hexil-8-metil-4-oxo-4H- fll-benzopirano

Utilizando a técnica que se descreveu antes no exem pio de referência 10, obtem-se o composto do título sob a for ma de cristais a partir de 2,95 g de l-(5-cloro-2-hidroxi-3-metilfenil)-3-ciclo-hexil-l, 3-propanodiona e 3 ml de ácido trifluoroacético. Recristalizam-se os cristais em acetato de etilo e hexano para se obter 2,52 g de cristais com forma de prismas com um rendimento de 91,9%, p.f. 93°-94°C.

IV (nujol) cm¹: 1640, 1580.

RMN (CDC1₃) í : 1,2-2,6 (11H, m), 2,47 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=2 Hz), 7,99 (1H, d, •J=2 Hz).

Exemplo de Referência 12

2-Ciclopentil-8-metil-4-oxo-4H-[11-benzopirano

Dissolve-se 14 g de l-ciclopentil-3-(2-hidroxi-3-me tilfenil)-!, 3-propanodiona em 70 ml de ácido acético e adicio na-se à solução 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Agita-se a mistura à temperatura de 100°C, durante 1 hora. Verte-se a mistura reacional em água fria e extrai-se com acetato de eti. lo. Lava-se o extracto com água, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o dissolvente median te destilação sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna com gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo na proporção de 4:1 para se obter 12,7 g do composto do título scb a forma de cristais, com um rendimento de 97,4%. Recristalizam-se cs cristais em metanol para se obter cristais com a forma de pris mas, p.f. 51°-52^oC.

IV (nujol) cm^-1; 1640, 1595, 1580.

RMN (CDClj) ò : 1,6-2,5 (8H, m), 2,56 (?H, s), 2,9-3,3 (1H, m), 6,20 (1H, s), 7,23 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,02 (1H, dd, -J=8 Hz, 2 Hz).

Exemplo de Referência 13 2-0iclo-heptil-8-metil-4-oxo-4H- [~11-benzopirano

Utilizando a técnica descrita no exemplo de referência 12, preparam-se 13,34 g do composto do título sob a forma de cristais a partir de 17,6 g de l-ciclo-heptil-5-(2-hidroxi-3-metilfenil)-l,3-propanodiona com um rendimento de 81,3%. Re cristalizam-se os cristais em hexano para se obter cristais com a forma de prismas, p.f. 67°-68°C.

IV (nujol) cm¹: 1640, 1595, 1580.

RMN (CDC1₃) ú : 1,4-2,2 (12H, m), 2,47 (3H, s), 2,5-

2,9 (1H, m), 6,16 (1H, s), 7,20 (1H, t, J=8 Hz, 7,44 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,01 (1H, dd, J=8 Hz, 2Hz).

Exemplo de Referência 14

2-(l-Propilbutil)-8-metil-4-oxo-4H- fl]-benzopirano

Utilizando a técnica descrita no exemplo de referência 12, prepara-se o composto do título a partir de l-(2-hidro xi-3-metilfenil)-4-propil-l,3-heptanodiona, p.f. 14C°-152°C/O,5 mmHg, rendimento de 76,9%·

IV (neat) cm^-1: 1660, 1590.

RMN (CDC1₅) 6 : 0,90 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,1-1,9 (8H, m), 2,25-2,75 (1H, m), 2,47 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,23 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 8,05 (1H, dd, J=7.5Hz, 2 Hz). Análise Elementar para

Cale.: C, 79,03; H, 8,58

Encontrado: C, 79,20; H, 8,68.

Exemplo de .Referência 15 2-(l-3romociclo-hexil)-8-bromometil-4-oxo-4H-ri]-benzopirano

Junta-se 9,30 g (0,03 mole) de 2-ciclo-hexil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano, 14,95 g (0,084 mole) de N-bromosucci nimida e 0,2g de a, a’-azobisisobutironitrilo (AIBN) a 150 ml de benzeno e aquece-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer junta-se água e separa-se a camada de benze no. Lava-se a fase de benzeno com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida para se obter cristais brutos. Recristaliza-se em acetato de etilo para se obter 11,2 g de cristais com a forma de prismas do composto do título com o rendimento de 73,5%, p.f. 13^°-135°C.

IV (nujol) cm”“: 1640.

RMN (CDC1₃) S : 1,2-2,7 (10H, m), 4,74 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,74 (1H, dd,

Exemplo de Referência 16 2-(l-Bromociclo-hexil)-8-bromometil-6-cloro-4-oxo-4H- j~l Ί-benzopirano

De acorde com a técnica descrita no exemplo de refe rência 15, obteve-se 7,59 g do composto do título sob a forma de cristais, a partir de 6,64 g de 6-cloro-2-ciclo-hexil-8-me til-4-oxo-4H-[l]-benzopirano com um rendimento de 72,8%. Recristalizaram-se os cristais em clorofórmio e metanol, para se obter cristais com forma de prismas, p.f. 124°-125°C.

IV (nujol) cm¹: 1645, 1590, 1580.

RMN (CDCl^) 6 : 1,2-2,7 (10H, m), 4,67 (2H, s),

6,47 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=2 Hz.), 8,11 (1H, d,

J=2 Hz).

