CS214776B2 - Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny fenyloctové obsahují.

Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci Ia,

kde znamená	n čísla 1 až 5,
\
seskupení A—B—,	skupiny	CH—	-CHa—;
Z		Z
\		\
C = CH—	nebo	—CH—	-CO—,
Z		Z

Ri atom vodíku, atom halogenu, trifluormetíiytovou skupinu, nitroskuplnu nebo aminoskuplnu,

Rž a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,

Xi dva atomy vodíku nebo oxoskupinu a

Yt hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.

Tento vynález se týká rovněž jak racemlckých derivátů kyseliny .fenyloctové obecného vzorce· Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.

Jako fyziologicky snášenlivé soli tvořené karboxylovou skupinou Yi je možné uvést například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, soli mědnaté, piperazinové soli nebo methylglukaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.

Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxylová skupina Yt esterifikována, jsou například přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku, nebo mohou být substituovány hydro214778

214776 3 xylovou skupinou, aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, jako jsou například alkanoly (obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoly, alkinoly, cykloalkanoly, cykloalkylalkanoly, fenylalkanoly, fenylalkenoly, alkandioly, kyseliny hydroxykarboxylové, aminoalkanoly nebo alkylammoalkanoly a dialkylaminoalkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.

Alkoholy, které jsou vhodné k esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují tyto zbytky:

methylkarboxymethyl, ethyl,

2-hydroxyethyl,

2-metboxy ethyl,

2-aminoethyl,

2-dimethylaminoethyl,

2- karboxyethyl, propyl, allyl, cyklopropylmethyl, isopropyl,

3- hydroxypropyl, propinyl,

3-aminopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl,

2-butyl, cyklobutyl, pentyl, isopentyl, terc.pentyl,

2-methylbutyl, cyklopentyl, hexyl, eyklohexyl, cyklo-2-enyl, cyklopentylmethyl, heptyl, benzyl,

2- fenylethyl, oktyl, bornyl, isobornyl, menthyl, nonyl, decyl,

3- fenylpropyl,

3-fenyl-2-propenyl, undecyl nebo dodecyl.

Jako alkoholy vhodné k esterifikaci přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které. vedou k labilním, tj. za fyziologických podmínek štěpitelným esterům, jako je

5-hydroxyind.an, acyloxymethanoly, zvláště acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol,

5-indanyloxykarbonylmethanol, kyselina glykolová, dialkylaminoalkanoly, zvláště dimethylaminopropanol, jakož i hydroxyftalid.

Jako fyziologicky snášenlivé aminy, kterými se může karboxylová skupina amidovat, přicházejí v úvahu výhodně alkylaminy, · dialkylaminy, alkanolaminy, dialkanolaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém nebo ,aikanolovém zbytku nebo pětičlenné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. Jako vhodné aminy je možno například uvést: methylamin, ethylamin, . ' isopropylamin, ethanolamin, .

dimothy lamin, · , / diethylamin, diethanolamin, pyrrolidin, piperidln, ........

morfolin nebo N-methylpiperazin.

Způsob výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tom, že se známým způsobem sloučenina obecného vzorce XIII,

(CH_z)_n

CHf

IXIV) kde

R6 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku a

Ri, Rž a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s Wittigovým činidlem obecného vzorce XIV, kde n má výše uvedený význam, nebo s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XV,

0^ (XV) kde n má výše uvedený význam, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenu21*776 je, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, halogenuje nebo nitruje a získaná nitrosloučenina se redukuje na amine·sloučeninu, a popřípadě se získaná karboxylová kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxamové kyseliny.

Způsob podle vynálezu se provádí za podmínek, které se běžně používají při Wittigově reakci („Organikum“ Organisch chemisches Grundpraktikum-VEB Deutscher Verlag der Wiessenschaften, Berlín, 1976, 492). Tak se může například připravit z cykloalkyltrifenylfosfoniumhalogenidu v inertním rozpouštědle, jako například v diethyletheru, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, za pomoci báze, například natriumhydridu nebo butyllithia, odpovídající trifenylfosfincykloalkylen a takto získaný roztok se nechá reagovat při teplotě v rozmezí —20' až 120 °C s_: aldehydem obecnélio vzorce XIII.

Reakce aldehydu s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XV probíhá za podmínek běžných pro aldolovou kondenzaci („Organikum“, 1976, 563), například ve vodně-alkoholickém roztoku za přítomnosti bází, jako je například hydroxid draselný, nebo kyselin, jako je například kyselina sírová, chlorovodíková nebo octová.

Popřípadě následující dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že se například halogen hydrogenačně odštěpí. To se může provádět tak, že se sloučeniny hydrogenují například v ethylalkoholu nebo kyselině octové, za přítomnosti platinových nebo paládiových katalyzátorů.