Exemplo de Referência 17 2-(l-Bromociclopentil)-8-bromometil-4-oxo-4H- Γΐΐ-benzopirano

De acordo com a técnica descrita no exemplo de referência 15, preparou-se 9,43 g do composto do título a partir de 14,4 g de 2-ciclopentil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano, com um rendimento de 40,6%. Recristalizou-se o produto em acetato de etilo e hexano para se obter cristais prismáticos, p.f.

114°-116°0.

IV (nujol) cm”1640.

RMN (CDC1₃) : 1,7-2,8 (8H, m), 4,75 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8 Hz,

Hz), 8,14 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

-20Exemplo de Referência 18 2-(l-bromociclo-heptil)-8-bromometil-4-oxo-4H- Fll-benzopirano

De acordo com a técnica descrita no exemplo de refe rência 15, obteve-se 11,17 g do composto do título a partir de 13,2 g de 2-ciclo-heptil-8-nietil-4-oxo-4H[l]-benzopirano, com um rendimento de 50,1%, p.f. 9O°-91°C.

IV (nujol) cm”¹: 1670, 1655·

RMN (CDCip 6 : 1,3-2,0 (8H, m), 2,5-2,9 (4H, m), > 4,73 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,36 (lH,t, J=8 Hz),

7,71 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,1A (1H, dd, J=8

Hz, 2 Hz).

Exemplo de Referência 19

2-(l-3romo-l-propilbutil)-8-bromometil-4-oxo-4H-Γΐΐ-benzopirano

De acordo com a técnica descrita no exemplo de referência 15, obteve-se o composto do título a partir de 2-(l-propilbutil)-8-metil-4-oxo-4H- [l]-benzopirano e N-bromosuccinimida com um rendimento de 58,7%, p.f. 86°-87°C.

| IV (KBr) cm”¹: 1645RMN (CDClj) 8 : 0,97 (oH, t, J=6,8 Hz), 1,2-1,7 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 4,72 (2H, s), 6,62 (1H, s),

7,33 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,71 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz),

8,15 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para 0_Ί

Cale.: C, 49,07; H, 4,8A

Encontrado: C, 49,06; H, 4,73.

<L

Exemplo de Referência 20

2-d-Bromociclo-hexil)-8-cíanometil-4-oxo-4H-f11-benzopirano

Dissolve-se 11,2 g (0,026 mole) de 2-(l-bromociclo-hexil)-8-bromometil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano em 200 ml de di metilformamida e junta-se à solução 1,5 g (0,0305 mole) de cia neto de sódio, com agitaçao à temperatura de 10°C. Agita-se a mistura durante 30 minutos. Junta-se água à mistura reacional e separam-se mediante filtração os cristais precipitados. Puri ficam-se os cristais brutos por meio de cromatografia com gel | de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e hexano na proporção de 10:1, para se obter 4,08 g do composto do título com o rendimento de 44,7%. Recristaliza-se o produto no seio de acetato de etilo, para se obter cristais prismáticos, p.f. 144^c-145°C.

IV (njol) cm'¹: 2240, 1640.

RMN (CDOl^) S : 1,2-2,7 (10H, m), 3,97 (2H, s), 6,44 (1H, s), 7,40 (1H, t, J=8 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,17 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para ^C17^H16^Brií02’ ) Cale.: C, 58,98; H, 4,66; N, 4,05

Encontrado: 0, 59,07; H, 4,65; N, 4,06.

Exemplo de Referência 21

2-(1-Bromociclo-hexil)-8-cianometil-£—OXO-4H-fl1-benzopirano

Dissolve-se 3,88 g (0,075 mole) de cianeto de sódio em 11 ml de água e junta-se à solução 13,9 g (0,075 mole) de cloreto de benziltrimetilamónio. Depois de agitar à temperatura de 50°C, durante 15 minutos, junta-se 120 ml de clorofórmio e em seguida 12 g (0,03 mole) de 2-(l-bromociclo-hexil)-8-bromometÍ1-4-OXO-4H-[l]-benzopirano. Agita-se a mistura durante 4 horas. Lava-se a fase de clorofórmio, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se sob pressão reduzida para se λ

obter cristais. Recristalizam-se os cristais brutos em acetato de etilo para se obter 7,5 g do composto do título sob a forma de cristais prismáticos com um rendimento de 72,2%, p.f. 143°-144°C. Os espectros de infravermelhos e de ressonância magnética nuclear deste composto são idênticos aos do composto obtido no exemplo de referencia 20.

Exemplo de Referencia 22

2-(1-Bromociclo-hexil)-6-cloro-8-cianometil-4-oxo-4H- f1~]-benzopirano

I

De acordo com a técnica descrita no exemplo de referência 21 prepara-se o composto do título a partir de 2-(l-bro mociclo-hexil)-8-bromometil-6-cloro-4-oxo-4H- [l]-benzopirano com um rendimento de 53,9%. Recristaliza-se o produto em aceta to de etilo e hexano para se obter cristais prismáticos, p.f. 122°-123°C.

IV (nujol) cm¹: 2240, 1560, 1640, 1590, 1580.

RMN (CDClj) S : 1,0-2,6 (10H, m), 3,98 (2H, s),

6,47 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 8,14 (1H, d,

J=2 Hz).

>

Exemplo de Referência 23

2- (1-Bromociclopentil)-8-cianometil-4-oxo-4H- j~ 11-benzopirano

De acordo com a técnica descrita no exemplo de referência 21, prepara-se o composto do título a partir de 2-(l-bromociclopentil)-8- bromometil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano com um rendimento de 62,2%, p.f. 132°-133°C.

IV (nujol) cm¹: 2230, 1640, 1595, 1580.

RMN (CDC1₃) 6 : 1,9-2,8 (8H, m), 4,00 (2H, s), 5,47 (1H, s), 7,44 (1H, t, J=8 Hz), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,2 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Exemplo de Referência 24 2-(l-Bromociclo-heptil)-8-cianometil-4-oxo-4H- fl1-benzopirano

De acordo com a técnica descrita no exemplo de referência 21, prepara-se o composto do título a partir de 2-(l-bromociclo-heptil)-8-bromometil-4-oxo-[l]-benzopirano com um rendimento de 68,8%. Recristaliza-se o produto em acetato de etilo para se obter cristais prismáticos, p.f. 97°-98°C.

IV (nujol) cm¹: 2230, 166 0, 1595, 158 0.

) RKN (CDCl^) S : 1,4-1,9 (8H, m), 2,5-2,7 (4H, m),

4,00 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,46 (1H, t, J=8 Hz),

7,91 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,22 (1H, dd, J=S Hz,

Hz).

Exemplo de Referência 25 2-(l-Bromo-l-propilbutil)-8-cianometil-4-oxo-4H- Γΐΐ-benzopirano

De acorde com a técnica descri ta no exemplo de referência 21, prepara-se c composto do título a partir de 2-(l-bromo-l-propilbutil)-8-bromometil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano com um rendimento de 85%, p.f. 120°-122°C. (Recristalizado em acetato de etilo).

IV (KBr) cm¹: 2250, 1655.

RMN (CDC1₃) 6 : 0,97 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,2-1,? (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 5,95 (2H, s), 6,55 (1H, s), 7,42 (1H, t, J=&,5 Hz), 7,77 (1H, dd, -J=7,5 Hz, 2 Hz), 8,20 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para C^gHjpNK^Br,

Cale.: C, 59,68; H, 5,56; N, 3,87

Encontrado: C, 59,52; H, 5,26; N, 3.76.

Exemplo 1

Ácido- [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H- [l]-benzopiran-8-il]-acético

Dissolve-se 7,0 g de 2-(l-bromociclo-hexil)í-8-cianometil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano em 70 ml de ácido acético e à solução junta-se 70 ml de ácido sulfúrico a 50%. Agita-se a mistura durante 4 horas, à temperatura de 110°C. Dilui-se a mistura reacional com água fria e separam-se por filtração os cristais depositados. Recristalizam-se os cristais em acetato de etilo e metanol para se obter 4,24 g do composto do título sob a forma de cristais prismáticos com um rendimento de 73,7%, p.f. 214°-216°C.

IV (nujol) cm¹: 2500-3000, 1730, 1620, 1585.

RMN (d₆-DMS0) é: 1,5-1,9 (4H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 3,87 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,87-7,07 (1H, m), 7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise elementar para ,

Cale.: C, 71,82; H, 5,67

Encontrado: C, 71,86; H, 5,65.

Exemplo 2

Ácido [6-cloro-2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-111-acético

De acordo com a técnica descrita no exemplo 1, prepara-se o composto do título a partir de 2-(l-bromociclo-hexil)-6-cloro-8-cianometil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano com um rendimento de 70,9%. Recristaliza-se o produto em diclorometano e metanol para se obter cristais prismáticos, p.f. 204°-206°C.

IV (nujol) cm¹: 2500-3000, 1715, 1620, 1575.

RMN (dg-DMSO) J : 1,4-1,8 (4H, m), 2,1-2,4 (4h, m),

3,91 (2H, s), 6,33 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,77-7,88 (2H, m), 12,7 (1H, largo).

Análise Elementar para ^C17^H15^C104’

Cale.: C, 64, 06; H, 4,74

Encontrado: C, 64,17; H, 4,60.

Exemplo 3

Ácido r2-(l-ciclopentenil)-4-oxo-4H- ri]-benzopiran-8-il1-acético

De acordo com a técnica descrita no exemplo 1, prepara-se o composto do título a partir de 2-(l-bromociclopentil)-8-cianometil-4-oxo-4H- [l]-benzopirano com um rendimento de 70,9%· Recristaliza-se o produto em diclorometano e metanol para se obter agulhas, p.f. 198°-200°C.

IV (nujol) cm¹: 2500-3000, 1740, 1715, 1630, 1610,1580.

RMN (dg-DMSO) cT :1,9-2,2 (2H, m), 2,5-2,7 (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,28 (1H, s),6,86 (1H, m), 7,38 (1H, t,J=8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz). Análise Elementar para G-^H-^O^,

Cale.: C, 71,10; H, 5,22

Encontrado: C, 70,82; H, 5,04.