Popřípadě následující dělení racemátů kyselin probíhá známými způsoby tak, že se nechají reagovat s opticky aktivními bázemi a získané diastereomerní směsi se rozdělí frakcionovanou krystalizací.

Vhodné opticky aktivní báze jsou například opticky aktivní aminokyseliny, d- nebo 1-1-fenylethylamin, d- nebo 1-1-naftylethylamin, brucin, strychnin nebo chinin. ‘

Popřípadě následující halogenace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se na tuto sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethanu,* methylenchloridu, chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru Friedel-Craftaovy reakce (například chloridu železitého, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogenem (například chlorem, popřípadě bromem).

Popřípadě následující nitrace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, probíhá známým způsobem tak, že se na tyto sloučeniny nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou sírovou.

Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/1, 1957, ?θθ),

Popřípadě následující esterifikace volných kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat kyseliny například s diazomethanem nebo s diazoethanem a získají se odpovídající methylestery nebo ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyselin s alkoholy za přítomnosti karbonyldlimidazolu nebo· dicyklohexylkarbodiimidu.

Dále je například možné nechat reagovat kyseliny za přítomností kysličníku mědného nebo kysličníku stříbrného s alkylhalogenidy.

Další metoda' spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou s příslušnými dimethylformamidalkylacetaly na odpovídající alkylestery kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chlorovodík, kyseliny sírová, chloristá, trifluormethylsulfonová nebo ρ-toluensulfonová, s alkoholy nebo s estery alkoholů s nižšími alkankarboxylovými kyselinami.

Karboxylové kyseliny je však také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy kyselin a tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo· 4-dimethylaminopyridinu.

- Soli kárbóxylových kyselin vznikají například při zmýdelnění esterů s pomocí bazických katalyzátorů nebo při neutralizaci kyselin s pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný.

Dále je· také možné nechat reagovat estery obecného vzorce Ia za přítomnosti kyselých nebo bazických katalyzátorů s konečně požadovaným alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo* bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, fosforečná, p-toluensulfonová, trifluoroctová, alkoxídýi alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo alkoxid hlinitý.

Popřípadě následující příprava aminů nebo-hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat karboxylové kyseliny za známých podmínek s aminy nebo hydroxylaminem za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a získají se odpovídající aminokarbonylové sloučeniny.

Dále je například možné převést karboxylovým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery za známých podmínek zpracováváním s amoniakem, aminy nebo s hydroxylaminem na odpovídající amidy nebo hydroxamové kyseliny.

Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:

kyselina Z-ÍS-chlor-á-cyklohexylmethylfenyljpropionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbonylindan-l-karboxylová, kyselina 6-ehlor-5-cyklohexylideninethylindan-l-karboxylová, kyselina e-chlor-S-cyklopropylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropyrkarbonylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylmethylindan-1-karboxylové, kyselina 5-cyklopentylmethyl-6-nitroindan-1-karboxylová, kyselina 6-amlno-5-cyklopentylmethyltodan-1-karboxylová, kyselina 5-cyklopentyl'raethyl-6-fluorindan-1-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylmethylindan-1-karboxylová, kyselina 2- ( 3-chlor-4-cykloheptylmethylfenyl] propionová, kyselina 2· (3-chlor-4-cykloheptylidenmethylfenylj propionová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylldenmethylindan-1-karboxylová, kyselina 2- (3-chior-4-cyklopentylidenmethylfenyl) propionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklobutylmethylfenyl) propionová, kyselina 6i-chilor-5-cyklobutylmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutylidenmethyllndan-1-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmethylfenyl) propionová, kyselina 2-(3-chlor-4-cyklopropylidenmethylf enyl Jiproplonová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-1-karbohydroxamová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylmethylfenyljpropiohydroxamová a 2-dimethylaminoethylester kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylové.

Nové deriváty kyseliny fenyloctové obecného vzorce la jsou, jak bylo již dříve uvedeno, faímakologlcky účinné látky nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmakologlcká účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tom, že vykazují značnou protizánětlivou účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují pouze relativně nepatrnou toxicitu. Kromě .toho se tyto sloučeniny často vyznačují rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnoet.

Protizánětlivá účinnost substancí podle vynálezu se může zjišťovat s pomocí známého AdjUvans-Arthritis-testu, který se provádí následujícím· způsobem:

Používají se samičí a samčí krysy kmene Lewis (LEW) o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované altromlnové krmivo podle libosti.

Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys. Jako dráždivý prostředek se používá Myeobacterium butyricum. Suspenze 0,5 miligramu Myeobacterium butyricum v 0,1 mililitru kapalného parafinu (DAB⁷) se sůbplantárně injikuje do pravé zadní tlapky.