Exemplo 4

Ácido f2-(l-ciclo-heptenil)-4-oxo-4H-fl]-benzopiran-8-il]-acético

De acordo com a técnica descrita no exmmplo 1, preparase 0 exemplo do título a partir de 2-(l-bromociclo-heptil)-8-cianometil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano com um rendimento de 73,5%. Recristaliza-se o produto em metanol para se obter agulhas; p.f. 168°-170°C.

IV (nujol) cm^-1: 2500-5000, 1720, 1610, 1580.

RMN (dg-DMSO) cf : 1,4-1,9 (6H, m), 2,3-2,7 (4H, m), 3,93 (2H, s), 6,42 (1H, s), 7,06 (lH,t, J=7 Hz), 7,39 (lH,t, J=8 Hz) 7,71, (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 12,7 (1H, largo).

Exemplo 5

Ácido r2-(3-hepten-4-il)-4-oxo-4H-ril-'benzopiran-8-il]-acético

De acordo com a técnica descrita no exemplo 1, prepara-se o composto do título a partir de 2-(l-bromo-l-propil-butil)-8-cianometil-4-oxo-4H- (l)-benzopirano, p.f. 216°-218°C. (Recristalizado em etanol a 80%), com um rendimento de 68%.

IV (KBr) cm¹: 2300-3000, 1720, 1610, 1580.

RMN (dg-DMSO) 6 : 0,8-1,6 (8H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 3,90 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,67 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,37 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 7, 92 (1H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz), 12,5 (1H, largo, s). Análise Elementar para

Cale.: C, 71,98; H, 6,71

Encontrado: C, 72,06: H, 6,71.

Exemplo 6

Γ 2- (1-ciclo-hexenil )-4-oxo-4H- ]~1 ]-benzopiran-8-il 1-acetamida

Junta-se 100 mg de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acético e 53 mg de trietilamina a 2 ml de diclorometano. Depois de adição de 145 mg de difenilfosforilazida, com agitação e arrefecendo com gelo, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Junta-se 5 ml de solução aquosa de amoníaco à mistura reacional e mantém-se a agitação durante 1 hora. Junta-se 5 ml de hexano e separa-se por filtração os cristais depositados. Recristalizam-se os cristais em diclorometano e metanol para se obter 64 mg (rendimento de 64, 6%) do composto do título sob a forma de agulhas, p.f. 244°-245°C.

IV (nujol) cm^-1: 3400, 3310, 3220, 1670, 1625.

RMN (dg-DMSO) S : 1,5-1,6 (4H, m), 2.2-2,1 (4H, m), 3,73 (2H, s), 6,27 (1H, s), 6,97 (1H, largo), 7,07 (1H, m), 7,33 (1H, t, J=8 Hz), 7,5 (1H, largo), 7,63 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,39 (1H. dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para: Cp^H^NOj,

Cale.: C, 72,07; H, 6,05; N, 4,94

Encontrado: C, 72,00; H, 5,86; N, 4,78«

Exemplo 7 r2-(l-ciclo-hexenil)-^-oxo-4H-ril-benzopiran-S-ill-acetato de sódio

Dissolve-se 200 mg de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-OXO-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acético num dissolvente misto constituído por 9 ml de clorofórmio e 1 ml de metanol. Depois da adição de 0,7 ml de uma solução IN de NaOMe em metanol, concentra-se a solução sob pressão reduzida. Dissolve-se c re_ síduo em metanol e junta-se acetona à solução para se obter 183 mg (rendimento 78,4%) do composto do título sob a forma de cristais, p.f. 260°-265°C. (dec.).

IV (nujol) cm^-1: 33 00, 25 00-3 000, 1625, 1585«

RMN (dg-DMSO) S : 1,5-1,8 (4H, m), 2,2-2,1 (4H, m),

3,47 (2H, s), 6,22 (1H, s), 7,1 (1H, m), 7,27 (1H, t, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para: C-^Hp-O^Na* 1.5 H₉C,

Cale.: C, 61,26; H, 5,44

Encontrado: C, 61,39; H, 5,50.

Exemplo 8 r2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-ril-benzopiran-8-ill-acetato de etilo

Dissolve-se 2,0 g de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-ΟΧΟ-4Η- [l]-benzopiran-8-il]-acático em 50 ml de etanol e jun ta-se à solução 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aquece -se a mistura em condições de refluxo durante 5 horas. Depois de diluição com água extrai-se a mistura com acetato de etilo, lava-se o extracto com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de 'cristais. Recristalizam-se os cristais em acetato de etilo para se obter 1,34 g de cristais pris. máticos ( rendimento de 61,0%), p.f. 126°-127°C.

IV (nujol) cm¹: 1725, 1640, 1590, 1575RMN (CDC1₃) á : 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,9 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,8? (2H, s), 4,17 (2H, q, 1=7 Hz), 6,3 (1H, s), 6,96 (1H, m), 7,31 (1H, t, •J=8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para -^:p9^20⁽¹4’

Cale.: C, 73,tá; H, 6,45

Encontrado: C, 72,92; H, 6,48.

Exemplo 9

N-Metil- i~2-(l~ciclo~hexenil)-4-oxo-4H- [l~|-benzopiran-8-il'j-acetamida

Junta-se 568 mg de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acético, 0,34 ml de trietilamina a 5 ml de diclorometano e junta-se, gota a gota, à mistura 0,5? ml de difenilfosforilazida com agitaçao à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 30 minutos, junta-se 5 ml de solução aquosa de metilamina a 30% e continua a agitar-se durante mais 2 horas. Elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pres,

são reduzida e junta-se n-hexano ao resíduo. Filtram-se os cristais depositados. Recristalizam-se os cristais brutos em metanol para se obter 380 mg (rendimento de 64%) do composto do título sob a forma de cristais prismáticos, p.f. 213°-214°0.

IV (nujol) cm^-1: 3290, 3240, 3030, 1660, 1630.

RMN (CD01₃)S: 1,6-1,9 (AH, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,11 (3H, d, J=5 Hz), 3,80 (2H, s), 5,75 (1H, lar go), 6,21 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Encontrado: 0, 72,57,* H, 6,43; N, 4,74.

Exemplo 10

Ν,Ν-Dimetil-r2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-Γ1l-benzopiran-8-ill-acetamida

De acordo com a técnica descrita no exemplo 9, prepara-se o composto do título a partir do ácido [2-(l-oiclo-hje xenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acético, trietilamida, difenilfosforilazida e dimetilamina cóm um rendimento de 72%, p.f. 200°-202°0. (Recristalizado em metanol).

IV (nujol) cm^-1; 1650, 1630.

RMN (CDC1₅)á: 1,6-1,9 (AH, m), 2,2-2,4 (AH, m), 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,09 (1H, dd, J=8 Hz, 2

Hz).

-30Análise Elementar para ^C19^H21^K03>

Calc.: C, 73,29; H, 6,80; N, 4,50

Encontrado: C, 73,06; H, 6,82; N, 4,45.

Exemplo 11

N-fenil- r2-(l-ciclo~hexenil)-4-oxo-4H- Fll-benzopiran-8-il']-acetamida

De acordo com a técnica descrita no exemplo 9, prepara-se o exemplo do título a partir de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-A-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acético, trietilamina, difenilfosforilazida e anilina com um rendimento de 43%, p.f. 242°-243°C. (Recristalizado em metanol).

IV (nujol) cm¹: 3240, 3200, 3130, 3060, 3040, 1650. RMN (CDC1₃ + dg-DMSO) S : 1,3-1,9 (4H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,19 (1H, s), 6,9-7,75 (8H,

Exemplo 12

N- r2-(ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-ri]-benzopiran-8-il-acetil]-morfolina

De acordo com a técnica descrita no exemplo 9, prepa ra-se o composto do título a partir de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-[1]-benzopiran-8-il]-acético, trietilamina, dife nilfosforilazida e morfolina, com um rendimento de 72%, p.f. 194°-195°C. (Recristalizado em metanol).

IV (nujol) cm ¹: 1635·

RMN (CDC1₃) : 1,5-2,0 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m),

3,5-3,8 (8H, m), 3,93 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, m), 7,31 (1H, t, J=8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8

Hz, 2 Hz), 8,22 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para Cp^H^NO^, Cale.: 0, 71,37; H, 6,56; N, 3,96

Encontrado: 0, 71,45; H, 6,58; N, 3,87.

Exemplo 13 [2-(1-c iclo-hexer.il )-4-oxo-4H-fl l-benzopiran-8-il]-acetatc de metilo

Junta-se 1,42 g de ácido [2-(l-ciclo-hexenil-4-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acético e 0,2 ml de ácido sulfurico concentrado a 30 ml de metanol e aquece-se a mistura em condi, çoes de refluxo durante 3 horas. Em seguida, junta-se água. Extrai-se a mistura com acetato de etilo e lava-se e seca-se a fase extraída. Elimina-se o acetato de etilo mediante destilação sob pressão reduzida e recristaliza-se o resíduo numa mistura de hexano e acetato de etilo para se obter o composto do título com um rendimento de 72%, p.f. 137°-138°C.

IV (nujol) cm¹: 1730, 1635, 1590, 1570.

RMN (CDCl^) á : 1,6-1,8 (AH, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,33 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,33 (1H, t, J=8 Hz), 7,60 (1H, dd, J=8

Hz, 2 Hz), 8,17 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para

G-cllC · ·

Encontrado: C, 72,56; H, o,C&

Exemplo 14 r2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-ril-benzopiran-8-il ]-acetato de isopropilo

De acordo com a técnica descrita no exemplo 13, pre para-se o composto do título a partir de ácido [2-(l-oiclo-h£ xenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acético e isopropanol com um rendimento de 63%, p.f. 142°-143°C. (recristalizado nu ma mistura de hexano e acetato de etilo).

IV (nujol) cm 1725, 1635.