Testovaná substance se podává od jedenáctého dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg%) v isotonlckém roztoku chloridu sodného.

Postup pokusu:

Krysy se rozdělí co možno nejrovnoraěrněji podle své tělesné hmotnosti do různých skupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky subplantární injekcí vpraví 0,1 ml adjuvans. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.

Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40 % zahojeni (« ED40).

Častou komplikací při terapii nesteroidnlmi protizánětlivými látkami Je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při které se pozoruje při Adjuvans-Arthritis-testu 40 o/o uzdravení.

Zkouška vředovltosti se provádí následujícím způsobem:

•Používají se samčí krysy Wlster (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 i 10; g; 18 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.

Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se aplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg°/o Myrj 53.

hodiny po aplikaci substance se injikuje intravenózně 1 ml 3% roztoku barviva typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmou a mikroskopicky se zkoumá počet poškození epitelu a počet nádorů, které vyniknou pomocí barviva.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané při těchto testech se sloučeninami 5 až 8 podle vynálezu ve srovnání se známými sloučeninami 1 až 4.

Tabulka

Číslo Sloučenina kyselina 2-(4-isopropylfenylj-propionová kyselina 2-(4-cyklohexylfenyljpropionová kyselina 5-cyklohexylindan-1-karboxylová kyselina 6-chlor-5-cyklohexylindan-l-karboxylová kyselina 2-(4-cyklopentylfenyljpropionová kyselina 2-(3-chlor-4-cyklopentylfenyljpr opionová kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-1-karboxylová kyselina 6-chlor-5-cyklofenylAdjuvans-Arthritis-test (mg/kg zvířete)

100

Počet žaludečních vředů při stejné dávce 6,8 idenmethylindan-l-karboxylová

40	7,6
50	8,3
4,0	7,8
10,0	0,6
3,0	0,6
30	2,2
40	0,7

Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosnými prostředky běžnými v galenjcké farmacii k aplikaci například při akutní a chronické arthritidě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.

Příprava speciálních léčivých přípravků se próvádí běžným způsobem tak, že se účinné látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochučovadly na žádané aplikační formy, jako jsOu například tablety, dražé, kapsle, roztoky, inhalační prostředky a podobně.

Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 50 mg až 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amylóza, mastek, želatina, stearát horečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.

Následující příklady provedení slouží k objasnění způsobu podle vynálezu:

a) 7,45 g cyklopentylbromidu a 19,7 g trifenylfosfinu se zahřívá v tlakové nádobě pod argonovou atmosférou po dobu 6 hodin při teplotě lázně 160 °C. Po ochlazení se pevný reakční produkt několikrát povaří s benzenem a potom se suší. Získá se 15,7 g cyklopentyltrifenylfosfoniumbromidu.

b) 4,11 g cyklopentyltrifenylfosfoniumbromidu se suspenduje v tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou a při teplotě 20 °C se přidají 4,3 ml 3 M roztoku butyllithia v n-hexanu. Po 2 hodinách míchání při teplotě 20 °C se při teplotě 5 °C přidá roztok

2,24 g kyseliny &-chlor-5-formylindan-l-karboxylové v 15 ml tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs odpaří, zbytek se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje a odpaří a zbytek (2 g] se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo: 325 dílů cykiohexanu -f- 160 dílů toluenu -j- 190 dílů ethylesteru kyseliny octové + 19 dílů kyseliny octové). Po překrystalizování z benzinu se získá 1 g kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylidenmethylindan-l-karboxylové o teplotě tání 112 °C.

c) 1,58 g kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylidenmethylindan-l-karboxylové se hydrogenuje při teplotě 20 °C a atmosférickém tlaku ve 32 ml ethylalkoholu po přídavku 158 mg kysličníku platičitého. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystalizuje z benzinu. Získá se 0,89 g kyseliny

6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylové o teplotě tání 126 °C.

Claims (1)

1. předmEt

   VYNÁLEZU

   Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia, kde znamená n čísla 1 až 5, \ n z · \ seskupení A—B—, skupiny CH—CHa—

   X X

   Ri atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

   R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,

   Xi dva atomy vodíku nebo oxoskupinu a

   Yi hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.

   vyznačený tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce XIII, \ \

   C = CH— nebo CH—CO—, z z

   I

   CHf (Xtv) kde n má výše uvedený význam, nebo s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XV, (CH,)_h CH?

   kde

   Re znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku a

   Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, s Wittigovým činidlem obecného vzorce XIV, kde n má výše uvedený význam, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenují, sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, se halogenují nebo nltrují a získané nitrosloučeniny se redukují na aminosloučeniny a popřípadě se získané karboxylové kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxamové kyseliny.

   Severografia, n. p., závod 7, Most