RMN (CDC1₃) 8 : 1,20 (6H, d, J=6 Hz), 1,5-2,0 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,88-5,20 (1H,

m), 6,33 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,60 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,11 (1H, dd,

J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para 0

20^H22°4

Cale.: 0, 73,60; H, 6,79

Encontrado: C, 73,43; H, 6,72.

Exemplo 15 r2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-ri]-l-benzopiran-8-il]-acetato de 2,2-dimetilpropilo

Dissolve-se 2,84 g de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-cxo-4H-(l)-benzopiran-8-il]-acético em 30 ml de dimetilforma mida e junta-se à solução 1,78 g de carbodiimidazol. Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, junta-se 0,88 g de 2,2-dimetilpropanol. Depois de agitar à temperatura de 60°C., durante 4 horas junta-se água e extrai-se a mistura com acetato de etilo.

Lava-se com água a camada extraída, seca-se e concen tra-se. Purifica-se c resíduo por cromatografia de coluna com gel de sílica para se obter 0,82 g dc composto do título com t

um rendimento de 23%, p.f. 138°-139°C. (Recristalizado em uma mistura de hexano e acetato de etilo).

IV (nujol) cm^-1: 1730, 1635RMN (CDCl^) 6 : 0,80 (9H, s), 1,5-2,0 (4H, m),

2,2-2,5 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,90 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,94 (1H, m), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,12 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para ^2^26¾ ’

Cale.: 0, 74,55; H, 7,39

Encontrado: C, 74,65; H, 7,42.

Exemplo 16 ^-(l-ciclo-hexenil^A-oxo-áH-ril-benzopiran-8-ill-acetato de

2,2-dimetil-l,3-díoxolan-4-il-metilo

A 30 ml de diclorometano junta-se, arrefecendo com gelo, 2,84 g de ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-[1]-benzopiran-8-il]-acético, 3,95 de 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-metanol e 2,28 g de diciclo-hexilcarbodiimida e em seguida agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna com gel de sílica para se obter 2,65 g do composto do título com um rendimento de 67%, p.f. 1C4°-1O5°C. (Recristalizado em acetato de etilo).

IV (nujol) cm¹: 1725, 1545, 1590, 1575RMN (CDC1₃) S : 1,34 (6H, s), 1,6-1,8 (4H, m),

2,2-2,4 (4H, m), 3,53-3,76 (2H, m), 3,9-4,35 (3H, m), 3,93 (2H, s), 6,31 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,33 (1H, t, J=8 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,11 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise

Efeientar para

Cale.: C, 69,33; H, 6,58

Encontrado: C, 69,41; H, 6,67·

Exemplo 17 f2_(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-ri]-benzopiran-8-il]-acetato de

2,3-di-hidroxiprop ilo

Dissolve-se 2,0 g de [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H- [l]-benzopiran-8-il]-acetato de 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metilo em 30 ml de tetra-hidrofurano e junta-se 10 ml de ácido clorídrico 2N. Agita-se a mistura à temperatura de 5C°C. durante 1 hora e depois junta-se água. Extrai-se a mistura com clorofórmio e lava-se a fase extraída com água, seca-se e concentra-se. Recristaliza-se o resíduo em acetato de etilo para se obter 1,0 g de cristais prismáticos do composto do título com um rendimento de 59%.

IV (nujol) cm¹: 3300-3500, 1740, 1640, 1590, 1570.

RMN (CDCl^) á : 1,6-1,8 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,13 (1H, t, J--6 Hz), 2,87 (1H, d, J=6 Hz), 3,4-3,7 (2H, m), 3,7-4,0 (1H, m), 3,94 (2H, s), 4,20 (2H, d, J=6 Hz), 6,27 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,30 (1H, t, J=8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).

Análise Elementar para ^C20^H22°6'

Cale.: C, 67,03; H, 6,19

Encontrado: 0, 67,13; H, 6,37.

Exemplo 18

Acídc r2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H- fl ~í-benzop ir an-8-il~i-acético

Dissolve-se 2,5 g de [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-35- [l]-benzopiran-8-il]-acetato de etilo em 35 ml de ácido acé tico e junta-se à solução 30 ml de ácido sulfúrico a 50%. Aquece-se a mistura em condições de refluxo durante 4 horas. Dilui-se a mistura reacional com água e separam-se por filtração os cristais depositados que se recristalizam em um dissolvente misto constituído por acetato de etilo e metanol, para se obter o composto do título com o rendimento de 68%.

ponto de fusão, os espectros de infravermelho e de ressonância magnética nuclear sao idênticos aos do produto do exemplo 1.

Exemplo 19 r2-(l-ciclo-hexenil)-4-OXO-4H-fll-benzopiran-8-ill-acetamida

A 120 ml de ácido polifosfórico junta-se 3,0 g de 2-(l-bromociclo-hexil)-S-cianometil-4-oxo-4H-[l]-benzopirano e aquece-se a mistura em um banho de óleo a uma temperatura de cerca de 120°0, durante 2 horas. Depois de deixar em repouso durante uma noite, junta-se cerca de 300 ml de água para decompor o ácido polifosfórico. Separam-se por filtração os cristais depositados que se recristalizam em um dissol vente misto constituído por diclorometano e metanol, para se obter o composto do título com o rendimento de 57%· | 0 ponto de fusão e os espectros de infravermelho e de ressonância magnética nuclear são idênticos aos do produto do exemplo 6.

Exemplo 20 r2-(l-oiclo-hexenil)-4-oxo-4H-flI-benzopiran-S-ill-acetato de etilo

Junta-se 5,0 g de 2-(l-bromociclo-hexil)-8-cianometil-4-oxo-4H -[1j-benzopirano e 4 ml de ácido sulfúrico a 50% a 400 ml de etanol e aquece-se a mistura em condições de reflu xo, durante 8 horas. Em seguida elimina-se por destilação sob pressão reduzida cerca de 300 ml de etanol e junta-se o resíduo a água. Extrai-se a mistura com acetato de etilo e lava-se o extracto com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Recristaliza-se o resíduo em acetato de etilo pare t

se obter o composto do título com um rendimento de 5o%.

ponto de fusão e os espectros de infravermelho e de ressonância magnética nuclear sao idênticos aos do produto do exemplo 8.

Exemplo 21

Ácido í~2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo~4H-fl~]-benzopiran-S-il]-acético

A uma mistura de 20 ml de ácido acético e 20 ml de ácido sulfúrico a 50%, junta-se 1,3 g de [2-(l-ciclo-hexenil)-A-OXO-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acetamida e aquece-se a mistura em condições de refluxo durante 6 horas. Depois de arrefecer dilui-se a mistura reacional com água e separa-se por filtração os cristais depositados que se recristalizam em um dissolvente misto constituído por acetato de etilo e metanol, para se obter o composto do título com um rendimento de 71%· ponto de fusão e os espectros de infravermelho e de ressonância magnética nuclear sao idênticos aos do produto do exemplo 1.

Ensaio 1

nho de tumor M5076. 2b horas após a transplantação, injecta-se um fármaco nos murganhos por via intraperitoneal diariamente durante 9 dias consecutivos. Determina-se a eficácia anti-tumor do fármaco com base no prolongamento do tempo de sobrevivência dos murganhos que têm tumores e considera-se como acti va a percentagem de animais tratados (T) em função do controlo (0) (T/C %) superior a 130%. No quadro 1 a seguir indicam-se os resultados.

QUADRO 1

Fármaco	Dose	Sobrevivência	T/C	Numero de ani-
	(mg/kg)	média em dias	(%)	mais que sobre, vivem ICO dias ou mais/nújnero de animais do ensaio

Composto [Π]	50	51,5	242	Q/5
Composto
do exem-	2p	85, 5	406	2/5
plo 1
Controlo		21,3	100	0/5

Ensaio 2

Nos flancos de murganhos da estirpe C57BL/6 (5 murz Sr ganho/grupo) transplanta-se por via intradermica 5 x 10 celu las/murganho de células de tumor M5076. 24 horas após a trans plantação injecta-se um fármaco nos murganhos por via intraperitoneal, diariamente durante 5 dias consecutivos. Extirpam -se os tumores 7 dias após a transplantação e registam-se os tempos de sobrevivência dos murganhos. A percentagem de animais tratados com o fármaco (T) em relação ao controlo de tumor extirpado (C) (T/C %) superior a 130% é considerada como activa. No quadro 2 a seguir apresentam-se os resultados.

QUADRO 2

Fármaco	Dose Sobrevivência (mg/kg) média em dias	T/C (%)	Número de animais que sobre vivem 100'dias ou mais/número de animais do ensaio
Composto [II]	50 31,0	67	0/5
Composto do exemplo 1	50 65,5	241	1/5
Controlo de tumor extirpado	35,5	100	0/5
Ensaio 3
nho/grupo)	Nos flancos de murganhos da transplanta-se por via intr	estirpe 'adérmica	C57BL/6 (5 murga 5 x 10^ células/

/murganho de tumor M5076. 24 horas após a transplantaçao administra-se um fármaco 001^-1 via oral aos murganhos, diariamente durante 5 dias consecutivos. Extirpam-se os tumores 7 dias após a transplantação e registam-se os tempos de sobrevivência. A percentagem de animais tratados com o fármaco (T) em relação ao controlo de tumor extirpado (C) (T/C %) superior a 130% e considerada como activa. No quadro 3 a seguir apresentam-se os resultados.

QUADRO 3

Fármaco	Dose (mg/kg)	Sobrevivência média em dias	T/C (%)	Numero de animais que sobre. vivem 100 dias ou mais/número de animais do ensaio
Composto [II]	100	42,5		129	1/5
Composto do exemplo 3	100	76,5		232	2/5
Composto do exemplo 13	100	-		215	3/5
Composto do exemplo 8	100	-	>	215	3/5
Composto do exemplo 17	100	86,5		262	0/5
Controlo de tumor extirpado	-	33,0		100	0/10

Exemplo de composição farmacêutica

De acordo com as técnicas farmacêuticas convencionais, preparam-se as seguintes composiçoes para cápsulas, cápsulas moles e comprimidos.

/1

• '· 4
(A)	Cápsulas
	Ingredientes		Quantidades
	(1) Composto do Exemplo 1		50 mg
	(2) Pó muito fino de celulose	30 mg
	(3) Lactose		37 mg
	(4) Estearato de magnésio		3 mg
		Total	120 mg
Misturam-se os ingredientes (1) cápsulas de gelatina.	a (4) e enchem-se
(3)	Cápsulas moles
	Ingredientes		Quantidades
	(1) Composto do Exemplo 3		50 mg
	(2) Óleo de Milho		100 mg
		Total	150 mg
Misturam-se os ingredientes (1) cápsulas moles.	e (2) e enchem-se
) (C)	Comprimidos
	Ingredientes		Quantidades
	(1) Composto do Exemplo 1		50 mg
	(2) Lactose		34 mg
	(3) Amido de milho		10,6 mg
	(A) Amido de milho (pasta)		5 mg
	(5) Estearato de magnésio		0,4 mg
	(6) Carboximetil-celulose d	e cálcic	> 20 mg
		Total	120 mg

Misturam-se estes ingredientes e comprime-se em uma máquina de comprimidos.

RESUMO

Descreve-se tos de fórmula geral

COHipOS.

consiste:

ou amida fórmula seral

(III)

a) ou com um éster de fórmula geral

Claims

R^OOOEt fórmula geral (V) _Δ2_

b) ou com um ácido carboxílico ou um cloreto de ácido carboxílico de fórmula geral para se obter um éster de formula geral (IV) que em seguida se submete a um rearranjo do grupo acilo mediante reacção com uma base, para se obter um composto de fórmula geral V;
2) em ciclizar o composto de fórmula geral V mediante reacção com um ácido, para se obter um composto de fórmula geral (VI)
3) em bromar o composto de fórmula obter um composto de fórmula geral geral VI, para se

Br (VII )

-4₃ζ
4) em submeter o composto de fórmula geral VII a uma reacção de cianogenação, para se obter um nitrilo de fórmula geral (VIII)
5) em submeter o nitrilo de fórmula geral VIII a uma solvólise, eventualmente seguida de uma'desidrobromação, para se obter um composto de fórmula geral I.

Descreve-se também a preparação de composições farmacêuticas com actividade anti-tumor, tendo como ingrediente activo um composto de fórmula geral I ou um seu sal, éster ou amida.

I geral . - Processe para a preparaçao de compostos de fórmula na qual R-, representa um grupo alquilo ou cicloalquilo insaturado com 3 a 7 átomos de carbono;

R£ representa um átomo de hidrogénio ou de.halogéneo;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e

X representa um grupo carboxilo, ou de um seu sal, éster ou amida, caracterizado pelo facto:

1) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (III) qual R? e R^ têm o significado éster de fórmula feral

a) ou na com um definido antes, na qual R^ representa um grupo R_nEt representa um grupo etilo, hidroaenado e para se obter um composto de fórmula geral (V) na qual Ro» ^e R^ ⁰ sig^i^ica-do definido antes;

b) ou com um ácido carboxílico ou um cloreto de ácido oarboxílico de fórmula geral p 'Ό’Ζ na qual R^ tem o significado definido antes e

Y representa um átomo de cloro ou um grupo hidroxi, para se obter um éster de fórmula geral (IV)

-16na qual ^3 ^e ^4 ⁰ sig^-ific^o definido antes, que em seguida se submete a um rearranjo do grupo acilo mediante reacção com uma base, para se obter um composto de fórmula geral V;

2) de se ciclizar o composto de fórmula geral V mediante reacçao com um ácido, para se obter um composto de fórmula geral (VI) na qual R₂, R^ e R^ têm 0 significado definido antes,

3) de se bromar 0 composto de fórmula geral VI, para se obter um composto de fórmula geral (VII) na qual R_? e R^ têm o significado definido antes e R^’ representa um grupo bromado na posição a;

4) de se submeter o composto de fórmula geral VII a uma reacção de cianogenação, para se obter um nitrilo de fórmula geral

-47R Ο

CN (VIII) na qual R? e R.^ têm 0 significado definido antes e FQ. tem 0 significado definido para Η_Ί ou R^_T;

5) de se submeter o nitrilo de fórmula geral VIII a uma solvólise, eventualmente seguida de uma desidrobromaçao, para se obter um composto de fórmula geral I.

22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo cicloalquilo insaturado com 5 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais cor r e sp ondent ement e substituídos.

3-, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação do ácido [2-(l-ciclo-hexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopiran-8-il]-acático, de um seu sal, éster ou amida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.

42. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação do ácido [2-(l-ciclopentenil)-4-oxo-4I4-[l]-benzopiran-8-il]-acético, de um seu sal, éster ou amida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.

5^Q. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composições farmacêuticas com actividade anti-tumor, quando administradas a um paciente em uma dose compreendida, de preferência, entre cerca de 10 e 100 mg/kg de peso corporal, ^Γ «· ι de um composto de fórmula geral - ou a quantidade correspon dente de um seu sal, éster ou amida, caracterizado pelo fac to de se misturar a quantidade eficaz do ingrediente activo com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.